Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Edulcorantes no nutritivos y su papel en

el tracto gastrointestinal

Allison C. Sylvetsky, Jenna Abdelhadi, Najy Issa y Kristina I.

Rother

Contenido
1 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
2 ¿Todos los NNS son iguales? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2.1 Aspartamo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2.2 Ventaja. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2.3 Acesulfame-Potasio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.4 Neotamo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.5 Sacarina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.6 Stevia y rebaudiósido A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.7 Sucralosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3 ¿Cómo podrían diferentes NNS influir en el metabolismo, el peso y la salud? . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¿Cómo se 8
4 reconocen los compuestos de sabor dulce en el cuerpo? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¿Los NNS afectan 9
5 la secreción de hormonas intestinales en vivo? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¿NNS afecta 10
6 las respuestas de insulina en vivo? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¿Los NNS afectan 11
7 la absorción intestinal de glucosa? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¿Los NNS inducen 11
8 enzimas xenobióticas en el tracto gastrointestinal? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Divulgaciones:Los autores no tienen conflictos de interés.

AC Sylvetsky (*)
Sección de Diabetes y Metabolismo Pediátrico, Instituto Nacional de Diabetes, Enfermedades
Digestivas y Renales, Bethesda, MD, EE. UU.

Departamento de Ciencias del Ejercicio y la Nutrición, Universidad George Washington, Washington, DC, EE.
UU.
Email:asylvets@email.gwu.edu
J. Abdelhadi•n isa
Departamento de Ciencias del Ejercicio y la Nutrición, Universidad George Washington, Washington, DC, EE.
UU.
Email:jennahadi@gwmail.gwu.edu;najyissa@gwmail.gwu.edu

KI Rother
Sección de Diabetes y Metabolismo Pediátrico, Instituto Nacional de Diabetes, Enfermedades
Digestivas y Renales, Bethesda, MD, EE. UU.
Email:kr58q@nih.gov;kristinar@intra.niddk.nih.gov

# Springer International Publishing AG (fuera de EE. UU.) 2016 1

J.-M. Mérillon, KG Ramawat (eds.),edulcorantes,Serie de Referencia en Fitoquímica, DOI
10.1007/978-3-319-26478-3_4-1
2 AC Sylvetsky et al.

9 ¿Los NNS influyen en la microbiota intestinal? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

10 Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Resumen
Antes se pensaba que los edulcorantes no nutritivos (ENN) eran
metabólicamente inertes, pero recientemente se ha demostrado que
ejercen actividad fisiológica en el tracto gastrointestinal. Los
mecanismos subyacentes a su actividad incluyen la unión a los
receptores de sabor dulce en las células L enteroendocrinas y las células
beta pancreáticas, al influir en el transporte de glucosa y al alterar la
microbiota intestinal. La mayoría de los estudios in vitro demuestran
que los NNS provocan la secreción de hormonas intestinales y
estimulan la liberación de insulina; y los hallazgos de los modelos de
roedores respaldan en gran medida estos datos. Sin embargo, no está
claro si los NNS afectan las hormonas intestinales, las respuestas de
insulina, la absorción de glucosa o la microbiota en humanos.

Palabras clave

Edulcorantes artificiales•Refresco de dieta•Metabolismo•Obesidad•Diabetes

abreviaturas
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados

GRAS Unidos Generalmente reconocido como seguro

ENN Edulcorante no nutritivo

1 Introducción

Los edulcorantes no nutritivos (ENN), incluidos el acesulfamo potásico, el aspartamo, la sacarina y la

sucralosa, proporcionan un sabor dulce con pocas o ninguna caloría y, por lo tanto, reducen el
contenido calórico de los alimentos y las bebidas. Sin embargo, el papel de NNS en el metabolismo y
la salud es controvertido.30,37,38,51]. Alguna vez se creyó que los NNS eran metabólicamente
inertes, sin embargo, la evidencia reciente sugiere que los NNS, de hecho, ejercen actividad
metabólica.3,20].
Las asociaciones entre el consumo de NNS, el aumento de peso y las anomalías metabólicas se
informan en estudios epidemiológicos [11,12,14,33,34]; y, se ha observado constantemente en
modelos de roedores un papel causal de NNS en la inducción del aumento de peso, la alteración de
la microbiota intestinal y el deterioro de la glucemia.1,36,48,52,53]. Por el contrario, los estudios de
intervención humana demuestran que el consumo de NNS puede ser beneficioso para el control del
peso.40,43], con pocos datos humanos disponibles sobre cambios en otros resultados metabólicos
(p. ej., glucemia) después de la exposición crónica a NNS.
Comprender los efectos de los NNS en el tracto gastrointestinal humano es fundamental para
dilucidar si los NNS son ventajosos o perjudiciales para la salud.3]. Estos efectos pueden incluir la
estimulación de la secreción de hormonas intestinales [20], sobrerregulación intestinal
Edulcorantes no nutritivos y su papel en el tracto gastrointestinal 3

absorción de glucosa [26], mejora de la secreción de insulina [8,32], alteración del microbioma
intestinal [1,36,48], y la inducción de enzimas clave en el metabolismo de fármacos de primer
paso [26].
Por lo tanto, el objetivo de este capítulo es resumir los datos de estudios in vitro, en
roedores y humanos que evalúan la actividad de NNS en el tracto gastrointestinal y resaltar la
necesidad urgente de investigación adicional para dilucidar sus efectos en humanos.

2 ¿Todos los NNS son iguales?

Hay seis NNS aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA)
como aditivos alimentarios, y dos NNS adicionales están permitidos para su uso en alimentos y
bebidas debido a su designación Generalmente Reconocidos como Seguros (GRAS) [37, 58]. Las
estructuras químicas y los nombres comerciales de estos NNS se muestran en la Tabla1.
Si bien todos los NNS son potentemente dulces en comparación con la sacarosa, cada uno es
químicamente distinto y, por lo tanto, se usa de manera diferente en aplicaciones de alimentos y bebidas.41
]. Es importante destacar que cada NNS se absorbe, distribuye, metaboliza y excreta de manera diferente.61
], lo que sugiere que es probable que diferentes NNS tengan diferentes efectos en el tracto gastrointestinal.
Las propiedades químicas y farmacocinéticas de cada NNS se resumen a continuación.

2.1 Aspartamo

El aspartamo es un éster metílico de dipéptido sintético compuesto de ácido aspártico y fenilalanina [

27]. Después de la ingestión oral, el aspartamo se hidroliza rápidamente en sus aminoácidos
constituyentes: aspartato y fenilalanina. Esto se logra a través de la hidrólisis completa en el tracto
gastrointestinal, después de lo cual, el aspartamo y la fenilalanina ingresan a la circulación. La
fenilalanina ingresa al conjunto de aminoácidos libres del plasma, mientras que el aspartato se
metaboliza en el enterocito, lo que reduce la cantidad de aspartato que ingresa a la circulación. Por
lo tanto, el aspartamo no es detectable en el plasma ni en otros fluidos corporales. Además, el
aspartamo se diferencia de otros ENN en que proporciona el mismo aporte calórico que la sacarosa,
pero debido a que se necesita poco para proporcionar dulzura debido a su alta potencia, el aporte
energético que aporta el aspartamo es insignificante.

2.2 Ventaja

Advantame, uno de los NNS más nuevos, aprobado por la FDA en 2014, es un polvo cristalino
blanco que es estable a altas temperaturas y aproximadamente 20 000 veces más potente que
la sacarosa [35,60]. Aproximadamente el 15 % del advantame ingerido se absorbe en el
intestino delgado, con una variabilidad considerable entre individuos. Advantame tiene varios
metabolitos, todos los cuales se excretan rápidamente después de la ingestión, tanto en la
orina como en las heces.60].
 4

tabla 1Fórmulas químicas y estructuras de NNS disponibles para su uso en los Estados Unidos

Nombre químico Fórmula química Nombre comercial Estructura

aspartamo (C14H18norte2O5) nutradulce™

Igual™

O OCH3
norte

H
OH NUEVA HAMPSHIRE2 O
Acesulfamo de potasio (C4H4KNO4S) Sunett™ O
dulceuno™
k+
-
hn

S
O O
O
Ventajame C24H30norte2O7 N/A O

HO O
NUEVA HAMPSHIRE CH3
NUEVA HAMPSHIRE O
H3C H2O
O
O
OH
AC Sylvetsky et al.
Sacarina (C7H5NO3S) Dulce n bajo™ O

NUEVA HAMPSHIRE

S O

O
sucralosa (C12H19cl3O8) Splenda™ HO
OH
cl HO cl
O

HO O
O
OH
cl
(continuado)
Edulcorantes no nutritivos y su papel en el tracto gastrointestinal
5
 6

Tabla 1 (continuado)
Nombre químico Fórmula química Nombre comercial Estructura

Esteviósido (Stevia) (C38H60O18) Truvia™ OH

Glucosa OH OH
HO OH
O
Glucosa
O
HO O OH
O OH OH

O O Glucosa
OH
CH2
H3C
HO
esteviol
HO
O
CH 3
HO O O Rebaudiósido A

Glucosa OH
AC Sylvetsky et al.
Edulcorantes no nutritivos y su papel en el tracto gastrointestinal 7

2.3 Acesulfame-Potasio

El acesulfamo de potasio es un polvo cristalino blanco e inodoro que es estable en condiciones

normales y es aproximadamente 200 veces más dulce que la sacarosa.18]. Después de la ingestión,
el acesulfamo de potasio se absorbe rápidamente en el tracto digestivo y se excreta sin cambios,
predominantemente en la orina. No se informa acumulación de acesulfame-potasio en los tejidos
corporales [18].

2.4 Neotamo

El neotamo es un éster metílico de dipéptido, producido en una síntesis química de un solo paso a
partir del aspartamo. Es un polvo blanco con una potencia de dulzor de 8000 a 13 000 veces mayor
que la sacarosa [59]. Después de la ingestión, aproximadamente la mitad se convierte en neotamo
desesterificado y se absorbe en la circulación, antes de una rápida excreción tanto en la orina como
en las heces.61]. No se ha informado acumulación de neotamo en los tejidos corporales.

2.5 sacarina

La sacarina es un compuesto bicíclico producido sintéticamente que contiene azufre. Es un

polvo blanco e inodoro que es aproximadamente 300 veces más dulce que la sacarosa. La
sacarina no cambia después de la absorción [19] y se excreta predominantemente en la orina,
sin evidencia de bioacumulación en los tejidos corporales [31].

2.6 Stevia y rebaudiósido A

El esteviósido (stevia) y el rebaudiósido A son glucósidos de esteviol y se extraen de la

planta S. Rebaudiana Bertoni [63]. Los glucósidos de esteviol no se absorben en el
intestino delgado, sino que las bacterias del tracto gastrointestinal inferior los
convierten en esteviol [6], que luego se libera a la circulación [7]. Los metabolitos de
glucósidos absorbidos se excretan principalmente en las heces, sin bioacumulación en
los tejidos corporales.7].

2.7 sucralosa

La sucralosa es un disacárido triclorado sintético que es aproximadamente 600 veces

más dulce que la sacarosa y no contiene calorías [45]. Es un sólido cristalino blanco que
es estable tanto en su forma sólida como en solución acuosa [15]. Hay dos productos de
hidrólisis conocidos de sucralosa [42], sin embargo, no hay evidencia documentada de
hidrólisis de sucralosa in vivo. La mayoría (~80 %) de la sucralosa ingerida se excreta
8 AC Sylvetsky et al.

sin cambios en las heces, y el resto se excreta en la orina [dieciséis]. Sin embargo, se ha
cuestionado la medida en que la sucralosa se absorbe en el tracto gastrointestinal.45].

3 ¿Cómo podrían diferentes NNS influir en el metabolismo, el peso

y la salud?

Una explicación de las asociaciones epidemiológicas entre el consumo de NNS, el peso corporal y las
alteraciones metabólicas es la causalidad inversa, en el sentido de que las personas que ya tienen
sobrepeso o que están en riesgo de complicaciones metabólicas pueden usar NNS como una
estrategia para reducir su consumo de calorías, perder peso y /o retrasar la aparición de
enfermedades metabólicas. Si bien la causalidad inversa es un probable contribuyente a estas
asociaciones, varios otros mecanismos (Fig.1), puede explicar los vínculos epidemiológicos entre el
SNN, el aumento de peso y las alteraciones metabólicas; y varios de estos mecanismos propuestos
están bien respaldados en modelos de roedores [48,51,53,64]. Si bien es probable que los cambios
mediados por el sabor dulce sean generalizables a través de diferentes NNS, es probable que los
efectos mediados por la microbiota intestinal y el transportador sean específicos del edulcorante.

Cambios mediados por el receptor de Absorción de nutrientes alterada a través de

sabor dulce en la insulina y/o el intestino cambiando la microbiota intestinal
hormonas

ENN ? METABÓLICO
ENFERMEDAD

Deterioro de la relación predictiva Cambio en las preferencias de sabor

entre el sabor dulce y las calorías. y patrones dietéticos

Figura 1Además de la causalidad inversa, se han propuesto varios mecanismos biológicamente plausibles
para explicar los hallazgos epidemiológicos que conectan el consumo de NNS con varios resultados
metabólicos adversos. Varios de estos mecanismos, que han recibido apoyo científico en modelos de
roedores, se describen en la figura 1.
Edulcorantes no nutritivos y su papel en el tracto gastrointestinal 9

4 ¿Cómo se reconocen los compuestos de sabor dulce en

el cuerpo?

Debido a su dulzura, los NNS se unen a los receptores de sabor dulce, al igual que otros compuestos
de sabor dulce, incluidos los azúcares calóricos, las proteínas dulces y los alcoholes de azúcar. El
receptor del sabor dulce es un receptor acoplado a proteína G heterodimérico, que consta de dos
subunidades: T1R2 y T1R3. Estos receptores están ubicados dentro de la cavidad oral, principalmente
en las células receptoras del gusto dentro de las papilas gustativas de la lengua y en otras partes del
cuerpo, incluida la mucosa intestinal.10,11,13], células β pancreáticas [32], preadipocitos [29], el
tracto biliar [57], los testículos [22], y los pulmones [9].
Cuando los NNS se unen a los receptores del sabor dulce, ya sea en la cavidad oral o
extraoralmente, se activa la α-gustducina, la subunidad alfa. Esto da como resultado un aumento de
la fosfolipasa Cβ2, que luego promueve aumentos en el trifosfato de inositol y el diacilglicerol, lo que
resulta en la activación del canal de transducción del gusto, TRPM5 (miembro 5 de la subfamilia M del
canal de cationes de potencial receptor transitorio). En la boca, esto conduce a la liberación de
neurotransmisores que transmiten la sensación de dulzura al cerebro. Sin embargo, en las células
enteroendocrinas intestinales y las células beta pancreáticas, los estudios in vitro demuestran que la
activación de los receptores del sabor dulce da como resultado la secreción de hormonas intestinales
y la liberación de insulina, respectivamente.20,32].
Jang et al. [20] demostraron que la sucralosa estimulaba la secreción de GLP-1 de una línea de
células L humanas (células NCI-H716) de forma dependiente de la dosis. Este estudio también mostró
que la liberación de GLP-1 se suprimió cuando se administró sucralosa con lactisol, un inhibidor del
receptor del sabor dulce. Margolskee et al. [28] publicaron hallazgos similares, mostrando la
secreción de GLP-1 y GIP inducida por sucralosa de una línea celular enteroendocrina murina (células
GLUTag). Luego, se suprimió la secreción de hormonas intestinales cuando se administró gurmarina,
también un inhibidor del receptor del sabor dulce, junto con sucralosa. Dado que la liberación de
hormonas intestinales se inhibió en presencia de inhibidores del receptor del sabor dulce, estos
datos respaldan la actividad de NNS mediada por el receptor del sabor dulce.

Aunque se encuentran fuera del epitelio intestinal, las células β pancreáticas también pueden
considerarse células enteroendocrinas y también expresan receptores de sabor dulce.32]. En las
células MIN6 (una línea celular de insulinoma de ratón que se usa con frecuencia para estudiar la
función de las células β), la sucralosa, la sacarina y el acesulfame-K estimularon la secreción de
insulina, y se informaron hallazgos similares en islotes de rata aislados cuando la sucralosa se mezcló
con concentraciones bajas de glucosa. Curiosamente, este efecto también fue bloqueado por el
antagonista del receptor del sabor dulce gurmarin, lo que implica que el aumento de la liberación de
insulina estuvo mediado por el receptor del sabor dulce. Corkey et al. también informaron hallazgos
similares, donde también se demostró que una concentración alta pero fisiológica de sacarina
aumenta la secreción de insulina.8]. Los efectos insulinotrópicos de la stevia también se han
informado en líneas celulares de roedores y humanos [21].
Si bien la unión de NNS a los receptores de sabor dulce en las células enteroendocrinas
intestinales y las células beta pancreáticas in vitro estimula acciones posteriores como GLP-1 y la
liberación de insulina, no está claro si esto se traduce en la liberación de hormonas in vivo.
10 AC Sylvetsky et al.

5 ¿Los NNS afectan la secreción de hormonas intestinales en vivo?

La mayoría de los datos in vivo existentes no han confirmado la actividad mediada por el
receptor de sabor dulce de NNS demostrada in vitro. Por ejemplo, Fujita et al. [13]
informó que la administración de acesulfame-K, stevia, d-triptófano y sucralosa por
sonda gástrica no estimuló la liberación de GLP-1 o GIP en ratas. Se observó una falta
similar de efecto en humanos, donde la administración intragástrica de sucralosa,
aspartamo o acesulfamo-K no estimuló la secreción de GLP-1, PYY, grelina o GIP.24,47].
Tampoco se observó un aumento de la respuesta de GLP-1 después de la administración
intraduodenal de sucralosa, incluso cuando se administró en combinación con glucosa.
25].
Estos resultados nulos tanto en humanos como en roedores sugieren que la estimulación de los
receptores gastrointestinales de sabor dulce, mientras se pasa por alto la exposición lingual, puede ser
insuficiente para impulsar la liberación de hormonas. Mientras tanto, varios experimentos en humanos
sanos tampoco han demostrado efectos de la administración oral de NNS (donde los receptores del gusto
linguales fueron de hecho expuestos a NNS) sobre la liberación de hormonas intestinales, cuando se
administran solos [2,10]. Tomados en conjunto, estos datos respaldan la idea de que los NNS en forma
aislada no son un estímulo suficiente para inducir la secreción de hormonas intestinales in vivo, cuando se
administran de forma aislada (sin la presencia de nutrientes o calorías).
Curiosamente, sin embargo, se ha demostrado que los NNS inducen la secreción de hormonas
intestinales cuando se administran en combinación con azúcares calóricos.5]. Hemos informado un
aumento del 34 % en la liberación de GLP-1 después de la ingestión de Diet Rite Cola sin cafeína.™ en
comparación con agua carbonatada (control), cuando se administra 10 min antes de una prueba de
tolerancia oral a la glucosa [4,5]. Este hallazgo luego se repitió en adolescentes con diabetes tipo 1,
en quienes el área bajo la curva de GLP-1 fue un 43 % más alta en la condición de refresco de dieta,
pero no en aquellos con diabetes tipo 2 [4]. A pesar del aumento de la liberación de GLP-1 después
de la sucralosa y la soda dietética que contiene acesulfame de potasio [5], en estos estudios no se
observaron efectos posteriores del aumento de la secreción de GLP-1. Temizkan et al. también
informaron una mejora de la respuesta de GLP-1 después de la sucralosa administrada antes de una
carga de glucosa en adultos sanos, pero no se observaron diferencias en GLP-1 cuando se realizó el
mismo experimento en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada [55].

Tomados en conjunto, los hallazgos de los estudios agudos que prueban los efectos del NNS
sobre la secreción de hormonas intestinales son inconsistentes; y también son probables los
mecanismos dependientes del receptor del sabor no dulce. Las inconsistencias en el diseño del
estudio enfatizan la necesidad de considerar la composición de las bebidas en las que se administran
NNS, la dosis y el volumen proporcionado, así como el tiempo entre la ingestión de la precarga que
contiene NNS y la carga de glucosa o la comida mixta.30,54]. Además, los estudios descritos
anteriormente implican la administración de una dosis única de NNS, donde luego se miden las
respuestas durante varias horas. Por lo tanto, la importancia clínica de estos hallazgos requiere más
estudio después de la exposición crónica a NNS.
Edulcorantes no nutritivos y su papel en el tracto gastrointestinal 11

6 ¿NNS afecta las respuestas de insulina en vivo?

A pesar de la evidencia convincente de que NNS induce la secreción de insulina in vitro, este efecto
también se ha observado de manera inconsistente in vivo. Mientras que la insulina sérica aumentó
en roedores a los que se les dio acceso a una solución de erititol y aspartamo (99 % y 1 %,
respectivamente) durante 4 semanas, la mayoría de los estudios en humanos no encontraron
diferencias en los niveles de insulina entre los grupos entre humanos tratados con sucralosa o
acesulfame-K y aquellos tratados con un placebo [2,24,62]. Sin embargo, Pepino et al. [39]
observaron respuestas más altas de glucosa e insulina durante una prueba de tolerancia oral a la
glucosa, cuando se administró sucralosa 10 minutos antes de la carga de glucosa, en comparación
con el agua corriente. En contraste, la inyección intravenosa de esteviósido en ratas diabéticas tipo 2
durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT) redujo significativamente los
niveles de glucosa y suprimió el glucagón.21]. Esto respalda la hipótesis de los efectos miméticos de
la insulina de la stevia y su potencial como agente terapéutico antihiperglucémico.7].

7 ¿Los NNS afectan la absorción intestinal de glucosa?

Se ha propuesto un posible papel de NNS en la regulación de la absorción de glucosa

intestinal y está respaldado por la regulación al alza del transportador 1 unido a sodio-glucosa
(SGLT-1) in vitro por sucralosa, acesulfamo-K y sacarina.28]. Mace et al. [26] también
demostraron que la sucralosa aumentaba la tasa de absorción intestinal de glucosa en ratas in
vivo, al estimular la actividad de GLUT2 en los enterocitos. Sin embargo, no se observaron
diferencias en la absorción intestinal de glucosa en humanos durante la infusión
intraduodenal de sucralosa versus solución salina, administrada en combinación con glucosa.
25]. Por lo tanto, actualmente no hay pruebas suficientes para apoyar NNS estimula aumentos
en la absorción de glucosa intestinal.

8 ¿Los NNS inducen enzimas xenobióticas en el tracto

gastrointestinal?

Sucralosa (administrada como Splenda™)Se ha demostrado que aumenta la expresión

intestinal de la glicoproteína P P-gp y las enzimas del citocromo P450 (CYP3A) en roedores.1].
La P-gp (también conocida como MDR1 o ABCB1) es una proteína de eflujo de membrana que
se expresa en todo el cuerpo y parece estar localizada en la superficie apical de las células en
el intestino delgado.56], donde la sucralosa (y otros NNS excretados en las heces) se acumulan
antes de la eliminación. Las isoformas de CYP3A se expresan en gran medida en el intestino y
el hígado, y metabolizan una amplia variedad de fármacos. El aumento de la expresión de P-
gp o CYP3A da como resultado una disminución de la biodisponibilidad de sus sustratos.50,56
], a menudo con consecuencias clínicamente significativas [17,23,46]. Por lo tanto, es
fundamental evaluar si los NNS inducen estas enzimas xenobióticas en humanos y determinar
la relevancia clínica de estos efectos.
12 AC Sylvetsky et al.

9 ¿Los NNS influyen en la microbiota intestinal?

Una gran cantidad de evidencia ahora demuestra que los microorganismos en el tracto
gastrointestinal, conocidos como microbiota intestinal, juegan un papel fundamental en el desarrollo
de la obesidad y las enfermedades metabólicas.44]. Abou-Donia et al. [1] sugirió por primera vez que
NNS puede alterar el microbioma intestinal de las ratas, al demostrar que la exposición a la sucralosa
durante 12 semanas redujo la abundancia bacteriana. Un estudio posterior demostró que 11
semanas de exposición a la sacarina alteraron la composición del microbioma intestinal en roedores,
lo que condujo al desarrollo de intolerancia a la glucosa.48,49]. En el mismo estudio, el trasplante de
microbioma demostró además un papel causal de los cambios inducidos por LCS en la microbiota
intestinal en la promoción de la intolerancia a la glucosa. La microbiota de ratones expuestos a la
sacarina se implantó en ratones libres de gérmenes. Los receptores de la microbiota expuesta a la
sacarina desarrollaron intolerancia a la glucosa, mientras que los receptores del grupo de control no.
48,49].
Un tercer estudio con roedores demostró que 8 semanas de consumo de aspartamo cambiaron la
composición bacteriana intestinal, lo que provocó un aumento de la glucosa en ayunas y una disminución de
la eliminación de glucosa estimulada por la insulina [36]. Los cambios en la composición observados en este
estudio también sugieren que NNS puede aumentar la abundancia de especies microbianas asociadas con la
inflamación y la resistencia a la insulina. También se propusieron alteraciones microbianas inducidas por el
aspartamo para favorecer la producción de propionato, que puede desempeñar un papel clave en la
regulación de los procesos metabólicos, incluida la sensibilidad a la insulina. También se sugieren cambios
en la composición microbiana después de la exposición a NNS para promover una mayor extracción de
energía de los alimentos, lo que podría alterar el equilibrio energético y aumentar el almacenamiento de
grasa.
Poco se sabe sobre las alteraciones inducidas por NNS en la microbiota intestinal en humanos.48
]. En un pequeño estudio en humanos, la exposición a la sacarina durante 1 semana se asoció con
cambios en el microbioma y el metabolismo de la glucosa. Sin embargo, la falta de un grupo de
control hace que estos hallazgos sean menos persuasivos y reitera la necesidad de más investigación
en esta área.

10 Conclusiones

Los NNS son, de hecho, fisiológicamente activos en el tracto gastrointestinal y pueden actuar a través
de varios mecanismos, que probablemente no sean mutuamente excluyentes.37]. La elucidación de
la presencia de receptores de sabor dulce extraorales, el papel potencial de NNS en la alteración de
la microbiota intestinal y los hallazgos de que NNS estimulan los transportadores involucrados en la
absorción de glucosa y fármacos, han impulsado la generación de preguntas de investigación
traslacional muy importantes, que requieren una investigación rigurosa en humanos. Dados los
datos in vitro, epidemiológicos y de roedores que sugieren que los NNS pueden inducir alteraciones
metabólicas, el estudio adicional de la actividad gastrointestinal de los NNS in vivo es fundamental
para determinar si los NNS son útiles o perjudiciales para la salud humana.