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Med Clin (Barc). 2012;138(5):208–214

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisio´ n
Revisió

Laminopatı́´as.
Laminopatı as. Enfermedades de la la
lá´mina nuclear
Iva´ n Mé
Ivá Me´ ndez-Lo
ndez-Ló´pez
Garcı´ ´ a Orcoyen, Estella-Lizarra, Navarra, Españ 
Department of Medicine, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, Nueva York, Estados Unidos. Hospital Garcı Espan˜ a

O´   N D E L A R T ´I C U L O
I N F O R M A C I Ó R E S U M E N

artı´ ´ culo:
Historia del artı culo: laminopatı́´as
Las laminopatı as son un conconjunt
junto o de enferm
enfermedad
edades es rara
rarass quecompar
quecomparten ten formas
formas err ó´neasde codifica
erro codificacio ció´n
Recibido el 6 de marzo de 2011 gene´ tica de las lá
gené la´ minas, proteı́
proteı´nas
nas constitutivas de la lá la´ mina nuclear. Son trastornos que afectan a
Aceptado el 31 de marzo de 2011 diferentes tejidos y funciones como el tejido muscular estriado, el tejido adiposo, el tejido ó o´ seo, el
On-line el
On-line  el 31 de mayo de 2011
sistema nervioso o el envejecimiento precoz. La distrofia muscular de Emery-Dreifuss o el sı́ sı´ndrome
Hutchinson-Gild
Hutchins on-Gildford
ford Proger
Progeria
ia son ejemplos
ejemplos de laminop
laminopatıatı́´as.
as. Conjuntamente
Conjuntamente con ellas suelen estudiarestudiarse se
Palabras clave: otros trastornos que provocan de forma directa o indirecta alteració alteracio´ n de la funció
funcio´ n de las lá
la´ minas.
Laminopatı́´as
Laminopatı as
intere´ s y estudio que las laminopatı́
El creciente interé laminopatı´as han suscitado desde hace una dé de´ cada podrı́
podrı´an
an
Lá´minas
La
permitir encontrar respuestas a preguntas clave en relació relacio´ n con el metabolismo, la resistencia a la
Envoltura nuclear
Enfermedades raras insulin
insu lina,
a, la muerte sú´bitao el envejec
muerte su envejecimi
imiento
ento.. En estetrabaj
estetrabajo o se revisanlas
revisanlas lam
lamino patı´as desd
inopatı desde e un punto
punto
Miopatı´as
Miopatı́as de vista molecular, patogé
patoge´ nico y clı
clı́´nico.
nico.
Cardiomiopatı́´a
Cardiomiopatı a familiar
familiar   2011 Elsevier Españ
Espan˜a,
a, S.L. Todos los derechos reservados.
Progeria
Resistencia a la insulina
Lipodistrofia
Laminopathies. Nuclear lamina diseases
A B S T R A C T

Keywords: Laminopathies are a group of diseases that share wrong codification

Laminopathies codification of lamins, building proteins of the
Laminopathies nuclear lamina. Different tissues are affected in those disorders: striated muscle, adipose tissue, central
Lamins or peripheral nervous system and aging process. Emery-Dreifuss muscular dystrophy and Hutchinson-
Nuclear envelope
Gildford
Gildford Progery Syndrome are two examples of laminop
laminopathies.
athies.
Rare diseases
Myopathy
Other diseases, due to mutations in different genes, impair lamins function by a direct or an indirect
Familial cardiomyopathy way and they are frequently considered together.
Progeria The last decade has seen an increasing interest and scientific advances on laminopathies that will
Insulin resistance allow us to answer key questions regarding metabolism, insulin resistance, sudden death and aging.
Lipodystrophy Laminopathies are reviewed in this article from a molecular, pathogenic and clinical point of view.
  2011 Elsevier España,
Espan˜a, S.L. All rights reserved.

En 1913 Kite1 descubrio

descubrió´  la presencia de la envoltura nuclear. la´ minas
La envoltura nuclear y las lá
De
Desde
sde ent
enton
oncesces,, el ava
avancnce
e en el cono
conocim
cimien
iento to de su est
estru
ructu
ctura
ra y de
funcio´ n ha sido con
su funció constan
stante.
te. Este inte ré´s se ha acentuado en
intere La envoltura nuclear es una estructura lipoproteica que separa
la uú´ltima dé
de´ cada tras observarse que uno de sus componentes, la y, a la vez, relaciona el núnu´ cleo y el citoplasma de las cé ce´ lulas (fig.
(fig. 1).
1).
la´ mina nuclear, está
lá esta´  implicada en el desarrollo de un espectro de Está´  compuesta por la membrana nuclear externa, la membrana
Esta
enfer
enfermed medade
adess qu que e afe
afecta
ctann a divers
diversosos tejido
tejidoss del org organ
anism
ismo;o; nu
nucle
clearar int
intern
erna,
a, los porporos
os nu
nucle
cleare
aress y la la lá´min
mina a nunucle
clear.
ar. La
mu´ sculo estriado, esquelé
el mú esquele´ tico y cardı́
cardı´aco,
aco, el tejido adiposo, el membrana nuclear externa se prolonga con el retı́ retı´culo endoplas-
sistema nervioso, el tejido ó o´ seo, la piel y a funciones relacionadas ma´ tico rugo
má rugoso (RER))3. Los poros
so (RER poros nu
nucle
cleare
aress (PN(PN)) est
esta á´n for
formad
madosos por
por
con el envejecimiento precoz o la resistencia a la insulina, entre las nuc
nucleop
leoporin
orinas
as y tien
tienen
en como
como func
funcio ió´n fac
facili ilitar
tar y regregula
ularr el
otras la´ min
otras.. Las lá minas proteıı́´na
as sonlas prote nass que
que form
formanla lá´min
anla la minaa nu
nucle
clear
ar y, intercambio de ARN, proteı́ proteı´nas, transcripcio´ n y otras
nas, factores de transcripció
analogı´a
por analogı́ a con ellas, a los trastornos provocados por alteració alteracio´ n sustancias entre el nú nu´ cleo y el citoplasma4. La membrana nuclear
en su estructura o su funció funcio´ n se les llama laminopatı́
laminopatı´as as2. interna contiene un conjunto de proteı́ proteı´nas
nas transmembrana, entre
las que se encuentran la MAN1, la proteı́ proteı´na SUN, el receptor de la
lá´mina B, el polipé
la polipe´ ptido asociado a la lála´ mina tipo 1 (LAP1), el LAP2
y la eme
emerin
rina.
a. Est
Estas
as pro
proteı
teı́´nasperm
naspermite
iten
n su un
unio
ió´n a l a l a
á´mina nuclear,
electró´nicos:
Correos electro nicos: im2336@columbia.edu,
 im2336@columbia.edu, ivan.mendez.lopez@cfnavarra.es tambie´ n lla
tambié llama
mada lá´min
da la mina a int
intern
erna,
a, y con ella par partic ticipa
ipan
n en la

˜ a, S.L. Todos los derechos reservados.

0025-7753/$ – see front matter    2011 Elsevier Espan
Españ
doi:
doi:10.1016/j.medcli.2011.03.032
10.1016/j.medcli.2011.03.032
 

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Me´ ndez-Ló    209

Citoplasma  Actina 

CPN Nesprina CPN Nesprina

MNE
LBR MAN1 LAP2  Emerina LAP1 LBR LAP2
MNI

BAF
SUN
SUN
Lámina  HP1 BAF
  HP1 BAF

nuclear  BAF

Cromatina 

Nucleoplasma 

Figura1.
Figura1. Representacio
Representació´n esquema
esquemá´tica
tica de la env
envolt
olturanucle
uranuclear
ar conla presen
presenciade
ciade la membra
membranana nuclea
nuclearr ext
extern
ernaa (MN
(MNE)
E) e int
intern
ernaa (MNI)
(MNI) y loscomplejosde
loscomplejosde por poro
o nu
nuclea
clearr (CPN).
(CPN).
representacio´ n reticular de la lá
En rojo, representació la´ mina nuclear compuesta por lá
la´ minas y asociada a proteı́
proteı´nas transmembrana; receptor de la lá la´ mina B (LBR), antı́
antı´geno MAN (MAN1),
proteı́´na
proteı proteı´na
na SUN, proteı́ la´ minas tipo1 (LAP1) y 2 (LAP2), nesprina (en contacto con la actina citoplasmá
na asociada a las lá citoplasma´ tica) y emerina. En azul, en contacto con algunas de las
proteı́´nas
proteı nas transmembrana (RLB, MAN1, LAP1, LAP2, emerina) y con la lá la´ mina nuclear, se representa la cromatina.

localizacio´ n del nu
localizació ú´cleo
cleo,, la orga
organizació´n de la crom
nizacio cromat
atin
ina,
a, la codo´ n 566 del exo
ensamblaje alternativo en el codó exó´n 10 originan la
transcripció´ n gene
transcripcio gené´tica, la regulacio
regulació´n de la sı sı́´ntesis
ntesis y respuesta al lá´mina C2,12. La lá
la la´ mina B1, de 66 kD, es codificada por el gen
dan
dañ ˜o
o del ADADN, N, la diferenci
diferenciacio ació´n y mig migraciracio ó´n celular y la progresioprogresió´n LMNB1,, que contiene 11 exones y está
LMNB1 esta´  localizado en el cromosoma
del ciclo celular5,6. 5q23.3-q31.1; las isoformas B2 y B3, de 67 kD, está esta´ n codificadas
La la á´mina
mina in inte
ternrnaa es una una co comp
mple leja ja re redd de filam filamen ento
toss por
por el ge
genn LMNB2
LMNB2,, de 12 exoexones,
nes, y est
estaá´ localiz
 localizado
ado en el cromosom
cromosoma a
intermedios tipo V situada en la cara interna de la membrana 19p13.313.
nuclear. EstáEsta´  compuesta por las lá la´ minas, que se clasifican como laminopatı´as
Las laminopatı́ as son un ejemplo demostrativo de que la teorı́ teorı´a
tipo A y B en funcio funció´n de la homologı́
homologı´a a de su secuencia, los patrones na-una enfermedad» ha sido superada14. El
proteı´na-una
de «un gen-una proteı́
de expre
expresio sió´n, las pro propie
piedaddades bioquı́´mic
es bioquı micas as y su locali localizac zacioió´n 90
90% % de la lalá´mina interna está
esta´   formad
formada a por lá´min
por la minas
as que son
durante la mitosis7. Su peso molecular oscila entre los 60 y los codificadas por el gen  LMNA LMNA y y diferentes mutaciones en este gen
80 kD. Las lá la´ minas de tipo A, lá la´ mina A y lá la´ mina C, de 67 y 62 kD laminopatı´as.
dan lugar a diferentes laminopatı́ as.
respectivamente,
respectivamen proteı́´nas
te, son proteı nas con gran conservació conservacio´ n evolutiva y
está´n pr
esta presesenente tess en toda todass la lass ce cé´lula
lulass soma somá´ticas diferenciadas. Laminopatı´as
Laminopatı́ ´ n del gen   LMNA
as por alteracio
alteració
Ambas
Am bas lála´ mi
mina nass se or orig
igin
inan an a trav trave é´s de un me meca cani
nism
smo o de
ensamblaje   (splicing)   alternat
ensamblaje alternativo ivo a part partir ir de un pre- pre-ARNm
ARNm del Segu´ n la afectació
Segú afectacio´ n tisular, las laminopatı́
laminopatı´as as pueden clasificarse
gen LMNA8. Tras Tras su formacformacio ió´n la prepro
preproteı teı́´na
na iniinicia
cial,
l, la pre
prela lá´min
mina a A, siste´ micas o localizadas. Las laminopatı́
en sisté laminopatı´as sisté siste´ micas tienen en
experimenta una farnesilació farnesilacio´ n, que consiste en la unió unio´ n de un comú´n la presencia de envejecimiento prematuro. Dentro de las
comu
grupo farnesilo a la cisteı́ cisteı´na del residuo carboxilo terminal CaaX, y localizadas, se han descrito alteraciones en el mú mu´ sculo estriado,
posteriormente pierde los tres ú u´ ltimos aminoa aminoá´cidos por medio de esquelé´tico y cardı
esquele cardı́´aco,
aco, el sistema nervioso central y perife perifé´ rico, el
accio´ n de una peptidasa, la RCE. A continuació
la acció continuacio´ n se produce la tejido adiposo, ó o´ seo y la piel (tabla
( tabla 1 1).
). Sin embargo, es frecuente
metilació´n de la farnesilcisteı́
metilacio farnesilcisteı´na isoprenilcisteı´na
na por la isoprenilcisteı́ na carboxyl- encontrar formas mixtas y cuadros de superposició superposicio´ n que mezclan
metiltranferasa (ICMT). Para obtener la lá la´ mina A madura aú au´ n será
sera´ patrones de resistencia a la insulina, de envejecimiento prematur prematuro o
necesario eliminar los ú u´ ltimos 15 aminoá aminoa´ cidos, incluido el grupo afectacio´ n o
y de afectació ó´sea o muscular.
metil-e´ ster farnesil transferina2. Este ú
de metil-é u´ ltimo proceso lo cataliza Las lamin opatıı́´as
laminopat as se en encu
cuen
entrtran
an de dent
ntro
ro dedell gr grup
upo
o de la lass
la enz
enzima
ima ZMPSTZMPSTE24 E24.. La aus ausenc encia ia de est esta a enzima
enzima imp impide ide la enfermedades raras, tambié tambie´ n llamadas hué hue´ rfanas, por tener una
9,10
maduració´ n final de la prelá
maduracio prela´ mina A a lá la´ mina A . La lá la´ mina tipo B prevalencia inferior a los cinco casos por diez mil habitantes. Sin
tiene
tiene tres
tres isofor
isoforma mas. la´ mina
s. Las lá minass B1 y B2se en encu cuen
entrtrantan
antanto to enlas embargo, la prevalencia de estas enfermedades todavı́ todavı´a no estáesta´
cé´lula
ce lulass didifefererenc
nciaiada
dass co como mo en la lass ce cé´lulas no difer diferenci
enciadas adas,, bie
bienn est
establ
ableci
ecida
da.. En la uú´lti
ltima de´ cada se han descu
ma dé descubiert
bierto o dife
diferent
rentes
es
mientras que la lá la´ mina B3 só so´ lo se expresa en espermatozoides enfermedades dentro de este grupo. Casi un 10% de los casos de
mediante un mecanismo de ensamblaje alternativo del ARNm a miocardiopatı́´a dilatada familiar y má
miocardiopatı ma´ s del 30% de los bloqueos de
gen  LMNB28.
partir del gen LMNB2 conducció´n en estos pacientes se podrı́
conduccio podrı´an an originar a consecuencia
15,16
En los
los sesereress huma
humano nos,
s, la
lass lalá´mina
minass nuc nuclearelearess son cod codificaificadas das por de mutaciones en el gen  gen   LMNA sı´ndromes
. Los sı́ ndromes tipo progeria
tres genes distintos (fig. (fig. 2 2).
). El gen LMNA,
gen  LMNA, que  que codifica las lá la´ minas pueden afectar a uno de cada cien mil habitantes17. La EDMD es la
tipo A y se encuentra localizado en el cromosoma 1q21.28, se aisló aislo´ distrofia muscular má ma´ s frecuente por detrá detra´ s de dos distrofinopa-
en 1993 y seis añ an˜os despue´ s se descubrió
os despué descubrio´  la primera enfermedad tı´as:
tı́as: la enfermedad de Duchenne y la enfermedad de Becker.
as
asococia
iada
da a al alte
teraracicion
ones
es en dich dicho o gegen, n, la form forma a au auto
toso só´mica Las tre
tress for
formas
mas de tra transm
nsmisiisio ó´n here
heredi
dita
tari
riaa de la ED EDMD
MD,,
dominan
dom inante te de la distr distrofia
ofia musc muscular ular de Emer Emery-Dr y-Dreifu
eifuss ss (EDMD,
(EDMD, autosó´mic
autoso mica a domin
dominant antee (M (MIM
IM #18135
#181350), 0), auautos
toso ó´mica recesiva
recesiva
en sus siglas en inglé ingle´ s)11. El gen LMNA
gen  LMNA posee  posee 12 exones, siendo el (MIM #181350) y ligada al X (MIM #310300), suponen 3 casos
especı´ficos
11 y el 12 especı́ ficos de la lá la´ mina A, mientras que mecanismos de millo´ n de habitantes17 pero só
por milló so´ lo justifican el 50% de los casos
 

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[210 ndez-Lo´  pez / Med Clin (Barc). 2012;138(5):208–214

Me´ ndez-Ló 
I. Mé 

LMNA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Miopatiás   CMT FPLD MAD HGPS

Pre-lámina A CAAX
Pliegue Ig-Like

Lámina C

Región inicial  Región central hélice Región terminal 

LMNB1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Lámina B1   CAAX

LMNB2 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Lámina B2 CAAX

Figura 2.  Representacio
 Representació´n esquemá
esquema´ tica de los genes codificantes para lá
la´ minas LMNA, LMNB1 y LMNB2. Señ Sen alizacio´ n de las regiones alteradas de la proteı́
˜ alizació proteı´na
na para diferentes
patologı´as.
patologı́ as. Enfermedad
Enfermedad de Charcot-Ma
Charcot-Marie-T
rie-Tooth
ooth tipo 2B1 (CMT),lipodistrofia
(CMT),lipodistrofia parcial
parcial familiar
familiar tipo 2 o de Dunningan(FPLD),
Dunningan(FPLD), displdisplasia
asia mandi
mandibuloac
buloacral
ral con lipodi
lipodistrofi
strofia
a tipo A

(MAD), sı́
sı´ndrome
ndrome Hutchinson-Gildford progeria (HGPS). La regió
regio´ n central presenta gran conservacio
conservació´ n, mientras que las regiones inicial y terminal son variables. El residuo
farnesilacio´ n. Modificada de Worman et al 55.
sen˜ al para la farnesilació
terminal CAAX es una señ

diagnosticados18. La EDMD es una miopatı́

miopatı´a mu´ sculo
a que afecta al mú La dist
distrofia
rofia muscular
muscular de cint cinturas
uras asocia
asociada da a defecdefectostos de la
esquele´ tico y cardı́
estriado esquelé cardı´aco. clı´nica
aco. La clı́ nica comienza en la primera conduccio´ n cardı
conducció cardı́´aca (LGMD1B,, MIM #159001)19 y la distro
aca (LGMD1B distrofiafia
dé´ca
de cada
da de la vi vida
da y cucurs
rsa
a co
con
n at
atrorofia
fia y dedebi
bili
lida
dadd mu
muscscul
ular
ar muscular congé conge´ nita (MDCL, MIM #613205) presentan superposi-
peroneoescapulohum
peroneoesc apulohumeral,eral, contracturas precoces en codos, tobillos cio´ n fenotı
ció fenotı́´pic
pica a con la EDMD
EDMD.. La pri primer
mera a se he hered
redaa de for forma
ma
miocardiopatı́´a
y zona posterior cervical y miocardiopatı cardiopatı´a,
a dilatada. La cardiopatı́a, autosó´ mica dominante y tiene diferente expresividad incluso en
autoso
conduccio´ n y se sigue de fracaso
que se inicia con trastornos de la conducció indivi
ind ividu
duosos dentr
dentro o de la mis
mismama famili
familia.a. La MDCL
MDCL se man manifie ifiestasta en el
ventricular, es progresivamente limitante y causa la muerte del prime
primerr añ an ˜ o de vi vida
da y se ha han n desc
descririto
to ca casososs concon clı ´nic
clı́nica a de
u´ nicos tratamientos disponibles en la actualidad se
paciente. Los ú envejecim
enve jecimient iento o precoz
precoz asoc
asociada.
iada. El mecanism
mecanismo gené´tico obse
o gene observado
rvado
implantacio´ n de desfibrila-
basan en la fisioterapia muscular, la implantació con
con ma má´s fre
frecucuencenciaia en ell
ella
a es la presen
presenciade
ciade mu mutac tacion
ioneses de novnovoo en
conduccio´ n y el trasplante cardı́
dores para los trastornos de conducció cardı´aco
aco heterocigosis.
para el fracaso ventricular. miocardiopatı´a
La miocardiopatı́ idiopa´ tica tipo 1A (CMD-1A, MIM
a dilatada idiopá
#115200) tambié tambie´ n se hereda de forma autosó autoso´ mica dominante, se
manifie
man ifiesta
sta en la seg segun
unda
da o ter tercer
cera de´ cada
a dé cadass de la vi vida
da y es
 Tabla 1
re
resp
spononsasablble e de dell 10%
10% de la lass mimioc
ocarardi
diop opatatıı́´as
as di dila
lata
tada
dass coconn
Laminopatı´as
Laminopatı́ as por alteració
alteracio´ n de los genes LMNA
genes  LMNA,,  LMNB1
 LMNB1** y  LMNB2
 LMNB2**
** asociació´n familiar20.
asociacio
Tejido muscular estriado sı´ndrome
El sı́ ndrome corazó corazo´ n-mano (MIM #610140) es un sı́ sı´ndrome
ndrome
autoso´ mica dominante y recesiva11,58
Distrofia muscular Emery-Dreifuss autosó
20 infrecuente que asocia miocardiopatı́ ´a
miocardiopatıa congé ´
congenita con deformidad
Miocardiopatı́´a
Miocardiopatı a dilatada tipo 1A
a dilatada tipo 1A con hipogonadismo hipergonadotropo21,59
Miocardiopatı́´a
Miocardiopatı de las extremidades y es producido por una transversió transversio´ n, cambio
Distrofia de cinturas tipo 1B 19 de un nu nucle
cleo ó´tid
tido
o por
por ot
otro
ro de distin
distintata clase
clase -pu
-purin rina a por
por pirimi
pirimidin dinaao
conge´ nita60
Distrofia muscular congé viceversa-, en el intró intro´ n 9 del gen LMNA
gen  LMNA,, que provoca una diferente
Sı´ndrome
Sı́ «corazo´ n-mano»61
ndrome «corazó traducció´ n de proteı́
traduccio proteı´nas composicio´ n de los codones
nas al cambiar la composició
Tejido adiposo leı´dos
leı́ dos de la secuencia del ADN, hecho conocido como cambio del
Displasia mandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo Aa  25 marco de lectura21.
Lipodistrofia parcial familiar tipo Dunningan 62 Las alteracio
alteraciones nes del envejecim
envejecimient ientoo producid
producidas as por mut
mutacio aciones
nes
Lipodistrofia con diabetes/resistencia a la insulina 63
Lipodistrofia parcial adquirida**13
en el gen  LMNA  LMNA   presentan con frecuencia cuadros de superposi-
Sı́
Sı´ndromes
ndromes atı picos de lipodistrofia 23
atı́´picos cio´ n. El sıı́´ndro
ció ndrome me Hutc
Hutchins
hinson-
on-Gild
Gildford
ford Progeria
Progeria (HGP (HGPS, S, MIM
#176670) es el mejor representante de estas enfermedades. La
Sistema nervioso
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B129
clı´nica
clı́nica es apreciable en el primer añ an˜ o de vida con presencia de piel
autoso´ mica-dominante del adulto*31
Leucodistrofia autosó escleró´tica
esclero tica,, ojos prom prominen
inentes,
tes, alopecia
alopecia,, depl deplecio eció´n de la gr gras
asa
a
subcutá´nea, contracturas musculares, vascularizació
subcuta vascularizacio´ n subcutá subcuta´ nea
Fenotipo progeriaa
22 realzada y retraso del crecimiento. El 90% de los pacientes mueren
Sı́
Sı´ndrome
ndrome Hutchinson-Gildford progeria an
ante tess de lo 13añ˜os de eda
loss 13an edadd por
por art
arteri
eriopa
opatı tı́´a
a coronari
coronaria afectació´n
a y afectacio
Sı´ndrome
Sı́ pico64
atı´pico
ndrome de Werner atı́
Displasia mandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo A22 de otros ó o´ rganos internos22–24.
Otras sı́ ndromes de envejecimiento precoz 65
sı´ndromes Otro de los tejidos afectados en las laminopatı́ laminopatı´as es el tejido
a
Sı´ndromes
Sı́ siste´ micos.
ndromes sisté ad
adip ipos
oso,o, comocomo oc ocur
urre
re en la di disp
spla
lasi
siaa ma mand ndibibul
uloa
oacrcralal co
conn
 

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Me´ ndez-Ló    211

lipodistrofia tipo A (MADA, MIM #248370)25. La enfermedad se Otras enfermedades

enfermedades de la envolt
envoltura
ura nuclear relacionada
relacionadass con las
autoso´ mica recesiva, a consecuencia de una
transmite de forma autosó laminopatı
lamino patı́as
´as
mutació´n en hom
mutacio homocig
ocigosis
osis o en heteroci
heterocigosis
gosis comp
compuestuesta
a –mu
–mutacio ´n
tació
en dos alelos diferentes del mismo locus– en el gen LMNAgen  LMNA y  y cursa La presen
presencia
cia de mutac
mutacioniones
es en gen genes
es qu que
e codifi
codifica
cann otr
otras
as
anomalı´as
con retraso del crecimiento, anomalı́ as craneofaciales con hipo- proteı´nas
proteı́ nas relacionadas con las lála´ minas da lugar a un grupo muy
pigmentacio´ n en la
plasia mandibular y clavicular, cambios de la pigmentació heterogé´ neo de enfermedades (tabla
heteroge (tabla 2 2). afectacio´ n tisular en
). La afectació
esquele´ ticas con osteolisis distal de las falanges
piel y alteraciones esquelé estas enfermedades es casi superponible a las laminopatı́ laminopatı´as.as.
clavı´culas.
y clavı́ Tambie´ n se observa en estos pacientes lipodistrofia
culas. Tambié LaEDMD
LaEDM D li
liga
gadaal
daal X pr
pres
esen
entala
tala mimismsma clı́´nica
a clı nica,, aunq
aunque
ue dife
diferent
rentee
acral
acral,, mie
mient
ntras
ras la grasa
grasa del cuell
cuello
o y del tronc
tronco o está´ respe
esta  respetad
tada.
a. Se ha expresivi
expresividad,
dad, que la form
forma a auto
autoso só´mica dominante comentadcomentada a
descrito
desc rito en esta enfermed
enfermedad ad la asociaci
asociacio ´
ón de altealteracio
raciones
nes del previamente. La causa se encuentra en mutaciones del gen  EMD  EMD,,
envejecimiento
envejecimien metabó´licas en forma de resistencia a la insulina
to y metabo que condiciona
condicionan pé´rdi
n una pe rdida
da comple
completa ta o casicasi compl
completa
eta de la
26 32
y diabetes . proteı´na
proteı́ na emer
emerina ina . La eme
emerin rina,
a, ubicu
ubicua a en el organ
organismismo,o, se locali
localiza
za
Los indi
individu
viduos
os con lipolipodistr
distrofia
ofia   parcial familiar tipo 2 o de en la membrana nuclear de las cé ce´ lulas y está
esta´   estrechamen
estrechamente te unida
Dunnin
Dun ningan
gan (FPL
(FPLD,
D, MIM #151 660)27 mu
#151660) muest
estran
ran,, a par
partir
tir de la la´ mina A (fig.
a la lá (fig. 1
1).
). La miocardiop
miocardiopatı atı́´a
a dilatada tipo 1A (CMD-1A,
acumulacio´ n de grasa alrededor del cuello y de la
pubertad, una acumulació MI
MIMM +18 +18838
8380) 0) se observ
observa a en mutac
mutacion iones
es del gen   TMPO,
TMPO, que que
cara mientras pierden grasa subc utá´ne
subcuta nea glu´ teos,
a en glú teos, tronc
troncoo y co
codi
dific
fica a el LAP2
LAP2 y só so´ lo se ha hann enc
encon ontra
trado
do en dos dos herma
hermanosnos
ext
extrem
remida
idades
des.. A eda
edades ma´ s avanz
des má avanzada adass puede
pueden n des
desarr
arroll
ollar
ar pertenecientes
pertenecien tes a una cohorte de 113 pacientes con cardiomiopatı cardiomiopatı́´a a
resistenc
resistencia
ia a la insu
insulina,
lina, hipertr
hipertriglic
iglicerid
eridemia
emia y desc
descenso
enso de las dilatada familiar33.
lipoproteı́´nas de alta densidad (HDL)28.
lipoproteı distonıı́´a
La diston a de to tors ió´n idi
rsio opá´tic
idiopa tica a o prima
primariaria (D(DYT1
YT1,, MIM
MIM
perife´ rico está
El sistema nervioso perifé esta´   afectado en la enfermedad #1
#1281
28100) 00) se car caract
acteri
erizaza por la exi existestenc
nciaia de contr
contracc
accion
iones
es
de Cha
Charco
rcot-M
t-Marie
arie-Too
-Toothth tipo2B1 (CM(CMT2B
T2B1, 1, MIM#60558
MIM#605588) 8)29,que involuntarias mantenidas de la musculatura del tronco, cuello y
fue
fue dedesc
scririta
ta en si siet
etee paci
pacien
ente
tess de un unaa fami
famililia
a ma
marrrroq uı́´
oquı extremid
extr emidades
ades que apar aparecen
ecen en la infan infancia cia o adol
adolescen cia34. La
escencia
consanguı́´nea
consanguı sugerı´a
nea y sugerı́ transmisio´ n autosó
a una transmisió autoso´ mica recesiva. enfer
enfermed
medad ad es proprovoc
vocada
ada por mu mutactacion
iones es en el gen TOR1A
TOR1A,, sit
situa
uado
do
La enfermedad comienza a manifestarse en la segunda dé de´ cada de en el cromosoma 9, que produce una torsina A alterada que pierde
la vida
vida con
con debi
debili
lida
dad d y atro
atrofiafia de la mu musc
scul
ulat
atur
ura
a de la lass localizacio´ n en el RER para situarse en la membrana
su natural localizació
extremidades inferiores asociado a arreflexia y velocidades de nuclear.
conducció´n conservadas o mı́
conduccio mı´nimamente reducidas que demues- La atax
ataxia
ia cer
cerebel
ebelosa
osa aut
autosoosó´mic
mica a recesi
recesiva va tip
tipo o 8 (A
(ARC
RCA1o
A1o SCAR8,
SCAR8,
afectacio´ n axonal30.
tran una afectació MIM #610743)
#610743) es cau causada
sada por la fina finaliza ció´n prem
lizacio prematuatura
ra de la
transcripcio´ n de la nesp
transcripció nesprina
rina-1,-1, proteı́
proteı´na na transmem
transmembran brana a que se
Laminopatı´as
Laminopatı́ alteracio´ n de los genes   LMNB1  y   LMNB2
as por alteració relaciona con el citoesqueleto celular por su parte externa y con las
proteı́´na
proteı nass SUN,liga
SUN,ligadasa laslá´min
dasa lasla minas,
as, porsu par partete int
intern
erna a (fig.1).
fig.1). Esta
Esta
laminopatı´as
Las laminopatı́ alteracio´ n en los genes LMNB1
as producidas por alteració genes LMNB1 proteı́´na
proteı na y varias de sus isoformas son codifi codificadas
cadas por el gen gen SYNE1
 SYNE1
y   LMNB2   son má ma´ s infr
infrecue
ecuentes
ntes.. La leucodis
leucodistrofi
trofia a auto só´mica-
autoso por med
medioio de ensambla
ensamblaje je alte
alternarnativo
tivo del ARN ARNm m35. La enfer
enferme meda
dad
d se
dominan
dom inantete del adul
adultoto (AD
(ADLD,
LD, MIM #169 #169500)500) es origi originada
nada por estable
esta blece
ce de for
forma
ma tar dı́´a
tardı a y tie
tienene un
una a evolu
evoluci ó´n len
cio lenta
ta con
con dismet
dismetrırı́´a,
a,
mutaciones en el gen   LMNB1   que codifica la lá la´ mina B1 y cuya disartr
disa rtria
ia y reflejos
reflejos oste
osteoten
otendindinososvivos
ososvivos en oca ocasion
siones.
es. Sin emb
embargo
argo,,
sobreexpresió´n pudie
sobreexpresio pudiera ra estar
estar imp
implic
licada
ada en el desarr desarrollollo
o de la no hay pé pe´ rdid
rdida a aud
auditiva
itiva,, atr
atrofiaofia oó´ptica, alteraciones
alteraciones sensoria
sensoriales,
les,
31
enfermedad (tabla 1). clı´nica
1). La clı́ nica progresa de forma lenta desde clı´nica
clı́nica extrapiramidal disautonó´mica36.
extrapiramidal ni disautono
la 4.a o 5.a dé
de´ cadas e incluye afectació
afectacio´ n cerebelosa, piramidal y El re
rece
cept
ptor
or B de las la lá´min
minasas (LB(LBR) R) es un unaa pro teı́´na
proteı na de la
disautonó´ mic
disautono micaa com
como o conse
consecucuen
encia
cia de un
una a pé
pe´ rdida
rdida progr
progresi
esiva
va de la membrana nuclear que se une a las lá la´ minas tipo B y puede verse
mielinizació´n del sis
mielinizacio sistem
tema a ner
nervio
vioso
so cen
centra
tral.
l. En la lipodi
lipodistr
strofi
ofia
a disminuida en los pacientes con la anomalı́ anomalı´a de Pelger Hü Hu¨ et (PHA,
parcial adquirida (APL, MIM #608709) se han descrito mutaciones mutaciones MIM #169400), caracterizada por un trastorno de la organizació organizacio´ n
en heterocigosis del gen  LMNB2   que codifica la lá la´ mina B213. Se de la cromcromatin
atinaa que permpermite ite observar
observar multilobu
multilobulaci lacioó´n de los
caracteriza por una pé pe´ rdida de grasa subcutá
subcuta´ nea progresiva en nú´cleo
nu cleoss de los leucoci
leucocitos.
tos. En estos pacien pacientestes puede
puede detedetectar
ctarse
se
sentido
sent ido cefa
cefaloca
locaudal
udal,, casi siempre
siempre inic iniciada
iada tras otro proceso alguna de las tres mutaciones en heterocigosis del gen  LBR  hasta
mo´ rbido con caracterı́
mó caracterı´sticas
sticas autoinmunes (dermatomiositis, lupus ahora conocidas37. La mutació mutacio´ n en homocigosis del mismo gen
eritematoso sisté
siste´ mico, glomerulon
glomerulonefritis
efritis membranop
membranoproliferativa
roliferativa ocasionala
ocas ionala displ
displasia
asia esqu
esqueleelé´tic
tica
a o de GreGreenb
enberg(MIMID
erg(MIMID #21514 #215140) 0)
con dé ´
deficit de complemento) que podrı́ ´
podrı a ser el desencadenante de con   hydrops fetalis y
con fetalis  y alteraciones ó o´ seas visibles en el segundo o
la enfermedad. tercer trimestre de embarazo asociado o no a una alteració alteracio´ n del

 Tabla 2
laminopatı´as
Otras enfermedades de la membrana nuclear relacionadas con las laminopatı´

Enfermedad Gen Proteıı́´n

na Herencia Locus
35
autoso´ mica recesiva
Ataxia cerebelosa autosó SYNE1 Nesprina-1 AR 6q 25
Distrofia muscular Emery-Dreifuss ligada al X 32 EMD Emerina Ligada al X Xq28
Miocardiopatı́´a
Miocardiopatı a dilatada 1T33 TMPO LAP2 AD 12 q22
Distonı́´a
Distonı torsio´ n primaria34
a de torsió TOR1A Torsina A Lig. X, AR o AD 9q 34
Anomalı́´a
Anomalı Pelger-Hu¨ et37
a de Pelger-Hü LBR a´ mina B
R. lá AD 1q42.1
esquele´ tica o de Greenberg38
Displasia esquelé LBR a´ mina B
R. lá AR 1q42.1
Sı́ ndrome de Reynolds39
Sı´ndrome LBR a´ mina B
R. lá AD 1q42.1
Dermopatı́´a
Dermopatı a restrictiva41 ZMPSTE24 Preláa´ mina A AR 1p34
10
Displasia mandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo B ZMPSTE24 Prelá
a´ mina A AR 1p34
ndrome de Buschke-Ollendorff 66
Sı´ndrome
Sı́ LEMD3 MAN1 AD 12 q14
66
Osteopoiquilosis LEMD3 MAN1 AD 12 q14
Dermatofibrosis lenticular diseminada46 LEMD3 MAN1 Desconocida 12 q14

autosó´mica dominante; AR: autosó

AD: autoso autoso´ mica recesiva.
 

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212 I. Mé ndez-Lo´  pez / Med Clin (Barc). 2012;138(5):208–214

Me´ ndez-Ló 

desarrollo de ó o´ rganos internos38. El sı́ sı´ndrome

ndrome de Reynolds es una mole´ culas de b-catenina al nú
restringido de las molé nu´ cleo, dificultan
dificultando do
enfermed
enfe rmedad ad autoinmu
autoinmune ne que asoc asociaia cirr
cirrosis
osis bilia
biliarr prim
primaria
aria y modulacio´ n de la transcripció
finalmente la modulació gene´ tica48.
transcripcio´ n gené
siste´ mica. Este sı́
esclerosis sisté sı´ndrome
ndrome ha sido descrito en una mujer En ratones Lmna
ratones  Lmna H222P , un modelo autosó autoso´ mico de EDMD, se
de 76 añan˜os mutacio´ n en heterocigosis para el gen  LBR 39
os con una mutació observó´ una
observo activacio´ n anormal de la JNK (Jun
 una activació JNK  (Jun N-terminal Kinase) y
Kinase)  y
pero sin alteraciones del nú nu´ cleo en los leucocitos. dela ERK
ERK (Extracellular signal-Regulate
signal-Regulated d Kinases) proteı́´na
Kinases),, proteı nass de sen
señ˜al
al
El gen ZMPSTE24
gen  ZMPSTE24   codifica la endoproteasa ZMPSTE24, que es tipo MAP cinasa (Mitogen-Activated
cinasa  (Mitogen-Activated Protein Kinase), Kinase), presentes de
impresci
impr escindib
ndible
le para la madu
maduraci ó´n final de la lá
racio la´ mina A. Si la forma ubicua en las cé ce´ lulas nucleadas y cuyos genes presentan
preproteı́´na no madura, se acumulan formas farnesiladas de la
preproteı gran con
conserva ció´n evolu
servacio tiva49. Esta activacio
evolutiva activació ´ n se ob
obse
servó´ ante
rvo  antess del
prelá´mina A40. Mutaciones en este gen producen la dermopatı́
prela dermopatı´a clı´nico
desarrollo clı́ nico de la enfermedad, lo que indica un comporta-
41
res
restri
trict
ctiva
iva (RD
(RD,, MIMMIM #27
#275215210) 0) , qu que
e ocas
ocasioiona
na la mu muer
erte
te miento
mien to causal.
causal. Tamb
Tambie ié´n en el te
teji
jido
do cardıı́´aco
card aco de rato
ratones
nes defic
deficient
ienteses
intraú´tero
intrau tero o a los los poco
pocoss dı dı́´as
as del na nacim
cimien
iento,
to, y la displa
displasia
sia en eme
emerinrina (EMDy), un mode
a (EMD modelo lo de EDMD EDMD li liga
gada
da al X con con
mandib
man dibulo
uloacr
acral
al aso asocia
ciada
da a lipodi
lipodistr
strofi
ofiaa tipo
tipo B (M (MADB
ADB,, MIM miocardiopatı´a dilatada, existe hiperactividad de la ERK 1 y 2.
miocardiopatı́
#608612), una enti
#608612), entidad clı´nica
dad clı́ nicament
mente e supe
superpon
rponible
ible a la   MA
MADADA Otra vı́vı´a
a de señ alizació´ n implicada en el desarrollo de las
sen˜ alizacio
previamente comentada pero con lipodistrofia generalizada 10. laminopatı́´as
laminopatı as se relaciona con el factor de crecimiento transfor-
Finalmente, dé de´ ficits de la proteı́
proteı´na
na MAN1 codificada por el gen mador b (TGF-b), una proteı́ proteı´na na de la superfamilia de las citocinas
LEMD3 proproduc
ducenen oste
osteopo
opoquil
quilosis,asociad
osis,asociada a o no a alte
alterac
racione
ioness del que
que reg
regululaa la dif difer
eren
enci ciaci
acioó´n, prolifer ació´n y ap
proliferacio apop
opto tosi
siss de
50
colá´geno
cola geno,, enel sısı́´ndrome
ndrome Buschke-Ollendorff  (BO (BOS,
S, MIM#166700
MIM#166700), ), diferentes tipos celulares y está esta´  relacionada con el desarrollo
en donde existen nó no´ dulos subcutá
subcuta´ neos ricos en elastina (elas- de fibrosis51. Las SMAD son proteı́ proteı´nasnas intracelulares que actú actu´ an
cola´ geno (dermatofibrosis lenticular diseminada). La
toma) o en colá como
com o fact
factores
ores de tra transcr
nscripci
ipcio ó´n, es deci
decir, actú´an sobr
r, actu sobre e la
proteı́´na
proteı interactu´ a directamente con las lá
na MAN1 interactú la´ minas a las que transcripció´ n del ADN tras ser activadas por otras molé
transcripcio mole´ culas,
necesita para mantener su localizaciólocalizacio´ n en la membrana intranu- expresio´ n de ciertos genes diana de la vı´
regulando la expresió vı´a del TGF-b.
clear 42 (fig. 1).
1). unio´ n del TGF-b   a sus receptores en la membrana celular
La unió
activarı́´a en ú
activarı u´ ltimo té
te´ rmin
rmino expresió´n de dichos genes. La
o la expresio
 Aproximacio´ n patogé
 Aproximació patoge´ nica proteı́´naMAN
proteı naMAN1 1 (fig.1),
fig.1), unauna pr prot eı́´na
oteı na rel
relac
acion
ionadacon
adacon la lalá´minaAy
la emerina, es capaz de limitar el paso de las SMAD al nú nu´ cleo
En los u ú´ltimos
ltimos añ
an ˜ os se está´n em
esta empe
peza
zand
ndoo a cocono
noce
cerr los
los celular modulando ası́ ası´   la expresió
expresio´ n gené
gene´ tica y produciendo, de
mecan
mec anism
ismos travé´s de los cuale
os a trave cualess las distin
distintas
tas mu
mutac
tacion
iones
es teo´ rica, el desarrollo de fibrosis.
forma teó
mayorı´a de las
descritas son capaces de producir enfermedad. La mayorı́ Diferente
Difer entess estu
estudios
dios realizad
realizados os en paci
paciente
entess con EDMD con
408 mutaciones
mutaciones observa observadas das en el gen   LMNA   en los casi 2.000 mutacio´ nenelgen LMNA o EMD sugie
mutació sugieren
ren defe
defectos ctos en la interacc
interaccioió´n
pacientes diagnosticados hasta la fecha son de tipo cambio de proteı´na
entre la proteı́ na del retinoblastoma y los factores de regulació regulacio´ n
sentido o cambio
cambio del marco de lectura. Se han iden identificado
tificado un total miogé´nica (MRF
mioge (MRF).). Esta inte
interacc ió´n es ne
raccio neces
cesari ariaa para
para quque e se det
deten
enga
ga
de 266 variantes proteicas como consecuencia de estas mutacio- diferenciacio´ n tisular, y, de no
el crecimiento celular y se inicie la diferenciació
nes43. producir
prod ucirse,
se, se dific
dificulta rı́´a
ultarı a la corr
correcta
ecta difer
diferenci ació´n del tejid
enciacio tejido o
48
correlacio´ n entre el genotipo y el fenotipo de las distintas
La correlació muscular .
laminopatı́´as es heterogé
laminopatı heteroge´ nea. Aunque en la HGPS y en la FLP2 la El HGPS casi siempre es causado por una mutació mutacio´ n de novo que
novo  que
correlació´ n es elevada, en el grupo de laminopatı́
correlacio laminopatı´as con afectació afectacio´ n provoca
prov oca una delec
delecio ió´n de llo 50ú´ ltim
os 50u ltimosos amin
aminoa oá´cidos
cidos del ext extrem
remo oC
muscular (DCM, A-EDMD, LGMD1B) se observa una correlació correlacio´ n termin
terminal prelá´mi
al de la prela mina
na A. De es esta ta form
forma,a, a pe pesasarr de que
que la enenzi
zima
ma
ma´ s de
má dé´bil entr
entre e mut
mutacio ació´n y enferm
enfermeda edad. d. Un fen feno ó´men
meno o muy ZMPSTE24 sea normofuncionante,
normofuncionante, a diferencia de lo que ocurre en
llamativo es, por ejemplo, có co´ mo un mismo cambio de aminoá aminoa´ cido la RD en donde hay ausencia de la endoproteasa, no encuentra
la´ mina A puede provocar distintas enfermedades. Este es el
en la lá sustra
sus trato
to sob
sobre
re el que actua
actuar. r. Se genera
genera,, asıası́´,, un
unaa for
forma
ma farfarnes
nesila
ilada
da y
caso
caso del cambi cambio o R37
R377H 7H/L, /L, que con conduducircirıı́´a
a a la apar aparic ió´n de
icio prela´ mina A, la progerina, que se acumula en las
truncada de la prelá
LGMD1B,
LGM D1B, DCM o A-ED A-EDMD. MD. En otra otrass ocas
ocasione
iones, s, la comb combinac inacioió´n ce´ lulas al no poder ser convenientemente procesada2.
cé
de dife
diferent
rentes
es mutacion
mutaciones es puede
puede prod producir
ucir distinto
distintoss nivel niveles es de transcripcio´ n como el MOK2, fos o SREBP-1
Otros factores de transcripció
penetrancia que podrı́ podrı´a a explicar la variabilidad entre individuos tambié´n se han relacionad
tambie relacionado o con la fisiop fisiopatoloatologıgı́´a
a de diferentes
dentro de las mismas familias44. La asociació asociacio´ n entre diferentes laminopatı́´as, ası́
laminopatı ası´   como otras vı́ vı´as alizació´n, como la del
sen˜alizacio
as de señ
mutaciones podrı́ podrı´a a incluso provocar la presencia de una entidad Notch en el tejido adiposo, la HGPS48 o mediante su papel en la
clı´nica
clı́nica diferente a la que se observa cuando só so´ lo existe una sola organizació´n de la cromatina52.
organizacio
mutació´n45. Por otro lado, cabe destacar que en el caso de algunas
mutacio
mutacio
mut acionesnes no se han logr logradoado rerelacio
lacionar
nar con ningunaninguna enfer enfermeda medad. d. Investigacio´ n terapé
Investigació terape´utica
utica
Existen
Exist en tres teorteorıı́´as
as que intentan explicar la patogenia de las
laminopatı́´as. Una de ellas relaciona la labilidad nuclear producid
laminopatı producida a Existen varios modelos de rató rato´ n que emulan las caracterı́
caracterı´sticas
sticas
po
porr la pr
presesen
enci
cia la´ min
a de lá minas as alt
altera
eradas
das con
con el desdesarr arrollolloo de patol
patologı ogı́´a
a de las lamlamino patıı́´as
inopat as en hu huma
mano
nos:s: el H2 H22222P
P para
para la EDMD EDMD
en los tejido
tejidoss sujeto
sujetoss a estreestré´s meca
mecá´nico
nico y exp
explic licarıarı́´alaclı
alaclı́´ni nicaca en loslos autosó´ mica dominante, el L530P con fenotipo similar a la HGPS
autoso
trastorn
tras tornos os musc
muscular ulares.es. La segu segunda
nda hipo hipó´tesis
tesis defi defiend ende e qu que e las y el N19
N195K5K con
con un fenotfenotipo
ipo DCM
DCM--like
like,, com
como o el obs
observ
ervado
ado en
la´ minas defectuosas se unen de forma anó
lá ano´ mala a la cromatina person
per sonasas con
con DC
DCMM conla mis misma
ma mu
mutac ió´n12. Ha
tacio Hay
y que
que de
dest
stac
acarar que
que
condicionando una expresió expresio´ n gené gene´ tica aberrante. Por ú u´ ltimo, en algunos de estos modelos muestran la enfermedad en ratones en
prese
presenc nciaia de lá´
lamina
minass disfu
disfuncioncionale
nales,s, la relacio
relación en´ entr tree el nu ú´cleoy
cleoy el homocigosis, a diferencia de los humanos que desarrollan algunas
citoesqu
cito esqueleto
eleto,, nec
necesari
esaria a para la localocalizac
lizacioió´n del
del nu ´ cleo
nú cleo den dentro tro de la de las enfermedades con un patró patro´ n en heterocigosis. Sin embargo,
cé´lula, podrı́
ce podrı´aa verse comprometida46. estos modelos animales reflejan de forma bastante aproximada las
A nivel
nivel biobioquıquı´mic
mico, o, varias
varias vı́ vı´as
as de tradu traducc ccio ió´n de señal sen˜al se laminopatı́´as observadas en los humanos y pueden utilizarse en
laminopatı
relacion
rela cionan an con la func funcio ió´n de las lá la´ min
minas.as. La emerin emerina a es un una a estudios experimentales que puedan tener una aplicació aplicacio´ n poste-
proteı́´na
proteı na anclad
anclada a a la mem
membra branana intern
interna a de la envol
envoltu turara nunucleclearar por rior en el ser humano.
me
medi dio
o de las la´ mina
las lá minass ti tipo
po A (A /C)) (fig.
(A/C fig. 1) y reg egu ulala vı́ vı´a
a intracel
intracelular ular Como hemos comentado anteriormente, la activació activacio´ n de la vı́
vı´a
a
de la Wnt-b-cat -catenin
enina a impl
implicadicada a de formforma a u ú´ltima
ltima en la trans- trans- MAP
MA P cinasa
cinasa pro
provoc
voca a alt
altera
eracio
cione
ness del mu mú´scul
sculo
o esque
esquelelé´ti
tico
co y
cripció´ n gené
cripcio gene´ tica por medio de la unió unio´ n con el factor potenciador cardı́´aco.
cardı mole´ culas que inhiben la activació
aco. El uso de molé activacio´ n de la vı́
vı´a
a
linfoide/TCF 47. El dé de´ ficit de emerina podrı́ podrı´a a ocasionar un acceso prevencio´ n de la disfunció
MAP cinasa ha logrado la prevenció disfuncio´ n cardı́
cardı´aca
aca en
 

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I. Mé ndez-Lo´  pez / Med Clin (Barc). 2012; 138(5):208–214

Me´ ndez-Ló    213

ratones  LmnaH222P/H222P, un modelo animal de EDMD, y mejorar la

ratones Lmna Otros
Otr os campos
campos int intere
eresan
santes
tes de est
estududio
io son el pappapel el de las
fracció´n de eyecció
fraccio eyeccio´ n en aquellos ratones con disfunció
disfuncio´ n cardı́
cardı´aca
aca ´
la
láminas en el desarrollo de la resistencia a la insulina o de la
ecocardiogra´ ficamente. Ademá
mensurable ecocardiográ Adema´ s, se logró
logro´   detener y diabetes mellitus, ası́ası´ como participacio´ n en los fenó
 como su participació feno´ menos de
patro´ n de fibrosis cardı́
revertir el patró aca en los ratones enfermos50,53.
cardı´aca movilizació´n de la grasa corporal2. La afectació
movilizacio afectacio´ n de molé
mole´ culas
Los inhibid
inhibidore
oress de la vı vı́´a
a MAP
MAP cinasa
cinasa ha
hann sidsidoo ut
utili
ilizad
zados
os lipı´dicas
lipı́ laminopatı´as
dicas es coincidente en laminopatı́ as que afectan al sistema
previamente en ensayos clı́ clı´nicos
nicos en humanos para el tratamiento nervioso central, a distintas formas de lipodistrofia o a la HGPS. No
ca´ nce
del cá pulmó´n. En la actual
ncerr de pulmo actualida
idad
d se est
estaá´n investigan
investigando
do intere´ s despertado por el papel de las lá
es menor el interé la´ minas en el
generacio´ n que no provoquen los efectos
inhibidores de tercera generació envejecimiento precoz o la muerte sú su´ bita.
tó´xicos de los anteriores compue
to compuestos stos y que puedan ser trasladados El esfue
esfuerzo cientı́´fic
rzo cientı fico
o y ec
econ
onoó´mi
mico
co re
real
aliz
izad
ado
o en lo ú´lti
loss u ltimos
mos añ
an˜ os
como un tratamiento seguro al ser humano. está´ dirigido
esta  dirigido a comprend
comprender er la complejidad de estos trastornos, que
El estudio
estudio de raton
ratones
es Knock-out 
 Knock-out , a los ququee se les ha ininacti
activado
vado el implican a diferentes tejidos y funciones celulares, y tiene como
ge
genn ququee ex expr
pres
esa
a la pr prot
oteı
eı́´na
na ZMPSTE2
ZMPSTE24, 4, prese
presentanta feno
fenotipo
tiposs objetivo
objetivo u
ú´lti
ltimo
mo encon
encontra
trarr ter
terapi
apias
as qu
que
e ali
alivie
vien
n el sufrim
sufrimien
iento
to de los
semejant
semeja ntes
es a los de los raton ratones es   Knock-in,
Knock-in, a los que se les les   ha laminopatı́´as
pacientes, retos que hacen de las laminopatı as un campo atractivo
mutacio´ n en el gen LMNA
provocado una mutació gen  LMNA que que causa el HGPS54. Se investigacio´ n.
de estudio e investigació
ha dem
demostostrad
rado co´ mo el bl
o có bloq
oque ueoo po
porr me
medi dio
o de in inhihibi
bido
doreress
quı´mic
quı́micosos de la farnes
farnesila ´ n de la prel
ilacio
ció prelaá´mi
mina
na A truntrunca cada
da o Conflicto de intereses
progerina, y de la preláprela´ mina A no madura, mejora la enfermedad
en ratones54,55. ningu´ n conflicto de intereses.
El autor declara no tener ningú
El grupo del Dr. Ló Lo´ pez Ontı́
Ontı´nn de la Universidad de Oviedo ha
observ
obs ervado
ado la presepresencnciaia de un des desequ
equili
ilibri
brioo ent
entrere los valore
valoress
 Agradecimientos
 Agradecimientos
acusadamente elevados de hormona del crecimiento (GH) y los
marcadamente bajos del factor de crecimiento insulı́ insulı´nico tipo 1
A la Dr
Dra.
a. Maite
Maite Mendi
Mendior
oroz
oz Iri
Iriart
arte
e porla rev
revisió´n del manu
isio manuscri
scrito.
to.
(IGF-1)
(IGF -1) en ratoratones
nes con defic deficienc
ienciaia de ZMP
ZMPSTE2
STE24, ası́´   como
4, ası como la
presenci
pres enciaa de marc
marcadas
adas alter
alteracio
aciones
nes de transcrip
transcripcioció´n engen
engenesclav
esclave e
de la sen alizació´n somato
ñ˜alizacio somatotro tró´pica56. De acue acuerd rdo
o con
con es esto
toss Bibliografı´a
Bibliografı́a
resultados, decidieron suministrar a estos ratones IGF-1 exó exo´ gena, 1. Kite GL. The relative
relative permeability
permeability of the surface
surface and interior
interior portions of the
aumento´   su longevidad al mismo tiempo que disminuyeron
lo que aumentó cytoplasm of animal and plant cells. Biol Bull. 1913;25:1–7.
los rasgos progerioides56. 2. Worman HJ, Ostlund C, Wan
Wang
g Y. Diseases of the nuclear envelope. Cold Spring

Aunque
Aun que toda
todavı
vı́´a
a qued
quedan
an mu
much
chos
os asp
aspect
ectos
os en la pat
patoge
ogenia
nia de las Harb Perspect Biol. 2010;2:a000760.
3. Watso
Watson n ML. The nuclear envelope;
envelope; its stru
structure
cture and relation to cytoplasmic
cytoplasmic
laminopatı´as que deben ser aclarados, en conjunto, los anteriores
laminopatı́ membranes. J Biophys Biochem Cytol. 1955;1:257–70.
hallazgos allanan el camino para encontrar tratamientos defini- 4. Tran EJ, Wente SR. Dynamic nucle nuclear
ar pore complexes: Life on the edge. Cell.
tivos para estas enfermedades. 2006;125:1041–53.
5. Hetzer MW. The nuclear envelope.
envelope. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;
2:a000539.
Conclusio´ n
Conclusió 6. Broers JL, Peeters EA, Kuijpers
Kuijpers HJ, Endert J, Bouten CV, Oomens CW, et al.
Decreased mechanical stiffness in LMNA-/- cells is caused by defective nucleo-
cytoskeletalintegrity:implicatio
cytosk eletalintegrity:implicationsns for the develop
developmentof
mentof lamino
laminopathi
pathies.
es. Hum
laminopatı´as
Las laminopatı́ as son un conjunto de enfermedades que tienen Mol Genet. 2004;13:2567–80.
comu´ n la alteració
en comú alteracio´ n funcional de las proteı́ proteı´nas
nas de la lá la´ mina 7. Vergn
Vergnes Pe´ terfy M, Bergo MO, Young SG, Reue K. Lamin B1 is required for
es L, Pé
interna nuclear2, una compleja red que sirve como soporte de la mous
mo use e de
deve
velop
lopmement
nt an
andd nucl
nuclea
earr in
inte
tegr
grit
ity.
y. Pr
Proc
oc Natl
Natl Acad
Acad SciSci U S A.
2004;101:10428–33.
membrana
memb rana nuc
nuclear,
lear, pero tamb tambie ié´n particip
participa a en otras
otras func funcione
ioness 8. Lin F, Worman HJ. Structur
Structural
al organization of the human gene encoding nuclear
claves a nivel celular. lamin A and nuclear lamin C. J Biol Chem. 1993;268:16321–6.
Como hemos visto a lo largo de esta revisió revisio´ n, existen otras 9. Bergo MO, Gavino B, Ross J, Schmidt WK, Hong C, Kendall Kendall LV, et al. Zmpste24
Zmpste24
deficiency in mice causes spontaneous bone fractures, muscle weakness, and a
enfer
enfermed
medade adess que
que,, aun aunqu que e pre
presensentan
tan mut
mutaciacion
ones es en gen genes es prelamin A processing defect. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:13049–54.
distintos a los que codifican para las lá la´ minas, coinciden en alterar 10. Pendas AM, Zhou Z, Cadinanos J, Freije JJMP,MP, Wang J, Hultenby KK,, et al. Defective
de forma directa o indi indirect
rectaa su fun ció´n y por ello pueden ser
funcio prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24
metalloproteinase-deficient mice. Nature Genet. 2002;31:94–9.
tambié´n consideradas laminopatı́
tambie laminopatı´as. as.
Las lamin
laminopat
opatıı́´as
as se en encucuen
entr tran
an de dent
ntro
ro dedell gr grupupoo de la lass 11. Mutations
Bonne
Bonne G, DiinBar
Barlet
letta
the ta MR,Varn
geneMR,VarnousS,
encodingousS, Bec
BecaneHM,
lamin aneHM,
A/C causeHam
Hammoumouda
autosomal da EH,Merlini
EH,Merli
dominantniEmery-
L, et al.
enfermedades raras, tambié tambie´ n llamadas hué hue´ rfanas, por tener una Dreifuss muscular dystrophy. Nature Genet. 1999;21:285–8.
prevalen
prev alencia
cia inferior a los cinc cincoo casos
casos por diez mil habitant habitantes. es. 12. Schar
ScharnerJ,
nerJ, Gnocc
Gnocchihi VF, Ellis JA, Zammi
Zammitt PS. Genotype-p
Genotype-phenot
henotype
ype correlationsin
correlationsin
laminopathies: how does fate translate? Biochem Soc Trans. 2010;38:257–62.
Aq
Aquel
uellas
las qu
quee afe
afect
ctan mu´ scul
an al mú sculo o estriado
estriado repr represen
esentan
tan cerc cercaa del 60% 13. Hegele RA, Cao H, Liu DM, Costain GA, Charlto Charlton-Men
n-Menys ys V, Rodger NW, et al.
de las lamin opatıı́´as.
laminopat as. Si tom
tomam amos os la ent
entida
idad má´s preva
d ma prevalen lente
te de est
estos
os Sequencingof
Sequen cingof the reann
reannotatedLMNB2
otatedLMNB2 gene revealrevealss novelmutationsin patients
patients
trastornos, la EDMD, es necesario reseñ resen˜ar so´ lo se ha podido
ar que só with acquired partial lipodystrophy. Am J Hum Genet. 2006;79:383–9.
14. Beadle GW, Tatum EL. Genetic control of biochemical rreactionseactions in neurospora.
demos
demostra trarr su mecmecani anismo
smo gen geneé´tico
tico en un 50 50%% de los los caso
casoss Proc Natl Acad Sci U S A. 1941;27:499–506.
12
diagnosticados . Tod Todavı ´a
avı́a se des
descoconocnoce e si otras
otras pro
proteı ´nas
teı́nas pud
pudieran
ieran 15. Taylor MR, Fain PR, Sinagra G, Robinson ML, Robertson AD, Carniel Carniel E, et al.
estar involucradas en su desarrollo. Natural history of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C gene mutations. J
Am Coll Cardiol. 2003;41:771–80.
El comportamiento de estas enfermedades es esquivo, con una 16. Van Tintele
Tintelenn JP, Hofst
Hofstrara RM, Katerberg
Katerberg H, Rossenback
Rossenbackerer T, Wiesf
Wiesfeld
eld AC, du
correlació´ n genotipo-fenotipo heterogé
correlacio heteroge´ nea. En ocasiones encon- Marchie
March ie Sarvaa
Sarvaass GJ, et
et al. High yield o
off LMNAmutations in patients
patients with
with diated
tramos fenotipos similares con mecanismos patogé patoge´ nicos distintos cardiomyopathy and/or conduction disease referred to cardiogenetics outpa-
tient clinics. Am Heart J. 2007;154:1130–9.
y viceversa
viceversa,, meca
mecanismnismos os pato
patogegé´nico
nicoss comu
comunesnes para feno fenotipo
tiposs 17. Orph
Orphanet
anet report series
series [consultado
[consultado 30/1/2011]
30/1/2011].. Disponible
Disponible en:
en: http://www.
 http://www.
distin
distintos
tos.. Es posib
posible le qu
que e fac
factor
tores fı´sic
es fı́ sicos
os como
como el estestre ré´s repe tido57 o
repetido orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_
expresio´ n de otras proteı́
la expresió proteı´nasnas dependientes de tejido puedan alphabetical_list.pdf 
18. Cohen TV, Stewart CL. Frayin
Frayingg at the edge: mouse models of diseases resulting
afectacio´ n o protecció
condicionar la afectació proteccio´ n de dichos tejidos.
from defects at the nuclear periphery. Curr Top Dev Biol. 2008;84:351–84.
Recien
Rec ientes
tes inv
investestiga
igacio
ciones
nes y otras otras que est esta á´n en ma marc rcha
ha
pretenden transitar por esta complejidad y encontrar las claves 19. Identificat
Much
Muchir
Iden ir A, ion
Bonne
tification G, vanions
der in
of mutations
mutat Kooi AJ,gene
the van Meegen
encodingM,lamins
encoding Baas F,A/C
Bolhu
Bolhuis
in is PA, et al.
autosomal
que permitan el manejo de estos trastornos. Un ejemplo de ello es dominant
domin ant limb girdle
girdle muscular
muscular dystrophy
dystrophy with atrioventri
atrioventricular
cular conduction
disturbances (LGMD1B). Hum Molec Genet. 2000;9:1453–9.
el descubrimiento de los efectos beneficiosos de la inhibició inhibicio´ n de 20. Fatkin D, MacRae C, Sasaki T, Wolff MR, Porcu M, Frenneaux M, et al. Missense
˜ al de la MAP cinasa realizada en ratones H222P.
señ
sen mutatio
mut ations
ns in the rod domain
domain of the lamin A/C gene as causes
causes of dil
dilate
ated
d
 

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214 I. Mé ndez-Lo´  pez / Med Clin (Barc). 2012;138(5):208–214

Me´ ndez-Ló 

car
cardio
diomyo
myopat
pathy
hy and con conduc
ductio
tion-s
n-syst
ystem
em disdiseas
ease.
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syndrome me of Sloveni
Slovenian an typ
type:
e: a new kind of lamino laminopat pathy.
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Home[consultado o 30/1/2
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Hutchinson-Giln-Gilford
ford progeria
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176670) but not in WiedemannWiedemann-Raut -Rautenstr
enstrauch
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Lamin A truncation
truncation in Hutchinson
Hutchinson-Gilf
-Gilford
ord progeria.
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ert M,
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emerinand laminlamin C dependon
dependon lamin
lamin A forlocalizat
forlocalizationat
ionat thenuclear
thenuclear
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manif estedby mandi
mandibularhypoplasi
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Decost
ostre
re V,Herron
V,Herron AJ,Arimura
AJ,Arimura T,BonneG, et al.Activa
al.Activatio
tion
n
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Marie-
ie-Too
Tooth
th dis
disord
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0: kinase
kinas e inhibitors
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farnesyltransferase
erase
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Autos omal recessive HEM/Green
HEM/Greenberg berg skeletal dysplasia
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caused d by 3-beta
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