Diseño de procesos: Sesiones 3 y 4

Día 3
7. Puesta en marcha del proceso y control de cambios
8. Manufactura continua

Días 4
9. PAT
10. Farma 4.0
Las tableteadoras rotativas constan de varios juegos de punzones (16, 47, 51 o más). En
estos equipos los punzones se mueven en 2 direcciones, ambos realizan la compresión, el
inferior expulsa el comprimido y controla peso y dureza. El polvo se alimenta a través de una
o dos tolvas lo que las hace altamente productivas.
Proceso de Compresión
La velocidad de compresión también afecta la temperatura del comprimido en la matriz y su
integridad mecánica. Con un incremento en la porosidad es de esperarse una caída de los
tiempos de desintegración y de disolución, pero la interrelación entre fuerza y velocidad de
compresión confunden el efecto. Aunque la energía absorbida por la tableta puede no cambiar, la
energía consumida en el proceso de compactación puede diferir grandemente con la velocidad y
esto tener un efecto sobre las propiedades de la tableta.

En la medida que la velocidad del punzón se incrementa, también la porosidad de las tabletas y
su tendencia al capping y a la laminación. Así mismo, la resistencia a la tracción de los
comprimidos tiende a disminuir con mayores velocidades, especialmente para materiales
plásticos y viscoelasticos. La tendencia de las tabletas a la laminación incrementa con la
velocidad, la fuerza de compresión y de precompresión.
Evento de la compactación:
La compactación se puede dividir en tres etapas: consolidación, permanencia y relajación. De esta
forma, en relación con la duración de la aplicación de la fuerza se pude definir de manera precisa los
diferentes tiempos involucrados:
- Tiempo de alimentación (Tf): tiempo en el cual la matriz es alimentada con el polvo.
- Tiempo de contacto (Tc): tiempo cuando ambos punzones están en movimiento, con sus puntas en
contacto con el material que está siendo compactado, y sus cabezas en contacto con el rodillo de
compresión.
Tc = Ts + Td + Tr
- Tiempo de consolidación (Ts) : la porción del tiempo de contacto, cuando los punzones están
cambiando su posición vertical en referencia a los rodillos, disminuyendo la distancia entre las
puntas de los punzones.
- Tiempo de permanecía (Td):la porción del tiempo de contacto cuando los punzones no están
cambiando su posición vertical con relación a los rodillos. Se conoce como Dwell Time y es el
tiempo de fuerza máxima
Evento de la compactación:

- Tiempo de decompresión (Tr): la porción del tiempo de contacto, cuando los punzones
están cambiando su posición vertical en referencia a los rodillos, incrementando la
distancia entre las puntas de los punzones antes de perder contacto con los rodillos.
- Tiempo de compresión (Tp): La porción del tiempo de contacto, antes que el periodo de
decompresion inicie.
Tp = Ts + Td
- Tiempo de eyección: Tiempo durante el cual ocurre la eyección de los punzones.
- Tiempo total (Tt): tiempo requerido para producir un comprimido en una tableteadora
(incluyendo el tiempo entre tabletas).
Tiempos involucrados en el evento de la compresión
Puesto que todos los tiempos son definidos por la posición relativa de los punzones respecto al
rodillo de compresión, así que todos los cálculos puede realizarse con base a la geometría de la
tableteadora. Una vez se han establecido los parámetros óptimos de proceso en una
tableteadora se podría escalonar o cambiar el equipo por medio de cálculos dimensionales
relacionando los tiempos de los eventos más importantes en el ciclo de compresión.

Asegurando el tiempo de consolidación (TS) o la suma del tiempo de consolidación (Ts) y el

tiempo de permanencia (Td), probablemente se garantizara la misma calidad o por lo menos se
logrará una aproximación entre dos tabletas fabricadas en dos equipos con diferentes
capacidades. De esta forma evaluando el tiempo mínimo de consolidación (Ts) en el cual la
tableta satisface las especificaciones; de esta forma se tiene un criterio para realizar el
escalonamiento o cambio de equipo del proceso de compresión.
Simulador condiciones de compresión.
Simulador condiciones de compresión.
Simulador condiciones de compresión.
 ETAPAS DESDE EL DISEÑO DE LA PLANTA HASTA LA
OPERACIÓN DE RUTINA

Definición de planta Diseño de procesos

6 meses 9 meses
Diseño de planta
14 meses
Construcción
15 meses
Inicio Operación de rutina Operación de rutina
6 meses A capacidad restringida A capacidad diseñada

Descongestión

10 meses

Tiempo desde la etapa de concepción hasta la operación de rutina

48 meses
Operación de Planta
Operación de la Planta:
Finalizada la construcción de la planta, se inician las pruebas para la puesta en marcha y fabricación del
producto.
En la industria farmacéutica, esta es una etapa regulada y a menudo requiere autorización para ejecutarse. Por
lo tanto, la aplicación de protocolos y la elaboración de informes para la instalación, operación y calificación del
desempeño deben estar bien documentados. Todos los documentos generados en este paso serán auditados
por las entidades reguladoras.
Teniendo en cuenta las grandes inversiones para el proyecto, existe mucha presión y todas las actividades se
deben ejecutar en el menor tiempo posible. El uso de herramientas para la gestión de proyectos como algún
software comercial, son de gran ayuda para controlar y gestionar múltiples actividades.
Durante el ciclo de vida de la planta, el ingeniero de procesos deberá resolver problemas operativos, realizar
reparaciones y cambios para mejorar la operación. Identificar, reducir cuellos de botella y evaluar diseños
alternativos para incrementar la capacidad de la planta.
PROCESO DE CALIFICACIÓN
La calificación confirma que el proceso de fabricación, tal como está diseñado , es capaz de la
fabricación comercial reproducible

Consta de 2 elementos importantes

a) Calificación de la instalación /equipos/ sistemas de apoyo critico
b) Calificación del desempeño del proceso

CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO DEL PROCESO (PPQ)

Este es el segundo elemento de calificación del proceso. Incluye una combinación de las instalaciones, equipos y
personal en las condiciones reales de fabricación.

Un PPQ exitoso confirmará el diseño del proceso y demostrará que el proceso de fabricación es capaz y se puede
mantener en el tiempo. Los lotes fabricados durante el PPQ se denominan "lotes de conformidad" o lotes PPQ "
Manufactura comercial
El proceso de fabricación que da lugar al producto comercial( medicamento que se comercializa,
distribuye y vende) y se realiza a través de lotes de tamaño estándar y se conocen lotes comerciales.
Durante la manufactura comercial se realiza la etapa 3 de la validación también conocida como
verificación continuada del proceso
VERIFICACIÓN CONTINUA DEL PROCESO (CPV)

El CPV es la etapa delgada de la validación del proceso que implica un enfoque científico y basado en el riesgo ,
en el que el desempeño del proceso de fabricación se supervisa y evalúa continuamente , y la evidencia
documental se establece para demostrar que el proceso opera dentro de los parámetros especificados y
consistentemente generan un producto que cumple con todos los requisitos de la estrategia de control y
CQAs.
Guías SUPAC y Control de Cambios
ROBUSTEZ
La capacidad de un proceso para demostrar una calidad y un rendimiento aceptables, al tiempo
que tolera la variabilidad en los insumos, se denomina robustez. Robustez es una función de
formulación y diseño de procesos.

ROBUSTEZ DEL PROCESO

Capacidad de un proceso para tolerar la variabilidad de los materiales y los cambios del proceso y el
equipo sin impacto negativo en la calidad

Las variables de diseño incluyen:

-La composición cualitativa y cuantitativa de las materias primas, tanto API como excipientes.
- Las variables de diseño del proceso incluyen el proceso seleccionado, la secuencia o los pasos de
fabricación, la configuración del equipo, como las velocidades y las condiciones ambientales.
El rendimiento y la variabilidad son factores que influyen en la robustez y pueden
gestionarse mediante el diseño del proceso. Los elementos de composición del
producto a considerar incluyen la elección de fabricantes alternos para el API y los
excipientes , así como tamaños de lote y equipos alternos.

El rendimiento y la variabilidad del proceso pueden gestionarse

mediante la elección de la tecnología de fabricación. El
establecimiento de rangos de parámetros adecuados para un
proceso robusto requiere la consideración de la tecnología de
fabricación seleccionada.

Los procesos bien diseñados reducen el potencial de error humano,

contribuyendo así a una mayor robustez
Cambios en la Manufactura
Los cambios de manufactura pueden implicar tanto a equipos utilizados en el proceso como al
proceso en sí.

Cambios en el proceso de manufactura

Si un fabricante autorizado pretende utilizar un proceso de manufactura que no es idéntico, en todo

aspecto, al del proceso empleado originalmente, debe realizar estudios de validación apropiados
para demostrar que el nuevo proceso es similar al proceso original, de manera que evidencie que el
producto se mantiene dentro de las especificaciones de calidad.

Cuando se trata de formas dosificadas de liberación modificada se debe demostrar si el cambio en el

proceso de manufactura, es o no crítico para la liberación del principio activo. Ej. un cambio en el
proceso de lubricación puede extender los tiempos de disolución.
Niveles de cambio:

Cambios de Nivel 1: Son aquellos cambios en el proceso de elaboración, ya sea en tiempos de

mezcla, velocidades o temperaturas operativas dentro de los rangos de las especificaciones del
proceso originalmente empleado.

Cambios de Nivel 2: Son aquellos cambios de proceso de elaboración, ya sea en tiempos de

mezcla, velocidades o temperaturas operativas fuera de los rangos de las especificaciones del
proceso originalmente empleado.

Cambios de Nivel 3: Son aquellos cambios del tipo de proceso utilizado en la fabricación del
producto, tales como, el cambio de granulación húmeda a compresión directa del polvo seco.

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/formas-
posologicas-orales-solidas-de-liberacion-inmediata-cambios-de-escala-y-posteriores-la
Cambios en el proceso de Manufactura
Cambios de Nivel 1:

Documentación requerida:
1. Estudios Fisicoquímicos:
- Notificación del cambio.

2. Documentación de disolución
Ninguna más allá de los requisitos de liberación de la solicitud.

3. Documentación de bioequivalencia in vivo

Ninguna.

4. Documentación adicional:
Informe anual
Cambios en el proceso de Manufactura
Cambios de Nivel 2:
Documentación requerida:

1. Estudios Fisicoquimicos:
- Notificación del cambio y presentación de registros de lotes actualizados.
- Pruebas de estabilidad: Un lote de estabilidad a largo plazo.

2. Documentación de disolución
Ninguna más allá de los requisitos de liberación de la solicitud.

3. Documentación de bioequivalencia in vivo

Ninguna.
4. Documentación adicional:
informe anual (datos de estabilidad a largo plazo).
Cambios en el proceso de Manufactura
Cambios de Nivel 3:
Documentación requerida:

1. Estudios Fisicoquimicos:
- Notificación del cambio y presentación de registros de lotes actualizados.
Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada, un lote de datos de
estabilidad a largo plazo referidos en el informe anual.

2. Documentación de disolución
Estudios de Disolución.

3. Documentación de bioequivalencia in vivo

Estudio de bioequivalencia in vivo. Puede haber una exención para el estudio de
bioequivalencia si se ha verificado una correlación in vivo/in vitro adecuada.4.
Cambios en el equipo de manufactura

Si un fabricante autorizado pretende utilizar un equipo(s) de manufactura que sea idéntico (s), en
todo aspecto, a los equipos de fabricación empleados en el proceso original, debe realizar estudios de
validación apropiados para demostrar para cada nuevo equipo es similar al equipo del proceso
original.

Cuando se trata de formas dosificadas de liberación modificada se debe demostrar si el cambio de

equipo(s) en el proceso de fabricación, es o no crítico para la liberación del principio activo.

Se recomienda para la aplicación de este apartado en la presente Guía, consultar la Guía de la

Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los Estados Unidos de América: “SUPAC-IR/MR:
Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms Manufacturing Equipment
Addendum, 1999”; y sus actualizaciones.
Cambios en el equipo de manufactura

Niveles de cambio:

Cambios de Nivel 1: Comprende los siguientes cambios:

1) Cambios de equipos no automatizados o no mecánicos a equipos automatizados o

mecánicos para mover los ingredientes

2) Cambios a equipos alternativos con el mismo diseño y principios operativos de una

capacidad igual o distinta.
Cambios en el equipo de manufactura
Documentación requerida:

1. Estudios Fisicoquimicos:
Diligenciar la solicitud. Notificación del cambio y presentación de registros de lotes
actualizados.
Pruebas de estabilidad: Un lote de estabilidad a largo plazo

2. Documentación de disolución
Ninguna más allá de los requisitos de liberación de la solicitud.
3. Documentación de bioequivalencia in vivo
Ninguna.
4. Documentación adicional:
Informe anual (datos de estabilidad a largo plazo).
Cambios en el equipo de manufactura

Cambios de Nivel 2: Comprende cambios en los equipos a un diseño distinto y

principios operativos distintos.

Documentación requerida:

1. Estudios Fisicoquimicos:
- Formato de solicitud diligenciado
- Notificación del cambio y presentación de registros de lotes actualizados.
- Pruebas de estabilidad: Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada
referidos en un addendum; un lote de datos de estabilidad a largo plazo referidos en
el informe anual.
Cambios en el equipo de manufactura

2. Documentación de disolución
Perfil de disolución

3. Documentación de bioequivalencia in vivo

Ninguna.

4. Documentación adicional:
Suplemento con la aprobación anterior y justificación del cambio; informe anual
(datos de estabilidad a largo plazo).
 Taller: Clasifique los cambios descritos a continuación y defina las pruebas a
realizar y documentos a presentar para lograr la autorización del mismo para una
forma solida de libración inmediata:

Caso 1: Cambio de un mezclador en V a un mezclador de doble cono

Caso 2: Cambio en el proceso de secado de un horno de bandejas a lecho fluido
Caso 3: Cambio de marca de la tableteadora rotativa de una Manesty a una
Stokes con el mismo número de punzones.
Caso 4: Cambio de una encapsuladora Perry (Alimentación por vacío) a una Osaka
(Alimentación por vibración)

Nota: Para el desarrollo del caso utilice como guía el adendum de equipos de las
SUPAC y lo establecido en las guias SUPAC de la FDA
Producción continua Vs Producción por lote
Procesamiento por lotes
La producción por lotes es una técnica utilizada en la fabricación, en la que el objeto en cuestión se crea
etapa por etapa sobre una serie de estaciones de trabajo (pasos), y se elaboran diferentes lotes de
producto(s). La producción por lotes es la más común para la obtención de fármacos (API) y productos
farmaceuticos.
Los procesos de producción por lotes generalmente requieren una inversión mucho menor y tienen la
ventaja de que se pueden producir varios productos en el mismo equipo. Sin embargo, si se va a utilizar
el mismo equipo para diferentes productos, la productividad será significativamente menor en
comparación con un proceso en el que el equipo se dedica a producir un solo producto. Si se van a
producir diferentes productos en el mismo equipo, la limpieza se vuelve crítica, especialmente para los
API y sus formulaciones. El tiempo de inactividad en la industria farmacéutica es extremadamente alto.
En la industria farmacéutica predomina la fabricación por lotes ya que se necesitan microgramos a
miligramos de API en cada dosis. En muchos caso con 10 kilogramos de un activo se pueden producir
hasta UN millón de tabletas con un contenido 10 miligramos de activo en cada una.
La economía del proceso, la química y el método de ejecución determinarán el tipo de proceso utilizado. Las horas
típicas disponibles para la producción en cualquier planta son aproximadamente 8.400 (24x7x50) horas por año.
Cuántas de estas horas disponibles se utilizan para la producción de un solo producto define el proceso de producción.
Si se utilizan menos del 75% de las 8.400 horas para producir un producto, dicho proceso se recomienda sea a través á
de un proceso por lotes. Esto es válido para la producción de API y sus formulaciones.

Cuantas toneladas (1000 kilos) de APIs se producen diariamente en cada planta?.

El procesamiento por lotes es un método confiable pero puede ser una forma lenta de fabricar medicamentos.
Cuanto más tiempo pasen los productos en etapas intermedias entre pasos (etapas), mayor será el riesgo de
contaminación potencial o error humano.
Se estima que la industria farmacéutica desperdicia hasta $ 50 mil millones de dólares por año en procesos
ineficientes. Varias materias primas, incluido el ingrediente farmacéutico activo (API), se producen en
instalaciones separadas en todo el mundo, lo que se suma a la ineficiencia general de la fabricación por lotes.
Producción Continua
Producción por lotes Vs producción continua
En las operaciones por lotes, los materiales se procesan paso a paso y el lote actual debe finalizar
antes de que comience un lote posterior. Por el contrario, las operaciones continuas crean un
producto sin paradas durante el procesamiento, no hay necesidad de apagar el equipo y no hay
tiempo de inactividad.
Tradicionalmente, la fabricación de formas farmacéuticas se lleva a cabo mediante operaciones
discontinuas. Los diversos componentes de un fármaco se unen mediante un proceso paso a paso.
Sin embargo, casi todos los productos farmacéuticos requieren agua purificada que se produce
mediante el funcionamiento continuo en una planta de tratamiento local.
Producción Continua
- El procesamiento continuo es esencialmente un método de fabricación alternativo a la producción
por lotes.
- A diferencia del procesamiento por lotes, la fabricación continua envía materias primas a través de
un proceso ininterrumpido hasta que se completa el producto final. Este enfoque es un método de
fabricación más rápido.
- La FDA estima que algunos medicamentos que normalmente tardan un mes en producirse
mediante el procesamiento por lotes convencional, solo pueden tardar un día en fabricarse
utilizando una configuración de fabricación continua.
La fabricación continua, que es el método estándar en varios otros sectores, incluidas las industrias
automotriz, alimentaria y electrónica, se utiliza actualmente para producir principalmente productos
de venta libre, en gran parte no farmacéuticos, como artículos de cuidado personal. Si bien la
tecnología podría aplicarse a la producción farmacéutica, la industria ha tardado en adoptar el
procesamiento continuo debido en parte a sus altos costos iniciales.
Producción continua Vs Producción por lote
Las tableteadoras siempre han funcionado de forma continua; sin embargo, hasta ahora se han
utilizado principalmente en modo por lotes debido a las restricciones regulatorias. Especialmente por
que los granulados se obtienen en etapas por lote y por los procesos y tiempo de de limpieza
intermedios.
En la actualidad existen plataforma multipropósito para transferir polvo a las tabletadoras en una sola
unidad compacta. Este sistema puede realizar dosificación y mezcla de materias primas, granulación
húmeda o seca, secado, tableteado y control de calidad, todo en una sola línea.
Al producir gránulos de forma continua, los tamaños de los lotes se determinan por el tiempo que
hace funcionar la máquina; y, debido al diseño innovador, la cantidad de residuos producidos durante
la puesta en marcha y el apagado se reduce significativamente en comparación con los métodos
convencionales. La calidad se mide durante todo el proceso y, como tal, reduce drásticamente el costo
por tableta.
Además de ser una forma más rápida y eficiente de fabricar productos farmacéuticos, el procesamiento continuo
también podría ser más seguro en comparación con los métodos por lotes. Al eliminar los pasos que implican la
intervención humana, el riesgo de error podría reducirse sustancialmente.
Los métodos de fabricación continua también permiten incorporar el control de calidad directamente en el proceso
de producción de medicamentos. En el caso de un problema de calidad identificado, las cantidades específicas de
un medicamento producidas a través de un flujo de trabajo continuo se pueden rastrear y rechazar en línea

Mitigando Riesgos
Debido a que se lleva a cabo en una escala más pequeña, el procesamiento continuo le da al operador un mayor
control sobre los parámetros y puede gestionar la toma de acciones oportunamente.

Ahorro de tiempo y recursos

Al ejecutar el proceso de fabricación las 24 horas del día, los 7 días de la semana hasta que se complete el volumen
proyectado, es posible maximizar el rendimiento y eliminar las implicaciones de mano de obra y costos de iniciar y
detener la producción entre lotes. Esto también significa que hay una probabilidad reducida de discrepancias en la
calidad y la confiabilidad del proceso, lo que significa menos posibilidades de un costoso vertido de lotes si algo sale
mal. Esto puede significar grandes ahorros en términos de dinero y materias primas.
 CARACTERISTICAS DEL METODO BATCH
VENTAJAS

• Familiaridad- experiencia extensiva en la industria y en entes reguladores

• Flexibilidad
- Procesos Asincrónicos
- Adaptable a muchos productos
- Facilidad de transición entre productos
• Nivel de conocimiento requerido es mínimo
• Lotes son claramente definidos-facilidad en rastrear lotes
• Si una operación se detiene por limpieza o mantenimiento, el resto de los equipos pueden continuar siendo utilizados

DESVENTAJAS
• Actividad manual intensiva
• Variabilidad de un lote al siguiente, debido al factor humano
• Resultado final es altamente variable (en partícula para granulaciones húmedas)
• Capacidad limitada de control calidad en tiempo real
• Baja utilización de equipos- bajo rendimiento de la inversión capital
• Alto requerimiento de área de trabajo
• Salto de escala es frecuentemente problemático
• El desarrollo se demora mucho tiempo porque cada condición experimental requiere la preparación de un lote completa.
 MANUFACTURA EN MODO BATCH

Granulación
Mezcla Secado Molienda Mezcla Compresión Recubrimiento
húmeda

Producto Terminado
• Producto es recogido después de cada operación unitaria
• El producto terminado se analiza en laboratorios fuera de línea, después de
que el procesamiento se complete
• Tiempo real de procesamiento = días a semanas
 MANUFACTURA CONTINUA.

• El producto fluye entre

cada unidad de proceso.
• El producto es monitoreado
durante el procesamiento
• El proceso se ajusta en
función de las mediciones
en proceso
• Tiempo real de
procesamiento = minutos a
horas
RUTA : COMPRESION DIRECTA

VENTAJAS:
Sencillo
Menos Costoso
Menos modos de falla

DESVENTAJAS:
*Difícil lograr uniformidad de
contenido para productos con
bajo contenido del fármaco.
*Difícil comprimir producto con
alto contenido del fármaco.
*Materiales con flujo ineficiente
son difíciles de procesar.
 VENTAJAS:
-Desarrollo rápido
-Alta utilización de equipos(24/7)
-Área reducida de trabajo
-Salto de escala simplificado
-Control superior de calidad
-Proceso uniforme
-Automatización simplificada
-Mediciones en línea mas significativas
-Control de lazo cerrado
- Comercialización en tiempo real
- Tamaño de lote flexible

*Diseño Predictivo
*Automatizado
*Optimizado
*Escalable
*Transferible/Portable
 VIDEOS PRODUCCION CONTINUA

https://www.youtube.com/watch?v=iVxU8L62F1c 25.10

https://www.youtube.com/watch?v=PyjQIC1gY9M 1.01.30
 PCMM Desarrolladores
Tecnología portátil, continua, miniatura y
modular

• Elimina el escalonamiento, minimiza el consumo

de API, reduce el riesgo de transferencia de
tecnología
• La producción bajo demanda reduce el inventario
y el riesgo de caducidad del producto
• PAT proporcionan un control de proceso robusto y
El sistema utiliza procesamiento continuo, con adaptable
tecnologías de última generación, lo que permite un • La tecnología modular incluye comprimidos de
tamaño de lote flexible que proporciona producción compresión directa y granulación húmeda
bajo demanda • Se pueden añadir operaciones adicionales de la
unidad (granulación seca, recubrimiento,
encapsulación, embalaje )
https://www.bioprocessonline.com/doc/delivering-innovation-pcmm-portable-continuous-miniature-modular-0001
https://www.facebook.com/Pfizer/videos/351216062422679/
FIN DIA 3
PAT: Tecnología Analítica de Procesos
PAT: Tecnología Analítica de Procesos

PAT es un sistema para diseñar, analizar y controlar la fabricación a través de

mediciones oportunas ( durante el procesamiento) de atributos críticos de calidad y
rendimiento de materiales y del producto en proceso con el objetivo de garantizar la
calidad del producto final
PAT: Tecnología Analítica de Procesos
Termómetros
Potenciómetros
Viscosímetros
Infrarrojo
PAT: Tecnología Analítica de Procesos
Infrarrojo
Peso
Dureza
Detector de Metales
Seleccionar defectuosos
PAT es diseñar y desarrollar procesos bien entendidos que aseguran de forma consistente una calidad
predefinida al final del proceso de fabricación. Dichos procedimientos serían consistentes con el principio
básico de calidad por diseño y podrían reducir los riesgos para la calidad y las preocupaciones regulatorias
mientras se mejora la eficiencia. Las ganancias en calidad, seguridad y/o eficiencia variarán dependiendo
del proceso y del producto, y pueden ser:

- Reducción de los tiempos del ciclo de producción mediante el uso de mediciones en línea.
- Prevención de rechazos, desechos y reprocesamiento
- Liberación en tiempo real
- Aumentar la automatización para mejorar la seguridad del operador y reducir los errores humanos
- Mejorar el uso de energía y materiales y aumentar la capacidad
- Facilitar el procesamiento continuo al mejorar la eficiencia y gestionar la variabilidad
Requisito Previo: Entendimiento del proceso
Un proceso generalmente se considera bien entendido cuando
(1) se identifican y explican todas las fuentes críticas de variabilidad
(2) la variabilidad es gestionada por el proceso
(3) los atributos de calidad del producto se pueden predecir de manera precisa y confiable en el espacio de diseño
establecido para los materiales utilizados, los parámetros del proceso, la manufactura, el medio ambiente y otras
condiciones.
La capacidad de predecir refleja un alto grado de comprensión del proceso. Aunque los datos retrospectivos de la
capacidad del proceso son indicativos de un estado de control, estos por sí solos pueden ser insuficientes para medir o
comunicar la comprensión del proceso.
Un enfoque en la comprensión del proceso puede reducir la carga de los sistemas de validación al proporcionar más
opciones para justificar y calificar los sistemas destinados a monitorear y controlar los atributos de materiales y del
proceso.
En ausencia de conocimiento del proceso, al proponer un nuevo analizador de procesos, la comparación prueba a
prueba entre un analizador de procesos en línea y el método de prueba convencional en muestras recolectadas puede
ser la única opción de validación disponible. En algunos casos, este enfoque puede ser demasiado oneroso y puede
desalentar el uso de algunas nuevas tecnologías,
Actualmente, la mayoría de los procesos farmacéuticos se basan en puntos finales definidos en el
tiempo (p. ej., mezcla durante 10 minutos). Sin embargo, en algunos casos, estos puntos finales
definidos en el tiempo no consideran los efectos de las diferencias físicas en las materias primas.
Pueden surgir dificultades de procesamiento que resulten en que un producto no cumpla
especificaciones, incluso si ciertas materias primas se ajustan a las especificaciones farmacopeicas
establecidas, que generalmente abordan solo la identidad química y la pureza.

El uso apropiado de las herramientas y principios PAT, puede proporcionar información relevante
relacionada con los atributos físicos, químicos y biológicos. La comprensión del proceso obtenida a
partir de esta información permitirá el control y la optimización del proceso, abordará la limitación
de los puntos finales y mejorará la eficiencia.
1. Herramientas PAT
Las herramientas PAT permiten la comprensión de los procesos para el
desarrollo, la fabricación y la garantía de calidad. Estas herramientas se
pueden clasificar de acuerdo con lo siguiente:
- Analizadores de procesos
- Herramientas de control de procesos
- Herramientas multivariadas para diseño, adquisición y análisis de datos
- Herramientas de mejora continua y gestión del conocimiento

Una combinación adecuada de algunas o todas estas herramientas puede ser

aplicable a una operación de una sola unidad o a un proceso de fabricación
completo.
A. Herramientas multivariantes para diseño, adquisición y análisis de datos
Desde una perspectiva científica los productos y procesos farmacéuticos son sistemas complejos
multifactoriales.
Una base de conocimiento puede ser más beneficiosa cuando consiste en la comprensión científica de las
relaciones multifactoriales relevantes (por ejemplo, entre la formulación, el proceso y los atributos de
calidad), así como un medio para evaluar la aplicabilidad de este conocimiento en diferentes escenarios (Ej.
Generalización).

Enfoque matemáticos multivariados utilizados:

- Diseño estadístico de experimentos
- Metodologías de superficie de respuesta
- Simulación de procesos
- Herramientas de reconocimiento de patrones
- Sistemas de gestión del conocimiento.
A. Herramientas multivariantes para diseño, adquisición y análisis de datos

La aplicabilidad y confiabilidad del conocimiento en forma de relaciones y modelos matemáticos se puede evaluar
mediante la evaluación estadística de las predicciones del modelo.
Los experimentos metodológicos basados ​en principios estadísticos de:
-Ortogonalidad: significa que los dos conjuntos de datos no comparten ningún factor común que pueda llevarlos a
correlacionarse. Esto suele ser una consideración cuando utiliza 2 conjuntos de datos o experimentos diferentes para
reforzar su confianza en el resultado.
-Aleatorización: se refiere a la asignación a través del azar de las unidades de investigación a uno de dos o más
tratamientos, con la finalidad de comparar los tratamientos sobre las variables de desenlace de interés.

Proporcionan medios efectivos para identificar y estudiar el efecto y la interacción de las variables del producto y el
proceso.
Los experimentos tradicionales de un factor a la vez no abordan las interacciones entre el producto y el proceso
variables
B. Analizadores de procesos
El análisis de procesos ha avanzado significativamente durante las últimas décadas, debido a una creciente apreciación
del valor de recopilar datos de procesos.
Las herramientas disponibles han evolucionado desde aquellas que predominantemente toman medidas de procesos
univariadas, como pH, temperatura y presión, hasta aquellas que miden atributos químicos, físicos y biologicos.
Estas medidas pueden ser:
- Paralelo a la línea (At line): Medición en la que la muestra se extrae, aísla y analiza muy cerca de la corriente del
proceso.
- Sobre la línea (On line): Medición donde la muestra se desvía del proceso de fabricación, y puede ser devuelto al
flujo de proceso
- En línea (In line): Medición en la que la muestra no se elimina del flujo del proceso y puede ser invasiva o no
invasiva
B. Analizadores de procesos
Los analizadores de procesos suelen generar grandes volúmenes de datos. Es probable que ciertos datos sean
relevantes para la garantía de calidad de rutina y las decisiones reglamentarias.
En un entorno PAT, los registros de lotes incluyen información científica y de procedimiento indicativa de alta calidad
del proceso y conformidad del producto.
Los registros de lotes podrían incluir una serie de gráficos que representen los rangos de aceptación, los intervalos de
confianza y los diagramas de distribución (entre lotes e intralotes) que muestren los resultados de las mediciones.
calidad.

La facilidad de acceso seguro a estos datos es importante para el control de fabricación en tiempo real
 El diseño y la construcción del equipo de proceso, el analizador y sus interfaces son fundamentales para
garantizar que los datos recopilados sean relevantes y representativos de los atributos del proceso y del
producto. El diseño robusto, la confiabilidad y la facilidad de operación son consideraciones importantes.

La instalación de analizadores de proceso en equipos de proceso existentes debe realizarse después del análisis de riesgos
para garantizar que esta instalación no afecte negativamente la calidad del proceso o del producto.
Los fabricantes que desarrollan un proceso PAT deben considerar un enfoque científico basado en el
riesgo relevante para el uso previsto de un analizador para un proceso específico y su utilidad para
comprender y controlar el proceso.
C. Herramientas de control de procesos
El diseño y la optimización del proceso puede incluir los siguientes pasos:
- Identificar y medir atributos críticos de materiales y procesos relacionados con la calidad del producto.
- Diseñe un sistema de medición de procesos para permitir el monitoreo en tiempo real o casi real (por ejemplo, en
línea) de todos los atributos críticos.
- Diseñe controles de proceso que proporcionen ajustes para garantizar el control de todos los atributos críticos
- Desarrollar relaciones matemáticas entre los atributos de calidad del producto y mediciones de materiales críticos y
atributos del proceso.
C. Herramientas de control de procesos
El vínculo entre el diseño del producto y el desarrollo del proceso es esencial para asegurar el control efectivo de todos
los atributos de calidad críticos. Las estrategias de monitoreo y control de procesos están destinadas a monitorear el
estado de un proceso y manipularlo activamente para mantener el estado deseado.
Beneficios PAT
-Dependiendo de la fase de desarrollo o producción, las herramientas PAT se pueden usar para comprender
mejor los mecanismos químicos y físicos, detectar intermediarios inestables y, por lo tanto, mejorar la calidad
del proceso
- PAT contribuye al entendimiento de los procesos, los efectos del escalonamiento y la comprensión de la planta
de fabricación
- Mejorar la robustez del proceso y reduce los tiempos del ciclo de producción.
- Facilita el control de los procesos y tomar decisiones.
- Evitar el rechazo de lotes y por tanto mejora la calidad del producto.
- Reduce el muestreo y los análisis clásicos (Ejemplo, HPLC GC Karl Fischer).
- Reduce significativamente los costos.
- Evita riesgos al reducir la toma de muestras de sustancias altamente activas, en ese caso los métodos
implementados deben ser validados y el equipo conectado al sistema de control de procesos debe ser GMP.
- Una perspectiva a largo plazo de PAT también es permitir la liberación en tiempo real
 Liberación Paramétrica
Un sistema de liberación que ofrece la garantía de que el producto es de la
calidad deseada basándose en la información recogida durante el proceso de
fabricación y en el cumplimiento de exigencias específicas de las Normas de
Correcta Fabricación relacionadas.

Se acepta que un conjunto completo de ensayos y controles durante el proceso puede garantizar
que el producto terminado cumple las especificaciones en mayor medida que los ensayos sobre el
producto terminado.

La liberación paramétrica puede ser autorizada para determinados parámetros específicos como
alternativa a los ensayos habituales de los productos terminados. La autorización de la liberación
paramétrica se concederá, denegará o retirará conjuntamente por las personas responsables de la
evaluación de los productos y por los inspectores de las Normas de Correcta Fabricación.
Liberación Paramétrica
La Garantía se da por la información
obtenida durante el proceso.
Aplica a productos con esterilización
terminal.
Sustitución de la prueba de esterilización
Terminal
Parámetros del proceso:
Tiempo, Temperatura, Presión, Fo
Trabajar con los Limites Validados
Liberación en Tiempo Real
La liberación en tiempo real es la capacidad de evaluar y garantizar la calidad aceptable del producto en proceso y/o
final en función de los datos del proceso.
El componente PAT de la liberación en tiempo real incluye una combinación válida de atributos de material evaluados
y controles de proceso. Los atributos de material pueden evaluarse utilizando métodos analíticos de proceso directos
o indirectos. Las mediciones del proceso combinado y otros datos de prueba recopilados durante el proceso de
fabricación pueden servir como base para la liberación en tiempo real del producto final y demostrarían que cada
lote cumple con los atributos de calidad reglamentarios establecidos. La liberación en tiempo real es comparable a
los procedimientos analíticos alternativos para la liberación del producto final.
La liberación en tiempo real, se basa en la liberación paramétrica de productos farmacéuticos esterilizados
terminalmente por calor, una práctica en los Estados Unidos desde 1985. En la liberación en tiempo real, se miden y
controlan los atributos del material y los parámetros del proceso.
Liberación en Tiempo Real (RTRT)
Sustitución del Análisis de Producto
Terminado: Controles durante el roceso

Valoración y Uniformidad de Dosis

Riqueza del P.A.
Tamaño de partícula
Contenido de Activo - NIR
Control de Peso Retroalimentado

Disolución:
Tamaño de Partícula
Tiempo de lubricación
Superficie especifica del lubricante
 La Iniciativa Pharma 4.0

Aplicación del concepto de Industria 4.0 en el Sector de Farmacéutico. Se

fundamenta en la automatización y digitalización de los elementos de planta,
procesos físicos y lógicos y modelos productivos para lograr fabricas inteligentes.
 Declaración de Misión de Pharma 4.0

¨(A) Fabricación de productos farmacéuticos con la

máxima comprensión de productos y procesos, integridad
de los datos mediante el diseño, eficiencia y asignación
óptima de recursos sobre la base de la total transparencia
de los datos digitales - en beneficio del paciente¨
 De la industria 1.0 a 4.0

PRIMERA SEGUNDA TERCERA CUARTA

Revolución Revolución Revolución Revolución

industrial industrial industrial industrial

Mediante la Mediante la Mediante el uso de Mediante el uso de

introducción de introducción de una sistemas sistemas
instalaciones de división del trabajo y electrónicos que ciberfísicos
producción la producción en automaticen aún
mecánica con la masa con la ayuda de más la producción
ayuda de la energía la energía eléctrica
generada por agua y
vapor Primera línea de Primer controlador
montaje, mataderos lógico programable
Primer telar de Cincinnati, 1870 (PlC) modicon 084,
mecánico,1784 1969

1800 1900 2000

La estrategia de control holístico es un puente entre las directrices
establecidas de la industria (ICH Q8 - Q12) para el modelo operativo
farmacéutico 4.0

MADUREZ DIGITAL

RECURSOS
SISTEMA DE INFORMACION
Digitalización
Red de valores holística
Fuerza laboral 4.0
Integración y trazabilidad
Disponible y calificado

ORGANIZACIÓN Y TRAMITACION
ICH Gestión del ciclo de vida de la estrategia de CULTURA
control holístico Toma de decisiones comunitarias

INTEGRIDAD DE LOS DATOS POR DISEÑO

APLICACIONES
1. Transformación Digital

- Registro de Fabricación
Digitales (Paperless)
- Equipos de producción
interconectados.
- Integridad de datos.
- Monitoreo de los procesos en
línea

Líneas de Trabajo – Pharma 4.0

2. Interconexión de los equipos del laboratorio

- Bitácoras electrónicas.
- Equipos conectados en red.
- Software para administración
del laboratorio en red.

Líneas de Trabajo – Pharma 4.0

3. Manufactura Flexible

Single use Technology:

-Reducción de la contaminación
-Reducción paradas de proceso

Líneas de Trabajo – Pharma 4.0

4. Producción Continua

Líneas de producción de solidos:

-Verificación continua de la calidad:

Tecnología Analítica de Proceso.
Liberación en tiempo real.
Tecnología cerrada- Reducción de
desperdicios.

Líneas de Trabajo – Pharma 4.0

5. Robotización de procesos de alto riesgo

- Áreas Estériles
- Plantas de Citostaticos y Citotóxicos

Líneas de Trabajo – Pharma 4.0

6. Optimización OEE

Líneas de Trabajo – Pharma 4.0

CASO DE USO (1) • PQR : Revisión de la calidad del producto
Análisis Causa-Efecto
Identificación causa raíz.

• R/T PQR: PQR en tiempo real

• EE: Eficiencia Energética

• F/B MS: Monitoreo Integrado (Áreas limpias y servicios)

• VOC´s & EL: Niveles de emisión de efluentes

• PdM: Mantenimiento Predictivo

• CIP/SIP: Optimización proceso de limpieza

• PAT & RTR: Liberación Paramétrica

• PAT & Golden Batch : Seguimiento de Lotes en T/R

CALIDAD SEGURIDAD Y EFICIENCIA

Sanofi – Factory of the Future - YouTube
 INDICADORES DE MADUREZ

Estamos listos para encarar un proyecto de “Transformación digital “

?
Preparación Preparación
Organizacional Técnica
Modelo Operativo Pharma 4.0 en función de la madurez digital adquirida

Nivel 1. Computarización
Este nivel haría referencia a los sistemas que generan los datos necesarios .
- Batch Record Digital (Guia electrónica EBR que suministre los datos de
producción)
- LIMS (Sistema de administración de la información de laboratorio) para los
datos de control de calidad,
- ERP para los datos de genealogía y trazabilidad de lotes.
Todos estos sistemas generan la información en formato electrónico y van a
facilitar los siguientes niveles.
Nivel 2. Conectividad
La integración de las diversas fuentes de información del Nivel 1 en una plataforma única, en la
que el formato de los datos sea compatible y además no se pierdan los ‘metadatos’ que dotan
de contexto a los datos crudos sería el objetivo de este segundo nivel.
Nivel 3. Visibilidad
La ‘ventana’ de información en tiempo real supone un nivel superior, los datos de los niveles
anteriores han de quedar disponibles
Se incluye el concepto IoT o sensorización del proceso, que es lo que va a permitir una
verdadera monitorización en ‘tiempo real’.
Se concreta en paneles de control que nos permiten visualizar las trayectorias del proceso en
todo momento
Nivel 3. Visibilidad

Requiere haber ‘modelizado’ el proceso para

disponer de una referencia que nos permita
evaluar ‘desviaciones’ de la situación ideal, así
como poder activar los planes de contingencia.
En este nivel se incluirían:
- PAT (Process Analytical Technology) con sus
posibilidades asociadas de liberación en tiempo
real RTRT y la opción validación en continuo.
Nivel 4. Transparencia
Este nivel implica la adopción de analítica avanzada,
concretamente MVDA (Multi Variable Data Analysis).
Son técnicas estadísticas que disminuyen la
dimensionalidad mediante una transformación de
variables y que nos permiten seguir el proceso
completo en base a unas pocas (1 o 2 control chart
en lugar de 10 por ejemplo)
Nos facilitan identificar, qué variable del proceso o
materias primas ha sido responsable de una
desviación de calidad. Esto supone un nivel superior
de conocimiento del proceso y por tanto de control
sobre el mismo.
Nivel 5. Predictibilidad
Estas mismas técnicas multivariables permiten modelar el proceso de modo que en
una fase y con los datos de esta, podemos predecir el resultado de la siguiente. Este
es también el fundamento de la liberación en tiempo real y una gran ventaja de cara
a tomar acciones preventivas (corregir el proceso antes de que la salida sea
defectuosa)

Nivel 6. Adaptabilidad
En este nivel la aplicación de técnicas de inteligencia artificial (AI) como Machine
Learning , permiten que el mismo sistema ‘aprenda’ del histórico, e incorpore la
nueva información de forma que puede ‘predecir’ el comportamiento del proceso y
que incluso puede retroalimentar para ‘autocontrolarse’ y adaptarse a cambios.
Magazine of Pharmaceutical Enginering