Facultad Docente “General Calixto García”

Hospital Clínico-Quirúrgico
“Dr. Luis Díaz Soto”

Consideraciones sobre el Daño Múltiple de

Órganos: Morfología de la Respuesta
Inflamatoria Sistémica.

Autores:
Dra. Teresita Montero González*
Dr. José Hurtado de Mendoza Amat**

* Dra. C., Especialista de Segundo Grado en Anatomía Patológica. Profesora Auxiliar.

** Dr. C., Especialista de Segundo Grado en Anatomía Patológica. Profesor Titular y

Consultante.

2002

Ciudad de la Habana
El Síndrome de Disfunción Múltiple de Órganos (SDMO) se inscribe en la literatura médica a
finales de los años 70 y tiene su auge en la década del 80. Se define como una amenaza aguda
de la homeostasis por una respuesta estereotipada a una agresión fisiológica intensa donde la
secuencia de órganos dañados sigue un curso predecible (1). La respuesta del organismo es
una “respuesta inflamatoria sistémica” que se produce por la acción de múltiples mediadores
que desencadenan la disfunción progresiva de órganos y sistemas (2) y puede causar la muerte
con frecuencia si no se asume un tratamiento enérgico y rápido. Se previene cuanto más
temprano se piense en él y se prepare al organismo para asumirlo (3,4).
En Cuba se estudian las alteraciones morfológicas de los fallecidos con este diagnóstico desde
1985 y se ha observado que las alteraciones histopatológicas encontradas en un modelo
experimental de ratón quemado, en la enfermedad por quemaduras en humanos, en los
fallecidos médico legales traumatizados, los quirúrgicos graves y los sépticos graves, entre
otros, coinciden con las descritas en el SDMO. Al conjunto de las alteraciones morfológicas
encontradas en estos fallecidos se llamó DAÑO MULTIORGANICO (DMO) (5). Es decir, el
SDMO es un diagnóstico clínico, mientras que el DMO es un diagnóstico morfológico
diagnosticado en las autopsias de estos pacientes fallecidos, es un binomio de categorías como
lo es desde el punto de vista filosófico la estructura y la función (5,6).
El trabajo desarrollado por el colectivo a que pertenece la autora durante más de 15 años en
esta línea de investigación, de probado interés médico militar por el número de bajas que
puede ocasionar en heridos de guerra, le han permitido realizar algunas observaciones:
El DMO afecta a cualquier grupo de edad (6).
El DMO se detecta en ocasiones, antes que las manifestaciones clínicas (5).
El número de órganos dañados es mayor que las fallas funcionales (Trabajo para optar por el
título de especialista en Anestesia del Dr. Edwin García García).
El estudio retrospectivo de casos con DMO ha revalorado el SDMO (Trabajo para optar por
el título de especialista en Anatomía Patológica de la Dra. Verónica Walwyn Salas).
La acción de los factores causales provoca una disreactividad del sistema inmunológico que
origina una respuesta inflamatoria sistémica con daño en múltiples órganos que pueden llevar
al paciente al SDMO o a la muerte (5).
La información de la literatura científica sobre el tema en la esfera clínica es abundante, (7-
12) sobre todo en aspectos relacionados con la etiopatogenia. Los trabajos relacionados con
las alteraciones morfológicas son escasos explicado por la crisis de la autopsia a escala
internacional (13,14). En Cuba esta situación se revierte (15) y ha permitido abordar este tema
desde el punto de vista histopatológico.
Desde el punto de vista terapéutico sobre el SDMO se ha expuesto la necesidad del uso de
inmunomoduladores (4,16,17) y oxigenación suplementaria (18) para prevenir o atenuar la
respuesta inflamatoria sistémica que desencadenan los factores causales.

Antecedentes y evolución del SDMO:

Durante las grandes contiendas bélicas de este siglo, los hombres de ciencias se han esforzado
por resolver serios problemas médicos que causaban gran número de muertes y de bajas
sanitarias. El choque hipovolémico durante la I y II Guerra Mundial causaba la mayoría de las
víctimas hasta que se aplica en esta última la reanimación con líquidos y sangre. La
insuficiencia renal aguda fue una complicación grave en esta época por la demora en la
evacuación y ya en la guerra de Corea (1952-1955) se introducen las unidades de tratamiento
hemodialítico cerca de las zonas de combate (19). Durante la guerra de Viet Nam (1966-
1969), el “síndrome de dificultad respiratoria del adulto” (SDRA, pulmón de Da Nang) se
presentó como una complicación frecuente hasta que se aplicó la asistencia respiratoria
mecánica (9).
A finales de los años 60 se describe un nuevo síndrome en los pacientes quirúrgicos (4), pero
es en la década del 70 con el desarrollo de las Unidades de Terapia Intensiva y la ventilación
mecánica asistida cuando se establece una nueva complicación que compromete la vida de
aquellos pacientes que la medicina intensiva logró salvar en los primeros momentos (20).
Similares factores causales al SDRA, el choque, el trauma, la sepsis severa, producen una
respuesta inflamatoria sistémica con daño en la microcirculación global que activa las células
de la inflamación y liberan sus mediadores (21). Esto provoca un fracaso progresivo y
secuencial de varios órganos y sistemas que influye negativamente sobre la evolución de estos
pacientes y los llevan a la  muerte a medida que se suman en el tiempo (22-24).
Bajo condiciones de campaña se ha progresado en la atención temprana a heridos de guerra
gracias a la rápida evacuación de los medios helitransportados, introducidos desde la guerra
de Viet Nam por los Servicios Médicos de los Estados Unidos, lo cual ha facilitado la
atención urgente a los heridos de guerra y les ha prolongado la vida (25). Sin embargo en las
últimas guerras se han visto en la necesidad de acondicionar la evacuación con nuevos
medios, medicamentos y atención médica, para disminuir la mortalidad por el SDMO (26).
En la guerra, otros factores se adicionan a los que se encuentran en los accidentados civiles
debido a la gran extensión y profundidad de los daños, por la creciente velocidad del
armamento y por el tiempo de evacuación que depende en gran medida de las posibilidades
del combate. La heterogeneidad de las víctimas de la población civil complica la situación, sin
embargo, estudios realizados durante la guerra del Líbano muestran que la rápida evacuación
ha disminuido las pérdidas por alteraciones traumáticas no inmediatas (27).
Similares situaciones se observan en la vida civil en los centros de atención a
politraumatizados, en la experiencia de Acosta y cols (28) el SDMO es causa importante de
muerte después de las primeras 72 horas.
La explosión de artículos en la literatura médica sobre el tema en la década del 80 fue en
incremento y varios términos fueron empleados como “falla múltiple de órganos”,
“insuficiencia secuencial de sistemas u órganos” y “SDMO”. En 1992 se llega al consenso de
unificar criterios.
El SDMO se definió como el fallo en la función de tres o más órganos en un paciente
agudamente enfermo de manera que la homeostasis no puede ser mantenida (1). Esta
disfunción en dos (para algunos autores) (3,12,18,29), tres (para otros) (7,8,20) o más órganos
o sistemas de órganos, se clasifica como primaria cuando ocurre después de la agresión aguda
a la homeostasis por la acción directa del factor causal, y como secundaria cuando se
desarrolla más tarde por la respuesta del huésped al proceso primario (1,3).
En el 20 aniversario del concepto del SDMO, Bauer plantea que se hace un esfuerzo por una
terminología común, refiere que no es una enfermedad ni un síndrome, pues son
manifestaciones de un proceso que puede llevar a la muerte. El SDMO es la vía común de
muchas enfermedades, agresiones, operaciones o infecciones que son su causa (30).
El SDMO es una respuesta estereotipada a una agresión fisiológica mayor donde la secuencia
de órganos dañados sigue un curso predecible que puede variar debido a enfermedades
preexistentes. De hecho el límite de su tratamiento es el desconocimiento de la biología y la
patofisiología del mismo (1,11).
El SDMO es la última complicación de las lesiones graves desenmascarada por los avances de
la terapia intensiva. Sobre este hallazgo Borzota afirmó:
“El descubrimiento del síndrome de Insuficiencia Múltiple de Órganos constituye un capítulo
brillante dentro del progreso clínico. Los avances en Cirugía han hecho posible resolver
problemas iniciales que amenazaban la vida del enfermo, permitiendo así el descubrimiento
de nuevas patologías que en etapas posteriores ponen en peligro la vida del enfermo” (8).
Sin una terapéutica correcta, precoz, enérgica y efectiva el SDMO termina produciendo la
muerte del paciente. La victoria la logra el intensivista cuando compensa el desequilibrio
entre un organismo severamente dañado que no responde y los agentes biológicos, físicos y
químicos, que incluyen iatrógenos inevitables o toxinas producidas por el propio organismo
(16,31). Entre los factores causales se destacan:(5)
 TRAUMATISMOS
 SEPSIS
 INTERVENCIONES QUIRURGICAS EXTENSAS
 CHOQUE
 HIPOXIA SEVERA
 DAÑO TISULAR SEVERO
 INTOXICACIONES
 INMUNODEFICIENCIAS

La autopsia y el SDMO:
Todas las manifestaciones clínicas y humorales que llevan al diagnóstico del SDMO se
evidencian por alteraciones morfológicas. La autopsia es el método más adecuado para el
estudio del enfermo y la enfermedad, y brinda un material insustituible para investigaciones
científicas (13,14). La realización adecuada de la autopsia (32) permite conocer el desarrollo y
evolución de la enfermedad que provocó la muerte y establecer la correlación clínica-
patológica.(15)
En los países capitalistas la autopsia está en crisis por varios factores, entre ellos problemas
económicos y falsos conceptos de un adecuado estudio en vida del paciente (13,14). El avance
de las técnicas diagnósticas permite obtener diagnósticos de enfermedades con un
determinado rango de precisión; sin embargo, estas técnicas tienen una carga variable de
subjetividad que dependen de la habilidad, la experiencia y los conocimientos de quienes las
interpretan o realizan (14).
Los resultados que brindan las autopsias son insustituibles y los errores diagnósticos muestran
cifras por encima de 20 % en centros de alto nivel tecnológico (13). El exceso de
investigaciones que se realizan sobre los pacientes para justificar un estudio completo y puede
oponerse a los principios de la ética (14,33).
En Cuba están creadas las condiciones para realizar la práctica masiva de la autopsia. (13,15).
Desde 1985 con el desarrollo de la terapia intensiva se realizó un estudio de los fallecidos que
presentaban SDMO. Al conjunto de alteraciones morfológicos encontradas comunes en todos
los casos y que se relacionaban con las manifestaciones de fallo funcional, se les denominó
Daño Multiorgánico (DMO) (5).
Las alteraciones morfológicas valoradas para su diagnóstico son:
PULMÓN: Edema pulmonar de permeabilidad
RIÑÓN: Nefrosis osmótica
Necrosis tubular aguda
TDA*: Inflamación aguda y úlceras en esófago, estómago y duodeno
TDB**: Enteritis aguda (incluyendo la necrotizante)
HÍGADO: Tumefacción celular
Esteatosis hepática (incluye la aguda)
Colestasis intrahepática
VESÍCULA BILIAR: Colecistitis aguda alitiásica
PÁNCREAS: Tumefacción celular
Pancreatitis focal inespecifica
CEREBRO: Edema cerebral
Encefalopatia hipóxica
CORAZÓN: Miocarditis focal inespecífica
Infarto subendocárdico
SUPRARRENAL: Depleción lipídica
SANGRE: Coagulación intravascular diseminada
REACTIVIDAD DEL SMF ***: Adenitis reactiva
Esplenitis reactiva
Hepatitis reactiva
TGA*: Tracto gastro intestinal alto (incluye esófago, estómago y duodeno)
TGB**: Tracto gastro intestinal bajo (incluye intestino delgado y grueso)
SMF ***: Sistema monocítico fagocitario
El diagnóstico se realiza con la presencia de tres o más órganos afectados, excluyendo del
análisis la respuesta del SMF, por cuanto dada las bases etiopatogénicas el mismo, debe
reaccionar con la proliferación o agotamiento según el estado del sistema inmunológico del
paciente (5). Algunas alteraciones pueden observarse por otras causas, por lo cual, es
importante descartar lesiones previas y no incorporar al órgano sobre el que actúa el factor
causal.
En los siguientes años se estudia un número mayor de fallecidos auxiliados por un Sistema
Automatizado de Registro y Control en Anatomía Patológica (34) que permitió relacionar
múltiples procesos asociando el DMO con la infección, el choque, la muerte violenta, la
enfermedad por quemaduras, las intervenciones quirúrgicas (Trabajos presentados en el VI
Congreso de Anatomía Patológica, Santiago de Cuba 1988) y el pulmón del síndrome de
dificultad respiratoria del adulto (35,36).
Ruchti en 301 autopsia realizadas a pacientes de terapia intensiva coincide en sus
observaciones con las alteraciones que se observaban en los fallecidos con DMO (37). El
estudio de un modelo experimental de ratón quemado (38), las experiencias mostradas por
Teplitz en pacientes que fallecen por quemaduras (39) y por Ileopoulou y cols. (40) más
recientemente, muestran alteraciones morfológicas similares al DMO.
La presencia del DMO en más de una tercera parte del total de fallecidos estudiados (15),
indica su frecuencia y la relación con los traumatismos, las intoxicaciones y las infecciones,
muestran su elevado interés médico-militar.
El DMO puede ser causa directa de muerte (15); pero si alguna de sus manifestaciones es tan
severa que “per se” explique la muerte del paciente ésta sería la causa directa de muerte y el
DMO la intermedia; si otro evento actúa directamente en el proceso final del paciente y el
DMO influye, sería causa contribuyente y si no tienen relación con la muerte se considera
trastornos asociados (15) (Fig.1).
Nuytinh (41) realizó un estudio en 35 autopsias de casos traumatizados, los resultados
obtenidos corresponden a una respuesta inflamatoria sistémica independiente del tiempo que
medió para la muerte. Pape lo reafirma con el estudio de 59 fallecidos con SDMO a
consecuencia de traumatismos (42). Como es evidente, es necesario profundizar en los
aspectos patogénicos del DMO/SDMO.
Patogenia:
Respuesta inflamatoria:
La respuesta inflamatoria como proceso, es la mejor defensa del huésped (43), pero en exceso
provoca una reacción dañina en el organismo a pesar de los mecanismos naturales que la
controlan (2).
La inflamación es una reacción compleja del tejido conjuntivo vascular la cual se conoce
desde antes de nuestra era. Fue Aulo Cornelio Celso, médico romano, quien en el primer siglo
de nuestra era se refiere a “el cuadrilátero de la inflamación”: calor, rubor tumor y dolor.
Virchow, patólogo alemán (1821-1902) adiciona la impotencia funcional en el pasado siglo
XIX. John Hunter, anatomista y cirujano escocés (1728-1793) afirma que no es una
enfermedad, sino una respuesta inespecífica que produce un efecto saludable al organismo en
el que tiene lugar (43).
La inflamación es la respuesta del organismo al daño tisular que entraña reacciones
vasculares, humorales y celulares en el sitio de la lesión y que sirve para destruir, diluir o
tabicar el agente lesivo y las células destruidas poniendo en movimiento una serie compleja
de acontecimientos que en lo posible cura y reconstruye el tejido dañado. Es ante todo un
proceso único, inmediato y continuo (43,44).
Las reacciones vasculares causan cambios en el flujo sanguíneo laminar con pérdida de la
corriente central de los elementos formes, su polarización hacia las paredes vasculares y
aumento de la permeabilidad con escape de líquido al espacio extravascular.
Los eventos celulares (el rodamiento, la adhesión, transmigración, quimiotaxis y fagocitosis)
con el avance de la biología molecular en los últimos años se han logrado comprender mejor
(45,46). Cada uno de estos procesos depende de la presencia o expresión de las moléculas de
adhesión intercelular (MAIC) que van cambiando de un evento a otro facilitando cada uno.
La rapidez del proceso depende de sí están preformadas o si se comienzan a transcribir al
cuando llega el estímulo a la célula. La MAIC E-selectina está presente en las membranas de
los gránulos de las células endoteliales y se expresan por la acción de la histamina y el factor
activador de las plaquetas, mientras que la MAIC P-selectina induce su síntesis en la célula
con la presencia de las citocinas (factor de necrosis tumoral (FNT) e interleucina 1(IL-1))
(43). La MAIC L-selectina es propia de la fase de rodamiento y se expresa en los
polimorfonucleres neutrófilos (PMNn) (47) y en la transmigración (48).
La quimiotaxis se estimula con productos bacterianos (péptidos con N-formil metionina
terminal), lípidos, por activación del sistema del complemento (C5a), la producción de
leucotrieno B4 (LTB4) o citocinas (en particular quemoquinas del tipo IL-8) (47). Los
receptores de la membrana activan la proteína G, que al interactuar con la fosfolipasa C,
degrada el lípido de membrana fosfatidil inocitol 4,5 bifosfato (PIP 2) en inositol 1,4,5 fosfato
(IP3) y el diacilglicerol (DGA), el IP 3 propicia la liberación de calcio del retículo
endoplásmico que ensambla los filamentos monoméricos de actina y miosina en polímeros
lineales en el borde delantero de los pseudópodos con entrecruzamiento lo que propicía el
movimiento de la célula (49). El movimiento depende del patrón de receptores y del gradiente
de quimiocinas presente (43,45).
Para la fagocitosis se necesitan opsoninas como son los fragmentos Fc de la IgG, C 3b y C3b1
del sistema del complemento y proteínas plasmáticas fijadoras a carbohidratos como la
manosa (45). Cuando los receptores se unen a las opsoninas, pseudópodos citoplasmáticos
engloban la sustancia. En este evento se liberan especies reactivas del oxígeno que destruyen
sustancias extrañas y activan la peroxidación lipídica (50).
La acción de los mediadores juega un papel crucial en el evento de la inflamación, ellos
pueden estar preformados o formarse de “novo” tras el efecto del estímulo (43).
De los lípidos de la dieta y del ácido linoleico, un fosfolípido de membrana, se forma el ácido
araquidónico (AA), por la acción de la fosfolipasa A2. Este es la encrucijada entre dos
productos lipídicos biológicamente activos, si se estimula la ciclooxigenasa que producen las
familias de las prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxano con importantes efectos en la
vasodilatación y el edema en la inflamación, y el tromboxano que tiene efectos de
vasocontricción y de agregación plaquetaria. Si se activa la lipooxigenasa, se forman los
leucotrienos con acción de vasocontricción, aumento de la permeabilidad y quimiotaxis (51).
El factor de agregación plaquetaria, de origen lipídico se acetila y activa, se une a receptores
de la proteína G y posibilita la agregación plaquetaria, la vasoconstricción y la
broncoconstricción, adhesión leucocitaria y quimiotaxis (43).
Las citoquinas o citocinas, descritas desde 1981, se unen a receptores de membrana regulado
por señales exógenas y endógenas, tienen acción pleotrópica y redundante con funciones
especiales sobre diferentes células. Las IL-3 y IL-7 tienen acción sobre la maduración de los
leucocitos, la IL-2 y IL-4 sobre el crecimiento linfoide, mientras la IL-10 y factor de
crecimiento transformante ß ejercen una regulación negativa (52-54).
La IL-1ß y el FNT- tienen una función muy importante en la fase aguda de la inflamación y
de hecho son los responsables del efecto de activación de los PMNn (55). Activan el endotelio
favoreciendo la agregación plaquetaria, la coagulación y estimulan la proliferación de
fibroblastos. Las quemoquinas (IL-8) son un tipo especial de sustancia producida por los
leucocitos con función quimiotáxica.
El Óxido Nítrico es un importante mediador descubierto en 1980, responsable de la relajación
del músculo liso, regulador del reclutamiento de leucocitos y disminuye la agregación
plaquetaria el cual se induce por citocinas (FNT- e interferon ) (43,56).
En el sistema del complemento, C3a, C5a y C4a son anafilotoxinas, aumentan la permeabilidad
y la vasodilatación, y activan la lipoxigenasa. C5a es además quimiotáctico para la adherencia
de PMNn influyendo sobre la activación de las integrinas, y C 3b y C3b1 participa en la
fagocitosis como opsoninas para PMNn y macrófagos (43,57).
La alteración en la función de un órgano y la liberación de mediadores de la inflamación, así
como el aumento del número y actividad las MAIC contribuyen al daño e intensifican la
lesión endotelial (57).

Respuesta inflamatoria sistémica:

La intensidad del factor causal provoca que el preoceso descrito a escala local, se amplifique
en el ámbito sistémico por complejas vías de interacción. El SDMO se expresa como una fase
final de hipermetabolismo con daño microvascular en respuesta a un proceso inflamatorio
sistémico, complicado por la translocación bacteriana y de toxinas a través de la barrera
intestinal producida por la hipoperfusión de la mucosa intestinal. La respuesta de cada
paciente varía con la severidad y duración de la enfermedad, el estrés, el estado de nutrición
previo y la intensidad de la respuesta inmune (58).
Para Vincen el concepto clínico de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica no tiene
criterio específico, no es capaz de reflejar severidad. En un paciente crítico es normal que
aumente la frecuencia cardíaca y la respiratoria y el “ver” un paciente séptico no dice si tiene
o no una infección, o si el paciente requiere o no antibiótico. Por otro lado, un paciente con
bacteremia puede o no estar séptico (59).
Sin embargo, desde el punto de vista patogénico, la “respuesta inflamatoria” en el contexto
sistémico es capaz de dar explicación a los eventos que se describen en el paciente crítico que
tienen en su complicación más extrema el SDMO.
¿Qué tienen en común los factores causales que provocan la disfunción de órganos y
sistemas? Los factores causales comparten una misma vía patogénica. Estímulos intensos
alteran la homeostasis provocando una respuesta inflamatoria sistémica donde interviene el
sistema neuro-endocrino-metabólico e inmunológico que causa daño en múltiples órganos y
sistemas de la economía (Fig.2).
La respuesta primaria va dirigida a tratar de inactivar y eliminar el agente deletéreo e iniciar el
proceso de reparación, pero la activación de complejos procesos intracelulares y mecanismos
de defensa humoral ocasionan el daño tisular lo cual hace mantenida la respuesta inflamatoria
(50). El estímulo sobre las células del sistema monocítico fagocitario se traduce en una
respuesta inflamatoria sistémica que entraña los cambios similares a los ya vistos en la
inflamación local (52,60,61).
La acción de los mediadores es fundamental y en gran parte de la literatura revisada se habla
del efecto de diferentes mediadores y su interrelación con el sistema inmunológico y
neuroendocrino metabólico (11,12,57,62-68). Para Leatheman (69) la IL puede ser una
"hormona de alarma que refleja daño endotelial severo”. Estos sistemas controlan
mecanismos de regulación vascular de permeabilidad, participación celular, regulación y
liberación de mediadores y otros procesos (43).
El papel del daño endotelial en el pulmón con el edema de permeabilidad relacionado a la
agregación de los PMNn, la activación de macrófagos alveolares y la acción coordinada de
muchos mediadores, ha sido ampliamente estudiada (63,70-73) coincidiendo en que el
pulmón es donde el daño se hace más evidente; pero iguales cambios ocurren en otros
órganos.
Crowle (16) señala el efecto de los mediadores sobre órganos blancos, destacando que el fallo
microvascular es el responsable de la hipoxia y ésta del SDMO. La hipoxia ha merecido la
atención de algunos autores (74,75) ya que el déficit de oxígeno es el detonante necesario para
el daño tisular. Para Dolinin (75) en pacientes graves o con traumatismos severos, el principal
criterio de irreversibilidad del SDMO es la anoxia.
Por la intensidad del factor causal, el estímulo primario se amplifica:
 Cada señal que llega a la célula, activa receptores que transmiten la información a
mensajeros intracelulares que a su vez envían señales al aparato genético (76).
 La respuesta celular que se propicia es diversa: diferenciación, proliferación, liberación
de mediadores y apoptosis (43).
 Esta gran variabilidad de respuesta celular implica la supervivencia o disfunción celular
(52,76).
Todas las vías se interrelacionan tan íntimamente que una vez activadas es difícil detenerlas,
lo cual explica su alta mortalidad.
La estimulación de los receptores de membrana, transmiten señales al interior de la célula por
las vías de la tirocina cinasas y de la estimulación del IP 3 que libera el calcio del retículo
endoplásmico, para activar la proteína C cinasa que promueve la liberación de especies
reactivas del oxígeno y el óxido nítrico, estos productos junto a las cinasas de actividad
mitogénica logran liberar el inhibidor de factor de transcripción nuclear kappa eta, el cual se
transloca al interior del núcleo y promueve la transcripción de los genes que codifican
mediadores, péptidos, glicoproteínas y enzimas (76) (Fig.3).

Translocación bacteriana:
El  intestino  y  sus funciones han llamado la  atención  de  los investigadores como "motor"
de la sepsis y del SDMO (60,77-81) en pacientes politraumatizados y con choque
hemorrágico. Cannon, en 1923 refería un factor tóxico intestinal como responsable de la
irreversibilidad del  choque (82), años más tarde se conoció que las endotoxinas de las bacte-
rias gramnegativas eran las responsables de esta irreversibilidad.  Lillehei, en 1957 encuentra
después de provocar estado de choque hemorrágico a perros, que el mantener una adecuada
perfusión del intestino puede prevenir la irreversibilidad del choque (83).
El fallo de la función de barrera efectiva de microorganismos intraluminares, que conduce al
paso de bacterias entéricas y endotoxinas a través de la barrera mucosa a los ganglios
linfáticos mesentéricos y los órganos distantes, es a lo que Wolchow llamó en 1966
translocación bacteriana (84).
Los estudios realizados en la década de los 70 se retoman y profundizan. Se reconoce que el
intestino puede ser el reservorio de las bacterias que causan sepsis sistémica de pacientes
graves, lo cual condujo a Border a utilizar el término de "estado séptico intestinal" (85).
El tracto gastrointestinal (TGI) desempeña en condiciones normales funciones de absorción
selectiva de nutrientes, endocrinas, metabólicas, inmunológicas y de barrera entre el medio
externo y el interno (77,81). Factores mecánicos como la integridad de las células de la
mucosa intestinal, el mucus y el peristaltismo; humorales como la IgA y la fibronectina de las
células superficiales y la flora microbiana anaerobia ofrecen una resistencia a la colonización
(79).
Al TGI se le conoce como iniciador y estimulador de la sepsis en pacientes críticos, aún con
cultivos bacteriológicos negativos (18,59,81). Los factores causales como el choque, atraen la
circulación de la sangre a órganos vitales y provocan vasocontricción esplácnica (18,80,81) lo
cual genera isquemia de la mucosa, y sólo bastan entre 5'y 10' para que se altere la vitalidad
de las puntas de las vellosidades intestinales.
La proteína de unión a ácidos grasos intestinales de 14 kD, se encuentra en la zona basal de
los entererocitos maduros. Durante la isquemia pierden su polaridad y sufren reordenamiento
del citoesqueleto liberando la proteína al torrente circulatorio (60). La persistencia del daño
conlleva a la translocación bacteriana, favorecida por:
 Alteraciones ecológicas debido a las variaciones del pH, a la diminución del peristaltismo,
la dieta o alimentación parenteral y al uso de antibióticos.
 Alteraciones  en  la defensa del huésped  con  adherencias  de bacterias a la empalizada de
células de la mucosa y al mucus, y la disfunción de la respuesta del sistema linfoide
asociado a mucosa (52,76).
 Pérdida de la integridad anatómica y funcional de la mucosa desde cambios mínimos
hasta el infarto transmural, la acción de los mediadores y la falta de disponibilidad de
nutrientes para el enterocito (glutamina) y el colonocito (ácidos grasos de cadena corta),
cuya demanda se incrementa en el estrés (81,86).
Las bacterias y endotoxinas atraviesan la barrera intestinal y estudios experimentales en ratas
quemadas muestran la translocación bacteriana hacia ganglios linfáticos mesentéricos desde el
primer día (87). En otros estudios, con empleo de microscopía electrónica, refieren que aún
con la mucosa íntegra puede ocurrir la translocación bacteriana por mecanismos de transporte
transmural (81).
Las endotoxinas son lipopolisacáridos (LPS) de la pared de bacterias gramnegativas que
viajan por la circulación unidas a lipoproteínas de alta densidad (HDL) hasta encontrar las
proteínas ligadoras de LPS (LBP) que se producen en el hígado. Esta interacción facilita la
unión al receptor CD14 presente en las membranas de los PMNn y monocitos/macrófagos.
El complejo LPS-LBP interactúa con una fracción del receptor CD14 y envía señales de
transducción intracelular, comenzando así la liberación de mediadores (21,55,76). En la
primera fase el FNT e IL-1 que estimulan la respuesta inmune para liberar IL-8,2,6,10,
factor estimulador de las colonias granulocitos y monocitos, interferón, metabolitos del ácido
araquidónico, factor agregador plaquetario, óxido nítrico, proteínas plasmáticas como el
complemento y factores de la coagulación, enzimas liberadas por los neutrófilos. Los
macrófagos/monocitos secretan el receptor soluble de CD14, que se depositan sobre el
endotelio, facilitando la acción de las LPS (Fig.4).
El intestino es sensible a la hipoperfusión/reperfusión, su mucosa es rica en xantina oxidasa
que genera especies reactivas del oxígeno (12,87) lo cual agrava la respuesta que se produce
en el huésped. La inflamación sistémica en exceso, no modulada, provoca severas reacciones
que pueden ser autodestructivas, ya desde 1901 se le denominó "horror autotóxico" (30).

Las especies reactivas del oxígeno:

Los radicales libres son moléculas que en su estructura atómica presentan desapareado uno o
más electrones en el orbital externo, lo cual le da una configuración espacial con alta
inestabilidad a la vez que le permite interactuar con otras moléculas biológicas. Los radicales
libres más importantes en el microambiente celular son los derivados del oxígeno y se
conocen las siguientes especies reactivas del oxígeno (ERO):
- O.2: Anión superóxido
- H2O2: Peróxido de hidrógeno
- .HO : Radical hidroxilo
- 1 O2: Oxígeno singulete (88)
La reacción entre dos especies radicalarias se pueden originar productos no radicalarios,
aunque el H2O2 es un ejemplo de ello, se considera una ERO ya que en los sistemas
biológicos este se descompone fácilmente generando el más tóxico de ellos, el radical
hidroxilo (.HO). El mismo reacciona con casi todas las biomoléculas de una célula a pesar de
su corta vida media y de su limitada difusibilidad (89).
Las mitocondrias constituyen la fuente fundamental de radicales libres en la cadena de
transporte de electrones. Otras fuentes son los peroxisomas, organelas del citosol rico en
oxidasas y que generan H2O2, los PMNn cuando se activan (43), la enzima xantina oxidasa
que predomina en el endotelio y en la mucosa intestinal, depura las bases purínicas formando
ácido úrico, pero en condiciones de isquemia se transforma y genera radicales libres (56).
En condiciones fisiológicas estos se pueden controlar por los mecanismos antioxidantes
defensivos de la célula. Halliwell define a los antioxidantes como toda sustancia que a bajas
concentraciones respecto a un sustrato oxidable, retarda o previene la oxidación de dicho
sustrato (90,91).
Las enzimas antioxidantes utilizan como sustratos los radicales libres, entre ellas tenemos la
superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa. La SOD fue descubierta en
1975 por Fridovich, promueve la reacción química que transforma el -O .2 en H2O2 (92). La
catalasa acelera la reacción que transforma el H2O2 en H2O. Al no existir el -O2 ni el H2O2 no
existe la probabilidad de formar el .HO, contra el cual no hay antioxidante específico. La
glutation peroxidasa reduce los peróxidos y el H2O2 (89).
En 1954 la doctora Rebeca Gerschman, una investigadora argentina, sugirió por primera vez
que los radicales libres eran agentes tóxicos y generadores de patologías y estableció tres
postulados básicos:
 Los radicales libres constituyen un mecanismo molecular de daño en un medio con altas
presiones de oxígeno y radiaciones ionizantes.
 El desequilibrio oxidantes/antioxidantes produce efectos tóxicos.
 La producción continua de radicales libres produce implicaciones en el envejecimiento y
en la carcinogénesis (93).
Si afecta a lípidos (ácidos grasos poliinsaturados), se dañan las membranas celulares que son
ricas en ellos y las consecuencias son el aumento de la permeabilidad de las membranas y la
muerte celular.
La reacción en cadena de la oxidación de un ácido graso oxida a otras moléculas comenzando
el proceso de peroxidación lipídica, particularmente dañino por ser una reacción en cadena
autoperpetuativa que genera subproductos tóxicos entre ellos radicales lipídicos y
lipoperóxidos. Estos pueden descomponerse en subespecies radicalarias (lípidos peroxil y
alcoxil) hasta formar aldehídos. Muchos de los aldehidos formados son biológicamente
activos, tiene alta difusibilidad y atacan a casi todas las biomoléculas, entre ellos el
malondialdehido (94). La presencia de este compuesto en tejido, plasma y orina es un método
para evaluar el estrés oxidativo (91,95,96).
En las proteínas, la oxidación se produce en los aminoácidos fenilalanina, tirosina, triptófano,
histidina y metionina formando entrecruzamientos de cadenas peptídicas, fragmentación de
proteínas y formación de grupos carbonilos. Dadas las importantes funciones de las proteínas
en el organismo se afectan la acción de las enzimas y su producción, el transporte iónico por
la membrana, los receptores y los mensajeros celulares. Las modificaciones sobre el aparato
genético propicia mutaciones en el código genético, la pérdida de la expresión o de síntesis de
una proteína por daño al gen que la codifica (43,89).
Otros efectos de los radicales libres son la activación de la cascada del complemento y de la
coagulación, reactiva inhibidores de proteasas como la ATPasa, fosfolipasa, y endonucleasa,
activa proteasa del citoesqueleto y las membranas así como de las metaloproteasas dañinas
que agravan el daño de la mucosa y de la barrera intestinal lo que permite la translocación
bacteriana. Contribuyen además a la liberación de citoquinas de la fase aguda por activación
de factor de trascripción NF e inducen moléculas de adhesión intercelular (76).
El mecanismo lesivo de la isquemia/reperfusión se explica por la acción de los radicales
libres. El flujo de oxígeno a una zona isquémica ocasiona incremento de las ERO superior a la
capacidad de defensa antioxidante con daño tisular (97).
En el III Simposio Internacional del Estrés Oxidativo, en diciembre del 1999 celebrado
Ciudad de la Habana se reconoció que a medida que se profundiza en el mecanismo de
producción de las enfermedades, se observa que los procesos bioquímicos que las producen
confluyen en determinadas vías y la producción de radicales libres es una las más comunes.

La apoptosis:
En 1972 Kerr describe la apoptosis como una forma de muerte celular que se considera el
punto final de una cascada de acontecimientos moleculares que ocurren por determinados
estímulos. Ellos incluyen la falta de estimulación hormonal o de factores tróficos y la
presencia de agentes tóxicos, entre otros (98). La apoptosis es la responsable de la pérdida de
células de poblaciones en constante proliferación como en las criptas del epitelio intestinal, de
la muerte de los PMNn en la inflamación aguda, y de la muerte de los linfocitos por
deprivación de citocinas (99).
Se caracteriza por la fragmentación nuclear y condensación de la cromatina, que se observa en
las células de forma aislada, con el citoplasma retraído. Desde el punto de vista bioquímico se
caracteriza por la acción de:
- Caspasas: Enzimas que hidrolizan proteínas descubiertas en 1997.
- Transglutaminasas: Enzimas que enlazan las proteínas fragmentadas.
- Endonucleasas: Enzimas que fragmentan el ADN.
- Fosfatidil serina y trombospondina: Glicoproteínas adhesivas de la membrana plasmática
que se expresan y estimulan la fagocitosis (43).
Las vías de señalización captan los estímulos. La interacción ligando-receptor con un dominio
o región de muerte celular permite activar la procaspasa 8 encargada de la activación de las
caspasas. La estimulación de linfocitos T citotóxicos destruye la célula efectora liberando
perforinas y granzima B que fragmentan las proteínas y activan las caspasas. Otras vías
incluyen la estimulación de genes específicos (43).
En la fase de control e integración actúan proteínas críticas para la vida o la muerte que
activan la apoptosis como la Bax y la Bad al promover la activación de la caspasa 9 y las que
inhiben la apoptosis entre ellas la Bcl2 y Bclxl al bloquear esta activación (47). Este equilibrio
es crucial para la supervivencia o mortalidad de la célula. El factor estimulante de las colonias
de los granulocitos, por ejemplo, puede liberar los inhibidores de la apoptosis y garantizar el
aumento de la capacidad destructora de la célula (100).
Las caspasas son las encargadas de la fase de ejecución, la 8 y la 9 son las de iniciación,
mientras que las otras realizan la ejecución y fragmentan las proteínas del citoesqueleto y la
matriz nuclear. Su acción afecta a proteínas de la trascripción, la replicación y la reparación.
Las moléculas de fosfatidil serina y trombospondina facilitan la fagocitosis, normalmente
existen en la célula pero sólo se expresan en la superficie cuando estos procesos se han puesto
en marcha (43).
En la década del 90, se comienza a asociar la apoptosis al SDMO, se trata de explicar por la
vía de control genético ¿ por qué unos pacientes presentan SDMO con determinados factores
causales y otros no, en igualdad de condiciones? La relación se mostró con:
 La muerte celular que ocurre en órganos relacionados con la disfunción.
 La muerte celular del endotelio vascular.
 La reparación y remodelación del pulmón después del síndrome de dificultad respiratoria
del adulto.
 La involución tímica y en la disfunción de los macrófagos con mayor presencia de las
infecciones.
 La inhibición de la apoptosis por citocinas y otras sustancias en los PMNn explica la
persistencia de daño tisular en el SDMO (101-107).
Otro término de muerte celular descrito en 1995 por Majno y Jons fue la ONCOSIS, ya
planteada por Recklinghausen en 1910, caracteriza la célula tumefacta, globulosa y su base
bioquímica descansa en la deprivación del ATP, aparece en los primeros momentos de
ocurrido un daño, es preletal y se observa con más frecuencia en los túbulos contorneados
proximales del riñón y en el hígado. Al microscopio electrónico se observa engrosamiento del
citosol, dilatación del retículo endoplásmico y aparato de Golgi y condensación de las
mitocondrias, con desnaturalización de las proteínas. Si la afectación es masiva puede
explicar la muerte por irreversibilidad del daño (108).
Las complejas vías que explican que unos daños en un tejido provoquen una lesión y en otro
se produzca otra, no son conocidas aún. Las vías de acción intracelular son complejas y son
líneas de investigación en la actualidad.

Factor causal modelo de SDMO/DMO:

Sobre estas bases patogénicas varios son los procesos que se describen como modelos del
DMO/SDMO. Los factores causales se emplean en estudios clínicos o experimentales para
profundizar y conocer más acerca de este complejo proceso; sin embargo, uno de ellos es
capaz de compartir por varias vías la relación con el SDMO: los traumatismos y tiene un
marcado interés médico-militar.
Los traumatismos:
Los traumatismos constituyen la primera causa de muerte en fallecidos menores de 49 años de
edad (109) y en nuestro país en 1999 constituyeron la quinta causa de mortalidad global, con
una tasa de 46,6 por 100 000 habitantes (110).
Según Alfonso (111), en la década del 30, en Inglaterra, Cuthbertson describe la respuesta
neuroendocrina vinculada al traumatismo en una fase inicial de 72 horas de duración cuyos
mediadores principales son las catecolaminas, y en una segunda fase que consiste en un
estado hipermetabólico prolongado durante siete o más días, cuyos mediadores son la
insulina, la hormona somatotrópica y los corticoides.
El estrés, una respuesta inespecífica del huésped que moviliza sustratos por el
hipermetabolismo característico y requiere alto consumo energético debido a la reacción de
alarma. Su efecto es aún más importante cuando es mantenido y provoca una disminución de
la respuesta inmunológica (112).
Syvalahte (113) relaciona el papel del sistema endocrino al inmunológico y expresa como el
aumento de las hormonas del estrés disminuye la función de los linfocitos refiriéndose
además a dos antígenos que aumentan la actividad eléctrica de las neuronas ventromediales
del hipotálamo en ratas, relacionando así ambos sistemas con el sistema nervioso central
(114,115).
Los pacientes politraumatizados están sometidos a estrés por múltiples causas que provocan
alteraciones en los linfocitos T y B y en la respuesta de las citocinas (116). La interacción
entre el sistema nervioso, endocrino e inmunológico está concatenada por un complejo grupo
de acontecimientos que incluyen el hipotálamo, la hipófisis, el sistema simpático, las
glándulas suprarrenales y tiroides como elementos fundamentales (111).
La respuesta inflamatoria generalizada se provoca con el fracaso de la función de diferentes
órganos, los factores que lo propician son:
 La liberación inadecuada de citocinas pro y antinflamatorias (116).
 La presentación inadecuada de antígenos y la incapacidad de los macrófagos de opsonizar
agentes infecciosos y de fagocitosis (117,118).
 La liberación de prostaglandina E2 por los macrófagos (119).
 El exceso de producción de radicales libres (120,121).
 La translocación bacteriana se agrava (61).
 Disminución significativa de C3 del complemento (122).
 Disminución significativa de IgG e IgM, por un fallo en los linfocitos T-cooperadores con
insuficiente actividad de la secreción de citocinas requeridas para la activación de los
linfocitos B (123-125).
 Se describen tipos específicos de linfocitos relacionados con el trauma (126).
 Las “hormonas del estrés” tienen un papel inmunodepresor (127).
 Se altera la expresión de las moléculas de adhesión intercelular (128-130).
 En los 15 días posteriores al trauma ocurren disminución de subpoblaciones CD 2, CD8 y
CD20 (131).
Las quemaduras, y su efecto en el hombre, la enfermedad por quemaduras, se incluyen entre
los traumatismos en la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS, en un acápite
dedicado a Lesiones y Envenenamientos (132).

La enfermedad por quemaduras:

La enfermedad por quemaduras es una entidad frecuente e importante para la medicina militar
y se considera el reto más grande en cuanto al cuidado intensivo e intervención
multidisciplinaria que se demanda para salvar la víctima (133). Este proceso trae consigo una
pérdida del control homeostático importante (134). La lesión cutánea es fuente primaria de
los mediadores de la inflamación y las citoquinas proinflamatorias las que luego amplifican
sus efectos a escala sistémica (135). El estudio de las autopsias de los pacientes quemados
muestra la elevada frecuencia del DMO por lo que fue seleccionada como factor causal en el
presente estudio (5).
La lesión térmica es la transferencia de calor desde una fuente de calor al organismo en el cual
provoca una respuesta variada, si este tiene la capacidad de difundir y disipar el calor en
forma rápida no se producirán efectos deletéreos, pero si la capacidad de absorción es superior
a la velocidad de disipación producirá efectos adversos sobre el tejido en forma local y sobre
el organismo en su totalidad (134).
Los vasos sanguíneos intentan disipar el calor con la vasodilatación, pero cuando el calor se
excede, este mecanismo no tiene efectos. Con menos de 44C por poco tiempo, no ocurren
cambios importantes en la célula, entre 44C y 51C se duplica la velocidad de destrucción
del tejido por cada grado de temperatura que aumenta, por encima de 51C la velocidad se
hace tan rápida que en pocos segundos se causa destrucción (134).
En las quemaduras la profundidad, la extensión superficial y el tiempo de exposición son
fundamentales (136). La ecuación de admisión energética de los cuerpos (137) a partir de que
existe una fuente de calor cercana a una cuerpo más frío es la siguiente:

En la que: Q= energía térmica que recibe un cuerpo; A= área de transferencia; k=

conductibilidad térmica (un valor aproximado al agua); Tf= temperatura del cuerpo frío; Ti=
temperatura del cuerpo caliente; e= 2.71 número de Ecler; = difusividad térmica; x =
penetración de la quemadura en el cuerpo; = tiempo de exposición a la quemadura.
Como se observa existe una relación proporcional entre el área de exposición y la temperatura
que se absorbe, ambas son inversamente proporcional al tiempo de exposición, de manera que
pequeñas variaciones entre estos parámetros pueden provocar reacciones adversas en el
organismo (137).
Cuando los efectos de la lesión térmica pasan los límites de respuesta fisiológica del
organismo y desencadenan una respuesta sistémica, se convierte de un efecto local a una
“Enfermedad por Quemaduras” (138). La quemadura produce un importante edema con
isquemia tisular local. La falta de riego complica la necrosis y disminuye la velocidad de
cicatrización, a la vez que la posibilidad de sepsis se hace mayor (43).
Después de la quemadura se produce un aumento de la permeabilidad vascular, que permite la
extravasación de macromoléculas de un peso molecular > 15000 al espacio intersticial debido
a la lesión endotelial directa. La presión coloidosmótica plasmática (PCO) disminuye y
aumenta la PCO intersticial. Aquí participan tres elementos importantes: los canales para la
circulación de líquidos con o sin moléculas hidrofílicas, el espacio con gel de alta densidad de
cargas eléctricas (hialuronidasa, proteoglicanos y colágena) y las células del espacio
intersticial (134).
En la fase aguda hay una rápida pérdida de líquido, el 80 % en los primeros 10'. La presión
del líquido intersticial que es de –3,1 mmHg, en los pacientes quemados alcanza –150 a –200
mmHg (presión de imbibición o absorción), por la rápida degradación de hialuronidato y
colágeno producto de la desnaturalización de las proteínas de la lesión térmica. Los vasos
linfáticos disminuyen su actividad por la coagulación de las proteínas, las moléculas de
fibrinógeno se polimerizan por la degradación de la fibrina y se forma un edema “gelatinoso”
que persiste por varios días (134).
En las células endoteliales el potencial de membrana disminuye, al disminuir la carga de
electrones en la membrana de –90 mv que es lo normal a –60 mv, por el aumento de la
entrada de sodio y agua a la célula. Esto provoca que las celulas endoteliales estén tumefactas
dejando pasar más líquido al espacio extravascular por apertura de sus bordes y disminuyendo
el diámetro de la luz vascular (134).
La respuesta de los mediadores ocurre en la misma forma que la respuesta inflamatoria
sistémica ya descrita, son capaces de activar las células y la activación de los sistemas de
proteínas plasmáticas tiene una mayor connotación en los pacientes quemados (139).
Por el efecto directo de la quemadura es importante la activación del factor tisular o de
contacto que es capaz de interrelacionar 5 sistemas de proteínas plasmáticos, activa al factor
X y desencadena la cascada de la coagulación; promueve la conversión de calicreinógeno en
calicreína y ésta del cininógeno a bradicinina, activando el sistema calicreina-cinina, estas
cininas facilitan la conversión de la angiotensina I en II, perteneciente sistema de renina-
angiotensina, es capaz de activar a C3 que desencadena la cascada del sistema del
complemento y junto a la calicreina estimula la conversión del proactivador del plasminógeno
en activador, activando el sistema fibrinolítico. La trombina, bradicinaina, colágeno, entre
otros activan la Fosfolipasa A2 que desencadena los mediadores derivados del ácido
araquidónico (43,134).
Otros autores han hecho referencias al papel de las toxinas (140-145) y coinciden en que el
efecto de las mismas disminuye las funciones defensivas del sistema inmunológico y
predispone a la sepsis, grave complicación de estos enfermos.
Havakawa (140) ha aislado una leucotoxina de pacientes quemados que inoculada en
animales de experimentación ha provocado SDMO. Esto no descarta que en otros procesos no
relacionados con las quemaduras, algún producto endógeno pueda tener similares efectos
sobre el organismo en general.
En animales quemados se ha detectado marcada elevación de FNT (146) y de IL-1 en el
exudado de la herida estando en relación con la severidad de la lesión, llegando a constituir un
marcados pronóstico de la sobrevida (147).
La acción de los mediadores, la pérdida de líquido por la exudación y la evaporación
empeoran el cuadro clínico del paciente quemado. La inmunodepresión es una característica
común de estos pacientes, encontrándose una estimulación de la citotoxicidad e incremento en
el número de linfocitos T supresores.(148)
El modelo de Bone (149) propone una primera fase que es la producción local de citocinas
por las células de la herida, una segunda fase, donde pequeñas cantidades de estas citocinas
llegan a la circulación central estimulando la respuesta inmune y defensiva en general. En esta
fase la herida debe cicatrizar y restablecerse la homeostasis. Sin embargo, por mecanismos
aún no dilucidados el organismo puede fallar en controlar la producción o la actividad de las
citocinas inflamatorias circulantes y lejos de restablecerse la homeostasis, se instaura la
tercera fase que se caracteriza por un daño endotelial sistémico, insuficiencia de la
microcirculación y deterioro progresivo y funcional de todos los órganos.
Trabajos clásicos como los de Tepliz sobre alteraciones morfológicas de la enfermedad por
quemaduras hacen evidente que las alteraciones que se observan en estos pacientes al fallecer
se corresponden con las del DMO (42). El estudio morfológico realizado en ratones quemados
(38), muestra a la enfermedad por quemadura como un factor causal para el DMO, por lo que
se escogió como modelo para el trabajo realizado.

Modelos Experimentales:
Entre los métodos de estudio de la Anatomía Patológica, los experimentales son poco
empleados por los patólogos asistenciales, son más frecuentes los trabajos realizados en
autopsias y biopsias. No obstante, son un valioso instrumento para el estudio de los procesos
biológicos del hombre (150-152).
Según Hurtado de Mendoza (153) desde el siglo XIX, el científico francés Claude Bernart
planteó que una de las ventajas de los métodos experimentales es que permite fijar y controlar
las variables y determinar a voluntad la extensión del trabajo a realizar.
Las quemaduras y los traumatismos estimulan la respuesta inflamatoria sistémica, la
deficiencia en la función de los PMNn y la disminución de la acción del sistema monocítico
fagocitario (154,155) lo que ha motivado el empleo frecuente de modelos animales
experimentales en estas enfermedades en investigaciones relacionadas con la sepsis y la
translocación bacteriana (156-159), alteraciones inmunológicas (160,161), el choque
(156,160), entre otros.
En el estudio de la función de los mediadores de la respuesta inflamatoria sistémica se
emplean con frecuencias modelos de ratones quemados como en estudios de la síntesis de
prostaglandinas (162,163), el papel de la citocinas (154,160,164), la acción de la especies
reactivas del oxígeno (155,158), la función de las células linfoides B (125) y efectos de
agentes terapúticos como la pentoxifilina (161) e inmunomoduladores (155).
El ratón es uno de los animales de experimentación más empleado en los modelos
experimentales, la similitud de su aparato inmunológico con el humano (151) lo hace
factible para estudiar procesos biológicos en él y traspolarlos al humano. Es adecuado el
empleo de modelos experimentales de quemaduras en ratones para estudios del DMO.

Consideraciones terapéuticas:
La mortalidad del SDMO es proporcional al número de órganos dañados y el mejor
tratamiento es lograr prevenirlo (16). Según refiere Kroatz (165), el SDMO es la causa de
muerte más frecuente en pacientes críticamente enfermos y en EU se presenta en más de 200
000 pacientes al año, causando la muerte al 50 % de ellos. En la medida que se pueda detectar
más rápido se podrá reducir su mortalidad (166,167).
La clave del tratamiento donde coinciden los estudiosos del tema ha sido en la
"PREVENCION” (9,23,168,169). Pomelov (4) en una revisión sobre el tema destaca la
necesidad de elaborar métodos  pronósticos y de profilaxis del síndrome.
Se preconiza el uso de drogas vasoactivas y el tratamiento adecuado de los factores causales
para evitar que desencadenen el SDMO (30). El papel de los inmunomoduladores se ha
destacado en cuanto a prevenir la acción de los mediadores y potenciar la defensa
inmunológica (170-172).
Para Antonsson y Fiddian-Green (18) es imprescindible hacer llegar oxígeno a la luz
intestinal como vía preventiva de la lesión de la mucosa. El no abuso de los medicamentos y
su empleo en dosis adecuadas (173-175) que no exceda la deteriorada función metabólica de
estos pacientes es lo más recomendable. Prevenir la sepsis con tratamiento primario adecuado
de las heridas y de otros focos sépticos (176), así como, el uso de una nutrición adecuada y el
apoyo psicológico han demostrado ser cada vez más necesarios en las salas de cuidados
especiales.
En la busqueda de medicamentos de producción nacional, entre los productos o sustancias con
propiedades inmunomoduladoras se encuentran el Aloe barbadensis, producto obtenido de
una planta de reconocido uso terapéutico y el Ozono, variedad alotrópica del oxígeno que
comparte varias propiedades, entre ellas la de antiséptico y regulados de la respuesta
inmunológica. Otra sustancia, un polipéptido biológicamente activo, el Factor de Crecimiento
Epidermico (Epidermal Growth Factor (EGF)) humano, obtenido en el Centro de Ingeniería
Genética y Biotecnología por vía recombinante, que administrado en concentraciones
suprafisiologicas por vía sistémica tiene importante efecto como citoprotector tisular.

Ozono:
Según Rilling (177), aunque el físico holandés Martinus van Marum (1750-1837) fue el
primero en notar un olor peculiar cerca de unas máquinas eléctricas en 1785, el primer
conocimiento del Ozono se ubica en el año 1840 y corresponde al químico Christian Friedrich
Schönbein (1799-1868), y es en 1872 que se reconoce su naturaleza química por sir Benjamin
Collins Brodie (1817-1880) en Oxford. No se obtiene hasta 1857 con el desarrollo del tubo de
inducción por Werner von Siemens quien construye el primer generador de Ozono . Fisch lo
empleó en la práctica dental a principios de este siglo y se utilizó durante la primera Guerra
Mundial en el tratamiento de las heridas. En 1958, con el desarrollo de la industria del
plástico se introduce su aplicación en la medicina.
El Ozono es una variedad alotrópica del oxígeno que a temperatura de 20C tiene una vida
media de 40 descomponiéndose en Oxígeno (178). Se obtiene haciendo pasar una corriente
de Oxígeno puro a través de una descarga eléctrica silente lográndose una concentración entre
0,05 y 5 volúmenes % (177).
El Ozono aplicado en dosis adecuadas es atóxico y no antigénico. Su interacción con
diferentes compuestos orgánicos genera la formación de peróxidos (179,180), los cuales en
cantidades adecuadas y controladas ejercen diferentes acciones biológicas confiriéndole al
ozono una serie de propiedades terapéuticas (177,181-186):
Mejora el metabolismo del oxígeno:
 Mejora las propiedades reológicas de la sangre al producir un cambio de cargas en la
superficie celulares de los eritrocitos con mejor desplazamiento y flexibilidad de la sangre
por los vasos para llegar a los tejidos.
 Aumenta la velocidad de glucolisis en los eritrocitos al unirse por dobles enlaces a los
ácidos grasos de cadena corta de las membranas celulares formando peróxidos de cadena
corta y aumentando la síntesis de glutatión que actúa con la glucosa en la formación del
2,3 Difosfo glicerol que al interactuar con la hemoglobina ayuda a liberar la molécula de
Oxígeno.
 Participa en la descarboxilación del piruvato a Acetil CoA y su entrada en el ciclo del
 ácido cítrico para la mayor liberación de adenosin trifosfato (ATP).
Modula el estrés oxidativo:
 A pesar de ser una ERO, actúa estimulando la defensa antioxidante de la célula mediante
la inducción de enzimas antioxidantes y estimulan las cinasas intracelulares que facilitan
la liberación del inhibidor del factor de transcripsión nuclear (NF), lo que permite la
traslocación nuclear del mismo. Por su mecanismo de acción restaura la capacidad de
buffer de los sistemas antioxidantes.
Libera autacoides:
 Los autacoides son sustancias de vida corta que participan en diferentes eventos con
propiedades medicamentosas, a ellos pertenecen los derivados del ácido araquidónico. El
Ozono mantiene el balance entre los eicosanoides con efecto beneficioso y perjudicial.
Acción Germicida:
 Este es el efecto más antiguo que se maneja del Ozono, en el campo de la angiología se
tiene amplia experiencia, al igual que en la estomatología, desencadena procesos de
peroxidación letales a virus y bacterias.
Estimula el metabolismo:
 Activa la cadena respiratoria con la oxidación del NADH y activa la reacción de
oxidación del citocromo c, beneficioso contra procesos tóxicos.
Propiedades inmunomoduladoras:
 Inducción de linfocitos T y macrófagos para la producción de citocinas (GM-CSF, Il 1,
2, 4, 6, 8, TNF  e IFN , y otras como la Il 10 y TGF 1), lo cual explica un efecto
modulador entre las más reactivas y las que tienden a controlar las reacciones produciendo
un efecto regulador.
 Estimula el complejo mayor de histocompatibilidad tipo I con efecto virucida.
Sus resultados terapéuticos se alcanzan cuando se aplica a dosis adecuadas y por vía no
dañina para el organismo, evitando la respiratoria, sin producir reacciones adversas ni daño
genotóxico (187,188). Se aplica por vía sanguínea (arterial y venosa), intraarticular,
subcutánea, tópica y transrectal (177).

Aloe barbadensis:
Aloe barbadensis es una planta de la familia de las liláceas, de origen africano con 360
variedades distribuidas en casi todas las partes del mundo donde la planta se cultiva. Sobre
sus propiedades medicamentosas se conoce desde épocas muy remotas. En el Siglo I
Dioscorides lo emplea en cura sobre quemaduras. En EU se comienza a emplear en la
farmacología desde 1820 y en 1930 se comienza la investigación por Institutos (189,190), en
la actualidad se investiga ampliamente en el mundo sobre sus propiedades médicas.
La actividad de la planta varía según el lugar y el ambiente del cultivo y la época del año en
que se corte, sus compuestos principales están en la corteza y en el gel en forma de
antraquinonas, ácidos orgánicos y polisacárido ricos en manosas acetiladas (190). Algunas de
sus propiedades son:
 Las antraquinonas de la corteza tienen la aloina y aloe emodina, con propiedades laxantes
(190).
 Tiene propiedades lectinas, proteinas multivalentes que se unen a carbohidratos e inducen
la proximidad entre sustancias al nivel de las superficies celulares entre glicoproteínas y
moléculas glicolipídicas de células adyacentes (48,191). Las lectinas tienen efectos sobre
los factores de crecimiento y moléculas de adhesión intercelular con funciones
mitogénicas, hemaglutinina y de transformación blástica (192,193).
 Antiinfeccioso por inhibir la prostaglandina E2 que a su vez inhibe la activación del gen
COX del agente infeccioso (194). Actividad antiviral atribuida a los grupos OH libres no
sustituidos (C5, C7, C3 y C4) de las antraquinonas (194,195).
 Estimula la proliferación y viabilidad celular (196,197).
 Aumenta la fagocitosis y la actividad de los macrófagos por la estimulación de Il-1,
interferon, factor estimulante del crecimiento de los macrófagos/granulocitos y las
moléculas de adhesión intercelular. Activa las células linfoides B y T (198,199).
 Inhibe proteínas como la colagenasa con efecto positivo sobre la cicatrización y la
bradicinina con propiedades analgésicas (192).
 Ocupa la señal del LPS sobre el macrófago activando las defensas (193).
 Estimula la defensa celular en los pacientes politraumatizados (200).
 Tiene actividad anticomplementemia por la vía alternativa con consumo de C3 (201).
 Se opone a la producción de las especies reactivas del oxígeno inhibiendo las vías
intracelulares de activación de los PMNn (201).
 Estimula la defensa antioxidante por aumento de la superóxido dismutasa y la Glutation
peroxidasa (202,203).
 Su mayor actividad biológica está en el polisacárido que contiene el gel rico en manosa
del cual se conocen propiedades de estimulación mielopoyéticas y eritroides para la
formación de macrófagos, granulocitos. Se le responsabiliza con la producción de las
 citocinas. Estimula además la fagocitosis y la producción de Ig y aumenta la actividad
citotóxica de las células linfoides NK y CD 8+ con actividad antivirucida. Los
oligosacáridos intracelulares ricos en manosa son los responsables del transporte de
proteínas a través de las membranas y su secreción como es el caso de las
inmunoglobulinas, del movimiento de glicoproteínas, para el plegamiento de proteínas a
su configuración funcional y la manosa es parte de uno de los receptores de comunicación
extra-intracelular más activos (48,192,193).
El extracto de Aloe b es producido en Cuba y se presenta en forma de ámpulas de 3 mg de
Aloe b y 9 mg de cloruro de sodio (NaCl) al 0,9 %. En 1cc contiene:
a) Extracto de Aloe b:
 Minerales (Ca++: 51.35; Mg++: 16.95; Mn++: 0.78; P+: 0.78; Fe++: 0.13; Cu++: 2.60 mg/%)
 K+ y Na+ calculado sobre la base del Na: 372.3 mg/%
 Acidos orgánicos libres: 0.067 mg/%
 Polisacáridos neutros: 43%
 Aminoácidos (ácido aspártico 42.7; serina 11.8; valina 14.3; ácido glutámico 11.2; alanina
17.0; lisina 12.9; isoleucina 10.1; leucina 10.2; treonina 5.02; ácido aminoisobutírico 18.5;
amonio libre 40.8; asparagina 5.4; fenilalanina 1.3; glicina 5.1mmol/ml)
 Vitamina C y Vitaminas del complejo B ( B6, B5, B9, B11, B2, B3)
b) NaCl: 0,9%
Los 3 mg sólidos disueltos en 1 ml de agua destilada en ámpula de vidrio (190).
Fabricación: Centro de Investigaciones y Desarrollo de la Empresa de medicamentos.

Factor de Crecimiento Epidérmico:

El Factor de Crecimiento Epidermico (Epidermical Growth Factor (EGF)) es el más estudiado
de los factores de crecimiento. A principios de la década del 40 unos investigadores ingleses
aislaron de la orina humana un polipéptido con un peso molecular cercano a los 6000 Da
capaz de inhibir la secreción ácida del estómago. Estos estudios no progresaron ante los
rigores de la II Guerra Mundial (204)
En 1960 Stanley Cohen anunció (205) el aislamiento, a partir de las glándulas salivales
murinas de un polipéptido de 53 aminoácidos y cercano a los 6000 Da, que inyectado en
ratones neonatos provocaba el brote de la dentadura, la apertura de los párpados y del
conducto auditivo externo de forma precoz.
Años más tarde Harold Gregory demuestra la identidad físico-química existente entre el
polipéptido aislado por Cohen de las glándulas salivales murinas, y aquel inicialmente
purificado de la orina humana (urogastrona) (206). Los trabajos de Cohen sin embargo,
tuvieron el mérito de ilustrar que la administración exógena de concentraciones
suprafisiológicas de una proteína endógena (EGF), provocaba una reprogramación
cronológica de eventos evolutivamente establecidos en una especie animal (207).
La mayor parte del EGF biológicamente activo consiste en un polipéptido de cadena simple y
plegada de 53 aminocidos, que contiene tres puentes disulfuro entre residuos de cisteína
intracatenaria. La actividad biológica del EGF depende de su unión a un receptor específico
presente en la membrana de diversas líneas de células del organismo. El receptor es una
glicoproteína con dominios extracelular, transmembranario, e intracitoplasmtico. Este último
contiene el dominio catalítico de la actividad tirosina-quinasa (208,209).
La región más importante del dominio intracelular del receptor es la que contiene actividad
tirosina-quinasa con capacidad autofosforilativa. La región tirosina quinasa está básicamente
constituida por cinco residuos de tirosina muy próximos al C-terminal, que por mecanismos
aún no definidos se autofosforilan en sus cadenas laterales usando fosfatos del ATP. De este
modo la forsforilación libera el dominio del estado de autoinhibición y se desencadena una
amplia cascada de fosforilación de otras proteínas sustrato en la membrana y el citoplasma
(210).
Varias líneas independientes han indicado que la actividad tirosina quinasa regula los eventos
de proliferación celular que ocurren durante la cicatrización de los tejidos (211). La actividad
tirosina quinasa del EGF-R' se eleva hasta 200% a los 30 minutos de inducida una lesión en la
mucosa del estómago, de manera similar se ha demostrado elevación de la actividad de la
fosfolipasa C durante la cicatrización de lesiones de la mucosa gástrica y duodenal (212).
Otros han demostrado la marcada sobreexpresión del EGF-R' en los bordes de úlceras y su
elevada actividad fosforilativa durante el curso de la cicatrización (213).
El EGF se encuentra en el calostro y en la leche de varias especies de mamíferos, incluída la
especie humana. Su presencia en estos fluídos es vital para el crecimiento del recién nacido,
para su adaptación a la vida extrauterina, para el desarrollo y maduración del tubo digestivo,
para instaurar la defensa de la mucosa intestinal ante la colonización bacteriana y para la
maduración de la función hepática y fagocitaria de las células de Kupffer (214,215). Existe un
alto porciento de mortalidad en los recién nacidos de madres con autoimunidad al EGF. Entre
las causas que contribuyen a la mortalidad perinatal se citan: manifestaciones pulmonares de
distrés respiratorio del recién nacido, inmadurez morfológica y funcional del TGI, e
inmadurez hepática (216).
Mietinen y cols. (217) demuestran que el silenciamiento constitutivo de la expresión del
receptor de EGF en ratones, también provoca un alto índice de mortalidad perinatal. El
defecto predominante en todos los animales fallecidos es una disfunción epitelial sistémica
que se expresa en forma de distrés respiratorio, atrofia de la mucosa gastointestinal y
enterocolitis necrotizante. Los autores concluyen que la ausencia del receptor de EGF
provoca defectos irreversibles en los tejidos epiteliales que en su conjunto reproducen y
recuerdan la disfunción múltiple de órganos en humanos (218).
La administración sistémica de EGF provoca un incremento del grosor de la mucosa del
intestino delgado en ratones (219). Resultados semejantes se han obtenido en la mucosa del
intestino delgado de conejos tratados sistemáticamente con EGF (220). Un efecto trófico
sobre la mucosa esofágica ha sido simultáneamente demostrado en ratas y cerdos, tratados por
vía sistémica con EGF por cuatro semanas, lo que sugirió la eventual utilización del
polipéptido para acelerar y corregir la cicatrización de este órgano (221).
Otro argumento sobre el uso sistémico del EGF en virtud de su efecto trófico sobre la mucosa
del TGI se derivó del caso de una infante de 9 meses con extensa enteritis necrotizante.
Durante seis días, la niña recibió infusión endovenosa continúa de EGF (100ng/kg/h), y
biopsias seriadas demostraron que a partir de las primeras 24 horas de tratamiento aparecieron
vestigios de actividad proliferativa en las criptas, con total restablecimiento de la arquitectura
de la mucosa intestinal al séptimo día, sin recidivas ni efectos adversos (222).
El efecto trófico del EGF se ha observado en estructuras extratubulares del sistema digestivo
como el páncreas (223). Se ha demostrado que la administración de EGF en modelos
experimentales de pancreatitis aguda, limita la extensión del proceso necrótico e inflamatorio
y contribuye a la rápida recuperación funcional del órgano (224).
El término "citoprotección" fue introducido por Robert hace 20 años para denominar el efecto
protector conferido por algunas prostaglandinas en la reducción del daño hemorrágico en la
mucosa gástrica expuesta a factores nocivos. La citoprotección es el estado inducido de
defensa celular que hace reversible el punto de no retorno letal. A pesar de la diversidad de
agentes que pueden afectar la viabilidad celular (hipoxia, altas o bajas temperaturas,
sustancias corrosivas, radiaciones, etc), todos covergen en daño a la función respiratoria por
lesión mitocondrial, a la citomembrana, y a los componentes nucleares (225).
Diferentes formas de estrés en ratones como la inmovilización, la natación, y el combate,
incrementan significativamente los niveles de EGF en la saliva, en el lumen del TGI y en la
sangre, los que llegan a niveles comparables con los inducidos por la administración de
norepinefrina. Estos hallazgos indican que entre otras funciones, el EGF forma parte del
complejo de péptidos y hormonas que preparan y defienden los tejidos y el organismo. (226).
El hecho de que el daño a la mucosa gástrica resulte progresivamente atenuado y no agravado
ante agresiones reiteradas ha motivado la búsqueda de las bases moleculares de la
citoprotección adaptativa. La mucosa gástrica es un tejido altamente sensible al estrés
sistémico y local (227). Numerosas evidencias demuestran que la presencia del EGF salival,
su sobreproducción sistémica en condiciones de estrés (226), la sobreexpresión del receptor
por las células de la mucosa gastrointestinal en condiciones de estrés, y su capacidad de
autoinducción (228), y la del EGF de inducir el receptor (229) así como la de inducir la
expresión de otros ligandos de la familia del EGF en el TGI, constituyen las bases de la
citoprotección adaptativa del estómago (230).
A pesar de que el EGF se aclara y elimina rápidamente, la respuesta proliferativa en algunos
órganos internos es más estable, precoz, uniforme y no dependiente de concentraciones
circulantes sostenidas. A pesar de sus facultades y de la extensa lista de evidencias
experimentales, el uso clínico de EGF por vía sistémica es limitado, lo que ha estado asociado
al temor de un eventual efecto transformante del factor (231)
El Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología obtuvo en 1986 el factor de crecimiento
epidérmico humano por vía recombinante. El EGF humano recombinante es secretado por
levaduras (Saccharomyces cerevisiae, cepa SEY 2202) transformadas con el plasmidio
pHEGF27, codificante para el EGF humano. El aislamiento y purificación del factor de
crecimiento a partir del medio de cultivo se realiza mediante dos pasos cromatográficos de
intercambio iónico. En 1987 se obtuvieron los primeros lotes para el inicio de investigaciones
preclínicas y clínicas.
Recientemente se ha concluido un importante conjunto de investigaciones en fases preclínicas
sobre el empleo sistémico del EGF en modelos de SDMO, donde los resultados muestran que
el estado de protección tisular es inducible a través de un esquema de administración única del
EGF, que puede ser aplicado antes o inmediatamente después del insulto, y que la capacidad
citoprotectora del EGF se traduce morfológicamente en la preservación de la viabilidad
tisular, y por tanto, en términos clínicos, en la prevención o reducción del fracaso funcional de
algunos órganos o tejidos, independientemente del tipo de insulto a que se han expuesto.

Importancia de los resultados alcanzados en la investigación:

Los resultados alcanzados en esta investigación son la culminación de una etapa importante
en el estudio del DMO como manifestación morfológica de la respuesta inflamatoria
sistémica presente en pacientes críticos. Esta temática comienza a estudiarse desde 1985 en el
Instituto Superior de Medicina Militar “Dr. Luis Díaz Soto” con el desarrollo de la terapia
intensiva en el mismo.
Inicialmente se detectaron el conjunto de alteraciones morfológicas en el estudio de las
autopsias. Estas eran comunes a diferentes factores causales (pacientes con trauma,
quemaduras, sepsis severa, choque e intervenciones quirúrgicas extensas, entre otros) y se les
agrupó con el término DMO.
Posteriormente se profundizó en sus bases etiopatogénicas. Los conocimientos alcanzados en
los últimos años permitieron encontrar estas bases en la respuesta inflamatoria sistémica que
se desencadena ante la acción de los factores causales, lo cual ayudó fomentar el interés del
trabajo en la búsqueda de moduladores o reguladores de esta respuesta inflamatoria sistémica.
La próxima etapa fue la hipótesis de este trabajo a escala experimental.
Conocer cómo actúan el extracto de Aloe b, la ozonoterapia y el EGF sobre la evolución del
DMO, aplicados desde los primeros momentos de la acción la quemadura en un modelo
experimental de ratón quemado fue la problemática planteada.
La hipótesis de trabajo se basó en que el uso del extracto de Aloe b y Ozono (solos o
combinados por compartir propiedades inmunomoduladoras) y EGF desde etapas tempranas
de ocurrido el factor causal pueden regular la respuesta del organismo por lo que se mejoraría
la evolución y disminuiría la mortalidad.
Sus resultados confirman que el tratamiento inmediatamente después de la acción del factor
causal (la quemadura) logra obtener modificación favorable en los animales en cuanto a la
vitalidad, supervivencia y la presencia del DMO con predominio de los cambios leves en los
animales tratados con Aloe b, y sobre todo con Ozono y EgF.
Un importante aporte fue el estudio del DMO con diferente grado de intensidad, lo cual
posibilita al aplicarse en humanos conocer que lugar ocupa el DMO entre las conclusiones de
la autopsia (causa de muerte o trastorno asociado).
El sistema de puntuación propuesto y empleado en esta fase experimental constituye una
singularidad del trabajo realizado. El sistema elaborado permite excluir del diagnóstico del
DMO alteraciones leves que ocurren de forma habitual en el proceso de la muerte del
organismo y que de tenerlas en cuenta realizaríamos un sobrediagnóstico del DMO, con lo
cual dejaría de tener el valor real para el pensamiento médico.
Los resultados de este trabajo brindan una herramienta a los médicos de asistencia acerca de
la posibilidad del empleo de productos que modulen la respuesta inflamatoria o ayuden a la
citoprotección tisular.
Los productos empleados son de producción nacional. El Aloe b proviene del desarrollo de la
medicina verde, el EgF del desarrollo biotecnológico alcanzado por Cuba en el Centro de
Ingeniería Genética y Biotecnología, el Ozono por su parte es una línea de investigación
importante del Centro Nacional de Investigaciones Científicas.
El estudio histopatológico realizado con coloraciones habituales y sobre la base de métodos
cualitativos organizados, previamente establecidos y a ciegas por el investigador, le da el rigor
científico a una investigación austera propia de nuestras actuales condiciones, mostrando que
aún en los métodos de estudio tradicionales descansa la ciencia moderna.
El trabajo realizado, empleó la autopsia como método de estudio de la Anatomía Patológica,
la cual se encuentra en crisis a escala internacional. Esto sirvió para reafirmar que la autopsia
es y seguirá siendo una importante fuente para el aprendizaje y la investigación científica.
La temática ha sido presentada en congresos nacionales e internacionales, se han impartido
conferencias en eventos nacionales e internacionales con acogida satisfactoria de la misma.

"EL FACTOR MÁS IMPORTANTE, ES LA PRONTITUD CON QUE SE ADMINISTREN

MODULADORES DE LA RESPUESTA TISULAR EN LOS PACIENTES TRAS HABER
OCURRIDO EL FACTOR CAUSAL."
 FACTORES
CAUSALES

Alteraciones morfológicas
específicas de órganos y
sistemas:
DMO

REGRESIÓN MUERTE
ESPONTANEA O INMEDIATA SDMO
TERAPÉUTICA
REGRESIÓN O MUERTE

Trastorno Causa directa o

asociado Causa intermedia de
contribuyente muerte

Figura 1: Evolución del DMO y su lugar en las conclusiones de autopsias.

 Factores causales

Factores vs Factores
genéticos HOMEOSTASIS ambientales

DAÑO

Respuesta inflamatoria sistémica

provoca reactividad Neuro-
Endocrino-Metabólico e
Imunológica

Figura 2: Vía común de acción de los factores causales del DMO.

Respuesta específica en los órganos:

PULMÓN-RIÑÓN-CEREBRO-HÍGADO-
CORAZÓN-TUBO DIGESTIVO-
GLÁNDULA SUPRARRENAL-PÁNCREAS-
VESÍCULA BILIAR-SANGRE-OTROS

SDMO
REGRESIÓN MUERTE
REGRESIÓN O MUERTE
ESPONTÁNEA O INMEDIATA
TERAPÉUTICA

RECEPTORES:

LPS+LP
B

Membrana
 VÍAS DE SEÑALES INTRACELULARES

Fosfatidil Tirocina
inositol cinasa
trifosfato

Retículo
endoplásmico CINASA
MAP
Liber I 
a Ca+
+

Proteína C NO I 
cinasa ERO NF
NF

TRANSCRIPCIÓN DE GENES DE
MEDIADORES, PROTEÍNAS,
GLICOPROTEÍNAS, ENZIMAS Y
OTROS.

Figura 3: Reacciones intracelulares después de activado los receptores de la membrana.

Lipopolosacarido (LPS) unido a la proteína ligadora del LPS (LPB). Los receptores activan
las vías intracelulares que terminan en la transcripción de genes y síntesis de diversos
productor que amplifican el efecto inicial. (MAP: cinasas fosforiladas con actividad
mitogénica); NO: óxido nítrico; ERO: especies reactivas del oxígeno; NF: factor de
transcripsión ; I: inhibidor del factor .

Mucosa del tubo digestivo

Hígado E coli
 LPS

LPB
LPS + HDL

LPS+LBP

CD-14

Ma/Mo PMNn

SDMO/
DMO
CD-14 Soluble
+LPS+LPB

Endotelio Liberan :

TNF 
Figura 4: Translocación de bacterias o lipopolisacarido (LPS)
IL 1, 6, 8
por la mucosa intestinal. Viaja por vía sanguínea con una
lipoproteína de alta densidad (HDL) hasta unirse a la proteína IFN 
de unión al LPS (LPB). El complejo estimula receptores CD14 NO
en macrófagos (Ma), monocitos (Mo) y PMNn que responden PAF
liberando: factor de necrosis tumoral (TNF), interleucinas Pg
(IL), interferón (IFN), óxido nítrico (NO), factor de Lt
agregación plaquetario (PAF), prostaglandinas (Pg) y
leucotrienos (Lt). El endotelio se estimula también.

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