REACCIONES ADVERSAS
CONCEPTOS
Reacción Adversa: cualquier
respuesta nociva y no
intencionada a un
medicamento.
Efecto colateral: forma parte
de la propia acción
farmacológica del
medicamento y se manifiesta
en otro órgano o sistema
Acontecimiento Adverso:
inccidente perjudicial para la
salud del paciente de un
ensayo clínico, aunque no
tenga relación con el
tratamiento
Error de Medicación: fallo no
Efecto Secundario: efecto que
intencionado en el proceso
se produce como
de prescripción, dispensación
consecuencia del efecto
o administración de un
buscado, no por acción
medicamento bajo control
farmacológica principal.
médico o del paciente.
Reacción idiosincrásica:
Reacción alérgica: el fármaco
determinada por factores
o sus metabolitos adquieren
genéticos que se caracteriza
un carácter antigénico,
por la respuesta anormal de
causando reacción
algunos pacientes frente a un
inmunitaria
fármaco
Toxicidad: efecto a la acción Intolerancia: efecto que se
directa del fármaco en dosis produce como consecuencia
elevadas, puede causar de la distinta sensibilidad que
lesión celular. En falla presentan los individuos a los
hepática o renal fármacos
CLASIFICACIÓN
Se clasifica según su mecanismo de
producción:

– Reacciones adversas tipo A

– Reacciones adversas tipo B
 Reacciones Adversas Tipo A

Debidas a un efecto exagerado de la acción farmacológica, al mismo tiempo

esperado, en dosis terapéuticas.

Mayoría de reacciones adversas son de este tipo, con alta morbilidad y baja
mortalidad.

Son predecibles al tener en cuenta propiedades farmacológicas y toxicológicas.

Dependientes de dosis, se pueden corregir con ajuste posológico

Ejemplo: hipoglucemia por antidiabéticos, somnolencia por benzodiazepinas,

hemorragia por los anticoagulantes.
Reacciones Adversas de Tipo B

Reacciones no esperables al medicamento

administrado en dosis habituales

Son impredecibles, poco frecuentes, alta

mortalidad o incapacidad.

Ejemplo: hipertermia maligna en anestesia,

reacción anafiláctica por antibióticos,
hipersensibilidad con abacavir,
carbamazepina.
 Otros Tipos
•Reacciones a tratamientos prolongados
Tipo C •Osteonecrosis de la mandíbula por
bifosfonatos

•Recciones diferidas en el tiempo

Tipo D •Carcinogénesis y teratogénesis

•Reacciones cuando termina el

Tipo E tratamiento, efecto rebote,
•Insomnio tras suspender benzodiazepinas
 MECANISMOS DE
PRODUCCIÓN DE LAS
REACCIONES ADVERSAS
Mecanismos de Producción de las
Reacciones Adversas de Tipo A
■ Al administrar un medicamento a un grupo de pacientes se obtienen diferentes
respuestas

■ Esta variabilidad se manifiesta tanto en las diferentes dosis que requieres distintos
pacientes para poducir el mismo efecto; como en las diferentes respuestas a la
administración de una misma dosis.

■ Ocurre con medicamentos que tienen estrecho margen terapéutico

 Causas Farmacéuticas
Calidad del Medicamento
■ Autoridades reguladoras y fabricantes
mediante control de calidad vigilan que
los fármacos tengan la cantidad del
principio activo que aparece en la ficha
técnica
■ Si esto no se cumple puede tener mayor
cantidad de principio activo y causar
reacciones adversas; o menor cantidad
y no causar efecto deseado
Liberación del Fármaco
■ Liberación de un fármaco de su forma
farmacéutica varía en función del tamaño
de la partícula, naturaleza y cantidad de
excipientes y materiales que lo cubren
■ Ejm: liberación rápida de medicamentos
altamente irritantes puede lesionar el
tracto gastrointestinal
■ Velocidad de liberación tiene efecto sobre
intensidad de efectos sistémicos. Ejm los
de liberación extendida
■ Si la integridad del mecanismo de
liberación se rompe el principio activo
puede liberarse demasiado rápido con
una dosis mayor, causando reacciones
adversas
 Causas Farmacocinéticas
■ Farmacocinética comprende los procesos de absorción, distribución y eliminación
de los fármacos del organismo

■ Modificaciones en estos procesos pueden producir aumento de las concentraciones

del fármaco en el sitio de acción, aumentando su efecto y aparición de reacciones
adversas

■ Estos efectos son relacionados con los efectos farmacológicos esperados

■ En algunos casos se encuentra disminución de las concentraciones de los fármacos

dando fallo terapéutico
Absorción Mayoría de fármacos se administran por vía oral, absorción a lo largo del tracto
GI. Mayoría por difusión pasiva en el yeyuno y el íleon

Alteraciones en la cantidad como en la velocidad de absorción tienen

implicaciones terapéuticas importantes y las reacciones adversas Tipo A pueden
producir cambios en estos mecanismos

Respecto a la cantidad que se absorbe y que alcanza la circulación sistémica, en

los medicamentos administrados por VO, el principal factor es la dosis
administrada

Posibilidad de fomar complejos con otros agentes, motilidad gastrointestinal,

capacidad de absorción de la mucosa GI y capacidad del intestino y el hígado de
eliminar medicamentos antes de alcanzar circulación sistémica

Los alimentos incrementan absorción de fenitoína o hidroclorotiazida. Reducen

eliminación perisistémica aumentando la biodisponibilidad del propranolol y
metoprolol. El hierro, aluminio o calcio disminuyen absorción de tetraciclinas o
fluoroquinolonas
Absorción Cambios en la motilidad GI produce alteración en la absorción. Enlentecimiento
en el vaciamiento gástrico provoca que el fármaco se metabolice o inactive en el
estómago siendo ineficaz

Alteración en la absorción en la mucosa GI como en la enfermedad celíaca

produce disminución o aumento de absorción, dependiendo segemento
intestinal y fármaco

Eliminación presistémica de diversos fármacos se produce en el hígado o pared

intestinal. Existe variabilidad individual en cantidad metabolizada antes que el
fármaco llegue a la circulación sistémica, dando toxicidad o fallo terapéutico por
la inducción del metabolismo

Velocidad de absorción determina el perfil de las concentraciones plasmáticas

en función del tiempo. Absorción lenta resulta en incremento lento de
concentraciones, concentración máxima reducida y eliminación prolongada

Se prolonga el efecto terapéutico y se reduce intensidad de acción. La velocidad

de absorción está influenciada por el vaciamento gástrico y este a su vez por la
motilidad, contenido gástrico.
Distribución Fármaco alcanza la circulación sistémica, se distribuye a los tejidos y órganos.
Esto depende del flujo sanguíneo y facilidad de atravesar membranas.

Alteraciones en el flujo sanguíneo influyen en el metabolismo de algunos

fármacos. Ejm. Disminución de perfusión hepática por insuficiencia cardiaca o
hemorragias, medicamentos Betabloqueantes causando disminución del
aclaramiento de la lidocaína, dado toxicidad.

Unión a proteínas de cierta proporción del fármaco que alcanza la circulación.

Este fármaco es biológicamente inactivo. Esta unión se afecta por patologías
como síndrome nefrótico, enfermedad hepática; y fisiológicas como la edad

También se produce competición por los sitios de unión proteínas, con

sustancias endógenas como bilirrubinas, y exógenas como fármacos.

Unión de fármacos a tejidos influye en la distribución dando reacciones adversas

graves. Ejm: unión a tetraciclinas con el hueso recién formado dando lugar a
complejos que interfieren en el crecimiento de huesos de los neonatos,
decoloración y deformación de los dientes.
Eliminación Cambios en la velocidad de eliminación de los
medicamentos son la causa más importante
de las reacciones adversas tipo A

Disminución en la eliminación lleva a un

incremento en las concentraciones
plasmáticas, aumentando probabilidad de
desarrollar reacciones adversas
Aumento de la eliminación produce fallos
terapéuticos
Eliminación Filtración glomerular alterada reduce eliminación de los fármacos
excretados por el riñón. Aumento de concentraciones de los fármacos puede
Renal causar una reacción tipo A y se debe ajustar la dosis

Digoxina, litio o aminoglucósidos con un margen terapéutico estrecho en

pacientes con filtrado glomerular de 50 ml/min requieren ajuste de dosis

Mediante la secreción tubular activa por sistema de transportadores se

elimina sustancias en contra de un gradiente. Algunas sustancias compiten
con estos transportadores y el fármaco no accede al líquido tubular
aumentando su concentración en la sangre. Ejm. Quinidina inhibe secreción
tubular de digoxina
Reabsorción de medicamentos en los túbulos depende del flujo de orina y el
PH del líquido tubular. Aumentos del flujo reducen el tiempo disponible para
la reabsorción del fármaco, aumentando su eliminación
Eliminación Según los cambios de PH, las moléculas no ionizadas
Renal atraviesan el epitelio tubular y son reabsorbidas. Si el
fármaco es ácido al juntarse con la orina alcalina se ioniza
más y no se absorbe por el túbulo. Intoxicaciones.

Reabsorción tubular se ve implicada en las reaciones

adversas. Ión litio se reabsorbe en la parte proximal del
tubulo renal utilizando el mismo transportador del sodio.

Fármacos que producen natriuresis dan lugar al mecanismo

compensatorio de reabsorción de sodio y de litio, dando
fenómenos de toxicidad.
Metabolismo Fármacos liposolubles se reabsorben en los túbulos, para
de los eliminarse por vía renal deben trasformase en hidrosolubles.
Medicamentos Proceso que se da por el metabolismo en el hígado

Alteración en la tasa de metabolización resulta en alteraciones

en la eliminción, incrementando la posibilidad de que el
fármaco se acumule y se desarrolle una reacción adversa tipo A.

Los pacientes son metabolizadores lentos o rápidos. Los

metabolizadores lentos los fármacos alcanzarán
concentraciones plasmáticas más altas con dosis habituales
dando con mayor frecuencia reacciones adversas tipo A

Este polimorfismo afecta a fármacos como antidepresivos,

neurolépticos, cardiovasculares. También es infuido por factores
como, malnutrición proteicocalórica, factores ambientales como
tabaquismo, alimentos, interacción con otros fármacos.
 Causas Farmacodinámicas

■ Mayoria de reacciones tipo A tienen causa farmacocinética

■ Existe la posbilidad de un incremento de la sensibilidad del órgano diana o de los

tejidos, con implicación de mecanismos farmacodinámicos

■ Órgano diana se encuentra bajo la influencia del receptor, mecanismos

homeostáticos fisiológicos y de la enfermedad.
Receptores

Receptores pueden tener distinta afinidad en unos pacientes

que en otros. Resistencia hereditaria a la warfarina

O pueden ser altamente sensibles a la acción antagonista de la

vitamina K sobre warfarina.

Número de receptores puede ser diferente en los tejidos.

Presencia de receptores estrogénicos y progestágenos que
definen respuesta a terapia endócrina en el cáncer de mama
Mecanismos Homeostáticos Fisiológicos

Acción de mayoría de fármacos está bajo la influencia de

factores fisiológicos

Atropina IV producen incremento de la FC, algunos pacientes

presentan taquicardia y otros no

Magnitud del efecto depende del balance entre el tono

cardíaco simpático y parasimpático, que está bajo control
genético
Enfermedad

Existen fármacos que administrados pueden empeorar las

enfermedades subyacentes de los pacientes. Como el
sangrado en pacientes con úlceras que toman corticoides

Broncoconstricción en pacientes con enfermedades

respiratorias obstructivas que reciben propranolol

Insuficiencia cardiaca por fármacos inotrópicos negativos en

pacientes con alteración de la función ventricular izquierda.
Mecanismos de Producción de las
Reaccionas adversas de Tipo B
■ Este tipo de reacciones pueden considerarse como
aberrantes, ya que son inexplicables desde el punto de
vista farmacológico

■ Al igual que las de tipo A, su mecanismo de producción se

puede clasificar si su causa en farmacéutica,
farmacocinética o farmacodinámica
 Causas ■ Se diferencian 3 posibles situaciones de
reacciones adversas tipo B por irregularidades en
Farmacéuticas el principio activo

■ 1. descomposición del principio activo

■ 2. acción de ciertos aditivos, colorantes,
estabilizadores y excipientes
■ 3. acción de determinados productos de la
síntesis química

■ También se pueden considerar reacciones tipo A

desde el punto de vista de productos tóxicos
■ Propilenglicol se usa como solvente en algunos
medicamentos. Algunas presentaciones IV este
solvente se encuentra en cantidades importantes
(fenitoína, digoxina) puede causar depresión
respiratoria, hipotensión, arritmias, convulsiones
 Causas ■ Desde el punto de vista teórico las reacciones
adversas de tipo B pueden deberse a alteraciones
Farmacocinéticas de la farmacocinética, no se ha documentado
ninguna relacionada con los procesos cinéticos de
absorción o de distribución

■ Procesos metabólicos que dan lugar a grupos

reactivos son responsables de agunas reacciones
adversas de este tipo

■ Algunos metabolitos reactivos pueden causar

toxicidad directa o mediada por mecanismos
inmunitarios

■ Ejm: agranulocitosis que provoca la clozapina y

reacciones de hipersensibilidad por
carbamazepina
Causas Farmacodinámicas

■ La respuesta a los fármacos

puede verse alterada por
factores genéticos e
inmunitarios
 Causas
■ Reacciones adversas que no tienen otra
Farmacodinámicas causa, son de origen genético
■ La deficiencia de glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa resulta en una
disminución de glutatión, los agentes
oxidantes pueden desnaturalizar proteínas
intracelulares como la hemoglobina
Factores Genéticas ■ Produciendo hemólisis con descenso de
hemoglobina, fiebre, decaimiento y coluria
■ Medicamentos con propiedades oxidantes
pueden producir hemólisis en pacientes
con esta deficiencia, como la primaquina,
ácido acetilsalicílico, probenecid,
cloranfenicol.
 Causas
■ La hipertermia maligna aparece tras la
Farmacodinámicas administración de un anestésico general
inhalado y de relajantes musculares como
la succinilcolina
■ Pacientes con este síndrome presentan
rápido incremento de temperatura, rigidez
muscular, hiperventilación, acidosis,
hiperpotasemia y aumento de actividad
Factores Genéticas simpaticomimética
■ Mortalidad alcanza el 10%. Estos
pacientes muestran mutación en los
canales del calcio que da lugar a la
liberación incontrolada de calcio del
retículo sarcoplásmico.
 Causas ■ Mecanismo inmunitario da lugar a reacciones
alérgicas
Farmacodinámicas ■ Para clasificar una reacción como alérgica debe
cumplir ciertos requisitos que indican reacción
causal:
■ 1. reacción alérgica inicial aparece con retraso tras
la primera exposición
■ 2. si es el estado alérgico se ha establecido, la
reacción adversa puede producirse al cabo de 1 min
Factores Inmunitarios de la administración del fármaco
■ 3. en caso de nueva administración se observa
reacción mayor
■ 4. reacción es completamente diferente de las
acciones farmacológicas o toxicológicas del fármaco
■ 5. reacción debe ser parecida a una reacción
alérgica por cualquier otra causa
■ 6. fármaco debería actuar como un hapteno en la
formación de complejos macromoleculares, que
pueden provocar la reacción alérgica
 Causas ■ Se requiere un anticuerpo tipo inmunoglobulina
Farmacodinámicas E(IgE) específico contra el medicamento.
■ Una vez formados los anticuerpos ocupan los
receptores en la superficie de los mastocitos y
basófilos de todo el cuerpo
■ Si el fármaco se vuelve a administrar se une a esos
anticuerpos, activa los receptores de los basófilos y
Factores Inmunitarios mastocitos y libera mediadores vasoactivos que
producen los signos y síntomas de estas reacciones.
Reacciones Tipo I o ■ Exantema, urticaria, prurito, enrojecimiento,
hipersensibilidad angioedema en la cara o extremidades o laríngeo,
sibilancias, sintomas GI, hipotensión
inmediata o anafiláctica ■ Anafilaxia es la forma más grave de este tipo
■ Tiempo que tarda en producirse depende de la vía de
administración. IV en segundos o minutos. VO 3-30
min en estómago vacío o 10-60 min en estómago
lleno
 Causas
Farmacodinámicas ■ En ocasiones no es necesario o una
exposición previa para causar una reacción
adversa

■ El cetuximab puede causar reacción

alérgica por presencia de un oligosacárido
Factores Inmunitarios que se encuentra en proteínas de
mamíferos como el cordero, cerdo y ternera
Reacciones Tipo I o
hipersensibilidad ■ Un paciente puede sensibilizarse por estas
inmediata o anafiláctica proteínas sin previa administración del
fármaco y en el primer contacto desarrollar
alergia
 Causas ■ Poco frecuentes e implican producción de
anticuerpos que destruyen las células
Farmacodinámicas ■ Se producen cuando los fármacos se unen a la
superficie de ciertos tipos celulares y actúan como
antígenos
■ Los anticuerpos se unen a la superficie celular y
constituyen la diana para ser eliminados por los
macrófagos. Puede estar involucrado el sistema del
complemento
Factores Inmunitarios
■ Manifestaciones clínicas requieren la presencia de
títulos altos de anticuerpos específicos contra el
Reacciones Tipo II o fármaco de tipo IgG o IgM
citotóxicas ■ Estos anticuerpos se forman en pacientes con dosis
altas de medicamentos y exposición a largo plazo
■ Presentan: anemia hemolítica, trombocitopenia,
neutropenia. Sintomas aparecen entre 5-8 días tras
exposción.
■ Clínica varía desde ligeramente sintommática a
fulminante.
 Causas ■ Fármaco actúa como antígeno soluble que se une a
IgG específicas del fármaco, formando
Farmacodinámicas inunocomplejos que se depositan en vasos
sanguíneos, articulaciones, glomérulos renales y
activan el complemento produciendo respuesta
inflamatoria
■ Reexposición a dosis más altas llevan a recurrencia
más grave y rápida. Comienzan entre 1 semana o
Factores Inmunitarios más tras la administración, y se requiere cantidad
significativa de anticuerpos para producir los
síntomas
Reacciones Tipo III o por
■ Enfermedad del suero: se acompaña de fiebre,
inmunocomplejos urticaria, exantema, púrpura, artralgia,
glomerulonefritis aguda.
■ Vasculitis: púrpura, petequias, fiebre, urticaria,
artralgia, linfadenectomía, velocidad de
sedimentación aumentada, niveles disminuiso de
complemento
■ Reacción de Arthus: dolor, hinchazón, eritema.
Vacunas Tétano, hepatitis B, difteria
 Causas
Farmacodinámicas ■ Se produce por activación y crecimiento de linfocitos
T, que requiere horas o días después de exposición

■ Inicio depende del npumero de células T activadas

por el medicamento. Tambien se ven implicados
macrófagos, eosinófilos o neutrófilos
Factores Inmunitarios
Reacciones Tipo IV o ■ Gravedad va de insignificante a mortal.
hipersensibilidad diferida
■ Sintomas: dermatitis de contacto, erupciones
maculopapulares, síndrome de Steven-Johnson,
necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de
hipersensibilidad inducida por fármacos
Reacciones Adversas de Tipo C
Se relaciona con el tratamiento prolongado con un medicamento y se
manifiestan con reacciones de dependencia o taquifilaxia

En reacciones de dependencia se crea una conducta condicionada

que lleva a consumir el fármaco para evitar el síndrome de
abstinencia como para alcanzar un efecto positivo

Administración de benzodiazepinaso supresión suprarrenal tras

administrar corticoides

Taquifilaxia es la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar un

mismo efecto terapéutico. Medicamentos adrenérgicos
Reacciones Adversas de Tipo D
■ Se denominan retardadas y pueden empezar a desarrollarse al
inicio del tratamiento, se manifiestan a largo plazo

■ No es necesaria exposición continua, aparecen de manera tardía

■ Más conocidas son: teratogénesis y carcinogénesis

Carcinogénesis

Medicamentos tienen cierto potencial carcinogénico. En su

desarrollo se involucran mecanismos de toxicidad genética e
inmunitaria

Fármacos y metabolitos pueden causar mutaciones o activan

oncogenes

Ciertos fármacos pueden alterar la inmunidad y los medicamentos

inmunosupresores disminuyen capacidad del sistema inmunitario
para frenar células cancerígenas que se pueden desarrollar

Con el tiempo pueden aparecer segundar neoplasias, mas frecuentes

leucemias y linfomas
Teratogénesis Fármacos liposolubles con porcentaje de unión a proteínas bajo,
pueden atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto con
efectos tóxicos o teratogenia

Medicamento pueden actuar directamente sobre el feto y afectar

la síntesis proteíca o de ADN (talidomida, antitiroideos), o de
manera indirecta sobre la placenta(vitamina A), el útero
(vasoconstricotres), o la síntesis de hormonas maternas

Periodo más crítico del embarazo son las primeras 3-10 semanas,
cuando la madre desconoce su embarazo y se está produciendo
organogénesis. Alteraciones en la última fase del embarazo
pueden afectar funcionamiento de diversos órganos y sistemas

Administración de litio puede causar aparición de bocio en el feto,

tetraciclinas causan alteración en el desarrollo de los dientes,
huesos. ASA afecta función cardiovascular y puede mantener el
conducto arterioso permeable
FACTORES ASOCIADOS A
LA APARICIÓN DE
REACCIONES ADVERSAS
■ Varios factores predisponen a mayor frecuencia de
reacciones adversas

■ Entre ellos tenemos antecedentes de reacciones adversas

o alérgicas previas, comorbilidad, historia de abuso de
alcohol, raza, obesidad, factores propios del medicamento
como vía de administración, duración de tratamiento,
número de fármacos administrados de manera
concomitante
 ■ Fármacos deben administrarse con
Edad precacución en los ancianos por los
cambios farmacocinéticos y
farmacodinámicos que se producen con el
paso de los años
■ Comorbilidades, problemas de memoria,
polifarmacia, incrementa el riesgo de
reacciones adversas
■ Una causa frecuente de reacciones
adversas en ancianos se relaciona con
dosis inapropiada no ajustada a la función
renal
■ Alteraciones en la función renal se
incrementan con la edad por disminución
de masa muscular, niveles séricos de
creatinina no reflejan de manera apropiada
función renal
Edad ■ Niños son otro grupo de población
vulnerable para desarrollar reacciones
adversas
■ En ellos sus órganos no estan desarrollados
por lo que se afecta la capacidad de
metabolizar los fármacos
■ Neonatos no metabolizan cloranfenicol y
aparece el síndrome gris neonatal
■ Síndrome de Reye, daño mitocondrial que
inhibe fosforilación oxidativa y la Beta
oxidación de los ácidos grasos
■ ASA se relaciona con este síndrome, causa
daño adicional a la mitocondria junto con
exposición a virus como varicela o gripe
Género ■ Femenino mayor probabilidad de presentar
reacción adversa
■ Explicación farmacocinética es el menor
tamaño y peso de las mujeres provocando
cambios en volúmenes de distribución del
medicamento
■ Aclaramiento de los fármacos es distinto en
las mujeres
■ Desde el punto de vista farmacodinámico
un ejemplo es la torsades de pointes con
ciertos fármacos que es más en la mujer
■ Influye el tipo de enfermedades que son
mas frecuentes en mujeres
 ■ Metabolismo y eliminación se dan en el
Enfermedades hígado y riñón
■ Cualquier enfermedad que afecte a estos
órganos altera el aclaramiento de los
fármacos y produce incremento de su
concentración plasmática aumentando riesgo
de eventos adversos
■ Enfermedades del sistema GI alteran proceso
de absorción y eliminación presistémica
■ Algunas enfermedades se exacerban con la
administración de algún fármaco
■ Diabetes mellitus, presentan hiperglucemias
con corticoides; pacientes con EPOC pueden
presentar depresión respiratoria tras
administrar opiáceos; alteraciones de la
conducción cardíaca por administar
antidepresivos tricíclicos
Polifarmacia ■ Riesgo de reacciones adversas con 2
medicamentos es del 13%, y aumenta
hasta 58% con 5 medicamentos

■ Ancianos más propensos

■ Incrementan medicamentos, aumentan

interacciones y por ende más reacciones
adversas