î INGENIERÍA Y BIOFARMACÉUTICA

José Gallardo
Process Expert en Pharmabios Innova SL.

DISEÑO DE PLANTAS FARMACÉUTICAS BIOLÓGICAS

El sector biotecnológico dentro de la industria farmacéutica viene experimentando en los últimos años
un crecimiento sin precedentes y se prevé que esta tendencia se mantenga a corto y medio plazo. Pro-
bablemente, con el tiempo, los biológicos se harán con la mayor parte del mercado global de la indus-
tria farmacéutica, de la que hoy representan aproximadamente el 20%. El proceso de fabricación de un
medicamento biotecnológico difiere en varios aspectos del de las formas líquidas o sólidas clásicas. En
el presente artículo se explican brevemente las diferentes etapas de fabricación de un medicamento bio-
tecnológico a considerar a nivel de diseño.

E
l proceso biotecnológico se divide
en ‘upstream’ y ‘downstream’. En el
‘upstream’ se incluyen todas las ope-
raciones del proceso que suceden hasta la
biorreacción y en el ‘downstream’ se inclu-
yen las operaciones de purificación para la
obtención del producto final.
‘Upstream’
El ‘upstream’ se puede dividir en varias
sub-etapas. La primera de ellas es la pre-
paración del inóculo, en la que se cultiva la
primera cantidad de microorganismos que
se van a introducir en el biorreactor a partir
del ‘master cell bank’. También forma par-
te del ‘upstream’ la preparación del me-
dio de cultivo, que consiste en la mezcla
de los diferentes componentes mediante
un sistema de mezclado sólido/líquido.
Debe diseñarse igualmente un sistema
de distribución del medio a los diferentes
biorreactores.
El inóculo es inyectado en el primer bio-
rreactor y, una vez se consigue el volumen
de cultivo adecuado, se va trasvasando de
un biorreactor a otro, aumentando de esta
manera el volumen de cultivo. Dentro del
reactor, los microorganismos o células sin-
tetizan el producto deseado.
‘Downstream’
Una vez se llega a la cantidad de produc-
to objetivo en el biorreactor, se procede
a realizar el ‘downstream’ o purificación
del producto. El ‘downstream’ suele incluir
técnicas de purificación de diversa índo-
le. Hay que tener en cuenta que, junto al
producto, del biorreactor salen otros com-
ponentes como pueden ser células, restos
de los componentes del medio, subpro-
ductos y excreciones de las células y otros
productos indeseados.
La estrategia de separación viene defini-
da por dónde se encuentre el producto a
purificar (dentro o fuera de la célula) o por
si se trata de la célula en sí misma.
Algunos ejemplos de técnicas de separa-
ción utilizadas en la industria farmacéutica
son:
w Filtración: Se bombea la solución de sa-
lida del biorreactor a través de un filtro
de un tamaño de poro determinado.
Todos los materiales en suspensión (cé-
lulas, sólidos, etc.).
w Centrifugación: Se separan las células
y componentes sólidos de la solución
mediante una máquina centrifugadora.
w Homogeneización: Se rompen las célu-
las para sacar el producto contenido en
su interior para su posterior tratamiento.
w Ultrafiltración: Se utiliza para eliminar
las impurezas de tamaño grande conte-
nidas en la solución.
w Diafiltración: Se utiliza para separar las
impurezas de pequeño tamaño.
w Cromatografía de exclusión molecular:
Separa las diferentes moleculas en fun-
ción de su tamaño y forma.
w Cromatografía de intercambio iónico:
Separa las diferentes impurezas en fun-
ción de su carga
w Cromatografía de afinidad: Permite ad-
herir a la columna de cromatografía una
molécula específica.
¿Single use o convencional?
En los últimos tiempos se ha desarrollado
la tecnología ‘single-use’, que permite uti-
lizar componentes de un solo uso a nivel
de ‘upstream’ y ‘downstream’. Esto puede
ser útil de cara a disminuir el tiempo de
ejecución de los proyectos y la validación

136 ENERO/FEBRERO19 FARMESPAÑA INDUSTRIAL

de los componentes, pero aumenta los
costes directos de producción.
Antes de ponernos a diseñar una planta
de fabricación de productos biológicos,
conviene hacerse la pregunta de si se debe
utilizar esta tecnología o es mejor optar
por una tecnología convencional. Factores
como tener una planta monoproducto o
multiproducto, la inversión económica ini-
cial o el volumen de fabricación deseado,
son aspectos a tener en cuenta en la toma
de esta decisión.
‘Servicios auxiliares’
Dentro del proceso biofarmacéutico se
pueden encontrar también servicios auxi-
liares, similares a los de la industria farma-
céutica convencional.
La limpieza y esterilización en línea y au-
tomatizada es una parte muy importante
del proceso de fabricación, ya que la op-
timización del tiempo de limpieza y esteri-
lización permite aumentar la cadencia de
fabricación del producto. Un estudio por-
menorizado de los sistemas CIP y SIP de-
berá realizarse para optimizar la planta de
fabricación.
El agua para uso farmacéutico y el vapor
limpio son también importantes. Deberá

www.labware.es
comercial.labware@telstar.com
FARMESPAÑA INDUSTRIAL +34 933 939 139 +34 913 717 970 ENERO/FEBRERO19 137
INGENIERÍA Y BIOFARMACÉUTICA
ser para inyectables en caso de soluciones
parenterales, y purificada para el resto.
A nivel del proceso biotecnológico es
también interesante también disponer de
un sistema de preparación y distribución de
‘buffers’, que son las diferentes soluciones
salinas utilizadas en las cromatografías y el
‘downstream’.
‘FILL AND FINISH’
En las etapas de ‘fill & finish’ se realiza la
formulación final del medicamento, aña-
diendo los diferentes excipientes y estabi-
lizadores, y se procede a realizar la esterili-
zación filtrante final y el envasado aséptico.
Para aumentar su estabilidad, el medica-
mento se puede liofilizar para luego pasar
a las fases de etiquetado y de envasado
secundario.
Consideraciones en el diseño del
proceso
A la hora de diseñar una planta de pro-
ceso biotecnológico, se ha de conside-
rar cuál es el factor limitante de la planta.
Habitualmente el factor limitante es el
envasado primario, dado que suele ser el
equipo más caro. La capacidad de la má-
quina de envasado primario definirá las ca-
pacidades del resto del proceso.
La preparación y distribución del medio
de cultivo vendrá definida por el requeri-
miento de los biorreactores, que no pue-
den quedarse sin medio. Por lo tanto, es in-
teresante prever el margen suficiente
en el almacenamiento del medio para
tener el margen de reacción suficien-
te si un problema acontece en el sis-
tema de preparación.
La preparación y distribución del
buffer se debe diseñar para que
exista el margen suficiente para dar
servicio a los diferentes procesos de
‘downstream’.
Para tener de una mayor versatili-
dad, es interesante disponer de más
de una línea de producción de bio-
rreactores. Esto permite no perder
toda la producción si se produce una
contaminación o alternar períodos de
picos de producción y de producción
reducida.
En lo que respecta al ‘downstream’,
es interesante disponer de tanques
de almacenamiento antes y después
de cada una de sus etapas, para
poder parar el proceso si surge un
problema. La fase limitante del dows-
tream será también aquella cuyo pro-
ceso sea más largo.
138 ENERO/FEBRERO19
El diseño de los sistemas CIP cobra una
especial importancia de cara a reducir el
tiempo de espera entre lote y lote. Se de-
ben definir los diferentes circuitos CIP a
limpiar para todo el proceso de fabricación
para reducir el tiempo total de limpieza. Se
deberán limpiar varios equipos o líneas si-
multáneamente, para lo que será necesario
disponer de una o varias estaciones CIP.
Después de realizar la limpieza es necesario
esterilizar las líneas y los equipos. La simul-
taneidad de estas esterilizaciones deber ser
estudiada para poder dimensionar correc-
tamente el generador de vapor y las tube-
rías de distribución.
La duración del ciclo de liofilización se
obtiene durante las etapas de desarrollo
del proceso para conseguir un resultado
de liofilización robusto. Esto marcará el nú-
mero de liofilizadores y el tamaño de los
mismos.
A nivel del envasado, se seleccionará la
maquinaria con la cadencia necesaria para
fabricar la cantidad de producto idónea se-
gún la información obtenida de los estudios
de mercado.
Si lo que deseamos es una planta de fa-
bricación multiproducto o una para fabrica-
ción a terceros, es recomendable diseñar-
la de manera que esta sea lo más versátil
posible.
A nivel del ‘upstream’, debemos estar
preparados para poder realizar los tipos de
cultivos más habituales: de procariotas, de
levaduras y de células animales. Debemos
ser capaces de operar biorreactores de
forma aerobia y anaerobia, en continuo o
por lotes. Esto implicará disponer de bio-
rreactores de diferentes tipos que permitan
adaptar tanto el gas de aireación que se
utiliza en su interior, como el tipo de airea-
ción, el tipo de agitación, su velocidad y las
dimensiones del biorreactor.
A nivel del ‘downstream’, interesa tam-
bién disponer de skids de cromatografía y
purificación versátiles, que permitan repro-
gramarse para adaptarlos a cada proceso.
Las columnas de cromatografía deben ser
versátiles y poderse intercambiar en los
diferentes tipos de cromatografía de la
planta.
Debe haber margen en los sistemas de
preparación de medio y buffer, para poder
preparar diferentes tipos según cada tipo
de cultivo.
Asimismo, los sistemas de CIP y SIP de-
ben garantizar la ausencia de contamina-
ción cruzada entre diferentes productos y
entre diferentes lotes del mismo producto.
En cuanto al envasado, lo más interesan-
te será disponer de varios formatos para
poderlo adaptar a cada tipo de producto y
poder cambiar el formato en función de los
requerimientos productivos de la fábrica.
Conclusiones
La fabricación de productos biotecnoló-
gicos dentro del sector farmacéutico está
experimentando un crecimiento cons-
tante y la investigación de nuevos me-
dicamentos biotecnológicos continuará
en aumento para dar tratamiento a di-
ferentes enfermedades que hoy en día
no tienen cura, proporcionando a este
subsector un futuro prometedor.
El proceso de síntesis de principios
activos por vía biológica es, de forma
general, más complejo que la síntesis
química convencional, por el hecho de
que intervienen microorganismos vivos
con necesidades específicas.
A la hora de diseñar una planta de
fabricación de medicamentos biotecno-
lógicos se tienen que tener en cuenta
muchos factores en relación al tipo de
microorganismo, la manera en la que
sintetiza el producto, su metabolismo
y el tipo de producto que estamos fa-
bricando. Además, los procesos de
‘downstream’ o purificación son de una
vital importancia, dado que su optimi-
zación permite aumentar considerable-
mente el rendimiento del proceso de
fabricación
FARMESPAÑA INDUSTRIAL