1.

SÍNDROME DE MARFAN
Definición → El síndrome de Marfan es un desorden sistémico del tejido conectivo con
herencia autosómica dominante

EPIDEMIOLOGÍA

• La incidencia ha sido descrita entre 1/3.000 y 1/20.000 habitantes.

• Actualmente la incidencia mínima de nacimientos al año se establece en 1/9.800.
• Una de las más frecuentes dentro de las llamadas Enfermedades Raras.

PATOGENIA
GENÉTICA

● El fenotipo del síndrome de Marfan suele deberse a mutaciones a nivel del gen de la
fibrilina 1 (FBN1).
● Las mutaciones tipo missense son las más frecuentes (ej. p.C1039G).
● Locus: 15q21.1
● ¡Alta penetrancia y heterogeneidad fenotípica!

Fibrilina 1 = Principal constituyente de las microfibrillas de la matriz extracelular,

estas microfibrillas sirven para el depósito de elastina y el ensamblaje de las fibras
elásticas.

● Inhibe el crecimiento de los huesos largos.

● Segundo gen implicado, posiblemente el TGFBR2.

● Localizado en 3p25.
● Responsable de 8-15% de los casos de síndrome de Marfan.
● Descrito inicialmente en una familia francesa.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
1. Manifestaciones oculares
• Miopía.
• Ectopia lentis.
• Mayor riesgo de desprendimiento de retina, glaucoma y cataratas.
2. Manifestaciones esqueléticas
• Sobrecrecimiento óseo y laxitud articular.
• Dolicostenomelia.
• Talla alta
• Crecimiento excesivo de las costillas que resulta en pectus carinatum o pectus
excavatum.
• Escoliosis o cifosis toracolumbar.
• Aracnodactilia
• Pes planus.
3. Manifestaciones cardiovasculares
• Dilatación de la aorta al nivel de los senos nasales de Valsalva
• Prolapso de la válvula mitral con o sin regurgitación
• Prolapso de la válvula tricúspide
• Agrandamiento de la arteria pulmonar proximal

4. Otras manifestaciones

➔ Si quiero hacer un examen le solicitamos una ecografía y una revisión con el

oftalmólogo.
 ➔ Estudio molecular → estudiamos el gen FBN1

DIAGNÓSTICO
CRITERIOS DE GHENT 2010

Sin antecedentes familiares de MFS, la presencia de uno de los siguientes criterios es

diagnóstica:
● Criterio aórtico (diámetro aórtico Z ≥ 2 o disección de la raíz aórtica) y ectopia
lentis. *
● Criterio aórtico y una mutación causal de FBN1.
● Criterio aórtico y puntuación sistémica ≥7. *
● Ectopia lentis y una mutación causal de FBN1 en un individuo con aneurisma
aórtico.
Con antecedentes familiares de MFS, la presencia de uno de cualquiera de los
siguientes criterios es diagnóstico:
● Ectopia lentis.
● Puntuación sistémica ≥7 puntos*
● Criterio aórtico (diámetro aórtico Z ≥ 2 por encima de los 20 años, Z ≥ 3 por
debajo de los 20 años o disección de la raíz aórtica).

Signo de Walker-Murdoch o el signo de la muñeca:

● Se pide al paciente que tome su muñeca con la mano opuesta. Si el pulgar y el
quinto dedo de la mano se superponen entre sí, el signo es positivo.
Signo de Steinberg o del pulgar:
● Se obtienen al pedirle al paciente que doble el pulgar en el puño cerrado. Si la
punta del pulgar se extiende desde la palma de la mano, la prueba es positiva.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
TRATAMIENTO
 2. SÍNDROME DE EHLER DANLOS
• Desorden heterogéneo hereditario del tejido conectivo.
• Hiperextensibilidad y fragilidad de la piel, cicatrización anormal, hipermovilidad
articular.
• Se ha subclasificado en 13 subtipos, con nombres descriptivos de cada uno.

EPIDEMIOLOGÍA

• Su prevalencia al nacimiento se estima en 1/ 2,500-5,000

• Hipermóvil: 1/ 5,000-20,000
• Clásica: 1/ 20,000-40,000
• Vascular: la más peligrosa → se asocia a ruptura espontánea de arterias y vísceras
o 4% de EDS
o eventos vasculares ocurren entre 3-5 décadas de vida
o la mayoría son disecciones aórticas

FORMA CLÁSICA

GENES = (COL5A1 9q34.2-q34.3 // COL5A2 2q31)

• Disminución de colágeno V que tiene función reguladora en la fibrilogénesis

• Mutación nonsense en ARNm
• Cuando la mutación es en el propéptido del amino terminal en el dominio de alfa 1 se
altera el splicing y la clínica es más severa (cifoescoliosis y desprendimiento de retina)
• El fenotipo más severo parece ser cuando la mutación es en COL5A2

FORMA VASCULAR

GENES = COL3A1 // COL1A1

• Usualmente se hace el diagnóstico cuando ocurren rupturas arteriales, disecciones o

aneurismas, rupturas viscerales o complicaciones del embarazo
• Epistaxis severa que solo cede con vasopresina
• El colágeno tipo III es fundamental para la integridad de los vasos sanguíneos y de las
vísceras huecas
• Suele haber heterogeneidad alélica
• Desde la niñez hay aumento de hematomas y piel traslúcida con visibilidad vascular
• Muerte súbita antes de los 20 años
• Expectativa de vida 51 años
• Muerte súbita
• Neumotórax
• Disección arterial
• Ruptura arterial con falla orgánica
• Muertes maternas (no necesariamente por complicaciones obstétricas)
• Diagnóstico casual o posmortem
Criterios de Villefranch
Criterios mayores

• hiperextensibilidad de la piel
• cicatrices anchas, atróficas y papiráceas con dificultad para sanar
• hipermovilidad articular

Criterios menores

• piel lisa y aterciopelada

• pseudotumores moluscoides
• esferoides subcutáneos
• complicaciones de hipermovilidad articular
• hipotonía muscular
• desarrollo demorado
• hernias
• prolapso anal
• insuficiencia cervical
• antecedentes familiares

DIAGNÓSTICO

Score de Beighton:
• Se usa para medir rápidamente la hipermovilidad. Se atribuyen 2 puntos para cada
medida bilateral en los movimientos 1-4, 1 punto para 5. Máximo puntaje es 9.
• Se considera significativo si es mayor a 6 en edades de 6-35 años.
 ● La clínica es lo primero que sugiere que hay una alteración del tejido conectivo.
Cuando se busca EDS, se empieza por secuenciamiento de COL5A1 y si sale
negativo, se hace COL5A2. Si todavía no se identifica la mutación, debe
considerarse el secuenciamiento de COL1A1 cuando los pacientes tienen
cambios vasculares o valvulares. Parece que la mutación en COL5A1 es
p.(Gly530Ser) en la EDS clásica (aunque también se ha encontrado en la
vascular y en osteogénesis imperfecta).
● Al tomar biopsia de piel y observarla bajo microscopía de electrones, se ven
flores de colágeno que pueden dirigir el diagnóstico (pero estas no son
patognomónicas de EDS, aunque no se han encontrado pacientes con
mutaciones en COL5A1 sin estas flores). Cuando se encuentran las flores y al
buscar anomalías de COL5A1 no se encontraron, hay que buscar COL1A1.
TRATAMIENTO

➔ Evitar trauma, sobre todo cuando son bebés, heridas abiertas deben cerrarse
por expertos con suturas sin tensión y dejar el doble del tiempo.
➔ Se recomienda fisioterapia en niños con hipotonía y retraso del desarrollo
psicomotor. Para las articulaciones hipermóviles y el dolor se recomienda
ejercicio isométrico o nadar.
➔ Se necesita un equipo multidisciplinario de reumatólogo, psiquiatra y medicina
del deporte con fisioterapia y terapia ocupacional para manejar la
hipermovilidad articular.

3. CUTIS LAXA
Cutis laxa es una enfermedad genética rara del tejido conectivo. Su nombre da idea del
síntoma más evidente, una piel hiperextensible y floja, sin elasticidad, que cuelga y forma
grandes pliegues, con apariencia de envejecimiento.
La eastolisis, como también se conoce, afecta por igual a personas de cualquier raza y sexo.
Histológicamente se caracteriza por disrupción de las fibras elásticas.
Clásicamente, según el tipo de herencia, han sido descritas 2 formas de la enfermedad: la
autosómica dominante de comienzo tardío y curso benigno y la autosómica recesiva, de inicio
precoz, cuyo tipo de herencia se relaciona con la presencia de hermanos afectados y la
consanguinidad entre los padres.
DEFINICIÓN

• Afectación hereditaria o adquirida del tejido conectivo.

• Piel arrugada, abundante y flácida, que ha perdido su elasticidad.
• Se asocia con anomalías esqueléticas o del desarrollo y, en algunos casos, con una
afectación sistémica grave
• La mayoría de los casos son hereditarios.
HALLAZGOS HISTOPATOLÓGICOS

La piel conserva su grosor normal; pero las fibras elásticas se encuentran dispersas, cortas y
fragmentadas, más desaparición de las mismas, tanto en la piel como en otros órganos del
cuerpo, pudiendo encontrar degeneración granular de las fibras.
CUADRO CLÍNICO DE LA ENFERMEDAD
Piel: Falta de elasticidad, grandes pliegues, arrugas importantes incluso en los niños (expresión
triste, envejecida)
Pulmones: Enfisema, bronquiectasias, infecciones.
Aparato Digestivo: Divertículos, hernias (debilidad del músculo liso).
Aparato Cardiovascular: Arterias tortuosas, aneurismas, comunicaciones interauriculares,
estenosis de las ramas de la arteria pulmonar, insuficiencia cardiaca derecha.
Aparato Musculoesquelético: Hiperlaxitud articular, anomalías óseas, luxaciones.
Prácticamente todos los tipos de herencia del síndrome presentan piel laxa, inelástica,
péndula, hiperextensible y redundante en los pliegues, así como facies característica.
Los cambios cutáneos generalmente son precedidos de edema en los dos primeros meses de
vida, con progresión crónica, dando aspecto de envejecido al final del segundo año.
En cara presentan frente amplia, blefarocalasia, ectropión, grandes pabellones auriculares,
nariz aplanada, filtrum alargado, pliegue nasolabial aumentado, mejillas y papada colgantes,
por lo que han sido descritos con facies similares a perros de raza sabueso y cuerpo con piel de
sharpei.
CUTIS LAXA AUTOSÓMICA DOMINANTE (ADCL)
Es una forma leve de cutis laxa con afectación sistémica limitada, aunque asociada a hernias,
anomalías de las válvulas cardíacas (mitral y tricúspide redundantes), manifestaciones
cardiovasculares (estenosis pulmonar y aórtica y dilatación y tortuosidad arterial), divertículos
gastrointestinales y enfisema.

• Algunos afectados solo presentan como síntoma la piel laxa.

• Los síntomas de la piel y el tejido conjuntivo se manifiestan con frecuencia al nacer o

en la primera infancia.

• Los estudios histológicos con frecuencia son patognomónicos, y muestran fibras

elásticas dispersas en la piel.
CUTIS LAXA AUTOSÓMICA RECESIVA

• Las formas autosómicas recesivas de CL (ARCL) parecen ser las más frecuentes,
habiéndose descrito dos subtipos: ARCL1 y ARCL2

• La ARCL1 es la forma más grave, con una afectación generalizada que puede ocasionar
complicaciones que condicionan el pronóstico vital (enfisema pulmonar y atelectasias,
anomalías vasculares, y divertículos en el tracto gastrointestinal y genitourinario)

• La ARCL2 incluye un espectro de enfermedades de gravedad variable, desde el

síndrome de la piel arrugada, hasta procesos más graves asociados a retraso del
crecimiento, anomalías del desarrollo y esqueléticas (ARCL2 clásica, tipo Debré).
CUTIS LAXA ADQUIRIDA
● La Cutis Laxa Adquirida aparece habitualmente en adultos
No se transmite genéticamente.
CL adquirida se ha desarrollado después de enfermedad febril, lupus eritematoso, urticaria,
eczema, erupción vesiculosa, angioedema, así como reacciones a la penicilina.
Aunque se desconoce su causa, se ha observado en algunas personas después de ciertas
exposiciones medioambientales, tales como la toma de ciertos medicamentos, como
consecuencia de infecciones o enfermedades autoinmunes.

CUTIS LAXA RECESIVA LIGADA AL X

Conocida anteriormente como síndrome del cuerno occipital o Ehlers Danlos tipo IX, ahora
está clasificada como síndrome de Menkes, en cuyo caso los cambios son ocasionados por un
metabolismo anormal de cobre.
En la formación extracelular del colágeno hay una enzima que se llama la glycin oxidasa que su
cofactor es el cobre. Esta enzima se encarga de coger la Hidroxilisina y la va a oxidar, se
deshace de los grupos amino y crea enlaces covalentes al propio colágeno entonces si hay una
carencia de cobre como es este caso no se van a crear lo enlaces para que tenga la resistencia
que debería de tener
➔ Menciona un caso de un paciente que tuvo diagnosticado con esta patología y dice
que esto es importante porque a este paciente le hicieron un tratamiento que era
basado en el cobre.
Presentación distinta, única al nacer: una cara delgada, filtro largo, enganchado y nariz
picuda, cabello quebradizo, frente alta y gran fontanela, dando una apariencia facial distinta.
Participación sistémica incluye la falta de crecimiento debido a la diarrea crónica,
malabsorción, hidronefrosis congénita, uretral y divertículos de vejiga. Los síntomas
cardiovasculares, que incluyen hipotensión ortostática, arterias carótidas tortuosas y
hematomas fáciles, también se han descrito en algunos pacientes.
Estos pacientes tienen muchas convulsiones y cabello como rizado
Mutaciones en el gen transportador de cobre ATP7A.
Las anomalías esqueléticas consisten en fontanela grande y de cierre tardío, tórax estrecho,
pectus carinatum, cifosis y platispondilia.
DIAGNÓSTICO
Se ha hablado del diagnóstico prenatal, basado en el análisis del ADN fetal obtenido de líquido
amniótico o de las vellosidades coriónicas, para la clasificación de la enfermedad.
Pueden solicitarse cobre sérico, ceruloplasmina, alfa1 antitripsina, alfa 2 macroglobulina, así
como estudios de gabinete para valoración cardiológica, pulmonar y ósea
Se aconseja realizar una biopsia de piel y estudios moleculares para confirmar el diagnóstico.
(Esto es lo más importante)
No hay tratamiento hasta el momento.
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Síndrome de Ehlers Danlos: Alteración en la síntesis de colágeno, dando hiperelasticidad
cutánea. La piel regresa rápidamente a su situación original después de haber sido estirada,
hematomas, fragilidad cutánea, mala cicatrización.
Pseudoxantoma elástico: mutación en el gen ABCC6 provoca la progresiva destrucción y
calcificación de las fibras elásticas del tejido conjuntivo, sobre todo de las situadas en la piel,
retina y paredes de las arterias. En el nivel cutáneo presenta pápulas amarillentas que llegan a
unirse, formando placas de mayor tamaño, mismas que predominan en el cuello y las axilas,
respetando cara.