REPASO GENERAL

Es importante que al empezar a estudiar la materia de Química Heterocíclica se tengan

algunos conocimientos previos de Química Orgánica llevada en semestres anteriores; tales
como: tipos de enlace, tipos de ruptura del enlace e intermediarios de reacción, relaciones
estructura-reactividad, efectos inductivos, resonantes, equilibrio tautomericos (tautomería
ceto-enol, nitroso-oxima nitro-acinitro y imino-enamina ), entre otros conceptos.

Le invito a que realice los siguientes ejercicios de autoevaluación para que se observe qué
conocimientos se encuentra deficiente y los refuerce para poder tener éxito en el estudio
de la asignatura.

Ejercicios de autoevaluación

1. Dibuje las estructuras de Lewis de los siguientes compuestos e iones.

(a) [CH3OH2]+ (b) (CH3)2NH2Cl (c) +CH3

(d) NaBH4 (e) (CH3)O2--BF3 (f) KOC(CH3)
(g) NaOCH3 (f) - :CH3 (h) NaBH3CN
(i) [HONH3]+ (j) [H2C=OH]+

2. Represente las estructuras de Lewis de los siguientes radicales libres:

(a) radical n-propilo (b) radical terc-butilo (c) hidroxilo

(d) radical isopropilo (e) átomo de yodo (f) peróxido

3. Escriba los pasos que conducen a la formación de diclorometano (CH2Cl2) a partir

del clorometano.

4. Indique la ruptura heterolítica más probable para:

(a) bromoetano; (b) 2-propanol (c) 2-cloro-2-metil-propano.

(d) bromuro de bencilo (e) vinilbromo (e) etilamina

1
5. Cuando el diazoacetato de etilo se calienta fuertemente, se descompone y se obtiene
nitrógeno gas y un carbeno. Represente una estructura de Lewis del carbeno.

6. La acetilacetona (2,4-pentanodiona) reacciona con el hidróxido de sodio para

obtener agua y la sal sódica de un carbanión. Escriba una fórmula estructural
completa para el carbanión y utilice las formas de resonancia para mostrar la
estabilización del carbanión.

7. El acetonitrilo con bases muy fuertes. Escriba las formas de resonancia para mostrar
la estabilización del carbanión que se obtiene.

8. Coloque los radicales siguientes por orden decreciente de estabilidad. Clasifique

cada uno de ellos como primario, secundario o terciario.

(a) Radical isopentilo,

(b) Radical 3-metil-2-butilo,

(e) Radical 2-metil-2-butilo,

2
9. El catión trifenilmetilo es tan estable que algunas de sus sales pueden ser
almacenadas durante meses. Explique por qué este catión es tan estable.

10. Coloque los carbocationes siguientes por orden decreciente de estabilidad.

Clasifique cada uno de ellos como primario, secundario o terciario.

(a) Catión isopentilo, (CH3)2CHCH2-CH3+

(b) Catión 3-metil-2-butilo.

(c) Catión 2-metil -2-butilo,

11. Clasifique según sean nucleófilos, electrófilos, ambos o ninguno de los siguientes
reactivos (em caso de que sea ambos indique el sitio nucleófilico y electrofílico:

a) R–NH2 ______________________
+
b) I ______________________
c) BH3 ______________________
d) R–OH ______________________
e) R–CN ______________________
–
f) Br ______________________
g) CH3–CH2–O– ______________________
h) CH3–COO– ______________________
i) Ca2+ ______________________

j) _____________________

3
k) _____________________

l) ______________________

m) ______________________

n) ______________________

o) ______________________

p) ______________________

q) ______________________

r) ______________________

4
12. Identifique en las siguientes estructuras o moléculas los sitios nucleofiílicos (N),
electrofílicos (E) o Neutros (0).

13. Justifiqué la acidez de los derivados clorados (mono, di, tri) del ácido acético.
Basándose en el efecto inductivo.
14. Compare los efectos inductivos estáticos en las siguientes moléculas:
(a) cloruro de metilo y cloruro de propilo.
(b) cloruro de etilo, cloruro de isopropilo y cloruro de terc-butilo.

5
15. Para cada uno de los siguientes indique los sitios electrófilicos (E), nucleófilicos (N):

6
16. Proponga un mecanismo de las siguientes tautomerías ceto-enólicas, que se
muestran a continuación:

17. Para las siguientes moléculas y iones, escriba una estructura de Lewis razonable (o
más de una, si espera que mediante la resonancia de ellas se mejora la descripción
de la molécula) y diga qué tipo de hibridación presenta el átomo central.
a) SF4, b) SF6, c) ICl4--, d) O3, e) CO3 2-

18. Indiqué la geometría de la molécula, la hibridación más probable para los orbitales
atómicos de valencia del átomo central y la polaridad de cada una de las siguientes
moléculas:
a) CS2 ____________________________________________

b) CBr4, ____________________________________________

c) H2Te, ____________________________________________

d) SiH4, ____________________________________________

e) OF2 ____________________________________________

f) SF2 ____________________________________________

g) BF3 ____________________________________________

h) XeOF4 ____________________________________________

7
19. ¿Cuál es la geometría de los entornos de cada uno de los átomos del ácido acético
(H3C–COOH)? ¿Cuál es la hibridación de los orbitales atómicos de cada uno de los
átomos? ¿Qué enlace carbono–oxígeno será más largo?

20. Resuelva el siguiente ejercicio:

a) Represente las formas de resonancia para cada compuesto.
b) Diga la hibridación y los ángulos de enlaces para todos los átomos que no sean
hidrógenos.
c) Utilice una representación tridimensional para mostrar dónde se encuentra
localizada la carga de cada una de las siguientes formas de resonancia.

21. Un compuesto desconocido tiene un peso molecular de 262. La composición

porcentual del mismo compuesto es de 73.3% de C, 3.8% de H y 10.7% de N. calcule
la FM del compuesto.

22. La fórmula empírica de un compuesto es C2H4O. Si su masa molecular es 88.

a) Determiné la fórmula molecular.
b) Calculé el número de átomos de hidrógeno en 5 gramos del compuesto.

8
23. Define cada uno de los siguientes CONCEPTOS:

a) Efecto inductivo.

b) Resonancia.

c) Tautomería.

d) Mecanismo de reacción.

e) Intermediario.

24. Responda lo siguiente:

a) ¿Cuál es la diferencia entre “estado de transición” e “intermediario de reacción”?

b) ¿Qué es un mecanismo concertado?
c) ¿Qué es la molecularidad de una reacción?
d) Dibujar un diagrama de entalpía para una reacción endotérmica de un solo paso.
Indicar ΔH y ΔH*.
e) Dibujar un diagrama de entalpía para una reacción exotérmica de dos pasos en la
cual el primer paso es lento. Indicar ΔH y ΔH*.
f) Dibujar un diagrama de entalpía para una reacción exotérmica de dos pasos en la
cual el segundo paso es lento. Indicar ΔH y ΔH*.
g) Los catalizadores generalmente aceleran la reacción al disminuir el ΔH*. Justifiqué
su respuesta.

25. Escriba los cuatro tipos de intermediarios y ordénelos en orden creciente de

estabilidad.

26. Investigé cuáles son los factores que se requieren para que se lleven a cabo las
rupturas homolítica (homólisis) y heterolítica (heterólisis).

9
 27. ¿Cómo se distribuyen los electrones de un enlace sigma en una ruptura homolítica
y en una heterolítica?

28. Ordena los siguientes carbocationes (iones carbonio) de menor a mayor estabilidad,
numerándolos del 1 al 4.

29. Ordene los siguientes radicales según estabilidad creciente:

30. Investigué cuál es la diferencia entre un nucleofílo y una base. Escriba cinco ejemplos
de cada uno de ellos.

31. Para cada uno de los siguientes complete las ecuaciones e indique quién es ácido y
quién es base:

10
32. Identifiqué el tipo de ruptura (homolítica o heterolítica) que se ha realizado en cada una
de las siguientes reacciones:

33. En la siguiente lista de partículas iónicas o moleculares, indiqué cuáles se esperaría

que se comportaran como electrofílicas o nucleofílicas:

11
34. Escriba cómo se efectúa la ruptura homolítica o heterolítica en el enlace señalado
para los siguientes:

35. Cuál de las siguientes estructuras es más estable, DEMUÉSTRELO y ORDÉNELAS

en forma decreciente, usando las letras.

R= ________________________________________________

12
36. Indique el tipo de hibridación y geometría en cada uno de los átomos señalados:

37. Escriba ecuaciones que muestren tres tipos de Tautomería y su mecanismo de cada
una.

38. Ordene los siguientes compuestos en forma creciente de acidez, justifique su

respuesta:

R= _________________________________________________________

39. Indique la dirección y polaridad de cada enlace y determine si la molécula tiene o no

momento dipolar resultante.

13
40. Determine si los siguientes pares de estructuras son diferentes compuestos o
formas de resonancia del mismo compuesto.

14
41. Para cada par de iones, determine cuál es el más estable. Use formas de resonancia
para explicar las respuestas.

42. Identifica los sitios electrofilicos y/o nucleofilicos en las siguientes estructuras:

15
43. Represente las formas de resonancia importantes para mostrar la deslocalización de
las cargas en los iones siguientes:

16
 UNIDAD I
1. Química de carbaniones,
formación y reactividad.

1.1. Química de carbaniones.

¿Qué influencia tiene el carbonilo en la acidez de los átomos de

los hidrógeno unidos al carbono alfa (α)? El grupo carbonilo afecta a la acidez de los
hidrógenos α (fig. a ó b) de la misma forma que a la acidez de ácidos carboxílicos, ayudando
a acomodar la carga negativa del anión en el grupo carbonilico, es decir; Al ionizarse el
hidrógeno α genera un carbanion que es un hibrido de resonancia que solo es posible por
la participación del grupo carbonilico (fig.c), es por ello, que no es posible la participación
de los hidrógenos β, γ, etc. dentro de la molécula.

Teniendo en cuenta que la acidez de los hidrógenos de los ácidos carboxílicos es mayor en
comparación con los hidrógenos α que son débilmente ácidos, pero son considerablemente
ácidos que cualquier otra parte de la
molécula.

Denominaremos carbanión a la base

conjugada de un carboácido esto es
un ácido que pierde su protón de un
carbono (fig. c). La estabilidad que da
su importancia a estos iones se debe,
sin embargo, al hecho de que la
mayor parte de la carga no se sitúa
en el carbono, sino en el oxígeno. Un
carbanión como éste, estabilizado
por un grupo carbonilo adyacente, se
denomina a menudo anión enolato debido a que, formalmente, el anión es la base
conjugada no sólo de la forma cetónica del compuesto carbonilico sino también de la enólica

17
En ambos casos se pierde un átomo de hidrógeno de la posición alfa y ambos son
nucleofílicos. El ataque a un electrófilo completa la sustitución.

Las condensaciones del grupo carbonilo son sustituciones en alfa, donde el electrófilo es
otro compuesto carbonilo. Desde el punto de vista del electrófilo, la condensación puede
ser una adición nucleofílica o una sustitución nucleofílica en el grupo acilo. En las cetonas
y aldehídos, la protonación del alcóxido intermedio da lugar al producto de adición
nucleofílica. En los ésteres, la pérdida del alcóxido da lugar al producto de sustitución
nucleofílica en el grupo acilo.

18
Las sustituciones en alfa y las condensaciones de los compuestos carbonílicos son
métodos muy comunes para formar enlaces carbono-carbono.
Otro método también muy empleado es el uso del reactivo de Grignard que tiene un átomo
de carbono con carácter carbanionico y es capaz de reaccionar con cualquier electrófilo,
siendo más común a ciertos carbonilos.

En estas reacciones puede participar diferentes compuestos como nucleófilos o como

electrófilos (o ambos), y se puede sintetizar una amplia gama de productos.

1.2. Formación, estructura y estabilidad de los carbaniones.

Un método para comparar la acidez de los compuestos es examinar las constantes de

equilibrio para la disociación de un protón, los valores de ka. Observe los compuestos
siguientes y sus constantes de disociación:

Propano ka ˂ 10-40

Propeno ka ≈ 10-36

19
 ka ≈10-20

Acetaldehído

Acetona ka ≈10-20

Acetato ka ≈10-20

de etilo

A mayor pKa menos ácido es el protón y más fuerte es la base conjugada.

El pKa para eliminar un protón α de una cetona o un aldehído es del orden de
20.

Cuando se comparan estos compuestos se observa que el acetaldehído, la acetona y el

acetato de etilo son de acidez semejante (pKa = 25), todos poseen y doble enlace carbono-
oxigeno, es por ello que se facilita la eliminación de los hidrógenos α en comparación con
el doble enlace carbono-carbono del propeno (pKa > 40). Por lo que una cetona o un
aldehído son mucho más ácidos que un alqueno o incluso un alquino (pKa = 25), aunque
son menos ácidos que el agua (pKa = 15.7) o un alcohol (pKa entre 16 y 18). Las
propiedades electrotractoras del doble enlace carbono-oxigeno son bastante fuertes;
debido a que, retiran electrones del carbono α y estabiliza al carbanión que resulta de la
abstracción protónica.

Un grupo carbonilo incrementa la acidez de los protones enlazados al átomo de carbono α,

ya que la mayor parte de la carga negativa del ion enolato se encuentra en el átomo
electronegativo de oxígeno. Del mismo modo la introducción de un sustituyente atractor de
electrones eleva la acidez de los hidrógenos unidos al carbono; estabilizando la carga
resultante tanto por efecto inductivo atractor, como por efecto mesómero aceptor,
deslocalizando la carga negativa.

20
Cuando se hace reaccionar una cetona o un aldehído con un ión hidróxido o alcóxido, la
mezcla en equilibrio sólo contiene una pequeña proporción de la forma desprotonada
(enolato). Incluso aunque la concentración del ión enolato en el equilibrio sea pequeña,
actúa como un nucleófilo reactivo y útil.
Cuando un enolato reacciona con un electrófilo (diferente de un protón), la concentración
de enolato disminuye y el equilibrio se desplaza hacia la derecha. Ocasionalmente, todos
los compuestos carbonílicos reaccionan mediante la formación de una baja concentración
de ión enolato.

A mayor fuerza de la base más desplazado se encuentra el equilibrio y mayor es la

concentración del carbanión.

Se trata que al realizar una desprotonación de un carbono con una base haya un equilibrio
ácido-base que depende tanto de la estabilidad del carbanión formado como de la fuerza
de la base.
Para abstraer un protón α de un aldehído o cetona se puede utilizar hidróxido de sodio
acuoso que es lo suficientemente básico, pero el equilibrio favorece al compuesto
carbonílico neutro. La concentración del equilibrio del carbanión siempre son significativas,
aunque muy bajas de carbaniones.

21
Más en cambio para la formación de un carbanión en un éster se puede utilizar un ion
alcóxido como base, en alcohol para la abstracción de protones; El ion alcóxido y el alcohol
siempre deben contener el mismo grupo R. No puede emplearse hidróxido de sodio acuoso,
para eliminar un hidrogeno α de un éster, debido a que, hidrolizaría al grupo éster. Aquí
también el equilibrio favorece más al éster libre que a su carbanión α.

De hecho, los carbaniones también pueden formarse en compuestos con grupos

funcionales tales como: en el grupo acilo de un anhídrido, en el grupo ciano de un nitrilo, en
amidas o en un compuesto nitro. Tomando en cuenta que cada uno de ellos debe contener
un hidrogeno α y se debe elegir correctamente la base. O bien al utilizar estos grupos
funcionales, se puede aumentar la acidez de los hidrógenos α y así, su acidez es mucho
más alta que el etanol.

22
Los siguientes compuestos son de acidez más alta que el etanol:

Estrucutura Nombre pka aproximado

2,4-pentanodiona 9
(acetoacetona)

Acetoacetato de etilo
(ester acetoácetico) 11

Éster alquilacetato acético 13

Manolato de etilo 13
(éster malónico)

Etanol 16

Acetona 20

Acetato de etilo 25

Etano 43

23
1.3. Carbaniones estabilizados por grupos funcionales.

La formación del carbanión se ve favorecida por la presencia de grupos atractores de

electrones capaces de estabilizar la carga negativa por resonancia.

La estabilidad del carbanión resultante depende de las características y número de grupos

funcionales capaces de deslocalizar la carga.

NO2> COR > CN ≈ COOR > SO2R (sulfona)> SOR (sulfóxido) > Ph > ≈ SR > H > R

1.4. Pruebas experimentales de la formación de carbaniones α en

solución.

Los carbaniones generados por la abstracción de un hidrógeno α de un compuesto

carbonilíco por medio de una base, se encuentran presentes en muy bajas concentraciones

24
en solución, de modo que por lo regular no puede aislarse o encontrarse. Debido a esta
situación se recurre a métodos indirectos, tal como, el uso de isotopos para saber de su
existencia.
Cuando un aldehído o cetona se disuelven en oxido de deuterio que contiene deuteróxido
de sodio como base, los hidrógenos α se remplazan rápidamente por el deuterio:

Mecanismo de reacción:

Formando el carbanión que a la vez, es una base muy fuerte que es capaz de sustraer un
protón (deuterón en este caso) a partir del disolvente. Los resultados del intercambio
isotópico para ésteres son semejantes, pero requieren el uso de una base alcóxido en
presencia de un disolvente O- deuterado (ROD).

1.5. Tautomería ceto-enol.

El equilibrio ceto-enol existe tanto en soluciones ácidas como básicas. En presencia de

bases fuertes, las cetonas y los aldehídos
actúan como ácidos débiles. Cuando se elimina
un protón del carbono α para formar un ión
enolato estabilizado por resonancia con la
carga negativa repartida entre el átomo de
carbono y el átomo de oxígeno. La
reprotonación se puede producir en el carbono α (volviendo a la forma ceto) o en el átomo
de oxígeno, dando lugar a un alcohol vinílico, la forma enólica. La forma ceto es la más
estable en el caso de la mayoría de los compuestos de modo que el equilibrio esta
desplazado a la izquierda.

25
Esto se muestra en el siguiente mecanismo de la tautomería ceto-enolica:

Se denomina tautomería a la isomerización de compuestos, producida por la migración de

un protón y el movimiento de un doble enlace y a los isómeros que se interconvierten se les
denomina tautómeros. No se debe de confundir tautómeros con formas de resonancia. Las
formas de resonancia son representaciones diferentes de una misma estructura, con todos
los átomos situados en las mismas posiciones, indicando la deslocalización de los

26
electrones; en cambio los tautómeros son isómeros (compuestos diferentes) con una
posición diferente de sus átomos como se muestra a continuación:

La tautomcría ceto-enólica también puede ser catalizada por un ácido. En medio ácido, un
protón se mueve desde el carbono α al oxígeno protonando primero el oxígeno se protona
y posteriormente por resonancia se estabiliza el carbocation, eliminando un protón del
carbono.

Si se comparan los mecanismos anteriores, catalizados por una base o por un ácido, se
puede apreciar cómo en la catálisis básica, el protón es sustraído del carbono y a
continuación añadido al oxígeno. Mientras que en la catálisis ácida primero se protona el
oxígeno y el hidrogeno vecino al carbocatión, sede el par de electrones para estabilizar la
carga.

Además de la importancia de sus mecanismos, la tautomerÍa ceto-enólica afecta a la

estereoquímica de las cetonas y los aldehídos. Un átomo de hidrógeno en un carbono α se
puede perder y volver a ganar a través de la tautomerÍa ceto-enólica; a este hidrógeno se
le denomina enolizable. Si un átomo de carbono asimétrico tiene un átomo de hidrógeno
enolizable, una traza de ácido o de base permite que el carbono invierta su configuración,
actuando el enol como intermedio. El resultado es una mezcla racémica (o bien una mezcla
de diastereómeros en equilibrio).

27
Al trabajar con enoles y enolatos hay que tener en cuenta lo siguiente:

(i)Es posible enolizar un compuesto con H en alfa a un grupo electroaatractor.

(ii)El doble enlace carbono-carbono del enol es plano, por lo que cualquier quiralidad que
tuviera el carbono en alfa es perdida durante la enolización. Si un producto quiral es el
resultado de los intermediarios enolicos, estos tienen que ser necesariamente racemicos.

(iii) En aldehídos y cetonas simples el tautomero enolico está presente en muy baja
concentración. La velocidad de las reacciones que involucren a enoles intermediarios
estarán limitadas por la concentración del enol. El aumento de la concentración el otro
reactivo tendrá un efecto pequeño en la velocidad de la reacción.

(iv)La enolización está catalizada por ácidos y bases.

28
Ejercicios de autoevaluación
1. De las siguientes moléculas ¿cuáles de los hidrógenos presentes son ácidos?
Justifique su respuesta.

2. Para cada una de las siguientes moléculas:

(1) Indique qué hidrógenos son los más ácidos.
(2) Represente las formas de resonancia más importantes del anión que se
obtiene cuando se elimina el hidrógeno más ácido.

29
3. Escriba la ecuación para mostrar la reacción ácido- base, si la hay, en cada uno de
los compuestos con etóxido de sodio.

30
4. En cada estructura indique el hidrógeno más ácido:

5. Escriba una ecuación para la reacción reversible ácido-base de cada uno de los
siguientes compuestos con etóxido de sodio en etanol.

6. Escriba estructuras de resonancia que muestre la deslocalización de la carga

negativa en los aniones siguientes:

31
 7. Ordene los siguientes compuestos en orden decreciente de acidez:

Acidez decreciente:_________________________________________________

32
8. Complete las siguientes ecuaciones para reacciones ácido-base, e indique por el
tamaño de la flecha si el equilibrio está hacia la derecha hacia la izquierda

33
9. Escriba dos ejemplos de tautomería:

10. La fenilcetona puede formar dos enoles diferentes.

(a) Represente las estructuras de estos enoles.

(b) Prediga qué enol estará presente en mayor concentración en el equilibrio.

(c) Proponga mecanismos para la formación de los dos enoles en medio ácido y en
medio básico.

11. Represente cada paso del mecanismo, catalizado por un ácido, de la

interconversión de (R)- y (S)-2-metilciclohexanona.

12. Cuando se disuelve cis-2.4-dimetilciclohexanona en etanol acuoso que contiene

NaOH como catalizador se forma una mezcla de isómeros cis y trans. Proponga un
mecanismo para esta isomerización.

13. Represente las estructuras de resonancia para el ión enolato de:

(a) acetona (b) ciclopentanona (e) 2,4-pentanodiona

34
14. Explique el hecho de que la 2,4-pentanodiona, es de acidez comparable al fenol y
mucho más ácida que la acetona.

15. ¿Cómo justifica el orden de acidez siguiente?

16. Para las siguientes moléculas:

(1) Represente los compuestos siguientes por orden creciente de acidez.
(2) Indique qué compuestos serán desprotonados más del 99% por una solución de
etóxido de sodio en etanol.

35
2. Reacciones de condensación a partir
de carbaniones.
Como ya se ha comentado, los enolatos
generados por ionización de un compuesto
carbonílico son especies nucleofílicas y pueden
atacar a especies electrofílicas o neutras.

2.1 Halogenación de cetonas o aldehídos.

Cuando se trata una cetona o aldehído con un halógeno y una base, se produce una
reacción de α-halogenación, es decir; se sustituye un hidrógeno α, por un halógeno.

Ejemplos:

36
2.2 Halogenación de cetonas en solución básica.

La halogenación promovida por la base se produce mediante un ataque nucleofílico de un

ion enolato a una molécula electrofílica de halógeno. Los productos son una cetona
halogenada y un ion haluro.

Mecanismo de halogenación en medio básico:

La base quita lentamente un protón a la cetona o aldehído para formar un carbanión, éste
es el determinante de la velocidad, de toda la secuencia de reacciones; así como se van
formando los cabaniones el halógeno los va consumiendo.
La velocidad de la reacción depende de la concentración de la cetona [cetona] y de la base
[B:], pero independiente de la concentración de bromo:

Velocidad=k [cetona] [B:]

Una vez formado el carbanión (presenta una estructura razonante, que da mayor estabilidad
al carbanión) puede reaccionar con el halógeno, atacando la molécula polarizable del

halógeno para producir un compuesto α-halocarbonilo y el ion haluro .

37
 Ejercicios
1. Proponga un mecanismo para la reacción de la 3-pentanona con hidróxido de sodio
y bromo para obtener 2-bromo-3-pentanona.

2. Proponga un mecanismo para explicar la cloración de la acetofenona, promovida

por una base, para dar lugar a tricloroacetofenona.

3. Señale el compuesto monoclorado principal que se formaría cuando, cada uno de

los siguientes compuestos reacciona con el cloro en presencia de una base acuosa.

(a) Acetofenona

(b) Ciclohexanona

(c) 1-fenilpropan-2-ona

(d) 2-metilciclohexanona

38
 (e) 1-fenil-buutanona-2

(f) Metil-ter-butilcetona

4. Escriba paso a paso el mecanismo de reacción para siguientes moléculas a partir

de lo que se indica así como el (los) reactivos necesarios.

39
 2.3 Halogenación de cetonas en solución ácida.

En el mecanismo de la halogenación catalizado por un ácido se produce el ataque de la

forma enólica a la molécula electrofílica del halógeno. La pérdida de un protón da lugar a la
α-halocetona y al haluro de hidrógeno. Un ácido conveniente para la reacción de
halogenación es el ácido acético, ya que muchos compuestos orgánicos son solubles en él.
Mecanismo de halogenación en medio ácido:

Primero se lleva a cabo la protonación del grupo carbonilo, en seguida, la abstracción de

un hidrógeno α por parte de una base formando un enol. El enol reacciona con el halógeno
y finalmente se pierde un protón.
Al igual que las bases los ácidos también aceleran la halogenación de cetonas. Sin
embargo los ácidos no se consumen, por lo que podemos argumentar que la halogenación
es una catálisis ácida (contrariamente a la halogenación por medio de bases). En cierta
forma esta reacción no forma parte de la química de carbaniones pero es conveniente
estudiar. También en este caso la velocidad de halogenación es independiente de la
concentración de halógeno, pero dependiente de la concentración de cetona, y esta vez,
de la del ácido:

Velocidad=k [cetona] [H+].

40
Cuando se tienen cetonas asimétricas, hay dos átomos de carbono α posibles en los cuales
puede ocurrir la sustitución. Como se ilustra en el siguiente ejemplo:

Observando las estructuras de los dos enoles (relacionado con el alqueno obtenido)
posibles explicar inmediatamente su orientación recordado que los dobles enlaces carbono-
carbono es más estable el más sustituido. Es fácil comprender porque el 2-bromopenta-2-
ona es de mayor prioridad; esto se debe particularmente a que el doble enlace carbono-
carbono se conjuga con el del carbono-oxigeno carbonilíco y en forma enolica el doble
enlace está más sustituido.
Al contrario que las cetonas, los aldehídos se oxidan fácilmente y los halógenos son agentes
oxidantes fuertes. Cuando se intenta halogenar un aldehído, generalmente se produce su
oxidación a ácido carboxílico.

Si hay más de un hidrógeno α presente, la sustitución del halógeno puede continuar, tal es
el caso de las cetonas.

41
La correcta selección de condiciones experimentales generalmente determina el producto
deseado.

Ejercicios
1. Señale el producto monobromo principal que se obtendría al permitir que reaccione
cada uno de los siguientes compuestos con bromo en condiciones ácidas.
(a) Butiraldehído

(b) Pentanona-2

(c) Ciclohexanona

(d) Pentanona-3

(e) 2-metilciclohexanona

(f) 2-metilèntanona-3

42
 2. Explique el mecanismo de reacción para la polihalogenación de la acetona en
exceso de bromo y si es posible realizar la reacción en medio ácido. En caso de
reaccionar explique el porqué de los productos.

3. Proponga un mecanismo para la transformación, catalizada por un ácido, de la

ciclohexanona a 2-clorociclohexanona.

4. Proponga un mecanismo para la bromación, catalizada por un ácido, de la 3-

pentanona.

2.4 Halogenación de las metilcetonas y metilcarbinoles en solución básica prueba

de haloformo.

La reacción siguiente se produce cuando se tiene exceso de halógeno y base:

43
Se observa que se rompe el enlace carbono-carbono y se produce una sal de ácido
carboxílico dado que se forma un haloformo CHX3 esta reacción generalmente recibe el
nombre de Prueba de haloformo y es una prueba cualitativa específica para las
metilcetonas:

Mecanismo de la reacción de haloformo.

Primero se realiza la sustitución tres veces para formar el compuesto trihalocarbonilo con
la ayuda de la base fuerte, posteriormente se realiza la adición nucleofílica del ion oxidrilo
al grupo carbonilo que genera un intermediario tetraédrico. Se realiza la descomposición
del intermediario tetraédrico para formar un ácido carboxílico y un carbanión trihalometilo el
cual tomara del ácido débil un protón y a su vez la base fuerte (ion oxidrilo) tomara el protón
del ácido carboxílico.
En el laboratorio se suele utilizar yodo y base para producir a partir de esta reacción
yodoformo CHI3. El yodoformo se observa como un precipitado amarillo, que es fácilmente
identificado por su olor característico y color amarillo. Su punto de fusión es de 119º, de
modo que un método físico también comprueba su identidad.

44
 Ejercicios
1. ¿Cuál, si hubiera alguno, de los compuestos siguientes reaccionarían con una
solución de yodo e hidróxido de sodio para producir yodoformo? Señale los
productos esperados para el caso de los productos que si reaccionan.

(a) Alcohol terbutílico

(b) Acetaldehído

(c) Alcohol etílico

(d) 2-fenilbutanol-2

(e) Ciclohexanona

(f) Pentanol-2

(g) Formaldehído

(h) m-bromoacetofenona

(i) 3-fenilbutanol-1

45
(j) α-fenilbutanol

(k) alcohol metílico

(l) fenilacetaldehído

(m)

2. Indique la forma como pueden prepararse los compuestos siguientes, a partir de la

acetofenona con buenos rendimientos sin utilizar otra fuente de carbono. Los
disolventes orgánicos y reactivos inorgánicos pueden emplearse libremente.

(a) Ácido benzoico

(b) Benzoato de bencilo

(c) Benzamida

(d) Tolueno

(e) Benzaldehído

46
 (f) Cloruro de m-bromobenzoilo

(g) Acetofenona

(h) Metil-ciclohexanona

3. Proponga un mecanismo y escriba los productos esperado para la reacción de

cicIohexil metil cetona con exceso de bromo, en presencia de hidróxido de sodio.

4. Prediga los productos de las siguientes reacciones:

(a) cicIopentil metil cetona + exceso de Cl2 + exceso de NaOH

(b) l-cicIopentil-etanol + exceso de I2 + exceso de NaOH

(c) cicIohexanona + exceso de I2+ exceso de NaOH

(d) propiofenona + exceso de Br2 + exceso de NaOH

47
 5. Diga cuál de los siguientes compuestos dará positiva la reacción del yodoformo.

(a) l -feniletanol _________ (d) 2-pentanona _____________

(b) 2-pentanol __________ (e) 3-pentanona _____________

(c) acetona en alcohol isopropílico __________________

2.5. Reacciones de condensación de aldehídos y cetonas

2.5.1 Condensaciones aldólicas

Por la influencia de base o ácido diluidos, se pueden combinar dos moléculas de un

aldehído o una cetona para formar un β-hidroxialdehído o una β-hidroxicetona. El producto
anterior, se denomina aldol, ya que contiene el grupo aldehído o cetonico y el grupo
hidroxilo de un alcohol. Esta reacción se denomina condensación aldólica. En todos los
casos, el producto resulta de la adición de una molécula de aldehído (o cetona) a una
segunda, de manera que el carbono α de la primera queda unido al carbono carbonilico de
la segunda. Como se muestra a continuación:

48
Tomando en cuenta que donde estaba el carbonilo debe estar el alcohol. El aldol se puede
deshidratar a un compuesto carbonílico α, β-insaturado, es decir, los productos principales
tienen el doble enlace carbono-carbono entre los átomos de carbono α y β.

Tanto la facilidad como la orientación de la eliminación están relacionadas con el alqueno

obtenido, que es particularmente estable debido a que el doble enlace carbono-carbono se
conjuga con el del carbono-oxígeno carbonilico.

49
Una reacción de condensación, en el sentido más general, es la combinación de dos
moléculas con la liberación de una molécula más pequeña y sencilla. La condensación
aldólica cumple dos funciones: 1) proporciona el enlace no saturado donde se lleva a cabo
la adición y confiere acidez suficiente a los hidrógenos α para posibilitar la formación del
carbanión.

2.5.2 Condensación aldólica catalizada con base

En el mecanismo se muestra la formación reversible del carbanión conjugado, despues, la

adición de otra molécula del compuesto carbonilo, que está en reacción con el ion enolato,
el cual se descarta debido a su poca estabilidad y es el carbanión quien reacciona con el
compuesto carbonilo.

50
Se forma un alcóxido (base fuerte) que abstrae un protón del agua (ácido débil). Es
probable que haya pocos protones libres en solución básica es por ello que se abstrae el
protón del agua.

No todas las reacciones de condensación aldólica producen un “aldol” como producto final,
cuando se une un anillo aromático a un lado del grupo carbonilo de una cetona (aplica solo
para cetonas) se forma un aldol. Sin embargo el compuesto resultante pierde agua
espontáneamente, para producir un compuesto α,β-insaturado. Por ejemplo:

El hecho es que cualquier alcohol terciario de un aldol facilita la deshidratación.

51
 Ejercicios
1. ¿Es la condensación aldólica catalizada por o promovida por una base? Es decir,
¿Sirve la base como catalizador o es realmente consumida en la reacción como es
el caso de la halogenación promovida con base en aldehídos o cetonas? Explique
brevemente exponiendo dos ejemplos.

2. La condensación aldólica de cetonas no simétricas (ejemplo etil-metilcetona),

generalmente es de escaso valor sintético ¿Por qué se supone que es así?

3. Señale los mecanismos de reacción para cada ejemplo expuesto en esta sección
(2.2):

4. Con la ayuda de los mecanismos de reacción, deduzca los productos aldolicos que
se obtienen al dejar que cada uno de los compuestos carbonilo siguientes entre en
contacto con una base acuosa diluida.

52
53
5. En solución alcalina, la 4-hidroxi-4-metilpentanona se convierte parcialmente en
acetona ¿A qué se reduce esta reacción? Indique todos los pasos del mecanismo
de reacción más probable.

6. Dibuje estructuras resonantes para justificar la estabilidad de los siguientes

aldehídos y cetonas α, β insaturados.

54
2.5.3 Condensación aldólica catalizada con ácido.

Ahora se considera la reacción catalizada con ácido tal es el caso del acetaldehído:

Una desventaja de la condensación aldólica catalizada con ácido radica en la rápida

formación de compuestos α, β-insaturados. Se cree que el mecanismo de la reacción
comprende la forma enol y la forma protonada del compuesto carbonilo. El mecanismo de
reacción del acetaldehído es el siguiente:

Ejercicios
1. Escriba el mecanismo para la condensación del acetaldehído, identifique el
nucleofílo y electrófilo en la reacción.

2. Desarrolle la síntesis para los siguientes alcoholes, comenzando con alcoholes de

no más de cuatro carbonos.

(a) 2-metilpentanol-1

55
(b) 4-metil-2-pentanol

(c) 2-ciclohexilciclohexanol

(d) 2,4-difenil-1-butanol

(e) 4-metil-3-penten-2-ol

(f) 2-metil-2,4-pentanodiol

3. Indique los mecanismos completos para la formación del aldol, a partir de la

condensación catalizada por ácido de los compuestos siguientes.

(a)

(b)

4. Diga qué productos se obtendrán a partir de las condensaciones aldólicas en

condiciones ácidas de:

(a) propanal (b) fenilacetaldehído (c) acetona

56
 5. Proponga un mecanismo para la deshidratación del «alcohol de diacetona» a óxido
de mesitilo:

(a) en medio ácido (b) en medio básico

6. Cuando se calienta el propionaldehído con hidróxido de sodio, uno de los productos

que se forma es el 2-metil-2-pentenal. Proponga un mecanismo para esta reacción.

7. Prediga los productos de la condensación aldólica. seguida de deshidratación, de

las siguientes cetonas y aldehídos:
(a) butiraldehído (b) acetofenona (e) ciclohexanona

2.5.4 Ciclaciones aldólicas.

Las reacciones aldólicas intramoleculares de las dicetonas suelen ser útiles para sintetizar
anillos de cinco o seis miembros. Las ciclaciones aldólicas para anillos de más de seis
miembros o menos de cinco son menos frecuentes ya que están menos favorecidas en
energía y entropía. Las reacciones siguientes muestran cómo puede condensar y
deshidratarse una 2,3-dimetil-l ,4-dicetona para dar lugar a ciclopentanona y cómo una 1
,5-dicetona da lugar a ciclohexanona. Donde el carbonilo puede estar dentro del ciclo o
fuera del ciclo.

57
 Ejercicios
1. Indique cómo podría ciclarse la 2,7-octanodiona a cicloheptanona. Explique por qué
no se observa el cierre del anillo a cicloheptanona.

58
2.5.5 Condensaciones aldólicas cruzadas.

Cuando el enolato de un aldehído (o cetona) se adiciona al grupo carbonilo de otro, al

proceso se le conoce como condensación aldólica cruzada, dado que comprenden
moléculas distintas con un o más hidrógenos α. Los compuestos que se utilizan en la
reacción se han de seleccionar cuidadosamente, ya que si no se formaría una mezcla de
varios productos.
En determinadas condiciones puede obtenerse un buen rendimiento de un solo producto
usando la condensación aldólica cruzada: (a) uno de los reactivos no contiene hidrógenos
α de modo que es incapaz de autocondensarse, por ejemplo: aldehídos aromáticos o
formaldehído; b) Si se mezcla este reactivo con el catalizador y luego (c) se agrega a esta
mezcla lentamente un compuesto carbonílico con hidrógenos α. Así, en todo momento sólo
hay una concentración muy baja del compuesto carbonilico ionizable, por lo que el
carbanión que genera reacciona casi exclusivamente con la otra sustancia carbonilica, que
se da en abundancia.

Reacción de dos aldehídos diferentes que tiene hidrógenos α: Las reacciones de

condensaciones aldolicas que involucran dos aldehídos distintos son de poca utilidad,
debido a que se produce una mezcla de productos.

59
Se observan cuatro productos principales, aunque se forma una cantidad moderada de
cada una de ellas.

Las reacciones aldólicas cruzadas de un aldehído o cetona que presentan hidrógenos α y

uno que no tienen hidrógenos ácidos.

Para llevar a cabo estas reacciones, se añade lentamente el compuesto con los protones
en α una solución básica del compuesto que no tiene protones en α. De esta forma, se
forma el ión enolato en presencia de un gran exceso del otro compuesto y se favorece la
reacción deseada.

Ejercicios
1. Proponga mecanismos para las siguientes condensaciones cruzadas catalizadas
por una base:

(a) 2,2-dimetilpropanal con acetaldehído

60
 (b) benzaldehído con propionaldehído

2. Cuando se trata acetona con exceso de benzaldehído en presencia de una base. la

condensación cruzada adiciona dos equivalentes de benzaldehído y elimina dos
equivalentes de agua. Proponga una estructura para el producto de condensación
de acetona con dos moléculas de benzaldehído.

3. La metilciclohexanona reacciona en el carbono α no sustituido. Intente escribir un

mecanismo para la misma reacción pero en el átomo de carbono sustituido por el
grupo metilo y explique por qué no se observa esta regioquímica.

4. Prediga los productos mayoritarios de las siguientes condensaciones aldólicas.

catalizadas por una base, con deshidratación:

(c) Acetofenona + acetaldehído

61
(d) propionaldehído + formaldehído (execeso)

(e) propionaldehído + acetofenona

(f) acetofenona + benzaldehído

5. El cinamaldehído se utiliza como saborizante en los dulces con sabor a canela.

Explique cómo se sintetiza el cinamaldehído a partir de una condensación aldólica
cruzada seguida de deshidratación.

6. Señale métodos adecuados para sintetizar cada uno de los compuestos siguientes.
Empiece con cualquier aldehído, cetona o alcohol necesario, y emplee por lo menos
una reacción de condensación en cada síntesis.
(a) 2-metilpentanal. (b) 2-metilpentano (c) Acido cinámico

(d)1,3-difenilpropanol-1 (e)1,3-difenilbuten-2-al (f) 2-oxobutanal

(g) Ácido 3-oxibutírico (h) 3-fenilpropanol-1 (i) 2-etilhexanol-1

(j) 1-fenilpropanodiol-1,3 (k) Buten-2-al (crotonaldehído)

(l)4-fenilbutanol-2

62
2.6. Reacciones relacionadas con la condensación aldólica

Hay una gran diversidad de condensaciones y aunque cada una parece ser distinta de la
otra, tienen una estrecha relación con la aldolica. Cada condensación tiene su nombre
propio —Perkin. Knoevenagel Doebner. Claisen. Dieckmann, etc., cada una de ellas
supone un ataque de un carbanión sobre un grupo carbonílico. En cada caso, este
carbanión es generado casi de la misma forma: la separación de un hidrógeno por una base
en posición alfa con respecto al carbonilo. Pueden utilizarse diferentes bases: hidróxido de
sodio, etóxido de sodio, acetato de sodio, aminas —el grupo carbonilo. Con respecto al cual
el hidrógeno es alfa, puede variar aldehídos, cetonas, anhídridos, ésteres —pero la química
es esencialmente igual que la de la condensación aldólica.

2.6.1 Condensación de Cleisen. Formación β-cetoésteres.

En un éster, lo mismo que un aldehído o una cetona un hidrógeno α es débilmente ácido:

el grupo carbonilo ayuda a acomodar la carga negativa del carbanión por medio de la
resonancia. La condensación de Claisen se produce cuando una molécula de éster
experimenta una sustitución nucleofílica en el grupo acilo por un enolato. El intermedio tiene
un grupo alcoxilo (-OR) que actúa como grupo saliente, dando lugar a un β-ceto éster. La
reacción global es la combinación de dos moléculas de éster para dar lugar a un β-ceto
éster.
Los hidrógenos en α' de los ésteres son débilmente ácidos y se pueden desprotonar para
dar lugar a iones enolato. Los ésteres son menos ácidos que las cetonas y los aldehídos ya
que el grupo carbonilo de un éster está estabilizado por resonancia con el otro átomo de
oxígeno. Esta resonancia hace que el grupo carbonilo sea menos capaz de estabilizar la
carga negativa del ion enolato.

El pKa para el protón en α de un éster suele ser aproximadamente de 24, comparado con
el pK~ de 20 de un aldehído o una cetona. A pesar de esto, las bases fuertes desprotonan
a los ésteres.

63
Los enolatos de los ésteres son nuc!eófilos fuertes y experimentan una gran variedad de
reacciones y su mecanismo es el siguiente:

Se puede observar que una molécula del éster (desprotonado, que reacciona como el
enolato) actúa como nucleófilo para atacar a otra molécula de éster, que actúa como
reactivo acilante en la sustitución nucleofílica en el grupo acilo.
Los β-ceto ésteres son más ácidos que las cetonas, los aldehídos y ésteres sencillos, ya
que la carga negativa del enolato está deslocalizada hacia los dos grupos carbonilo. Los β-
ceto ésteres tienen valores de pKa de alrededor de 11, lo que indica que son ácidos más
fuertes que el agua. En soluciones fuertemente básicas, como las del ión etóxido o ión
hidróxido, los β-ceto ésteres se desprotonan rápida y completamente. Como en el paso de
la desprotonación la base se consume, se necesita un equivalente de base, por lo que se
dice que la condensación de Claisen es promovida por una base, en lugar de decir que es
catolizada por una base. Después de que se complete la reacción, la adición de ácido
diluido vuelve a transformar el enolato en β-ceto-éster.

64
Ejemplo:

Al tratar acetato de etilo con etóxido de sodio y acidificar la mezcla resultante, se obtiene β-
ectobutirato de etilo (3-oxobutanoato de etilo) generalmente conocido como
acetoacetato de etilo o éster acetoacético.

65
El ion etóxido sustrae un ion hidrógeno del carbono α del éster, para formar el carbanión
que, al ser muy nucleófílo, ataca al carbono carbonilico de una segunda molécula de éster
para desplazar un ion etóxido y generar el ceto-éster.

2.6.1.1Condensación de Claisen cruzada

Como en el caso de la condensación aldólica cruzada también la de Claisen cruzada sólo

es factible cuando uno de los reactivos no tiene hidrógenos α, por lo que queda incapacitado
para autocondensarse. Por ejemplo:

Para llevar a cabo una condensación de Claisen cruzada primero se añade el éster con
hidrógenos α en una solución básica de alcóxido. El éster sin hidrógenos α se añade
lentamente a la solución, donde forma un enolato y condensa. La condensación del acetato
de etilo con benzoato de etilo es un ejemplo de una condensación de Claisen cruzada.

También son posibles las condensaciones de CIaisen cruzadas entre cetonas y ésteres.
Las cetonas son más ácidas que los ésteres, por lo que es más probable que se

66
desprotonen y sirvan como enolato en la condensación. El enolato de la cetona ataca al
éster que experimente una sustitución nucleofílica en el grupo acilo y, por lo tanto, acila a
la cetona.

La condensación se produce mejor cuando el éster no tiene hidrógenos α, ya que no puede

formar un enolato. Sin embargo, debido a la diferencia de acidez, la reacción entre cetonas
y ésteres normalmente se suele producir incluso aunque los dos tengan hidrógenos en
posición α.

67
 Ejercicios
1. Explique cómo se podrían realizar condensaciones de Claisen para obtener los
siguientes productos:

2. Proponga un mecanismo para la condensación de Claisen cruzada entre el acetato

de etilo y el benzoato de etilo y también para los ejemplos tratados en esta sección.

68
3. Prediga qué productos se obtendrán a partir de la condensación de Claisen cruzada
de los siguientes pares de ésteres. Indique qué combinaciones son poco adecuadas
para que se produzca una condensación de Claisen cruzada.

4. Proponga un mecanismo para la autocondensación del acetato de etilo para dar

lugar a acetoacetato de etilo.

69
5. Explique cómo se pueden utilizar condensaciones de Claisen cruzadas para
preparar los siguientes ésteres.

6. Prediga los productos mayoritarios de las siguientes condensaciones de Claisen

cruzadas:

70
7. El etóxido se utiliza como base en la condensación del acetato de ctilo para evitar
reacciones colaterales no deseadas. Diga qué reacciones colaterales se producirían
si se utilizan las siguientes bases:
(a) metóxido de sodio (b) hidróxido de sodio

8. Los ésteres con sólo un hidrógeno en α generalmente dan lugar a malos

rendimientos en la condensación de Claisen. Proponga un mecanismo para la
condensación de Claisen del isobutirato de etilo y explique por qué el rendimiento
es bajo.

9. Prediga los productos de autocondensación de los ésteres siguientes:

(a) propanoato de metilo + NaOCH3

(b) fenilacetato de etilo + NaOCH2CH3

(c)

10. Explique cómo se podría utilizar una condensación de Claisen cruzada para
preparar:

71
2.6.2 La condensación de Dieckmann: un tipo de ciclación de Claisen

Una condensación de Claisen interna de un diéster da lugar a la formación de un anillo. A

esta ciclación interna de Claisen se le denomina condensación de Dieckmann o ciclación
de Dieckmann. Los anillos de cinco y seis miembros se forman fácilmente mediante
condensaciones de Dieckmann. Los anillos que tienen más de seis carbonos o menos de
cinco es difícil que se formen por este método.

En los siguientes ejemplos de condensación de Dieckmann se puede observar cómo un

1,6-diéster da lugar a un anillo de cinco miembros y un 1,7-diéster da lugar a un anillo de
seis miembros.

72
 Ejercicios
1. Proponga mecanismos para las dos condensaciones de Dieckmann anteriores.

2. Alguno de los cetoésteres siguientes se puede formar a partir de condensaciones

de Dieckmann, pero otros no. Determine en qué casos son posibles y represente
los diésteres de partida hasta el producto final.

73
2.6.3 Reacción de Wittig

La reacción de Wittig es un método para sintetizar alquenos partiendo de compuestos

carbonilicos, que supone la sustitución del oxígeno carbonílico, =O, por el grupo =CRR¨ o
bien por un grupo metileno CH2.

La transformación se lleva a cabo mediante el tratamiento del compuesto carbonilo, con

una clase interesante de reactivos de carbanión, denominados ílidos, los cuales son
compuestos con la siguiente estructura general:

Los ílidos son especies carbanionicas (hibridos de resonancia) en las que el carbanión se
une a un heteroátomo (azufre, fósforo o nitrógeno) que por lo general presentan una carga
positiva

Tres ejemplos de ílidos son los siguientes:

Para síntesis orgánica de compuestos se ocupan estos ilidos. Para el resto del estudio se
preparan a partir de la trifenilfosfina:

74
Reacción general es:

Mecanismo de reacción:

Lo importante de la síntesis es el ataque nucleofilico de un iluro sobre el carbono carbonílico

para formar una betaína que sufre una eliminación, a menudo espontánea, para generar el
producto. Por ejemplo:

75
Los compuestos carbonilicos pueden contener muchos sustituyentes, lo mismo que el iluro.
La preparación de iluros es un proceso de dos etapas, cada una de las cuales pertenece a
un tipo ya conocido de reacción: ataque nucleofílico a un halogenuro de alquilo y separación
de un protón por medio de una base.

Como bases se podrían utilizar alcóxidos y compuestos organometalicos.

Ejercicios
1. Explique paso a paso como sintetizaría el Metilenotrifenilfosforano

76
 2. Escriba los productos que se esperarían de las siguentes reacciones:

3. Del ejercicio anterior: Escriba paso a paso el mecanismo de reacción de cada una
de ellas.

2.6.4 Reacción de los aldehídos que no contiene hidrógenos α: Reacción de

Cannizaro

Se esperaría que dos aldehídos de este tipo no reaccionaran en solución básica, no

obstante una concentración de aldehídos en una base acuosa presenta reacciones útiles y
muy interesantes. Dos moles de aldehídos de este tipo reaccionan para producir 1 mol del
alcohol primario y un mol de sal de ácido carboxílico correspondiente:

77
Por ejemplo el formaldehído se convierte en metanol y en formiato de sodio; así como
benzaldehído que da fenilmetanol y benzoato de sodio, al ser tratados con una solución
concentrada de hidróxido de sodio (generalmente se emplean concentraciones de 6 a 8 M):

Esta reacción se denomina cannizaro: el aldehído es oxidado y reducido; a este tipo de

reacciones suelen llamarse autooxidación o desproporcionación. El mecanismo de esta
reacción es el siguiente:

Reacciones ácido-base que da lugar a los productos observados:

78
Primero se realiza la adición nucleofílica del ion hidróxido al grupo carbonilo, segundo hay
una transferencia del ion hidruro intermolecular y por último hay una reacción ácido-base.

Ejercicios
1. Señale los mecanismos completos para las cuatro reacciones siguientes, e indique
la(s) estructura(s) de los productos organicos.

(a) Benzaldihído + NaOH

(b) Benzaldehído + formaldehído + NaOH conc

(c) Propionaldehído + Exceso de formaldehído + NaOH conc

(d) 1,5-pentanodiol + NaOH conc

2. ¿Qué productos y reactivos se suelen utilizar en una reacción de Cannizaro?

3. La adición de un ion oxhidrilo al grupo carbonilo en un aldehído que no tenga

hidrógenos α es reversible en la reacción de cannizaro. Señale un método
experimental para probar esto.

4. Investigue: ¿Por qué se le llama reacción de cannizaro cruzada? Y la diferencia que

hay con la reacción de cannizaro simple. Dar dos ejemplos.

79
 5. Diga que producto(s) esperaría:

2.6.5 Alquilación y formación de enaminas: Alquilación de cetonas.

El carbanión conjugado debería servir como nucleofílo y así obtener la alquilación en el

carbono α. Los compuestos carbonilos principalmente las cetonas son realmente
alquiladas. Se deben emplear bases fuertes para tener una concentración razonable de
carbanión por ejemplo terbutóxido de potasio (CH3)3COK y la amiduro de sodio NaNH2
(sodamida); la desventaja es, que los haluros secundarios y terciarios sufren
deshidrogenación.

80
Desventajas de la alquilación: a) Aldehídos y cetonas pueden sufrir autocondensación, en
presencia de bases fuertes, b) En presencia de una base fuerte se generan dos carbaniones
posibles a partir de una cetona asimétrica, dando lugar así, a productos distintos, y c) suelen
producirse polialquilaciones para dar una mezcla de productos que serían difícil de separar
debido a que sus propiedades físicas son idénticas. Por ejemplo la alquilación de la ciclo
hexanona usando RX y sodamida dan los siguientes productos:

Dado los problemas de eliminación y de polialquilación. Se realiza la formación y alquilación

de un derivado enamina, para la alquilación de cetonas. El compuesto carbonilo reacciona
primero con una amina secundaria R2NX, la cual experimenta una adición nucleofílica al
grupo carbonilo seguida por la pérdida de agua.

Una enamina (amina vinílica) es el análogo nitrogenado de un enol. La representación por

resonancia de una enamina muestra que ésta tiene un cierto carácter de carbanión.

Una enamina es un nucIeófilo más fuerte que un enol y bastante selectivo en sus reacciones
de alquilación. El átomo de carbono nucIeofílico ataca a un electrófilo para dar lugar a un
intermedio catiónico estabilizado por resonancia (ión iminio).

81
Si se llegara a formar inicialmente algo de enamina, se tautomeriza rápidamente a la forma
imína más estable. El sistema es estrictamente similar al cetoenólico. El protón es ácido,
por lo que se separa con relativa facilidad del anión híbrido. Puede retornar al carbono o al
nitrógeno, pero si vuelve al carbono tiende a permanecer allí, puesto que el equilibrio
favorece la formación del ácido más débil.
Una enamina presenta alquilaciones en dos lugares: 1) en el nitrógeno (N alquilación) y 2)
en el carbono (C alquilación).

N Alquilación:

C Alquilación:

De estas dos alquilaciones la primera suele predominar. El producto de la C alquilación ya

que puede hidrolizarse a un compuesto carbonilo el cual estaría alquilado en posición α.

82
Las enaminas desplazan a los átomos de halógeno de los haluros de alquilo reactivos,
dando lugar a sales de iminio alquiladas. Los iones iminio no son reactivos para una
alquilación o acilación posterior. En los ejemplos siguientes se representa la reacción de
dos haluros con la enamina de la pirrolidina y la ciclohexanona.

Ejercicios
1. Proponga un mecanismo para la reacción, catalizada por un ácido, de la
ciclohexanona con pirrolidina de los ejercicios anteriores.

83
2. Señale las rutas para las síntesis siguientes:

84
3. La 2-metilciclohexanona reacciona con la pirrolidina y produce esta mezcla de
enaminas. Dé una explicación de por qué se produce esta mezcla:

4. Diga qué productos se obtendrán a partir de las siguientes reacciones catalizadas

por un ácido:

5. Explique cómo llevaría a cabo las siguientes transformaciones, a partir de síntesis

de enaminas y proponga un mecanismo para cada una de ellas:

(a) ciclopentanona 2-alilciclopentanona

85
 (b) 3-pentanona 2-metil-l-fenil-3-pentanona

6. Desarrolle todo los pasos para la preparación de los siguientes compuestos por
medio de la síntesis vía enaminas.

(a) 2-bencilciclohexanona

(b) 2,2-dimetil-4-pentanal

(c) 2(2,4-dinitrofenil)ciclohexanona

(d) 2,2-dimetil-3-oxo-butanal

86
2.6.6 Condensación de Perkin: reacciones de condensación de los anhídridos.

Los anhídridos también presentan reacciones de condensación en presencia de una base

fuerte. Esta última suele ser la sal de carboxilato correspondiente al ácido en el anhídrido,
en el lugar de las bases hidróxido o alcóxido usadas en condensaciones anteriores.

Esta reacción involucra la adición inicial del carbono α del anhídrido acético al doble enlace
carbono-oxígeno del benzaldehído. El mecanismo de esta adición es análogo al de la
condensación aldólica. Cabe mencionar que se requiere condiciones vigorosas (175º-200º),
probablemente porqué el ion acetato es una base débil.
La condensación de Perkin soló ocurre con aldehídos aromáticos ya que no contienen
ningún hidrógeno α y no pueden experimentar la condensación aldólica.

Ejercicios
1. Señale los pasos comprendidos en la reacción de benzaldehído, el anhídrido acético
y el acetato de sodio, para producir el ácido cinnámico.

87
2. Explique brevemente por que el ion hidróxido o el ion alcóxido no pueden emplearse
como bases en la condensación de Perkin.

3. Indique el producto orgánico principal que resultaría de cada una de las reacciones
siguientes, suponiendo que la hidrolisis también se lleva a cabo al final de la
reacción:

(a) Benzaldehído + anhídrido propionico + propionato de sodio (175º)

(b) P-fenilbenzaldehído + anhídrido acético + acetatato de sodio (175º)

4. Empezando con cualquier aldehído aromático de su elección y usando cualesquiera

reactivos orgánicos o inorgánicos necesarios, indique la forma como se pueden
sintetizar los compuestos siguientes con buenos rendimientos.´

(a) Ácido 2-metil-3-fenilpropanoíco

(b) 2-metil-3-fenilpropanol-1

(c) 3-fenilpropanamida

(d) Ácido 3-fenilpropíolico ( )

88
2.6.7 Grupos Nitro y nitrilo como sustituyentes acidificantes.

El grupo nitrilo (–CN) y el grupo nitro (-NO2), también sustraen electrones y hacen que los
hidrógenos α sean un tanto ácidos. Los carbaniones α resultantes, son estabilizados por
resonancia como lo demuestra la reacción siguiente:

Estabilidad del grupo nitrilo:

Estabilidad del grupo nitro:

Como consecuencia de ello, los compuestos nitro y nitrilo presentan condensación con los
aldehídos (y algunas cetonas) que no contienen ningún hidrógeno α como el benzaldehído:

89
 Ejercicios
1. Proponga un mecanismo para la siguiente reacción:

(a)

(b) ¿A qué otro tipo de reacción es análoga ésta?

(c) ¿Qué producto(s) colateral(s) se esperaría(n) a partirde esta reacción? Señale

el mecanismo para la formación

2.6.8 La anillación de Robinson

Si la adición conjugada se produce en condiciones fuertemente básicas o ácidas, de un

enolato de una cetona (o su enamina) a una cetona α,β-insaturada da lugar a una δ-
dicetona. La δ-dicetona experimenta una condensación aldólica intramolecular espontánea,
generalmente con deshidratación, formando un anillo de seis miembros adicional: una
ciclohexanona conjugada. A esta síntesis se la conoce como reacción de anillación
(formación de anillo) de Robinson.

90
Esta δ -dicetona podría participar en diferentes condensaciones aldólicas, pero es
especialmente apropiada para una de ellas: la formación de un anillo de seis miembros.
Para formar un anillo de seis miembros, el enolato de la metilcetona ataca al grupo carbonilo
de la ciclohexanona. El aldol se deshidrata y se obtiene una ciclohexenona.

Ejercicios
1. Proponga un mecanismo para la siguiente reacción:

91
3. Síntesis empleando compuestos β-
dicarbonilicos

3.1 Compuestos β-dicarbonílicos como

Ácidos: Formación y estructura de
carbaniones.

Las constantes de disociación de los ácidos son

una fácil referencia para la ácidez relativa, y esté
concepto puede aplicarse a los compuestos β-
dicarbonílicos. Los datos siguientes comparan
la acidez de los compuestos carbonilo y de los
ésteres con los de los diversos compuestos β-
dicarbonílicos:

Acetona, acetaldehído y acetato de etilo Ka =10-20

Manolato de dietilo (éster malónico)

Ka = 5X10-14

Acetoacetato de etilo

Ka = 2.1X10-11

92
 2,4-pentanodiona

Ka = 1X10-9

Se puede observar que al introducir el doble enlace carbono-oxigeno aumenta la acidez de

los hidrógenos α.
Esto se debe a que el carbanión que se forma en la abstracción del hidrogeno α es mucho
más estable en los compuestos dicarbonílos. En el caso de los carbaniones en compuestos
monocarbonilos, dos estructuras de resonancia muestran la deslocalización del anión:

Para el carbanión de un compuesto β-dicarbonílo, tres estructuras de resonancia muestran

como la carga negativa puede diseminarse sobre el ion:

Se sabe que la estabilidad normalmente aumenta con una mayor deslocalización.

Muchas reacciones de alquilación y acilación son más efectivas si se utilizan aniones de
compuestos {3-dicarbonílicos que se puedan desprotonar por completo y transformar en
sus iones enolato utilizando bases comunes como el ión metóxido y el etóxido. La síntesis
del éster malónico y del éster acetoacético se basa en el incremento de acidez de los
protones en α del éster malónico y del éster acetoacético para llevar a cabo alquilaciones y
acilaciones que son difíciles o imposibles con ésteres sencillos. Se ha visto que la mayoría
de las condensaciones de ésteres utilizan alcóxidos para formar iones enolato.

93
 Ejercicios
1. El nitrometano tiene una constante de disociación de 6.1x10-11 que compuesto se
esperaría que fuera más ácido CH3COCH2COCH3 o CH3COCH2NO2? ¿Por qué?

2. En cada uno de los siguientes compuestos, ¿Cuál espera que fuera más ácido?
Explique su razonamiento:

3. Represente las formas de resonancia de los iones enolato que se forman cuando
se tratan los compuestos siguientes con una base fuerte:

(a) acetoacetato de etilo (b) 2,4-pentanodiona

(c) α-cianoacetato de etilo (d) nitroacetona

94
3.2 Síntesis empleando reacciones de alquilación.

En general, los productos de las reacciones de alquilación del éster malónico o éster
acetoacético son ácidos acéticos sustituidos o acetonas sustituidas.
A partir del éster malónico:

A partir del éster acetoacético:

Sin embargo también pueden obtenerse diácidos, diésteres, cetoácidos y cetoésteres,

como se muestra a continuación:

95
 Nota:

Cuando se pida escribir las ecuaciones para la síntesis de determinado

compuesto:

1. Observé la molécula retrospectivamente.

2. Se debe escribir la estructura.
3. Decidir qué compuesto β-dicarbonílico es necesario.
4. Decidir qué halogenuros de alquilo tendría que utilizar en la
sustitución.

96
3.3 Síntesis del éster malónico (o síntesis malónica): de ácidos carboxílicos.

3.3.1 Reacciones de alquilación.

Uno de los métodos más valiosos para preparar ácidos carboxílicos emplea el manolato de
etilo (ester malónico) CH2(COOC2Hs)2. y se denomina síntesis malónica. Esta síntesis
depende de; (a) la acidez considerable de los hidrógenos α del éster malónico y (b) de la
gran facilidad con que se descarboxilan el ácido malónico y los ácidos malónicos
sustituidos.

Los dos pasos claves de la síntesis malónica son: (1) La alquilación del éster malónico, (2)
la hidrolisis y la descarboxilación del éster malónico sustituido.

97
El etóxido de sodio desprotona completamente al éster malónico. El ion malonato resultante
es alquilado por un haluro de alquilo no impedido; desplazando al haluro debido a qué sirve
como nucleofílo, este paso es un desplazamiento SN2.
Por tanto, se requieren halogenuros primarios ˃ secundarios ˃ terciarios con los dos últimos
la reacción es la eliminación.

La acidez del éster malónico permite preparar malonatos sustituidos que contienen uno o
dos grupos alquilo. Al calentar ácido malónico a una temperatura algo superior a la de su
fusión, se descarboxila con facilidad dando ácido acético; de forma similar, los ácidos
malónicos sustituidos pierden dióxido de carbono para dar ácidos acéticos sustituidos
La alquilación del éster malónico se indica con frecuencia en una forma un tanto
condensada, sin mostrar el carbanión intermedio. La secuencia siguiente muestra este
procedimiento:

Aun cuando se desee introducir dos grupos idénticos R generalmente se emplean pasos
separados. Cuando se introducen dos grupos alquilos diferentes en un malonato de dietilo,
el mayor o el más voluminoso por lo regular se adiciona primero.

98
3.3.2 Hidrolisis y descarboxilación.

Después de la alquilación o dialquilación, se hidroliza el éster malónico sustituido al ácido

malónico correspondiente, el cual es descarboxilado por el calor. La hidrolisis generalmente
se logra con una base acuosa, seguida por la neutralización para producir el ácido malónico
sustituido, al ser expuesto a calor pierde dióxido de carbono para dar ácido acético o ácido
acético sustituido.
Éster malónico:

Éster malónico monosustituido:

Cualquier ácido carboxílico con un grupo carbonilo en posición β tiene tendencia a

descarboxilarse. A la temperatura de la hidrólisis, el ácido alquilmalónico pierde CO 2 para
dar lugar a un derivado sustituido del ácido acético.

99
La descarboxilación se produce a través de un estado de transición cíclico, dando
inicialmente un enol que rápidamente se tautomeriza para dar lugar al producto.

La síntesis malónica es útil para obtener ácidos cicloalcanocarboxílicos, algunos de los

cuales no son fáciles de obtener por ningún otro método. El anillo se forma a partir de un
dihaluro, mediante una doble alquilación del éster malónico. La síntesis siguiente del ácido
ciclobutanocarboxílico muestra cómo se puede obtener un anillo de cuatro miembros
tensionado por alquilación del éster malónico. Aunque en otros tipos de condensaciones no
se formen anillos de cuatro miembros.

También se puede obtener un diácido, a través de la saponificación del diéster con una
base, seguido de la acidificación. De esta forma el ácido carboxilico no se somete
directamente al calor y es menos probable que se descarboxile.

100
 Ejercicios
1. Explique cómo utilizar la síntesis malónica para preparar ácido 2-bencilbutanoico.

2. Desarrolle la síntesis de los siguientes compuestos con estér malónico y alcoholes

de cuatro carbonos o menos.

(a) Ácido 2-amino-butanoico

(b) Ácido 2-amino-3-metilpentanoico

(c) Ácido 2-isopropil-2-metilpropanoico

3. Muestre paso a paso el mecanismo de reacción de los siguientes compuestos a

partir del éster malónico

101
4. Explique cuál de los siguientes compuestos se puede obtener a partir de la síntesis
malónica:

(a) Ácido 3-fenilpropanoico (b) Ácido 2-metilpropanoico

(c) Ácido 4-fenilbutanoico (d) Ácido cidopentanocarboxílico

5. Dé el mecanismo para la descarboxilación del ácido metil-malónico.

6. Escriba ecuaciones para las siguientes reacciones:

(a) Saponificación del n-propil-malonato de dietilo, seguida de tratamiento con HCl
frío.
(b) Hidrolisis ácida del dimetil-malonato de dietilo.

7. Prediga qué ocurriría si un químico añadiera malónato de dietilio una disolución de

i) metóxido de sodio, ii) etóxido de potasio y iii) hidróxido de sodio. Escriba la
reacción correspondiente.

102
 8. Prediga los productos de las siguientes reacciones:

3.4 Síntesis del Éster Acetoacético (síntesis acetoacética):

Uno de los métodos más valiosos para preparar acetonas utiliza el acetoacetato de etilo
(éster acetoacético) y se conoce como síntesis acétoacética de cetonas. Esta síntesis es
análoga a la malónica para ácidos carboxílicos.
El etóxido de sodio conviene al éster acetoacetico en éster sodioacetoacético, que puede
reaccionar con un halogenuro de alquilo para generar un éster alquilacetoacetico (un
alquilacetoacetato de etilo. Si se desea, puede repetirse la alquilación para obtener un éster
dialquilacetoacético. Todas las alquilaciones se realizan en alcohol absoluto.

Estos ésteres mono o dialquilacetoacetícos dan los ácidos correspondientes, al hidrolizarlos

con álcali acuoso (o con ácido), que se descarboxilan para dar acetonas. El ácido
alquilacetilacético es un β-cetoácido. El grupo ceto en la posición β permite que se produzca

103
la descarboxilación . Esta pérdida de dióxido de carbono es aún más fácil que para el ácido
malónico pudiendo incluso suceder antes de la acidificación de la mezcla hidrolizada.

3.4.1 Formación del enolato.

Alquilación

Monoalquilación:

Dialquilación:

3.4.2 Hidrólisis y descarboxilación:

104
 Ejercicios
1. Complete:

2. Muestre cómo se podría preparar los siguientes compuestos:

c) 3-metil-2-pentanona

d) 3-fenil-2-propanona

105
 3. Muestre cómo se podrá sintetizar los siguientes compuestos por reacciones de
alquilación:

Ejercicios de autoevaluación

1. Señale todos los pasos, condiciones y reactivos requeridos para llevar a cabo las
transformaciones siguientes a partir de los materiales iniciales indicados.

106
2. Proporcione los reactivos y productos faltantes, según se requieran, para completar
las reacciones siguientes.

107
108
3. La pentano-2,4-diona (acetilacetona) existe como una mezcla tautomérica formada
por el 8% de la forma ceto y el 92% de la forma enólica. Represente el tautómero
enol estable y explique esta inusual estabilidad.

4. Proponga mecanismos para las reacciones anteriores (ejercicio 4).

109
5. Prediga los productos de las siguientes condensaciones aldólicas. Represente los
productos que se obtienen antes y después de la deshidratación.

6. Explique cómo utilizaría la condensación aldólica, de Claisen, u otro tipo de

condensación para obtener cada uno de los siguientes compuestos.

110
4. Prediga los productos de las siguientes reacciones:

111
5. Explique cómo llevaría a cabo las siguientes transformaciones con buenos
rendimientos. Se puede utilizar cualquier reactivo que se necesite.

112
6. Explique cómo sintetizaría cada uno de los siguientes compuestos a partir del
acetoacetato de etilo o éster malónico.

113
 7. Los compuestos siguientes se pueden sintetizar a partir de condensaciones
aldólicas, seguidas de otras reacciones (en cada caso, comience a trabajar hacia
atrás empezando por el producto e indique qué compuestos se necesitan para la
condensación).

8. Escriba las ecuaciones. representando los productos que se espera obtener a partir
de las reacciones de alquilación y acilación, de las siguientes enaminas. A
continuación, represente los productos finales que se espera después de la hidrólisis
de las sales de irninio.

(a) enamina pirrolidina de la 3-pentanona + cloruro de alilo

(b) enamina pirrolidina de la acetofenona + cloruro de butanoílo
(e) enamina piperidina de la cic1opentanona + yoduro de metilo
(d) enamina piperidina de la cic1opentanona + metil vinil cetona

9. Prediga los productos de las siguientes condensaciones aldólicas. Represente los

productos que se obtienen antes y después de la deshidratación.

114
10. Prediga los productos de las siguientes condensaciones de Claisen:

11. Explique cómo llevaría a cabo las siguientes transformaciones en múltiples pasos.
Se puede utilizar cualquier reactivo adicional que se necesite.

115
12. Explique cómo sintetizaría cada uno de los siguientes compuestos a partir de la
anillación de Robinson.

13. Represente las secuencias de las reacciones siguientes (no mecanismos

detallados) que expliquen las siguientes reacciones:

116
 UNIDAD II
AMINAS
1. Importancia de las aminas
Las Aminas y los carbonilos son los más abundantes y tienen una multitud de funciones:
neurotransmisores (dopamina), biorreguladores (epinefrina), vitaminas (niacina),
metabolitos secundarios de plantas con actividades biológicas sobre otros organismos
(alcaloides). Además de las proteínas y ácidos nucleicos, una gran mayoría de agentes
farmacéuticos contienen grupos funcionales amino. Por ejemplo, una de las propiedades
más características de las aminas es su olor a pescado descompuesto. Algunas diaminas
son especialmente pestilentes y sus nombres comunes describen correctamente sus
olores. Algunos ejemplos se muestran en la Ilustración 1 de estructuras y los usos de
algunas aminas biológicamente activas.
La adrenalina y la noradrenalina son dos hormonas secretadas en la médula de la glándula
adrenal y liberadas en el torrente sanguíneo cuando un animal se siente en peligro. La
esadrenalina causa un aumento de la presión arterial y de las palpitaciones, lo que prepara
al animal para la lucha. La noradrenalina también causa un incremento de la presión arterial
y está implicada en la transmisión de los impulsos nerviosos.
La dopamina y la serotonina son neurotransmisores que se encuentran en el cerebro. Los
niveles anormales de dopamina se asocian con muchos desórdenes psiquiátricos,
incluyendo la enfermedad de Parkinson. La esquizofrenia se debe a la presencia de niveles
anormales de serotonina en el cerebro.
La acetilcolina es una molécula pequeña e iónica y por tanto altamente soluble en agua.
Las moléculas de acetilcolina son liberadas por la membrana presináptica en grupos de 104
moléculas, difundiéndose en la región de contacto entre las prolongaciones nerviosas de
dos neuronas adyacentes y dando lugar a la transmisión del impulso nervioso de una célula
nerviosa a otra.

117
 Ilustración 1. Estructuras y los usos de algunas aminas biológicamente activas.

Los alcaloides son un grupo importante de aminas biológicamente activas, que son
biosintetizadas por algunas plantas para protegerse de insectos y otros animales
depredadores. En la ilustración 2 se muestran las estructuras de algunos alcaloides
representativos.
Aunque en medicina se utilizan algunos alcaloides, principalmente como analgésicos, todos
son tóxicos y causan la muerte si se ingieren en grandes cantidades. El fílososo griego
Sócrates fue envenenado con coniina. Los casos benignos de intoxicación por alcaloides
pueden producir alucinaciones o efectos psicológicos que se asemejan a la tranquilidad o
a la euforia. El alcaloide histrionicotoxina se encuentra en la piel de unas ranas que habitan
en la selva amazónica colombiana. La histrionicotoxina provoca la muerte por parálisis de
los músculos respiratorios.

118
 Ilustración 1. Estructuras de algunos alcaloides representativos.

1.1 Estructura de las aminas.

Se pueden considerar a las aminas como compuestos nitrogenados derivados del

amoniaco (:NH3) en el que uno o más grupos alquilo o arilo están unidos al nitrógeno. El
átomo de nitrógeno de la molécula de amoniaco contiene un par electrónico libre, de manera
que la forma de esta molécula, considerando en ella al par de electrones no enlazantes, es
tetraédrica ligeramente distorsionada. El par aislado de electrones no enlazantes ocupa una
de las posiciones tetraédricas. El ángulo del enlace H-N-H del amoniaco es de 107°, y tanto
la forma de la molécula como el valor anterior se pueden explicar admitiendo una hibridación
sp3 en el átomo de nitrógeno. El par electrónico libre provoca una compresión del ángulo
que forman entre sí los orbitales híbridos sp3, reduciéndolo de 109° a 107° grados.
Las aminas son muy polares porque el momento dipolar del par
aislado de electrones se suma a los momentos dipolares de los
enlaces C-N y H-N. Además, las aminas primarias y secundarias
tienen enlaces N -H que les permiten formar puentes de hidrógeno.
Las aminas terciarias, como no tienen enlace N -H, no pueden
formar este tipo de enlaces intermoleculares. Sin embargo, pueden aceptar puentes de
hidrógeno con moléculas que tengan enlaces O-H o N-H.

Todas las aminas, incluso las terciarias, forman puentes de hidrógeno con disolventes
hidroxílicos como el agua y los alcoholes. Por esta razón, las aminas de bajo peso molecular
(hasta 6 átomos de carbono) son relativamente solubles en agua y en alcoholes.

119
 1.2 Basicidad de las aminas

Una amina puede comportarse como una base de Lewis, o como un nucleófilo, debido al
par de electrones no enlazantes sobre el átomo de nitrógeno. Una amina puede actuar
también como base de Bronsted-Lowry aceptando el protón de un ácido.

Como las aminas son bases fuertes, sus disoluciones acuosas son básicas. Una amina
puede sustraer un protón del agua, formando un ión amonio y un ión hidroxilo. A la
constante de equilibrio de esta reacción se le llama constante de basicidad de la amina y
se representa por Kb.

Cada amina tiene su Kb

característico: cuanto mayor sea su
valor, tanto más fuerte es la base. Los
valores de Kb para la mayoría de las
aminas son del orden de 10-3 y 10-4 y
el equilibrio de la reacción de
disociación se encuentra desplazado
hacia la izquierda.

Amina Kb pKb Amina Kb pKb

Amoniaco 1.8X10-5 4.74 Ciclohexilamina 4.7X10-4 3.33

Bencilamina 2.0X10-5 4.67

Metilamina 4.3X10-4 3.36 Anilina 4.0X10-10 9.40

Etilamina 4.4X10-4 3.36 N-metilanilina 6.1X10-10 9.21
n-Propilamina 4.7X10-4 3.32 N,N-dimetilanilina 11.6X10-10 8.94
isopropilamina 4.0X10-4 3.40 p-Toluidina 1.2X10-9 8.92
n-Butilamina 4.8X10-4 3.32 p-Fluoroanilina 4.4X10-10 9.36

Dimetilamina 5.3X10-4 3.28 p-Bromoanilina 7.0X10-11 10.15

Dietilamina 9.8X10-4 3.01 p-Cloroanilina 1.0X10-10 10
Di-n-propilamina 10.0X10-4 3.00 p-yodoanilina 6.0X10-11 10.22

Trimetilamina 5.5X10-5 4.26 p-anisidina 2.0X10-9 8.70

Trietilamina 5.7X10-4 3.24 p-Nitroanilina 1.0X10-13 13
Tri-n-Propilamina 4.5X10-4 3.35
Tabla 1. Constantes de basicidad de las aminas.

120
Como se puede observar en la tabla 1 las aminas alifáticas son más básicas que amoniaco
en cambio las aminas aromáticas son bases considerablemente más débiles que el
amoniaco. A continuación, se muestra un diagrama de energía para la reacción de una
amina con agua.

Cualquier característica estructural que

estabilice al ión amonio, en relación con la
amina libre, desplaza la reacción hacia la
derecha haciendo que la amina sea una
base más fuerte. Por el contrario, cualquier
característica estructural que tienda a
estabilizar a la amina libre, en relación con el
ión amonio, desplaza la reacción hacia la
izquierda, haciendo que la amina sea una base más débil.

Las alquilaminas son bases más fuertes que el amoniaco. Por ejemplo, la metilamina
(amina primaria, pKb= 4.74) es más básica que el amoniaco (pKb= 3.36).

La diferencia de basicidad entre la metilamina y el amoníaco se explica por el efecto

electrón-dador de los grupos alquilo. En el caso de la metilamina, el grupo metilo ayuda a
estabilizar la carga positiva del nitrógeno, lo que provoca una disminución de la energía
potencial del catión metilamonio y desplaza el equilibrio hacia la derecha. Siguiendo el
anterior razonamiento, se debería esperar que las aminas secundarias fuesen bases más
fuertes que las aminas primarias, y las aminas terciarias fuesen bases más fuertes que las
aminas secundarias. La situación real es más complicada debido a la solvatación. Como
los iones amonio tienen carga positiva, están fuertemente solvatados por el agua y la
energía de solvatación contribuye a aumentar su estabilidad. Si el átomo de nitrógeno en el
catión amonio presenta muchos grupos alquilo, caso de las aminas secundarias y terciarias,
la solvatación se ve dificultada porque las moléculas de agua no se pueden acercar al átomo
de nitrógeno que porta la carga positiva. Por tanto, los grupos alquilo sobre los átomos de
nitrógeno en las aminas ejercen dos efectos contrapuestos: por una parte estabilizan al
catión amonio por efecto inductivo electrón-dador, pero por otra desestabilizan al catión
amonio al impedir una buena solvatación. Como resultado de todo ello, las aminas
primarias, secundarias y terciarias muestran valores semejantes de basicidad. Las aminas
aromáticas son bases mucho más débiles que las aminas alifáticas. Esta disminución de la
basicidad se debe a la deslocalización por resonancia de los electrones no enlazantes de

121
la amina. En la anilina el par aislado de electrones no enlazantes en el nitrógeno está
deslocalizado sobre el sistema π del anillo aromático. Este solapamiento es imposible en
el ión anilinio y por ello el reactivo está estabilizado en comparación con el producto. La
reacción está desplazada hacia la izquierda y la anilina no es tan básica como las aminas
alifáticas.

1.3 Pruebas de identificación de aminas

Prueba de Hinsberg: Con la utilización del cloruro de p-toluensulfonilo o cloruro de

p-bencensulfonilo, se puede identificar a las aminas aromáticas primarias,
secundarias y terciarias.

Prueba para aminas aromáticas primarias:

Precipitado blanco soluble en agua

Prueba para aminas aromáticas secundarias:

Precipitado blanco insoluble en agua

Prueba para aminas aromáticas terciarias:

No reacciona

122
Las aminas primarias forman sulfonamidas que permanecen disueltas en la
disolución fuertemente alcalina. Al acidular, precipita la sulfonoamida sólida
blanca. o Las aminas secundarias forman sulfonoamidas que no quedan en la
disolución sino que precipitan directamente como sólidos blancos a partir de la
mezcla reaccionante alcalina, insolubles en agua, alcalís y ácidos diluidos. o Las
aminas terciarias no reaccionan, permanecen sin disolver y se disuelven al
acidular

Prueba con ácido nitroso (formación de sales de diazonio) para identificar aminas
aromáticas primarias, secundarias, terciarias y alifáticas

123
2. Métodos de obtención de aminas.

2.1 Reacción de Sustitución Nucleofilica.

Las aminas reaccionan con haluros de alquilo primarios para dar lugar a haluros de
amonio alquilados.

La polialquilación es un problema cuando se alquilan las aminas a través de este método.

2.2 Acilación de las aminas.

Las aminas primarias y secundarias reaccionan con haluros de ácido para formar amidas.

El nitrógeno de la amina atacará al carbono carbonílico y desplazará al cloruro. El cloruro

de ácido es más reactivo que la cetona o el aldehído debido a que el átomo electronegativo
de cloro sustrae densidad electrónica del carbono carbonílico, haciéndolo más electrofílico.
El nitrógeno de la amina ataca al carbono carbonílico formando un intermedio tetraédrico.
El desplazamiento del cloruro y la desprotonación dan lugar a la amida como producto final.

124
2.3 Síntesis de sulfonamidas.

Una amina primaria o secundaria ataca a un cloruro de sulfonilo y desplaza al ión cloruro
para dar lugar a una amida. Las amidas de los ácidos sulfónicos se denominan
sulfonamidas.

Las sulfas son una clase de sufonamidas utilizadas como agentes antibacterianos.

2.4 La eliminación de Hofmann.

El grupo amino se puede transformar en un buen grupo saliente mediante una metilación
exhaustiva, que lo transforma en una sal de amonio cuaternario, el cual puede liberarse
como una amina neutra. La metilación exhaustiva generalmente se lleva a cabo utilizando
yoduro de metilo.

Metilación exhaustiva de una amina.

Transformación al hidróxido de la sal.

Después de la metilación exhaustiva, la sal de amonio se trata con óxido de plata y agua
para convertirlo en sal de hidróxido. Tras el calentamiento tiene lugar la eliminación
produciendo un alqueno. Cuando se pueden formar más de un alqueno, el alqueno menos
sustituido será el producto principal (producto de Hofmann).

Sin embargo, en la eliminación de Hofmann, el producto generalmente es el alqueno menos

sustituido. Con frecuencia las reacciones de eliminación se clasificarán en dos tipos: las
que preferentemente dan lugar al producto de Saytzeff (alqueno más sustituido) o al
producto de Hofmann (alqueno menos sustituido).

125
La eliminación de la sal de amonio cuaternaria se lleva a cabo a través de un mecanismo
E2 y necesita una base fuerte. Para suministrar esta base, el yoduro de amonio cuarternario
se convierte en el hidróxido de amonio cuaternario mediante tratamiento con óxido de plata.
Cuando se calienta el hidróxido de amonio cuaternario se produce la reacción de
eliminación E2 y se forma un alqueno. A este proceso se le conoce con el nombre de
eliminación de Hofmann.

Conversión a la sal de hidróxido.

Eliminación de Hofmann.

A diferencia como ya se vio en cursos anteriores en las eliminaciones de halogenuros de

alquilo, por lo general, siguen la regla de Saytzeff, esto es: se forma el alqueno más estable,
que es el más sustituido. Sin embargo, el alqueno mayoritario en una reacción de
eliminación de Hofmann es el alqueno menos sustituido.

126
 Eliminación Saytzeff (eliminación a lo largo del enlace C2-C3).

Eliminación Hofmann (eliminación a lo largo del enlace C1-C2).

En la conformación que conduce a la formación de la olefina más sustituida (eliminación

Saytzeff) se produce una interacción estérica, entre el grupo metilo del C4 y el grupo
trimetilamonio, que desestabiliza el estado de transición. Por el contrario, la conformación
que lleva a la olefina menos sustituida (eliminación de Hofmann) no presenta este tipo de
interacción estérica desestabilizante. El producto Hofmann predomina porque la eliminación
de uno de los protones de C-1 implica un estado de transición de menor energía, y es más
probable que el estado de transición impedido que necesita la orientación Saytzeff.

2.5 La eliminación de Cope: oxidación de las aminas.

Las aminas se oxidan con facilidad durante su almacenamiento cuando están en contacto
con el aire. La oxidación atmosférica es una de las razones por las que normalmente las
aminas se convierten en sus sales de amonio para almacenarlas o usarlas como
medicamentos. Algunos de los estados de oxidación de las aminas se muestran a
continuación:

127
La mayor parte de las aminas se oxidan con agentes oxidantes como H 2O2 o ácido m-
cloroperoxibenzoico. Las aminas primarias se oxidan con mucha facilidad pero con
frecuencia se obtienen mezclas complejas de productos. Las aminas secundarias se oxidan
fácilmente para dar hidroxilaminas, aunque también se forman varios subproductos y con
frecuencia los rendimientos son bajos.

Las aminas terciarias se oxidan, con H2O2 o ácido m-cloroperoxibenzoico, a óxidos de

amina con buenos rendimientos.

Debido a la carga positiva en el átomo de nitrógeno, los óxidos de amina pueden participar
en reacciones de eliminación, denominadas reacciones de eliminación de Cope. El oxígeno
del óxido de amina es el centro básico que se requiere en el proceso de eliminación. La
eliminación se efectúa a través de un estado de transición cíclico y transcurre, por lo
general, con la misma orientación que la eliminación de Hofmann, proporcionando el
alqueno menos sustituido.

Reacción de eliminación de Cope

128
2.6 Reacciones de aminas con ácido nitroso.

En una solución ácida, el ácido nitroso se puede protonar y perder agua para dar lugar al
ión nitrosonio, +N = O. El ión nitrosonio parece ser el intermedio reactivo de la mayoría de
las reacciones de las aminas con el ácido nitroso.

El ión nitrosonio se estabiliza por medio de dos estructuras de resonancia en las que las
dos comparten la carga positiva, el nitrógeno y los átomos de oxígeno.

2.7 Formación de sales de diazonio.

Las aminas primarias reaccionan con ácido nitroso, vía ión nitrosonio, para formar cationes
diazonio. Este procedimiento se denomina diazoación de una amina. La amina ataca al ión
nitrosonio y formar una N-nitrosoamina. La transferencia de protones, seguida de
protonación y la pérdida de agua dan lugar al catión diazonio.

La transferencia de un protón (tautomería) del nitrógeno al oxígeno forma un grupo hidroxilo

y un segundo enlace N-N. La protonación del grupo hidroxilo, seguida de la pérdida de
agua, da lugar al catión diazonio La transferencia de protones, seguida de protonación y la
pérdida de agua dan lugar al catión diazonio.

2.7.1 Reacciones de las sales de diazonio aromáticas.

Las sales de arenodiazonio se forman por la diazoación de una amina aromática primaria.
Las aminas aromáticas primarias se suelen preparar por nitración de un anillo aromático
seguida de la reducción del grupo nitro hasta un grupo amino.

129
Si después esta amina se somete a diazoación, para convertirla en la sal de diazonio, esta
posición aromática está activada para ser transformada en una gran variedad de grupos
funcionales.

Una vez se haya formado el ión diazonio, se puede sustituir fácilmente por otros grupos
funcionales.

2.7.1.1 Hidrólisis del grupo diazonio.

La hidrólisis se produce cuando una solución de una sal de arenodiazonio se acidifica

fuertemente (generalmente añadiendo H2SO4) y se calienta.

El grupo hidroxilo del agua sustituye al N2, formando un fenol.

130
2.7.1.2 Reacción de Sandmeyer Ejemplos:

Las sales de cobre (I) tienen una afinidad especial

por las sales de diazonio. El cloruro, el bromuro o el
cianuro de cobre (I) reaccionan con las sales de
arenodiazonio para dar lugar a cloruros, bromuros o
cianuros de arilo

La reacción de Sandmeyer, cuando se utiliza cianuro

de cobre (I), es un buen método para añadir otro
sustituyente carbonado a un anillo aromático.

2.7.1.3 Síntesis de los fluoruros de arilo

Cuando se trata una sal de arenodiazonio con ácido tetrafluorobórico (HBF4), precipita el
tetrafluoroborato de arenodiazonio. Si esta sal precipitada se filtra y a continuación, se
calienta, se descompone y se obtiene el fluoruro de arilo.

Las sales diazonio son explosivas, por lo que esta reacción tiene que llevarse a cabo con
extremo cuidado.

131
2.7.1.4 Síntesis de los yoduros de arilo.

Los yoduros de arilo se obtienen tratando sales de arenodiazonio con yoduro de potasio.
Éste es uno de los mejores métodos para obtener derivados de yodobenceno.

Ejemplo:

2.7.1.5 Desaminación de anilinas

El ácido hipofosforoso (H3PO2) reacciona con las sales de arenodiazonio, reemplazando el

grupo diazonio por hidrógeno.

El grupo amino se puede utilizar para activar el anillo y beneficiarse de su capacidad de

direccionamiento. Ejemplo:

2.7.1.6 Acoplamiento diazo.

Los iones arenodiazonio actúan como electrófilos débiles en las sustituciones electrofílicas
aromáticas. Los productos tienen la estructura Ar-N=N-Ar, conteniendo la unión azo -N=N-
; por este motivo, a los productos se les denomina azocompuestos y a la reacción
acoplamiento diazo.

132
La reacción necesita anillos fuertemente activados para reaccionar con la sal de
arenodiazonio

2.8 Aminación reductiva: síntesis de aminas primarias.

Las aminas primarias se obtienen a partir de la condensación de hidroxilamina (sin grupos

alquilo) con una cetona o un aldehído, seguida de la reducción de la oxima. Esta es una
reacción conveniente porque la mayoría de las oximas son estables, compuestos fácilmente
aislables. LiAlH4 o NaBH3CN se pueden utilizar para reducir la oxima

2.9 Síntesis de aminas por acilación-reducción.

Igual que en la aminación reductiva, en la acilación-reducción se añade un grupo alquilo al
átomo de nitrógeno de la amina de partida. La acilación de la amina de partida mediante un
cloruro de ácido da lugar a una amida, que no tiene tendencia a poliacilarse . La reducción
de LiAlH4 da lugar a la amina correspondiente.

133
Dependiendo del amina utilizada como material de partida podemos obtener una amina
primaria, secundaria o terciaria como producto. El uso de amoniaco dará lugar a una amina
primaria tras la acilación-reducción. La reacción de una amina primaria producirá una amina
secundaria y la reacción de una amina secundaria producirá una amina terciaria tras
acilación-reducción.

2.10 Reacciones de monoalquilación de aminas.

Para evitar las alquilaciones múltiples que se producen en la reacción del amoniaco, o las
aminas, con halogenuros de alquilo, se emplean métodos alternativos que hacen uso de
nucleófilos nitrogenados incapaces de provocar polialquilaciones. Algunos de estos
métodos se comentan a continuación.

2.10.1 Síntesis de Gabriel.

Este método permite la alquilación controlada de aminas primarias. Para ello se emplea
como reactivo nucleofílico la sal potásica de la ftalimida, que evita las alquilaciones múltiples
que se producen cuando el amoniaco reacciona con halogenuros de alquilo. La ftalimida
es bastante ácida (pKa=9) y se puede convertir en su sal potásica mediante reacción con
hidróxido potásico. El resultado de esta reacción ácido-base es la formación del anión
ftalimida que es un buen nucleófilo. La reacción SN2 con halogenuros de alquilo genera una
N -alquilftalimida. La N -alquilftalimida se puede hidrolizar con ácido acuoso o con base,
aunque la hidrólisis es a menudo difícil. Por ello, es más conveniente tratar la N-
alquilftalimida con hidrazina (NH2NH2) en etanol a reflujo, lo que lleva a la amina primaria y
a la ftalazina-1,4-diona.

134
Ejemplo:

2.10.2 Reacción de halogenuros de alquilo con el anión azida.

La reacción SN2 entre haluros de alquilo y el ion azida genera azidas de alquilo
que, por reducción, proporcionan aminas.

135
 2.10.3 Reacción de halogenuros de alquilo con el ión cianuro. La reacción SN2
entre haluros de alquilo y el ión cianuro genera cianuros de alquilo que, por
hidrogenación, proporcionan aminas.

2.11 Reducción de nitrocompuestos.

Los grupos nitro aromáticos y alifáticos se reducen fácilmente a grupos amino. La

forma más frecuente de llevarlo a cabo es por hidrogenación catalítica o mediante
reducción con un metal activo, en medio ácido.

Ejemplos:

La reducción se utiliza mayormente en la síntesis de los derivados anilinos.

136
2.12 Reordenamiento o transposición de Hofmann de amidas.

En presencia de una base fuerte, las amidas primarias reaccionan con cloro o bromo para
dar lugar a aminas, con la pérdida del átomo de carbono carbonílico. Esta reacción,
denominada reordenamiento de Hofmann, se utiliza para sintetizar alquil y arilaminas
primarias.

El producto tendrá un carbono menos por carbonilo que el material de partida.

Ejercicios
1. Indique la secuencia de reactivos que debe añadirse a la ftalimida de potasio para
obtener a) n-propilamina b) alilamina c) bencilamína
2. Prediga los productos orgánicos principales cuando se calientan los compuestos
siguientes:

3. Proponga siete estructuras químicas que contengan nitrógeno y puedan actuar

como nucleofilo:

4. ¿Cómo podría convertirse el 1-pentanol en (a) n-hexilamina; (b) n-butil amina (libre
de aminas con alquilación superior); (c)benceno en m-nitroanilina; (d)benzamida
en p-bromo-anilina; (e)anilina en o-ciano-acetanilida.

137
 5. Que reacción química podría emplear para distinguir entre:
(a) Anilina y n-hexil-amina (b)n-octil-amina y octanamida

6. Muestre el mecanismo para la formación de la enamina de la ciclopentanona y

piperidina, seguida por la reacción de cloruro de benzoilo.

7. Proponga u método general para la síntesis de γ-cetoácidos, partiento de α-cloro

actoacetato de etilo o éster α-cloromanolato de dietilo.

8. Proponga un mecanismo de reacción para la sistesis de un derivado de ácido

acético (mostrando paso a paso la alquilación, hidrolisis y descarboxilación).

9. Cuando la metilamina reacciona con un exceso de óxido de etileno se obtiene un

compuesto A que por reacción con una disolución aucosa de HCl se convierte en
un compuesto cíclico B. La neutralización de la disolución ácida con NaOH da el
compuesto C

(Deduzca cuáles deben ser las estructuras de A y de B y proponga mecanismos que expliquen su
formación.)

12. Deduzca la estructura de los compuestos A, B y C en la siguiente secuencia de

reacciones:

138
 UNIDAD III

Principios de nomenclatura heterocíclica con 1 y 2

heteroátomos en sistemas alifáticos, aromáticos y
benzofusionados.

1. Entidades heterocíclicas monoanulares.

1.1 Nomenclatura sistemática Hantzsch- Widman

Para compuestos monocíclicos: El nombre se construye a partir de un sufijo y

un prefijo.
Prefijo: heteroátomo presente en el anillo así como la posición cuando sea necesario.

139
Sufijo: es la terminación e indica el tamaño del anillo así como el grado de instauración
(saturado o insaturado).

 Reglas generales:

I) Seleccionar el prefijo adecuado al heteroátomo presente (de acuerdo a la

siguiente tabla 8):
II) Seleccionar el sufijo de acuerdo con :
 Tamaño del anillo.
 Presencia o ausencia de nitrógeno.
 Grado de saturación.

Tamaño Saturado Insaturado Tamaño Saturado Insaturado

del anillo del anillo

3 Iridina Irina 3 Irano Ireno

4 Etidina Eto 4 Etano Eto

5 Olidina Ol 5 Olano Ol

6 Ina 6 Ano Ina

7 Epina 7 Epano Epina

8 Ocina 8 Ocano Ocina

9 Onina 9 Onano Onina

10 Ecina 10 Ecano Ecina

Tabla 2. Sufijos para
compuestos con Nitrógeno. Tabla 3. Sufijos para compuestos sin Nitrógeno

Tabla 4. Prefijos para nomenclatura de compuestos heterocíclicos monoanulares.

Elemento Valencia Prefijos

Flúor I Fluora
Cloro I Clora
Bromo I Broma
Yodo I Yoda

140
 Oxigeno II Oxa
Azufre II Tia
Selenio II Selena
Telurio II Telura
Nitrógeno III Aza
Fosforo III *Fosfa
Arsénico III * Arsa
Antimonio III Estiba
Bismuto III Bisma
Silicio IV Sila
Germanio IV Germa
Estaño IV Estaña
Plomo IV Plumba
Boro III Bora
Aluminio III Alumina
Galio III Gala
Indio III Inda
Talio III Tala
Berilio II Berila
Magnesio II Magnesa
Cadmio II Cadma
Zinc II Zinca
Mercurio II Mercura

III) Fusionar las raíces y omitir la última vocal del prefijo (es necesario recalcar que
la última vocal se eliminara sí y solo sí, le sigue otra vocal, ya sea de otro
prefijo o de la terminación):
IV) Cuando hay más de dos heteroátomos distintos los prefijos se colocan por
orden de prioridad:
O > S > Se > Te > N > P

V) Cuando son dos o más heteroátomos del mismo elemento en una entidad
heterocíclica es necesario indicarlos mediante prefijos apropiados ( di, tri,
tetra, etc…), seguido del prefijo correspondiente de la entidad.

141
 VI) Cuando un sistema anular con el número máximo de dobles enlaces todavía
contiene un átomo saturado en el anillo, la posición de este átomo se indica
numéricamente junto con el prefijo H, cuando se puede elegir la numeración se
asigna el número más bajo posible a la posición indicada.
Ejemplos:

1) Aza 1) 1,3 diaza 1) Oxa

2) Ol 2) Ina 2) Ol
3) Aza + ol 3)1,3 diaza + ina 3) Oxa + ol
4) Azol 4) 1,3 diazina 4)Oxol

1) 4-isopropil-5-metoxi-1,3-diaza 1) Fosfa
2) Ol 2) ol
3) 4-isopropil-5-metoxi-1,3-diaza + ol 3) Fosfa + ol
4) 4-isopropil-5-metoxi-1,3-diazol 4) Fosfol

1) 3,5-dimetil-Fosfor 1) 1,3-ditia
2) Ina 2) olano
3) 3,5-dimetil-fosfor + ina 3) 1,3- ditia + olano
4) 3,5-dimetil fosforina 4) 1,3-ditiolano

142
 Ejercicios
1 Asigne un nombre a cada uno de los siguientes compuestos empleando la
nomenclatura sistemática de Hantzsch-Widman.

143
 2. Dibuje una estructura o nombre de ser necesario para cada uno de los siguientes
compuestos siguiendo las reglas del Sistema de Hantzsch-Widman.

a) Borinina b) 2,3-dihidro-1,2,3- oxadiazol c) Fosfinano

144
d) 1,2,3-oxaditiol e) Borinano f) 2,3-dihidro-1,4,2,5-dioxadiazina

g) Fosfinina h) 7,8-dihidro-1,4,6-oxatiazocina

i) j) k)

l) m) n)

o) p) q)

145
r) s) t)

u) v) w)

x) y) z)

146
2. Nombres triviales de sistemas heterocíclicos

Los compuestos orgánicos conocidos poseen una gran diversidad de estructuras, muchas
de las cuales contienen sistemas anulares. Si el anillo está constituido por átomos de
carbono y al menos otro elemento, el compuesto se puede clasificar como heterocíclico.
Los elementos que acompañan con más frecuencia al carbono en los sistemas anulares
son nitrógeno, oxígeno y azufre. Las estructuras de cerca de la mitad de los compuestos
orgánicos conocidos incluyen al menos un componente heterocíclico.
Los compuestos heterocíclicos tienen una amplia gama de aplicaciones: predomina entre
los tipos de compuestos empleados como productos farmacéuticos, agroquímicos y de uso
veterinario; se utilizan como aditivos abrillantadores, antioxidantes, inhibidores de la
corrosión y diversas sunciones más; muchos colorantes y pigmentos poseen estructuras de
este tipo.
Con el objetivo de simplificar la nomenclatura de algunos sistemas se ha aceptado que se
haga referencia a ellos con nombres comunes o triviales. Normalmente estos no reflejan la
forma inmediata la estructura del compuesto; sin embargo, en ocasiones su manejo hace
más simple el reconocimiento de estas entidades.

Bloque A: en este apartado se presenta una lista de sistemas heterocíclicos con

nombres triviales o semitriviales, los que se recomiendan para ser utilizados en la
nomenclatura de compuestos fusionados.

147
148
149
Bloque B: Las entidades correspondientes a este bloque con nombre trivial o
semitrivial, no se recomiendan para ser utilizados en la nomenclatura de
compuestos fusionados aunque algunos suelen ser utilizados.

150
151
 Ejercicios
1. Diga el nombre trivial a las siguientes estructuras

152
153
2. Reescriba el nombre a las siguientes estructuras.

154
155
3. Dé la estructura correcta para cada uno de los siguientes nombres.

156
157
4. Escriba las estructuras qué se indican:

158
159
3. Nomenclatura de sistemas anulares fusionados.

Para dar nombre a las entidades heterocíclicas que implican anillos fusionados y que están
formados de una parte hidrocarbonada y, por lo tanto, de una parte heterocíclica, esta última
se selecciona como componente patrón o base y la otra como anillo fusionado. Este
sustituyente se fusiona y se indica mediante un prefijo (Tabla 12), mientras que la parte
prioritaria se indica de manera preferente con su respectivo nombre trivial.

La fusión se representa con una letra minúscula encerrada entre corchetes la cual
determina la cara de la parte heterocíclica a la que se ha fusionado la parte hidrocarbonada.
Para esto, al componente base se le enumeran sus caras asignándole la letra “a” a la cara
comprendida entre los átomos 1 y 2, cara “b” entre los átomos 3 y 4, etc… como si fuera
un sistema independiente.

Heterocíclo principal Base (cara) sufijo

NOMBRE 2 Componentes
(#) Hetrocíclo secundario Prefijo

Base (a,b,c,d,e) [ ] Prefijo (1,2,3,4)

Reglas generales:

1. Localizar los componentes.

160
2. Elegir como componente base, particularmente aquel que contenga N, y etiquetar
sus caras como un sistema independiente.

a) Si no hay N elija el de mayor prioridad.

O > S > Se > Te > N > P

b) Si hay más de dos anillos se elige aquel que contenga más heteroátomos, si
tienen el mismo número de heteroátomos se elige el de mayor prioridad de
heteroátomos.

c) Si ambos contiene en ambos anillos el mismo número y el mismo tipo de

heteroátomos se elige como base aquel en el que los heteroátomos tengan el
número más bajo posible.

3. Dado que el anillo fusionado como sustituyente le debe corresponder la cara de

fusión de menor numeración posible, se establece de esta forma hacia dónde se
efectuará la numeración de las caras: en sentido de las manecillas del reloj o en
sentido contrario, solo cuando el componente base es monoanular.

161
a) La numeración del heterociclo secundario fusionado se realiza de manera
independiente de las operaciones anteriores, y se inicia normalmente en un
átomo adyacente a una posición cabeza de puente, de manera tal que los
heteroátomos reciban los números más bajos posibles.

b) Indicar la posición que primero es alcanzada por la flecha como primer dígito
en los corchetes, y como segundo dígito la otra posición de fusión (estos
dígitos deben separarse por una coma ortográfica).

c) Indicar la letra de la cara del componente base en la cual se efectúa la fusión

anteponiendo un guion ortográfico.
4H furo [2,3 - e] 1,2 oxazina

d) El prefijo se deduce remplazando la “a” final del nombre por “o”. Excepto para:

Tabla 5. Excepciones para nombrar los compuestos como prefijo

Compuesto Nombre como

prefijo
Benceno benzo
Furano Furo
Imidazol Imidazo
Isoquinolina Isoquino
Piridina Pirido
Quinolina Quino
Tiofeno Tieno

162
 Tabla 6. Prefijos para nomenclatura de sistemas fusionados.

Compuesto Prefijo

Ciclopentano Ciclopentan

Ciclohexano Ciclohexan

Benceno Benzo

Furano Furo

Tiofeno Tieno

Pirrol Pirro

Imidazol Imidazo

Isoxazol Isoxazo

Furazano Furazo

Selenazol Selenazolo

Piridina Pirido

Pirazina Pirazo

Pirimidina Pirimido

Quinolina Quino

Isoquinolina Isoquino

Ftalazina Ftalazo

Quinoxalina Quinoxo

Carbazol Carbazo

Fenazina Fenazo

Fenotiazina Fenotiazo

4. Cuando el sistema patrón es de más de un anillo, la posición uno le corresponde al

átomo que se encuentra en el anillo más a la derecha y en la parte superior de
éste, numerándose el resto de los átomos en el sentido de las manecillas del reloj,
única y exclusivamente.

163
a) Se busca un eje horizontal.

b) Mayor número de anillos en el cuadrante se empieza la numeración en el sentido

de las manecillas del reloj.

2
1 3
10
4
9
8 5
7 6

b) a)

Ejemplos:

164
165
 Ejercicios
1. Escriba el nombre correcto de los siguientes compuestos con la nomenclatura de
sistemas anulares fusionados:

166
167
 2. Escriba a los siguientes compuestos su nombre sistematizado tomando en cuenta
sus radicales.

a) b) c)

d) f)

g) h) i)

168
j) k) l)

169
4. Nomenclatura de remplazamiento.
Es un método más sistemático para dar nombre a los compuestos heterocíclicos. Se emplea
principalmente para heterociclos que contienen heteroátomos pocos comunes, para
sistemas con puentes y anillos espiránicos. También se puede usar para sistemas
complejos de anillos fusionados, en los casos que la nomenclatura de Handzch- Widman
no funcione.

Una alternativa para la nomenclatura de compuestos heterocíclicos, contempla el empleo

de los prefijosen la tabla N° 8, antepuestos al nombre del sistema homocíclico
correspondiente; es conveniente mencionar que en estos casos la última vocal del prefijo
no se omite.

NOMBRE: Prefijo + Terminación

Heteroátomo Sistema carbocíclico análogo.

(Posición)

Ejemplos:

170
 Ejercicios
1. Escriba el nombre correcto de las siguientes estructuras con la nomenclatura de
reemplazamiento

171
172
 UNIDAD IV
Métodos generales de obtención de
compuestos heterocíclicos alifáticos,
aromáticos y benzofusionados.
1. Heterociclos aromáticos

1.1 Heterociclos con seis átomos y seis electrones π.

Los heterociclos totalmente insaturados de seis miembros están relacionados de manera

formal con el benceno, en el sentido de que uno o más átomos de carbono son remplazados
por un heteroátomo.

La piridina (azabenceno) es el más simple de estos compuestos, con un átomo de nitrógeno

en el anillo. Al igual que al benceno, la piridina es plana; su sistema anular es un hexágono
ligeramente distorsionado debido a que los enlaces C-N son más cortos que los C-C.
Se puede representar como se indica en la Ilustración 3(a) los átomos de C,H y N presentan
hibridación sp2. Cada uno de los seis
átomos del anillo tiene orbital p
ortogonal al plano del anillo. Esta
estructura es similar al del benceno,
en cuanto a que posee un ciclo
a) completo de orbitales p con seis
electrones, pero difiere porque tiene
un par solitario de electrones en el
plano del anillo. Al igual que el
benceno, la piridina se puede
representar con una de dos
b) estructuras de resonancia
Ilustración 2. Representaciones de la estructura de la equivalentes [Ilustración 4 (b)].
piridina.

173
La teoría de los orbitales moleculares se utiliza ampliamente para interpretar la estructura
del benceno, la piridina y otros compuestos orgánicos cíclicos relacionados. En la
aproximación de HÜCKEL los electrones de los orbitales p se tratan de manera
independiente de los que forman los enlaces en el plano del anillo. Los seis orbitales p se
combinan para dar seis orbitales moleculares π deslocalizados, cada uno de los cuales
puede contener un máximo de dos electrones.

El cálculo de la energía de estos orbitales conduce a la conclusión de que tres de ellos

tienen menor energía que los orbitales p aislados, en tanto que la de los otros tres es más
elevada.

La relación entre la estructura del benceno y la de la piridina se aplica también a otros

sistemas anulares conjugados de seis miembros con más de un átomo de Nitrógeno en el
anillo. Se conocen en total ocho sistemas heterocíclicos que tiene uno o más átomos de
nitrógeno con hibridación sp2 en el anillo, y son las que se muestran en la ilustración 2.

Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina 1,2,3-Triazina

1,2,4-Triazina 1,3,5-Triazina 1,2,4,5-

Tetrazina

Ilustración 2. Los azoderivados del benceno conocidos.

174
1.2 Heterociclos con cinco átomos y seis electrones π.

Los heterociclos planos insaturados que contienen cinco átomos pueden considerarse
como sistemas aromáticos si poseen un ciclo interrumpido de orbitales p que contengan en
total seis electrones. El análogo carbocíclico de estos heterociclos es el anión ciclopentilo,
que es un pentágono simétrico plano con cinco átomos de carbono con hibridación sp2 y un
conjunto cíclico de cinco orbitales p que contienen un total de seis electrones [Ilustración
3(a)]. El pirrol puede considerarse como un
ejemplo de heterociclo aromático de cinco
miembros. Es una molécula plana, lo que
indica que el átomo de nitrógeno tiene
hibridación sp2. Los tres enlaces σ del
-
a) nitrógeno se sitúan en el plano de la
molécula, y el orbital p, ortogonal, contiene
el par solitario de electrones restante. Este
orbital p del nitrógeno interactúa con los
cuatro orbitales p de los átomos de carbono,
lo que conduce a un sistema cíclico de
electrones π derivado de cinco orbitales p
b)
Ilustración 3. Representación de la estructura pero que contiene en total seis electrones
del anión ciclopentadienilo (a) y del pirrol (b).
[Ilustración 3 (b)].
El grupo de heterociclos aromáticos de cinco miembros es mucho mayor que el de
heterociclos de seis miembros porque uno de los átomos del anillo puede ser divalente, y
por tanto es posible incorporar otros heteroátomos en estos anillos. Por ejemplo, un átomo
de oxigeno puede sustituir un grupo CH del anión ciclopentadienilo; el furano es una
molécula plana, y es posible representarlo con el mismo tipo de estructura deslocalizada
del pirrol si se utiliza uno de los pares solitarios del oxígeno para contribuir al sexteto
aromático. De hecho, esta deslocalización no es tan extensa como en el pirrol por que el
átomo de oxígeno es más electronegativo y retiene con más fuerza el par solitario.

Ilustración 4. Estructura del Furano Ilustración 5. Estructura del Tiofeno

175
De manera similar el tiofeno puede considerarse como aromático si se incorpora un par
solitario del azufre en el sexteto aromático.

Ilustración 5. Algunos heterociclos aromáticos de cinco miembros y pirazoles no aromáticos.

2. Importancia de los compuestos heterocíclicos.

La química orgánica heterocíclica es una rama muy grande e importante de la química

orgánica. Los heterociclos se encuentran en la naturaleza, por ejemplo en los ácidos
nucleicos y en los alcaloides. Los heterociclos sintéticos tienen un amplio uso como
herbicidas, fungicidas, y por supuesto, como productos farmacéuticos tales como fármacos
para combatir la úlcera. Aunado a todo esto, hay una gran variedad de heterociclos que
son producidos durante la cocción de los alimentos y son, entre otros compuestos,
responsables del olor y sabor de los mismos.

Algunos ejemplos de heterociclos en la química de los alimentos:

2-Metil-3-tiofenotiol
2-Acetil-1-
(Olor a carne cocida)
pirrolina
(Aroma a tostado)

Ácidos grasos de furano

(Aceite de hígado de pescado,
limón, fresas, champiñones)

176
 Povidona
2,5-Dimetiltiofeno (Estabilizador, diluyente y
(Olor a carne pigmento en alimentos,
cocida) agente clarificador y
estabilizador en bebidas)

Furaneol
(Aroma a caramelo, café,
cerveza,piña)

1-Acetilimidazol 2,4,5-Trimetil-3-oxazolina
(Saborizante en (Saborizante en chocolate,
tabaco y pescado) café,caramelos, pan, olor a
viejo, a humedad, cacahuate
tostado)

1,3-Dimetilhidantoina
(Aromatizante en extractos
cárnicos)

Benzotiazol 2-Isobutiltiazol
(Olor en la leche (Aroma a tomate, vino)
descompuesta,
aromatizante)

2,4,5-Trimetiloxazol
(Cocoa, café, hígado de puerco
cocinado)

177
 Piridina 1,3,6,6-Tetrametil-5,6,7,8-
(Zanahoria, betabel, tetrahidro-8-isoquinolinona
espárragos) (Tabaco)

Etoxiquina
(Antioxidante en alimentos)

Nicotinato de etilo 2-Isobutil-3-metoxipirazina

(Aceite de jazmín) (Componente del sabor en el
café verde)

Triptófano
(Aminoácido)

2-Isopropil-3- Sacarina
metoxipirazina (Edulcorante no calórico,
(Aroma a tostado y saborizante en
terroso) medicamentos)

2-Amino-3-metilimidazo-[4,5-f]-
Quinolina (Mutagénico en la
carne quemada)

178
3. Algunos principios básicos que hay que saber para entender la química orgánica
heterocíclica.

3.1 Aromaticidad. Regla de Hückel.

Erich Hückel, fisicoquímico alemán, desarrolló una regla para predecir cuándo un
compuesto reúne las características de un sistema aromático o antiaromático.

Para determinar la aromaticidad o antiaromaticidad de un compuesto ha de existir un

anillo con unos sistemas de orbitales p paralelos, susceptibles de traslaparse,
generalmente en una conformación plana; cuando se reúnen estas características, se
aplica la regla de Hückel.

• Si el número de electrones pi en el sistema cíclico es:

• (4n + 2), el sistema es aromático.

• 4n, el sistema es antiaromático

En donde n es un número natural (entero positivo).

Por ejemplo: 4(1) + 2 = 6.

Si un compuesto tiene una estructura cíclica y tiene 6 electrones pi en un sistema en

donde los orbitales p se solapan, será aromático.

Tal es el caso del benceno, tiene una estructura cíclica, los orbitales p se traslapan y 6
electrones pi, por lo tanto es un compuesto aromático.

Ejemplos de compuestos heterocíclicos aromáticos:

179
 Pirrol Pirazina

Furano Tiazol

Piridina Quinolina

3.2 Compuestos antiaromáticos.

Las moléculas cíclicas con enlaces dobles conjugados con 4n electrones pi son
antiaromáticas, debido a que la deslocalización de sus electrones pi lleva a su
desestabilización. A continuación se muestran algunos ejemplos:

El ciclobutadieno tiene cuatro electrones pi y es antiaromático. Los enlaces pi se localizan

en los dos enlaces dobles en lugar de deslocalizarse alrededor de anillo.

Ciclobutadieno

180
El ciclooctatetraeno tiene ocho electrones pi y no es aromático. Los electrones pi se
localizan en los cuatro enlaces dobles en lugar de deslocalizarse alrededor del anillo
y la molécula tiene forma de silla en vez de plana.

Ciclooctatetraeno

181
4. Síntesis de heterociclos.
Hay muchas síntesis para la mayoría de los heterociclos, se diferencian y complementan
en que los heterociclos obtenidos presentan patrones de sustitución diferentes. Muchas
síntesis clásicas utilizan reacciones de condensación en sus diferentes aspectos. Un
ejemplo es la formación de heterociclos conteniendo nitrógeno a través de la reacción de
condensación entre un grupo carbonilo y una amina, si estos grupos funcionales se
encuentran en la misma molécula el producto obtenido será un heterociclo. Otra ayuda
para entender la síntesis de heterociclos en general es el hecho de que una gran cantidad
de heterociclos de 5 ó 6 miembros pueden ser construidos a partir de varias
combinaciones de pequeñas moléculas acíclicas conteniendo funcionalidades
nucleofílicas y electrofílicas.

A continuación, se presenta una lista de los fragmentos nucleofílicos y electrofílicos más

comunes para la síntesis de heterociclos indicando el número de átomos que aportan a la
formación de anillo heterocíclico.

Fragmentos con carácter nucleofílico, electrofílico y nucleofílico-electrofílico para

la formación de compuestos heterocíclicos.

Fragmentos nucleofílicos

No. de átomos que

aportan al anillo

Pirrol, Furano,

1 NH3, H2O, H2S Tiofeno, Imidazol,

Oxazol, Tiazol,

Piridina

1 NH3 Pirazina, Imidazol

2 Furano

182
3 Imidazol, Oxazol,

Tiazol

Z= NH,O,S

3 Tiofeno

3 Piridina

3 Quinolina

Pirazina

5 Isoquinolina

183
 4.1 Síntesis de pirroles

4.1.1 A partir de compuestos de 1,4-dicarbonilicos y amoniaco o aminas primarias.

Las reacciones de compuestos de 1,4-dicarbonilicos con amoniaco o aminas primarias
dan pirroles.

Mecanismo:

184
4.1.2 Síntesis de Paal-Knorr

Los pirroles se forman por la reacción de amoniaco o aminas primarias con compuestos
1,4-dicarbonilicos. Una alternativa para el uso de amoniaco para la síntesis de pirroles N-
monosustituidos por este método emplea hexametildisilazida con aluminio. Adiciones
nucleofílicas sucesivas del nitrógeno sobre los dos átomos de carbono de los carbonilos y
la pérdida de dos moles equivalentes, representa el curso neto de la síntesis; una secuencia
razonable para ésta se muestra a continuación usando la síntesis de 2,5-dimetilpirrol como
ejemplo.

El mejor +sinton para succinaldehído inestable, para la síntesis de pirroles sin sustituir, es
el 2,5-dimetoxitetrahidrofurano, o 1,4-dicloro metoxibutano obtenido de éste. 2,5-
dimetoxitetrahidrofuranoreaccionará con aminas alifáticas y aromáticas, aminoésteres,
arilsulfonamidas, trimetilsililetoxicarbonilhidrazina o amidas primarias para dar el
correspondiente pirrol N-substituido.

185
Una síntesis que aún se utiliza para pirroles N-substituidos y la cual consiste en la
destilación a sequedad de sales de alquilamonio de derivados de músico ácido sacárico.
Un derivado carbohidratado o bien de ácido sacárico; esto probablemente procede también
por la vía de un intermediario 1,4-dicarbonílico. El proceso total involucra la pérdida de
cuatro moles equivalentes de agua y dos moles equivalentes de dióxido de carbono y podría
proceder como se muestra a continuación:

*Sinton: fragmento empleado durante una síntesis. Ejemplo:

4.1.3 A partir de compuestos α- aminocarbonílicos y cetonas activadas.

Las α –aminocetonas reaccionan con compuestos carbonílicos los cuales tienen un

metileno que está activado por un grupo electroatractor; por ejemplo por un éster, como se
ilustra en la siguiente reacción:

Mecanismo:

186
4.1.4 Síntesis de Knorr.

Es un método de síntesis ampliamente utilizado para la obtención de pirroles, emplea dos

componentes: uno, el componente aminocarbonilo que suple al nitrógeno y los C-2 y C-3 y
el segundo componente suple los C-4 y C-5 y debe poseer un grupo metileno alfa al
carbonilo.

La síntesis de Knorr funciona muy bien sólo si el grupo metileno del segundo componente
está activado (como por ejemplo en el ésteracetoacético) para dar lugar a la condensación
deseada, dejando al pirrol para competir efectivamente con la autocondensación del
componente alfa amino carbonilo. La síntesis del ácido 4-metilpirrol-3-carboxílico y
posteriormente el 3-metil pirrol como ocurre en la siguiente reacción:

187
De ahí que los compuestos libres de un grupo alfa aminocarbonilo de autocondensan muy
fácilmente produciendo didropirazinas, las cuales han sido tradicionalmente obtenidas y
usadas como sus sales, para ser liberadas por la reacción de la base presente en la mezcla
de reacción. Alternativamente, amino carbonilos protegidos, tal como aminocetal
(H2NCH2CH(OEt)2), han sido empleados, es este caso con un enol éter de una 1,3-dicetona
como sinton del componente carbonílico activado.

En la síntesis clásica, la cual toma el nombre de la ruta utilizada, el compuesto alfa

aminocarbonílico es simplemente un aminoderivado del otro componente carbonílico y así
es posible generar el precursor oximino de la amina in situ .

188
Se cree que en el mecanismo mostrado para pirroles de Knorr, en enlace N-C-2 es el primer
enlace formado, lo cual implica que el nitrógeno se una a los dos grupos carbonílicos más
electrofílicos del otro componente. Similarmente, el enlace del C-3-C-4 es hecho del grupo
carbonílico más electrofílico del componente alfa amino carbonilo, donde hay una opción.
Existen muchos ejemplos elegantes de los usos de esta aproximación; un ejemplo
interesante en el cual los dos anillos de pirrol se forman usando fenilhidrazina como
precursor del componente alfa amino carbonilo se muestra a continuación:

Una alternativa moderna para el ensamblamiento del componente alfa amino carbonilo
incluye la reacción de 2-bromoacetona con diformamida de sodio, produciendo así una alfa
formamidocetona y la reacción de un alfa aminoácido con el N-protegido con un reactivo de
Grignard para liberar posteriormente la protección del nitrógeno se eilustra a continuación:

189
Bis (tiometil)nitrometano reacciona con organocupratos de alquilo o arilo; desplazando un
grupo tiometilo. Estos productos reaccionan con aminoacetal , como un sinton del alfa
amino carbonilo , para dar intermediarios los cuales se ciclan para obtener 2, 3-nitropirroles
substituidos.

Finalmente dentro de esta categoría, las enaminas producidas por adición de un alfa
amino éster para formar 3- hidroxipirroles a partir de un dimetilacetilendicarboxilato
mediante un cierre de anillo de tipo Clasise.

4.1.5 A partir de compuestos α-halocarbonílicos.

Una estrategia alterna para combinar dos unidades de dos átomos de carbono emplea un
compuesto alfa halocarbonilo, un beta cetoéster y amoniaco.

190
4.1.6 Sintesis de Hnatzsch.

En esta modificación de la síntesis de Feist-Benary de la síntesis de furanos, se incorpora

en aminiaco o una amina primaria. El pirrol se forma probablemente por la interacción inicial
del amoniaco ( o la amina primaria) con el beta cetoéster y el resultado es el beta
aminocrotonato seguido de la alquilación por una halocetona o aldehído.

4.1.7 A partir de tosilmetilisocianuro y ésteres o cetonas e isocianoacetatos para

formar compuestos nitro alfa beta insaturados.

Los aniones tosilmetil isocianuros reaccionan con ésteres alfa beta insaturados, cetonas o
sulfonas con pérdida de toluensulfinato. Los isocianoacetatos reaccionan con un compuesto
nitro alfa beta insaturado con pérdida de ácido nitroso.

4.1.8 La síntesis de Van Leusen.

El anión estabilizado del isocianuro de tosilmetilo (TosMic) ( o de benzotriazolil-1-metil

isocianuro – BetMIC) se adiciona tipo Michael a cetonas insaturadas y ésteres , con un
subsecuente cierre sobre el carbono del isocianuro, generando el anillo. La transferencia
de protón, seguido de la eliminación de toluensulfinato produce un 3H-pirrol el cual se
tautomerisa al sistema aromático. La adición del TosMIC al anión del nitro compuesto
insaturado produce 3-nitropirroles sin substituyentes en las posiciones 2 y 5.

191
4.1.9 Síntesis de Barton- Zard.

En esta aproximación, la adición conjugada del anión a un isocianuro a un compuesto nitro

alfa beta insaturado con eventual pérdida de ácido nitroso, produce 2- pirrol ésteres sin
sustituyente en la posición 5. Esta ruta ha venido a ser muy popular; un ejemplo de esto se
muestra a continuación, la secuencia mecanística demuestra que es paralela a la síntesis
de van Leusen. La mayoría de las rutas usadas para los nitro compuestos alfa beta
insaturados, involucra la condensación catalizada por una base de un aldehído con un
nitroalcano y prudciendo un alfa hidroxi nitroalcano; puede alternativamente ser generado
in situ , en la presencia del isonitrilo, usando diazabicicloundecano como base sobre el O-
acetato del alfa hidroxi nitroalcano, como se muestra a continuación.

192
Este proceso de síntesis funciona bien aún cuando la unidad del compuesto nitroinsaturado
forme parte de un compuesto policíclico aromático, como puede observarse en el siguiente
ejemplo:

La extrapolación de esta síntesis se puede aplicar a un gran número de sulfonas alfa beta
insaturadas; las cuales pueden ser fácilmente obtenidas, por ejemplo de alquenos por la
adición de cloruro de fenilsulfonilo, S-oxidación y posterior eliminación de HCl, se han hecho
reaccionar con isocianoacetatos e isocianonitrilos para dar pirroles.

4.1.10 A partir de compuestos 1,3-dicarbonilicos y esteres de glicina.

Los compuestos 1,3-dicarbonílicos, reaccionan con ésteres de glicina para dar 2- ésteres
pirroles.

Una gran variedad de métodos han sido empleados para realizar condensaciones entre una
1,3-dicetona y un éster de glicina; además la condensación es más simple usando
trietilamina como base para producir un intermediario enamino-cetona, el cual se cicla en
el segundo paso.

193
Las sales de cloro iminio que se pueden producir como se muestra a continuación, son
excelentes sintones para compuestos 1,3-dicarbonílicos y pueden usarse en el contexto de
las síntesis con glicinatos. A continuación se muestra cómo se llega al intermediario de la
sal de amonio.

Posteriormente en presencia de H2NCH2CO2Et en presencia de hidruro de sodio en

dimetilformamida y calentando desde temperatura ambiente hasta 100oC para obtener
pirroles substituidos en las posiciones 2 con un grupo carboxietilo y en la 5 un 3-pirrolil.

194
4.1.11 Síntesis de Kenner.

Un proceso relacionado con el uso de un bajo nivel de oxidación del componente C-3 en
una cetona alfa beta insaturada y proporciona la oxidación parcial de pirrol que contiene el
grupo tosilo sobre el nitrógeno de glicina y que se elimina posteriormente como
toluensulfinato como se muestra en la siguiente secuencia de reacciones.

4.1.12 A partir de alquinos y óxidos de oxazolium.

Las cicloadiciones dipolares de alquinos a óxidos-oxazoliums mesoionicos, seguidos por la

expulsión de dióxido de carbono dan lugar a pirroles.

La deshidratación de ácidos genera azalactonas; las cuales están en equilibrio con las
especies mesoiónicas que pueden ser atrapadas por la reacción con alquinos y la pérdida
final de dióxido de carbono produce pirroles aromáticos.

195
4.2 Algunos métodos nuevos generales.

4.2.1 A partir de alfa cetoxidimetilhidrazonas y silil enol éteres.

Bajo la influencia de cloruro de titanio (IV), las dimetilhidrazonas de alfa acetoxialdehídos

combinados con silil enol éteres se obtienen 1-dimetilaminopirroles; seguidos de una
reducción del enlace N-N, se obtienen N-H prirroles.

4.2.2 A partir de aldehídos, aminas y nitroalcanos.

Esta ruta depende de una reacción de condensación tipo aldólica de nitroalcanos con
iminas catalizada por samario, generando aminas y aldehídos; los tres componentes son
incorporados a la mezcla de reacción desde el inicio.

196
4.3 Síntesis de furanos.

Furfural y furano mediante una descarboxilación en fase de vapor son disponibles como
materiales comunes de partida para muchas de las síntesis de furano. El aldehído es
producido a partir de xilosa, obtenida de las pentosas; las cuales son obtenidas de los
polisacáridos; extraídos de muchas plantas, por ejemplo los olotes de maíz y la cáscara de
arroz. La catálisis ácida da lugar a la pérdida total de tres moles de agua en buenos
rendimientos. El orden preciso de cómo ocurre la reacción es desconocido; sin embargo,
una secuencia razonable se muestra a continuación. Una deshidratación comparable del
cierre de anillo de fructosa produce 5-hidroximetilfurfural.

4.3.1 A partir de compuestos 1,4-dicarbonilicos.

Los compuestos 1,4-dicarbonílicos pueden ser deshidratados con ácido mineral para formar
furanos.

Mecanismo:

197
4.3.2 Síntesis de Paal-Knorr

La mayoría de las síntesis de furanos, es mediante la ciclización y deshidratación de

compuestos 1,4-dicarbonílicos; los cuales proporcionan tanto los átomos de carbono como
de oxígeno necesarios para el esqueleto. Usualmente, condiciones acuosas no ácidas son
empleadas para favorecer la pérdida de agua. El proceso involucra la adición del oxígeno
enólico de un grupo carbonilo a otro de los grupos carbonílicos, seguido de la eliminación
de agua.

198
4.3.3 A partir de compuestos carbonilicos -γ- hidroxy- α, β- insaturados.

Los compuestos gama hidroxi alfa beta insaturados pueden ser deshidratados usando un
ácido mineral o un ácido de Lewis para formar furanos.

falta doble enlace

El ejemplo más simple aquí es la oxidación de cis-2-buten-1,4-diol, el cual proporciona

furano vía el hidroxialdehido.

199
Otras vías más elaboradas partiendo de 4-hidroxi éteres de aldehído y cetonas han
generado una variedad de vías, por ejemplo vía alquenos, o vía epóxidos; donde algunas
veces no es necesario aislar la hidroxienona, o bien vía la condensación de
Horner_wadsworth-Emmons de beta ceto fosfonatos con alfa hidroxicetonas. También
puede emplearse acetal, tioenoléter o alquinos terminales como fuente del grupo carbonilo.
Algunos de esos ejemplos se muestran a continuación:

200
 Mecanismo:

4.3.4 A partir de alenil cetonas.

Las alenilcetonas se ciclan a furanos mediante la catálisis con iones metálicos o metal (0).

Las alenilcetonas presintetizadas o preparadas in situ por acilación de sililalenos o la

isomerización de alquinilcetonas conjugadas y no conjugadas catalizadas por paladio cero,
pueden ser cicladas a furanos. El cierre de anillo ha sido realizado con la catálisis de plata
o paladio; la acilación de sililalenos da lugar a furanos directamente.

201
El cierre de anillo de beta gama alquinil cetonas en presencia de agua y catalizadas con
paladio (II) se cree que procede vía el enol y no el aleno. 1,2,3,4-trienil-4-oles se han ciclado
para dar furanos como se muestra a continuación.

4.3.5 A partir de de α halocarbonil y compuestos 1,3-dicarbonilicos.

Los compuestos alfa halo carbonílicos reaccionan con derivados 1,3-dicarbonílicos en

presencia de una base (no amoniaco) para dar foranos.

4.3.6 Síntesis de Feist-Benary

La síntesis clásica de condensación aldólica de un componente alfa halo carbonilo, produce

el cierre de anillo vía un desplazamiento intramolecular de haluro por el oxígeno enolato; la
secuencia mecanística ha sido apoyada por el aislamientos de los intermediarios en
algunos casos.

202
Es importante distinguir esta síntesis de la alquilación de enolatos 1,3-dicarbonílicos con
una 2-halo cetona, con desplazamiento de haluro para producir una unidad 1,4-dicarbonílica
con subsecuente cierre de anillo, presumiblemente la diferencia se debe a la gran
reactividad del grupo aldehído en la secuencia de Feist-Benary.

La adición del anión del compuesto 1,3- dicarbonílico a la sal de un alenilsulfonio, seguido
del subsecuente desplazamiento enolato de dimetilsulfuro da lugar a un furano después de
la isomerización del doble enlace dentro del anillo.

203
4-pentinonas pueden ciclarse a furanos usando terbutóxido de potasio o metóxido de
trimetilamonio de bencilo. La 2-alquilación decompuestos1,3-dicarbonilos catalizada por
base con haluros de propargilo es seguida por un cierre de anillo 5-exo in situ.

4.4 Otros métodos de síntesis.

La substitución nucleofílica de compuestos aromáticos con 4-pentinoenonas catalizadas

con base, produce el cierre de anillo in situ y como producto furanos 2,5-disubstituidos.

Formalmente un cierre de anillo 5-endo de 3-alquino-1,2-dioles bajo la influencia de iodo

produce 3-iodo furanos.

204
Derivados de ácido tetrónico pueden construirse mediante el uso del dianión de una aciloina
con un equivalente de fosgeno en presencia de 1,1,-carbonildiimidazol.

Otro método utilizado para obtener el 3,4-bis(trin-butilestaño) y 3,4-bis(trimetilsilil) furanos

es mediante los pasos de cicloadición/cicloreversión usando 4-feniloxazol , como se
muestra a continuación.

4.4.1 Ejemplos notables de síntesis de furanos.

4.5.1.2Tris(furanil)18-corona-6.

El tris(furanil)18-corona-6 se preparó utilizando la reactividad de los alcoholes y cloruros de

furfulilo, como se puede verse en la siguiente secuencia de reacciones.

205
  Furaneol

El furaneol, es un saborizante natural, aislado de la piña y las fresas y es usado en alimentos

y bebidas.

206
4.6 Síntesis de tiofenos
4.6.1Sintesis de tiofeno

Apartir de compuestos 1,4 dicarbonilicos y una fuente de azufre

Los compuestos 1,4 dicarboniilicos pueden reaccionar con una fuente de azufre para
tiofenos.

La reacción 1,4- dicarbonilico con una fuente de azufre, tradicionalmente sulfuro de fosforo,
llamado reactivo de Lawesson (LR) o sulfuro de bistrimetilsililo, da tiofenos,
presumiblemente pero necesariamente vía una bitiocetona.

Cuando en el proceso se emplean ácidos 1,4 dicarboxilicos, deberá ocurrir una reducción
a algún estado para tiofenos y no 2,5 productos oxigenados, que finalmente producen
tiofenos

207
También se han empleado los di-inos conjugados en un nivel de oxidación de compuestos
1,4 dicarbonilicos, los cuales reaccionan suavemente con sulfuro o hidrosulfuro bajo
condiciones muy suaves, para dar tiofenos 3,4 sustituidos. Para compuestos no simétricos
de tiofenos 2,5 bisustituidos pueden producirse también por la vía anterior. Los tiofenos que
se encuentran de forma natural en algunas plantas provienen de poliionos estas síntesis de
anillos en el laboratorio puede ser mecanisticamente relacionada a su biosíntesis.

208
4.6.2 A partir de tioacetales y compuestos 1,2 dicarbonilicos.

Los compuestos 1,2, dicarbonilicos se condensan con tioacetatos o bien con tio-bis-
metileno cetonas para dar diácidos 2,5 tiofeno (dicetonas).

4.6.3La síntesis de Hinsberg

La condensación aldólica consecutiva entre un compuesto 1,2 dicarbonilico y tiodiacetato

de etilo para dar tiofenos. El producto intermediario es un éster-ácido que se produce vía
un mecanismo de stobbe-type, y las reacciones son frecuentemente trabajas vía una
hidrolisis para aislar el diácido correspondiente

209
4.6.4 A partir de tioglicolatos y compuestos 1,3-dicarbonilicos

Los tioglicolatos reaccionan con compuestos 1,3-dicarbonilicos o equivalentes para d restes

de tiofenos 2-carboxilicos

En la mayoría de los ejemplos de esta ruta de tioglicolatos como donadores de la unidad

S-C se hacen reaccionar con 1,3 cetoaldhidos para dar un intermediario el cual puede
producir un cierre de anillo para dar tiofenos como se muestra a continuación:

Alquinil cetonas reaccionan con tioglicolato para generar un intermediario comparable por
una adición conjugada al triple enlace.

210
4.6.5 A partir de compuestos α-tiocarbonilos.

Los dos cetotioles se adicionas a iones alquenilfosfonio dando lugara hibridos los cuáles se
ciclan por una reacción de Witting y dan 2,5-dihidrotiofenos que pueden ser
deshidrogenados.

4.6.6 A partir de tioacetonas

Una ruta en la cual el enlace 3.4 es hecho por una reacción pinacolica intramolecular,
seguida por la formación de un tiofeno tricíclico fusionado a dos anillos de ciclo butano. Los
materiales de partida para esta ruta son fácilmente obtenidos a partir de sulfuro de sodio y
dos moles de una 2-bromocetona como se muestra a continuación

211
4.6.7 Utilizando disulfuro carbono

La adición de un carbonion a disulfuro de carbono con una subsecuente S-alquilacion

proporciona un aruta para obtener 2-alquiltiofenos. En el sig. Ejemplo. Carbanión es el
enolato de 1,3-dicetona cíclica.

Para obtener tienos (2,3b tiofeno) se hace a partir de un diino el cual es litiado para dar un
litioaleno el cual reacciona con disulfuro de carbono para obtener el compuesto bisiciclico

212
Cuando el enolato se deriva de malononitrilo, el producto resultante es un 3-amino-
cianotiofeno.

4.6.8 A partir de tiazoles

La secuencia de ciclo adición- ciclo reversión en la cual los tiazoles son calentados
fuertemente en presencia de un alquino para dar lugar a tiofenos 2,5 no substituidos.en el
siguiente ejemplo se emplea 4-fenil tiazol y aunque las condiciones son vigorosas se puede
obtener un buen rendimiento.

213
4.6.9 A partir de tionitroacetamidas

La S-alquilacion de tionitroacetamidas con dos bromos cetonas produce 2-amino-3-

nitrotiofenos. A continuación se muestra como el enlace 3-4 involucra una interacción
intermolecular del carbonilo de cetona introducido con una enamina y/o enol en el carbono
β.

214
Ejercicios de autoevaluación

1. Realiza paso a paso el mecanismo de reacción para cada una de estas síntesis.

a)

TsOH, Cat
-H2O
PhH, reflux
80%

b)
Na EtO2C EtO2C CO2ET
HCO2Et EtO2C CO2Et
HC(OEt)3 CO2Et HCO2E c. H2SO4
Na EtOH, H+ t 50°C
(CH2CO2Et)2 68 %
65% (EtO)2HO
(EtO)2HC

215
c)

-H2O

d)

K2Cr2O7
H2SO4, 90 °C -H2O
62 %
HOCH2 CH2OH
H+

216
e)

H2
Lindlar 3N, H2 SO4
EtMgBr n-BuCH=O 100 °C, 70 %
HC CC(OEt)3 CH(OEt)2
CH(OEt)2 82 % n-Bu
64%

BF3
ET2O. rt

100%

217
f)
-
Me3S+ BF4 -
n-BuSH n-BuLi, -25°C
TsOH - HgSO4
Ph, reflujo Me2SCH2 Et2o, rt
53% -70°C 62%

sn-Bu
sn-Bu

218
g)

Pd(dba)2
Ph3P, 100 °C
37%

h)

Base
-H2O
.HCl
Hal

219
i)

aq. NaOH -H2O

rt.

j)

(CO2H)2
Na+ KI cat. calor
- Me2CO reflujo 90%

220
k)

NaOEt -
EtOH, reflujo
81% Me2S+
Me2S+ Me2S+

221
l)

NaOEt
EtOH,DMF
- rt, 79 %
c-C6H11
c-C6H11 c-C6H11

m)

Pd(PPh3)4, K2CO3
DMF, 100 °C, 87%
CH2CO2Me ArH2C CH2CO2Me

222
n)

I2,NaHCO3
MeCN, rt, 71%
c-C6H11

o)

2LDA - CDI
O °C CH2 - 78°C. 33%

223
p)

n-Bu3 n-Bu3
n-Bu3SnC CSnn-Bu3 Me3SiC CSiMe3
185 °C. 22 % EtN3, 250 °C, 80 %

q)

(CO2H)2 TsOH
Sacarosa ? 145 °C, 25% PhCl, calor. 44%
revisar

NaBH4 NaBH4, EtOH

EtOH, 98%
SOCl2, Lutidina
74%

NaH, DMF, rt
40%

224
r)

Br2 OsO4,KClO3
aq. KHCO3, 45°C NaHCO3
MeOH
51%
100%

225
s)

226
t)

u)

227
v)

228
w)

229
x)

230
y)

231
z)

232
aa)

233
bb)

234
cc)

235
dd)

236
ee)

237
ff)

238
gg)

239
I. Bibliografía.

1. Fessenden Ralph J., Fessenden Joan S. Química Orgánica. Grupo Editorial

Iberoaméricana. 1985
2. Wingrove A. S., Caret R. Química Orgánica. HARLA S.A de S.V. 1984
3. Morrison y Boyd. Química Orgánica. 5º edición. ADDISSON-WESLEY
IBEROAMÉRICANA. 1976
4. L. G. Wade, Jr. Química Orgánica. 5º Edición. PEARSON, Prentice Hall. 2003
5. Paquette. Fundamentos de Química Heterocíclica. LIMUSA NORIEGA
EDITORES. 1997
6. J.A. Joule, K. Mills. Heterocyclic Chemistry, 8a edición. Wiley & Sons. 2010
7. ChemBioDraw Ultra 2012

240
Índice
REPASO GENERAL ................................................................................................................................ 1
1. Química de carbaniones, formación y reactividad. ................................................................... 17
UNIDAD I ........................................................................................................................................... 17
1.1. Química de carbaniones.................................................................................................... 17
1.2. Formación, estructura y estabilidad de los carbaniones. ............................................. 19
1.3. Carbaniones estabilizados por grupos funcionales. ...................................................... 24
1.4. Pruebas experimentales de la formación de carbaniones α en solución. ................. 24
1.5. Tautomería ceto-enol. ........................................................................................................ 25
Ejercicios de autoevaluación ............................................................................................................. 29
2. Reacciones de condensación a partir de carbaniones. .................................................................. 36
2.1 Halogenación de cetonas o aldehídos. ........................................................................... 36
2.2 Halogenación de cetonas en solución básica. ........................................................................ 37
2.3 Halogenación de cetonas en solución ácida.................................................................... 40
2.4 Halogenación de las metilcetonas y metilcarbinoles en solución básica prueba de
haloformo. ................................................................................................................................ 43
2.5. Reacciones de condensación de aldehídos y cetonas ............................................................. 48
2.5.1 Condensaciones aldólicas................................................................................................. 48
2.5.2 Condensación aldólica catalizada con base ............................................................ 50
2.5.3 Condensación aldólica catalizada con ácido. .......................................................... 55
2.5.4 Ciclaciones aldólicas. ................................................................................................... 57
2.5.5 Condensaciones aldólicas cruzadas. ........................................................................ 59
2.6. Reacciones relacionadas con la condensación aldólica .............................................. 63
2.6.1 Condensación de Cleisen. Formación β-cetoésteres. ............................................ 63
2.6.2 La condensación de Dieckmann: un tipo de ciclación de Claisen ........................ 72
2.6.3 Reacción de Wittig........................................................................................................ 74
2.6.4 Reacción de los aldehídos que no contiene hidrógenos α: Reacción de
Cannizaro................................................................................................................................. 77
2.6.5 Alquilación y formación de enaminas: Alquilación de cetonas.............................. 80
2.6.6 Condensación de Perkin: reacciones de condensación de los anhídridos. ........ 87
2.6.7 Grupos Nitro y nitrilo como sustituyentes acidificantes. ......................................... 89
2.6.8 La anillación de Robinson ........................................................................................... 90

241
 3. Síntesis empleando compuestos β-dicarbonilicos ............................................................ 92
3.1 Compuestos β-dicarbonílicos como Ácidos: Formación y estructura de
carbaniones. ............................................................................................................................ 92
3.2 Síntesis empleando reacciones de alquilación. .......................................................... 95
3.3 Síntesis del éster malónico (o síntesis malónica): de ácidos carboxílicos. ............ 97
3.4 Síntesis del Éster Acetoacético (síntesis acetoacética): ......................................... 103
3.4.1 Formación del enolato. .................................................................................................. 104
3.4.2 Hidrólisis y descarboxilación: ......................................................................................... 104
Ejercicios de autoevaluación ........................................................................................................... 106
UNIDAD II ........................................................................................................................................ 117
AMINAS ........................................................................................................................................... 117
1. Importancia de las aminas ...................................................................................................... 117
1.1 Estructura de las aminas. ...................................................................................................... 119
1.2 Basicidad de las aminas ................................................................................................... 120
1.3 Pruebas de identificación de aminas .................................................................................... 122
2. Métodos de obtención de aminas. ............................................................................................. 124
2.1 Reacción de Sustitución Nucleofilica..................................................................................... 124
2.2 Acilación de las aminas. ........................................................................................................ 124
2.3 Síntesis de sulfonamidas. ...................................................................................................... 125
2.4 La eliminación de Hofmann................................................................................................... 125
2.5 La eliminación de Cope: oxidación de las aminas. ................................................................ 127
2.6 Reacciones de aminas con ácido nitroso. ............................................................................. 129
2.7 Formación de sales de diazonio. ........................................................................................... 129
2.8 Aminación reductiva: síntesis de aminas primarias. ............................................................. 133
2.9 Síntesis de aminas por acilación-reducción. ......................................................................... 133
2.10 Reacciones de monoalquilación de aminas. ....................................................................... 134
2.11 Reducción de nitrocompuestos. ......................................................................................... 136
2.12 Reordenamiento o transposición de Hofmann de amidas. ................................................ 137
UNIDAD III ....................................................................................................................................... 139
Principios de nomenclatura heterocíclica con 1 y 2 heteroátomos en sistemas alifáticos,
aromáticos y benzofusionados. .................................................................................................. 139
1. Entidades heterocíclicas monoanulares............................................................................... 139

242
 1.1 Nomenclatura sistemática Hantzsch- Widman ............................................................. 139
2. Nombres triviales de sistemas heterocíclicos ...................................................................... 147
3. Nomenclatura de sistemas anulares fusionados. .......................................................... 160
4. Nomenclatura de remplazamiento. ...................................................................................... 170
UNIDAD IV ....................................................................................................................................... 173
1. Heterociclos aromáticos ..................................................................................................... 173
1.1 Heterociclos con seis átomos y seis electrones π. ...................................................... 173
1.2 Heterociclos con cinco átomos y seis electrones π. .................................................... 175
2. Importancia de los compuestos heterocíclicos. .................................................................. 176
3. Algunos principios básicos que hay que saber para entender la química orgánica
heterocíclica. ................................................................................................................................. 179
3.1 Aromaticidad. Regla de Hückel. ...................................................................................... 179
3.2 Compuestos antiaromáticos. .............................................................................................. 180
4. Síntesis de heterociclos. ......................................................................................................... 182
4.1 Síntesis de pirroles ....................................................................................................... 184
4.1.1 A partir de compuestos de 1,4-dicarbonilicos y amoniaco o aminas primarias. ........... 184
4.1.2 Síntesis de Paal-Knorr..................................................................................................... 185
4.1.3 A partir de compuestos α- aminocarbonílicos y cetonas activadas. .............................. 186
4.1.4 Síntesis de Knorr............................................................................................................. 187
4.1.5 A partir de compuestos α-halocarbonílicos. .................................................................. 190
4.1.6 Sintesis de Hnatzsch. ...................................................................................................... 191
4.1.7 A partir de tosilmetilisocianuro y ésteres o cetonas e isocianoacetatos para formar
compuestos nitro alfa beta insaturados. ................................................................................ 191
4.1.8 La síntesis de Van Leusen. .............................................................................................. 191
4.1.9 Síntesis de Barton- Zard. ................................................................................................ 192
4.1.10 A partir de compuestos 1,3-dicarbonilicos y esteres de glicina. ................................. 193
4.1.11 Síntesis de Kenner. ....................................................................................................... 195
4.1.12 A partir de alquinos y óxidos de oxazolium ................................................................. 195
4.2 Algunos métodos nuevos generales. .................................................................................... 196
4.2.2 A partir de aldehídos, aminas y nitroalcanos. ................................................................ 196
4.3 Síntesis de furanos. ............................................................................................................... 197
4.3.1 A partir de compuestos 1,4-dicarbonilicos. ................................................................... 197

243
 4.3.2 Síntesis de Paal-Knorr..................................................................................................... 198
4.3.3 A partir de compuestos carbonilicos -γ- hidroxy- α, β- insaturados. ............................. 199
4.3.4 A partir de alenil cetonas. .............................................................................................. 201
4.3.5 A partir de de α halocarbonil y compuestos 1,3-dicarbonilicos..................................... 202
4.3.6 Síntesis de Feist-Benary.................................................................................................. 202
4.4 Otros métodos de síntesis. .................................................................................................... 204
4.4.1 Ejemplos notables de síntesis de furanos. .................................................................... 205
4.6 Síntesis de tiofenos ............................................................................................................... 207
Ejercicios de autoevaluación ........................................................................................................... 215
I. Bibliografía. ............................................................................................................................ 240

244