UNIVERSIDAD TÉCNICA PRIVADA COSMOS

7° SEMESTRE
FARMACOLOGÍA II

Dra. Mgs. Gabriela Prado Gumiel

MECANISMO DE COAGULACIÓN
CASCADA DE COAGULACIÓN
FIBRINÓLISIS
 Proceso de Hemostasia I

 El vasoespasmo es la reacción hemostática

inmediata a la lesión vascular
 Pocos segundos más tarde, las plaquetas se
adhieren a la superficie lesionada.
 Liberan contenido granular permitiendo la
agregación de más plaquetas.
 Finalmente se produce coagulación , que termina
por consolidar el tapón plaquetario.
 Proceso de Hemostasia II
 La protrombina se convierte en trombina y ésta transforma
el fibrinógeno en fibrina, constituyendo una malla en donde
quedan atrapados elementos nucleados de la sangre y
plaquetas.

 Como la extensión del trombo debe quedar limitada a la

zona lesionada, entran en funciones los inhibidores de la
coagulación.

 La transformación del plasminógeno en plasmina produce

fibrinólisis que reduce el tamaño del trombo.
 SISTEMA DE COAGULACION
 La trombina derivada de la protrombina
convierte el fibrinógeno soluble en fibrina
insoluble, donde quedan atrapadas células
sanguíneas que forman el coágulo.
 Existen dos vías para este efecto:
1. La vía intrínseca.
2. La vía extrínseca.
 Ambas producen la activación del factor X que
convierte protrombina en trombina
 Mecanismos anticoagulantes
normales
 Prostaciclina PGI2 inhibe agregación
plaquetaria.
 Antitrombina, heparan sulfato y proteina C
forman sistemas que tras su activación ejercen el
efecto anticoagulante.
 El TTPA (tiempo parcial de tromboplastina
activada) vigila sistema intrínseco, y el TP
(tiempo de protrombina) el extrínseco.
 FARMACOS
ANTICOAGULANTES
Sistémicos : Heparina y HBPM
Orales: Warfarina y cumarinicos
HEPARINAS
 FASE PLASMATICA DE
COAGULACION
 Formación del complejo Protrombinasa:
- Vía intrínseca: contacto con subendotelio XII—
XI---XIa , XII y XI +Ca activan al IX; IX + V
+ C activan Xa.
- Xa + V + fosfolípidos+ Ca(protrombinasa)
- Protrombinasa convierte protrombina en
trombina.
- Vía Extrínseca III---XII +Ca------Xa.
 HEPARINA
 Se encuentra en la mayoría de tejidos humanos (hígado
y pulmón).
 Se almacena en granulaciones de basófilos y mastocitos.
 Mucopolisacárido de 16.000 dalton compuesta por
unidades de glicosamina sulfatada y ác. D- gluocrónico
conectados por enlaces glucosídicos.
 Posee carga negativa, une Sust. Básicas (Protamina)
 Residuos de sulfato dan el poder anticoagulante.
 TIPOS DE HEPARINAS
 Heparina no fraccionada o clásica HNF.
 Heparinas de bajo peso molecular:
distintas fracciones de heparina clásica
 Compuestos heparinoides:
polisacáridos sulfatados diversos semisintéticos o
extraídos de tejidos animales.
 MECANISMO DE ACCION
 HNF (heparina clásica)
- Acelera formación de complejos entre AT III y factores
de coagulación: II, IX, X, XI, XII, plasmina y calicreína.
- No modifica a los teóricamente AT III.
- Incrementa la velocidad de formación de complejos AT
III y trombina.
- HNF se une a Trombina por fuerzas electrostáticas
dependientes de longitud de molécula.
 MECANISMO DE ACCION DE LA
HEPARINA
 Es un inhibidor indirecto de la trombina al poten-ciar la
acción de la anti-trombina III ( ATIII ).
 La ATIII inhibe serinproteasas: F.IIa, Xa,IXa, XIa
 La ATIII en presencia de heparina sufre cambio
estructural, haciendo el centro activo del inhibidor más
accesible a la enzima.
 Para que se realice la unión de la heparina a la ATIII es
imprescindible la presencia de un penta -sacárido
específico ( fracción de alta afinidad )
 Mecanismo de Acción
 HBPM (Heparinas de bajo peso molecular)
- No modifican unión de AT III con Xa, sin embargo
este no puede unirse a trombina.
- Mantiene esta propiedad hasta los 6.000 a 8.000 dalton.
- Relación antiXa/antiIIa, en HBPM es 3-4 y en HNF es
de 1.
- No inhiben trombina y puede actuar en hemostasia
fisiológica.
 MONITORAJE DE LA HEPARINA
• La prueba más usada para monitorizar el efecto
de la heparina es el TTPA
•La dosis óptima de heparina sería aquella capaz
de alargar el TTPA entre 1.5 a 2.5 veces los valo-
res normales.
LIMITACIONES DE LA HEPARINA
• Estrecho rango terapeútico para una anticoagu –
lación adecuada sin sangrado.
• Variabilidad en la respuesta anticoagulante.
• Habilidad reducida para inactivar trombina q’ está
unida a la trombina.
Por esta razón la heparina
clásica se llama
anticoagulante, y las
HBPM se llaman
antitrombóticas.
 Otras acciones de heparina
 Acción lipolítica: liberación de lipoproteinlipasa
y TG lipasa hepática.
 Acción sobre plaquetas: activan función
plaquetaria aumentando adhesividad al endotelio
y modifica los mecansimos de acción
intraplaquetarios.
 Acción sobre fibrinolisis. HBPM.
 FARMACOLOGIA
Vías de administración:
• I.V. muestra su actividad anticoagulante inmediata
y dura 6 horas
•S.C., el efecto máximo es a las 3 horas y perdura
12 h o más según la dosis administrada.
Eliminación: una forma rápida unida a células en -
doteliales y macrófagos, y otra forma lenta median-
te aclaramiento renal. No atraviesa la placenta.
•La relación dosis-respuesta no es lineal y la vida
media se incrementra al aumentar la dosis.
 FARMACOLOGIA
 No se absorben por VO.
 Vía de elección parenteral: IV para HNF sódica y SC
para HNF cálcica.
 Se unen a proteínas aprox. 70%, desaparecen rápido de
plasma por función renal y atrape de RES.
 HBPM mejor absorción SC, eliminación renal más
lenta, menos unión a células RES, VM más prolongada.
 METODOS DE ADMINISTRACION
Vía endovenosa
Bolo de 80 Uds/Kg seguido de 18 Uds./Kg/hora o
bolo de 5000 Uds. seguido de 1000 Uds./hora.
Ajustar dosis para mantener 1.5 a 2.3 veces control.
A las 6 horas hacer primer control del TTPA Y ajus-
tar dosis.
Vía subcutánea
Dosis de 35,000 Uds/día repartidas en 2 dosis.
 EFECTOS INDESEABLES
 Hemorragia.

 Trombocitopenia.

 Osteoporosis.

 Necrosis dérmica.
 Inhibe producción de aldosterona.
 INDICACIONES Y USO
 Prevención de TVP.
 Tratamiento de TVP no quirúrgica.
 Prevención de reestenosis por PTCA.
 Tratamiento de TEP.
 Tratamiento de IMA.
 Tratamiento de Oclusiones arteriales.
 CID.
ENOXAPARINA
 ENOXAPARINA
 La enoxaparina es una heparina de bajo peso
molecular. Se caracteriza por un peso molecular
medio de 4.500 daltons (3.500-5.500)
 Posee una actividad anti-Xa elevada y una debil
actividad anti-IIa o antitrombinica
 El tratamiento con enoxaparina sódica, en
comparación con heparina, reduce
significativamente la incidencia de angina
recurrente, infarto de miocardio y muerte.
ANTICOAGULANTES
ORALES
 ANTICOAGULANTES ORALES

 Son de utilidad clínica los Cumarínicos entre los que

se encuentran:

 Cumadina ( Warfarina ) y acenocumarina (

Sintróm ) con un solo núcleo cumarínico

 Etil-biscumacetato ( Tromexano ) y bi-

hidroxicumarina ( Dicumarol ) con dos
núcleos.
Factores de Coagulacion
Composición Química
 MECANISMO DE ACCION
•Interfieren la interconversión cíclica de la Vitamina
K activa y la Vitamina K epóxido.
•La Vitamina K es un cofactor para conversión del
ácido glutámico Glu ) a ácido γ-carboxiglutámico
( Gla )de las proteínas vitamino K dependientes.
•La presencia de los residuos Gla permite la unión
de estas proteínas , mediante puentes de Ca ++ , a
los fosfolípidos plaquetarios.
•Los cumadínicos inhiben la Epóxido-reductasa y
posiblemente la Quinona reductasa.
• Al inicio del tratamiento la acción anticoagulante
depende de sólo la disminución del Factor VII
que tiene vida media corta ( 6 horas ) pero que
para que sea eficaz precisa de los otros factores
vitamino K dependientes cuya vida media es más
larga ( 3 – 5 días ).
• Esta es la base para la administración de Hepari-
na simultánea en los primeros 3 - 5 días en la
TEV.
Respuesta en Días de Warfarina
 Mecanismo de Acción
 Antagonizan a la vitamina K.
 Varios factores proteínicos dependen de ella como
cofactor para su activación: II, VII, IX y X.
 Bloquean la gammacarboxilación de varios residuos de
glutamato en trombina y de factores mencionados.
 Este bloqueo produce moléculas incompletas e
inactivas por pérdida de cadenas laterales necesarias
para el enlace de calcio.
 DOSIFICACION DE WARFARINA
•Se administra una dosis inicial entre 5 – 10 mg./
día por los dos primeros días, con dosis diarias que
se ajustan al INR deseado.
•Las grandes dosis de carga inicial tiene potencia-
les complicaciones; exceso de anticoagulación y
un estado transitorio hipercoagulable.
•Dosis de 5 mg. de carga es menos probable que
produzca exceso de anticoagulación que 10 mg.
•A causa de las diferencias en la velocidad del
metabolismo de la Vit. K , la dosis de Warfarina
debe ser individualizada.
 FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
TRATAMIENTO CON CUMARINICOS
1. Ingesta y absorción de la Vitamina K
2. Aclaramiento metabólico de los anticoagulantes
orales
3. Síntesis y aclaramiento de las proteínas de la
coagulación vitamino K dependientes
4. Fármacos o enfermedades que alteran la
coagulación sanguínea o la función plaquetaria
5. Factores genéticos
 Farmacología
 Se absorben rápido y completamente por vía oral.
 Alimento no dificulta su absorción.
 Gran enlace con albúmina que impide su penetración al
LCR.
 Se metabolizan por oxidasas de función mixta, son
luego glucoronoconjugados, excretandose por orina y
heces.
 Atraviesan placenta y leche materna.
 Deben ser controlados con el tiempo de protrombina.
 INDICACIONES
•Profilaxis TEV en cirugía ortopédica
•Profilaxis trombosis en catéteres centrales
•Tratamiento TEV
•F.A. no valvular
•Valvulopatía mitral
•Prótesis valvulares mecánicas y biológicas
•Miocardiopatía dilatada IMA
•IMA, prevención recurrencia o de TEV o infarto
cerebral
 COMPLICACIONES HEMORRAGICAS
•El mayor riesgo de sangrado está relacionado con
el grado de anticoagulación.
•El riesgo incrementa con INR > 4.0. Tambión
cuando se asocia a AAS.
•Frecuencia dela hemorragia: variable, pero oscila
alrededor del 5 % trasun año tratamiento y 10 %
tras 24 meses.
•Para reducir su insidencia hay que tener en
cuenta las contraindicaciones
 CONTRAINDICACIONES
ABSOLUTAS
Diátesis hemorrágica grave
Hemorragia gastrointestinal activa
Hipertensión arterial grave
Hemorragia intracraneal reciente
Aneurisma cerebral
RELATIVAS
Retinopatía hemorrágica, alcoholismo, S.malab-
ción, epilepsia, embarazo, falta colaboración, etc.
Potenciación efecto anticoagulante
Interacciones por Warfarina
ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS.
Oral Antiplatelet Agents
Mechanism of Action
clopidogrel bisulfate ADP dipyridamole

ticlopidine HCl ADP phosphodiesterase

ADP

Collagen
Gp IIb/IIIa Activation Thrombin
(Fibrinogen TXA2
Receptor) COX

TXA2
aspirin

ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX =

cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.
 Agented Antiplaquetarios Disponibles
Ventajas
 Aspirina Ticlopidine2 Dipyridamole1

 Efectivo  Mas eficaz que la  Utilizado en

aspirina, es 2° en combinacion con la
 Dosificacion: Una aspirina para la
prevencion de
vez al día cuadros de TIA prevencion de
 Ampliamente accidentes
disponible (OTC En pacientes

cerebrovasculares
 ampliamente utilizado intolerantes a la  Existen numerosos
Aspirina medicamentos
 Barato
genericos

1SchaferAI. Am J Med. 1996;101:199–209.

2SchaferAI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB Saunders;
1996:chap 27.
 DESVENTAJAS

 Apirina
1 Ticlopidine1–3 Dipyridamole1,2
 Intolerancia GI  Advertensias •Eficacia
Hematologicas: cuestionable
 Complicacione
– Neutropenia grave •distres GI
s con
– La trombocitopenia
•Dolor de cabeza
Sangrado,
•Administración de
digestivo  Monitoreo requerido dosis múltiples
CBC Requerido
 Diarrea •Régimen de dosis
 Erupcion alta
 Dosificacion multiple
con alimentos.
1Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB
Saunders; 1996:chap 27.
2Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.
3Ticlid package insert.
 Agentes antiplaquetarios
actualmente disponibles
Mechanism Significant
of Action Efficacy Side Effects

Aspirin TXA2 25%1 GI bleeding,

GI intolerance3

Ticlopidine ADP binding 33%1 Severe neutropenia,

to receptor rash, diarrhea4

Dipyridamole cAMP GI distress,

16%2
headache4

1AntiplateletTrialists’ Collaboration. BMJ. 1994;308:81–106.

2Diener HC et al. J Neurol Sci. 1996;143:1–13.
3Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics.

Philadelphia, PA: WB Saunders; 1996:chap 27.

4Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.
TROMBOLITICOS
El Estado procoagulante en
Trombolisis
Injuria Vascular

Activacion de Plaquetas
y Coagulacion

Amplificacion
Xa
Thrombin (IIa)
 Medicamentos Trombolíticos
 La estreptoquinasa
-sk-plasmina (plasminógeno)
complejo posee actividad
generadora de alta plasmina
-reacciones alérgicas
antigénicos,
-vida media fibrinolítica 12-18
min
 APSAC
-vida media fibrinolítica 40-60
min
-administración única en bolo
 Uroquinasa, scu-PA
 Activador tisular del
plasminógeno
-t-PA
-rt-PA (altepalse)
-r-PA (reteplasa)
-TNK-rt-PA
 Agentes de tercera generación
-n-PA (lanoteplasa)
-Bat-PA (Desmodus rotundus)
-moléculas bifuncionales?
conjugación t-PA con el
anticuerpo monoclonal
 Antithrombotics and Thrombolytics
 Platelets  aspirina
(hemostasis)  thienopyridine: ticlopidine, clopidogrel
 GP IIb/IIIa inhibitors
 Coagulants
 heparina, LMWH
Thrombin  danaparoid, pentasaccharide
(thrombosis)  warfarin
 hirudin, bivalirudin
 Fibrin
(fibrinolysis)  streptokinase, APSAC
 tPA, r-TPA, TNK-tPA
 Fármacos Antifibrinolíticos
 DEFINICION :
 Inhiben la fibrinólisis normal o aumentada

 CONSECUENCIA :
 Persistencia
de la fibrina dando tiempo a la
regeneración tisular
 Fármacos Antifibrinolíticos
 CLASIFICACION
1.- NATURALES : Aprotinina
2.- SINTETICOS : -Acido - Epsilon - Aminocaproico
-Acido - Tranexamico
 INDICACIONES
 Síndromes hemorrágicos con fibrinolisis aumentada
 CONTRAINDICIACIONES PARA EL USO DE TROMBOLITICOS

ABSOLUTAS
• DCV HEMORRAGICO, DCV Isquémico (último año)
• Neoplasia intracerebral conocida
• Hemorragia interna activa
• Sospecha de disección de aorta

RELATIVAS
• HTA severa no controlada al ingreso ( P.A. > 180/110 mmHg) o
historia de HTA severa crónica
• Historia de DCV isquémico > 1 año
• Uso de anticoagulantes en dosis terapéutica (INR > 2); Diátesis
hemorrágica conocida.
• Trauma reciente ( 2 – 4 sem.), incluyendo TEC o RCP prolongada
(>10min) ó cirugía mayor ( < 3 sem.)
• Acceso vascular no compresible
• Hemorragia interna reciente (2 – 4 sem.)
• Uso previo de STK ó Anistreplase (dentro 5 días a 2 años)
• Embarazo
• Ulcera péptica activa
Control de Laboratorio