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Toxicidad farmacológica idiosincrásica

que afecta el hígado, la piel y la
médula ósea en perros y gatos
Lauren A. Trepanier,DVM, doctorado

PALABRAS CLAVE

- Reacción adversa al fármaco - Hepatotoxicidad - Erupción cutánea - Discrasia sanguínea

PUNTOS CLAVE

- Las reacciones idiosincrásicas de toxicidad por fármacos ocurren típicamente en los primeros 1 a 2 meses de la terapia farmacológica.

- La presencia de fiebre nueva, erupción cutánea, discrasia sanguínea o hepatopatía (ya sea con un
patrón colestásico o hepatocelular) debe despertar la sospecha de toxicidad farmacológica
idiosincrásica. También se pueden observar proteinuria, uveítis, artropatía o ulceración mucocutánea.
- El manejo implica la interrupción temprana del fármaco y, según el fármaco involucrado, el
tratamiento con precursores de glutatión, cursos cortos de prednisolona o inmunoglobulina
intravenosa.

INTRODUCCIÓN

Las toxicidades de los fármacos pueden clasificarse generalmente como dependientes de la dosis o
idiosincrásicas. Para las reacciones dependientes de la dosis, la toxicidad aumenta de manera confiable
con la dosis en una o más especies, y la mayoría de los miembros de una población se ven afectados
con dosis suficientemente altas. Por el contrario, las reacciones idiosincrásicas ocurren solo en una
pequeña proporción de pacientes a dosis terapéuticas y son más difíciles de predecir. La toxicidad
idiosincrásica no aumenta con la dosis en la población general (por lo tanto, no se consideran
dependientes de la dosis), pero la toxicidad probablemente aumenta con la dosis en individuos
susceptibles.
La toxicidad idiosincrásica de los fármacos a menudo es causada por metabolitos reactivos, que pueden
generarse de forma variable entre los individuos.Figura 1). Estos metabolitos reactivos generalmente causan
estrés oxidativo y/o conducen a haptenos que desencadenan una respuesta inmunológica humoral o mediada
por células T. Aunque las reacciones idiosincrásicas a medicamentos a veces se denominan reacciones de
hipersensibilidad a medicamentos, pueden o no involucrar una respuesta inmune adaptativa.

Revelaciones: El autor no tiene nada que revelar.

Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Wisconsin-Madison, 2015 Linden Drive, Madison, WI
53706-1102, EE. UU.
Dirección de correo electrónico:latrepanier@svm.vetmed.wisc.edu

Vet Clin Small Anim 43 (2013) 1055–1066

http://dx.doi.org/10.1016/j.cvsm.2013.04.003 vetsmall.theclinics.com
0195-5616/13/$ – ver portada - 2013 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
1056 trépano

Figura 1.La mayoría de las reacciones farmacológicas idiosincrásicas parecen comenzar con un metabolito
reactivo. Estos metabolitos pueden ser generados por citocromo P450 (CYP), flavina-monooxigenasas (FMO),
mieloperoxidasas (MPO) o ciclooxigenasas (COX). Los metabolitos reactivos o las especies reactivas de oxígeno
asociadas pueden causar toxicidad directa en células u orgánulos, o pueden unirse a proteínas tisulares y
formar haptenos inmunogénicos. Este último mecanismo puede conducir a la amplificación del daño tisular a
través de la citotoxicidad mediada por anticuerpos o mediada por células T.

respuesta. Las reacciones farmacológicas idiosincrásicas por lo general requieren la suspensión del fármaco
sospechoso y la evitación de fármacos relacionados estructuralmente porque pueden causar una reacción
similar.

OBJETIVOS DE LA TOXICIDAD DE FÁRMACOS IDIOSINCRÁTICOS

El hígado, la piel, la médula ósea y las células sanguíneas circulantes son objetivos comunes de
la toxicidad farmacológica idiosincrásica. El hígado es susceptible debido al alto flujo sanguíneo
y la alta concentración de citocromo P450 y otras enzimas de biotransformación que pueden
generar metabolitos reactivos. Los glóbulos tienen una gran masa tisular de células circulantes
o en división, que expresan citocromo P450, mieloperoxidasas y ciclooxigenasas, cada una de
las cuales puede bioactivar ciertos fármacos. Además, la piel tiene una gran área superficial, con
un alto número de células presentadoras de antígenos (Langerhans) y algo de actividad de
citocromo P450 y ciclooxigenasa en los queratinocitos.

FÁRMACOS IMPLICADOS EN LA TOXICIDAD IDIOSINCRÁTICA

Este artículo se centra en los fármacos más comunes asociados con la toxicidad idiosincrásica; Los
medicamentos recetados con menos frecuencia o aquellos con solo informes únicos de toxicidad
idiosincrásica se enumeran entabla 1.

Sulfonamidas Potenciadas
Los antibióticos de sulfonamida son una de las clases de antimicrobianos más antiguas utilizadas en
medicina veterinaria y siguen siendo importantes para el tratamiento de infecciones por estafilococos
resistentes a la meticilina y bacterias gramnegativas resistentes a las fluoroquinolonas. Sin embargo,
las sulfonamidas potenciadas pueden provocar hepatopatía, discrasias sanguíneas y erupciones
cutáneas, generalmente después de 5 a 14 días de tratamiento (también conocido como sulfonamida).
 Toxicidad farmacológica idiosincrásica 1057

tabla 1
Otros fármacos asociados con toxicidad idiosincrásica en perros o gatos

Características clínicas, Monitoreando y

Drogas en perros Toxicidad
Fenilbutazona Anemia aplásica en
perros49
Fenbendazol Pancitopenia, hueso
necrosis de la médula en
perros29,51
flucitosina Erupciones cutáneas con
despigmentación y
ulceración52
mitotano Hepatopatía (mixta
hepatocelular y
patrón colestásico)53
Necrosis de la médula ósea29
Mecanismo(s) administración
oxidación de Fenilbutazona no
fenilbutazona a recomendado para
metabolitos reactivos uso en perros o gatos
por glóbulo
peroxidasas50
No establecido; comienzo Muy raro; rutina
dentro de las 2 semanas de seguimiento de CBC
comenzando No indicado
fenbendazol
Comienzo medio 2–6 semanas Vigilancia clínica, fármaco
después de empezar interrupción, y
flucitosina cuidados de apoyo
Plano nasal, escroto,
y mucocutáneo
cruces afectados
Hepatopatía vista después Hepatopatía y
1 mes de tratamiento médula ósea
(caso único)53 lesiones aparentemente
extraño

griseofulvina Neutropenia o Neutropenia notificada Alternativas a

pancitopenia en en gatos positivos para FIV; griseofulvina
gatos54,55 recurrente con recomendado
Pancitopenia en un perro56 retomar55
toxicidad no
reproducible en gatos
dado altas dosis57
albendazol Médula ósea Reporte de un caso, Reversible con droga
represión en un gato58 eritroide y discontinuación y
líneas megacariocíticas cuidados de apoyo
afectado, mecanismo
desconocido
Reportado en humanos
con subyacente
cirrosis
Meloxicam Vasculitis con úlceras, Anotado dentro de 2 d de Aparentemente raro
vesículas y erosiones fármaco de partida, que es
en un perro30 atípico para una
hipersensibilidad al fármaco
reacción con el primero
exposición

Abreviaturas:CBC, hemograma completo; FIV, virus de la inmunodeficiencia felina.

hipersensibilidad). También se puede observar queratoconjuntivitis sicca, pero esto ocurre en

alrededor del 15 % de los perros tratados.1a menudo después de un mes o más de la administración, y
no se ajusta a un patrón idiosincrásico clásico, aunque su patogenia no se conoce por completo.

Presentación clínica de la toxicidad idiosincrásica de las sulfonamidas

- Fiebre (50% de los casos)2
- Necrosis hepatocelular, colestasis o ambas
1058 trépano

- neutropenia transitoria
- Trombocitopenia
- Anemia hemolítica (Coomb negativo o positivo)
- Erupciones en la piel
- vasculitis
- pénfigo foliáceo3
- Erupciones cutáneas ampollosas (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o
necrólisis epidérmica tóxica)
- poliartropatía
- proteinuria
- uveítis
Las reacciones de hipersensibilidad a las sulfonamidas son causadas por un metabolito de
hidroxilamina oxidado que es generado por el citocromo P450 y las mieloperoxidasas. Esta
hidroxilamina puede circular en el plasma y se oxida espontáneamente a un metabolito nitroso
reactivo que se une covalentemente a las proteínas y actúa como un hapteno.4Se han encontrado
células T específicas de fármacos, algunas de las cuales se ha demostrado que median la toxicidad
contra los queratinocitos, en pacientes humanos,5y las células T específicas de drogas también pueden
ocurrir en perros. Además, los perros con hipersensibilidad a las sulfonamidas desarrollan anticuerpos
antidrogas que reaccionan de forma cruzada con el sulfametoxazol, la sulfadiazina y la sulfadimetoxina
en alrededor del 30 % de los perros.6En los perros con trombocitopenia después de los antimicrobianos
de sulfonamida, hay anticuerpos antiplaquetarios que reconocen complejos no covalentes de fármaco
y plaquetas.7Algunos de estos anticuerpos requieren la presencia continua de sulfonamida para unirse
a las plaquetas, lo que puede explicar por qué la trombocitopenia puede resolverse rápidamente en
algunos perros después de suspender la sulfonamida.
Los factores de riesgo de hipersensibilidad a las sulfonamidas en perros no están claros. Se han
implicado formulaciones de marca y genéricas.2Los dóberman pinscher parecen estar
sobrerrepresentados entre los perros con la combinación de poliartropatía, trombocitopenia y
proteinuria.8,9Los pacientes humanos con hipersensibilidad a las sulfonamidas también pueden
reaccionar de forma cruzada con fármacos de arilamina estructuralmente relacionados, como la
dapsona.10y sulfapiridina (que se encuentra en la sulfasalazina).11Sin embargo, no hay evidencia clara
de reactividad cruzada entre los antibióticos de sulfonamida y los medicamentos que no son de
arilamina que contienen un grupo de sulfonamida, como la furosemida, la acetazolamida y la
hidroclorotiazida.12A pesar del término hipersensibilidad a las sulfonamidas, es la fracción arilamina, y
no la parte de sulfonamida del fármaco, la que está involucrada en la generación de hapteno.

Manejo de la sospecha de hipersensibilidad a las sulfonamidas

- Vigilancia del propietario por eventos adversos
- Suspenda la sulfonamida potenciada al primer signo de enfermedad
- Cuidados de apoyo
- Considere el tratamiento con antioxidantes:
- El ascorbato y el glutatión disminuyen la unión de los metabolitos de sulfonamida a las
proteínas del hígado de perros in vitro (Lavergne y Trepanier, datos no publicados, 2005)
- Ascorbato 90 mg/kg/d intravenoso (IV) (dosis empírica)
- norte-acetilcisteína 140 mg/kg de carga IV, luego 70 mg/kg cada 6 horas durante 7
tratamientos (como para la toxicosis por paracetamol)
- Considere un curso corto de prednisona (2-3 meses)
- Si persiste trombocitopenia o anemia hemolítica
- Considerar inmunoglobulina IV
- Éxito anecdótico para erupciones cutáneas ampollosas asociadas a sulfonamidas en un perro
(inmunoglobulina G IV a 0,5 g/kg)13
 Toxicidad farmacológica idiosincrásica 1059

metimazol
En los gatos, el fármaco antitiroideo metimazol también se asocia con una toxicidad
idiosincrásica que afecta al hígado, la piel y las células sanguíneas. También se informaron
reacciones similares para el carbimazol, que es un profármaco del metimazol (consulte la
etiqueta de carbimazol [Vidalta]).
La hepatotoxicidad por metimazol muestra un patrón mixto hepatocelular y colestásico en gatos, y
típicamente ocurre en el primer mes de tratamiento, con una incidencia de ictericia del 1% al 2%.14Los
aumentos de las enzimas hepáticas inducidos por fármacos se resuelven varias semanas después de la
suspensión del metimazol, aunque la mejoría clínica es más rápida. La reexposición ha llevado al
recrudecimiento de la hepatotoxicidad.14Estos cambios son distintos de los aumentos inocentes de la
alanina aminotransferasa (ALT) y la fosfatasa alcalina sérica (SAP) observados en gatos con
hipertiroidismo, que se resuelven con un retorno al estado eutiroideo y no empeoran durante el
tratamiento con fármacos antitiroideos.
La hepatotoxicidad por metimazol también ocurre en aproximadamente el 9% de los pacientes
humanos, con un inicio promedio de 28 días después de comenzar el fármaco.15Se ha observado
hepatotoxicidad en un modelo de roedores y está asociada con unanorte-Metabolito de metiltiourea
generado por las flavinas monooxigenasas.16,17El agotamiento del glutatión es un factor de riesgo
experimental para la hepatotoxicidad por metimazol,dieciséisy tambiénnorte-la acetilcisteína o la taurina
atenúan la toxicidad de los hepatocitos in vitro.18,19Estos hallazgos pueden tener relevancia para la
hepatotoxicidad por metimazol en gatos. Aunque recientemente no encontramos ninguna asociación
entre el agotamiento del glutatión y la toxicidad idiosincrásica del metimazol en gatos domésticos,20
los gatos se analizaron después de sus reacciones adversas en lugar de antes de la
administración de metimazol, y solo se midió el glutatión en sangre, no hepático.
Se observan discrasias sanguíneas en aproximadamente el 4 % de los gatos tratados con
metimazol e incluyen trombocitopenia y neutropenia o agranulocitosis.14Estas reacciones
típicamente ocurren en los primeros 1 a 2 meses de tratamiento, y la reexposición ha llevado a
la recurrencia. Es importante monitorear las discrasias sanguíneas, porque estas reacciones
pueden progresar a sangrado o infecciones secundarias.
En humanos, las discrasias sanguíneas inducidas por metimazol y carbimazol están bien
descritas, e incluyen trombocitopenia, anemia hemolítica, neutropenia y agranulocitosis.
Estas reacciones parecen ser inmunomediadas, pero pueden ocurrir después de años de
terapia.21Anticuerpos dependientes de fármacos dirigidos a neutrófilos (FcgramoRIIIb) y
eritrocitos (proteínas del complejo Rh), así como anticuerpos que se unen a la molécula de
adhesión PECAM-1 en presencia de fármaco.21
PECAM-1 (también conocido como CD31) se expresa en plaquetas, neutrófilos y monocitos, y los
anticuerpos contra esta molécula pueden explicar la participación de múltiples linajes celulares
en estas discrasias sanguíneas. Además, el requisito de fármaco para la unión de anticuerpos in
vitro es consistente con el desarrollo de neoantígenos transitorios de proteína-fármaco. Tal
escenario también es consistente con la observación clínica de una rápida recuperación de los
recuentos de células después de la interrupción del fármaco en gatos, aunque todavía no se han
evaluado los anticuerpos dependientes de metimazol o carbimazol en gatos.

Se desarrolla prurito y excoriación facial en el 2% al 3% de los gatos tratados con metimazol, más
comúnmente en las primeras 3 semanas de tratamiento.14Las lesiones suelen ser causadas por
autotraumatismos del cuello y la cara anterior a los pabellones auriculares, pero no se han
caracterizado histológicamente. Prurito y urticaria también se observan en aproximadamente el 8% de
los pacientes pediátricos.22y hasta el 20% de los adultos15tratados con metimazol, típicamente en las
primeras 4 semanas de tratamiento. También se han informado erupciones cutáneas ampollosas más
graves, como el síndrome de Stevens-Johnson.22Los mecanismos para estas reacciones no han sido
explorados.
1060 trépano

Prevención y manejo de la toxicidad por metimazol

- Aconseje a los propietarios que vigilen el letargo, los vómitos, la inapetencia, la ictericia o el
prurito.
- Suspender el fármaco al primer signo potencial de reacción adversa.
- Evalúe al gato lo antes posible:
- Exploración física en busca de excoriaciones cutáneas.
- Descartar discrasia sanguínea (hemograma completo [CBC])
- Descartar hepatotoxicidad (ALT, bilirrubina, SAP)
- Comparar con las enzimas hepáticas previas al tratamiento (a menudo aumentadas de forma reversible en gatos
con hipertiroidismo)

- Evaluar descompensación renal (nitrógeno ureico en sangre [BUN], creatinina, T4

sérica)
- Si el malestar gastrointestinal (GI) simple (análisis de sangre normal):
- Planifique la reducción de la dosis o cambie a metimazol transdérmico, que tiene una menor
incidencia de molestias gastrointestinales que el metimazol oral23
- Si hay discrasia sanguínea, hepatopatía o excoriación facial:
- Planificar yodo radiactivo o, si no está disponible, tiroidectomía con pretratamiento con atenolol
- No se ha evaluado la eficacia de los precursores del glutatión o los glucocorticoides
para el metimazol en este contexto.

carprofeno

Se cree comúnmente que el carprofeno tiene un mayor riesgo de hepatotoxicidad que otros
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), pero esto no se ha demostrado en un
estudio comparativo. Las etiquetas veterinarias de meloxicam, etodolaco, deracoxib, firocoxib y
robenacoxib también informan toxicidad hepática en perros. Sin embargo, la hepatotoxicidad
idiosincrásica del carprofeno se ha descrito con gran detalle.

Presentación clínica de la hepatotoxicidad por carprofeno24

- La mayoría de los perros afectados dentro de 14 a 30 días
- Necrosis hepática aguda con incrementos marcados de ALT
- Ningún caso informado de hepatotoxicidad por carprofeno ha tenido aumentos en SAP
sin grandes aumentos acompañantes en ALT24
- Los labradores perdigueros estaban sobrerrepresentados en el informe inicial, pero el fabricante
no pudo reproducir este síndrome en perros labradores (comunicación personal, Dr. Terry Clark,
2002). Por lo tanto, es poco probable que esto sea un verdadero riesgo de raza.
- Tasa de informe del fabricante: menos de 5 casos por cada 10 000 perros tratados (<0,05 %)
- Disfunción hepática en menos del 0,02 % de los perros tratados

La hepatotoxicidad idiosincrásica por AINE también ocurre en pacientes humanos,25con diclofenaco

implicado más comúnmente. En alrededor del 5% de los pacientes se producen aumentos del triple o
superiores en la ALT, y la necrosis hepatocelular en los primeros 6 meses de tratamiento con
diclofenaco se observa con mucha menos frecuencia. Los metabolitos de diclofenaco causan lesión
mitocondrial in vitro,26lo que podría explicar aumentos leves de transaminasas en algunos pacientes.
La progresión a la necrosis hepatocelular podría implicar una amplificación de esta citotoxicidad por
una respuesta inmune a los haptenos del fármaco, en particular a los formados por los metabolitos
reactivos de acilglucurónido y quinona imina diclofenaco.27El carprofeno comparte algunas similitudes
estructurales con el diclofenaco, por lo que un escenario similar también podría aplicarse al
carprofeno. Este tema requiere mayor evaluación.
Se han informado discrasias sanguíneas y erupciones cutáneas asociadas a AINE en informes
de casos aislados en pacientes veterinarios, que incluyen trombocitopenia y anemia hemolítica
(1 caso) y necrosis de la médula ósea (3 casos) durante el tratamiento con carprofeno.28,29
y vasculitis durante el tratamiento con meloxicam o carprofeno (1 caso cada uno).28,30
 Toxicidad farmacológica idiosincrásica 1061

Aunque la hepatotoxicidad, las citopenias y la vasculitis por los AINE pueden ser graves,
estas reacciones idiosincrásicas son raras y no se detectan de manera eficiente mediante
el control bioquímico de rutina. El control clínico por parte de los propietarios es clave, y
se debe recomendar a cada cliente que controle nuevos vómitos, diarrea, letargo, lesiones
en la piel o cambios en el color de la orina. La ulceración gástrica dependiente de la dosis y
la nueva azotemia son más comunes y merecen un control clínico de rutina. Los perros de
mediana edad a mayores son más propensos a tener una disfunción orgánica
preexistente y se les debe realizar un análisis de sangre inicial para evaluar el hematocrito,
el BUN, la creatinina, la albúmina y la ALT antes de comenzar el tratamiento con AINE. Los
signos clínicos anormales durante el tratamiento con AINE en cualquier perro deben
incitar a la suspensión del fármaco; un examen físico, CBC,

Zonisamida
Recientemente se informó hepatotoxicidad aguda en 2 perros tratados con el fármaco anticonvulsivo
zonisamida.31,32En ambos perros, los signos clínicos se desarrollaron en las primeras 3 semanas de
tratamiento, uno con un patrón hepatocelular y otro con un patrón mixto hepatocelular y colestásico.
La insuficiencia hepática progresó en 1 perro; la necropsia mostró necrosis hepática masiva con
marcada esteatosis microvesicular periportal. Se necesita más experiencia clínica antes de que la
incidencia de hepatotoxicidad por zonisamida sea clara; sin embargo, los dueños de perros deben ser
informados de esta posible reacción adversa al medicamento cuando se prescribe zonisamida. Se debe
recomendar a los clientes que estén atentos a signos de letargo, malestar gastrointestinal, cambio en
el color de la membrana mucosa u orina oscura.

diazepam
El diazepam oral ha provocado necrosis hepática aguda idiosincrásica en algunos gatos.33,34
Los gatos afectados han sido por lo demás sanos y tratados por problemas de comportamiento o
uretroespasmo; los signos clínicos se observaron típicamente después de 8 a 9 días de tratamiento.
Tanto el diazepam oral genérico como el de marca han sido implicados, aunque no el diazepam
inyectable.33El marco de tiempo para la toxicidad sugiere un componente inmunitario (humoral o
mediado por células T), aunque esto no se ha explorado. Las reacciones son fulminantes y, a menudo,
fatales, pero la atención de apoyo agresiva puede tener éxito.35La lesión hepática idiosincrásica aguda
por benzodiazepinas se observa con poca frecuencia en pacientes humanos,36,37por lo que los
mecanismos potenciales no han sido explorados.

fenobarbital
La hepatotoxicidad por fenobarbital generalmente ocurre en perros después de un año o más de
tratamiento con fenobarbital y puede presentarse con aumentos asintomáticos en los ácidos biliares,
signos clínicos de enfermedad hepática o insuficiencia hepática manifiesta.38La presentación clínica no
sigue un patrón idiosincrático clásico o dependiente de la dosis; se ve tarde en el curso del tratamiento
y puede resolverse con la reducción de la dosis; sin embargo, no se ha informado con dosis de carga ni
se ha reproducido en estudios experimentales.39,40
La hepatotoxicidad por fenobarbital probablemente se describa mejor como dependiente de la
dosis/duración con modificadores individuales, pero los factores de riesgo individuales no están claros.
La hepatotoxicidad podría estar relacionada con la inducción del citocromo P450 por fenobarbital, con
bioactivación secundaria de compuestos dietéticos o ambientales. La primidona y la fenitoína, que
también son inductores del citocromo P450, provocan un patrón similar de hepatotoxicidad retardada.
41Por el contrario, el fenobarbital en gatos no conduce a la inducción del citocromo P45042,43ni
hepatotoxicidad. Dada la popularidad del fenobarbital como anticonvulsivo en perros, esta reacción
adversa merece más estudio.
1062 trépano

Prevención y manejo de la hepatotoxicidad por fenobarbital

- Use la dosis mínima efectiva de fenobarbital; considerar la terapia combinada
con bromuro u otros anticonvulsivos.
- Evaluar los ácidos biliares séricos cada 6 meses durante el tratamiento con fenobarbital.
- Controle la inapetencia, los vómitos, la diarrea o el aumento de la sedación (lo que puede indicar
una disminución de la eliminación hepática de fenobarbital).
- Examine las pruebas de función hepática si está clínicamente enfermo (albúmina, bilirrubina, BUN,
colesterol, glucosa, ácidos biliares y perfil de coagulación).
- Si se desarrolla hepatopatía, planifique la suspensión del fenobarbital o una reducción sustancial de la
dosis.
- Considere la transición a la monoterapia con KBr (40 a 60 mg/kg/día).
- Disminución rápida de fenobarbital durante 1 a 2 semanas
- Dosis de carga de KBr de 400 a 600 mg/kg si hay epilepsia frágil y no hay
encefalopatía hepática

Además de la toxicidad hepática, el fenobarbital rara vez se ha asociado con discrasias

sanguíneas en perros. Las anomalías han incluido trombocitopenia, neutropenia y anemia, con
necrosis de la médula ósea o mielofibrosis observada en la evaluación de la médula ósea.29,44,45
Estas reacciones responden a la interrupción del fármaco y al tratamiento de apoyo, a menos
que se haya desarrollado una mielofibrosis avanzada.
En pacientes humanos, el síndrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivos, que puede incluir
trombocitopenia, leucopenia, anemia y hepatopatía, también se ha asociado con fenobarbital, con una
presentación clínica diferente a la de los perros. Este síndrome generalmente ocurre dentro de las
primeras 3 semanas de iniciado el tratamiento, con un retraso de 6 días o más. Las reacciones pueden
ir acompañadas de fiebre, eosinofilia, linfadenopatía y erupciones cutáneas.46y comparten muchas
características clínicas con la hipersensibilidad a las sulfonamidas. Los pacientes se tratan con la
interrupción del fármaco, junto con semanas o meses de dosis de antiinflamatorios a
inmunosupresores de glucocorticoides en algunos casos, e inmunoglobulina IV en pacientes
gravemente afectados.46Si también hay hepatopatía, los pacientes se tratan connorte-acetilcisteína.
Estas reacciones pueden ser causadas por metabolitos de óxido de areno reactivos que forman
haptenos de proteína-fármaco y provocan una respuesta inmunitaria secundaria. Se han observado
células T específicas de fármacos en pacientes humanos con reacciones de hipersensibilidad a los
anticonvulsivos que están relacionados estructuralmente con el fenobarbital.47

Además, el fenobarbital se ha asociado con lesiones cutáneas en perros; en particular, dermatitis

necrolítica superficial. Alrededor del 45% de los casos de dermatitis necrolítica superficial (también
llamada eritema necrolítico migratorio o síndrome hepatocutáneo) en perros están asociados con la
administración de fenobarbital.48Las lesiones cutáneas se caracterizan por hiperqueratosis, formación
de costras y eritema de las almohadillas plantares, uniones mucocutáneas y plano nasal. Estas lesiones
se desarrollan solo después de un tratamiento prolongado (una mediana de 7 años) y se asocian con
hepatopatía; por lo tanto, el patrón no es compatible con la toxicidad farmacológica idiosincrásica. La
presentación es distinta de las erupciones cutáneas observadas en pacientes humanos tratados con
fenobarbital, que ocurren temprano en el tratamiento (dentro de los primeros 2 meses) y no están
relacionadas con ninguna toxicidad hepática concomitante.46

RESUMEN: MONITOREO DE TOXICIDADES IDIOSINCRÁTICAS INDUCIDAS POR MEDICAMENTOS

- Obtenga un historial actual de medicamentos en cada visita

- Considere siempre una posible reacción adversa a un medicamento en su lista diferencial
- Mayor índice de sospecha de una reacción idiosincrásica cuando los signos clínicos se desarrollan dentro de
las 4 semanas posteriores al inicio de un nuevo medicamento
 Toxicidad farmacológica idiosincrásica 1063

- Si se desarrollan signos clínicos:

- Evaluar nuevos aumentos de ALT de 3 veces o más, o colestasis con ictericia
- Detección de citopenias regenerativas o no regenerativas
- Realizar un examen cuidadoso de la piel y las uniones mucocutáneas
- También evalúe si hay uveítis, derrame articular o proteinuria.
- En caso de duda, suspenda todos los medicamentos sospechosos y reintroduzca los medicamentos
esenciales uno a la vez, con un control clínico y bioquímico cuidadoso después de cada adición de
medicamentos. Deje pasar de 1 a 2 semanas entre cada adición de medicamento.

REFERENCIAS

1.Berger S, Scagliotti R, Lund E. Un estudio cuantitativo de los efectos de Tribrissen en la

producción de lágrimas caninas. J Am Anim Hosp Assoc 1995; 31: 236–41.
2.Trepanier L, Danhof R, Toll J, et al. Hallazgos clínicos en 40 perros con
hipersensibilidad asociada con la administración de sulfonamidas potenciadas. J Vet
Intern Med 2003;17:647–52.
3.White S, Carlotti D, Pin D, et al. Pénfigo foliáceo putativo relacionado con fármacos en
cuatro perros. Vet Dermatol 2002;13:195–202.
4.Naisbitt D, Gordon S, Pirmohamed M, et al. Antigenicidad e inmunogenicidad del
sulfametoxazol: demostración de la haptenación dependiente del metabolismo y la
proliferación de células T in vivo. BrJ Pharmacol 2001;133:295–305.
5.Schnyder B, Frutig K, Mauri-Hellweg D, et al. Citotoxicidad mediada por células T contra
queratinocitos en la reacción cutánea inducida por sulfametoxazol. Clin Exp Immunol
1998;28:1412–7.
6.Lavergne SN, Danhof RS, Volkman EM, et al. Asociación de aductos de proteínas séricas de
fármacos y anticuerpos antifármacos en perros con hipersensibilidad a las sulfonamidas:
un modelo natural de toxicidad farmacológica idiosincrásica. Clin Exp Alergia 2006;
36:907–15.
7.Lavergne SN, Trepanier LA. Anticuerpos antiplaquetarios en un modelo animal natural
de trombocitopenia asociada a sulfonamidas. Plaquetas 2007;18:595–604.
8.Giger U, Werner LL, Millichamp NJ, et al. Alergia inducida por sulfadiazina en seis
doberman pinschers. J Am Vet Med Assoc 1985; 186: 479–84.
9.Vasilopulos RJ, Mackin A, Lavergne SN, et al. Síndrome nefrótico asociado con la
administración de sulfadimetoxina/ormetoprima en un dobermann. J Small
Anim Pract 2005;46:232–6.
10Jorde UP, Horowitz HW, Wormser GP. Utilidad de la dapsona para la profilaxis de
Pneumocystis cariniineumonía en personas infectadas por el VIH que no toleran la
trimetoprima y el sulfametoxazol. SIDA 1993;7:355–9.
11Zawodniak A, Lochmatter P, Beeler A, et al. Reactividad cruzada en reacciones de
hipersensibilidad a fármacos a sulfasalazina y sulfametoxazol. Int Arch Allergy
Immunol 2010;153:152–6.
12Strom BL, Schinnar R, Apter AJ, et al. Ausencia de reactividad cruzada entre
antibióticos de sulfonamida y no antibióticos de sulfonamida. N Engl J Med
2003; 349:1628–35.
13Nuttall TJ, Malham T. Tratamiento exitoso con inmunoglobulina humana intravenosa del
síndrome de Stevens-Johnson inducido por fármacos en un perro. J Small Anim Pract 2004;
45:357–61.
14Peterson ME, Kintzer PP, Hurvitz AI. Tratamiento con metimazol de 262 gatos con
hipertiroidismo. J Vet Intern Med 1988;2:150–7.
15.Otsuka F, Noh JY, Chino T, et al. Hepatotoxicidad y reacciones cutáneas tras la
administración de fármacos antitiroideos. Clin Endocrinol 2012;77:310–5.
1064 trépano

dieciséis.Mizutani T, Murakami M, Shirai M, et al. Hepatotoxicidad dependiente del

metabolismo del metimazol en ratones sin glutatión. J Appl Toxicol 1999;19:193–8.
17Mizutani T, Yoshida K, Murakami M, et al. Evidencia de la participación de NORTE-
metiltiourea, un metabolito de escisión del anillo, en la hepatotoxicidad del
metimazol en ratones agotados en glutatión: estudios metabólicos y de toxicidad
estructural. Chem Res Toxicol 2000;13:170–6.
18Heidari R, Babaei H, Ali Eghbal M. Mecanismos de citotoxicidad de metimazol en hepatocitos
de rata aislados. Drug Chem Toxicol 2012. [Epub antes de la impresión].
19Heidari R, Babaei H, Eghbal MA. Efectos de mejora de la taurina contra la citotoxicidad
inducida por metimazol en hepatocitos de rata aislados. ciencia farmacéutica 2012;
80:987–99.
20Branter E, Drescher N, Padilla M, et al. Estado antioxidante en gatos hipertiroideos antes y
después del tratamiento con yodo radioactivo. J Vet Intern Med 2012;26:582–8.
21Bux J, Ernst-Schlegel M, Rothe B, et al. Neutropenia y anemia por anticuerpos
dependientes de carbimazol. Br J Haematol 2000;109:243–7.
22Rivkees SA, Stephenson K, Dinauer C. Eventos adversos asociados con la terapia con
metimazol de la enfermedad de Graves en niños. Int J Pediatr Endocrinol 2010;
2010:176970.
23Sartor LL, Trepanier LA, Kroll MM, et al. Eficacia y seguridad del metimazol
transdérmico en el tratamiento de gatos con hipertiroidismo. J Vet Intern Med
2004;18:651–5.
24MacPhail CM, Lappin MR, Meyer DJ, et al. Toxicosis hepatocelular asociada con la
administración de carprofeno en 21 perros. J Am Vet Med Assoc 1998;212:
1895–901.
25Rostom A, Goldkind L, Laine L. Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y toxicidad
hepática: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios en pacientes con
artritis. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:489–98.
26O'Connor N, Dargan PI, Jones AL. Daño hepatocelular por antiinflamatorios no
esteroideos. QJM 2003;96:787–91.
27Aithal GP, Día CP. Hepatotoxicidad inducida por antiinflamatorios no esteroideos. Clin
Liver Dis 2007;11:563–75, vi–vii.
28Mellor PJ, Roulois AJ, Day MJ, et al. Dermatitis neutrofílica y trastornos
hematológicos inmunomediados en un perro: sospecha de reacción adversa al
carprofeno. J Small Anim Pract 2005;46:237–42.
29Weiss DJ. Necrosis de médula ósea en perros: 34 casos (1996-2004). J Am Vet Med
Assoc 2005;227:263–7.
30Niza MM, Félix N, Vilela CL, et al. Reacciones adversas cutáneas y oculares en un perro
tras la administración de meloxicam. Vet Dermatol 2007;18:45–9.
31Miller ML, Centro SA, Randolph JF, et al. Necrosis hepática idiosincrásica aguda
aparente asociada con la administración de zonisamida en un perro. J Vet Intern
Med 2011;25:1156–60.
32.Schwartz M, Munana KR, Olby NJ. Posible hepatopatía inducida por fármacos en un perro que
recibe monoterapia con zonisamida para el tratamiento de la epilepsia criptogénica. J Vet Med
Sci 2011;73(11):1505–8.
33.Centro SA, Elston TH, Rowland PH, et al. Insuficiencia hepática fulminante asociada
con la administración oral de diazepam en 11 gatos. J Am Vet Med Assoc 1996; 209:
618–25.
34.Levy J, Cullen J, Bunch S, et al. Reacción adversa al diazepam en gatos. J Am Vet
Med Assoc 1994;205:156–7.
35.Parque FM. Tratamiento exitoso de insuficiencia hepática secundaria a la administración de
diazepam en un gato. J Feline Med Surg 2012;14:158–60.
 Toxicidad farmacológica idiosincrásica 1065

36.Sabate M, Ibáñez L, Pérez E, et al. Riesgo de daño hepático agudo asociado al uso de
fármacos: una encuesta poblacional multicéntrica. Alimento Pharmacol Ther 2007;25:
1401–9.
37.Tedesco FJ, Mills LR. Hepatitis por diazepam (Valium). Dig Dis Sci 1982; 27: 470–2.
38.Dayrell-Hart B, Steinberg SA, VanWinkle TJ, et al. Hepatotoxicidad del fenobarbital en
perros: 18 casos (1985-1989). J Am Vet Med Assoc 1991;199:1060–6.
39.Aitken MM, Hall E, Scott L, et al. Cambios bioquímicos relacionados con el hígado en el
suero de perros tratados con fenobarbital. Vet Rec 2003; 153: 13–6.
40Chauvet AE, Feldman EC, Kass PH. Efectos de la administración de fenobarbital en los
resultados de análisis bioquímicos séricos y pruebas de función adrenocortical en
perros epilépticos. J Am Vet Med Assoc 1995;207:1305–7.
41.Bunch SE, Baldwin BH, Hornbuckle WE, et al. Función hepática comprometida en
perros tratados con fármacos anticonvulsivos. J Am Vet Med Assoc 1984;184:444–8.
42.Maugras M, Reichart E. El nivel de citocromo hepático en el gato (Felis catus): valor
normal y variaciones en relación con algunos parámetros biológicos. Comp Biochem
Physiol B 1979;64:125–7.
43.Truhaut R, Ferrando R, Graillot C, et al. Inducción de citocromo P 450 por
fenobarbital en gatos. CR Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D 1978;286: 371–3
[en francés].
44.Jacobs G, Calvert C, Kaufman A. Neutropenia y trombocitopenia en tres perros
tratados con anticonvulsivos. J Am Vet Med Assoc 1998;212:681–4.
45.Weiss DJ, Smith SA. Un estudio retrospectivo de 19 casos de mielofibrosis canina. J Vet
Intern Med 2002;16:174–8.
46.Newell BD, Moinfar M, Mancini AJ, et al. Análisis retrospectivo de 32 pacientes
pediátricos con síndrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivos (ACHSS). Pediatr
Dermatol 2009;26:536–46.
47.Hanafusa T, Azukizawa H, Matsumura S, et al. La población predominante de células T
específicas del fármaco puede cambiar de células T citotóxicas a células T reguladoras
durante el curso de la hipersensibilidad inducida por anticonvulsivos. J Dermatol Sci
2012;65: 213–9.
48.March PA, Hillier A, Weisbrode SE, et al. Dermatitis necrolítica superficial en 11 perros
con antecedentes de administración de fenobarbital (1995-2002). J Vet Intern Med
2004;18:65–74.
49.Weiss DJ, Klausner JS. Anemia aplásica asociada a fármacos en perros: ocho casos
(1984-1988). J Am Vet Med Assoc 1990;196:472–5.
50Uetrecht J. Metabolismo de fármacos por leucocitos y su papel en el lupus inducido por fármacos y
otras reacciones farmacológicas idiosincrásicas. Crit Rev Toxicol 1990;20:213–35.
51.Gary AT, Kerl ME, Wiedmeyer CE, et al. Hipoplasia de médula ósea asociada con la
administración de fenbendazol en un perro. J Am Anim Hosp Assoc 2004;40: 224–9.

52.Malik R, Medeiros C, Wigney DI, et al. Sospecha de erupción medicamentosa en siete perros
durante la administración de flucitosina. Aust Vet J 1996;74:285–8.
53.Webb CB, Twedt DC. Hepatopatía aguda asociada con la administración de mitotano
en un perro. J Am Anim Hosp Assoc 2006; 42: 298–301.
54.Rottman JB, inglés RV, Breitschwerdt EB, et al. Hipoplasia de médula ósea en un gato
tratado con griseofulvina. J Am Vet Med Assoc 1991; 198: 429–31.
55.Shelton GH, Grant CK, Linenberger ML, et al. Neutropenia grave asociada al tratamiento con
griseofulvina en gatos con infección por el virus de la inmunodeficiencia felina.
J Vet Intern Med 1990;4:317–9.
56.Brazzell JL, Weiss DJ. Un estudio retrospectivo de pancitopenia aplásica en el perro: 9
casos (1996-2003). Veterinario Clin Pathol 2006;35:413–7.
1066 trépano

57.Kunkle GA, Meyer DJ. Toxicidad de altas dosis de griseofulvina en gatos. J Am Vet Med
Assoc 1987;191:322–3.
58.Stokol T, Randolph JF, Nachbar S, et al. Desarrollo de toxicosis de la médula ósea después de
la administración de albendazol en perros y gatos. J Am Vet Med Assoc 1997; 210:1753–6.