Taller BCM 2022: PDH, 𝛽-oxidación y Ciclo de Krebs

IV. Piruvato deshidrogenasa, 𝛃-oxidación de ácidos grasos y Ciclo de Krebs

Al finalizar el tema, el estudiante debe conocer los fundamentos teóricos referidos a:

Complejo piruvato deshidrogenasa: Localización subcelular. Subunidades y cofactores que lo

componen, reacción catalizada, regulación.

Oxidación de ácidos grasos: Localización subcelular. Órganos que obtienen su energía

predominantemente por esta ruta. Etapas: Activación de ácidos grasos, transporte a través de la
membrana mitocondrial interna, 𝛃-oxidación Destino de los carbonos y de los electrones. Balance
global y regulación.

Ciclo de Krebs. Localización subcelular del Ciclo de Krebs. Panorámica general del ciclo.
Descarboxilaciones oxidativas: isocitrato deshidrogenasa y a-cetoglutarato deshidrogenasa.
Fosforilación a nivel de sustrato: succinil-CoA sintetasa. Balance energético del ciclo. Regulación
del ciclo. El ciclo de Krebs como ruta anabólica y reacciones anapleróticas.

Reacciones de oxidación-reducción: Potencial redox estándar. Cambios de energía libre en las

reacciones de oxidación reducción (ΔGoʹ′ʹ = - nF ΔEoʹ′).

1. Uno de los destinos del piruvato es la formación de acetil-CoA en la mitocondria. Esta reacción
es catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH).

a) Escriba la reacción catalizada por este complejo enzimático.

b) ¿Qué tipo de reacción es?
c) ¿Cuál es el sustrato oxidado y cuál es el sustrato reducido?
d) ¿Qué cofactores utiliza la enzima?
e) ¿Cuáles son los componentes del complejo y qué reacciones cataliza cada uno de ellos?
f) ¿Qué ventajas presenta la formación de un complejo multienzimático?

2. La reacción catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa tiene un ΔGoʹ′ʹ=-33.4 kJ/mol.

a) Indique si en condiciones estándar la reacción catalizada por la PDH es una reacción

reversible o irreversible ¿Y en la célula?
b) ¿La PDH es una enzima reguladora?¿Qué metabolitos activan a la enzima? ¿Qué
metabolitos inhiben a la enzima?
c) ¿Cómo afecta la actividad de la PDH el agregado de dicloroacetato (un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa quinasa) a la célula? ¿Cómo actúa este compuesto?
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3. Los ácidos grasos son una fuente importante de energía para las células de varios tejidos.

a) ¿De donde provienen los ácidos grasos que son oxidados en la 𝛃-oxidación?
b) ¿En qué compartimento se localizan al ingresar a las células?¿En qué compartimento
ocurre la 𝛃-oxidación?
c) Escriba la reacción de activación de los ácidos grasos ¿Qué enzima cataliza esta reacción?
d) ¿Por qué se dice que el ácido graso se encuentra activado?

4. La carnitina se obtiene de la dieta, principalmente de productos de origen animal, y en menor

medida de la síntesis endógena a partir de lisina y metionina, mediante una vía enzimática
presente en el hígado y en el riñón. La deficiencia de carnitina puede producirse de forma
primaria, por alteraciones en un transportador de membrana que impide la adecuada absorción
de carnitina por células del músculo y el riñón. También se puede producir de forma secundaria,
por alteraciones en la síntesis de carnitina en pacientes con enfermedad hepática, o por
aumento de su eliminación renal en respuesta a ciertos fármacos.

a) ¿Qué consecuencias podría tener el déficit de carnitina?

b) ¿Afecta por igual el metabolismo de todos los ácidos grasos?
c) ¿Qué efectos podría tener la deficiencia de carnitina sobre el individuo?
d) ¿Qué podría hacer para mejorar las condiciones del paciente?

5. La carencia de acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media (ADCM) es un

trastorno autosómico recesivo. Es uno de los defectos metabólicos innatos más comunes y el
más común dentro de los de la oxidación de ácidos grasos, con una incidencia de uno cada 14000
nacimientos.

a) ¿Qué consecuencias tendrá sobre la oxidación de los ácidos grasos?

b) ¿Podría mejorar esta condición aumentando la cantidad de carnitina que consume el
paciente?

6. En el siguiente esquema se representan los 4 pasos de un ciclo de la β-oxidación de los ácidos

grasos.

a) ¿Dónde se localiza la vía?

b) ¿Qué tipo de reacciones componen la vía?
c) Agregue los nombres de las enzimas que catalizan cada una de las reacciones y de los
intermediarios de la vía.
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7. Franz Knoop en 1904 propuso el nombre de β-oxidación para el proceso biológico de

oxidación de ácidos grasos, mucho antes que se conociera la CoA y las enzimas involucradas
(descubrimiento que ocurre por 1950).
Knoop alimentó perros con ácidos grasos modificados con un anillo de benceno en el último
carbono, llamado carbono ω. Utilizó dos tipos de ácidos grasos: con número par de carbonos (a)
y con número impar (b). Aisló de la orina de los perros los productos que poseían un grupo
fenilo. De los perros alimentados con ácidos grasos de número impar se recuperó ácido benzoico
en la orina y de los perros alimentados con ácidos grasos de número par ácido fenilacético.
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a) ¿Por qué ambos grupos de perros no originaron el mismo producto final, ácido benzoico o
fenilacético?
b) ¿Por qué Knoop utilizó el nombre de β-oxidación?
c) ¿Cómo son la mayoría de los ácidos grasos de la dieta, de número par o impar de átomos
de carbono? ¿Cuáles son los productos finales de oxidación para ambos casos y cómo se
metabolizan?

8. El acetil CoA formado en la β-oxidación y en la descarboxilación oxidativa del piruvato puede

tener como destino metabólico la condensación con oxalacetato para formar citrato o
alternativamente condensarse con otras moléculas de acetil CoA para formar acetoacetato y β-
hidroxibutirato.

a) ¿En qué vías metabólicas se ubican estas reacciones?

b) Planteé una situación metabólica en la que puede predominar la formación de citrato.
c) Planteé una situación metabólica en la que puede predominar las formación de
acetoacetato o β-hidroxibutirato.

9. En los experimentos que permitieron dilucidar el Ciclo del ácido cítrico, Krebs observó que la
adición de malonato a extractos de músculo esquelético de paloma inhibía la utilización de
piruvato, y que se acumulaba un metabolito.

a) ¿Qué enzima inhibe el malonato?¿Qué tipo de inhibidor es el malonato?

b) Al agregar citrato a las preparaciones tratadas con malonato qué metabolito observó que
se acumulaba? ¿Por qué?
c) Al agregar fumarato a las preparaciones tratadas con malonato que metabolito observó
que se acumulaba? ¿Qué pudo concluir?
d) Explique por qué cuando las preparaciones son tratadas con un exceso de oxalacetato se
puede superar la inhibición causada por malonato.
e) ¿Por qué disminuye el consumo de piruvato al agregar malonato?

10. En relación al Ciclo de Krebs:

a) Escriba el balance global del Ciclo de Krebs.

b) ¿Cuáles son los pasos regulados del ciclo?
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c) Aunque el oxígeno no participa directamente del ciclo de Krebs, esta vía sólo funciona en
condiciones aeróbicas. ¿A qué se debe esto? ¿Cuál es la molécula reguladora?

11. Existen vías metabólicas que consumen intermediarios del Ciclo de Krebs. Un ejemplo es la
síntesis del neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA) a partir de glutamato en el tejido
nervioso.

a) ¿A partir de qué intermediario del ciclo se sintetiza el neurotransmisor?

b) ¿Cómo se repone el intermediario para que el ciclo siga funcionando?
c) Plantee otra reacción de síntesis que utilice a un intermediario del Ciclo de Krebs.

12. Los enfermos de Beri-beri, enfermedad ocasionada por un déficit de tiamina en la dieta,
tienen niveles sanguíneos de piruvato y α-cetoglutarato elevado, en especial después de
comidas ricas en glucosa.

a) ¿Qué enzimas se verían afectadas por el déficit de tiamina?

b) ¿Qué rol cumple la tiamina en la catálisis enzimática?
c) ¿Por qué se encuentra elevado el piruvato en la sangre de estos pacientes?
d) ¿Por qué se encuentra elevado el α-cetoglutarato en la sangre de estos pacientes?

13. A continuación se presenta la reacción de oxidación del succinato a fumarato, en la que el

FAD actúa como aceptor de electrones y se reduce a FADH2. Esta reacción es parte del Ciclo de
Krebs y es catalizada por la enzima succinato deshidrogenasa.

Succinato + FAD ⇄ Fumarato + FADH2

a) Calcule el ∆Go´ de esta reacción sabiendo que:

Fumarato + 2H+ + 2e- → Succinato E°' = 0.031 V
FAD + 2H+ + 2e- → FADH2 E°' = -0.219 V

b) Calcule el ∆G real cuando las concentraciones de fumarato y FADH2 son 1 mM en ambos casos,
y las concentraciones de succinato y FAD son 0.05 mM en ambos casos.
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Recuerde que el cálculo de ∆Go´ para un proceso redox se plantea como: ∆Go´=-nF∆Eo´, y que el
∆Eo´ se expresa como el Eo´ del aceptor de electrones menos el Eo´ del donador de electrones.
Constante de Faraday, F= 96.480 J/V.mol ó 96,480 kJ/V.mol