BUENAS PRÁCTICAS DE

MANUFACTURA
FABRICACIÓN DE PRODUCTOS
ESTÉRILES

LIC. AÍDA DE GUTIÉRREZ

MARZO 2019
 BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA
(BPM)

Las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), constituyen un

conjunto de normas que establecen los requisitos y actividades
relacionadas entre sí, que aseguran que los productos o
dispositivos son manufacturados y controlados consistentemente
de acuerdo con los estándares de calidad adecuados al uso que
se les pretende dar y conforme a las condiciones exigidas para su
comercialización
 RAZONES DE LAS NORMAS DE BPM
1. La escasa probabilidad que tiene un paciente de detectar si algo no está correcto en el
producto, lo cual representa un gran peligro para su salud o vida.

2. La debilidad de las pruebas analíticas a las que se somete un medicamento, debido a que:
I. Solamente se analizan muestras y no la totalidad del lote, porque las pruebas son de
carácter destructivo.
II. No se pueden analizar tomando en cuenta todas las posibilidades de error.

3. El peligro de consumir un producto equivocado por otro, por una etiqueta o rótulo
incorrecto.

4. Las personas que toman medicamentos, los toman confiando en el médico que las recetó,
en el farmacéutico que las dispensó y en última instancia, en aquellas personas que los
manufacturaron. Siendo de gran responsabilidad la elaboración de los medicamentos por su
implicación en la recuperación de la salud, de la cual muchas veces depende la vida.
 REFERENCIAS
WHO Technical Report Series 961. Expert Committee on
Specification for Pharmaceutical Preparations (Forty-fifth report).
Anexo 6. WHO good manufacturing practices for sterile
pharmaceutical products, 2011.

Guía de Normas de Correcta fabricación de medica-

mentos de uso humano y veterinario.
Anexo 1. Fabricación de productos medicinales
estériles.
MANUFACTURA DE MEDICAMENTOS
ESTÉRILES

Dic 2017
Informe 45 Anexo 1
OMS 2011 EMA
(Anexo 6) Sujeto a
Informe 32 Anexo 1 consulta
OMS. 1992. EMA. 2009
Anexo 1
EMA. 2003
 1- GENERALIDADES (OMS, Inf. 45)
Las BPM en fabricación de estériles es una sección complementaria
dentro de las BPM, que tiene por objeto reducir al mínimo los riesgos
de contaminación microbiológica, partículas y pirogénica.
1. Áreas asépticas. Ingreso a través de esclusas. Suministro de aire
HEPA. (1.1)
2. Áreas separadas para las diferentes actividades. (1.2)
3. Dos categorías de fabricación: (1.3)
I. Esterilización terminal
II. Producción aséptica en una o todas las etapas
 2- CONTROL DE CALIDAD
Prueba de esterilidad es la última de una serie de medidas de control
Debe estar validada (2.1)
 Muestras para la prueba: las de mayor riesgo y representativas de todo el lote (2.2)

Llenado aséptico : Las del inicio y final del lote, así como las de después de cualquier
interrupción significativa del trabajo.
Esterilización terminal: Muestras de la parte potencialmente más fría de la carga.
Garantía de esterilidad: (2.3)
Validación del proceso de fabricación con la prueba de “simulación del proceso”-
Importancia de los resultados de monitoreo ambiental
Validación de los ciclos de esterilización
Control microbiológico del API, producto intermedio y producto final (Endotoxinas) (2.4)
Uso de métodos microbiológicos rápidos: si están validados y si se lleva una evaluación
comparativa con el método farmacopeico. (2.5)
 3- SANEAMIENTO
Deben contar con un programa de limpieza/desinfección autorizado.
Desinfección frecuente. Uso de más de un tipo de desinfectante. Limpieza
validada. (3.1)
Desinfectantes y detergentes de uso en Clase A y B deben esterilizarse
antes de usar. Necesario monitorearlos para detectar contaminación
microbiana. (3.2)

El programa de desinfección, debe incluir un agente esporicida. (3.3)

La fumigación de desinfectantes es útil para reducir contaminación

microbiana en lugares de difícil acceso. (3.4)
 4- FABRICACIÓN DE ESTÉRILES
Refiere a la norma ISO 14644-1 para clasificar la limpieza de las áreas por la
concentración de partículas aéreas: # de puntos de muestreo, tamaño de muestra. (4.2)
CLASES DE
USOS
LIMPIEZA (4.3)
Operaciones de alto riesgo : Llenado/conexiones asépticas.
Son flujos de aire unidireccional. Velocidad 0.36-0.54 m/s a 15-30 cm frente
al filtro terminal. A la altura de trabajo la Veloc. no es menor de 0.36 m/s.
A
Velocidades más bajas se pueden usar en aisladores RABS.
La unidireccionalidad debe demostrarse con Pbas. de visualización de flujo
de aire.
Entorno ambiental de la zona Clase A en las preparaciones asépticas y el
B llenado.
Etapas menos críticas o para actividades en las que el producto no está
C y D expuesto directamente (entorno de sistemas cerrados, RABS)
Preparación de soluciones a ser filtradas.
 4- FABRICACIÓN DE ESTÉRILES
Los filtros HEPA deben someterse a prueba de Integridad cada 6 meses, sin exceder
los 12 meses. (4.5)
Para la clasificación de zonas clase A, se debe muestrear como mínimo 1 m³ de aire, por
punto de muestreo. Igual para la clase B en reposo. Para clases C y D, la muestra debe ser por
lo menos 2 L y el tiempo de muestreo no debe ser menor de 1 minuto. (4.6.2)
Se deben utilizar muestreadores cuantitativos de aire en sistemas unidireccionales de flujo de
aire. (4.6.3)
La clasificación “en funcionamiento” se puede demostrar: (4.6.4)
 Durante las operaciones normales de fabricación.
 Operaciones simuladas
 Durante el llenado aséptico simulado
 Nuevamente refiere a la norma ISO 14644 (6) para demostrar el cumplimiento continuo de la clase
de limpieza asignada.
 4- MONITOREOS DE AIRE
En las zonas Clase A, el monitoreo de partículas se debe realizar durante el TODO
procesamiento crítico, incluyendo el montaje de la llenadora. Se exceptúan los casos en
que por contaminación microbiológica o radiológica, el equipo puede ser contaminado;
en estos casos el monitoreo debe hacerse antes de la exposición al riesgo. También
debe monitorearse durante las pruebas de simulación. (4.7.1)
Las zonas Clase A deben monitorearse de tal manera que todas las intervenciones
temporales y cualquier deterioro de las condiciones puedan ser capturadas y se active
una alarma si los límites son excedidos. (4.7.1)
 Es aceptable que no siempre es posible demostrar los niveles bajos de partículas ≥ 5µ
en las proximidades de las agujas de llenado cuando está en proceso, debido a la
generación de partículas por gotitas del mismo producto.(4.7.1)
Recomendable que de igual manera se evalúe la Clase B, disminuyendo la frecuencia.
(4.7.2)

La importancia del monitoreo de partículas debe estar en relación con la efectividad de
segregación entre las áreas adyacentes de las Clases A y B (4.7.2)
 4- MONITOREOS DE AIRE
El control microbiológico en Clases A-D debe ser en operación, monitoreando con
placas de sedimentación, método cuantitativo de aire y superficies. (4.8)
Los resultados de los monitoreos deben ser considerados en la documentación para
revisión del lote, para liberación de productos. (4.8)
Superficies y personal deben ser monitoreados después de intervenciones críticas. (4.8)
También se requieren monitoreos adicionales fuera de la producción ej. después de la
validación, de la limpieza y sanitización. (4.8)
Deben tener especificados niveles de acción, niveles de alerta y monitorear las
tendencias de la limpieza ambiental, tanto de partículas no viables, como
microbiológica. (4.10)
Al exceder los límites de alerta o acción, se debe hacer una investigación, tomar
acciones correctivas, siguiendo un procedimiento establecido. (4.10)
 4-PDTOS DE ESTERILIZACIÓN TERMINAL
Componentes y productos deben ser preparados en al menos Clase D antes de la
filtración y esterilización. Si el producto tiene riesgo de contaminación por su
naturaleza o porque debe ser almacenado por un largo período antes de su
esterilización o se mantiene en contenedores abiertos, la preparación debe
hacerse en al menos Clase C. (4.12)
El llenado de productos de ET debe hacerse en un entorno por lo menos Clase
C. (4.13)
Cuando el producto tiene riesgo de contaminarse (llenado lento, contenedores
amplios, contenedores expuestos por más que unos pocos segundos antes de
sellarlos, el llenado debe hacerse en Clase A, con entorno al menos Clase C. (4.14)
La preparación y llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y emulsiones,
debe hacerse en un entorno de Clase C antes de su esterilización terminal. (4.15)
 4-PDTOS DE PREPARACIÓN ASÉPTICA
Los componentes después de lavados deben mantenerse al menos en ambiente clase D
El manejo de mp y componentes estériles, si no van a ser sometidos a filtración
esterilizante, debe hacerse en Clase A, con entorno Clase B (4.16)
La preparación de soluciones que se filtran durante el proceso, se lleva a cabo en Clase C
(si se hace uso de un sistema cerrado, puede justificarse un entrono de D). Si no hay
filtración (preparación aséptica), la preparación de materiales y productos debe llevarse a
cabo en Clase A con entorno de B. (4.17)
La transferencia de contenedores parcialmente cerrado, antes de completar el cierre, debe
llevarse a cabo en Clase A con entorno de Clase B o en bandejas de transferencia selladas
en ambiente de Clase B. (4.19)
Preparación y llenado de ungüentos, cremas, susp. y emulsiones debe llevarse a cabo en
Clase A con entorno de B cuando el producto está expuesto y no es filtrado (4.20)
Los tiempos de espera del proceso y máximo tiempo de llenado, deben establecerse en
base a la validación con Media Fill. (4.11)
 4-VALIDACIÓN DEL PROCESAMIENTO
ASÉPTICO
La selección del medio nutriente debe basarse en la forma de dosificación del
producto, selectividad, claridad, concentración e idoneidad para el proceso de
esterilización. (4.23)
La simulación del proceso debe imitar lo más cercanamente posible los pasos de
manufactura aséptica, salvo que la actividad pueda conducir a una potencial
contaminación microbiológica. (4.24)
La validación debe efectuarse con tres corridas consecutivas, satisfactorias.Repetirse a
intervalos definidos y después de modificaciones en el sistema HVAC, equipos o
procesos. (4.25)
Se deben simular las actividades e intervenciones que normalmente ocurren en la
producción, así como las situaciones del peor de los casos. (4.25)
Debe representar los cambios de turno para incluir todos los tiempos operacionales.
(4.25)
 4-VALIDACIÓN DEL PROCESAMIENTO
ASÉPTICO
El número de contenedores llenos deben ser suficientes para una evaluación válida
CRITERIOS: (4.26)
 ≤ 5,000 unidades llenas: Cero unidades contaminadas.

 5,000-10,000 unidades llenas:

 1 contaminada: Investigar y repetir el Media Fill
CUIDADOS!!  2 contaminadas: Investigar y Re-validar
La validación
no debe
comprometer
 > 10,000 unidades llenas:
los procesos
(4.28)  1 contaminada: Investigar
 2 contaminadas: Investigar y Re-validar
La investigación debe incluir el potencial impacto en la esterilidad de los
productos fabricados desde el último Media Fill exitoso. (4.27)
 4-VALIDACIÓN DEL PROCESAMIENTO
ASÉPTICO
El movimiento del personal debe ser controlado y metódico. (4.30)
Hasta donde sea posible, no debe haber personal en Clase A. (4.30)
Durante el procesamiento aséptico, evitar materiales que desprendan partículas. (4.31)
Contenedores y equipos limpios, almacenados de manera que no se contaminen. (4.32)
El intervalo entre el lavado y secado-esterilización y uso de componentes y equipos,
debe ser lo mas corto posible y sujeto a tiempo límite a las condiciones de
almacenamiento validadas. (4.33)
El tiempo entre el inicio de la fabricación de una solución y su esterilización o
filtración esterilizante, debe ser lo más corto posible. Debe estar establecido para cada
producto, dependiendo de su composición y método de almacenamiento. (4.34)
Todo gas que entra en contacto con producto, debe ser pasado por un filtro
esterilizante. (4.35)
 4-VALIDACIÓN DEL PROCESAMIENTO
ASÉPTICO
La biocarga debe ser monitoreada como parte de los controles en proceso,
inmediatamente antes de la esterilización, para cada lote, independientemente del
método de esterilización. (4.36)
Cuando la esterilidad de los productos se asegura con parámetros de esterilización por
“sobre muerte”, la biocarga puede ser realizada de acuerdo a períodos programados. (4.36)
Todas las soluciones, particularmente las infusiones de gran volumen, deben pasarse por
filtros retenedores de microorganismos, de ser posible, situado inmediatamente antes del
llenado. (4.36)
Componentes, contenedores, producto a granel, equipos y otros artículos requeridos en el
área limpia cuando hay producto en proceso, deben ser esterilizados y siempre que sea
posible, pasados al área por medio de esterilizadores de doble puerta, empotrados a la pared.
En algunas circunstancias deben establecerse otros procedimientos que prevengan la
introducción de contaminación. (4.37)
La eficacia de cualquier procedimiento nuevo, debe ser validada y re-validar a intervalos
regulares. (4.38)
 5- ESTERILIZACIÓN
Siempre que sea posible: esterilización terminal por calor en contenedor final. (5.1)

No aplica en caso de formulaciones susceptibles o inestables al calor

No aplica a contenedores plásticos
En estos casos se debe decidir por un método alternativo de esterilización terminal después de la
filtración o procesamiento aséptico.

Métodos de esterilización posibles: (5.2)

Calor húmedo
Calor seco
Radiación ionizante (radiación UV no es aceptado como método de esterilización)
Oxido de Etileno u otro gas esterilizante
Filtración esterilizante y llenado aséptico en contenedores estériles

El proceso de esterilización debe corresponder con lo autorizado en el Registro.

(5.2)
 5- ESTERILIZACIÓN
El método de esterilización adoptado, debe estar validado, demostrando
alcanzar las condiciones de esterilización en todas las partes de los diferentes
modelos de carga. (5.4)
La validación de los procesos de esterilización deben repetirse por lo menos
anualmente y cuando se han realizado modificaciones significativas a los
equipos. La validación es demostrada con las mediciones físicas y con
bioindicadores. (5.5)
Se deben tomar precauciones para evitar la contaminación proveniente de los
bioindicadores. (5.7)
Debe existir una clara diferenciación entre producto que ya fue esterilizado
respecto al aún no esterilizado. Cada bandeja, canasta u otra forma forma de
transporte del producto debe estar claramente identificado con nombre y lote,
junto con un indicador de si ha sido o no esterilizado (5.8)
 6- ESTERILIZACIÓN TERMINAL. C SECO
El sensor de temperatura debe colocarse en la parte más fría de la carga, determinada
durante la validación. (6.1)
Los registros de esterilización de cada carga de esterilización deben formar parte de la
documentación que se evalúa para la liberación del lote. También puede utilizarse
indicadores químicos o biológicos pero de ninguna manera estos sustituyen los
controles físicos. (6.1)
Se debe dejar suficiente tiempo para que la carga completa alcance la temperatura de
esterilización, antes de que inicie el conteo del tiempo de esterilización. Este tiempo
debe ser determinado para cada tipo de carga utilizada. (6.2)
Después del ciclo de esterilización, se deben tomar precauciones para evitar
contaminación durante el enfriamiento. (6.3)
 6- ESTERILIZACIÓN TERMINAL.
CALOR HÚMEDO
El proceso debe ser monitoreado por presión y T°. (6.4)
Instrumentos de control generalmente son independientes de los de registro. (6.4)
Cuando los autoclaves funcionan teniendo fases de vacío durante el proceso, se deben
hacer pruebas de fuga periódicamente. (6.4)
Artículos a esterilizar, diferente de productos, deben estar empacados en material que
permita la remoción del aire y penetración del vapor. (6.5)
Los contenedores de acero inoxidable que se esterilizan en autoclave, deben tener un
diseño especial para ello, que permitan la remoción del aire, penetración de vapor, pero
que prevengan la contaminación. (6.5)
Debe comprobarse regularmente la calidad del vapor utilizado para la esterilización,
mediante análisis químico, microbiológico y de endotoxinas, del condensado, así como
pruebas físicas del condensado: humedad, sobrecalentamiento y gases no
condensables), no debe contener aditivos que puedan contaminar productos o equipos.
(6.6)
 6- ESTERILIZACIÓN TERMINAL.
CALOR SECO
La esterilización por calor seco es apropiado para productos
líquidos no acuosos o productos secos en polvo. (6.7)
El proceso debería incluir circulación de aire para proporcionar
una presión positiva que evite la entrada de aire no-estéril. El
suministro de aire debe ser con filtros HEPA. (6.7)
Cuando el calor seco es utilizado para despirogenizar, parte de la
validación debe incluir el desafío con endotoxinas. (6.7)
 7- PROCESAMIENTO ASÉPTICO Y
ESTERILIZACIÓN POR FILTRACIÓN
Objetivo (7.1): Mantener la esterilidad de un producto que es fabricado a partir de
componentes estériles, donde la manipulación evita la contaminación microbiológica:
 Control de condiciones ambientales
 Personal
 Superficies críticas
 Esterilización de contenedores/cierres y procedimientos de transferencia
 Tiempo máximo de almacenamiento del producto antes del envasado final
 Esterilización de filtro
(7.3)

Debido a los potenciales riesgos inherentes a la esterilización por filtración, es

recomendable una segunda filtración esterilizante inmediatamente antes del llenado.
(7.5)

Los filtros no deben desprender partículas y bajo ninguna circunstancia, deben

contener Asbestos . (7.6)
 7- PROCESAMIENTO ASÉPTICO Y
ESTERILIZACIÓN POR FILTRACIÓN

 La integridad de los filtros esterilizados debe ser verificado ante del uso y
debe ser confirmado inmediatamente después del uso por cualquiera de
los métodos: Punto de Burbuja, Flujo difusivo, retención de presión. (7.7)
El tiempo necesario para filtrar un volumen de solución y la presión
diferencial requerida, debe ser determinada durante la validación y
cualquier diferencia significativa acontecida durante los procesos debe ser
investigada. Estos resultados forman parte del historial del lote. (7.7)
La integridad de los filtros de venteo y de los gases críticos debe
confirmarse después del uso. Otros filtros, a intervalos regulares. (7.7)
 El mismo filtro no debe ser usado por más de un día de trabajo, a menos
que ya haya sido validado. (7.8)
 10-PERSONAL
 Al mínimo la cantidad de personal (10.1)
Capacitación inicial y continua en BPM, higiene, microbiología básica. Incluir
personal de limpieza y mantenimiento. Cuando es necesario el ingreso de personal
externo contratado para edificios y mantenimiento, deben tomarse medidas . (10.2)
No permitir el ingreso de personal que ha manipulado cultivos de mo (10.3)

Ropa estéril debe ser cambiada por cada turno de trabajo (10.6)
Guantes regularmente desinfectados durante las operaciones (10.6)
De clase D en adelante, cabello, barba y bigote cubiertos (10.8)
De Clase C en adelante, jumper de una sola pieza, cuello alto y ajustado en muñecas,
no desprenda partículas (10.8)
En clase A y B, uso de guantes estériles libres de polvo. La entrada de personal a Clase
A debe ser mínima. Lavado de ropa A-C debe ser por separado, de preferencia. (10.8)
 11- INSTALACIONES
 Diseñadas de manera que todas las operaciones se puedan ver desde afuera (11.1)
Todas las superficies lisas, impermeables y sin daños (11.2)
Puertas deben abrir hacia el lado de mayor presión (11.3)
Resumideros y drenajes no en Clases A y B (11.6)
Esclusas de personal debe proveer separación física entre las diferentes etapas de
cambio de ropa (11.7)
Esclusas deben ser barridas efectivamente con aire filtrado (11.7)
Lavamanos generalmente ubicado en la primera fase de cambio de ropa (11.7)
No debe darse el cambio de más de una clase de limpieza en el paso por esclusas y
deben estar equipadas con espejo. (11.7)
Debe contar con sistema de bloqueo para que dos puertas no se abran al mismo tiempo
(11.8)
 11- INSTALACIONES

Aire filtrado, mantener presión positiva respecto a cuartos adyacentes de

diferente clase, aprox. 15-20 Pa, con especial atención a las zonas de alto riesgo.
Esta especificación puede ser modificada en casos de contención de materiales,
ej patógenos, sensibilizantes, toxicos o radioactivos. (11.9)
La descontaminación o tratamiento del aire expulsado puede ser necesario en
algunos casos. (11.9)
Debe demostrarse que los patrones de flujo de aire no representan riesgo de
contaminación. (11.10)
Deben operar con un sistema de alarma ante fallo de presiones diferenciales en
las áreas donde esto es importante y las P ser regularmente registradas (11.11)
Se debe considerar restringir el acceso innecesario a las áreas criticas de
llenado, ej por medio de barreras físicas en as zonas de llenado Clase A. (11.12)
 12- EQUIPO

Una banda transportadora no debe pasar a través de una división entre un área
Clase A o B y un área de menor limpieza, a menos que la banda sea esterilizada
continuamente (ej. en un túnel de esterilización). (12.1)
Siempre que sea posible el equipo utilizado para el procesamiento de estériles,
debe seleccionarse de tal manera que pueda esterilizarse por vapor, calor seco u
otros métodos. (12.2)
En la medida de lo posible, los servicios de mantenimiento de los equipos debe
llevarse a cabo fuera del área y ser esterilizados después de estas actividades; en
algunos casos, desinfectados. (12.3)
Todos los equipos como los esterilizadores, manejadoras de aire, sistemas de
filtración, filtros de venteo y gases, sistemas de tratamiento, generación,
almacenamiento y distribución de agua deben ser sujetos a validación y
mantenimiento programado. Su uso debe estar autorizado. (12.5)
 12- ACABADO DE PRODUCTOS ESTÉRILES
Los métodos para cierre de contenedores, debe estar validado (13.1)
Contenedores cerrados por fusión (ej. Ampollas de vidrio o plástico debe
realizarse prueba de integridad al 100%. Otro tipo de contenedores una muestra
debe ser comprobada de acuerdo a PEO establecido.(13.1)
El sistema de cierre de viales asépticos, no está finalizado sino hasta que el
casquillo de aluminio ha sido puesto. Esto debe hacerse lo más pronto posible
después de colocar el tapón. (13.2)
Puesto que la máquina que coloca casquillos puede generar grandes cantidades
de partículas no viables, el equipo debe estar en una estación separada, equipada
con una adecuada extracción de aire. (13.3)
 El tapado de viales puede ser realizado como un proceso aséptico utilizando
tapones esterilizados o como un proceso limpio fuera del núcleo aséptico, en
cuyo caso los viales siempre tienen que estar protegidos en Clase A. (13.4)
 12- FINALIZANDO LOS PRODUCTOS
ESTÉRILES
Viales con tapones mal colocados, deben ser descartados antes de colocar el
casquillo de aluminio. (13.5)
Cuando se requiere de la intervención humana en el proceso de tapado, debe
utilizarse la tecnología apropiada para prevenir el contacto directo con los viales,
para minimizar el riesgo de contaminación. (13.5)
Contenedores sellados al vacío, deben analizarse respecto al mantenimiento del
vacío después de cierto período. (13.7)
Los contenedores de parenterales, deben inspeccionarse individualmente en
busca de contaminación extraña u otros defectos, bajo condiciones de luz
controladas. (13.8)
Los operarios que hacen la inspección: Controles regulares de la vista y deben
tener frecuentes descansos durante la inspección. Otros métodos deben estar
validados. (13.8)