NUEVAS PERSPECTIVAS EN

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
Y SÍNDROME DE CUSHING

Dirigido por
M. Ángeles Aniel-Quiroga
M. Jesús Martínez de Osaba
Eugenio Berlanga Escalera

Comité de Comunicación de la
Sociedad Española de Bioquímica Clínica
y Patología Molecular
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Editado por: Comité de Comunicación de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular
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ISBN: 84-89975-43-4

Octubre 2011
Comité Científico de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Pato-
logía Molecular
Comisión de Hormonas
Elías Álvarez García (Presidente)
Ángeles Aniel-Quiroga Rodríguez
Laura Audí Parera
Eugenio Berlanga Escalera
Ignacio Pedro Constanso Conde
Concepción García Lacalle
María Luisa Granada Ybern
Nieves López Lazareno
María Jesús Martínez de Osaba Madariaga
Montserrat Mauri Dot
María Eugenia Torregrosa Quesada

Monografías del Comité de Comunicación

de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular

Comité de Comunicación
Felipe Antoja Ribó
M.ª del Mar Calvo Marval
M.ª del Patrocinio Chueca Rodríguez (Presidenta)
Roser Ferrer Costa
José Manuel González de Buitrago
Anna Padrós Fluvià
Belén Prieto García
Eulàlia Urgell Rull

M.ª Ángeles Aniel-Quiroga
Rodríguez
Laboratorio de Hormonas
Hospital de Cruces
(Barakaldo)
Montserrat Mauri Dot
Rocío Alfayate Guerra
Laboratorio de Hormonas.
Servicio de Análisis Clínicos
Hospital General Universitario
Alicante
Eugenio Berlanga Escalera
Laboratorio. UDIAT-Centro
Diagnóstico
Corporació Sanitària Parc Taulí
Sabadell
Elías Álvarez García
Servicio de Análisis Clínicos
Hospital Xeral.
CH Universitario
Vigo
Nieves López Lazareno
Servicio de Bioquímica
Hospital General Universitario
Gregorio Marañón
Madrid
Índice de autores
Concepción García Lacalle
Servicio Análisis Clínicos
Hospital Universitario Severo
Ochoa
Leganés
Laura Audí Parera
Unidad de Investigación
Endocrinología y Nutrición 5
Pediátricas,
Servicio de Pediatría
Hospital Materno-Infantil Vall
d’Hebron
Universidad Autónoma de
Barcelona
Institut de Recerca,
Hospital Vall d’Hebron
Barcelona
CIBERER (Centro de Investigación
Biomédica en Red sobre
Enfermedades Raras)
Instituto de Salud Carlos III
María Luisa Granada Ybern
Laboratorio Hormonal,
Servicio de Bioquímica Clínica
Hospital Germans Trías-Pujol
Universidad Autónoma de
Barcelona
Badalona
Gregori Casals Mercadal
Servicio de Bioquímica y Genética
Molecular
Hospital Clínic
Barcelona
 Índice

Índice de autores .............................................................................. 5

Presentación .................................................................................... 13

Capítulo 1. Regulación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal .................... 15

1. Introducción ....................................................................... 15
2. Componentes del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal ..................... 17
2.1 Corteza suprarrenal .................................................... 17 7
2.2 Hipófisis ................................................................... 17
2.3 Hipotálamo .............................................................. 19
2.4 Retrocontrol negativo .................................................. 20
3. Reguladores de la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal . 20
3.1 Ritmo circadiano ........................................................ 21
3.2 Respuesta al estrés ..................................................... 22
3.3 Otros reguladores del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal ....... 23
4. Síntesis de glucocorticoides ................................................... 24
5. Efectos de los glucocorticoides. Mecanismo de acción ............... 26
5.1 Mecanismo de acción ................................................ 26
5.2 Acciones de los glucocorticoides................................... 28
6. Metabolismo de los glucocorticoides ...................................... 30
Bibliografía ............................................................................... 31

Capítulo 2. Estrategia actual en el diagnóstico bioquímico del hipercorti-

solismo. Cortisol en sangre, saliva y orina. Aspectos metodológicos e
interés clínico............................................................................. 33
1. Introducción ....................................................................... 33
2. Cortisol en suero ................................................................. 33
3. Cortisol en saliva ................................................................ 35
4. Cortisol en orina ................................................................. 35
 5. Hormona corticotropa .......................................................... 37
5.1 Determinación de la concentración de ACTH .................. 38
6. Estrategias diagnósticas ....................................................... 38
6.1 Cortisol libre urinario .................................................. 39
6.2 Cortisol salival nocturno............................................... 39
6.3 Supresión nocturna con 1 mg de dexametasona .............. 40
6.4 Supresión con 2 mg/día de dexametasona durante 48h ... 40
7. Situaciones clínicas especiales ............................................... 41
8. Resumen ............................................................................ 41
Bibliografía ............................................................................... 42

Capítulo 3. Síndrome de Cushing. Confirmación y diagnóstico etiológico . 43

1. Introducción ....................................................................... 43
2. Pruebas de confirmación ...................................................... 44
2.1 Prueba de la secreción de cortisol tras la administración de
0,5 mg/6 h (1,25 mmol/6h) de dexametasona por vía
oral durante 2 días..................................................... 45
2.2 Determinación única de cortisol a las 23:00 horas ........... 46
2.3 Prueba de desmopresina para el diagnóstico diferencial
del seudo-Cushing y el síndrome de Cushing ................... 47
8
3. Pruebas para el diagnóstico etiológico .................................... 48
3.1 Concentración de corticotropina en plasma .................... 48
3.2 Prueba de la secreción de cortisol tras la administración de
8 mg/día (20 mmol/d) de dexametasona por vía oral ..... 48
3.3 Prueba de la secreción de cortisol tras administración de
100 mg de corticorrelina por vía intravenosa .................. 49
3.4 Cateterización de los senos petrosos inferiores................. 50
3.5 Estudio de receptores hormonales adrenales .................... 52
Bibliografía ............................................................................... 52

Capítulo 4. Pruebas hormonales en el estudio de la insuficiencia supra-

rrenal ....................................................................................... 55
1. Introducción ....................................................................... 55
2. Etiopatogenia ..................................................................... 56
2.1 Insuficiencia suprarrenal primaria .................................. 57
2.2 Insuficiencia suprarrenal autoinmune .............................. 57
2.3 Insuficiencia suprarrenal secundaria ............................... 59
3. Clínica .............................................................................. 60
3.1 Insuficiencia suprarrenal crónica primaria........................ 60
3.2 Insuficiencia suprarrenal aguda ..................................... 62
4. Pruebas hormonales en la insuficiencia suprarrenal .................... 62
 4.1 Pruebas basales ......................................................... 62
4.2 Pruebas funcionales .................................................... 63
5. Diagnóstico diferencial de la insuficiencia suprarrenal ................ 65
5.1 Insuficiencia suprarrenal primaria .................................. 65
5.2 Insuficiencia suprarrenal secundaria ............................... 66
5.3 Insuficiencia suprarrenal causada por corticoterapia prolon-
gada ....................................................................... 66
Bibliografía ............................................................................... 67

Capítulo 5. Insuficiencia suprarrenal en el paciente grave ...................... 69

1. Introducción ....................................................................... 69
2. Aspectos fisiológicos ............................................................ 69
3. Alteraciones del eje HHS en el paciente grave ......................... 70
3.1 Cambios a nivel central o adrenal ................................. 70
3.2 Cambios a nivel tisular ................................................ 71
3.3 Efectos del proceso de la enfermedad/intervenciones tera-
péuticas ................................................................... 72
4. Estrés a corto plazo v.s. enfermedad grave prolongada.............. 72
5. Limitaciones de los métodos actuales utilizados en la valoración
del eje HHS en el paciente grave .......................................... 73
9
5.1 Cortisol total frente a cortisol libre .................................. 73
5.2 Métodos de medida de cortisol .................................... 74
5.3 Estandarización de las pruebas utilizadas para valorar la
función adrenal en el paciente grave ............................. 74
5.3.1 Pacientes con riesgo de sufrir IS ......................... 74
5.3.2 Concepto de IS relativa/insuficiencia corticoidea
relacionada con enfermedad grave.................... 75
5.3.3 Datos bioquímicos .......................................... 76
Dosis altas de ACTH frente a dosis bajas ............ 78
5.4 Fármacos ...................................................... 80
5.5 Tipo y severidad de la enfermedad ............................... 80
5.6 Cronicidad/duración de la enfermedad grave ................ 81
5.7 Efectos del volumen intravascular/hemodilución ............... 81
5.8 Variaciones interindividuales......................................... 81
6. Alternativas de mejora para el estudio de la función adrenal en el
paciente grave ................................................................... 82
6.1 Cortisol sérico libre como marcador de secreción glucocor-
ticoidea ................................................................... 82
6.2 Otras alternativas ....................................................... 82
7. Terapia corticoidea durante la enfermedad grave...................... 82
8. Evidencia científica actual ..................................................... 84
 9. Estudios futuros ................................................................... 85
10. Conclusiones ...................................................................... 86
Bibliografía ............................................................................... 87

Capítulo 6. Insuficiencia suprarrenal en el recién nacido y lactante. Diag-

nóstico bioquímico y genético ....................................................... 91
1. Introducción ....................................................................... 91
2. Formas completas ............................................................... 92
2.1 Insuficiencia corticosuprarrenal primaria o enfermedad de
Addison ................................................................. 92
2.1.1 Insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria .............. 93
2.1.2 Formas adquiridas .......................................... 94
2.1.2.1 Hematoma suprarrenal ....................... 94
2.1.2.2 Púrpura fulminante ............................. 95
2.1.3 Formas congénitas y familiares (Figura 1) ............ 95
2.1.3.1 Deficiencias hereditarias de la este-
roidogénesis suprarrenal (hiperplasias
suprarrenales congénitas) que se acom-
pañan de déficit de glucocorticoides
con o sin déficit de mineralocorticoides . 96
10
2.1.3.1.1 Déficit de 7-dehidrocolesterol desmo-
lasa (gen DHCR7) (OMIM 602858) 98
2.1.3.1.2 Déficit de StAR (gen StAR) y de coles-
terol desmolasa (gen CYP11A1)...... 98
2.1.3.1.3 Déficit de 3b-hidroxiesteroide-deshi-
drogenasa (gen HSD3B2) .............. 99
2.1.3.1.4 Déficit de P-450 oxido-reductasa
(gen POR) ................................... 100
2.1.3.1.5 Déficit de 17a-hidroxilasa/17,20-
desmolasa (gen CYP17A1) ............ 100
2.1.3.1.6 Déficit de 21-hidroxilasa (gen
CYP21A2) .................................. 102
2.1.3.1.7 Déficit de 11b-hidroxilasa (gen
CYP11B1) .................................. 104
2.1.3.2 Hipoplasia congénita de las suprarre-
nales .............................................. 105
2.1.3.2.1 Hipoplasia recesiva ligada al sexo .. 106
2.1.3.2.2 Hipoplasia congénita autosómica re-
cesiva ........................................ 107
2.1.3.3 Anomalías del gen SF1 ...................... 107
2.1.3.4 Síndrome IMAGE .............................. 107
 2.1.3.5 Adrenoleucodistrofia (ALD) o enferme-
dad de Schilder ................................ 107
2.1.3.6 Otras enfermedades genéticas asocia-
das a insuficiencia suprarrenal ............. 109
2.1.3.6.1 Enfermedad de Wolman (xantoma-
tosis) (OMIM-278000) .................. 109
2.1.3.6.2 Enfermedad del genoma mitocon-
drial ........................................... 109
2.1.3.6.3 Enfermedades de depósito ............. 110
2.1.4 Fisiopatología ................................................ 110
2.1.5 Signos clínicos ............................................... 110
2.1.6 Signos biológicos ........................................... 111
2.2 Insuficiencia corticosuprarrenal secundaria y terciaria ........ 115
2.2.1 Etiología ....................................................... 115
2.2.1.1 Secundaria ...................................... 115
2.2.1.1.1 Anomalías de la morfogénesis y défi-
cit hipofisario múltiple .................... 115
2.2.1.1.2 Deficiencia aislada de ACTH ......... 116
2.2.1.2 Terciaria.......................................... 116
2.2.2 Diagnóstico prenatal ....................................... 116
11
3. Formas incompletas o disociadas ........................................... 117
3.1 Deficiencia aislada de glucocorticoides.......................... 117
3.1.1 Síndrome de resistencia a la ACTH .................... 117
3.1.2 Síndrome de Allgrove (o de la triple A) ............... 118
3.1.3 Síndrome de resistencia al cortisol...................... 119
3.2 Deficiencia aislada de mineralocorticoides ..................... 120
3.2.1 Déficit aislado de la biosíntesis de aldosterona ..... 120
3.2.2 Pseudohipoaldosteronismo ................................ 121
3.2.3 Hipoaldosteronismo hiporreninémico .................. 123
3.2.4 Hipoaldosteronismo hiperreninémico .................. 123
Bibliografía ............................................................................... 123

Capítulo 7. Espectrometría de masas: aplicación al análisis de esteroides

suprarrenales ............................................................................. 129
1. Introducción ....................................................................... 129
2. Estructura y funcionamiento de los espectrómetros de masas ........ 130
3. Determinación analítica por espectrometría de masas................. 134
4. Aplicación clínica de la espectrometría de masas en las determi-
naciones de hormonas esteroideas ......................................... 136
4.1 Introducción .............................................................. 136
4.2 Aplicación: cortisol libre en orina .................................. 137
 4.3 Valor de la espectrometría de masas en la detección del
síndrome de exceso mineralocorticoide aparente: índice
cortisol-cortisona ........................................................ 138
4.4 Valor de la espectrometría de masas en la determinación
de testosterona en suero .............................................. 139
Bibliografía ............................................................................... 140

TÍTULOS PUBLICADOS ...................................................................... 143

12
 Presentación

Esta monografía responde a la necesidad de actualizar y ofrecer una for-

mación amplia y específica, a la vez que actualizada, sobre la evaluación
de la función suprarrenal.
Dado el elevado número de pacientes con síntomas compatibles con pato-
lología suprarrenal (obesidad e hipertensión en el caso de la hiperfunción
corticoadrenal y astenia, desequilibrio electrolítico o déficit en la respuesta
al estrés en la hipofunción), es una preocupación constante por parte del
laboratorio el disponer de parámetros hormonales que permitan escrutinios
seguros y diagnósticos fiables. 13
Dado que las guías diagnosticas elaboradas por las sociedades científicas
acreditadas en el tema, recomiendan una adecuación de las pautas de
exploración bioquímica teniendo en cuenta las posibilidades disponibles
en el momento actual, es oportuna una actualización del tema.
 Capítulo 1

Regulación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal

M.ª ÁNGELES ANIEL-QUIROGA RODRÍGUEZ

1. Introducción

Las glándulas suprarrenales son dos estructuras de forma piramidal situadas

sobre la superficie posterior interna de los riñones. Cada una de ellas
comprende dos áreas funcionalmente diferentes: la médula, que segrega
catecolaminas y está situada en la parte interna y la corteza suprarrenal
que rodea a la médula, sintetiza hormonas esteroideas y forma la superfi- 15
cie de la glándula, cubierta por la cápsula.
La corteza suprarrenal comprende tres zonas, cada una de las cuales se-
grega un tipo de hormona diferente. La parte más externa, por debajo de
la cápsula, es la zona glomerulosa, lugar de síntesis de mineralocorticoides
(aldosterona). La zona central supone cerca de un 80% de la corteza, es la
zona fasciculada y en ella se sintetizan glucocorticoides, principalmente
cortisol. La zona más interna, zona reticulada, es responsable de la síntesis
de andrógenos adrenales (DHEA y androstendiona). La diferencia en el
patrón de secreción se debe a la expresión de enzimas esteroidogénicas
de forma específica en cada zona (Figura 1).
Los glucocorticoides tienen una gran variedad de acciones y son im-
prescindibles para el mantenimiento de la vida. Sus acciones incluyen,
entre otras, efectos sobre el metabolismo, el sistema cardiovascular, la
respuesta inflamatoria e inmune y la respuesta del organismo al estrés.
Su acción antiinflamatoria e inmunomoduladora es muy utilizada desde
el punto de vista terapéutico por medio de potentes glucocorticoides
sintéticos.
La regulación de la síntesis y secreción de glucocorticoides se realiza a
través de un estricto sistema de control típicamente endocrino, desde el
hipotálamo y la hipófisis que actúan sobre la glándula suprarrenal estimu-
lando la liberación de glucocorticoides y también desde los propios gluco-
 corticoides que inhiben el estímulo hipotálamo-hipofisario por un sistema de
retrocontrol negativo sobre dichos órganos (Figura 2). Este conjunto de
estructuras que interactúan entre ellas constituyen el eje hipotálamo-hipófiso-
adrenal (HHA), y es responsable del mantenimiento de un nivel de gluco-
corticoides adecuado a los requerimientos en cada momento, no sólo
haciendo posible la respuesta al estrés sino también evitando los efectos
indeseables de una excesiva secreción de cortisol (1).

Figura 1. Estructura de la glándula suprarrenal

16

(Modificada de: www.monografías.com Histología de las glándulas endocrinas)

Las alteraciones en la regulación de dicho eje por causas endógenas o,

más frecuentemente, secundarias a tratamiento farmacológico, conllevan
situaciones de híper o hipocortisolismo de gran trascendencia clínica. Los
síntomas que acompañan a estas alteraciones (hipertensión arterial, obesi-
dad, intolerancia a los hidratos de carbono, osteoporosis) son muy preva-
lentes actualmente en población general, por lo que el diagnóstico se apo-
ya fundamentalmente en una combinación de pruebas hormonales que
evalúan la actividad secretora del eje HHA (2).
Figura 2. Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal

2. Componentes del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal

2.1 Corteza suprarrenal

Las células de la zona fasciculada de la corteza suprarrenal humana sinte-

17
tizan y segregan glucocorticoides, principalmente cortisol, en respuesta al
estímulo de la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH) libera-
da por las células corticotropas de la hipófisis anterior. La ACTH estimula
la síntesis y secreción de glucocorticoides a través de su unión al receptor
melanocortina-2, receptor de membrana unido a proteína-G, presente en
las células de la zona fasciculada. Además de este efecto, la ACTH tam-
bién es responsable del mantenimiento de la corteza adrenal. En ausencia
de ACTH la corteza adrenal pierde su capacidad secretora y se atrofia.
De la misma forma, un exceso de ACTH provoca un aumento de tamaño
de la glándula así como de su capacidad secretora (3).
El cortisol se segrega en cantidades relativamente elevadas, 10-20
mg/día y su vida media es de 60-80 minutos. Los niveles de cortisol están
controlados por el ritmo circadiano de la corticotropina, con el pico más
elevado alrededor de las 8 de la mañana y el valor más bajo alrededor
de las 12 de la noche. Además, la secreción de cortisol es pulsátil y di-
chos pulsos se superponen al ritmo circadiano.

2.2 Hipófisis

La hipófisis anterior es una glándula heterogénea con diferentes tipos de

células que segregan diferentes hormonas, cada una con una función ca-
 racterística, actuando sobre órganos diana o estimulando la síntesis de
hormonas por parte de las glándulas endocrinas periféricas. Las hormonas
de la hipófisis anterior participan en un complejo sistema regulador que
incluye también factores reguladores hipotalámicos y mecanismos de retro-
control (feed-back) desde las glándulas periféricas o los tejidos diana.
Las células corticotropas constituyen un 20% de la hipófisis anterior y es el
primer tipo de células que se diferencian durante el desarrollo embrionario.
Estas células se localizan en la porción centromedial de la hipófisis y se-
gregan ACTH, que es el principal estímulo para la síntesis y secreción de
glucocorticoides en las glándulas suprarrenales. Las células corticotropas
de la hipófisis, en respuesta a algunos factores liberadores hipotalámicos,
sintetizan ACTH, un péptido de 39 aa, inicialmente en forma de una pro-
hormona, la pro-opiomelanocortina (POMC), que a nivel post-transcrip-
cional sufre un procesamiento proteolítico, específico de tejido, por acción
de la enzima prohormona convertasa tipo 1 (PC1). El gen POMC se en-
cuentra localizado en el cromosoma 2. En la hipófisis anterior la proteolisis
de la POMC da lugar a la secreción de tres moléculas: un péptido N-
terminal, ACTH (1-39) y β-lipotropina (Figura 3). La actividad reside en los
24 primeros aminoácidos de la ACTH que son comunes a todas las espe-
18 cies y también constituyen la molécula de la forma sintética utilizada para
pruebas clínicas del eje HHA y la valoración de la reserva de glucocorti-
coides suprarrenales.
La POMC se transcribe también en muchos tejidos extrahipofisarios como
el cerebro, hígado, riñón, gónadas y placenta, aunque es probable que la
forma segregada en algunos de estos tejidos normales no sea activa. El
fraccionamiento de la POMC es específico de diferentes tejidos (Figura 3).
En el caso del síndrome de secreción ectópica de ACTH, se describen
especies de mRNA de POMC diferentes a las de la hipófisis normal, lo
que da lugar a otros precursores de ACTH que provocan reacciones cru-
zadas en algunos ensayos, principalmente inmunoanálisis competitivos de
ACTH, poco utilizados actualmente.
Las células corticotropas de la hipófisis no producen hormona estimulante
de los melanocitos (α-MSH) porque no expresan la enzima prohormona
convertasa tipo 2 (PC2) necesaria para obtener α-MSH a partir de ACTH
que se expresa en las células melanotropas. La hiperpigmentación que se
observa en la enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal primaria)
parece que se debe más al exceso de ACTH y a su unión al receptor de
melanocortina-2 que directamente a la α-MSH.
La ACTH se segrega de manera pulsátil y su vida media es de 7-12 minu-
tos. Sus niveles circulantes, así como el nivel de cortisol siguen un ritmo
circadiano paralelo al patrón de actividad, con un valor máximo en las
primeras horas de la mañana que va progresivamente declinando a lo
largo del día para alcanzar un nivel mínimo alrededor de la medianoche.
La secreción de ACTH hipofisaria está sujeta al efecto de retrocontrol in-
hibitorio por parte de los glucocorticoides tanto endógenos como exóge-
nos. La diferente expresión de POMC en el síndrome de ACTH ectópico
también puede explicar la falta de respuesta al estímulo inhibitorio de los
glucocorticoides en este caso.

Figura 3. Síntesis de ACTH (PC1: prohormona convertasa tipo 1; PC2:

prohormona convertasa tipo 2)

19
2.3 Hipotálamo

El principal estímulo para la secreción de ACTH hipofisaria es la cortico-

tropin-releasing-hormone o corticoliberina (CRH), un péptido de 41 ami-
noácidos cuyo gen se encuentra en el cromosoma 8 y que se sintetiza en
las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo. Estas neuronas
liberan CRH en el sistema porta hipofisario a través del cual llega a los
receptores CRH tipo1 de las células corticotropas de la hipófisis anterior.
Allí estimula la liberación de ACTH previamente sintetizado y también la
síntesis de ACTH por aumento de la expresión del gen POMC en dichas
células.
La vasopresina (AVP) y la oxitocina sintetizadas en el núcleo paraventricular
y supraóptico del hipotálamo, también estimulan la síntesis de ACTH. Am-
bas poseen una débil acción estimuladora por sí mismas, pero actúan de
forma sinérgica con la CRH potenciando su efecto estimulador de la libe-
ración de ACTH.
Otras hormonas que han sido implicadas en la regulación de la liberación
de CRH han sido catecolaminas, angiotensina II, serotonina, péptido atrial
natriurético, colecistoquinina, péptido intestinal vasoactivo y GRP (gastrin
releasing peptide).
 2.4 Retrocontrol negativo

Con el fin de mantener un nivel apropiado de glucocorticoides circulantes,

estas hormonas, tanto endógenas como exógenas, ejercen un efecto de retro-
control negativo sobre el hipotálamo y la hipófisis para inhibir la síntesis de
CRH y la expresión de POMC, disminuyendo su efecto estimulador sobre la
corteza suprarrenal. Este control se realiza por medio de la unión a receptores
de glucocorticoides y de mineralocorticoides presentes en la hipófisis, el hipo-
tálamo y otras áreas del cerebro. Según el momento en el que se presenta,
este efecto se clasifica en rápido, retrasado o lento. El efecto rápido se produ-
ce aproximadamente a los 30 minutos de la administración de glucocorticoi-
des y el retrasado con un margen de minutos a horas. Estos efectos inhiben la
secreción de ACTH estimulada, por ejemplo en el caso de un estrés modera-
do. El efecto lento se presenta con un margen de horas a días y afecta a la
secreción de ACTH tanto basal como estimulada. El efecto lento se observa en
respuesta a un exceso crónico de glucocorticoides, como ocurre en el síndro-
me de Cushing o tras la administración continuada de altas dosis de glucocor-
ticoides exógenos. La ausencia de este efecto de retrocontrol negativo por
déficit de glucocorticoides aumenta la expresión del gen POMC en la hipófi-
20 sis, la secreción y expresión del gen de la CRH y vasopresina en las neuronas
del núcleo paraventricular del hipotálamo y los niveles de ACTH en plasma.
Los cambios asociados a la edad parece que afectan a la sensibilidad del eje
HHA a este efecto, lo cual puede explicar una disminución de respuesta al test
de supresión con dexametasona en personas de edad muy avanzada. Este
sistema de control por parte de los propios glucocorticoides sobre su secreción
tiene importantes consecuencias fisiológicas y diagnósticas. La supresión del
eje HHA por corticosteroides exógenos, de uso farmacológico, puede persistir
durante bastante tiempo una vez suspendido el tratamiento, lo cual puede dar
lugar a una insuficiencia suprarrenal. Desde el punto de vista diagnóstico, este
mecanismo de retrocontrol explica el aumento de ACTH en el caso de una
insuficiencia adrenal primaria y los niveles bajos de ACTH en el caso de un
hipercortisolismo de causa adrenal. El efecto inhibidor sobre el eje HHA por
parte de los glucocorticoides exógenos se utiliza con fines diagnósticos para
valorar las posibles alteraciones del funcionamiento del eje así como la locali-
zación de la causa responsable de esas alteraciones.

3. Reguladores de la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal

La actividad del eje HHA depende fundamentalmente del ritmo circadiano

y de las situaciones de estrés por diferentes causas (Figura 4) (4).
Figura 4. Reguladores de la actividad del eje HHA

21
(J Clin Invest 2001 108:1563-66)

3.1 Ritmo circadiano

La actividad del eje HHA varía siguiendo un ritmo circadiano que se

anticipa al ritmo normal de actividad, con un pico máximo que ocurre
con un margen de 2-4 horas alrededor del momento del despertar y un
nivel mínimo con este mismo margen alrededor del inicio del sueño noc-
turno. En personas con actividad normalmente diurna el máximo se en-
cuentra alrededor de las 8 de la mañana y el valor mínimo se obtiene
alrededor de las 11 de la noche. El ritmo circadiano de la actividad del
eje HHA tiene su origen en el núcleo supraquiasmático (5) que envía
señales aferentes al núcleo paraventricular del hipotálamo y regula la
expresión de CRH. El nivel más alto de glucocorticoides en el pico del
ritmo circadiano depende del aumento de actividad hipotálamo-
hipofisaria, del aumento de la amplitud de los pulsos de ACTH más que
de su frecuencia y también del aumento de la sensibilidad de la corteza
suprarrenal al ACTH. El mantenimiento de un bajo nivel del glucocorti-
coides en las 4-6 horas alrededor de la medianoche es importante para
evitar los efectos de un exceso de glucocorticoides a nivel de los tejidos
periféricos.
 El ritmo circadiano de la actividad hipotálamo-hipófiso-adrenal se altera en
personas sanas debido a algunas circunstancias como el trabajo a turnos,
la deprivación de sueño, los viajes a grandes distancias con cambio hora-
rio o el envejecimiento (6). En el caso del envejecimiento, aunque en con-
diciones fisiológicas los niveles basales suelen estar en rango normal, se
observa una tendencia a niveles más elevados en el cortisol nocturno, pro-
bablemente asociada a cambios neurodegenerativos a nivel del núcleo
supraquiasmático del hipotálamo. Una reducción de los niveles de melato-
nina descritos con la edad también podría contribuir al incremento de los
niveles nocturnos de cortisol y ACTH, ya que la glándula pineal parece
que tiene un papel inhibidor del eje HHA.
Algunas situaciones patológicas también alteran el ritmo de secreción del
eje HHA, principalmente el síndrome de Cushing y ciertos casos de depre-
sión que presentan niveles elevados de glucocorticoides.

3.2 Respuesta al estrés

El eje HHA es el sistema endocrino fundamental de respuesta al estrés (7).

Las situaciones de estrés tanto físico (hipoglucemia, fiebre, hemorragia, estí-
22 mulos inmunes, cirugía, enfermedad grave y otras) como psicológico (situa-
ciones en las que un individuo se siente subjetivamente en peligro) son seña-
les que llegan al hipotálamo e inducen un aumento de actividad del eje
HHA por medio de los factores liberadores de ACTH (CRH, vasopresina),
con el consiguiente aumento de la liberación de cortisol. El sistema de res-
puesta al estrés incluye también las neuronas adrenérgicas centrales locali-
zadas en el locus ceruleus que actúan a través del sistema simpático y la
médula suprarrenal segregando catecolaminas. Los componentes de la res-
puesta al estrés interactúan entre sí, la CRH estimula la liberación de norepi-
nefrina a través de receptores específicos en hipotálamo y la norepinefrina
estimula la liberación de CRH a través de receptores α1-adrenérgicos.
Otros factores adicionales que regulan la expresión del gen POMC en
situaciones que suponen una amenaza para el organismo incluyen neuro-
transmisores colinérgicos y serotoninérgicos, neuropéptidos y citoquinas (8).
Las citoquinas proinflamatorias, en especial, la interleuquina 1 (IL-1), la
interleuquina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) participan
como mediadores de la respuesta del eje HHA a la inflamación aumen-
tando la secreción de ACTH, bien directamente o potenciando el efecto
estimulador de la CRH. Entre estas citoquinas, también el factor inhibidor
de leucemia (LIF), que se expresa en la hipófisis, actúa de manera sinérgi-
ca con la CRH y tiene un papel importante en la regulación de la secre-
ción basal de ACTH.
El eje HHA responde de diferente manera al estrés agudo o a un estrés
crónico como el que se presenta en el caso de enfermedad grave (9). La
repuesta aguda provoca aumento de ACTH y cortisol y sus efectos benefi-
ciosos a nivel metabólico, inmune y vascular. Sin embargo, la respuesta a
la enfermedad crítica prolongada puede dar lugar a los efectos secunda-
rios del hipercortisolismo, como aumento del catabolismo proteico, supre-
sión de la respuesta inmune, aumento del tejido graso y resistencia a la
insulina. En el estrés crónico las concentraciones de ACTH disminuyen,
pero el cortisol permanece elevado estimulado directamente por otros fac-
tores como el péptido atrial natriurético, endotelina, sustancia P e interleu-
quina-6.
La incapacidad para iniciar la respuesta adecuada al estrés o para termi-
nar dicha respuesta en el momento apropiado tiene importantes conse-
cuencias clínicas, entre otras a nivel metabólico y psiquiátrico (síndrome
metabólico, depresión).

3.3 Otros reguladores del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal

En los últimos años, también se ha propuesto a la leptina, hormona sinteti-

zada por los adipocitos, como regulador neuroendocrino. La elevación del 23
cortisol en la anorexia nerviosa o en atletas sometidos a altos niveles de
ejercicio, puede estar relacionada con la disminución de la leptina obser-
vada en estos casos por disminución de la ingesta o elevado gasto de
energía por el ejercicio. Ya que los glucocorticoides en combinación con
la insulina promueven el depósito de grasa y por tanto la expresión de
leptina, la inhibición del eje HHA puede representar un mecanismo de
retrocontrol neuroendocrino por el que la leptina informa al cerebro de que
los niveles de glucocorticoides son suficientes para un depósito adecuado
de grasa.
Aunque no hay duda de que la secreción adrenal de glucocorticoides
depende del estímulo de ACTH y ésta a su vez de la CRH hipotalámica,
en los últimos años existen un número importante de estudios preclínicos y
clínicos que han observado una secreción aparentemente independiente
de ACTH en algunas situaciones fisiológicas y más claramente en situa-
ciones patológicas. Estos estudios proponen que esto puede ser debido a
una alteración en la expresión de receptores que modifican la sensibili-
dad de la corteza adrenal al ACTH. Entre los estímulos de la secreción
adrenal independientes de ACTH incluyen la inervación de la glándula
(la corteza adrenal está directamente inervada por el sistema nervioso
simpático que puede regular la liberación de corticoides), la liberación
de neuropéptidos desde neuronas y células de la médula adrenal, la
 interacción con el sistema inmune a través de la liberación de citoquinas,
factores paracrinos endoteliales y adipoquinas. Las células de la corteza
suprarrenal expresan una gran variedad de receptores para estos facto-
res, lo cual potencialmente hace posible acciones directas sobre la libe-
ración de cortisol (10).
Además de todos estos mecanismos que influyen en la función adrenal, los
niveles de glucocorticoides también se ven afectados por el metabolismo,
principalmente hepático, del cortisol por acción de la enzima 11β-
hidroxideshidrogenasa (11β-HSD) tipo 1. La 11β-HSD cataliza la intercon-
versión entre cortisol y cortisona. La isoenzima 1 tiene capacidad para
catalizar la reacción en ambas direcciones aunque en la mayoría de la
tejidos en los que se expresa (hígado, tejido adiposo, hueso, sistema ner-
vioso central) predomina la acción reductasa (cortisona a cortisol), que
contribuye a la cantidad total de cortisol circulante.

4. Síntesis de glucocorticoides

El colesterol es el precursor de toda la esteroidogénesis suprarrenal. Este

24 colesterol proviene principalmente de la circulación en forma de LDL-
colesterol, que a través de la unión a receptores de membrana específicos
de LDL presentes en las células de la corteza suprarrenal, penetra en el
interior de estas células, allí se hidroliza y libera el colesterol que en esta
forma libre llega hasta la membrana exterior de la mitocondria. El coleste-
rol también puede generarse en la propia corteza suprarrenal a partir del
acetil-coenzima A. Se ha visto que en pacientes con abetalipoproteinemia
tienen una producción basal de esteroides adrenales normal. Sin embargo,
aunque la esteroidogénesis basal sea normal, el incremento en la esteroi-
dogénesis estimulado por administración prolongada de ACTH no puede
ser mantenida sólo por la síntesis de novo. Hay datos de que la suprarre-
nal puede utilizar el colesterol-HDL después de la captación a través del
receptor SR-B1 (Figura 5).
La esteroidogénesis exige la acción concertada de varias enzimas (11). La
etapa inicial de la síntesis de glucocorticoides, es el transporte del coleste-
rol intracelular desde el exterior al interior de la mitocondria. Este paso está
regulado por la «proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda» (StAR),
proteína inducida por el estímulo del ACTH y que supone el primer factor
limitante de velocidad de la esteroidogénesis suprarrenal. Una vez en el
interior de la mitocondria, se produce la escisión de la cadena lateral del
colesterol por la enzima P450scc, transformándose en pregnenolona. En el
citoplasma, la pregnenolona se convierte en progesterona por acción de la
enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II. La progesterona es
posteriormente hidroxilada a 17-OH progesterona (17-OHP) por medio de
la 17α-hidroxilasa (P450c17). Este paso es imprescindible en la síntesis del
cortisol y el hecho de que la zona glomerulosa no exprese actividad 17α-
hidroxilasa es la causa de que en dicha zona no se sintetice cortisol. Esta
enzima 17α-hidroxilasa tiene también actividad 17-20 liasa que da lugar
a los andrógenos suprarrenales (C19) deshidroepiandrosterona (DHEA) y
androstendiona en la zona reticular. En la zona fasciculada, la 21 hidroxi-
lación de la 17-OH progesterona por medio de la enzima 21-hidroxilasa
(P450c21) da lugar a la síntesis de 11-desoxicortisol. La etapa final en la
síntesis del cortisol tiene lugar en la mitocondria y consiste en la conversión
de 11-desoxicortisol en cortisol por actividad de la enzima 11β-hidroxilasa
(CYP11B1).

Figura 5. Síntesis de glucocorticoides

25

(Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. Editorial McGraw-Hill)

 5. Efectos de los glucocorticoides. Mecanismo de acción

5.1 Mecanismo de acción

Los glucocorticoides ejercen la mayor parte de sus acciones previa unión

de la hormona libre a receptores intracelulares, receptor de glucocorticoi-
des (GR) y receptor de mineralocorticoides (MR) (12). El gen que codifica
ambos receptores se encuentra en el cromosoma 5 en la región 5q31-
5q32. El GR tiene baja afinidad por glucocorticoides endógenos pero
muestra mayor afinidad por dexametasona. El MR tiene alta afinidad por
corticoides endógenos y se asocia con la regulación del ritmo circadiano
del cortisol.
Los GR y MR pertenecen a la familia de receptores de hormonas tiroideas,
esteroideas, vitamina D y ácido retinoico y constan de un dominio C-
terminal de unión al esteroide (LBD), un dominio central de unión al DNA
(DBD) que interacciona con secuencias específicas del DNA en los genes
diana y una región N-terminal variable de activación transcripcional. Se
conocen al menos dos variantes (α y β) del receptor (13). La respuesta a
los glucocorticoides puede variar de unos individuos a otros y también, en
26 el mismo individuo, puede variar de unos tejidos a otros, esto se explica en
parte por esta heterogeneidad del receptor y también por otras causas que
modifican la disponibilidad de la hormona para unirse al receptor.
Solamente la forma libre de la hormona puede entrar en el interior de la
célula, pero en la circulación más del 90% del cortisol circulante se en-
cuentra unido principalmente a la globulina transportadora de cortisol
(CBG) y a la albúmina. La CBG es una proteína de 383 aminoácidos que
se sintetiza en el hígado y se une al cortisol con alta afinidad y baja capa-
cidad al contrario que la albúmina que muestra baja afinidad pero alta
capacidad de unión al cortisol. La CBG no se une a glucocorticoides sinté-
ticos, excepto prednisona y prednisolona que tienen una afinidad del 5 y
59% respectivamente respecto a la afinidad del cortisol. Los niveles de
CBG aumentan en algunas situaciones como el embarazo (14), tratamiento
con estrógenos y en algunos pacientes con hepatitis crónica. Sus niveles
disminuyen por glucocorticoides y en pacientes con cirrosis, nefrosis, trata-
miento quirúrgico y en muchos casos de enfermedad grave. Estas circuns-
tancias modifican las concentraciones de cortisol total pero no las del corti-
sol libre (cortisol no unido a proteínas). La unión del cortisol a CBG es, por
tanto, uno de los factores que modifican la disponibilidad del cortisol para
unirse al receptor.
El cortisol libre entra en la célula y ejerce su acción a través de la unión a
receptores RG y MG (Figura 6). En el citoplasma, el cortisol se une al re-
ceptor GRα que se encuentra inactivo unido a proteínas de shock térmico
(HSP). Esta unión activa el complejo hormona-receptor a través de un pro-
ceso que comprende la disociación de las HSP del GR y permite la trans-
locación del complejo al núcleo. En el núcleo se produce una dimerización
del complejo hormona-receptor y así se une a secuencias específicas del
DNA, conocidas como elementos de respuesta de glucocorticoides (GRE)
en la región del promotor de los genes diana y esto estimula la transcrip-
ción del gen. Hay otros factores que actúan como coactivadores o corre-
presores, que son necesarios para la transcripción y son los que confieren
respuestas específicas en diferentes tejidos.

Figura 6. Mecanismo de acción de los glucocorticoides

27

(www.medware.cl Medware. Año VI, No 7, Edición agosto 2006)

El receptor GR-β parece que regula la expresión del gen por un efecto
inhibidor dominante de GR-α, es decir antagoniza la transcripción estimu-
lada por GR-α. Generalmente, GR-β se expresa a niveles mucho más bajos
 que GR-α, pero en algunas situaciones patológicas aumenta su expresión,
lo que se relaciona con una sensibilidad disminuida a glucocorticoides.
Se han descrito mutaciones del gen del receptor de glucocorticoides que
dan lugar a situaciones de resistencia o hipersensibilidad a esta hormonas
(15).
Otro mecanismo capaz de modificar la disponibilidad del cortisol para
unirse al receptor y por tanto su actividad a nivel de diferentes tejidos es la
interconversión de cortisol en cortisona por acción de la enzima 11β-
hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD). Esta enzima tiene dos isoen-
zimas. La 11β-HSD1 tiene actividad principalmente reductasa, cataliza la
conversión de cortisona, que no se une al receptor, en cortisol, aumentan-
do la cantidad de cortisol disponible, tanto a nivel circulante como, de una
manera más acentuada, a nivel del los tejidos en los que se expresa. Esta
enzima se expresa ampliamente en hígado, pulmón, tejido adiposo, cere-
bro, gónadas, hueso, músculo y otros tejidos que expresan receptor de
glucocorticoides. El sustrato para esta actividad reductasa es el NADPH
generado por la hexosa-6 fosfato deshidrogenasa (H6PDH). La 11β-HSD2
se expresa fundamentalmente en riñón, cataliza el paso de cortisol a corti-
sona que no se une al receptor de mineralocorticoides presente en riñón
28 por lo que anula el efecto mineralocorticoide del cortisol a nivel renal y
permite la acción de la aldosterona a ese nivel. Esta isoenzima 2 se expre-
sa también en la glándula parótida, el cortisol libre entra por difusión pasi-
va en la parótida por lo que el nivel de cortisol en saliva es un reflejo del
cortisol libre en sangre. La 11-BHSD2 transforma en la parótida cortisol en
cortisona por lo que el nivel de cortisol en saliva es aproximadamente la
mitad que en sangre.
Actualmente, se encuentran en desarrollo inhibidores de la 11-BHSD1 o de
sus cofactores con el objetivo de su uso clínico en varias patologías como
diabetes, síndrome metabólico, osteoporosis y alteraciones de la capaci-
dad cognitiva (16).

5.2 Acciones de los glucocorticoides

Los glucocorticoides tienen múltiples acciones en el organismo.

Sobre el metabolismo: aumentan la concentración de glucosa en sangre
por varios mecanismos, estimulando el depósito de glucógeno en el híga-
do, aumentando la gluconeogénesis y disminuyendo la utilización periféri-
ca de la glucosa. En el tejido adiposo activan la lipólisis, lo que da lugar
a la liberación de ácidos grasos y triglicéridos a la circulación. Inhiben la
captación de glucosa en el músculo y el tejido adiposo y promueven la
movilización de aminoácidos de origen extrahepático. Tienen un efecto
permisivo sobre otras hormonas gluconeogénicas como las catecolaminas
o el glucagón. Todo esto induce una resistencia a la insulina y un aumento
de las concentraciones de glucosa en sangre. Aumentan el depósito de
grasa en el tejido adiposo principalmente a nivel abdominal. En adultos la
ganancia de peso y la obesidad visceral es un signo muy común en pa-
cientes con síndrome de Cushing. En niños la obesidad suele ser generali-
zada.
Sobre el músculo los glucocorticoides producen cambios catabólicos que
causan atrofia, lo mismo que en la piel y el tejido conectivo.
Sobre el hueso, el exceso de glucocorticoides causa osteopenia y osteopo-
rosis por inhibición de la función de los osteoblastos. Disminuyen la absor-
ción de calcio y aumentan su eliminación renal, lo que puede dar lugar a
un aumento de hormona paratiroidea (PTH).
Sobre la tensión arterial: el exceso de glucocorticoides puede causar hiper-
tensión actuando sobre la musculatura vascular, aumentando la sensibili-
dad a los agentes presores como angiotensina II y catecolaminas. El exce-
so de cortisol puede exceder la capacidad de la enzima 11-BHSD2 y
producir hipertensión actuando a nivel renal por activación del receptor de
mineralocorticoides.
Sobre el sistema inmunitario y la inflamación: los glucocorticoides inhiben 29
la respuesta inmunológica e inflamatoria, lo que ha dado lugar a su utili-
zación terapéutica a través de potentes corticoides de síntesis. Las acciones
inmunológicas comprenden acciones directas sobre los linfocitos T y B que
incluyen la inhibición de la síntesis de inmunoglobulinas y estimulación de
la apoptosis de los linfocitos que produce una disminución de la produc-
ción de citoquinas. Los glucocorticoides reducen la respuesta inflamatoria
inhibiendo la diferenciación de monocitos en macrófagos y la fagocitosis
de los macrófagos y alteran la síntesis de prostaglandinas por inducción de
lipocortina que inhibe la actividad de la fosfolipasa A2.
Sobre el sistema nervioso central (SNC): los efectos sobre el SNC incluyen
depresión, euforia, psicosis, apatía y letargia. Los glucocorticoides causan
muerte neuronal, notablemente en el hipocampo y esto puede relacionar el
exceso de glucocorticoides con enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Alzheimer.
Sobre el crecimiento: los glucocorticoides en exceso inhiben el crecimiento
esquelético longitudinal, probablemente como consecuencia de los efectos
catabólicos sobre el tejido conectivo, músculo y hueso e inhibición de los
efectos del factor de crecimiento insulinoide tipo I (IGF-I).
Sobre el sistema endocrino: los glucocorticoide suprimen el eje tiroideo e
inhiben la pulsatilidad de la hormona liberadora de gonadotropinas y la
liberación de hormona luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH).
 6. Metabolismo de los glucocorticoides

El cortisol se metaboliza por diferentes vías, pero la principal incluye la inter-

conversión de cortisol a cortisona por acción de la 11β-HSD o la reducción
del doble enlace en posición C4-5 por medio de la 5β-reductasa o 5α-
reductasa para dar lugar a 5β-tetrahidrocortisol (THF) o 5α-THF (allo-THF)
respectivamente (Figura 7). En sujetos normales predominan los metabolitos
5β sobre los 5α en proporción 2:1. THF, allo-THF y tetrahidrocortisona (THE)
se conjugan con el ácido glucurónico lo cual aumenta su solubilidad en
agua y se eliminan por la orina. Esta forma representa un 50% del cortisol
excretado en orina. Puede producirse una reducción del grupo oxo en posi-
ción 20 por 20α o 20β-hidroxiesteroide deshidrogenasa dando lugar a α y
β cortoles y cortolonas que posteriormente sufren oxidación en posición 21
dando lugar a los ácidos cortólicos y cortolónicos. También se pueden en-
contrar otros metabolitos como el 6β– hidroxicortisol, 20α y 20β-hidroxi-
cortisol y algunos derivados C19 como la androsterona y etiocolanolona.
Un 25% del cortisol excretado aparece como cortoles y cortolonas, un 10%
se encuentra como androsterona y etiocolanolona y otro 10% como ácidos
cortólicos. La excreción de cortisol libre, no conjugado, se conoce como
30 cortisol libre urinario y representa sólo el 1% del cortisol total excretado.

Figura 7. Metabolismo de los glucocorticoides

(Endocrinol Metab Clin N Am 2005;34:293-313)

La secreción de cortisol libre en orina está significativamente reducida en
pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (aclaramiento de
creatinina inferior a 60 mL/min), por lo que la medición de cortisol libre
urinario en estos pacientes tiene una sensibilidad diagnóstica muy dismi-
nuida (17,18).

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 Capítulo 2

Estrategia actual en el diagnóstico bioquímico del

hipercortisolismo. Cortisol en sangre, saliva y orina.
Aspectos metodológicos e interés clínico

MONTSERRAT MAURI DOT

ROCÍO ALFAYATE GUERRA

1. Introducción

El cortisol es el principal glucocorticoide circulante y desempeña un papel

primordial en el metabolismo de la glucosa, en el mantenimiento del tono
vascular, en la regulación de la respuesta inmune y en la respuesta al
estrés. 33
La secreción de hormona corticotropa (ACTH) y de cortisol es pulsátil y
obedece a un ritmo circadiano, con un máximo en las primeras horas de la
mañana y un mínimo en la medianoche.
Así mismo el estrés físico o psíquico activa el eje hipotálamo-hipófiso-
suprarrenal induciendo la secreción, mientras que la ingesta de glucocorti-
coides exógenos la inhibe (1).

2. Cortisol en suero

El cortisol circula unido a la proteína transportadora CBG, o transcortina,

en un 90% y a la albúmina en un 6%. Menos del 5% circula en forma
libre, la forma biológicamente activa.
La concentración de cortisol se determina en la actualidad, en la mayoría
de laboratorios clínicos, por inmunoanálisis competitivos automatizados.
Las principales limitaciones metodológicas (2) son:

– Variabilidad interlaboratorios e intermétodos, que pueden oscilar entre

el 8,4 y el 18,7% para concentraciones cercanas a 15 µg/dL. Esto
puede afectar a los límites de decisión, como la respuesta a pruebas
de estímulo y de supresión, o a los valores de referencia.
 – Falta de especificidad. La mayoría de corticoides sintéticos como pred-
nisolona y metilprednisolona presentan reacción cruzada en los inmu-
noanálisis (Tabla 1).
– Cierta dependencia de las variaciones en las proteínas transportadoras

Tabla 1. Reactividad de distintos glucocorticoides sintéticos en los

inmunoanálisis de Cortisol*
Compuesto % Reacción cruzada
Hidrocortisona 100%
Dexametasona ND
Betametasona ND
Cortisona 1%
Metilprednisolona 22%
Prednisona 6.1%
Prednisolona 62%
Tetrahidrocortisona ND
Triamcinolona 0.023%
ND No detectable
34
* Información suministrada por Siemens, fabricante de los reactivos para el analizador Immulite®
2000. Inmunoanálisis enzimático quimioluminiscente competitivo en fase sólida.

La cromatografía líquida unida a espectrometría de masas (LC-MS/MS) se

considera el método de referencia, pero no es aplicable a la práctica
clínica, por el momento (3,4).
La causa mas frecuente de elevación del cortisol en suero, en mujeres, es la
toma de estrógenos o la gestación, que provocan un aumento de la CBG
y por tanto del cortisol total.
El estrés agudo, incluida la hospitalización y la cirugía, el alcoholismo, la
depresión y distintos fármacos pueden aumentar la concentración, alterar el
ritmo circadiano y modificar la respuesta a pruebas de estímulo o supre-
sión.
La determinación aislada de cortisol en suero, aún entre las 8-9 h, ofrece
muy poca información en la sospecha de hipercortisolismo. Ello es debido
a su secreción pulsátil, a los efectos del estrés y a que su concentración se
puede encontrar dentro del intervalo de referencia en muchos casos de
síndrome de Cushing (SC).
3. Cortisol en saliva

El cortisol salival es un indicador válido de la concentración plasmática de

cortisol libre. El cortisol libre plasmático difunde fácilmente a través de las
células acinares de las glándulas salivares. La unión a proteínas está ausen-
te en la saliva. Además, la concentración de cortisol en la saliva es inde-
pendiente del flujo salival. Hay una estrecha correlación entre la concen-
tración de cortisol libre en plasma y el salival. La medida de este último es
por tanto un reflejo del cortisol libre plasmático, la forma biológicamente
activa del cortisol circulante (5).
La obtención de saliva es simple, no invasiva y puede realizarse fácilmente
de forma ambulatoria. Actualmente está generalizado el uso de un disposi-
tivo para la recogida y transporte de saliva (Salivette®, Sarstedt) compues-
to de un algodón tubular y dos tubos de plástico, uno dentro de otro. La
saliva es recogida manteniendo el algodón bajo la lengua uno o dos minu-
tos, e introduciéndolo en el tubo. Este puede conservarse en nevera. Poste-
riormente, cuando la muestra llega al laboratorio, se centrifuga durante 2
minutos a 1.000 g pasando la saliva al tubo inferior para su fácil proce-
samiento.
Las ventajas son numerosas: a) el paciente puede permanecer en casa en 35
un ambiente presumiblemente de bajo estrés; b) fácil y cómoda conserva-
ción de la muestra, en nevera o a temperatura ambiente, durante una se-
mana, y c) la posibilidad de almacenar varias muestras enviándolas por
mensajería sin necesidad de desplazarse hasta el laboratorio.
Las concentraciones de cortisol en saliva son muy inferiores a las de suero,
por lo que los métodos utilizados para el cortisol sérico no tienen suficiente
sensibilidad. Actualmente en el mercado están disponibles métodos de
enzimoinmunoanálisis (EIA) especialmente diseñados para saliva y métodos
automatizados diseñados para suero que han sido validados para saliva.
Alternativamente se pueden adaptar métodos de RIA para suero, introdu-
ciendo modificaciones para mejorar su sensibilidad (6).

4. Cortisol en orina

El metabolismo del cortisol tiene lugar principalmente en el hígado. En éste,

el cortisol es rápidamente catabolizado a tetrahidrocortisol y tetrahidrocorti-
sona principalmente, siendo éstos después conjugados con el ácido glu-
curónico y en menor proporción son sulfatados. El 90% aproximadamente
del cortisol, sus metabolitos y conjugados son excretados por el riñón en la
orina.
 El cortisol libre en orina de 24 horas (CLU) mide el cortisol que se elimina
en orina, en forma no conjugada, que representa el 1% de cortisol total
que circula en plasma en individuos sanos. Se correlaciona estrechamente
con el cortisol libre plasmático. En pacientes con síndrome de Cushing esta
fracción aumenta notablemente, sobre todo cuando se sobrepasa la capa-
cidad de unión a CBG. Ha sido la prueba mas utilizada a partir de los
años 70.
Su determinación ofrece una valoración integrada de la concentración
plasmática de cortisol en 24 horas, que no se ve afectada por las varia-
ciones en la CBG, como gestación o toma de estrógenos.
Sin embargo, la medida de cortisol urinario por inmunoanálisis está
sujeta a interferencias por varios metabolitos del cortisol que pueden
presentar reacción cruzada. El anticuerpo más utilizado está dirigido
frente al conjugado cortisol-3-(o-carboximetil)-oxima, que presenta una
especificidad aceptable para suero, pero los metabolitos urinarios con
el anillo A, dihidrocortisol (5a y 5b) y tetrahidrocortisol (3a5a, 3a5b,
3b5a y 3b5b) y sustancias relacionadas, están presentes en elevadas
concentraciones e introducen un sesgo positivo sobrevalorando el CLU
en un 40-60% (7-9).
36 Adicionalmente, distintos fármacos incluyendo glucocorticoides sintéticos,
carbamazepina, fenofibrato, carbenoxolona y otros, pueden interferir (Ta-
bla 2) (10).
Por todo ello es obligada una extracción previa al inmunoanálisis con un
solvente orgánico, preferiblemente diclorometano. Así y todo, existe una
gran variedad entre los resultados obtenidos por los distintos métodos. La
mayoría de equipos comerciales no incluyen el protocolo de extracción ni
valores de referencia.
Una vez mas el método de referencia es la LC-MS/MS, más específico y
con el cual se obtienen valores sensiblemente más bajos. Estos métodos,
llamados «estructurales», son capaces de identificar metabolitos y otras
sustancias interferentes como fármacos (4-5).
La recogida de orina para CLU no requiere conservantes. Sin embargo, las
muestras recogidas sobre ácido acético o tolueno son válidas, pero no así
sobre ácido clorhídrico que ocasionaría hidrólisis de los conjugados.
Debido a que el problema más frecuente es la incorrecta recogida de
orina de 24 horas se recomienda expresar los resultados por gramo de
creatinina, siempre que la función renal esté conservada (en caso contrario
no tiene valor esta prueba).
Es recomendable realizar la medición de cortisol en tres orinas recogidas
durante 3 días distintos, que permite detectar las fluctuaciones del hipercor-
tisolismo intermitente.
Tabla 2. Fármacos que pueden interferir en las pruebas para el
diagnóstico del síndrome de Cushing. (Nieman LK, 2008)

37

2
La excreción urinaria de cortisol por m de superficie corporal permanece
constante a lo largo de la vida por lo que no es preciso utilizar valores de
referencia específicos para la edad o en individuos obesos.
Por último, la medida del CLU no es útil en la evaluación del hipocortiso-
lismo.

5. Hormona corticotropa

La hormona corticotropa (ACTH), sintetizada en la hipófisis bajo el estímulo

de la hormona hipotalámica corticoliberina (CRH), es el principal estímulo
para la síntesis de cortisol. Ambas muestran un ritmo circadiano.
 5.1 Determinación de la concentración de ACTH

• Condiciones preanalíticas

Obtención de muestra: la extracción se debe realizar entre 8 y 9 h de la

mañana, La sangre ha de extraerse en material de plástico o vidrio silico-
nado, utilizando edetato sódico como anticoagulante. Los tubos se man-
tendrán en hielo y se transportarán rápidamente al laboratorio donde se
han de centrifugar, antes de una hora, a 4 ºC para evitar la degradación
enzimática. El plasma obtenido se congelará de inmediato en tubos de
plástico, hasta su procesamiento.

• Aspectos metodológicos

Los métodos iniciales, inmunorradiométricos, han sido sustituidos por inmu-

noanálisis no isotópicos automatizados.
El intervalo de referencia para la concentración de corticotropina en plas-
ma, entre las 8 y las 9 h, es de 2,2 a 13,2 pmol/L (10-60 pg/mL) cuan-
do se mide por inmunoanálisis. En población pediátrica se consideran los
38 mismos.
En pacientes con SC por secreción ectópica de ACTH las concentracio-
nes de la misma pueden ser muy elevadas. Se han comunicado algunos
casos de resultados falsamente bajos, por efecto «hook» en el inmuno-
análisis. Así mismo, se ha sugerido que precursores de ACTH, presentes
en el suero de algunos de estos pacientes, podrían mostrar reacción
cruzada en algunos inmunoanálisis o no ser reconocidos por los mismos
(4,11).

6. Estrategias diagnósticas

La sospecha de SC se basa en signos y síntomas inespecíficos: obesidad,

hipertensión, irregularidades menstruales, intolerancia a la glucosa. El dia-
gnóstico requiere pruebas bioquímicas.
Antes de evaluar la posibilidad de SC es esencial una historia clínica rigu-
rosa que excluya la ingesta de glucocorticoides exógenos, la causa más
común de hipercortisolismo. Su toma suele estar relacionada con enferme-
dades no endocrinas y se pueden presentar en distintas formas: oral, tópi-
ca, inhalada, etc.
Los glucocorticoides, en todas sus formas, inhiben la secreción de ACTH si
se administran en dosis suficientes. Por tanto la ACTH plasmática y el corti-
sol en suero y orina estarán disminuidos, a menos que los preparados pre-
sentes interfieran en los métodos.
Las guías vigentes recomiendan la siguiente estrategia:

• pruebas de primera línea

• pruebas de confirmación

A continuación vamos a desarrollar el primer grupo. Las pruebas de con-

firmación y el diagnóstico etiológico serán tratadas en otro capítulo.

6.1 Cortisol libre urinario

Es la prueba inicial de elección y en la que se tiene mayor experiencia. Al

ser un reflejo de la producción a lo largo de las 24h esta prueba tiene una
sensibilidad diagnóstica del 90-95% y una especificidad 96-97%.
En el SC puede haber grandes variaciones en los valores de CLU. Valores
de CLU tres veces superiores al limite de normalidad son diagnósticos. Los
valores superiores a 300 µg/24h son altamente sugestivos de SC mientras
que tasas entre 120 y 300 µg/24h plantean dudas diagnósticas y exigen
realizar un diagnostico diferencial. Estas elevaciones moderadas pueden 39
ser debidas a ansiedad crónica, depresión y alcoholismo, que son conoci-
dos como estados de seudo-Cushing. El cortisol urinario no puede identifi-
car el SC subclínico de algunos incidentalomas, en los que el hipercortiso-
lismo es silente.
En gestantes con sospecha de SC es la prueba inicial recomendada, por
no estar influenciada por el aumento de CBG (8).

6.2 Cortisol salival nocturno

Una característica temprana del SC es la pérdida de ritmo circadiano por

lo que tiene gran interés la determinación de cortisol en especímenes to-
mados a las 23-24 horas.
Durante muchos años se determinaba el cortisol plasmático, lo cual reque-
ría el ingreso del paciente y presentaba serias limitaciones derivadas del
estrés de la hospitalización y de la venopunción.
El desarrollo de métodos para la determinación de cortisol salival ha permi-
tido sustituir la prueba. Las recientes guías sobre diagnóstico del SC intro-
ducen el cortisol salival nocturno entre las pruebas de primera línea (8). La
hora de la recogida recomendada suele ser entre las 23 y 24 horas. Los
valores de corte están alrededor de 0,10 µg/dL (3,4,10). Se recomienda
la toma de muestra dos o tres días distintos.
 La prueba es muy recomendada en sospecha de Cushing cíclico o intermi-
tente.
La sensibilidad y especificidad de la prueba se sitúan entre el 90 y el
100% según distintos autores (8).

6.3 Supresión nocturna con 1 mg de dexametasona

En individuos normales, la administración de dosis suprafisiológicas de

glucocorticoides produce la supresión de ACTH y cortisol. En el Cushing
endógeno, de cualquier etiología, la supresión está ausente.
La prueba se puede realizar ambulatoriamente y consiste en la administra-
ción de 1 mg de dexametasona entre las 23 y 24 horas seguida de la
medida de la concentración de cortisol entre las 8 y las 9 horas de la
mañana siguiente. La respuesta normal es controvertida y método depen-
diente, aunque el valor de corte más aceptado es 1,8 µg/dL, con una
sensibilidad del 95% y una especificidad del 80%. El valor de corte no
está establecido para la población pediátrica.
La variabilidad en la absorción y metabolismo de la dexametasona pueden
influir en el resultado.
40 Distintos fármacos como fenitoína, fenobarbital, carbametacina y rifampici-
na, y alcohol, inducen al aclaramiento de la dexametasona disminuyendo
la concentración plasmática (Tabla 2). Por el contrario, el aclaramiento
puede estar disminuido en casos de insuficiencia hepática o renal.
En mujeres tomando anticonceptivos la prueba puede presentar un 50% de
falsos positivos por el aumento en la CBG. En esta población es preferible
el uso del CLU como prueba inicial (8).

6.4 Supresión con 2 mg/día de dexametasona durante 48h

Se administran 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas, durante 48h,

empezando a las 9h del primer día. La concentración de cortisol se mide a
las 9h del tercer día, seis horas después de la última dosis. En pacientes
pediátricos de menos de 40 kg la dosis se ajusta a 30 µg/kg.
Algunos endocrinólogos prefieren el uso inicial de esta prueba por su ma-
yor especificidad comparada con la anterior.
Una respuesta de cortisol superior a 1,8 µg/dL posee una sensibilidad
diagnóstica del 95% en adultos y algo inferior en niños para el diagnóstico
de SC.
Las limitaciones de esta prueba se han comentado anteriormente (8).
7. Situaciones clínicas especiales

Merecen especial consideración los pacientes en alguna de las siguientes

situaciones clínicas (8,12):

1. En el embarazo, el abordaje diagnóstico descansa sobre el CLU y no

sobre las pruebas de supresión con dexametasona que pueden dar lu-
gar a falsos resultados. Por otra parte el aumento de CBG puede alte-
rar los resultados de cortisol plasmático total.
2. En los pacientes epilépticos, en tratamiento con anticonvulsivantes, el
metabolismo de la dexametasona puede experimentar una aceleración,
por lo que es preferible utilizar cortisol nocturno y el CLU como pruebas
de cribado.
3. En la insuficiencia renal avanzada los valores de CLU resultan altera-
dos, por lo que es preferible la supresión con dexametasona.
4. En el SC cíclico o intermitente se recomienda el CLU o el cortisol salival
nocturno.
5. Los pacientes con incidentaloma suprarrenal pueden mostrar CLU
normal, lo que no descarta otras alteraciones funcionales que deben
ser evaluadas mediante la supresión con dexametasona y cortisol noc- 41
turno.

8. Resumen

• Existe consenso en la comunidad científica en el uso del CLU, el cortisol

salival nocturno y la supresión con dosis bajas de dexametasona como
pruebas iniciales ante la sospecha de SC.
• CLU y cortisol salival se deben determinar por lo menos en dos días
distintos (14). El CLU debe estar inequívocamente aumentado. Un va-
lor tres veces por encima del límite superior de normalidad es dia-
gnóstico.
• La alteración en dos de las pruebas, los resultados discordantes o las
elevaciones moderadas requieren pruebas de confirmación. La altera-
ción en una sola prueba aconseja la evaluación posterior.
• La normalidad en las tres pruebas no exige evaluación posterior, a no
ser que los síntomas clínicos progresen.
• Las sociedades de endocrinología americana y europea se manifiestan
contrarias al uso inicial de la medida de la concentración de cortisol y
de ACTH en muestras puntuales, así como de la práctica de pruebas
de imagen de hipófisis o suprarrenales.
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 Capítulo 3

Síndrome de Cushing. Confirmación y diagnóstico

etiológico

EUGENIO BERLANGA ESCALERA

ELÍAS ÁLVAREZ GARCÍA

1. Introducción

El síndrome de Cushing, descrito por H. W. Cushing en 1932, se caracte-

riza por el conjunto de signos y síntomas asociados al exceso de produc-
ción de cortisol. Fisiológicamente, como se ha mencionado anteriormente,
la secreción de cortisol está regulada mediante un sistema de retroacción
negativa en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. 43
El 90% del cortisol circula unido a proteínas plasmáticas (albúmina y globu-
lina enlazante de glucocorticoides) y el resto, que es la forma biológica-
mente activa, circula libre. La concentración plasmática presenta variacio-
nes circadianas y ultradianas. En el hígado se metaboliza el 95% del
cortisol de la sangre formándose compuestos hidrosolubles, gluco y sulfo-
conjugados, facilitando así su eliminación renal, sólo una pequeña parte
(alrededor del 1%) del cortisol secretado a lo largo del día se excreta en
forma libre, no conjugada, por la orina.
Clínicamente el síndrome de Cushing puede presentar: obesidad troncular,
hipertensión arterial, fatiga, debilidad muscular, amenorrea, hirsutismo,
estrías de color vinoso en el abdomen, edemas, intolerancia a la glucosa,
osteoporosis y trastornos psiquiátricos.
Las causas de hipercortisolismo se citan en la tabla 1.
La causa más frecuente de síndrome de Cushing es la iatrogénica, por
administración prolongada de corticoides o corticotropina (ACTH). La
forma endógena más común, conocida como enfermedad de Cushing, se
debe a macro o microadenomas hipofisarios productores de corticotro-
pina.
Es importante destacar que el síndrome de Cushing representa uno de los
problemas de mayor dificultad diagnóstica en el ámbito de la endocrino-
logía. En particular, los pacientes con sospecha de síndrome de Cushing
 dependiente de corticotropina continúan poniendo a prueba la habilidad
diagnóstica del clínico y del bioquímico clínico, a pesar de la gran varie-
dad de magnitudes bioquímicas y de pruebas de diagnóstico por la ima-
gen disponibles en la actualidad.

Tabla 1. Causas de hipercortisolismo

¾ ACTH-dependiente
¤ Neoplasias secretoras de ACTH
- Hipofisarias: macro o microadenomas (enfermedad de Cushing)
- No hipofisarias: adenoma bronquial, carcinoma broncógeno,
carcinoma del timo, carcinoma pancreático
¤ Secreción ectópica de CRH
¾ ACTH-independiente
¤ Neoplasia suprarrenal
- Adenoma
- Carcinoma
¤ Hiperplasia nodular suprarrenal
- Displasia cortical multinodular pigmentaria
- Expresión anormal de receptores
44 ¾ Iatrogénico
¤ Administración prolongada de corticoides
¤ Administración prolongada de ACTH
¾ Seudo-Cushing
¤ Depresión mayor
¤ Alcoholismo
¤ Obesidad abdominal
¤ Otras (DM tipo 2 de difícil control, estrés, alteraciones del sueño)

2. Pruebas de confirmación

Una vez que, mediante las pruebas de cribado, se ha llegado al diag-

nóstico bioquímico de hipercortisolismo es necesario continuar el estudio
para confirmar, en primer lugar, el diagnóstico. Las pruebas bioquímicas
que se utilizan en esta fase del proceso sirven para diferenciar, sobre todo,
los casos en los que el exceso de secreción de cortisol se debe a altera-
ciones primarias del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal de aquellos en los que
el hipercortisolismo se produce por la activación secundaria del eje, como
por ejemplo en el seudo-Cushing. En estos casos la principal herramienta
diagnóstica es clínica observando la evolución de la enfermedad tras el
tratamiento de la causa subyacente pero, en algunas ocasiones, el diag-
nóstico clínico puede no ser concluyente y, entonces, es necesario utilizar
pruebas bioquímicas.
Se usan dos pruebas para realizar este diagnóstico diferencial: 1) prueba
de inhibición de la secreción de cortisol tras administración de dexameta-
sona y 2) determinación de cortisol a las 23:00 horas.

2.1 Prueba de la secreción de cortisol tras la administración de

0,5 mg/6 h (1,25 m mol/6h) de dexametasona por vía oral
durante 2 días

Aunque ya se ha descrito, en el capítulo anterior, como prueba de primera

línea, esta prueba de supresión también se puede utilizar como prueba de
confirmación cuando no se haya utilizado para el cribado del hipercortiso-
lismo. El procedimiento ya se ha descrito en el capítulo anterior.
Valora la integridad del eje hipotalálamico-hipofisario-suprarrenal. Se basa,
como la prueba con administración de 1 mg de dexametasona en dosis
única, en que los individuos sanos muestran tras la administración de
dexametasona, que es un glucocorticoide sintético 64 veces más potente
que el cortisol, una inhibición de la concentración de cortisol, mientras que 45
en pacientes afectos de síndrome de Cushing este efecto no se produce.
Con la administración de dosis múltiples de dexametasona se obtiene un
porcentaje menor de falsos positivos (en especial en aquellos casos debi-
dos a metabolización acelerada de la dexametasona). Esta prueba permi-
te, en la mayoría de casos, diferenciar a los pacientes con síndrome de
Cushing de aquellos que presentan hipercortisolismo debido a otras cau-
sas.
La respuesta a la acción de la dexametasona puede valorarse midiendo la
concentración de cortisol en suero o la de cortisol libre en orina. Si se valo-
ra la concentración de cortisol en suero se tomará una muestra inmediata-
mente antes de comenzar la prueba (a las 8 horas) y otra entre las 8 y las
9 horas del tercer día (6 horas después de la última dosis). Para la valora-
ción en orina se requieren 2 especímenes de 24 horas, el primero recogi-
do el día anterior al inicio de la prueba, y el segundo durante el segundo
día de la administración de dexametasona.
Tras la administración de dexametasona, el hallazgo de concentraciones
de cortisol plasmático superiores a 50 nmol/L (1,8 mg/dL) (1) o de cortisol
libre en orina, medido mediante inmunoanálisis, superiores a 100
nmol/día (36 mg/d) (2) son muy sugestivas de síndrome de Cushing.
Esta prueba presenta una sensibilidad diagnóstica del 95% si se miden las
concentraciones de cortisol en orina y del 98% si se miden en plasma (1)
 y, a pesar de que es más específica (97-100%) que la administración de
una dosis única, pueden haber respuestas falsamente positivas en casos de
hipercortisolismo por depresión mayor, alcoholismo o enfermedad aguda
recurrente.

2.2 Determinación única de cortisol a las 23:00 horas

La utilidad de la determinación de cortisol a las 23 horas se basa en la

pérdida del ritmo circadiano de las concentraciones de corticotropina y
cortisol (concentraciones máximas entre las 8:00 y las 9:00 horas y míni-
mas por la noche entre las 23:00 y las 4:00 horas).

• Cortisol en sangre. Esta prueba debe realizarse en el paciente hospi-

talizado, en el segundo día después del ingreso, la extracción debe
realizarse antes de dos minutos después de ser despertado y sin que
se le haya advertido de que se le va a realizar la venopunción. Con-
centraciones de cortisol superiores a 50 nmol/L (1,8 mg/dL) tienen
una sensibilidad diagnóstica muy próxima al 100% (1) para el diag-
nóstico del síndrome de Cushing. No obstante, en la práctica presen-
46 ta muchas dificultades para su realización, sobre todo ambulatoria-
mente. Además, hay que recalcar que algunos estudios señalan que
hasta un 3,4% de los enfermos pueden presentar por la noche, a las
23 horas, concentraciones de cortisol que se solapan con las halla-
das en individuos normales, aumentando la proporción de falsos ne-
gativos al 17% si se valora el ritmo en especímenes extraídos a las
18 horas (3), como se ha descrito en alguna ocasión. Asimismo, se
han observado falsos positivos en pacientes afectos de enfermedades
crónicas, depresión y en tratamiento con estrógenos. La prueba no es
valorable en niños de menos de un año porque aún no han desarro-
llado el ritmo circadiano.

• Cortisol salival. Como ya se ha comentado en el capítulo anterior, la

medida de las concentraciones de cortisol en saliva es una alternativa
válida para estimar el cortisol biológicamente activo (4,5) y se utiliza
como prueba de confirmación cuando no ha sido utilizada en el criba-
do. Es una prueba no cruenta que se puede realizar en el domicilio y
puede servir para distinguir a los pacientes con síndrome de Cushing
de los individuos sanos cuando se realiza a las 23 horas (6). Usando
diferentes tipos de inmunoanálisis, el cortisol medido en saliva a las 23
h tiene una sensibilidad del 92-100% y una especificidad del 93-
100% para el diagnóstico del síndrome de Cushing (7).
2.3 Prueba de desmopresina para el diagnóstico diferencial del
seudo-Cushing y el síndrome de Cushing

El seudo-Cushing se caracteriza por la presencia de los síntomas y signos

bioquímicos típicos del síndrome de Cushing pero el hipercortisolismo se
produce por otra causa de activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal,
como la depresión mayor, el alcoholismo, el síndrome de ovario poliquísti-
co o la obesidad visceral.
La medida de ACTH tras la administración de desmopresina puede ser de
utilidad, en los casos de hipercortisolismo moderado, en el diagnóstico dife-
rencial entre síndrome de Cushing y seudo-Cushing (8). La desmopresina
suele producir una marcada elevación de las concentraciones de ACTH
plasmática y cortisol sérico en la mayoría de los pacientes con síndrome de
Cushing y no en los pacientes con seudo-Cushing o en sujetos normales.
La prueba se debe realizar a primera hora de la mañana (8:00 horas)
canalizando una vena del antebrazo y realizando extracciones de sangre
15 minutos antes de la administración del fármaco, inmediatamente antes
(punto 0) de la administración de un bolo endovenoso de 10 µg de des-
mopresina y a los 10, 20 y 30 minutos de la inyección. El incremento de
ACTH se calcula como la diferencia entre el punto 0 y el pico de concen- 47
tración más alto alcanzado durante los primeros 30 minutos. El valor de
cortisol basal se considera la media entre el punto –15 y 0. Tradicional-
mente, la prueba se considera positiva para el diagnóstico de síndrome de
Cushing cuando se produce incremento en la concentración de ACTH
superior a 6 pmol/L (9).
La prueba no ha sido muy usada pues se consideraba bastante ineficaz. No
obstante, un estudio reciente demuestra que la eficacia diagnóstica del test
mejora cuando para la interpretación se tiene en cuenta, además del incre-
mento de la concentración de ACTH en respuesta al estímulo de desmopre-
sina, la concentración basal de cortisol. Si se considera confirmado el
síndrome de Cushing cuando el cortisol basal es superior a 331 nmol/L y el
incremento de ACTH es superior a 0,88 pmol/L (4 pg/mL) y se excluye
cuando no se cumple alguna de estas dos condiciones, se alcanza una
sensibilidad y una especificidad del 90,3% y del 91,5% respectivamente en
el diagnóstico diferencial entre síndrome de Cushing y seudo-Cushing (10).
Esto se puede explicar al menos en parte, porque en los pacientes con
seudo-Cushing está conservado, al menos parcialmente, el mecanismo de
retroacción negativo del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. En sujetos sanos,
en condiciones fisiológicas, la síntesis hipotalámica de vasopresina y la
secreción de ACTH inducida por esta están inhibidas por el cortisol. En los
pacientes con seudo-Cushing la concentración de ACTH en respuesta a la
 administración de desmopresina no supera los 0,88 pmol/L (4 pg/mL), si
se parte de un cortisol superior a 331 nmol/l (11,99 µg/dL). En cambio
esto si ocurre en los síndromes de Cushing en los se ha perdido este me-
canismo regulador del eje y además parece que puede haber una sobre-
expresión de los receptores V3 (11).

3. Pruebas para el diagnóstico etiológico

Después de las pruebas de confirmación, el siguiente escalón diagnóstico

es establecer la causa etiológica del hipercortisolismo. Las pruebas bio-
químicas de diagnóstico etiológico están encaminadas, en primer lugar, a
valorar el síndrome dependiente de ACTH del independiente de ACTH
(Tabla 1). Este diagnóstico se realiza mediante la determinación de cortico-
tropina plasmática.
Una vez definida la dependencia de corticotropina, se continuará el pro-
ceso diagnóstico determinando la causa del aumento de producción de
esta hormona.

48 3.1 Concentración de corticotropina en plasma

La medida de la concentración de corticotropina en plasma, en condicio-

nes basales, es útil para clasificar a los pacientes con síndrome de Cushing
en dos grupos: 1) dependiente de corticotropina; 2) independiente de
corticotropina.

1) Dependiente de corticotropina. En este grupo, las concentraciones de

corticotropina están aumentadas aunque, en alguna ocasión, pueden
encontrarse dentro del intervalo de referencia. En los casos que se
producen por secreción ectópica de ACTH se suelen encontrar con-
centraciones mucho más elevadas que en los debidos a enfermedad
de Cushing (secreción por la hipófisis). No obstante, puede haber so-
lapamiento de las concentraciones halladas en ambos grupos.
2) Cuando el síndrome de Cushing es independiente de corticotropina las
concentraciones plasmáticas de esta hormona son indetectables.

3.2 Prueba de la secreción de cortisol tras la administración de 8

mg/día (20 m mol/d) de dexametasona por vía oral

Esta prueba permite diferenciar a los pacientes con síndrome de Cushing

en dos grupos según la resistencia, absoluta o relativa, que presentan a la
capacidad de inhibición que se produce tras la administración de dosis
altas de dexametasona sobre la secreción de ACTH por un mecanismo de
retroacción negativa. En un grupo, en el que se incluyen los tumores adre-
nales y los síndromes de secreción ectópica de corticotropina o de cortico-
liberina, se observa una resistencia absoluta, mientras que en otro grupo,
pacientes con enfermedad de Cushing, se produce una resistencia sólo
parcial
La prueba se puede realizar de dos maneras:

a) Procedimiento normalizado. En adultos y niños mayores de 10 años, se

administran por vía oral 2 mg (5 mmol) de dexametasona cada 6 horas
durante 2 días consecutivos. La respuesta puede medirse mediante la
concentración de cortisol libre urinario o mediante la concentración de
cortisol en sangre. Para la medición en orina se requieren 2 especíme-
nes de 24 horas, uno recogido el día anterior al inicio de la prueba y
el otro en el segundo día de la administración de dexametasona. Si se
valora el cortisol en plasma, se tomará un espécimen de sangre inme-
diatamente antes de iniciar la prueba (a las 8 horas) y otro entre las 8
y las 9 horas del tercer día (6 horas después de la última dosis).
b) Procedimiento con dosis única. Tras la toma de un espécimen de sangre 49
a las 8 horas para la determinación basal, se administran 8 mg (20
mmol) de dexametasona por vía oral a las 23 horas y se extrae sangre a
las 8 horas del día siguiente para la determinación del cortisol.

Una disminución de la concentración de cortisol libre en orina de 24

horas, superior al 90% respecto al valor basal, ofrece una especificidad
del 100% y una sensibilidad del 70% para la enfermedad de Cushing
(12). Con respecto a la concentración plasmática, se observa una dismi-
nución de más del 50%, respecto al valor basal, en el 78% de pacientes
con enfermedad de Cushing (13,14). En el síndrome de Cushing de ori-
gen suprarrenal y en la mayor parte de los de origen ectópico no se ob-
serva disminución de la concentración de cortisol tras la administración de
dosis altas de dexametasona.
Existen respuestas falsamente positivas en pacientes que presentan síndro-
mes de producción ectópica de ACTH.

3.3 Prueba de la secreción de cortisol tras administración de 100

mg de corticorrelina por vía intravenosa

Esta prueba valora la capacidad de respuesta hipofisaria ante el estímulo

con corticorrelina que es una corticoliberina (CRH) sintética. Los tumores
 hipofisarios secretores de ACTH (enfermedad de Cushing) suelen tener
receptores para CRH y, por tanto, se estimulan bajo la acción de esta
hormona. Por el contrario, no se observa respuesta en las otras causas de
síndrome de Cushing. Es una prueba cara que debería reservarse para
aquellos casos en que los resultados de otras pruebas de localización no
hayan sido concluyentes.
Para la realización de la prueba, se administran por vía endovenosa 100
mg de CRH y se extrae sangre para la determinación de corticotropina y
cortisol en los tiempos 0, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos. Un incremento
de la concentración plasmática de corticotropina a los 15 y 30 minutos
superior al 35%, respecto de la basal, muestra para la enfermedad de
Cushing una sensibilidad diagnóstica del 91% y una especificidad cer-
cana al 100%. Asimismo, un aumento del 20% sobre el valor basal de la
concentración de cortisol a los 30 y 45 minutos ofrece una sensibilidad
del 91% y una especificidad del 88% (15). Hay respuestas falsamente
positivas en pacientes con secreción ectópica de corticotropina o tumores
suprarrenales en los que el eje hipotálamico-hipofisario no está comple-
tamente inhibido. Hay que tener en cuenta también que algunos pacien-
tes con enfermedad de Cushing no responden a la estimulación sólo con
50 corticorrelina pero sí lo hacen al estímulo combinado de corticorrelina y
arginina vasopresina.
Esta prueba debería realizarse antes que la prueba de inhibición con
dexametasona a dosis elevadas ya que la administración de este fármaco,
en algunos pacientes, puede suprimir la secreción de corticotropina duran-
te bastante tiempo.
Se ha descrito también una prueba combinada de frenación con dexame-
tasona (0,5 g/ 6 h/ 2 días) seguida de estimulación con CRH para el
diagnóstico diferencial entre enfermedad de Cushing y seudo-Cushing
(16). En individuos sanos o afectos de seudo-Cushing (depresión o alco-
holismo) la concentración de cortisol no aumenta por encima de los 39
nmol/L (1,4 mg/dL) tras la administración de CRH, mientras que se sobre-
pasa este valor en los pacientes con enfermedad de Cushing.

3.4 Cateterización de los senos petrosos inferiores

La medición de la concentración de corticotropina, en especímenes obte-

nidos simultáneamente por cateterización bilateral de los senos petrosos
inferiores y en vena periférica, permite estudiar la presencia de un gra-
diente de concentración entre ambos y así determinar de forma certera el
origen hipofisario o ectópico de la secreción de corticotropina. Este pro-
cedimiento es recomendable para demostrar la hiperproducción hipofisa-
ria de ACTH, incluso en los casos con imágenes sugestivas de tumor
hipofisario en la tomografía axial computerizada (TAC) o en la resonan-
cia magnética (RMN), puesto que ocasionalmente pueden aparecer inci-
dentalomas en glándulas normales. Se ha comunicado el hallazgo de
incidentalomas hipofisarios entre un 12 a un 27% de la población gene-
ral.
El procedimiento se realiza en una sala de angiografía, con anestesia
local y sin sedación de modo que se introduce un catéter por la vena fe-
moral izquierda y otro por la derecha y bajo control fluoroscópico se con-
ducen hasta ambos senos petrosos inferiores. La posición de los catéteres
se comprueba mediante la inyección de contraste radiográfico antes y
después de extraer las muestras de sangre. Se obtienen tres muestras de
sangre de forma simultánea, dos de ellas procedentes de ambos senos
petrosos y una de una vena periférica.
Se consigue una mayor eficiencia diagnóstica realizando la prueba bajo
estimulación con corticorrelina (CRH). El hallazgo de un cociente cen-
tral/periférico de ACTH superior a 2 en muestras basales y superior a 3 en
muestras obtenidas tras estímulo con CRH confirman el diagnóstico de
enfermedad de Cushing (15,17).
La técnica ha demostrado una sensibilidad y especificidad cercanas al 51
100%. Usando estos puntos de corte, se ha encontrado una proporción de
falsos negativos de entre el 1 y el 10% (18-21). Estos falsos negativos se
han atribuido a problemas técnicos debido a cateterización incorrecta o a
variantes anatómicas que producen un drenaje anómalo, como el caso de
la variante tipo IV de Shiu en la que no hay conexión entre el seno petroso
inferior y la vena yugular interna. También se han referido falsos negativos
en tumores que secretan ACTH cíclicamente y el procedimiento se realiza
durante un episodio de baja secreción o durante la ingesta de fármacos
bloqueantes. Estos errores se evitan confirmando que el paciente tiene el
cortisol elevado en el momento del procedimiento (ej: cortisol libre en sali-
va la noche previa).
Hay que tener en cuenta que se podría producir un falso positivo en la
inusual circunstancia de que el síndrome de Cushing sea producido por un
tumor ectópico productor de CRH.
Un gradiente de ACTH entre ambos senos petrosos superior a 1,4 es suge-
rente de lateralización del adenoma hipofisario. Se ha comunicado una
eficiencia diagnóstica de la técnica para la localización del tumor cercana
al 70%. Aunque suele ser muy bien valorada por el neurocirujano como
una ayuda en el planteamiento del abordaje inicial, si en el acto quirúrgico
no se objetiva la presencia del adenoma en el lado hiperproductor debe
llevarse a cabo la exploración de toda la glándula.
 La complejidad de esta prueba obliga a que solamente se pueda realizar
en centros especializados.

3.5 Estudio de receptores hormonales adrenales

En algunos pacientes afectos de síndrome de Cushing con hiperplasia

nodular se ha demostrado (22) que el exceso de producción de cortisol se
debe a la expresión anómala de receptores hormonales. Se han descrito
casos para los receptores del péptido gástrico inhibitorio (GIP), vasopresi-
na, agonistas ß-adrenérgicos, interleuquina-1, hormona luteinizante, gona-
dotropina coriónica, etc. Aunque la prevalencia de este tipo de patología
no está todavía determinada, puede ser útil para el diagnóstico de estos
pacientes usar protocolos de estudio (23) para detectar la expresión anor-
mal de receptores hormonales adrenales.

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 Capítulo 4

Pruebas hormonales en el estudio de la insuficiencia

suprarrenal

NIEVES LÓPEZ LAZARENO

1. Introducción

El eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal tiene un papel muy importante en la

capacidad del organismo de responder a situaciones críticas como estrés,
infecciones, hipotensión y cirugía.
La insuficiencia suprarrenal (IS) es una entidad clínica que se caracteriza
por el fracaso en la secreción de las hormonas de vida media corta, glu- 55
cocorticoides y mineralocorticoides, por parte de la corteza suprarrenal y
puede desarrollar un cuadro clínico grave que requiere un tratamiento ur-
gente. Esta situación puede estar originada por una lesión de la glándula
suprarrenal, IS primaria, o también se puede presentar, estando la supra-
rrenal íntegra, por falta de estímulo hipotálamo-hipofisario por afectación
de la hipófisis y en consecuencia a la secreción de corticotropina (ACTH),
IS secundaria, o que comprometen al hipotálamo y la secreción de cortico-
liberina (CRH), IS terciaria. Además este trastorno no tiene por qué deter-
minar una ausencia total de secreción hormonal, si no que puede cursar de
forma parcial y progresiva, manifestándose sólo cuando la glándula haya
de responder a importantes estímulos (estrés) (Figura 1).
La primera descripción científica de este cuadro fue efectuada por Thomas
Addison en 1855 relacionando un síndrome de palidez, anemia y debili-
dad con el hallazgo autópsico de glándulas suprarrenales patológicas.
Posteriormente Armand Trousseau bautizó este proceso como enfermedad
de Addison. El término ha persistido hasta la actualidad como sinónimo de
IS, si bien la primitiva descripción se circunscribía a la IS primaria.
La incidencia y prevalencia real es difícil de establecer dado su frecuente
carácter larvado y según los distintos estudios epidemiológicos la inci-
dencia es aproximadamente de 5-6 casos por millón de habitantes y año
(1).
 Figura 1. Esquema del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal en distintas
situaciones fisio-patológicas
Situación Fisiológica Insuficiencia suprarrenal primaria

Hipotálamo Hipotálamo

CRH CRH

Hipófisis Hipófisis

ACTH ACTH

Suprarrenal Suprarrenal
Cortisol
Cortisol

Insuficiencia suprarrenal secundaria Insuficiencia suprarrenal terciaria

Hipotálamo Hipotálamo

CRH CRH

56
Hipófisis Hipófisis

ACTH ACTH

Suprarrenal
Suprarrenal
Cortisol Cortisol

Basado en una figura de Wiebbke Arlt, Bruno Allolio. Lancet 2003; Vol 361:1881-93

2. Etiopatogenia

La disfunción suprarrenal puede presentarse como consecuencia de diver-

sas causas que se indican en la tabla 1. Un aspecto inicial a tener en
cuenta es la diferenciación entre trastornos que afectan directamente a la
glándula suprarrenal, alterando su funcionamiento (IS primaria), y entre
procesos que, respetando la integridad de esta glándula, comprometen la
actividad hipotálamo-hipofisaria que regula su secreción (IS secundaria)
(2).
2.1 Insuficiencia suprarrenal primaria

La etiología de la enfermedad de Addison puede agruparse en tres cate-

gorías.

1. Disgenéticas
2. Fallo en la esteroidogénesis
3. Destructivas

1. Disgenéticas (Figura 2): los defectos del desarrollo suprarrenal incluyen

mutaciones en factores de transcripción como el factor-1 estereidogéni-
co (SF-1), del DAX-1 y del gen del receptor de ACTH localizado en el
cromosoma 18p11.2. La hipoplasia como parte de síndromes como el
de Smith-Lemli-Opizt, el síndrome triple A (acatalasia, alacrimia, Addi-
son), el síndrome de Kearns-Sayre causado por deleciones del ADN mi-
tocondrial y en la deficiencia de glicerol quinasa. El síndrome familiar
de resistencia a la ACTH (síndrome de Allgrove) enfermedad autosómi-
ca recesiva caracterizada por un déficit de cortisol y andrógenos que
no responden al estímulo con ACTH (3).
2. Fallo en la esteroidogénesis: en los niños de ambos sexos por defectos 57
enzimáticos de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y de la 21a-
hidroxilasa. Esta última es la causa más común de la insuficiencia su-
prarrenal aguda en las 2-3 primeras semanas de vida. La hiperplasia
suprarrenal congénita lipoide originada por una mutación en el gen
StAR (4) e insuficiencia suprarrenal relativa en pacientes con abetalipo-
proteinemia por ausencia de LDLs o del receptor de LDL, ya que a partir
del colesterol que aportan las LDL y las HDL circulantes se sintetiza la
mayor parte de colesterol.
3. Enfermedades obstructivas: Hoy en día la etiología autoinmune es la
causa más frecuente de IS primaria y su incidencia puede oscilar de un
65% a un 93% de todos los casos de enfermedad de Addison.

2.2 Insuficiencia suprarrenal autoinmune

El carácter autoinmune de esta entidad se demuestra en distintos niveles.

Histológicamente existe una infiltración de ambas suprarrenales por células
mononucleares, con posterior evolución a atrofia glandular de las tres ca-
pas, sin afectar a la médula. Desde el punto de vista inmunológico, es
frecuente encontrar, en el momento del diagnóstico, anticuerpos circulantes
frente a antígenos adrenales. Casi la mitad de los casos presentan asocia-
ción con otras enfermedades autoinmunes: hipotiroidismo primario, vitíligo,
 bocio no tóxico, fallo ovárico precoz, enfermedad de Basedow, anemia
perniciosa, enfermedad de Sjögren, hipoparatiroidismo, diabetes mellitus
tipo I y enfermedad celíaca, entre las más frecuentes.

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal

Cortisol en suero a primera hora de la mañana o en situación de crisis

Cortisol Cortisol Cortisol

(<5 µg/dL) (5-20 µg/dL) (>20 µg/dL)

insuficiencia Test rápido de corticotropina

suprarrenal o
primaria Test de hipiglucemia insulínica

Se descarta
Respuesta positiva insuficiencia
suprarrenal
Respuesta negativa

Respuesta negativa Test prolongado de corticotropina Respuesta positiva

deficiencia de corticotropina
58
No incremento de
Incremento de corticotropina Test de corticoliberina
corticotropina

Insuficiencia Insuficiencia
suprarrenal Suprarrenal
terciaria secundaria

Los antígenos hacia los que va dirigida la respuesta autoinmune son varia-
bles. En los casos de IS en adultos existen autoanticuerpos frente a la en-
zima 21-hidroxilasa dependiente del citocromo P450, mientras que en las
IS familiares son las enzimas 21a-hidroxilasa y colesterol desmolasa las
que sufren preferentemente la agresión autoinmune. Los autoanticuerpos
contra la 21-hidroxilasa pueden inhibir de forma variable la actividad bio-
lógica de la enzima y contribuir al fallo suprarrenal.
En la evolución hacia la IS de los pacientes con anticuerpos adrenales (AA)
positivos se han descrito distintos estadios. Inicialmente se produciría un
aumento de la actividad de renina plasmática (ARP) con o sin descenso de
la aldosterona sérica y sin clínica de IS (estadio I). A continuación se pro-
duciría una respuesta ausente o reducida de cortisol a ACTH (estadio II).
Algunos enfermos se mantendrían en esta fase subclínica y otros progresar-
ían al estadio III (aumento de ACTH) o al IV (IS clínica). Por tanto, es la
zona glomerular la más precozmente afectada en la IS de origen autoin-
mune.
Se ha descrito la remisión espontánea de casos de IS subclínica con des-
aparición de los AA y recuperación de la normalidad funcional, por lo que
este proceso no es irreversible y sólo podrán considerarse los AA predicti-
vos de IS cuando presenten títulos muy elevados de forma persistente. Estas
remisiones parecen favorecerse por el tratamiento con esteroides a altas
dosis.
La IS autoinmune puede presentarse aislada o como parte del síndrome
poliglandular autoinmune (SPA) de tipo I y II (5). El SPA tipo I se transmite
de forma autosómica recesiva y afecta por igual a ambos sexos. Se pre-
senta antes de los 15 años de edad con candidiasis mucocutáneas, hipo-
paratiroidismo y enfermedad de Addison. El SPA tipo II es más frecuente
que el anterior y se transmite de forma autosómica dominante, con presen-
tación espontánea en el 50% de los casos. Aparece en edades más avan-
zadas que el anterior (20-40 años) y con preferencia en las mujeres. Fre-
cuentemente se asocian anemia perniciosa, diabetes tipo I, tiroiditis. En
asociaciones pueden presentarse conjuntamente o diferirse a lo largo de
los años.
59
2.3 Insuficiencia suprarrenal secundaria

Cualquier lesión de la hipófisis o del hipotálamo (quirúrgica, traumática,

radioterápica, vascular, infiltrativa, etc.), así como la existencia de un tumor
funcionante o no, puede determinar la lesión de las células secretoras de
ACTH produciendo una IS secundaria. Habitualmente este déficit se
acompaña de otras hipofunciones de hormonas hipofisarias configurando
un cuadro de panhipopituitarismo (6).
La inhibición del eje hipotálamo-hipofisario se puede producir por diferen-
tes situaciones que cursan con ACTH suprimida y, por lo tanto, suprarrena-
les funcionalmente abolidas. En todos los casos las glándulas adrenales
necesitarán un periodo de tiempo prolongado de estimulación con ACTH,
una vez resuelta la causa de su inhibición, antes de que recuperen su tro-
pismo y puedan reiniciar una secreción de cortisol adecuada. Durante este
tiempo de recuperación funcional suprarrenal, el paciente se debe mante-
ner con algún tipo de cobertura esteroide con el fin de evitar la aparición
de una IS. Entre las causas más frecuentes figuran los tratamientos esteroi-
deos prolongados por procesos crónicos. También se puede encontrar la
misma situación en postoperatorios de enfermedad de Cushing por ade-
noma suprarrenal, en los que la adrenal contralateral se encuentra supri-
mida.
 3. Clínica

La forma de presentación clínica de la IS varía enormemente dependiendo

de si la instauración de la misma se produce de forma paulatina (IS cróni-
ca) o si debuta de forma brusca (IS aguda o crisis suprarrenal).

3.1 Insuficiencia suprarrenal crónica primaria

Como se ha comentado la causa más frecuente es la autoinmune y por lo

tanto son las mujeres las más afectadas habitualmente. El desarrollo de los
síntomas es tan progresivo e inespecífico que pueden pasar desapercibi-
dos tanto para el enfermo como para el clínico hasta que el deterioro del
estado general es muy avanzado.
Los síntomas más habituales son la astenia y la debilidad severa con pro-
gresivo malestar severo. La pérdida de peso es muy común así como ar-
tralgias y mialgias. Todos estos síntomas son directamente secundarios al
déficit de glucocorticoides. Muy característica es la hiperpigmentación
generalizada de piel y mucosas, que resulta más llamativa en las zonas de
extensión (rodillas, codos, etc.), encías, pliegues de la palma, mucosa
60 bucal. Esto se debe a la secreción aumentaba de proopiomelanocortina
(POMC) que conlleva un aumento de la hormona estimulante de los mela-
nocitos (MSH) y una hiperestimulación de los melanocitos en la IS primaria.
Junto a estos síntomas generales se observan otros como:

• síntomas gastrointestinales (nauseas, vómitos)

• síntomas cardiovasculares (hipotensión, alteración de la hemodinámica
cardiaca)
• síntomas psiquiátricos (depresión, enlentencimiento intelectual)
• alteraciones metabólicas ( hipoglucemia, hipercalcemia)
• trastornos gonadales (amenorrea)

La insuficiencia suprarrenal secundaria también suele presentarse de forma

crónica, su expresión clínica es muy similar a la IS primaria, salvo en dos
aspectos. Los casos de IS secundaria, al producirse un déficit de ACTH y
POMC, se presentan sin hiperpigmentación. y, por otra parte, el déficit de
ACTH no afectará al funcionamiento de la zona mineralocorticoide, por lo
que los trastornos hidroelectrolíticos son menos severos. La hipotensión es
más moderada, no hay deshidratación ni hipopotasemia. También es po-
sible hallar síntomas relacionados con la etiología responsable: panhipopi-
tuitarismo, antecedentes de cirugía o toma de fármacos inhibidores del eje
hipotálamo-hipófiso-suprarrenal.
Tabla 1. Causas de insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria
Primaria
• Idiopática (autoinmune)
• Vascular
o Hemorrágica, sepsis, anticoagulantes, coagulopatía, trauma, ciru-
gía, embarazo, neonato, síndrome primario antifosfolípido
o Infarto: trombosis, embolismo, arteritis
• Infecciones
o Tuberculosis
o Micosis
o Candidiasis
• SIDA
• Neoplasia: metástasis, linfoma
• Infiltrativa: amiloidosis, hemocromatosis
• Iatrogénica: irradiación, cirugía
• Resistencia a ACTH
• Fármacos
o Metirapona
o Aminoglutetimida
o Ketoconazol
o Rifampicina 61
o Difenhidantoina
o Fenobarbital
• Familiar
o SPA I y II
o Adrenoleucodistrofia
o Hiperplasia suprarrenal congénita
o Deficiencia familiar de glucocorticoides

Secundaria
• Panhipopituitarismo
• Déficit aislado de ACTH
• Inhibición del eje hipotálamo- hipofisario
o Tratamientos esteroideos
o Postcirugía adenoma hipofisario o suprarrenal
• Shock séptico
• Postoperatorio
• SIDA

Periférica
• Resistencia periférica a glucocorticoides
o Congénita
o SIDA
 3.2 Insuficiencia suprarrenal aguda

La presentación puede desarrollarse durante varios días o entrar brusca-

mente en shock. En cualquiera de las formas encontraremos: náuseas,
vómitos, deshidratación, astenia y un estado de postración y obnubilación
que puede acabar en shock y muerte del enfermo. Inicialmente puede faltar
la hipotensión.

4. Pruebas hormonales en la insuficiencia suprarrenal

Ya se ha señalado el carácter inespecífico de los síntomas en la insuficien-

cia suprarrenal y lo larvado de su presentación. Una vez que los datos
clínicos son sospechosos de insuficiencia suprarrenal el diagnóstico se
confirma con determinaciones basales de cortisol y ACTH y posteriormente
con pruebas de estudio de la función adrenal (7).

4.1 Pruebas basales

62 Cortisol en suero en una muestra extraída a primera hora de la mañana

(8:00 - 9:00 h) o en el momento de una crisis, teniendo en cuenta los
factores que pueden alterar los resultados (tratamiento con estrógenos,
secreción episódica, etc.). Se consideran valores basales normales entre 5-
20 µg/dL (8).
ACTH en una muestra obtenida, como en el caso anterior, a primera hora
de la mañana (8:00h.-9:00h) o en el momento de una crisis, teniendo en
cuenta, como en el caso del cortisol, los factores que pueden influir en el
resultado. Se consideran valores basales normales basales 10-60 ng/L
En los pacientes con sospecha de insuficiencia suprarrenal se debe cuanti-
ficar cortisol plasmático a primera hora de la mañana o en el momento de
una posible crisis. Los valores de cortisol basal < 5µg/dL son indicativos
de insuficiencia suprarrenal, mientras que los valores de cortisol > 18-20
µg/dL excluyen la posibilidad de una insuficiencia.
Cuando hay una sospecha de crisis addisoniana se debe extraer una
muestra e instaurar inmediatamente la terapia de sustitución con glucocorti-
coides. La muestra se manda al laboratorio, que la procesará siguiendo su
rutina habitual. No es necesario procesarla estableciendo un procedimien-
to de urgencia. También se debe extraer una muestra para ACTH, tenien-
do en cuenta las condiciones preanalíticas requeridas (contenedor con
EDTA, transporte en frío). Esta muestra se almacenará en el laboratorio
para su procesamiento según la rutina establecida por el laboratorio.
Anticuerpos antiadrenales. El test estándar para la detección de anticuer-
pos antiadrenales es la inmunofluorescencia indirecta que se realiza sobre
un cortes de de corteza suprarrenal de mono. La sensibilidad de este test
es aproximadamente del 70% con una especificidad muy alta.

4.2 Pruebas funcionales

Hay numerosas situaciones en las que las determinaciones basales no per-

miten confirmar o descartar una insuficiencia del eje hipotálamo-hipófiso-
suprarrenal ni identificar a que nivel del eje existe la hipofunción. En estos
casos se pretende explorar el eje de manera que una buena respuesta del
mismo equivalga a una correcta capacidad de respuesta al estrés. La res-
puesta al estrés es compleja, ya que en ella intervienen de forma coordi-
nada mecanismos centrales y periféricos. El eje hipotálamo-hipófiso-
suprarrenal y el sistema simpático-adrenomedular son elementos básicos de
esta respuesta, con estrecha interrelación entre ambos, tanto a nivel de
producción de corticoliberina y vasopresina, como en su capacidad de
estimular la secreción de ACTH, y en la de ésta sobre el cortisol. Por ello,
la significación funcional de las dos pruebas de estimulación suprarrenal
más empleadas (la hipoglucemia insulínica y la estimulación con ACTH) 63
resulta radicalmente diferente.

Pruebas de estimulación con corticotropina. Estas pruebas se llevan a

cabo para valorar la capacidad de las glándulas suprarrenales de segre-
gar cantidades normales de glucocorticoides. Se realizan a primera hora
de la mañana (8:00-9:00) utilizando la subunidad 1-24 sintética de la
corticotropina (Synacthen®).Se considera una respuesta normal cuando el
valor del cortisol tiene un incremento >7 µg/dL sobre la cifra basal o tiene
un valor absoluto >18 µg/dL. La sensibilidad para el diagnóstico de la
insuficiencia primaria es del 97% y para la insuficiencia secundaria del
57% (9).

a) Test rápido. Consiste en la administración de 0,25 mg de Synacthen®

intravenoso. Las muestras para cuantificar cortisol se extraen antes y 60
minutos después de la inyección. Esta es una prueba de cribado, don-
de una respuesta normal del cortisol descarta insuficiencia suprarrenal
primaria y secundaria manifiesta., pero no una insuficiencia secundaria
parcial en pacientes que no pueden mantener suficiente corticotropina
basal para responder al estrés o a la hipoglucemia. El aumento del cor-
tisol es grande en la hiperplasia suprarrenal bilateral. No existe ningu-
na respuesta o es pequeña en los adenomas o carcinomas suprarrena-
 les. También se utiliza como prueba complementaria en el estudio de la
hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-ahidroxilasa.
En este caso el parámetro que se cuantifica es la 17-OHProgesterona a
los tiempos 0 y 60 minutos. En una respuesta normal los valores de 17-
OHProgesterona se elevan 4 veces sobre el valor basal. Es lógico
asumir que esta dosis supra fisiológica de ACTH pueda sobre-estimular
una glándula parcialmente atrofiada y producir una respuesta normal.
Durante mucho tiempo se ha defendido por varios autores la utilización
de 1 µg. de ACTH como estímulo más fisiológico (10) y que podría de-
tectar mejor grados sutiles de insuficiencia suprarrenal. Sin embargo
hay pacientes que presentan una respuesta normal a los 250 µg. de
ACTH e inadecuada a 1µg. de ACTH. Este punto sigue siendo contro-
vertido y en la práctica rutinaria sigue utilizándose mayoritariamente el
estímulo de 250 µg. de ACTH y la controversia parece que se ha cen-
trado últimamente en el estudio de fundición adrenal en los pacientes
críticos (ver capítulo de Insuficiencia suprarrenal en pacientes críticos).
La utilización de 1µg. de ACTH plantea además un problema técnico,
ya que la presentación de 0,25 mg de Synacthen® hace necesarias
una serie de diluciones hasta conseguir que la dosis administrada al
64 paciente sea la correcta.

b) Test prolongado. Se administran 0,5 mg de Synacthen® cada 6 horas

por vía intravenosa durante 3 días. Se hacen extracciones para cuanti-
ficar cortisol sérico antes y 12 horas después de la última inyección. Es
útil para diferenciar entre insuficiencia suprarrenal primaria y secunda-
ria, ya que no existe respuesta en la enfermedad de Addison y existe
una respuesta diferida, pero normal, en la insuficiencia suprarrenal se-
cundaria. Este test en la actualidad tiene una utilización muy escasa.

Prueba de la hipoglucemia insulínica. Esta prueba siempre ha sido consi-

derada como «la prueba estrella» para valorar la integridad funcional del
eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Consiste en la administración de 0,1
U/kg de peso de insulina por vía endovenosa en adultos y 0,05 U/kg en
niños menores de 4 años. Se hacen extracciones a los tiempos 0, 15, 30,
45, 60 y 90 minutos para cuantificar cortisol y glucosa. Es necesario moni-
torizar los valores de glucosa para confirmar que se ha producido hipoglu-
cemia (glucosa en sangre < 40 mg/dL o < 50% del valor basal), ya que
sin este dato no se puede valorar la respuesta al estímulo. En individuos
normales la glucosa suele descender a los valores señalados de hipoglu-
cemia entre los 20-30 minutos después de administrar la insulina, alcan-
zando la respuesta máxima de cortisol entre los 60-90 minutos. La utilidad
de este test es valorar la secreción hipofisaria de corticotropina, aunque su
desventaja es que presenta más efectos secundarios para los pacientes
(11,12). Este test puede ser potencialmente peligroso ya que la hipoglu-
cemia severa puede manifestarse con síntomas como temblores, sudoración
fría y somnolencia. El test debe ser supervisado por personal cualificado
que sepa reconocer los síntomas de hipoglucemia y administrar el trata-
miento adecuado. Debe disponerse de un glucómetro para poder medir la
glucosa en sangre de una manera rápida. Si el paciente desarrolla signos
o síntomas de hipoglucemia y se confirma un valor de glucosa <40 mg/dL
el test no tiene porque suspenderse ya que el estímulo se ha provocado y
la respuesta desencadenado. Una vez obtenida la última muestra para
cuantificar cortisol se puede administrad administrar al paciente suero glu-
cosado hipertónico, según criterio del personal responsable de la prueba.
El test no debe realizarse a personas con enfermedad cardiaca conocida,
accidentes cerebrovasculares recientes o edad > 60 años.

Prueba de estimulación con corticorrelina. Esta prueba se realiza para

valorar la capacidad de la hipófisis de segregar corticotropina por estímulo
de corticoliberina. Se administran por vía endovenosa 100 µg de cortico-
rrelina (corticoliberina sintética) y se hacen extracciones a los 0, 15, 30, 65
45, 60 y 90 minutos para cuantificar corticotropina. En los pacientes con
insuficiencia suprarrenal primaria los niveles basales de corticotropina (que
ya son elevados) aumentan mucho más. En el caso de la insuficiencia su-
prarrenal secundaria la respuesta es negativa.

5. Diagnóstico diferencial de la insuficiencia suprarrenal

5.1 Insuficiencia suprarrenal primaria

Es una situación clínica grave que se confirma con unos niveles de cortisol
< 5 µg/dL. Si posteriormente se analizan los niveles de ACTH y son ele-
vados se confirma el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria. En
situaciones muy incipientes o iniciales de la insuficiencia se pueden obtener
niveles de cortisol sérico dentro de los límites normales y en estos casos
para poder tener confirmación del diagnóstico se haría un test rápido de
estimulación con ACTH. Cuando el valor del cortisol no tiene un incremen-
to > 7 µg/dL sobre la cifra basal o no tiene un valor absoluto > 18 µg/dL
se confirma la insuficiencia suprarrenal primaria. Si el test rápido no da
unos resultados claros se puede realizar un test prolongado de ACTH du-
rante dos días, si los niveles de cortisol siguen siendo < 5 µg/dL se confir-
 ma el fallo primario adrenal, cualquier cambio en los niveles de cortisol
indicarían que hay producción endógena por parte de la glándula supra-
rrenal Si los anticuerpos antiadrenales resultan positivos se confirmaría es
origen autoinmune se la insuficiencia suprarrenal.

5.2 Insuficiencia suprarrenal secundaria

Cuando los niveles bajos de cortisol sérico se acompañan con unos niveles
normales o bajos de ACTH, probablemente estamos ante un déficit de
ACTH lo que indica una insuficiencia suprarrenal secundaria. En este caso
para confirmar el diagnóstico se haría un test rápido ACTH o un test de
hipoglucemia insulínica. La hipoglucemia insulínica es un potente estímulo
central para la liberación de CRH que induce la producción de ACTH y
por lo tanto la síntesis de cortisol. Según algunos autores la hipoglucemia
insulínica sólo está indicada cuando hay sospecha de deficiencia reciente
de CRH o ACTH y el test rápido de ACTH podría ser falsamente normal.
En pacientes con sospecha de déficit de ACTH la hipoglucemia insulínica
nos permite evaluar la respuesta del cortisol y de la hormona de crecimien-
to. Para diferenciar si el déficit de ACTH es de origen hipofisario o hipo-
66 talámico se puede realizar un test de CRH, si no hay incremento de los
niveles de ACTH se confirma el déficit a nivel hipofisario, en cambio si se
produce respuesta al estímulo, el fallo estaría a nivel hipotalámico.

5.3 Insuficiencia suprarrenal causada por corticoterapia

prolongada

La causa más común de la insuficiencia suprarrenal secundaria es la pro-

ducida por los tratamientos prolongados con corticoides que provocan la
supresión de la secreción de CRH y ACTH. La supresión prolongada de
ACTH produce no sólo la disminución de la síntesis de cortisol sino tam-
bién una atrofia de la suprarrenal. Esta situación, mucho más frecuente que
cualquiera de los procesos endógenos suprarrenales, en general no es
evaluada analíticamente. Si se hace un control analítico en el curso de un
tratamiento con glucocorticoides de síntesis, hay que recordar que la ma-
yoría de los inmunoanálisis utilizados en la cuantificación del cortisol pre-
sentan una reacción cruzada con los fármacos utilizados, por lo que podr-
íamos obtener valores «falsamente normales» que enmascararían la
insuficiente producción de cortisol endógeno. En las demás circunstancias,
con tratamientos recientes pero ya interrumpidos, las variables que hay que
considerar son muchas: tiempo de tratamiento, tipo y dosis de glucocorti-
coide, pauta decreciente que ha seguido, tiempo desde la interrupción del
tratamiento y variabilidad individual de la susceptibilidad del eje hipotála-
mo-hipófiso-suprarrenal. Unos niveles matinales bajos (< 5 µg/dL) acompa-
ñados de niveles bajos de ACTH, indican una función insuficiente, que
requiere cobertura, sobre todo en situaciones de estrés. La recuperación en
tiempo es variable, se puede diferenciar en etapas, no siempre claramente
delimitadas. Inicialmente comienzan a aumentar los niveles de ACTH, lue-
go se normalizan los valores de cortisol y por último se normaliza la res-
puesta de cortisol al estímulo con ACTH exógena. El tiempo de recupera-
ción es muy variable, desde semanas hasta 12 meses.

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2003 Sep;88(9):4193-8.
 Capítulo 5

Insuficiencia suprarrenal en el paciente grave

CONCEPCIÓN GARCÍA LACALLE

CARMEN HERNANDO DE LARRAMENDI

1. Introducción

Durante las últimas décadas, una de las áreas más controvertida en los
pacientes graves, es el papel de la insuficiencia suprarrenal (IS) y la posibi-
lidad de su tratamiento. Aunque este tema ha sido muy debatido durante
años de investigación, no se ha podido alcanzar un consenso respecto a
la respuesta adrenal adecuada en el paciente grave ni a la identificación
de pacientes candidatos al tratamiento con glucocorticoides. Incluso no
hay acuerdo unánime en cuanto a la dosis de corticoides a administrar ni 69
a la duración del tratamiento.

2. Aspectos fisiológicos

Las situaciones estresantes agudas o crónicas desencadenan una respues-

ta fisiológica bien coordinada para mantener la homeostasis a través del
eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS) y el sistema simpático adrenal.
Ya en 1855, Addison hacía referencia al papel esencial de la glándula
suprarrenal en la supervivencia y Selye a la triada clásica de hipertrofia
adrenal, úlcera gástrica y distrofia timolinfática en la respuesta al estrés.
El cortisol, corticoide fundamental secretado por la zona fascicular de la
suprarrenal, juega un papel importante en las funciones fisiológicas nece-
sarias ante situaciones como: traumatismos, enfermedad grave y otras
circunstancias de estrés. Sus funciones fundamentales incluyen entre otras:
gluconeogénesis, efectos antiinflamatorios a nivel del sistema inmune,
mantenimiento del tono vascular, integridad endotelial, aumento de la
sensibilidad a sustancias presoras, disminución de la vasodilatación me-
diada por óxido nítrico y modulación de la síntesis de angiotensinógeno.
La respuesta del cortisol al estrés se produce en pocos minutos, protegien-
do así al organismo de los efectos perjudiciales del mismo. Sin esta res-
 puesta, el hombre no podría resistir un estrés físico o mental y cualquier
mínima enfermedad podría desencadenarle la muerte. La regulación del
eje HHS se realiza a tres niveles: ritmo diurno de secreción de cortisol,
incremento de la esteroidogénesis en respuesta al estrés y retrocontrol ne-
gativo sobre la hipófisis y el hipotálamo por el cortisol plasmático. Ante
una situación de estrés crónico, como la que se produce en el caso de una
enfermedad, se puede anular el mecanismo de retrocontrol negativo del
cortisol, produciendo un incremento mantenido de sus niveles plasmáticos
(1).

3. Alteraciones del eje HHS en el paciente grave

Durante la enfermedad grave se producen una serie de cambios que

suelen ser comunes en todas las enfermedades, aunque también hay
otros que dependen de determinadas condiciones concretas. La natura-
leza y mecanismos de estos cambios varían en relación con la duración
de la enfermedad, la influencia de factores externos a la enfermedad o
al efecto de ciertos medicamentos. Los cambios en el eje HHS pueden
70 producirse a nivel central, adrenal y periféricamente a nivel tisular (2)
(Figura 1).

3.1 Cambios a nivel central o adrenal

A este nivel, lo más reconocido es el incremento de los niveles de corti-

sol, que se produce de forma rápida en cualquier enfermedad aguda.
Durante la fase inicial el incremento de cortisol se relaciona con el au-
mento de síntesis a nivel adrenal. La tasa de producción de cortisol en los
individuos normales oscila entre 10 y 17 mg por día, y varía en función
de la composición corporal, el peso y la edad. El incremento de cortisol
que ocurre durante el shock séptico es mucho más variable que el que
sucede en otras situaciones (traumatismos, cirugía, hemorragias, etc.). El
factor determinante inicial es el aumento de CRH y el correspondiente
incremento de ACTH. Aunque en menor medida, también hay un efecto
«independiente de ACTH» en el que están implicados mediadores como
el sistema nervioso simpático y una serie de citoquinas inflamatorias (IL1,
TNFα e IL6), cuyos receptores están presentes en la hipófisis y en las célu-
las corticales adrenales (3). Durante los procesos inflamatorios estas cito-
quinas son capaces de estimular y mantener la secreción de glucocorti-
coides en niveles altos, posiblemente a través de la vía de la CRH y de
la secreción de ACTH.
Figura 1. Actividad del eje HHS en condiciones normales y durante una
respuesta adecuada e inadecuada al estrés

71

Mark S. Cooper, M.D., and Paul M. Stewart, M.D. Corticoid insufficiency in acutely ill patients. N Eng
J Med 2003;348:727-34.

3.2 Cambios a nivel tisular

Después de la fase aguda, los niveles de cortisol disminuyen aunque per-

manecen más elevados que en el individuo no estresado, debido a una
secreción aumentada de forma continua y a una disminución del metabo-
lismo. Los procesos inflamatorios parece que regulan la acción de la 11
beta deshidrogenasa tipo I en diferentes tejidos, entre ellos los fibroblastos,
dando lugar a una generación de cortisol independiente de ACTH que
aumentará aparentemente la vida media de esta hormona en la circula-
 ción, así como sus niveles locales en los tejidos que expresan 11 beta
deshidrogenasa tipo I.
También hay que tener en cuenta que las citoquinas inflamatorias a con-
centraciones bajas, además de estimular la secreción de cortisol, aumentan
la capacidad de unión a su receptor y producen alteraciones postreceptor.
Todos estos hechos producen una resistencia a los glucocorticoides, parti-
cularmente en los tejidos con producción excesiva de citoquinas.
Por otro lado, cualquier disminución del flujo plasmático hepático producirá
una disminución del aclaramiento de cortisol, de igual modo que el descen-
so del flujo plasmático renal disminuye el metabolismo de cortisol a cortiso-
na. Estas circunstancias son las que podrían explicar la disociación entre los
niveles de cortisol y ACTH que se producen durante la enfermedad grave.
Otro cambio importante en la regulación del eje HHS, es la alteración del
ratio cortisol libre/ligado por la disminución rápida de los niveles de CBG
que tiene lugar en las primeras horas de todos los procesos agudos y está
en relación con una disminución de la producción hepática de CBG y con
la acción de la elastasa de los neutrófilos, que altera la proteína transpor-
tadora permitiendo un mayor acceso de cortisol libre a los tejidos.
Se desconoce la naturaleza de estos hechos, pero podrían ser los respon-
72 sables de la alteración del cortisol libre disponible, y es por esto, por lo
que en algunos casos la medida de cortisol total en el suero no reflejará de
forma adecuada los cambios en su biodisponibilidad.

3.3 Efectos del proceso de la enfermedad/intervenciones

terapéuticas

Además de los cambios esperados en el eje HHS, diferentes procesos o

intervenciones terapéuticas pueden alterar la regulación de la secreción de
cortisol. A nivel central, la presencia de una masa (tumor, hematoma, abs-
ceso) puede dañar el hipotálamo, la hipófisis o las conexiones entre ambos
alterando el eje. Así mismo, los agentes sedantes también influyen en los
mecanismos de comunicación del hipotálamo y de otras áreas del SNC.
A nivel periférico, muchas enfermedades alteran las glándulas suprarrena-
les de forma bilateral (hemorragia, infiltración por infecciones o metástasis
bilaterales) y pueden producir IS.

4. Estrés a corto plazo v.s. enfermedad grave prolongada

Existen diferentes paradigmas sobre los acontecimientos que tienen lugar en

una situación de estrés agudo y lo que ocurre en situaciones de estrés pro-
longado (4). En general, el eje HHS presenta un patrón de respuesta bifási-
co durante la enfermedad. En la fase inicial, como en el caso de una cirug-
ía, un traumatismo no complicado, quemaduras, infecciones o sepsis; el eje
se activa a través del incremento de la secreción de CRH y de la producción
de citoquinas. La fase inicial desde un punto de vista bioquímico se caracte-
riza por una elevación de la concentración de ACTH y cortisol.
Por el contrario, durante las fases prolongadas de la enfermedad grave se
produce un descenso de la concentración de ACTH, a pesar de persistir
una situación de hipercortisolemia, lo que sugiere que en estas situaciones
la secreción de cortisol se estimula por otras vías alternativas diferentes a la
vía clásica de la CRH. El hipercortisolismo en las fases prolongadas de la
enfermedad es el responsable de proporcionar energía, mantener el volu-
men vascular y disminuir la inflamación.

5. Limitaciones de los métodos actuales utilizados en la

valoración del eje HHS en el paciente grave

5.1 Cortisol total frente a cortisol libre

73
El paciente grave puede desarrollar disfunción multiorgánica y malnutrición
con disminución de CBG y albúmina. En estos casos, la medida del corti-
sol total puede llevar a un diagnóstico erróneo de IS, sobre todo cuando se
utilizan los estándares definidos para IS obtenidos de población sana con
concentración de proteínas transportadoras normales.
Debido a que más del 90% de cortisol va ligado a proteínas transportado-
ras, los cambios en las mismas pueden afectar la concentración de cortisol
total sin afectar la de la fracción libre. Se ha estudiado la repercusión del
descenso de la concentración de proteínas (CBG y albúmina) en la medi-
da de cortisol en pacientes con traumatismos, sepsis o cirugía mayor, en
estos estudios se recomienda el uso de un factor de corrección conocido
como índice de cortisol libre (cortisol total dividido por CBG) como marca-
dor de la concentración de cortisol. En algunos trabajos se manifiesta que
en el paciente grave hay una disminución en la fracción de cortisol ligado
y un incremento en la del cortisol libre (5). Hamrahian et al. (6), valoran la
concentración de cortisol basal, cortisol tras ACTH, aldosterona y cortisol
libre en 66 pacientes graves y 33 individuos sanos utilizados como con-
trol. Dividen a los pacientes graves en dos grupos, uno los que tienen
albúmina menor o igual a 2,5 mg/dL y el otro con niveles superiores a
este valor. Tanto el cortisol basal como el cortisol tras estímulo con ACTH
fueron más bajos en el grupo de pacientes con albúmina baja comparado
 con el grupo con albúmina >2,5 mg/dL y con el grupo control. El cortisol
libre, tanto en el grupo 1 como en el 2, fue mayor que en el grupo control.
La aldosterona basal y tras estimulación fue similar en todos los grupos. Los
autores concluyen que en el paciente grave con hipoalbuminemia, aunque
el cortisol total pueda estar bajo, el cortisol libre puede ser normal, por lo
que la función adrenal pueda estar intacta. En otras palabras, la interpre-
tación de los niveles de cortisol basales y tras estimulación con ACTH de-
bería hacerse respecto al estado de la concentración de las proteínas, ya
que en pacientes con hipoalbuminemia se obtienen unas concentraciones
de cortisol más bajas que las esperadas para pacientes graves. Esto indica
que la medida de cortisol libre sería un indicador mejor y podría evitar la
administración innecesaria de corticoides. Sin embargo, la determinación
de cortisol libre es una técnica difícil y no disponible en la mayoría de
laboratorios clínicos (diálisis de equilibrio, espectrometría de masas) y
además, se necesitan estudios aleatorizados que determinen las concentra-
ciones normales en pacientes graves. Estas circunstancias hacen que se
siga utilizando la medida del cortisol total para la valoración de la función
suprarrenal.

74 5.2 Métodos de medida de cortisol

Las variabilidad de las características en cuanto a especificidad, sensibili-

dad y coeficientes de variación de los inmunoanálisis utilizados para medir
la concentración de cortisol plasmático, son especialmente importantes en
el paciente grave y pueden dar lugar a valores sobre o infraestimados de
cortisol. Los análisis más específicos son los de espectrometría de masas,
pero no están disponibles en la mayoría de los laboratorios clínicos.
Por otro lado, hay que tener en cuenta que la ACTH, además de estimular
la secreción de cortisol, también aumenta la de 17-OH-Progesterona y
DHEA, hormonas que pueden tener cierta reacción cruzada con algunos
análisis para cortisol, que podrían explicar las discrepancias encontradas
en los diferentes estudios (7) y la dificultad de establecer unos valores de
corte exactos para el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes.

5.3 Estandarización de las pruebas utilizadas para valorar la

función adrenal en el paciente grave

5.3.1 Pacientes con riesgo de sufrir IS

La IS puede ser difícil de diagnosticar en el paciente grave, a menos que

tenga una historia clínica previa que haga sospecharla tales como: fatiga
inexplicable, artralgias o administración de corticoides en sus diferentes
formas durante un tiempo prolongado, así como progestágenos o fármacos
que inhiben la secreción de corticoides (ketoconazol, etionamida).
De igual manera, habrá que estar alerta ante pacientes en los que, a prio-
ri, es más probable el desarrollo de IS: enfermedad hipotálamo-hipofisaria,
pacientes con VIH o con patologías autoinmunes (hipotiroidismo primario,
Graves Basedow, diabetes mellitus, vitíligo, anemia perniciosa, artritis
autoinmune, etc.).
En el paciente en régimen ambulatorio la sintomatología de la IS suele ser
vaga e inespecífica. La fatiga o el letargo aparecen en las fases tardías y
en muchas ocasiones el diagnóstico se establece por la hiperpigmentación
cutánea o por las elevaciones de la concentración de potasio.
En un paciente grave en la UCI, es muy difícil reconocer la IS en la mayor-
ía de los casos. Cuando están presentes los síntomas clásicos de la crisis
addisoniana, el diagnóstico puede ser obvio, pero síntomas como: ano-
rexia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y delirium son frecuentes
en pacientes con enfermedad grave de otra etiología. De igual forma, la
fiebre y la hipotensión también son frecuentes en el paciente grave y se
pueden atribuir a sepsis o hipovolemia.
Por otro lado, los hallazgos bioquímicos característicos de IS como hipona- 75
tremia e hiperpotasemia pueden estar enmascarados por las pautas en la
fluidoterapia. La hiperpotasemia es poco frecuente en el paciente con IS
secundaria porque la secreción de mineralocorticoides se mantiene gracias
al eje renina-angiotensina-aldosterona. La hipoglucemia y la eosinofilia son
datos poco frecuentes en el paciente grave per se y deben alertar al médi-
co de la posibilidad de un hipoadrenalismo (8). En general, se puede
considerar que la hipotensión refractaria a fluidos que requiere tratamiento
vasopresor, es la característica clínica más común de la IS aguda en el
paciente grave.

5.3.2 Concepto de IS relativa/insuficiencia corticoidea

relacionada con enfermedad grave

Aunque el término de IS relativa puede encontrarse en la literatura desde

la década de los 50, no se ha incorporado en el lenguaje médico hasta
que Rothwell et al. demostraron un aumento de mortalidad en pacientes
con shock séptico y con respuesta del cortisol a la administración de
250 µg de ACTH inferior a 9 µg/dL (pacientes con mala respuesta) (9).
En este estudio los pacientes con mala respuesta murieron. En contraste,
los pacientes que respondieron tuvieron una tasa de mortalidad del 32%.
Los datos del APACHE II y los niveles basales de cortisol no difirieron en
 ambos grupos. Dado los valores normal/altos de cortisol basal que pre-
sentaban estos enfermos, se especuló con que los pacientes que no res-
pondían a la ACTH tenían una IS relativa a la situación de su enferme-
dad. Estos datos fueron corroborados años después en una cohorte de
189 pacientes con shock séptico refractario (presión arterial sistólica
<90 mm Hg 1 hora después de la administración de fluidoterapia de
resucitación y drogas vasopresoras) (10). De esta forma, el término IS
relativa se introdujo para describir un grupo de pacientes que no tienen
factores de riesgo o evidencia previa de alteración adrenal, y que ante
una situación grave presentan valores de cortisol inadecuados para la
severidad de su enfermedad. La incidencia de esta entidad es variable
(0-77%) dependiendo de la población estudiada y de los criterios esta-
blecidos para el diagnóstico. En UCI médica la incidencia puede oscilar
en torno al 20%, llegando hasta el 60% en los casos de shock (11). En
general, en el paciente grave, es mejor evitar los términos absoluto o
relativo.
A la hora de interpretar los resultados es fundamental definir los rangos de
normalidad de la concentración de cortisol basal y tras estímulo con ACTH
en base a datos obtenidos en pacientes graves, más que en criterios gene-
76 rados de estudios realizados en sujetos sanos en régimen ambulatorio. En
este sentido, aunque no hay criterios unánimes para definir esta entidad, la
mayoría de las publicaciones adoptan los criterios establecidos por Anna-
ne et al. en un grupo importante de pacientes con shock séptico donde se
caracteriza a los pacientes como pacientes con buena respuesta cuando la
concentración de cortisol total se incrementa, tras la administración de 250
µg de ACTH, en más de 9 µg/dL sobre la concentración de cortisol basal
y pacientes con mala respuesta cuando el incremento es inferior a esta
cifra (10). Sin embargo, este estudio tiene algunas limitaciones como son
el hecho de que algunos de los pacientes catalogados como IS relativa
habían recibido etomidato 8 horas antes de la realización del test, con la
consiguiente repercusión en el eje HHS y en la interpretación de los resul-
tados.

5.3.3 Datos bioquímicos

Hay una serie de factores que complican el estudio del eje HHS en el
paciente grave. Los niveles de cortisol varían en función del tipo y severi-
dad de la enfermedad, dificultando el establecimiento de valores de refe-
rencia generales. Los niveles más elevados se suelen encontrar en los casos
más severos, si bien, tanto los niveles altos como bajos suelen asociarse a
mal pronóstico.
Las pruebas para determinar la integridad del eje, como el test de hipoglu-
cemia insulínica (considerado como el gold estándar) o el test de metira-
pona, no se realizan en estos pacientes por ser inseguros, potencialmente
peligrosos y proporcionar datos difíciles de interpretar, por lo que el dia-
gnóstico de IS se hace en base a medida aleatoria de cortisol y a pruebas
de estimulación con ACTH.
A pesar de la correlación entre los niveles de cortisol y la severidad de la
enfermedad, es difícil estimar la respuesta adecuada en el paciente grave.
Es más fácil identificar un umbral mínimo por debajo del cual es posible
que haya IS y un nivel máximo por encima del cual es improbable esta
entidad, y en este sentido se han propuesto diferentes niveles aunque nin-
guno es satisfactorio completamente (12). Los niveles mínimos propuestos
oscilan entre 10 µg/dL (276 nmol/L) y 34 µg//dL (938 nmol/L).
La opinión general es que con valores de cortisol aleatorio superiores a 34
µg//dL es poco probable la existencia de IS. Por el contrario, la IS es
bastante probable en pacientes con cortisol basal inferior a 15 µg//dL
(414 nmol/L). Para pacientes con valores entre 15 y 34 µg//dL, una
respuesta pobre a la estimulación con ACTH puede orientar a la posibili-
dad de IS (8). Al menos entre los pacientes con shock séptico, estos crite-
rios parecen identificar a pacientes que se pueden beneficiar de tratamien- 77
to sustitutivo (13). Sin embargo, hay que tener en cuenta que estos valores
son arbitrarios, puesto que los niveles de cortisol circulante reflejan par-
cialmente la acción a nivel tisular.
En relación con el test de estimulación con ACTH, tampoco hay criterios
unánimes. En un estudio llevado a cabo en pacientes graves se establecen
3 grupos con diferente pronóstico en relación con la respuesta observada
en este test. Establecen que los pacientes con shock séptico con un nivel de
cortisol basal superior a 34 µg/dL y un aumento menor o igual a 9 µg/dL
tras 250 µg de ACTH se asocian con la mayor mortalidad, seguidos de
aquellos que tienen niveles basales mayores de 34 µg/dL con aumento
mayor o igual a 9 µg/dL tras ACTH. La mortalidad más baja se asocia a
los casos con cortisol basal inferior a 34 µg/dL y aumento de más de 9
µg/dL tras ACTH. En otras palabras, el nivel de cortisol basal alto asocia-
do con respuesta a la ACTH baja es lo que condiciona un peor pronóstico
(10).
En otro estudio estipulan que el 50% de mortalidad en pacientes con shock
séptico se alcanza con incrementos de cortisol de 13,4 µg/dL y con res-
puestas más bajas aumenta la mortalidad (14). En un tercer estudio se
observó 100% de mortalidad en pacientes con respuesta del cortisol infe-
rior de 9 µg/dL, y sólo 32% de mortalidad con respuestas superiores a 9
µg/dL. Todos estos trabajos apoyan la hipótesis de que la magnitud del
 cambio de cortisol tras la administración de ACTH puede tener un valor
predictivo respecto a la mortalidad (9).
En general, la mayoría de los autores establecen que el hallazgo de valo-
res de cortisol basal inferiores a 15 µg/dL con un incremento inferior a 9
µg/dL tras ACTH o de cortisol aleatorio inferior a 25 µg/dL, son los mejo-
res valores de corte para diagnóstico de IS en el paciente grave, mientras
que valores basales de 34 µg/dL con incrementos de 9 µg/dL son los que
mejor discriminan entre supervivientes y no supervivientes de shock séptico
(13,15).
El test de estimulación con ACTH refleja la capacidad de la corteza adrenal
para secretar cortisol tras una situación de estrés severo. La administración
aguda de ACTH produce una respuesta en la síntesis de cortisol. Si esta
estimulación es mantenida, la secreción aumenta y acaba produciéndose
una hipertrofia adrenal; por tanto, los valores de corte que se consideran
como respuesta normal en el paciente ambulatorio tras la administración
corta de ACTH, no pueden utilizarse en el paciente grave que está sometido
a una estimulación prolongada de esta hormona que es la responsable de la
disociación entre los niveles de cortisol y ACTH, lo que sugiere la existencia
de una estimulación de la síntesis de cortisol independiente de ACTH. El
78 debate surge en determinar si debe de existir una respuesta del cortisol a la
administración de ACTH en los pacientes graves, ya estimulados basalmen-
te. Algunos estudios observan que el incremento ocurre independientemente
de los valores basales de cortisol, mientras que otros sugieren que el incre-
mento disminuye en proporción a los mismos. Es posible que las diferencias
encontradas dependan del momento en el que se lleve a cabo el test. En las
fases iniciales del estrés severo se produzca un incremento adicional.
El test de estimulación con ACTH, es un test rápido, sensible, con pocas
interferencias y efectos secundarios. Sin embargo, su interpretación ha
generado algunas controversias y tiene una serie de limitaciones como: el
hipoadrenalismo secundario por alteración hipofisaria o hipotalámica de
reciente aparición, que puede tener una secreción parcial de ACTH que
daría lugar a una respuesta normal al test, el tratamiento con dexametaso-
na o la resistencia a ACTH.
El test debería realizarse ante la sospecha de IS, sin demorarse en valorar
la concentración de cortisol basal.

Dosis altas de ACTH frente a dosis bajas

Además del test de estimulación clásico con 250 mg de ACTH, también se

ha ensayado el test de estimulación con dosis bajas de ACTH (1 µg) que
para algunos autores es más sensible que el test clásico (16).
En un estudio (17) se realizan los dos tests (con 250 mg y con 1 mg de
ACTH) de forma consecutiva con un intervalo de más de 4 horas de dife-
rencia. Los pacientes con buena respuesta se definen como aquellos que
tienen un incremento máximo de cortisol de 9 µg/dL sobre el valor basal.
Los autores llegan a la conclusión de que el test con dosis bajas de ACTH
identifica un subgrupo de pacientes con shock séptico y con reserva adre-
nal inadecuada que podrían haberse escapado al diagnóstico con el test
de 250 µg.
Tras la administración de 250 µg, la ACTH alcanza niveles plasmáticos de
aproximadamente 1000 veces los valores máximos del individuo sano
estresado, lo que invalida la resistencia adrenal a la ACTH y produce una
respuesta falsamente normal en pacientes con IS, por lo que algunos auto-
res opinan que la utilización de este test como única prueba de diagnósti-
co de IS puede impedir el tratamiento adecuado de un determinado núme-
ro de casos.
Dorin et al. (18) llevan a cabo un metaanálisis y concluyen que el test con
dosis bajas de ACTH no tiene mayor valor predictivo para el diagnóstico
de la IS secundaria. Este estudio no proporciona datos respecto al dia-
gnóstico de IS primaria o su uso en el paciente grave.
En 2003, un panel de expertos en cuidados intensivos de 11 organizacio- 79
nes internacionales, desarrolló unas guías para el uso de corticoides en
pacientes con sepsis y shock séptico, y concluyó que aunque el test con
dosis bajas de ACTH tiene una mayor sensibilidad y especificidad para el
diagnóstico de IS, el test con dosis altas de ACTH aún sigue siendo el
preferido por los clínicos. La razón estriba en que el test con dosis bajas no
ha sido validado correctamente en pacientes graves o con shock séptico y
en la dificultad de la administración correcta de esta pauta con 1mg de
ACTH.
Utilizando como criterio de definición de IS un valor de cortisol inferior a 9
µg/dL, Siraux et al. han observado que un tercio de los pacientes con
respuesta normal a los 250 µg de ACTH no respondían con dosis de 1 µg
de ACTH (17). En este estudio los pacientes con resultados discordantes
tenían una tendencia al aumento de la mortalidad. Sin embargo, no hay
datos que desaprueben o recomienden el empleo de corticoides en los
pacientes que no responden a 1 µg de ACTH ni en los que presentan
resultados discordantes en ambos tests. Por lo que, como la mayoría de
trabajos de pacientes de UCI se han efectuado con dosis de 250 µg de
ACTH, parece prudente no recomendar el uso de 1 µg de ACTH hasta
que no haya más estudios concluyentes (19,20).
 5.4 Fármacos

Hay muchos fármacos que alteran los valores basales de cortisol o tras
estimulación con ACTH por diferentes mecanismos: alteración en la unión a
proteínas (estrógenos que aumentan la CBG), interferencia directa con la
síntesis de corticoides (ketoconazol, etionamida) o inhibición directa sobre
la secreción de CRH/ACTH (glucocorticoides inhalados, tópicos, intraarti-
culares u orales).
Hay fármacos con efecto antiglucocorticoideo directo (RU486) y otros que
tienen actividad glucocorticoide-like y por tanto inhiben el eje HHS (pro-
gestágenos como la medroxiprogesterona o el megestrol utilizado en el
cáncer de mama y endometrio y en la anorexia nerviosa).
Diferentes drogas utilizadas en el paciente grave como etomidato o keto-
conazol, inhiben la síntesis de corticoides, mientras que otras como la ri-
fampicina aumentan su aclaramiento. La introducción del tratamiento del
paciente grave con etomidato (imidazol carboxilado que se utiliza para
facilitar la intubación endotraqueal) se asoció con un aumento de la morta-
lidad, atribuida a fallo multiorgánico y sepsis, que posteriormente se vio
que era debida a su potente acción inhibidora de la síntesis corticoidea
80 adrenal. El uso de este fármaco se asocia a anormalidades en la respuesta
del test de ACTH, incluso tras una dosis única (21,22).

5.5 Tipo y severidad de la enfermedad

Durante la fase aguda de la enfermedad los niveles de cortisol son propor-

cionales al grado de estrés (23).
En el paciente grave, la presencia o ausencia de resistencia a glucocorti-
coides es un factor importante que influye en la función adrenal y en los
efectos del cortisol a nivel celular y tisular. No hay datos definitivos del
impacto de la sensibilidad de los glucocorticoides en diferentes situaciones
de pacientes graves. Es razonable pensar que los pacientes que sufren una
enfermedad grave asociada a una resistencia a los corticoides, deben
tener niveles plasmáticos superiores a los pacientes que no presentan esta
resistencia.
Hay estudios que investigan la reproducibilidad del test de estimulación
con ACTH en pacientes con sepsis y con shock séptico y observan que en
el grupo de pacientes con sepsis los resultados de los tests son similares,
mientras que en los pacientes con shock séptico hay resultados discordan-
tes por los que en unos casos se catalogaría al paciente como IS relativa y
en otros casos como normal (24). Las causas de esta discordancia no son
claras. Se especula con la posible influencia de la disminución del volumen
circulante y la consecuente liberación de arginina vasopresina que aumen-
ta el efecto de la CRH en la secreción hipofisaria de ACTH.

5.6 Cronicidad/duración de la enfermedad grave

La actividad secretora adrenal está aumentada en las fases iniciales de la

enfermedad grave disminuyendo en las fases subaguda y crónica. Sin
embargo, esta teoría puede rebatirse por el hecho de que la mayoría de
estudios realizados durante la fase crónica se hacen valorando la concen-
tración de cortisol total, que estará disminuida por la malnutrición e hipo-
proteinemia.
La concentración de ACTH también está elevada en las fases iniciales de
la enfermedad grave y va disminuyendo gradualmente a pesar de perma-
necer elevadas las cifras de cortisol (total y libre) posiblemente por el efecto
estimulador sobre los corticoides de factores como endotelinas, arginina-
vasopresina y citoquinas (25).

5.7 Efectos del volumen intravascular/hemodilución

La influencia de los cambios de volumen intravascular en los niveles de corti- 81

sol se ha puesto de manifiesto en pacientes con cirugía de by-pass coronario
en los que se observa un descenso brusco del hematocrito, albúmina y CBG
nada mas iniciar la circulación extracorpórea. En esta situación, la concen-
tración de cortisol total sufre un descenso similar, mientras que la de la frac-
ción libre permanece normal. Todos estos parámetros se recuperan una vez
terminada la cirugía. Es por esto, que parece razonable pensar que algo
similar puede ocurrir en pacientes con hipotensión y volumen disminuido
cuando se inicia la reposición de fluidos en volumen de resucitación. En
estos casos se podría llegar al diagnóstico erróneo de IS si se valora la cifra
de cortisol total, de ahí la importancia de considerar el volumen intravascular
del paciente a la hora de interpretar las concentraciones de cortisol.
Por otro lado, hay que tener en cuenta el papel de la arginina vasopresina
en la liberación de CRH en pacientes con volumen disminuido y como la
administración de fluidos en pauta de resucitación puede conducir a dismi-
nución de dichos niveles.

5.8 Variaciones interindividuales

La revisión de la literatura pone de manifiesto un rango amplio de valores de

cortisol basales y tras estimulación con ACTH. Estas diferencias dependen de
factores como el tipo de población estudiada, los métodos analíticos emplea-
 dos y el momento en el que se han llevado a cabo la determinación. Todos
estos hechos limitan la capacidad para determinar los rangos de normalidad
o los niveles de cortisol apropiados para cada situación de estrés (26).
También hay que tener en cuenta otros factores como la influencia del
polimorfismo de los receptores en la respuesta de la CRH y ACTH o la
propia variabilidad del enzima 11β-hidroxilasa.
En vista de todos los factores anteriormente expuestos y de las limitaciones
que implican en el estudio de la función adrenal en el paciente grave, se
pueden establecer las siguientes alternativas de mejora para estos estudios

6. Alternativas de mejora para el estudio de la función adrenal

en el paciente grave

6.1 Cortisol sérico libre como marcador de secreción glucocorticoidea

Como se ha comentado anteriormente, la valoración más correcta de la

función adrenal en el paciente grave debería hacerse midiendo la concen-
tración de cortisol plasmático libre, sobre todo en pacientes con hipoalbu-
82 minemia.
Sin embargo en la actualidad, la medida de cortisol libre es difícil, requie-
re tiempo y se realiza en laboratorios especializados por lo que no está
disponible de forma inmediata para el clínico.
Es deseable, que igual que ocurrió con la determinación de T4 libre, en un
futuro la mayoría de los laboratorios clínicos puedan disponer de tecnolog-
ía que permita hacer estos estudios de forma más fácil y rápida. Mientras
esto llega, se proponen algunas alternativas como la utilización del índice
de cortisol libre (cortisol total dividido por concentración de CBG).

6.2 Otras alternativas

La valoración de cortisol en saliva (cuando la situación clínica del paciente

lo permita) (27) y la determinación de otros esteroides ACTH-dependientes
como el DHEA o el DHEAS.

7. Terapia corticoidea durante la enfermedad grave

La razón fundamental del estudio de la IS en el paciente grave, es determi-

nar si podría mejorar su evolución con la instauración de una terapia susti-
tutiva con corticoides.
El efecto potencialmente beneficioso de los corticoides está en relación con
su capacidad para tratar la enfermedad inflamatoria asociada al proceso
séptico. Queda por definir que pacientes se pueden beneficiar del trata-
miento con corticoides y que parámetros utilizar para definir la respuesta a
los mismos.
Los pacientes con sepsis o shock séptico suelen tener valores de cortisol
muy elevados, más incluso que los de los pacientes con Cushing, y sin
embargo, presentan hipotensión con mala respuesta a agentes vasopreso-
res. Estos pacientes son catalogados como resistentes a los glucocorticoi-
des y es en ellos donde el tratamiento con estos fármacos pudiera ser be-
neficioso, sobre todo en aquellos casos que no responden al tratamiento
de soporte estándar con fluidos, expansores de volumen, vasopresores y
antibióticos (28).
En los múltiples estudios realizados en pacientes con shock séptico los
resultados son discordantes. En los primeros ensayos se utilizaban corticoi-
des a dosis farmacológicas y en algunos casos se observaba que no sólo
no eran efectivos sino que resultaban perjudiciales. Durante los últimos
años se han utilizado corticoides a dosis más bajas, aunque suprafisiológi-
cas y parece que los resultados son más favorables. De todas las formas,
la comparación entre los diferentes estudios resulta difícil, dado que no 83
están realizados en las mismas condiciones, ni con el mismo tipo de pa-
cientes, ni siquiera utilizan los mismos criterios diagnósticos de IS.
En general, podemos establecer que el efecto de los corticoides en el pa-
ciente grave se manifiesta después de varios días de su administración, no
como ocurre en los casos de IS verdadera en la que los efectos se ponen
de manifiesto a las pocas horas.
Es importante tener en cuenta que si se utiliza la terapia con corticoides,
ésta se debe dar a dosis fisiológicas, en infusión continua o en forma de
bolos cada 4-6 horas. La dosis no debería exceder los 200 mg/día de
hidrocortisona, que es el corticoide de elección para estos pacientes y
debería suspenderse tan rápidamente como la situación clínica lo permita y
los test que examinan el eje HHS se normalicen.
Las concentraciones de cortisol sérico cuando se utilizan tratamientos con
perfusión iv continua (200 mg/día hidrocortisona), pueden alcanzar los
70-100 µg/dL, un gran porcentaje en forma libre. Esto podría equivaler a
20-30 µg/dL de cortisol libre en pacientes con valores normales de CBG y
albúmina. En pacientes con hipoproteinemia los valores de cortisol libre
pueden ser mayores.
La concentración de cortisol total que se alcanza con estos tratamientos es
mucho más alta que la que se observa en cualquier grupo de pacientes
graves, y sería cuestionable la utilización de estas pautas, incorrectamente
 denominadas como dosis bajas, teniendo en cuenta el papel perjudicial
de estos tratamientos en el paciente grave (hiperglucemia, hipopotasemia,
miopatía, y otras neurotoxicidades, así como efectos de inmunosupresión),
especialmente cuando se utilizan de forma prolongada.
Sin embargo, aunque las dosis próximas a los valores fisiológicos parecen
ser suficientes para mejorar los aspectos hemodinámicos, se ha sugerido
que se necesitan niveles mucho más altos para vencer la activación de las
vías inflamatorias en los linfocitos. Probablemente, se requiere un mayor
conocimiento de estas relaciones para saber si el suplemento con corticoi-
des debería hacerse para conseguir niveles fisiológicos, moderadamente
suprafisiológicos o niveles farmacológicos.
En cuando al tratamiento sustitutivo de otras hormonas, no hay nada cla-
ramente establecido. La sustitución de aldosterona no es indispensable
como se observa en los pacientes con IS bien sustituidos con corticoides. El
DHEA también puede tener un papel en la IS, su sustitución parece que
repercute en la calidad de vida del paciente y se está evaluando su inter-
vención a nivel vascular.

84 8. Evidencia científica actual

Un grupo de expertos han elaborado una serie de recomendaciones para

el diagnóstico y manejo de la IS en el paciente gravemente enfermo, me-
diante un consenso del Grupo de Trabajo Internacional del Colegio Ameri-
cano de Cuidados Críticos y con la colaboración de endocrinólogos reco-
nocidos con amplia experiencia en estas patologías (29).

RECOMENDACIONES

Insuficiencia corticoidea relacionada con la enfermedad severa

Recomendación 1.– La disfunción del eje HHS del paciente grave se defi-
ne mejor mediante el término «insuficiencia corticoidea relacionada con la
enfermedad grave».
Recomendación 2.– En el contexto del enfermo grave es mejor evitar los
términos de IS absoluta o relativa.

Diagnóstico de IS
Recomendación 3.– La IS en el paciente grave se diagnostica mejor por un
incremento de cortisol tras 250 µg de ACTH inferior a 9 µg/dL o una
concentración de cortisol total aleatorio inferior a 10 µg /dL. (Grado de
recomendación 2B).
Recomendación 4.– En la actualidad no puede recomendarse de forma rutina-
ria el uso de la medida de cortisol libre. (Grado de recomendación 2B).
Recomendación 5.– El test de estimulación con ACTH no debería utilizarse
para identificar aquellos pacientes con shock séptico o síndrome de distrés
respiratorio agudo que deberían recibir glucocorticoides. (Grado de reco-
mendación 2B).

¿A quién tratar con glucocorticoides?

Recomendación 6.– La hidrocortisona debe considerarse como una estra-
tegia terapéutica en el manejo del paciente con shock séptico, particular-
mente en aquellos casos que responden mal a la fluidoterapia de resucita-
ción y a los agentes vasopresores (Grado de recomendación 2B).
Recomendación 7.– La administración de glucocorticoides a dosis mode-
radas debe ser considerada como una herramienta terapéutica inicial en
pacientes con distrés respiratorio agudo severo (PaO2/fiO2 <200), y
antes de los 14 días en distrés respiratorio agudo sin resolver. El papel de
los glucocorticoides en el tratamiento del daño pulmonar agudo y en el
distrés respiratorio menos severo (PaO2/fiO2 >200) está menos clara.
(Grado de recomendación 2B).
85
¿Cómo tratar?
Recomendación 8.– En pacientes con shock séptico, administrar hidrocorti-
sona iv 20 mg/día en 4 dosis o bolus de 100 mg seguidos de infusión
continua a 10 mg/hora. (Grado de recomendación 1B).
Recomendación 9.– La duración del tratamiento con glucocorticoides en
pacientes con shock séptico no está clara. Sin embargo, de los datos de la
literatura y de los datos fisiopatológicos parece desprenderse que el trata-
miento debe ser de igual/más 7 días, antes de asumir que no hay ninguna
recurrencia de signos del shock o la sepsis. (Grado de recomendación 2B).
Recomendación 10.– El tratamiento debería retirarse lentamente, nunca de
forma brusca. (Grado de recomendación 2B).
Recomendación 11.– El tratamiento con fludrocortisona es opcional. (Gra-
do de recomendación 2B).
Recomendación 12.– La dexametasona no está recomendada para el
tratamiento del shock séptico. (Grado de recomendación 1B).

9. Estudios futuros

Es evidente que actualmente existen una serie de interrogantes en este cam-

po y que se precisan más estudios para dar respuesta a los mismos (30).
 Se debería avanzar, desde el punto de vista bioquímico, en el desarrollo
de métodos que permitan la valoración de cortisol libre de una forma más
sencilla y que pueda estar disponible en la mayoría de los laboratorios
clínicos; mientras esto llega, se puede utilizar como alternativa, la medida
de cortisol en saliva, cuando las condiciones del paciente lo permitan o el
índice de cortisol libre.
Son necesarios más estudios que definan el valor DHEA y DHEAS en el
paciente grave.
Habría que establecer valores de normalidad de los diferentes paráme-
tros para las diversas situaciones clínicas, ya que en la actualidad, la
mayoría se basan en datos obtenidos en voluntarios sanos en régimen
ambulatorio.
También sería interesante investigar sobre el polimorfismo de los receptores
de glucocorticoides, así como las dosis óptimas de corticoides a adminis-
trar y los pacientes candidatos al tratamiento, en vista de las concentracio-
nes tan elevadas que se alcanzan con dosis erróneamente etiquetadas
como «dosis-bajas».
Hay en marcha grandes estudios aleatorizados, multicéntricos e internacio-
nales de tratamiento sustitutivo en pacientes con shock séptico, que clarifi-
86 carán si la suplementación es beneficiosa y si este beneficio está restringi-
do a pacientes con resultados bioquímicos anormales.
Se requieren estudios similares para otros grupos de patologías (hepática,
shock hemorrágico, etc.) antes de poder recomendar la suplementación
con corticoides de forma rutinaria.

10. Conclusiones

Parece que la IS es una situación frecuente en pacientes con sepsis,

síndrome de distrés respiratorio agudo y neumonía nosocomial, entidades
que pueden ocurrir simultáneamente en pacientes graves. El conocimiento
de la influencia de la corticoterapia en pacientes con sepsis y otras condi-
ciones inflamatorias continúa en estudio. Parece que la situación adrenal
juega un papel importante en el pronóstico del paciente, si bien, la capa-
cidad de evaluar la función adrenal en estos casos es limitada. El test de
ACTH parece capaz de diagnosticar la IS en pacientes con sepsis, y pue-
de identificar aquellos pacientes con riesgo de muerte. Sin embargo, la
imprecisión en la medida del cortisol plasmático, excluye su utilización
como único determinante de la necesidad de tratamiento con corticoides
que podría ser beneficioso en el subgrupo de pacientes con sepsis e hipo-
tensión refractaria a los vasopresores.
Son necesarios más estudios para intentar dilucidar si los efectos de la
corticoterapia se deben realmente al tratamiento de la IS o al tratamiento
de la enfermedad de base per se (30,31), así como las dosis óptimas
para obtener dichos beneficios.
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65.
 Capítulo 6

Insuficiencia suprarrenal en el recién nacido y

lactante. Diagnóstico bioquímico y genético

LAURA AUDÍ PARERA

MARÍA LUISA GRANADA YBERN

1. Introducción

Las glándulas suprarrenales tienen un origen embrionario mixto, la corteza

procede del mesodermo intermedio y la médula de células neuroectodér-
micas procedentes de la cresta neural. Las células precursoras de la corte-
za adrenal proceden de una línea común adrenogonadal de las que tam-
bién se originan las células esteroidogénicas del ovario y el testículo. Así, 91
algunas de las etapas iniciales de diferenciación de estas células depende
de la actuación de factores de transcripción comunes [como el factor este-
roidogénico 1 (SF1)] y las alteraciones que se produzcan en ese momento
del desarrollo darán lugar a enfermedades congénitas adrenogonadales.
Las células precursoras adrenales migran al polo craneal del mesonefros
conformando el primordio adrenal alrededor de la 8.ª semana. Las células
que formarán la médula inician la invasión del primordio adrenal hacia la
7-8 semana de gestación y se diferenciarán a células cromafines producto-
ras de catecolaminas bajo la influencia de los glucocorticioides. La corteza
suprarrenal fetal humana presenta capacidad de esteroidogénesis hacia la
6-8 semana de gestación. A partir del 4.º mes se produce un gran creci-
miento y una gran actividad esteroidogénica. La mayor parte del volumen
suprarrenal corresponde a un compartimento cortical especial, llamado
fetal, que desaparece poco después del parto. Éste se halla rodeado por
una zona llamada de transición que a su vez está recubierta por la zona
denominada definitiva o adulta. En la zona fetal se sintetiza fundamental-
mente y en grandes cantidades la dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS),
esteroide C19 que se utiliza como precursor para la formación de estróge-
nos maternos en la placenta. En la zona definitiva se produce aldosterona
y en la de transición cortisol. La zona fetal es relativamente deficitaria en el
enzima 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3b-HSD), y, aunque existe
 producción de cortisol, sus concentraciones son relativamente bajas duran-
te gran parte de la vida intrauterina. Al final de la gestación se produce un
aumento del receptor de ACTH y de la 3b-HSD en las zonas de transición
y definitiva, lo que se traduce en un aumento de la síntesis de cortisol y una
disminución de la producción de DHEAS en la zona fetal. Tras el nacimien-
to la suprarrenal sufre grandes cambios estructurales, la zona cortical fetal
er
involuciona entre el último mes de gestación y el 3 mes de vida postnatal
y la zona definitiva se desarrolla para dar lugar a las 3 capas propias de
la corteza adulta, la glomerulosa, la fasciculada y la reticular. Sin embar-
go, el desarrollo completo de las distintas capas se produce con cronolog-
er
ía variable: la zona glomerulosa no concluye su desarrollo hasta el 3 año
de vida y la reticular hasta el momento de la adrenarquia (1).
El déficit de las funciones corticosuprarrenales es relativamente raro en el
adulto y más raro aun en el niño. Se ha informado de una prevalencia
que, según las series, va de 39 a 167 casos por millón de habitantes. Sin
embargo, como la insuficiencia suprarrenal depende de numerosas causas,
quizá se subestime esta frecuencia. Ya sean congénitas o adquiridas, estas
causas pueden clasificarse en dos grandes grupos: insuficiencias suprarre-
nales primarias (o periféricas) e insuficiencias suprarrenales secundarias o
92 terciarias. La insuficiencia suprarrenal primaria es la consecuencia de una
hipoplasia congénita de las suprarrenales o de la destrucción, más frecuen-
temente autoinmunitaria, de la corteza suprarrenal (enfermedad de Addi-
son), o bien de un déficit de una de las enzimas necesarias para la bio-
síntesis de cortisol. La insuficiencia suprarrenal también puede ser la
consecuencia de un defecto de secreción corticotropa (ACTH) (insuficiencia
suprarrenal secundaria), o de una anomalía del receptor de la ACTH. Pue-
de ser el resultado de un defecto de secreción hipotalámica del CRF (corti-
cotropin releasing factor) u otro secretagogo de la ACTH (insuficiencia
suprarrenal terciaria), defecto de secreción espontáneo o inducido por
corticoterapia (iatrogénico). Finalmente, según la etiología, la deficiencia
puede afectar a las tres clases de hormonas esteroideas (glucocorticoides,
mineralocorticoides y precursores de andrógenos) (formas «completas»), o
solamente a una de ellas, formas que denominaremos «incompletas».

2. Formas completas

2.1 Insuficiencia corticosuprarrenal primaria o enfermedad de Addison

La enfermedad de Addison que representa una destrucción progresiva de

la corteza suprarrenal tiene dos grandes causas ya sea una afección auto-
inmunitaria, o un proceso de destrucción tisular en el marco de enfermeda-
des infecciosas, invasivas, hemorragias, o metástasis de localización su-
prarrenal. En otros casos, un defecto genético es la causa de la aplasia o
de una disfunción de las glándulas suprarrenales. La frecuencia aparente
de las causas de insuficiencia suprarrenal varía según la edad, siendo las
formas congénitas más frecuentes en el lactante (Tabla 1), y las formas
iatrogénicas más frecuentes en el niño mayor (Tabla 2) (2).

Tabla 1. Causas más frecuentes de insuficiencia suprarrenal en el recién

nacido (en orden decreciente de frecuencia)
1) Déficit hereditario de las enzimas de la biosíntesis esteroidea (hiperplasias supra-
rrenales congénitas).
2) Hipoplasia suprarrenal congénita (citomegálica, miniatura).
3) Destrucción de las glándulas suprarrenales secundaria a hematoma suprarrenal,
quistes hemorrágicos de la suprarrenal o diátesis hemorrágica.
4) Síndrome de Waterhouse-Friderichsen (como consecuencia de infecciones fulmi-
nantes).
5) Hipoaldosteronismo congénito aislado.
6) Déficit aislado de glucocorticoides.
7) Síndrome de Cushing o tratamiento esteroideo en la madre. 93
8) Panhipopituitarismo congénito.

Tabla 2. Causas más frecuentes de insuficiencia suprarrenal en el lactante

y el niño (en orden decreciente de frecuencia)
1) Yatrogénica: hipofunción hipofisaria o suprarrenal secundaria a tratamiento glu-
cocorticoideo sistémico o local.
2) Déficit hereditarios de las enzimas de la biosíntesis esteroidea (hiperplasias supra-
rrenales congénitas, formas virilizantes puras o no clásicas).
3) Hipofunción suprarrenal secundaria a un déficit de ACTH aislado o asociado a
otro/s déficit/s anterohipofisario/s.
4) Enfermedad crónica de Addison por inflamación suprarrenal autoinmunitaria.
5) Niños que hayan sobrevivido a alguna de las causas de hipofunción suprarrenal
en el recién nacido anotadas en la Tabla 1.
6) Hipofunción suprarrenal secundaria a tuberculosis, micosis, parasitosis o SIDA.
7) Adrenoleucodistrofia, adrenomieloneuropatía.

2.1.1 Insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria

La enfermedad de Addison, o «suprarrenalitis autoinmunitaria», que se

denominaba «retracción cortical» y que aún se conoce como «insuficien-
 cia suprarrenal idiopática», es, actualmente, la causa más frecuente de
insuficiencia suprarrenal crónica en el adulto. No es éste el caso del
lactante o del niño, en los que encontramos diferentes formas de hiper-
plasia suprarrenal congénita (HSC) entre las causas más frecuentes de
insuficiencia suprarrenal primaria (ver en las formas congénitas y heredita-
rias) (2).

2.1.2 Formas adquiridas

Son todas las causadas por una destrucción inespecífica del tejido supra-
rrenal. La lista es larga, pero todas son raras e incluso excepcionales, so-
bre todo en el niño. El proceso de destrucción no se limita a la corteza
suprarrenal, y estas formas se acompañan muy a menudo de un déficit
grave de las funciones de la médula suprarrenal. Vamos a referirnos sólo a
aquellas formas que pueden presentarse en el recién nacido y lactante no
mencionando ni las formas invasivas ni las secundarias a infecciones víri-
cas.

2.1.2.1 Hematoma suprarrenal

94
Al nacer, la glándula suprarrenal es casi tan grande como el riñón. Es muy
frágil y está muy vascularizada.
La causa principal de un hematoma suprarrenal es traumática. En el recién
nacido, se produce por norma general tras un parto laborioso, y ello más
frecuentemente en el prematuro. También puede producirse in útero por
razones aún mal definidas. Puede ser unilateral o bilateral, alcanzar un
volumen impresionante y confundirse entonces con un tumor de Wilms,
pues aparece como un tumor lumboabdominal palpable y visible por TAC
o ecografía. Se encapsula fácilmente. Puede producirse una insuficiencia
suprarrenal crónica (3), aunque no necesariamente, pues la glándula su-
prarrenal tiene una gran capacidad de regeneración, y en un gran número
de casos la insuficiencia suprarrenal sólo es transitoria. El tejido hemorrági-
co se calcificará progresivamente.
La hemorragia de las suprarrenales también puede observarse en el recién
nacido en el curso de una enfermedad hemorrágica. Se presenta como
una insuficiencia suprarrenal aguda que puede ser mortal en ausencia de
tratamiento: a veces se puede palpar un tumor lumboabdominal. En caso
de supervivencia, la insuficiencia suprarrenal puede resolverse. En el perío-
do neonatal se han descrito quistes hemorrágicos unilaterales palpables sin
insuficiencia suprarrenal.
2.1.2.2 Púrpura fulminante

En el recién nacido o en el lactante, pueden producirse hemorragias de las

suprarrenales como consecuencia de infecciones masivas, en particular por
meningococo. Se trata de la púrpura fulminante o síndrome de Waterhou-
se-Fridericksen, que sigue siendo la causa más frecuente y más grave de
insuficiencia suprarrenal aguda por hemorragia de las suprarrenales. El
trastorno se define como una coagulación intravascular diseminada aguda
con aparición rápida de necrosis cutáneas debidas a trombosis intradérmi-
cas. Estas graves alteraciones de la hemostasia se asocian a una anomalía
de la proteína C, más frecuentemente como trastorno adquirido.
El shock séptico, independientemente de su etiología, puede acompañarse
de insuficiencia suprarrenal. La disminución de la secreción de cortisol está
ligada a la sepsis y no a la isquemia suprarrenal: endotoxinas y citoquinas
(TNFa) alteran directamente la síntesis de pregnenolona. La existencia de
insuficiencia suprarrenal no parece modificar el pronóstico (4).

2.1.3 Formas congénitas y familiares (Figura 1)

Figura 1. Afecciones moleculares conocidas de la morfología y la 95

función biosintética suprarrenales
HESX1
SOX3
PROP1 Factores de transcripción hipofisarios
Gli2 Enzima convertidora
LHX4 Precursor hormona hipofisaria
TPIT
(TBX19)
PC1
POMC 7-dehidrocolesterol
ACTH
DHCR7
SF1 / DAX1
Colesterol
MC2R
Autoinmunidad MRAP

AMPc
CÉLULA SUPRARRENAL

StAR
CYP11A1
Esteroidogénesis
HSD3B2
POR
CYP17A1
CYP21A2
DAX1 SF1 CYP11B1
CYP11B2

AAAS
GCCR
ALD
LIPA (LAL) SCNN1A
KSS SCNN1B
SCNN1G
NR3C2

Factores de transcripción hipofisarios: HESX1 (OMIM-601802); SOX3 (OMIM-313430); PROP1

(OMIM-601538); Gli2 (OMIM-165230); LHX4 (OMIM-602146); TPIT (TBX19) (OMIM-604614).
Enzima de escisión del precursor de ACTH, POMC: PC1 (OMIM-162150).
 Precursor de la ACTH, proopiomelanocortina (POMC): POMC (OMIM-176830).
Mecanismo de acción de la ACTH: MC2R (OMIM-607397) y MRAP (OMIM– 609196).
Proteínas que intervienen en la diferenciación de la glándula suprarrenal: DAX1 (OMIM-300473) y
SF1 (OMIM-184757).
Proteínas que intervienen en la esteroidogénesis: DHCR7 (OMIM-602858); SF1 (OMIM-184757);
StAR (OMIM-600617); CYP11A1 (OMIM-118485); HSD3B2 (OMIM-201810); POR (OMIM-
124015); CYP17A1 (OMIM-202110); CYP21A2 (OMIM-201910); CYP11B1 (OMIM-202010) y
CYP11B2 (OMM-124080).
Adrenoleucodistrofia (enfermedad de Schilder): ALD (OMIM-300100).
Enfermedad de Wolman (xantomatosis): LIPA (LAL) (OMIM-278000).
Enfermedad de Kearns-Sayre (genoma mitocondrial): KSS (OMIM-530000).
Síndrome de Allgrove (triple A): AAAS (OMIM-231550).
Resistencia al cortisol: GCCR (NR3C1) (OMIM-138040).
Pseudohipoaldosteronismo tipo I autosómico recesivo: SCNN1A (OMIM-600228); SCNN1B (OMIM-
600760) y SCNN1G (OMIM-600761).
Pseudohipoaldosteronismo tipo I autosómico dominante: NR3C2 (OMIM-600983).

2.1.3.1 Deficiencias hereditarias de la esteroidogénesis

suprarrenal (hiperplasias suprarrenales congénitas) que se
acompañan de déficit de glucocorticoides con o sin
déficit de mineralocorticoides
96
La esteroidogénesis suprarrenal, cuyos dos principales productos son el
cortisol como principal glucocorticoide y la aldosterona como principal
mineralocorticoide (Figura 2), precisa una serie de pasos regulados por
diversas proteínas, de modo que las mutaciones en cada uno de los genes
correspondientes pueden provocar una esteroidogénesis insuficiente o nula,
con las consecuencias clínicas y bioquímicas correspondientes.
Después del receptor del ACTH (cuyas mutaciones inactivadoras se relatan
en el apartado de las insuficiencias incompletas ya que afectan sólo a la
secreción de glucocorticoides) son necesarias la enzima 7-
dehidrocolesterol reductasa (gen DHCR7), la proteína StAR (gen StAR), la
enzima colesterol desmolasa (gen CYP11A1), la enzima 3b-
hidroxiesteroide-deshidrogenasa (gen HSD3B2), la flavoproteína P-450
oxido-reductasa (gen POR), la enzima 17a-hidroxilasa/17,20-desmolasa
(gen CYP17A1), la enzima 11b-hidroxilasa (gen CYP11B1) y la enzima
21-hidroxilasa (gen CYP21A2). Las mutaciones en cada uno de estos ge-
nes afectarán la biosíntesis del cortisol y también la de aldosterona (excep-
to las mutaciones en CYP17A1 y en CYP11B1); en cambio, la biosíntesis
de aldosterona precisa, adicionalmente tres actividades enzimáticas codifi-
cadas por un único gen (CYP11B2) cuyas mutaciones se presentan el apar-
tado de las insuficiencias suprarrenales incompletas ya que afectan sólo a
los mineralocorticoides.
Figura 2. Esquema de la esteroidogénesis suprarrenal y gonadal.
Esteroides, enzimas y genes que codifican estos últimos

OH
COLESTEROL
P-450scc
CYP11A1 CH3 CH3
O
C=O C=O
P-450c17 OH P-450c17
17a-hidroxilasa 17,20-desmolasa
CYP17A1 CYP17A1

OH
OH OH DEHIDROEPIANDROSTERONA
PREGNENOLONA 17-OH-PREGNENOLONA

3b-HSD 3b-HSD 3b-HSD

HSD3B2 CH3 HSD3B2 CH3 HSD3B2
C=O O
C=O
OH

O O
O
PROGESTERONA ANDROSTENODIONA
17-OH-PROGESTERONA

P-450c21 P-450c21 17b-HSD

CYP21A2 CH2OH CH2OH
CYP21A2 HSD17B3
C=O C=O
OH
OH
97

O O O
11-DESOXICORTICOSTERONA 11-DESOXICORTISOL TESTOSTERONA
5a-reductasa
P-450c11 SRD5A2 P-450aro
CYP11B1 CH2OH OH CYP19
OH
C=O
P-450aro
CYP19A1
HO

P-450c11 O H
CYP11B1 DIHIDROTESTOSTERONA

O OH
CORTICOSTERONA ESTRADIOL

P-450c11 18-hidroxilasa
P-450c11 18-deshidrogenasa
17b-HSD
CYP11B2
CH2OH HSD17B3
CH2OH
O H C=O O
C=O OH
C
HO
HO

O OH
O CORTISOL ESTRONA
ALDOSTERONA
MINERALOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES ESTEROIDES SEXUALES
nomenclatura del enzima
nomenclatura del gen
 2.1.3.1.1 Déficit de 7-dehidrocolesterol desmolasa (gen DHCR7)
(OMIM 602858)

El síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO) estaba catalogado hasta recien-

temente como síndrome polimalformativo que, con una prevalencia de
1/20000-1/40000, presentaba múltiples malformaciones entre las cua-
les se hallaban malformaciones genitales variables en los genotipos
46,XY. Asocia malformaciones craneofaciales, retraso mental profundo,
retraso del crecimiento, sindactilia, insuficiencia suprarrenal e insuficien-
cia gonadal.
El síndrome está provocado por un déficit en la enzima 7-dehidrocolesterol
reductasa que cataliza la última etapa en la biosíntesis del colesterol, el
gen DHCR7 está localizado en el cromosoma 11q12-q13 y se han descri-
to hasta 66 alelos mutantes entre 342 alelos estudiados en pacientes con
el síndrome de SLO (5). En suero, las concentraciones de colesterol son
bajas y están elevadas las de 7-dehidrocolesterol, y el estudio molecular
debe confirmar el diagnóstico. Puede realizarse un diagnóstico prenatal
bioquímico demostrando concentraciones elevadas de 7-dehidrocolesterol
o sus metabolitos en líquido amniótico o en suero u orina maternos, que
98 deben ser confirmados mediante el estudio molecular.

2.1.3.1.2 Déficit de StAR (gen StAR) y de colesterol desmolasa

(gen CYP11A1)

La primera enzima de la cadena de esteroidogénesis es la colesterol des-

molasa ó 20,22-desmolasa. Es una proteína citocrómica P-450scc (del
inglés side-chain-cleavage) localizada en las mitocondrias. Su deficiencia
da lugar a un déficit de biosíntesis de todos los esteroides suprarrenales y
gonadales. Era conocida clásicamente como hiperplasia suprarrenal lipoi-
dea, en la que el feto de sexo genético masculino presenta una anomalía
de la diferenciación sexual (ADS) 46,XY con ambigüedad importante de
los genitales externos. Todos los esteroides suprarrenales y testiculares están
disminuidos y no responden a la estimulación con ACTH ni con gonado-
tropina coriónica humana (hCG). Las concentraciones de ACTH, LH y la
actividad de renina plasmática están aumentadas.
Su prevalencia es muy baja, más elevada en la población japonesa.
El estudio molecular de casos diagnosticados por la exploración clínica y
hormonal no había permitido demostrar la existencia de ninguna mutación
en el gen que codifica P-450scc (CYP11A1 en el cromosoma 15q24-25)
hasta que se demostró en dos casos con este diagnóstico sendas mutacio-
nes en el gen StAR (cromosoma 8p11.2) que codifica una proteína mito-
condrial denominada StAR (del inglés steroidogenic acute regulatory pro-
tein) (OMIM 600617) regulada por la LH en el testículo y por la el ACTH
en la corteza suprarrenal. Se han descrito hasta 15 diferentes mutaciones
en el gen de StAR, hallándose la mutación Gln258Stop en el 80% de los
alelos afectados en las poblaciones japonesa y coreana, mientras que la
mutación Arg182Leu se halla en el 78% de los alelos afectados en pacien-
tes palestinos (6).
Más recientemente se ha logrado detectar mutaciones en el gen CYP11A1
(OMIM 118485) que codifica la proteína P-450-scc responsable de la
actividad colesterol desmolasa (7). Los fenotipos son similares a los deriva-
dos de las mutaciones en StAR: hiperplasia suprarrenal lipoidea e insufi-
ciencia gonadal con ADS en los 46,XY.

2.1.3.1.3 Déficit de 3 b -hidroxiesteroide-deshidrogenasa (gen

HSD3B2)

El segundo eslabón enzimático en la esteroidogénesis suprarrenal y go-

nadal depende de una enzima ligada a la membrana externa del retícu-
lo endoplásmico que no forma parte de las proteínas del citocromo P-
450. Existen dos genes (HSD3B1 y HSD3B2) que codifican dos isoen- 99
zimas situados ambos en la región p11-13 del cromosoma 1, existiendo
probablemente otros seudogenes en la misma región. Los dos genes
contienen 4 exones y 3 intrones y ocupan un fragmento de aproxima-
damente 7,8 kb en el ADN, presentando un 93,5% de homología en la
secuencia de nucleótidos. Las dos isoenzimas difieren sólo por 23 ami-
noácidos. La isoenzima de tipo II se expresa preferentemente en supra-
rrenales y gónadas, mientras que la de tipo I se expresa en placenta y
tejidos periféricos.
El déficit enzimático grave provoca una hiperplasia suprarrenal congénita
con deficiencia de cortisol y de aldosterona y, en el sexo masculino, una
ADS 46,XY por falta de virilización, mientras que el sexo femenino puede
presentar virilización, o sea una ADS 46,XX. El grado de ambigüedad de
los genitales externos depende de la gravedad del déficit. Están elevados
todos los esteroides D5 (pregnenolona, 17-OH-pregnenolona, DHEA y
DHEAS), y proporcionalmente disminuidos los D4 (progesterona, 17-OH-
progesterona, androstenodiona y testosterona); los esteroides D4 pueden
tener valores absolutos aumentados debido a que la actividad enzimática
es normal en el hígado y otros tejidos periféricos (isoenzima de tipo I), por
lo que la valoración de los cocientes entre los esteroides D5 y los D4 en
condiciones basales o tras estimulación con ACTH y con hCG es útil, al
aumentar las diferencias con respecto a la normalidad.
 La primera mutación descrita en dos pacientes confirmó que se trataba de
una patología del gen HSD3B2 (OMIM 201810). Se han descrito hasta
la actualidad 34 mutaciones distintas en un total de 56 pacientes pertene-
cientes a 44 familias. Se trata en todos los casos de formas clásicas y
graves que pueden cursar con o sin pérdida salina. Las mutaciones que
introducen un codón prematuro de parada de la traducción provocan défi-
cit graves con pérdida salina, mientras que las mutaciones sin sentido pue-
den provocar un déficit enzimático menos grave, que no provoca pérdida
salina (8).
La posible existencia de formas menos graves, no clásicas, de inicio más
tardío y que pudieran tener una virilización normal o sólo grados menores
de hipogonadismo en el sexo masculino, y presentación como pubarquia
prematura e hiperandrogenismo en el sexo femenino, ha sido descrita. El
único caso identificado hasta la fecha ha sido el de un heterocigoto
compuesto para dos mutaciones en un niño que presentó pubarquia pre-
matura.

2.1.3.1.4 Déficit de P-450 oxido-reductasa (gen POR)

100 El déficit de P-450 oxido-reductasa (gen POR, OMIM 124015) afecta

todas las actividades enzimáticas microsomales que necesitan esta flavo-
proteína donadora de electrones. Entre los enzimas de la esteroidogénesis
afecta las actividades de CYP17 y de CYP21, por lo tanto provoca un
déficit combinado de 21-hidroxilasa y de 17a-hidroxilasa/17,20-
desmolasa. En el sexo genético y gonadal femenino provoca una clínica
parecida a la del déficit de 21-hidroxilasa a la que se suman característi-
cas fenotípicas similares a las del síndrome de Antley-Bixler (OMIM
207410), aunque se trata de síndromes distintos y una bioquímica que
traduce la combinación de déficits enzimáticos. En el sexo genético y go-
nadal masculino provoca una hiperplasia suprarrenal congénita y un déficit
de síntesis de testosterona (T) y por lo tanto una ADS 46,XY. En este
síndrome no suele haber pérdida salina. Se han descrito diversas mutacio-
nes en homocigosis o heterocigosis compuesta (9).

2.1.3.1.5 Déficit de 17 a -hidroxilasa/17,20-desmolasa (gen

CYP17A1)

Las dos actividades enzimáticas (17a-hidroxilación y 17,20-desmolasa)

son realizadas por una sola proteína citocrómica del retículo endoplásmico
(P-450c17) codificada por un gen (CYP17A1) (OMIM 202110) en el
cromosoma 10q24-25 que contiene 8 exones. Cuando estas actividades
enzimáticas están ausentes, como en la zona glomerular de la corteza
suprarrenal, la esteroidogénesis se orienta a partir de la pregnenolona
hacia la vía de los mineralocorticoides; en cambio, cuando predomina la
actividad 17a-hidroxilasa se orienta hacia los glucocorticoides y cuando
ambas actividades están presentes (17a-hidroxilasa y 17,20-desmolasa) se
sintetizan andrógenos; en el testículo, y por ausencia de actividad 21-
hidroxilasa, la esteroidogénesis se orienta hacia los andrógenos.
El déficit puede manifestarse de forma heterogénea, de modo que puede
predominar el déficit de la actividad 17a-hidroxilasa sobre el de la 17,20-
desmolasa, o viceversa. Hasta la actualidad se han descrito más de 120
casos (10).
La expresión clínica y la exploración hormonal dependen de la actividad
enzimática más deficitaria. Así, el déficit de 17a-hidroxilasa provoca
hiperplasia suprarrenal congénita con hipertensión y, en el sexo masculino,
provoca una ADS 46,XY que se manifiesta en las formas graves por unos
genitales externos femeninos. Estos casos pueden no ser diagnosticados
hasta la pubertad, o más tarde por amenorrea primaria e hipertensión
grave con alcalosis hipopotasémica. Están elevadas la pregnenolona, la
progesterona, la corticosterona y la desoxicorticosterona (DOCA) y dismi-
nuidas la 17-OH-pregnenolona, la 17-OH-progesterona, la androstendio- 101
na, la T, la angiotensina I y la aldosterona. El predominio de déficit de
17,20-desmolasa disminuye el aumento de progesterona y, en consecuen-
cia, de la síntesis de mineralocorticoides, no habiendo hipertensión; au-
mentan proporcionalmente más la 17-OH-pregnenolona y la 17-OH-
progesterona que sus precursores pregnenolona y progesterona, estando
disminuidas la androstenodiona y la T.
El estudio molecular de los casos diagnosticados de ambos tipos de déficit
ha revelado que en los dos existen mutaciones en el gen CYP17A1
(OMIM 202110). La afectación de la actividad 17,20-desmolasa repre-
sentaría una forma menos grave del déficit que cuando está afectada la
actividad 17a-hidroxilasa. Así el estudio de dos pacientes con afectación
aislada de la actividad 17,20-desmolasa demostró que los pacientes eran
homocigotos para una mutación puntual en el gen CYP17A1, y que la
proteína mutante retenía actividad 17a-hidroxilasa pero tenía escasa acti-
vidad 17,20-desmolasa. La hipótesis actual es que la proporción de sen-
das actividades 17a-hidroxilasa y 17,20-desmolasa dependería de la
cantidad de equivalentes de oxidorreducción disponibles (aumentaría al
aumentar la concentración molar de donantes de electrones como la P-450
oxidorreductasa y, posiblemente el citocromo b5). Por tanto, el sistema de
transferencia de electrones desempeñaría un papel primordial en la regula-
ción de las dos actividades enzimáticas P-450c17.
 2.1.3.1.6 Déficit de 21-hidroxilasa (gen CYP21A2)

La enzima 21-hidroxilasa, que forma parte del complejo microsómico cito-

cromo P450, está codificada por un gen situado en el brazo corto del
cromosoma 6 (CYP21A2), cerca de los genes para los antígenos de histo-
compatibilidad HLA.
El déficit de 21-hidroxilasa tiene varias formas de presentación clínica. La
forma clásica del déficit de 21-hidroxilasa es la que con mayor frecuen-
cia provoca una ADS con cariotipo 46,XX. El recién nacido con sexos
genético y gonadal femeninos presenta una virilización de sus genitales
externos de intensidad variable, desde una simple hipertrofia del clítoris
hasta un aspecto completamente masculino. Las manifestaciones clínicas
consisten, en ambos sexos, en las correspondientes al déficit de cortisol
que se acompaña de déficit de aldosterona en el 60% de los casos.
Cuanto más grave es el déficit enzimático más tempranas son sus mani-
festaciones. En sus formas más graves, hacia los 10-15 días de vida, el
lactante presenta vómitos y diarreas que ocasionan rápidamente des-
hidratación. Las formas menos graves se instauran más lentamente, sobre
todo si no existe pérdida de sal por déficit de aldosterona. La clínica
102 correspondiente al exceso de andrógenos, además de ser congénita y
causa de ADS en el sexo femenino, continúa durante toda la vida, a
menos que se instaure un tratamiento correcto. Esta clínica consiste, en
ambos sexos, en crecimiento anómalo de los cuerpos cavernosos de los
genitales externos, aparición de acné y, sobre todo, aceleración del
crecimiento del paciente y de la maduración ósea con osificación precoz
de los cartílagos de crecimiento y talla baja.
La forma distinta de la clásica, tardía o leve del déficit de 21-hidroxilasa
no suele provocar virilización in útero y, por tanto, no suele ser causa de
ADS con cariotipo 46,XX. Puede considerarse que éste existe sólo en los
casos en los que provoca hipertrofia apreciable del clítoris. Esta forma
nunca se acompaña de deficiencia de aldosterona y el déficit de cortisol
no suele provocar manifestaciones clínicas valorables, ya que está com-
pensado por el aumento de secreción de ACTH. El exceso de andrógenos
puede producir manifestaciones durante la infancia que consisten princi-
palmente en aparición precoz del vello pubiano (pubarquia precoz), acele-
ración de la velocidad de crecimiento lineal y de la maduración ósea y, en
algunos casos, aparición de acné y posible hipertrofia del clítoris. Esta
forma distinta de la clásica puede manifestarse a partir de la pubertad o en
la juventud provocando acné, hirsutismo, amenorrea primaria o secundaria
e infertilidad. En algunas pacientes, no se acompaña de manifestaciones
clínicas y se considera una forma críptica.
El diagnóstico requiere, además de la clínica, estudios genéticos, bio-
químicos, radiológicos y moleculares. Ante un recién nacido con ambi-
güedad de los genitales externos es imprescindible la realización de un
cariotipo. Si éste es 46XX, no se palpan gónadas y existe virilización de
los genitales externos, lo más probable es que se trate de una ADS por
déficit de 21-hidroxilasa que habrá que confirmar mediante los estudios
bioquímicos. El diagnóstico bioquímico se confirma fundamentalmente
por las concentraciones séricas elevadas de 17-hidroxiprogesterona que
se acompañan de concentraciones también elevadas de androstenodiona
y de testosterona en el caso del sexo femenino o masculino en edad pre-
puberal y después del primer semestre de la vida. En las formas clásicas,
el cortisol plasmático está disminuido y la ACTH, aumentada. En las for-
mas perdedoras de sal existe aumento de la actividad de la renina
plasmática y disminución de la aldosterona. La 17-hidroxiprogesterona
plasmática disminuye bajo tratamiento, pero en la forma clásica de la
enfermedad el tratamiento adecuado no llega a normalizar totalmente sus
concentraciones. La actividad de la renina plasmática, en los casos de
pérdida salina, debe normalizarse bajo tratamiento sustitutivo con mine-
ralcorticoides.
En la forma distinta de la clásica o tardía del déficit de 21-hidroxilasa, en 103
el sexo femenino, las concentraciones basales de androstendiona y de
testosterona no siempre están elevadas, así como tampoco las de 17-
hidroxiprogesterona. Por ello, es necesario estimular la esteroidogénesis
suprarrenal con ACTH para efectuar el diagnóstico. La prueba utilizada
con mayor frecuencia es el estímulo con ACTH sintética (tetracosáctido), a
dosis de 0,25 mg por vía intravenosa y extracción de sangre basal y a los
30 o 60 min. En las formas no clásicas del déficit de 21-hidroxilasa, la
17-hidroxiprogesterona basal puede ser superior a 200 ng/dL (6 nmol/L)
y, en todo caso, su respuesta a la ACTH supera los límites normales para
dicha prueba.
El diagnóstico molecular permite conocer la o las mutaciones presentes. El
gen CYP21A2 es el que presenta mutaciones con mayor frecuencia en la
especie humana, con variabilidad en las mutaciones y sus frecuencias en
distintas poblaciones (OMIM 201910). Al tratarse de una enfermedad
autosómica recesiva, los pacientes presentan los dos alelos afectos. Un
mismo cromosoma puede presentar varias mutaciones a la vez, por lo que
los estudios de correlación entre el genotipo y el fenotipo, así como el
diagnóstico prenatal, deberán tener en cuenta esta eventualidad. En gene-
ral, un paciente con una forma clásica de la enfermedad presentará una
mutación provocadora de una deficiencia enzimática completa en homo-
cigosis o dos de estas mutaciones en heterocigosis compuesta. Un paciente
 con una forma distinta de la clásica o tardía presentará una mutación pro-
vocadora de una disminución menos intensa de la actividad enzimática en
homocigosis, dos de estas mutaciones en heterocigosis compuesta, o la
combinación en heterocigosis de una mutación para forma distinta de la
clásica con una mutación para forma clásica. Por tanto, en los doble hete-
rocigotos, es la mutación menos grave la que determina el fenotipo. La
asociación de varias mutaciones en el mismo cromosoma da lugar a un
fenotipo más gravemente afecto (11).
La determinación sistemática de las concentraciones de 17-hidroxipro-
gesterona en sangre del talón de los recién nacidos ha permitido el esta-
blecimiento de la prevalencia de la enfermedad en algunas poblaciones.
La incidencia de los homocigotos varía desde un máximo alrededor de
1/300 entre los esquimales Yupik de Alaska hasta 1/10000 y 1/25000
entre poblaciones de las áreas mediterránea, europea y norteamericana.
La frecuencia de mutación del gen podría oscilar alrededor de 0,090, y se
cree que podría tratarse de la mutación génica más frecuente entre los
seres humanos, habida cuenta que predominan las formas no incompati-
bles con la vida y que se trata de una enfermedad que no compromete la
maduración psicointelectual.
104 El diagnóstico prenatal permite la detección de los fetos afectos, hijos de
padres portadores con hijos afectos. Actualmente, debe realizarse el dia-
gnóstico molecular a partir de una biopsia de vellosidad coriónica que se
practica entre las semanas 10 y 12 de edad gestacional. Se establece así
el cariotipo y se puede estudiar la presencia de mutaciones con el fin de
poder predecir, con el máximo de garantías posibles, si el feto es sano,
portador de una o varias mutaciones en un solo alelo u homocigoto o hete-
rocigoto compuesto para alguna de las mutaciones y poder predecir con
bastantes garantías la forma clínica. Este diagnóstico está justificado prin-
cipalmente en las familias con pacientes que presentan la forma clásica o
grave de la enfermedad.

2.1.3.1.7 Déficit de 11 b -hidroxilasa (gen CYP11B1)

Las últimas etapas de la biosíntesis suprarrenal de glucocorticoides (sínte-

sis de cortisol) y de mineralcorticoides (síntesis de aldosterona) dependen
de tres actividades enzimáticas (11-b-hidroxilación, 18-hidroxilación y
18-oxidación) que están reguladas por dos genes (CYP11B1 y
CYP11B2) situados en la región q21-22 del brazo largo del cromosoma
8. El citocromo P45011B, necesario para la transformación del 11-
desoxicortisol (compuesto S) en cortisol (compuesto F) y de la desoxicor-
ticosterona (DOCA) en corticosterona (compuesto B), está codificado por
el gen CYP11B1. Su proteína posee una intensa actividad de 11-b-
hidroxilación y escasa de 18-hidroxilasa y el gen se expresa sobre todo
en las zonas fascicular y reticular y está regulado por la ACTH. En cam-
bio, el gen CYP11B2 codifica el citocromo P450As (aldosterona sinteta-
sa o aldosintetasa), se expresa exclusivamente en la zona glomerular y
está regulado por el sistema renina-angiotensina. Se distinguen, por
tanto, las afecciones genéticas de los déficit en 11-b-OHasa de los défi-
cit aislados de la biosíntesis de la aldosterona (déficit en CMO-I ó 18-
hidroxilación y en CMO-II ó 18-oxidación). El déficit de la 11-b-hidro-
xilación provoca disminución del cortisol y aumento de 11-desoxicortisol
y de los esteroides androgénicos situados antes del paso que regula esta
enzima.
La clínica de virilización prenatal del feto femenino que provoca una ADS
con cariotipo 46,XX, es similar a la del déficit de 21-hidroxilasa. La única
diferencia es que en éste aumenta la secreción de la 11-DOCA y ello
provoca retención de sal e hipertensión.
Para el diagnóstico diferencial con el déficit de 21-hidroxilasa es funda-
mental la dosificación de 11-desoxicortisol, que aumenta en la deficiencia
de 11-b-OHasa, mientras que la 17-hidroxiprogesterona se halla elevada
en ambos déficit. Se han hallado varias mutaciones, la mayor parte puntua- 105
les, en el gen CYP11B1 (OMIM 202010) (12).
Al igual que en el déficit de 21-hidroxilasa, existe una forma clásica y otra
tardía más leve.
La frecuencia del déficit enzimático es muy inferior al de 21-hidroxilasa y
presenta una mayor incidencia en algunas poblaciones del norte de África.
Es fundamental el diagnóstico molecular para poder establecer un consejo
genético y un diagnóstico prenatal. Existen casos en los que sólo el dia-
gnóstico molecular ha podido esclarecer el diagnóstico diferencial entre las
dos deficiencias de 21-hidroxilasa y de 11-b-hidroxilasa.

2.1.3.2 Hipoplasia congénita de las suprarrenales

Se trata de una causa rara de insuficiencia suprarrenal congénita debida a

un trastorno del desarrollo de la corteza suprarrenal postnatal que conduce
a una hipoplasia grave del tejido suprarrenal. Con frecuencia cursa con
síntomas clínicos desde las primeras semanas de vida. No obstante, la
aparición de signos puede retrasarse varios años por la persistencia de
una pequeña cantidad de células funcionales. Exceptuando los casos es-
porádicos asociados a anencefalia y a otras malformaciones renales o
cardíacas, se trata de trastornos familiares, de los que se distinguen dos
formas recesivas.
 2.1.3.2.1 Hipoplasia recesiva ligada al sexo

Afecta a los niños varones. La corteza suprarrenal está adelgazada. La

arquitectura de la glándula está totalmente desorganizada, con una cor-
teza poco diferenciada y las células corticales son más grandes de lo
normal, por lo que también se conoce como «hipoplasia citomegálica».
Generalmente se asocia a hipogonadismo hipogonadotropo completo o
parcial, causa del retraso puberal e incluso ausencia de pubertad, que
forma parte integrante del síndrome. No hay ambigüedad genital. En el
período neonatal, el déficit de mineralocorticoides puede ser predominan-
te, provocando un síndrome grave de pérdida salina y preceder al déficit
de glucocorticoides. A veces, la hipoplasia suprarrenal puede diagnosti-
carse tardíamente, cuando los niños ya han presentado episodios reitera-
dos de insuficiencia suprarrenal moderada, no diagnosticada inicialmente
(13).
El gen de la hipoplasia suprarrenal congénita ligada al comosoma X se
identificó en 1994 (14). Se trata del gen DAX-1 (del inglés dosage-
sensitive sex-reversal-adrenal hypoplasia congenital critical region on the
chromosome X, gene 1) o NR0B1 (nuclear receptor subfamily 0, group B,
106 member 1) (OMIM-300473), que codifica una proteína que forma parte
de la familia de los receptores nucleares denominados huérfanos, pues
hasta hoy no se ha reconocido ningún ligando, y sería un factor de regu-
lación negativo de la transcripción mediada por los receptores del ácido
retinoico. Lesiones de ese único gen serían la causa de la hipoplasia
suprarrenal y del hipogonadismo central por un mecanismo desconocido.
DAX-1 tiene un papel predominante en el desarrollo de la glándula supra-
rrenal y del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Por otra parte, DAX-1 inhibe
la acción de transcripción de SF1 (steroidogenic factor-1), otro receptor
nuclear huérfano que no sólo es indispensable para el desarrollo de la
glándula suprarrenal, sino que también regula la expresión de ciertas
enzimas de la esteroidogénesis. Se han descrito numerosas mutaciones
del gen DAX-1 responsables de diversos fenotipos (13), incluyendo el
desarrollo de una pubertad precoz por activación del eje gonadotropo
(15).
La hipoplasia suprarrenal puede asociarse también a un déficit de glicerol
quinasa (gen en Xp21.3-21.3), o a la distrofia muscular de Duchenne (gen
en Xp21.2). Estas asociaciones corresponden a la deleción de genes con-
tiguos, implicados en cada una de estas enfermedades, pero sin tener
nada en común.
2.1.3.2.2 Hipoplasia congénita autosómica recesiva

Puede afectar a ambos sexos. Las glándulas suprarrenales son pequeñas,

con una arquitectura habitual en tres capas, donde sin embargo encontra-
mos grandes células de tipo fetal. Por ello se habla de suprarrenal «miniatu-
ra».

2.1.3.3 Anomalías del gen SF1

El gen SF1 o NR5A1 (OMIM-184757) es un receptor nuclear huérfano

que regula transcripción de genes implicados en la reproducción, la este-
roidogénesis y la diferenciación sexual masculina, incluyendo AMH (anti-
Müllerian hormone), DAX1, CYP11A1, StAR, hidroxilasas P-450 y gonado-
tropinas. El modelo de ratón knockout y el primer paciente 46,XY publica-
do presentaban un fenotipo completo con insuficiencia suprarrenal y fenoti-
po femenino con persistencia de derivados mullerianos (16). Se han
descrito algunos pacientes más con mutaciones en el gen SF1 con fenoti-
pos variables que no incluyen en todos los casos la insuficiencia suprarre-
nal.
107
2.1.3.4 Síndrome IMAGE

En este síndrome (OMIM-300290) se asocian retraso del crecimiento in-

trauterino, displasia metafisaria, hipoplasia congénita de las suprarrenales
y anomalías genitales (criptorquidia bilateral, pene pequeño e hipogona-
dismo hipogonadotropo). La herencia parece implicar la vía materna a
través de la transmisión de un gen autosómico, aunque no se ha caracteri-
zado el gen responsable (17), si bien otros autores proponen su localiza-
ción en el cromosoma X.

2.1.3.5 Adrenoleucodistrofia (ALD) o enfermedad de Schilder

La ALD (OMIM-300100) con insuficiencia suprarrenal es la más frecuente

de las enfermedades peroxisómicas.
El peroxisoma es un orgánulo intracelular que contiene numerosas enzimas
implicadas en el metabolismo lipídico. La ALD es una enfermedad heredita-
ria que se transmite ligada al cromosoma X. Es una neuropatía degenerati-
va desmielinizante que afecta al sistema nervioso central y a los nervios
periféricos y que a veces se asocia de forma relevante a una insuficiencia
suprarrenal. La afección se caracteriza por una desmielinización grave y
progresiva de la sustancia blanca. Histológicamente, la suprarrenal se
 caracteriza por atrofia cortical, con grandes células eosinófilas de cito-
plasma estriado. Los estudios de relación genética han demostrado que el
gen de la ALD está localizado en la banda q28 del cromosoma X próximo
a los genes de los pigmentos visuales rojo y verde, pues el 40% de los
pacientes con ALD presenta una anomalía de la visión del color, y se de-
nomina ABCD1 (ATP-binding cassette subfamily D, member 1). La frecuen-
cia de la enfermedad se estima en 1 caso por cada 42000 varones de
raza blanca y la de hemicigotos y heterocigotas portadoras en 1 por cada
16800 sujetos (18).
El marcador biológico de la enfermedad es un defecto de la beta-
oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML). Éstos se
acumulan en la sustancia blanca del sistema nervioso central (SNC) y en
otros tejidos, como el suprarrenal. La hipótesis de que el déficit se relacio-
na con una acil-CoA sintetasa específica de los AGCML, que los activa en
sus derivados CoA en la superficie del peroxisoma, no se ha podido con-
firmar. Su papel sería el de permitir la importación de la CoA sintetasa de
AGCML a la membrana del peroxisoma. Se han descrito numerosas muta-
ciones sin relación con los fenotipos de los pacientes, pero permiten mejo-
rar el consejo genético y el diagnóstico prenatal de la enfermedad.
108 Se han descrito siete fenotipos que incluyen la forma cerebral infantil, la
adrenomieloneuropatía (AMN), la forma cerebral adulta, la adolescente, la
insuficiencia suprarrenal sin patología neurológica, la forma asintomática y
los heterocigotos. Pueden observarse en el seno de una misma familia. En
casi la mitad de los casos se trata de formas graves (denominadas «cere-
brales infantiles») que afectan a niños (5-12 años), en las que las lesiones
cerebrales evolucionan rápidamente (2-4 años) hacia un estado vegetativo
o la muerte. Bajo el término AMN distinguimos una forma menos grave con
afectación nerviosa periférica de tipo polineurítico, que se inicia en el ado-
lescente o adulto joven, en la que la insuficiencia suprarrenal puede ser
evidente o clínicamente silente. Las lesiones de desmielinización afectan
sobre todo a la médula espinal y a los nervios periféricos. En la sintomato-
logía neurológica predomina entonces una paraparesia espástica de evo-
lución progresiva y muy invalidante a partir de los 40 años. Por último, la
expresión de la ALD puede limitarse a insuficiencia suprarrenal e incluso
permanecer asintomática. Por el contrario, aproximadamente el 60% de las
mujeres portadoras presentan síntomas neurológicos.
La insuficiencia suprarrenal está presente en un 10-20% de los casos y
puede ser la primera o incluso la única manifestación. El estudio de una
ALD debe ser sistemático en todo varón que presente insuficiencia supra-
rrenal (19). En la forma cerebral, los signos aparecen entre los 2 y 10
años. El niño presenta trastornos progresivos del comportamiento, descenso
del rendimiento escolar y, después, deterioro intelectual, trastornos visuales
y auditivos, dificultades del lenguaje, de la escritura, debilidad muscular y
trastornos de la marcha y convulsiones. Al principio puede confundirse con
patología psiquiátrica. La resonancia nuclear magnética (RNM) cerebral
demuestra la existencia de lesiones degenerativas características de la
sustancia blanca, simétricas. La búsqueda de una insuficiencia suprarrenal
también debe ser sistemática en un niño que presente una ALD. La evolu-
ción de la enfermedad es rápidamente desfavorable en unos años, con
deterioro del estado neurológico e intelectual. Excluyendo el tratamiento
sintomático de la insuficiencia suprarrenal, las medidas terapéuticas son
aún hoy decepcionantes, ya se trate de medidas dietéticas (aceite de Lo-
renzo) o inmunológicas. El trasplante de médula ósea (20), así como las
futuras terapias génicas, parecen medidas más prometedoras.

2.1.3.6 Otras enfermedades genéticas asociadas a insuficiencia

suprarrenal

2.1.3.6.1 Enfermedad de Wolman (xantomatosis) (OMIM-

278000)
109
Es una afección autosómica recesiva que se manifiesta como una insufi-
ciencia suprarrenal grave del período neonatal, con xantomatosis cutánea
y calcificaciones suprarrenales. La anomalía genética recae sobre la lipasa
ácida de ésteres de colesterol lisosómica, responsable del acúmulo genera-
lizado de ésteres de colesterol, codificada por el gen LIPA o LAL (lysosomal
acid lipase) en el cromosoma 10, en el que se han descrito mutaciones. Se
han identificado dos formas principales: la forma grave de la infancia (en-
fermedad de Wolman) y la forma menos grave de inicio tardío (enferme-
dad de almacenamiento de ésteres del colesterol o CESD) que dependen
de la localización de la mutación. La evolución era en general rápidamen-
te mortal a pesar del tratamiento de la insuficiencia suprarrenal. El trasplan-
te de médula ósea parece prometedor (21, 22).

2.1.3.6.2 Enfermedad del genoma mitocondrial

El síndrome de Kearns-Sayre (OMIM-530000) es una enfermedad mito-

condrial caracterizada por grandes deleciones del ADN mitocondrial. La
afectación es multivisceral: oftalmoplejía progresiva, atrofia óptica, retinitis
pigmentaria, ataxia cerebelosa, sordera central, miopatía, hiperproteino-
rraquia, trastornos de la conducción cardíaca, insuficiencia suprarrenal y
tubulopatía. Se han descrito numerosas endocrinopatías: déficit de hormo-
 na de crecimiento, hipogonadismo, hipotiroidismo, diabetes. El hecho más
relevante es el rápido agravamiento de las patologías asociadas y la evo-
lución rápidamente mortal. Se han descrito casos pediátricos de insuficien-
cia suprarrenal no autoinmunitaria asociados a un síndrome de Kearns-
Sayre, habiendo fallecido algunos niños por una insuficiencia suprarrenal
aguda que no se había diagnosticado (23, 24).

2.1.3.6.3 Enfermedades de depósito

Se asocian a insuficiencia suprarrenal aguda primaria. Dada la rareza de

su presentación en la edad pediátrica, se citan únicamente para recordar-
las: sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis, etc.

2.1.4 Fisiopatología

Las tres principales consecuencias de un déficit de la función glucocorticoi-

dea son: a) hipotensión, por disminución del efecto permisivo del cortisol
sobre las funciones cardiovasculares (disminución de actividades inotropa,
cronotropa y constrictiva); b) hiponatremia, por aumento de la secreción de
110 arginina vasopresina (AVP), retención hídrica y hemodilución; y c) hipoglu-
cemia en el sujeto joven o delgado (con tejido adiposo reducido), que se
debe a la desaparición del efecto permisivo del cortisol sobre la homeosta-
sis glucídica, o al incremento de las necesidades de la secreción hepática
de glucosa en el niño pequeño.
Las tres principales consecuencias de un déficit de la función mineralocorti-
coidea son: a) hipotensión, debida a la reducción del volumen sanguíneo
efectivo; b) hiponatremia, por pérdida urinaria de sodio; y c) acidosis
hiperpotasémica, debida a la incapacidad del riñón para excretar nor-
malmente el potasio y los iones ácidos. La conjunción de los dos déficit
agrava, por tanto, los trastornos cardiovasculares y la hiponatremia.
Un déficit de secreción de andrógenos suprarrenales tiene escasas conse-
cuencias clínicas y no produce sintomatología particular alguna; tanto es
así que, salvo situaciones particulares que ya veremos, las gónadas
podrán, en general, garantizar unos niveles normales de andrógenos acti-
vos en la pubertad.

2.1.5 Signos clínicos

La insuficiencia suprarrenal aguda puede aparecer en cualquiera de los

estadios de la enfermedad, pero puede ser su primera manifestación
(aproximadamente en un tercio de los casos).
Las causas desencadenantes son múltiples. En el recién nacido y en el lac-
tante, puede ser una descompensación espontánea tras una latencia de 8-
15 días, un parto difícil, una infección intercurrente o un síndrome hemorrá-
gico. En el niño más mayor, la crisis de insuficiencia suprarrenal aguda pue-
de ser el primer signo de alarma de la enfermedad desencadenada por
vómitos, una infección incluso benigna (rinofaringitis, amigdalitis, otitis), un
traumatismo, una intervención quirúrgica o un régimen pobre en sal (ej. va-
caciones de verano en países cálidos). También puede aparecer cuando el
enfermo es tratado, con motivo de una afección médica, de una intervención
quirúrgica o de un traumatismo, con modificaciones desafortunadas de la
dosis de corticoides o tras una interrupción intempestiva del tratamiento.
En el recién nacido y en el lactante, la insuficiencia suprarrenal aguda
adopta el aspecto de un síndrome de pérdida salina. Se asocia con ano-
rexia, vómitos, a veces diarrea, con una deshidratación desproporcionada
en relación con las pérdidas estimadas, y colapso cardiovascular rápida-
mente amenazante. Este síndrome puede ser desencadenado por una
afección intercurrente. A veces, predominan los signos de dificultad cardio-
rrespiratoria o signos neurológicos con hipotonía e incluso convulsiones,
pudiendo observarse una ictericia prolongada.
111
2.1.6 Signos biológicos

El diagnóstico específico de la enfermedad de Addison requiere un estudio

hormonal dirigido (ver capítulo sobre pruebas hormonales en el estudio de
la hipofunción suprarrenal).
Sin embargo, hay una serie de factores que hay que tener en cuenta para
interpretar las determinaciones hormonales realizadas en el recién nacido y
durante el primer año de vida. Los valores de normalidad para los diferentes
parámetros varían en función de la edad gestacional, el peso al nacer y la
presencia de sufrimiento fetal durante el parto (25). Así las concentraciones
medias de cortisol plasmático son más elevadas en niños prematuros (Tabla
3) (26) mientras que las concentraciones plasmáticas de 17-OH-
progesterona puede ser hasta casi 3 veces más elevadas si el niño es pre-
maturo y además tiene bajo peso al nacer (Tabla 4) (27). En todo caso, las
concentraciones para los distintos parámetros hormonales observadas en
niños sanos presentan gran variabilidad interindividual (lo que da lugar a
rangos muy amplios) y presentan grandes variaciones en los primeros meses
de vida (Tabla 5) (28). Las concentraciones séricas de DHEAS son muy ele-
vadas en el recién nacido sano, disminuyen progresivamente en los primeros
días de vida y sucesivamente en los primeros meses hasta concentraciones
prepuberales aproximadamente a los 9-12 meses de vida (Tabla 5).
 Tabla 3. Intervalo de referencia de las concentraciones séricas de cortisol
en niños prematuros de peso adecuado a la edad gestacional (26)
a
Edad gestacional CORTISOL
(semanas) mg/dL nmol/L
24 4,0-26,9 110-744
25 3,6-24,2 100-671
26 3,2-21,8 90-605
27 2,9-19,6 81-545
28 2,6-17,7 73-491
29 2,4-15,9 66-443
a
Intervalo de la media ± 2,0 Desviaciones estándar de los valores transformados logarítmicamente

Tabla 4. Concentraciones séricas de 17-hidroxiprogesterona en recién

nacidos prematuros en función del peso al nacer (27)
17 hidroxiprogesteronaa
(ng/dL)
(nmol/L)
Edad (días)
112 Peso al nacer (g)
500-1000 1001-1500 1501-2000
8249 – 4752 3368 – 1834 2855 – 1213
1
249 – 144 102 – 55 86 – 37
5661 – 2360 1705 – 1160 1566 – 925
7
171 – 71 52 – 35 47 – 28
2214 – 1091 1428 – 783 1279 – 446
14
67 – 33 43 – 24 39 – 13
1461 – 433 1239 – 509 1404 – 605
21
44 – 13 37 – 15 42 – 18
1375 – 440 1523 – 618 1510 – 694
28
42 – 13 46 – 19 46 – 21
978 – 228 1335 – 410 1094 – 562
45
30 – 6 40 – 12 33 – 17
1137 – 998 952 – 271 744 – 462
60
34 – 30 29 – 8 22 – 14
1051 – 69 691 – 413 525 – 208
90
32 – 2 21 – 12 16 – 6
a
Media – Desviación estándar
Tabla 5. Valores e intervalos de referencia de las concentraciones plasmáticas basales de hormonas corticosupa-
rrenales [media ± DE (intervalo)]
Cortes-Blanco A, Ferrandez Longas A, Mayayo Dehesa E, Labarta Aizpun JI, Martinez-Lazaro R. Hormonal reference

113
 El establecimiento del ritmo circadiano para la síntesis de cortisol se produ-
ce durante el primer año de vida, posiblemente alrededor de los 2-3 me-
ses, y relacionado con el establecimiento del ciclo sueño-vigilia, aunque
existe gran variabilidad interindividual y existen autores que han publicado
fechas muy dispares (desde 2 semanas a los 9 meses) (29).
La insuficiencia suprarrenal produce un cortejo de anomalías biológicas
que no poseen en sí un valor diagnóstico de la enfermedad, pero que
deben hacer sospecharla.

• Trastornos hidroelectrolíticos. La pérdida salina ligada al déficit de

aldosterona se expresa por hiponatremia (que puede ser inferior a 120
mEq/L), hiperpotasemia y hemoconcentración. Ésta y la deshidratación
que la acompaña son la causa de la elevación del hematocrito, de la
concentración de proteínas plasmáticas, urea y creatinina en sangre,
así como de una moderada acidosis metabólica. En la orina persiste la
natriuria. Estos análisis, que pueden efectuarse con urgencia, permiten
orientar el diagnóstico. En realidad, estos signos sólo se exteriorizan de
forma manifiesta durante las crisis agudas. Fuera de las crisis, las cifras
del ionograma pueden ser relativamente normales. La hiponatremia se
114 encuentra en el 88%, y la hiperpotasemia en el 64% de los pacientes
en el momento del diagnóstico. A veces se observa hipercalcemia
(6%), que debe hacer pensar en un hiperparatiroidismo asociado y no
interpretarse rápidamente como una consecuencia de la hemoconcen-
tración. Estas perturbaciones electrolíticas explican las anomalías a me-
nudo constatadas en el electrocardiograma (bajo voltaje con un eje
QRS vertical y amplio, segmento QT corto o aumentado, ondas T pla-
nas, etc.).
• El metabolismo glucídico a menudo está alterado; la glucemia es baja
en ayunas y pueden darse accidentes hipoglucémicos, sobre todo en el
lactante.
• Recuento/fórmula sanguínea: es frecuente la anemia normocrómica, a
veces enmascarada por la hemoconcentración, que sería consecuencia
directa del déficit de glucocorticoides. La anemia perniciosa es rara
(4%). En la fórmula sanguínea se objetivan una eosinofilia característi-
ca, una neutropenia por secuestro polimorfonuclear en la reserva mar-
ginal y una linfocitosis relativa.
2.2 Insuficiencia corticosuprarrenal secundaria y terciaria

2.2.1 Etiología

2.2.1.1 Secundaria

Las afecciones que afectan a la integridad de la función hipofisaria son

numerosas y tienen como consecuencia un déficit de la función corticotro-
pa. El déficit de secreción de ACTH puede ser primario y producir una
insuficiencia suprarrenal secundaria. Acompaña al déficit de las demás
funciones hipofisarias en el marco del panhipopituitarismo, ya sea éste
congénito (1, 30), idiopático, traumático, tumoral o postradioterápico. La
forma aislada, congénita o idiopática es excepcional; pero, en general, se
trata de formas adquiridas, más frecuentemente autoinmunitarias, como
secuela de una hipofisitis linfocitaria.
La insuficiencia glucocorticoidea de origen corticotropo es rara en el niño y
se caracteriza por la ausencia de pigmentación y concentraciones muy
bajas de ACTH.

2.2.1.1.1 Anomalías de la morfogénesis y déficit hipofisario 115

múltiple

Estudios recientes han permitido conocer las etapas de la diferenciación y la

disposición de las líneas celulares que originarán los 5 tipos de células neu-
roendocrinas de la hipósifis. Varios factores de transcripción controlan esta
diferenciación. Mutaciones en estos genes pueden alterar las funciones hipo-
fisarias y, en algunos casos, dar lugar a deficiencia de ACTH (31).

– En la displasia septoóptica se asocian hipoplasia de los nervios ópti-

cos, anomalías de la línea media e hipoplasia de la anterohipófisis con
ectopia de la hipófisis posterior que pueden conducir, entre otros défi-
cit, a insuficiencia suprarrenal aguda. Se han relacionado formas fami-
liares con mutaciones del gen HESX1 y, en menor frecuencia, del gen
SOX3 situado en el cromosoma X.
– Las mutaciones de Prop1, que se heredan de forma autosómica recesi-
va, parecen más frecuentes. Se asocian a déficit hipofisarios múltiples,
parciales de GH, prolactina y TSH, y total de LH y FSH. Se observa
una secreción insuficiente de ACTH en un tercio de los casos. El déficit
de TSH es constante.
– En la holoprosencefalia (OMIM-236100) se asocia agenesia hipofisa-
ria y, en algunos casos, hipoplasia suprarrenal. Aparece en 1/16 000
 nacimientos y sería responsable de 1/200 abortos espontáneos. Se
han caracterizado varios genes responsables, entre los cuales, las mu-
taciones en GLI2 pueden dar lugar con efecto dominante a insuficien-
cia suprarrenal.
– Las mutaciones de LHX4 dan lugar con efecto dominante a una hipo-
plasia de la adenohipófisis y posible deficiencia de cortisol.

2.2.1.1.2 Deficiencia aislada de ACTH

La deficiencia aislada de ACTH es muy poco frecuente.

– Una forma hereditaria puede ser consecuencia de mutaciones en el

gen TPIT o TBX19 (OMIM-604614), factor de transcripción que regula
la transcripción del gen de la pro-opiomelanocortina (POMC) en las
células corticotropas. Sin embargo, alrededor del 50% de los pacientes
candidatos no presentan mutaciones en TPIT, sugiriendo que existen
otros genes implicados.
– Se había sugerido que el déficit corticotropo aislado podía proceder
de una anomalía de la enzima de escisión del precursor de la ACTH,
116 la POMC, denominada proconvertasa de tipo 1 (PC1) (OMIM-
162150). Se han identificado mutaciones en este gen que provocan
obesidad, insuficiencia suprarrenal, e hipogonadismo hipogonadotropo
asociado a déficit de insulina.
– Las mutaciones del gen de la POMC (OMIM-176830) se asocian a un
fenotipo muy particular: obesidad de inicio precoz, cabello «pelirrojo»
e insuficiencia suprarrenal.

2.2.1.2 Terciaria

La forma más frecuente, con diferencia, de un déficit aislado de la función

corticotropa es terciaria, pues está ligada a la impregnación prolongada
por los corticoides, como consecuencia de un tumor suprarrenal o por cor-
ticoterapia. Adopta su expresión más completa tras la suprarrenalectomía o
tras suspender la corticoterapia. En el feto la repercusión sobre el eje hipó-
fiso-suprarrenal fetal de una corticoterapia administrada a la madre es
inconstante y generalmente transitoria.

2.2.2 Diagnóstico prenatal

En algunas formas hereditarias de insuficiencia suprarrenal puede propo-

nerse un diagnóstico prenatal.
La suprarrenal fetal produce andrógenos característicos, hidroxilados en
posición 16 (16-hidroxidehidroepiandrosterona en particular) que son aro-
matizados por la placenta en estriol y que, a continuación, pasan a la
circulación materna. Las cifras maternas, plasmáticas y urinarias, de estriol
libre o conjugado reflejan, pues, la actividad de la suprarrenal fetal y la
vitalidad placentaria. Las cifras maternas de estriol estarán teóricamente
bajas en caso de déficit de P-450scc, déficit grave en 17a-hidroxilasa,
hipoplasia congénita de las suprarrenales y también en caso de déficit de
sulfatasa placentaria. Teniendo en cuenta los antecedentes familiares, tal
diagnóstico es fiable siempre que se descarte el sufrimiento placentario.
También se ha propuesto un diagnóstico prenatal en las familias con riesgo
de ALD. La primera etapa es determinar si la madre es portadora. Si éste
es el caso, se propone el diagnóstico prenatal. Se ha hecho con éxito a
partir del hallazgo de una elevación de los ácidos grasos de cadena muy
larga C26 o de la alteración de la relación C26:0/C22:0 en los amnio-
citos en cultivo. Este diagnóstico puede hacerse actualmente por biología
molecular en las familias en las que previamente se haya demostrado una
mutación del gen de la ALD.

117
3. Formas incompletas o disociadas

3.1 Deficiencia aislada de glucocorticoides

3.1.1 Síndrome de resistencia a la ACTH

Dentro de la deficiencia aislada de glucocorticoides, el síndrome de resis-

tencia a la ACTH constituye una entidad descrita por Migeon con el nom-
bre de insensibilidad de la corteza suprarrenal a la ACTH, aunque actual-
mente se denomina deficiencia familiar de glucocorticoides (FGD) (OMIM-
202200). La afección es relativamente rara. Se trata de un trastorno here-
ditario de transmisión autosómica recesiva. La glándula suprarrenal tiene un
aspecto muy característico: las zonas fasciculada y reticular prácticamente
no existen, quedando reducidas a una delgada banda de tejido fibroso,
mientras que la zona glomerulosa es más bien amplia, con una estructura
normal, aunque pobre en lípidos. Nunca hay infiltrados linfocitarios ni cal-
cificaciones.
Los primeros síntomas aparecen en general en la primera infancia: más
frecuentemente en forma de hipoglucemia grave (e incluso coma) con con-
vulsiones. La hiperpigmentación es característica, pero no hay pérdida
salina. Sin embargo, el diagnóstico se hace muchas veces a una edad
 más tardía. Los exámenes biológicos objetivan el déficit glucocorticoideo
primario (cifras elevadas de ACTH, y bajas de cortisol). La función minera-
locorticoidea en general es normal.
La patogenia de la enfermedad se debatió durante mucho tiempo. Migeon
fue el primero en sugerir que podría deberse a una insensibilidad a la
ACTH, como lo hacía suponer el cuadro clínico y la falta de respuesta de la
secreción de glucocorticoides a la administración de ACTH. Estudios recien-
tes de biología molecular han esclarecido considerablemente la compresión
del trastorno. El receptor de la ACTH fue clonado y se describieron mutacio-
nes de este receptor en los primeros pacientes analizados. El estudio de un
número cada vez mayor de familias ha permitido, por una parte, confirmar
que el trastorno puede deberse a una anomalía estructural del gen del recep-
tor de la ACTH (gen MC2R) (OMIM-607397), que lo convierte en no fun-
cional; sin embargo, las mutaciones de este gen (MC2R) sólo explican el
25% de los casos y constituyen el tipo 1 del síndrome FGD (32).
En el año 2005 se describió una proteína que colocalizaba con MC2R,
tanto en el retículo endoplasmático como en la membrana celular, atribuyén-
dosele un papel en el procesamiento, transporte o función de MC2R (33);
esta proteína se conoce con el nombre de MRAP (melanocortin 2 receptor
118 accessory protein); mutaciones en este gen se han descrito en el 20% de los
pacientes con FGD, siendo clasificados como FGD tipo 2 (32).
El 55% restante de pacientes con FGD sin mutaciones en MC2R ni MRAP
quedan clasificados como FGD tipo 3, no habiéndose aclarado la base
molecular, aunque en algunos casos parece estar ligado al cromosoma 8
y muy recientemente se han comenzado a describir pacientes portadores
de mutaciones en el gen StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein)
(34).

3.1.2 Síndrome de Allgrove (o de la triple A)

Esta forma de deficiencia aislada de glucocorticoides fue descrita por All-

grove en 1978, en sujetos que presentan una insuficiencia suprarrenal
asociada a acalasia del cardias y alacrimia. Posteriormente, se ha demos-
trado que estos sujetos presentaban también un trastorno motor periférico.
El síndrome de Allgrove también se conoce con el nombre de «triple A»
(AAAs) (achalasia-addisonianism-alacrima syndrome) (OMIM-231550). Es
una forma rara de insuficiencia suprarrenal congénita, que se transmite de
forma autosómica recesiva y se manifiesta a lo largo de los primeros años
de la vida.
Clínicamente, siempre está presente la afección suprarrenal y se caracteri-
za, sobre todo, por un déficit glucocorticoideo. Secundariamente, aparece
un déficit de mineralocorticoides en aproximadamente un 15% de los ca-
sos, probablemente en relación con la progresiva hipofunción de la
glándula suprarrenal. La combinación con alacrimia (95% de los casos) y
acalasia del cardias (75% de los casos), que son los otros dos principales
componentes, es variable pero constante.
La alacrimia o hipolacrimia, a menudo presente desde el nacimiento, es
muy sugestiva y debe buscarse sistemáticamente en el interrogatorio de los
familiares de cualquier niño que presente una insuficiencia suprarrenal
periférica. La acalasia aparece más tardíamente y puede preceder a la
insuficiencia suprarrenal, expresándose por vómitos que conducen a neu-
monías recurrentes por aspiración.
El carácter multisistémico de esta forma particular de falta de respuesta a la
ACTH está igualmente marcado por la afectación del sistema nervioso
central (retraso mental, atrofia óptica, sordera neurosensorial, ataxia), pe-
riférico (hipotonía, debilidad muscular, amiotrofia distal) y autónomo (hipo-
tensión, trastornos del ritmo cardíaco, anisocoria). En un 20-30% de los
pacientes se observan signos cutáneos mucosos (hiperqueratosis palmo-
plantar, trastornos de la cicatrización, periodontitis, caries).
La posible presencia de otros síntomas (dismorfia facial, talla baja, micro-
cefalia, voz nasal) sigue reforzando la extraordinaria variabilidad fenotípi- 119
ca del síndrome.
La patogenia del síndrome «triple A» ha sido durante mucho tiempo un
enigma, por el hecho de que pueda eventualmente aparecer un déficit de
aldosterona durante la evolución y por la dificultad de explicar las otras
anomalías del síndrome. Tullio-Pelet et al. (35) han descrito el gen respon-
sable del síndrome denominado AAAs (OMIM-605378). Este gen se ex-
presa a la vez en estructuras cerebrales y neuroendocrinas, lo que hace
suponer que desempeña un papel en el desarrollo. Codifica una proteína
denominada ALADIN (alacrima-achalasia-adrenal insufficiency-neurologic
disorder) que forma parte de la familia WD-repeat de proteínas regulado-
ras que exhiben una gran diversidad de funciones, incluidas la regulación
de la transducción de señales, el procesamiento y la transcripción del
ARN. Se han descrito mutaciones en este gen causantes del síndrome «tri-
ple A» (35, 36).

3.1.3 Síndrome de resistencia al cortisol

Es un síndrome de resistencia a los glucocorticoides, caracterizado por una

marcada hipercortisolemia y paradójica ausencia de las manifestaciones
del síndrome de Cushing. Dado que el cortisol ya no ejerce su acción de
retrocontrol sobre la ACTH, todas las vías de biosíntesis esteroidea se acti-
 van, en particular la producción de andrógenos. No hay respuesta al test
clásico de frenación con la dexametasona.
La presentación clínica es variable. Hay formas asintomáticas en las que el
paciente se queja, como mucho, de cierta fatiga. La hiperandrogenemia
tiene pocas consecuencias en el varón adulto, pero puede inducir una
pseudopubertad precoz en el niño, y un estado inespecífico de hiperan-
drogenismo en la adolescente o en la mujer adulta (irregularidades mens-
truales, acné, hirsutismo, infertilidad). Finalmente, en algunos pacientes
predomina el hipermineralocorticismo, por incremento de la secreción de
los precursores de la aldosterona y DOCA en particular. Ello implica hiper-
tensión y alcalosis hipopotasémica.
La enfermedad es familiar y se trasmite de forma autosómica dominante
con penetrancia variable. El defecto primario se sitúa en el receptor de
glucocorticoides (gen GCCR o NR3C1) (nuclear receptor subfamily 3,
group C, member 1) (OMIM-138040). Se han identificado mutaciones en
este gen que pueden afectar bien a la región de unión del esteroide o bien
a la región implicada en la transactivación (37).

3.2 Deficiencia aislada de mineralocorticoides

120
El hipoaldosteronismo depende de tres causas principales: un defecto de
biosíntesis, un defecto de acción de la aldosterona, o un defecto de estimu-
lación de la síntesis de la aldosterona. Se conocen otras situaciones más
raras y se han individualizado cuatro formas.

3.2.1 Déficit aislado de la biosíntesis de aldosterona

Las últimas etapas de la biosíntesis de la aldosterona están garantizadas por

la enzima aldosintasa (gen CYP11B2), enzima únicamente presente en la
zona glomerular de la corteza suprarrenal. Esta enzima tiene 3 actividades y
ella sola garantiza todas las transformaciones de la DOCA en aldosterona:
11b-hidroxilación de la DOCA en corticosterona; después, 18-hidroxilación
de la corticosterona y finalmente, transformación del hidroxilo en C18 en
aldehído. Las dos últimas transformaciones dependen de las dos actividades
enzimáticas denominadas corticosterona-metil-oxidasa de tipo I y II, respecti-
vamente (CMO-I y CMO-II). Un déficit hereditario de una u otra actividad
CMO conduce a un déficit aislado de la biosíntesis de la aldosterona. Es un
déficit raro, del que se han descrito dos formas. En el déficit de CMO de
tipo I, el defecto se refiere tanto a la 18-hidroxilación como a la 18-
metiloxidación, mientras que esta última es la única afectada en el déficit de
CMO de tipo II, que parece ser la forma más frecuente (38).
La aparición de la enfermedad puede ser precoz en el lactante, que pre-
senta esencialmente una pérdida salina con vómitos, deshidratación y
pérdida de peso con estancamiento ponderal. La presentación clínica, sin
embargo, es muy variable, desde una grave pérdida salina hasta un sim-
ple retraso del crecimiento ponderoestatural, o incluso ser asintomática.
En los dos tipos de déficit, el paciente presentará cifras elevadas de corti-
costerona y de actividad de la renina plasmática (ARP). Por el contrario, los
niveles de ACTH, glucocorticoides y andrógenos son normales. El dia-
gnóstico diferencial entre los tipos I y II se basa en la determinación más
específica de los metabolitos de la DOCA, de la corticosterona y de la 18-
hidroxicorticosterona (18-OHB). La diferenciación entre uno u otro tipo es
académica, pues el tratamiento es el mismo, y consiste esencialmente en la
administración de 9a-fluorhidrocortisona (Astonin®) en las dosis sustitutivas
habituales.
El gen que codifica la aldosintasa se denomina CYP11B2 (cytochrome P-
450, subfamily XIB, polypeptide 2) (OMIM-124080). Se han descrito
mutaciones de este gen en el déficit de CMO de tipo I y de tipo II (38).

3.2.2 Pseudohipoaldosteronismo
121
Este síndrome poco frecuente se describió en 1958 como la asociación
paradójica de un síndrome de pérdida salina con hiponatremia, hipopota-
semia, y cifras muy elevadas a la vez de aldosterona y ARP. La afección
puede ser esporádica. Más a menudo es familiar. Los pacientes no res-
ponden a la administración de mineralocorticoides. El tratamiento es palia-
tivo. La administración de NaCl en altas dosis (10-25 mmol/kg/día, ó
0,5-0,6 g de sal/kg/día) o bicarbonato es habitualmente necesaria para
restablecer y mantener el equilibrio hidroelectrolítico. El tratamiento debe
proseguirse varios años con el fin de garantizar un crecimiento normal.
Se han descrito dos tipos de seudohipoaldosteronismo (PHA) aunque sólo
en el tipo I existe pérdida de sal e hipotensión. En el PHA de tipo I, que
representa la forma con pérdida salina mencionada anteriormente, se han
descrito dos tipos de transmisión: una autosómica recesiva (OMIM-
264350) por mutaciones en alguno de los 3 genes que codifican para las
subunidades de los canales epiteliales del sodio (ENaC) del túbulo renal
(SCNN1A) (OMIM-600228), (SCNN1B) (OMIM-600760) y (SCNN1G)
(OMIM-600761) y otra autosómica dominante (OMIM-177735) por mu-
taciones en el receptor de mineralocorticoides (gen NR3C2, nuclear recep-
tor subfamily 3, group C member 2) (OMIM-600983). En la forma au-
tosómica recesiva la sintomatología de pérdida salina persiste en el adulto
mientras que en la autosómica dominante los síntomas son más leves y
 remiten con la edad. En el PHA de tipo I autosómico recesivo, hace tiempo
que se había propuesto la hipótesis de que el déficit primario se debiera a
un defecto de reabsorción del cloro en el túbulo distal de la nefrona, que
produciría un aumento de la reabsorción de sodio en el túbulo distal y
originaría hipercloremia, expansión del volumen vascular e hipertensión.
Esto se ha confirmado con trabajos que demuestran que el canal epitelial
del sodio (ENaC) desempeña un papel primordial en la regulación de la
absorción de los líquidos en el riñón, el pulmón, el colon y las glándulas
exocrinas, y en la regulación de la tensión arterial. Un funcionamiento
anormal del canal del sodio se asocia a una serie de afecciones como el
PHA de tipo I autosómico recesivo (mutaciones inactivadoras que provocan
pérdida de sal e hipotensión), el síndrome de Liddle (mutaciones activado-
ras con efecto dominante que provocan retención de sal e hipertensión), el
edema pulmonar y la mucoviscidosis. Este canal está regulado por varias
hormonas (entre ellas la propia aldosterona y la vasopresina), iones y pro-
teínas accesorias, como Nedd4, SGK, K-Ras2A y Cap-1. El canal ENaC
es la etapa decisiva para los epitelios que reabsorben sodio, como el
túbulo distal y el colon que controlan la tasa global del transporte transepi-
telial. El ENaC está compuesto por 3 subunidades homólogas: a, b y g. La
122 subunidad a es esencial para la formación de un canal funcional, mientras
que las subunidades b y g potencian la tasa de expresión de los canales
de sodio. Los ENaC pertenecen a la familia de los supergenes
DEG/ENaC. Los genes del ENaC se han clonado, y se han demostrado
sus mutaciones en dos enfermedades distintas: el síndrome de Liddle
(OMIM-177200) y el PHA de tipo I autosómico recesivo. En el síndrome
de Liddle se han detectado mutaciones activadoras de las subunidades b y
g, todas en la parte carboxiterminal de la proteína, quitando o modifican-
do el importante motivo funcional PY. En el PHA de tipo I autosómico rece-
sivo, se han detectado mutaciones que llevan a una pérdida de función en
las subunidades a, b y g, que darían lugar a una proteína truncada o mo-
dificarían un aminoácido con un papel importante en la función del canal.
Se trata de mutaciones en los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G)
(39-41).
En el PHA de tipo I autosómico dominante, existe pérdida de sal por
resistencia o insensibilidad de los tejidos diana a los mineralocorticoides
y es consecuencia de mutaciones inactivadoras del receptor de mineralo-
corticoides (gen MLR o MCR o NR3C2, nuclear receptor subfamily 3,
group C member 2) (42-44). A diferencia del autosómico recesivo por
mutaciones inactivadoras de los canales epiteliales del Na, presenta
fenotipos menos graves que disminuyen con la edad: la falta de respues-
ta a los mineralocorticoides se limita al túbulo renal, responde bien a la
administración de sal y el aumento de la actividad renina va disminuyen-
do con la edad.

3.2.3 Hipoaldosteronismo hiporreninémico

Es, con mucho, el más frecuente de los hipoaldosteronismos aislados pero

rara vez es un problema pediátrico. El síndrome se describió en 1957. Es
una afección que se encuentra normalmente en el adulto con una enferme-
dad renal que presenta hiperpotasemia y acidosis metabólica hipercloré-
mica sin relación con el grado de su insuficiencia renal. Excepcionalmente
se ha descrito en el niño, a veces como una forma familiar.
La patogenia de este síndrome sigue siendo poco clara, aun cuando la
anomalía de base se deba claramente a un defecto de secreción o de
liberación de la renina por el riñón. La gravedad de la situación está direc-
tamente ligada a la hiperpotasemia con sus consecuencias sobre la función
cardíaca, sobre todo si, como suele ocurrir, complica una diabetes insuli-
nodependiente. Generalmente ésta responde favorablemente a la adminis-
tración de una dosis inicial de 100 mg/día de 9a-fluorhidrocortisona (As-
tonin®), que se aumentará según las necesidades.
123
3.2.4 Hipoaldosteronismo hiperreninémico

Este síndrome asocia un hipoaldosteronismo a una secreción normal o

aumentada de renina. La secreción de aldosterona aumenta menos de lo
normal en respuesta a una estimulación por ACTH o angiotensina II. Este
síndrome se observa sobre todo en la fase aguda de afecciones importan-
tes en enfermos graves con hipotensión. Responde a una disfunción adqui-
rida de la zona glomerular suprarrenal y, según los autores, se debería
bien a un defecto de producción o de acción de la angiotensina II o bien
a una destrucción autoinmunitaria de la zona glomerular. El signo mayor es
la pérdida de potasio, y el tratamiento es sintomático.

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 Capítulo 7

Espectrometría de masas: aplicación al análisis de

esteroides suprarrenales

GREGORI CASALS MERCADAL

1. Introducción

El método utilizado para los análisis de las hormonas esteroideas en los

laboratorios clínicos es el inmunoanálisis, que en su mayoría son inmuno-
análisis no isotópicos para las determinaciones más frecuentes. En este
sentido, se dispone de diversas opciones de inmunoanalizadores con sus
correspondientes kits de reactivo, que permiten a los laboratorios realizar 129
los análisis fácilmente y a un precio razonable. Aunque de esta manera la
carga diaria de trabajo puede ser manejada convenientemente, la calidad
de los resultados analíticos en términos de precisión y exactitud no siempre
está garantizada. En particular, como causas que afectan destacan el
efecto matriz, provocado por la presencia de componentes en el suero que
no están presentes en los calibradores, afectando a la especificidad y
robustez de los inmunoanálisis de esteroides de forma más o menos signifi-
cativa. Los inmunoanálisis también sufren en grado variable de reactividad
cruzada, fenómeno por el cual sustancias estructuralmente relacionadas
con el analito pueden interaccionar también con las moléculas de anticuer-
po, debido a la falta de especificidad del mismo, influenciando el resulta-
do. Así, a pesar de que los fabricantes de analizadores de inmunoanálisis
suelen manifestar un buen comportamiento de sus reactivos en términos de
precisión y exactitud, en la práctica no siempre es así. Por estos mismos
motivos, a pesar de la popularidad de los inmunoanálisis, no es infrecuente
la existencia de importantes discrepancias en los resultados obtenidos por
inmunoanálisis de distinto fabricante.
Los métodos de referencia en las determinaciones de esteroides se basan
en la espectrometría de masas. La espectrometría de masas es una pode-
rosa técnica analítica que permite la detección de esteroides con el mayor
grado de exactitud, especificidad y sensibilidad. Aunque tradicionalmente
 circunscrita a laboratorios muy específicos o de investigación, y alejada
del laboratorio clínico, actualmente una progresiva mayor capacidad reso-
lutiva y menor complejidad técnica de la espectrometría de masas puede
hacer asequible la valoración de esteroides de interés clínico como la
DOCA, la 18-OH-corticosterona, la cortisona, etc. de los que en la actua-
lidad no se dispone de kits de inmunoanálisis en el mercado. Cabe desta-
car que la falta de especificidad analítica de los inmunoanálisis es espe-
cialmente crítica cuando se pretende valorar un esteroide de concentración
relativamente baja con respecto a otros esteroides de estructura parecida.
Esto ocurre, por ejemplo, con el cortisol libre (no conjugado) en orina (Figu-
ra 1) y con la testosterona en suero en mujeres, recién nacidos o niños
prepúberes. Todos estos aspectos quedan reflejados en los resultados de
los programas de control de calidad externo, en los que se comparan los
resultados de distintos laboratorios clínicos con los obtenidos por los méto-
dos de referencia basados en espectrometría de masas. Por todo ello,
desde las más prestigiosas sociedades científicas del área endocrina y del
laboratorio se alerta sobre el problema y se insta y anima a incorporar en
el laboratorio clínico metodologías más específicas que permitan valorar
con mayor exactitud los esteroides en general y en concretas situaciones
130 fisiopatológicas en particular (1-3).

2. Estructura y funcionamiento de los espectrómetros de masas

La unión de las técnicas cromatográficas y la espectrometría de masas ha

sido siempre un objetivo deseado en el campo analítico debido a la ele-
vada especificidad intrínseca y capacidad de análisis en mezclas comple-
jas de sustancias que presentan los espectrómetros de masas en compara-
ción con otros detectores cromatográficos. La unión de la cromatografía de
gases a la espectrometría de masas fue posible a mediados del siglo XX,
pero la unión de la cromatografía líquida a la espectrometría de masas fue
más tardía debido a la dificultad de combinar las fuentes de iones existen-
tes con un flujo líquido. Esta situación cambió de manera importante con el
desarrollo del electrospray en 1980, que permitió el inicio de la fabrica-
ción de equipos con fuentes de iones que posibilitaban un buen acopla-
miento de la cromatografía líquida con los espectrómetros de masas (4).
Un espectrómetro de masas está formado por diversas partes que incluyen
un sistema de introducción del compuesto o mezcla de compuestos que se
van a analizar, una fuente para ionizar estos compuestos (fuente de iones),
uno o varios analizadores de masas para separar los iones producidos, un
detector o contador de iones y finalmente un sistema de procesamiento de
Figura 1. (A) Sesgo en el resultado de cortisol libre en orina en
inmunoensayo en comparación con un método de cromatografía de gases
y espectrometría de masas (GC-MS). (B) Comparación de dos métodos
basados en espectrometrías de masas para la determinación de cortisol en
orina (GC-MS: cromatografía de gases y espectrometría de masas, LC-
MS: cromatografía líquida y espectrometría de masas). Tomado de:
Wood et al. Ann Clin Biochem 2008; 45: 380-388

131

datos que reproduce el espectro de masas (Figura 2). Fundamentalmente,

un espectrómetro de masa funciona convirtiendo las moléculas del analito a
un estado cargado (ionizado). Estos iones o fragmentos de iones produci-
dos durante el proceso de ionización son posteriormente analizados en
función de su relación masa carga (m/z). Existen diversas tecnologías tanto
de ionización (fuentes de iones) como de análisis de los iones (analizado-
res de masas), que resultan en distintos tipos de espectrómetros de masas
en función de sus distintas combinaciones. Entre las fuentes de iones cabe
destacar la ionización electrónica y la ionización por electrospray. En la
ionización electrónica, fuente de iones presente en muchos espectrómetros
de masas acoplados a cromatografía de gases, la muestra es expuesta a
una diferencia de potencial de 70 eV. La energía de los electrones inter-
accionando con la molécula del analito es, generalmente, mucho mayor
que la contenida en sus enlaces, por lo que se produce ionización de las
moléculas. Además, el exceso de energía rompe los enlaces intramolecula-
res de una forma característica en cada molécula. El resultado es la forma-
ción de unos fragmentos predecibles e identificables (espectro de masas)
que, aportándonos información estructural de la molécula, nos permite
deducir su identidad (Figura 3). Los distintos espectrómetros con ionización
 electrónica generan el mismo espectro de masas para una misma sustan-
cia. Esto permite la elaboración de librerías de espectros que permiten
identificar sustancias mediante la comparación de los espectros de masas
en la muestra con los espectros referencia de la librería. Otro tipo de ioni-
zación es el conocido por el término general de ionización a presión at-
mosférica, que incluye la técnica de ionización por electrospray y otras
técnicas relacionadas capaces de formar iones a presión atmosférica. En
este caso, la muestra es disuelta en un solvente polar y bombeada a través
de un capilar de acero inoxidable cargado a 2000-4000 V. El líquido
sale del capilar a presión atmosférica en forma de aerosol formado por
una nube de pequeñas gotas cargadas. Conforme el solvente se evapora,
los iones generados entran en el analizador de masas del espectrómetro
inducidos por el efecto combinado de la atracción electrostática y el vacío.
Al contrario que en la ionización electrónica, la ionización más «suave” del
electrospray produce en muchas ocasiones respuestas espectrales que son
dependientes del diseño particular de la fuente de iones por parte del fa-
bricante, dificultando la elaboración de librerías.

Figura 2. Esquema de los componentes de un espectrómetro de masas y

132 su función
Figura 3. Especificidad analítica de la espectrometría de masas. La
especificidad la proporciona el tiempo de retención cromatográfico y los
iones específicos de cada sustancia

Respecto a los analizadores de masas, cabe destacar los analizadores de

cuadrupolo y los de tiempo de vuelo. El analizador de cuadrupolo está
formado por cuatro rodillos paralelos a los que se aplica una corriente
continua sobre la que se superpone un potencial de radiofrecuencia (Figura
4). El campo creado en los rodillos actúa a modo de filtro y determina qué 133
iones alcanzarán el detector. Los iones, en esta región de campo variable,
oscilarán en función del campo de radiofrecuencia aplicado así como de
su relación masa/carga, por lo que únicamente determinados iones alcan-
zarán el detector. De este modo, un espectro de masas se conseguirá ba-
rriendo el campo dentro de un rango de frecuencias. Así, el campo de
radiofrecuencia puede ser programado para la detección de un rango de
masas amplio (modo SCAN) o para la detección de sólo algunos iones
(modo SIM). El analizador de cuadrupolo es uno de los más extendidos en
la actualidad. A su relativa sencillez se une una alta tolerancia a vacíos
relativamente pobres, rango de masas de hasta 3000 Da que le hace muy
adecuado para ser acoplado a interfases de cualquier tipo, incluida la
ionización por electrospray para el análisis de proteínas y biomoléculas. El
espectrómetro de masas denominado de triple cuadrupolo contiene tres
cuadrupolos, aunque sólo el primero y el tercero funcionan como analiza-
dores de masas. Los diseños más recientes han diferenciado la forma y
funcionalidad del anteriormente llamado segundo cuadrupolo, que ahora
suele denominarse celda de colisión. De esta manera, actualmente se utili-
za cada vez más el término cuadrupolo en tándem en lugar de triple cua-
drupolo. El primer cuadrupolo (Q1), actuando como un filtro de masas,
transmite y acelera los iones seleccionados a la celda de colisión. Los
fragmentos generados en la celda de colisión son entonces acelerados al
 tercer cuadrupolo (Q3), otro filtro de masas, antes de llegar al detector. El
analizador de tiempo de vuelo es, en cuanto a fundamento, uno de los
analizadores más simples de los que se utilizan actualmente. Se basa en la
medida del tiempo que tardan los iones generados y acelerados en la
fuente de iones en alcanzar un electrodo colector situado a una distancia
prefijada. Como los iones poseen la misma energía pero diferentes masas,
alcanzarán el colector a diferentes tiempos en función de su masa, carga y
energía cinética (5).

Figura 4. Esquema de un espectrómetro de masas con un cuadrupolo

como analizador de masas

134

(Modificada de University of Bristol. http://www.chm.bris.ac.uk/ms/theory/quad-massspec.html)

3. Determinación analítica por espectrometría de masas

Los métodos basados en espectrometría de masas posibilitan la realización

de determinaciones con una gran exactitud y baja imprecisión. En las de-
terminaciones mediante métodos de espectrometría de masas pueden dis-
tinguirse cinco pasos. 1) Elección del estándar y estándar interno, 2) Ex-
tracción de la muestra, 3) Purificación de la muestra, 4) Derivatización, 5)
Análisis y cálculo de los resultados.
1) Elección de estándar y estándar interno. Para la obtención de resulta-
dos con gran exactitud es necesario utilizar estándares de la mayor pu-
reza posible. Por otro lado, el estándar interno es una sustancia que se
añade a muestras y estándares, al inicio de la determinación, para
permitir la cuantificación y corrección de las pérdidas de analito duran-
te el proceso de análisis. Esta sustancia no debe estar presente en la
matriz biológica de la muestra y tiene que presentar unas característi-
cas físico-químicas lo más parecidas posibles al compuesto que inter-
esa cuantificar. Por ello, los estándares internos preferidos son modifi-
caciones del analito a determinar, a los que se añade uno o más
isótopos estables.
2) Extracción de la muestra. Tras la adición del estándar interno a la
muestra, se procede a la extracción de la misma. El tipo de extracción
dependerá de la sustancia que interesa determinar. Ejemplos de ex-
tracciones usuales para la extracción de esteroides son la extracción
líquido-líquido con diclorometano o hexano y las extracciones en fase
sólida con columnas.
3) Purificación de la muestra. Tras la extracción, puede ser necesario una
mayor limpieza de la muestra, principalmente en el caso de muestras
séricas. Ésta puede realizarse mediante distintos procedimientos, desta- 135
cando el fraccionamiento por cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) y cromatografía de exclusión en gel.
4) Derivatización. Para el análisis de algunas sustancias, especialmente
en el caso de la cromatografía de gases acoplada a espectrometría
de masas, puede ser necesario realizar una derivatización de la
muestra. La finalidad de la reacción del analito con un agente deriva-
tizador es conseguir que el analito sea estable en el momento del
análisis, tenga la polaridad adecuada para la cromatografía y pre-
sente las propiedades adecuadas para ser analizado mediante es-
pectrometría de masas.
5) Análisis y cálculo de los resultados La muestra puede ser inyectada en
un cromatógrafo líquido acoplado a un espectrómetro de masas (LC-
MS) o a un cromatógrafo de gases acoplado a un espectrómetro de
masas (GC-MS). La cromatografía de gases presenta mayor capacidad
de resolución que la cromatografía líquida, siendo menos susceptible a
interferencias en la ionización de la muestra. Sin embargo, con la cro-
matografía líquida suele acortarse el tiempo del procedimiento analítico
ya que no suele ser necesaria la derivatización de la muestra y, tam-
bién, los tiempos de retención del cromatograma suele ser más cortos.
En cualquier caso, para el cálculo de los resultados, la relación entre
las alturas o áreas de los picos originados por los fragmentos de masas
 específicos del analito y el estándar interno permite calcular la concen-
tración del compuesto no marcado mediante la comparación con una
curva de calibración de los estándares. Así, la espectrometría de ma-
sas no es sólo una técnica sensible sino también muy específica al
combinar la separación cromatográfica con la lectura de fragmentos de
masa específicos (Figura 3). Además, permite alcanzar una gran exacti-
tud, ya que el uso de un estándar interno permite obviar la corrección
por las pérdidas durante el procedimiento. De hecho, durante la ex-
tracción, purificación y derivatización, la relación del analito y el
estándar interno se mantiene estable ya que ambos deben poseer pro-
piedades físico-químicas muy similares.

En resumen, los métodos de la cromatografía de gases o líquida acopla-

das a las espectrometría de masas poseen una elevada especificidad para
el análisis de esteroides mediante la explotación de las propiedades físico-
químicas de los diferentes compuestos. Otra ventaja importante de la es-
pectrometría de masas frente al inmunoanálisis es la posibilidad de realizar
la cuantificación simultánea de varios esteroides. Sin embargo, en compa-
ración con los inmunoanalizadores, los métodos basados en espectrometría
136 de masas poseen menor capacidad de procesamiento de muestras y re-
quieren una preparación previa de la muestra que puede ser laboriosa en
algunos casos. Actualmente se están desarrollando sistemas de automati-
zación que pueden aumentar el rendimiento en este sentido.

4. Aplicación clínica de la espectrometría de masas en las

determinaciones de hormonas esteroideas

4.1 Introducción

La existencia de una gran cantidad de hormonas esteroideas y metabolitos

con una gran similitud estructural es la principal causa de los problemas de
inespecificidad de muchos inmunoanálisis, siendo destacables, por su re-
percusión asistencial, el caso de las determinaciones de testosterona y
estradiol en suero y de cortisol libre en orina. Así, en los últimos años, las
dificultades de los inmunoanálisis convencionales para la determinación de
bajas concentraciones de testosterona y estradiol, como las presentes en
mujeres y niños, ha estimulado el desarrollo de métodos basados en espec-
trometría de masas capaces de proporcionar resultados válidos en estas
poblaciones. Igualmente, se han desarrollado métodos para la determina-
ción de cortisol libre en orina.
También, el desarrollo de métodos para la determinación de perfiles de
los esteroides en orina mediante cromatografía de gases acoplada a
espectrometría de masas se está mostrado útil en el diagnóstico de erro-
res congénitos del metabolismo de los esteroides así como otras altera-
ciones específicas del metabolismo de los esteroides (6,7). Los esteroides
son excretados en la orina mayoritariamente en forma de conjugados
glucorónidos o sulfatos, requiriendo muchas veces una hidrólisis enzimáti-
ca y subsiguiente derivatización para su análisis. De particular interés es
la determinación del índice cortisol-cortisona en orina. La cortisona, me-
tabolito del cortisol, proporciona un indicador adicional para el dia-
gnóstico de varias alteraciones adrenales, incluyendo alteraciones en la
actividad del enzima 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenada 2
(11bHSD2), enzima que convierte el cortisol en cortisona en los tejidos
sensibles a mineralocorticoides, inactivando de esta manera la acción del
cortisol sobre el receptor mineralocorticoide. Sin embargo, defectos en la
actividad de este enzima resultan en un estado de exceso mineralocorti-
coide ya que el cortisol no es convertido en cortisona y actúa sobre el
receptor mineralcorticoide. Otras muchas alteraciones pueden detectarse
mediante un perfil de hormonas esteroideas por cromatografía de gases
acoplada a espectrometría de masas, entre las que pueden destacarse, 137
entre otras, los distintos tipos de hiperplasia adrenal congénita, anomal-
ías de la diferenciación sexual 46,XY, alteraciones de la 11-oxirreduc-
ción del cortisol o alteraciones de los enzimas relacionados con la activi-
dad mineralcorticoide.

4.2 Aplicación: cortisol libre en orina

La determinación de cortisol libre en orina en la mayoría de laboratorios de

bioquímica clínica se realiza por inmunoanálisis. Generalmente, estos en-
sayos están basados en los métodos para la determinación de cortisol en
suero, en los que se puede mejorar la especificidad mediante la introduc-
ción previa de un procedimiento de extracción con solvente. A pesar de
ello, la determinación de cortisol libre en orina mediante estos inmunoen-
sayos es especialmente susceptible a interferencias (1).
El anticuerpo más comúnmente usado en los inmunoensayos para la deter-
minación de cortisol está fabricado contra los conjugados cortisol-3-(o-
carboximetil)-oxima. Este anticuerpo proporciona una especificidad acep-
table para los ensayos en suero. Sin embargo, en orina las concentracio-
nes de los metabolitos dihidrocortisol (5a- y 5b-) y tetrahidrocortisol (3a5a-,
3a5b-, 3b5a- y 3b5b-) y otros compuestos relacionados están presentes en
mucha mayor concentración en comparación con el cortisol, introduciendo
 un sesgo positivo de aproximadamente 40–60% en los principales inmu-
noanálisis (Figura 1).
La introducción de la cromatografía líquida de alta resolución acoplada a
un detector ultravioleta o detección inmunológica permite la eliminación de
la interferencia producida por estos metabolitos del cortisol, constituyendo
un ensayo más específico. Sin embargo, estos métodos continúan siendo
susceptibles a las interferencias producidas por determinados fármacos que
pueden proporcionar resultados falsamente elevados. El uso de métodos
basados en espectrometría de masas permite la superación de todos estos
problemas de especificidad, recomendándose su uso siempre que sea
posible, principalmente en casos dudosos o difíciles. Los procedimientos
basados en espectrometría de masas, con su inherente sensibilidad, selec-
tividad y exactitud, son considerados los métodos de referencia para el
análisis de cortisol. Por ello, las técnicas de espectrometría de masas son
las usadas preferentemente como los métodos analíticos en la preparación
de los materiales de referencia europeos certificados, en la asignación de
valores diana en las muestras para la evaluación de control de calidad
externo y también en la evaluación de inmunoanálisis de cortisol.

138 4.3 Valor de la espectrometría de masas en la detección del

síndrome de exceso mineralocorticoide aparente: índice
cortisol-cortisona

Hace tres décadas fueron descritos casos de niños con hipertensión arterial
y concentración de renina plasmática disminuida que presentaban signos
de exceso mineralocorticoide pero sin que se identificara ningún agente
mineralocorticoide en exceso (8,9). El análisis del perfil de esteroides en
orina de estos paciente permitió atribuir esta situación a un descenso de la
actividad del enzima 11bHSD2, presente en los tejidos sensibles a minera-
locorticoides como el túbulo renal. El cortisol es un esteroide con igual
afinidad para el receptor mineralcorticoide que la aldosterona, aunque
presente en sangre y tejidos en cantidades mucho mayores. En condiciones
normales, en los tejidos sensibles a mineralocorticoides, el enzima
11bHSD2 desactiva el cortisol convirtiéndolo en cortisona, proporcionando
así protección frente a de la acción mineralcorticoide del cortisol y permi-
tiendo el acceso libre de la aldosterona al receptor mineralcorticoide (Figu-
ra 5). En el síndrome de exceso mineralocorticoide aparente, una disminu-
ción en la actividad del enzima 11bHSD2 permite que el cortisol se una al
receptor mineralcorticoide, provocando hipertensión, hipopotasemia y
demás signos característicos de exceso mineralocorticoide conjuntamente
con una disminución de la actividad de renina plasmática y de aldostero-
na. La determinación del índice cortisol-cortisona libres en orina es conside-
rada un indicador sensible de la actividad de la 11bHSD2 renal, en-
contrándose aumentado en el síndrome de exceso mineralocorticoide apa-
rente. Mutaciones en el gen que codifica para el 11bHSD2 son
responsables de las formas genéticas del síndrome de exceso mineralocor-
ticoide aparente. También se ha demostrado la inhibición de esta enzima
por el ácido glicirretínico, presente en el regaliz. La carbenoxolona, deri-
vado del ácido glicirretínico tiene el mismo efecto. Asimismo, se ha obser-
vado que individuos con sensibilidad aumentada a la sal (estado precursor
de la hipertensión esencial) presentan actividades del 11bHSD2 disminui-
das demostradas por un aumento del índice cortisol/cortisona (10). Por
todo ello, el índice cortisol-cortisona es considerado un parámetro clínico
valioso para el estudio de la función mineralocorticoide y se propone su
utilidad como indicador precoz de hipertensión arterial.

Figura 5. Representación esquemática de la función del enzima

11βHSD2 en los tejidos con actividad mineralocorticoide

139

4.4 Valor de la espectrometría de masas en la determinación de

testosterona en suero

La determinación de testosterona en plasma o suero, tal y como se realiza

en la mayoría de laboratorios, presenta problemas importantes. En los
 hombres, la mayoría de ensayos de testosterona tienen una sensibilidad
adecuada y una utilidad clínica razonable, a pesar de presentar una rela-
tiva imprecisión e inexactitud. Sin embargo, en mujeres y niños, la falta de
sensibilidad, precisión y exactitud de los ensayos limita de forma importan-
te su utilidad clínica (11,12).
Las evidencias actuales son que la mayoría de ensayos para la determina-
ción de testosterona usados actualmente son insatisfactorios (3). En concre-
to, se recomienda evitar el uso de los ensayos directos (sin extracción) en
concentraciones bajas como las presentes en mujeres, niños e hipogona-
dismo masculino. En estos casos, los ensayos tras extracción cromatográfi-
ca, seguida de inmunoanálisis espectrometría de masas proporcionan
mejores resultados. Se ha comprobado que la extracción líquido-líquido
combinada con purificación por columna antes del análisis por RIA propor-
ciona resultados más precisos y exactos que los inmunoanálisis directos.
Sin embargo, su correlación con los métodos de referencia basados en
espectrometría de masas, aunque mejora la de los inmunoanálisis directos,
no es siempre buena.
Los inmunoanálisis directos son técnicamente simples, rápidos y relativa-
mente baratos. Sin embargo están claramente limitados principalmente
140 por la sobreestimación y gran imprecisión analítica en los valores bajos,
aunque también por su susceptibilidad a efecto matriz, falta de estandari-
zación y método dependencia de los resultados e intervalos de referen-
cia. El RIA con extracción previa es un método bien documentado y con
mayor sensibilidad, aunque continúa siendo sensible a efecto matriz y
posee cierta imprecisión analítica ya que los resultados deben ser corre-
gidos por la recuperación. Los métodos basados en espectrometría de
masas son los que presentan mayor exactitud y precisión siendo conside-
rado los métodos de referencia y la alternativa ideal a los inmunoanálisis
directos.

Bibliografía

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syndrome: an Endocrine Soci-
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8 Ulick S, Levine LS, Gunczler P,
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parent Mineralocorticoid Excess
Associated with Defects in the
Peripheral Metabolism of Corti-
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9 Shackleton CH, Honour JW,
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tographic and Mass Spectro-
metric Evidence for Deficient
Hepatic Metabolism of Ster-
oids. J Clin Endocrinol Metab
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10 Ferrari P, Krozowski Z. Role of
the 11beta-hydroxysteroid de-
hydrogenase type 2 in blood
pressure regulation. Kidney Int
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11 Taieb J, Mathian B, Millot F,
Patricot MC, Mathieu E,
Queyrel N, et al. Testosterone
measured by ten immunoassays
and by isotope-dilution gas
chromatography–mass spec-
trometry in sera from 116 men,
women, and children. Clin
Chem 2003; 49: 1371–85.
12 Fitzgerald RL, Herold DA. Serum
total testosterone. Immunoassay
compared with negative chemi-
cal ionization gas chromatogra-
phy-mass spectrometry. Clin
Chem 1996; 42: 749–55.
 TÍTULOS PUBLICADOS

ISOENZIMAS Y FORMAS MÚLTIPLES DE LAS ENZIMAS EN

BIOQUÍMICA CLÍNICA
Francesca Canalias Reverter (directora)
La medición de las isoenzimas y de las formas múltiples de determinadas
enzimas es de gran utilidad clínica para el diagnóstico de muchas enferme-
dades y alteraciones metabólicas. En esta monografía se tratan ampliamente
aspectos funcionales, metodológicos y semiológicos de algunas isoenzimas
y formas múltiples de enzimas tan conocidas como son la creatina quinasa,
la fosfatasa alcalina, la L-lactato deshidrogenasa o la a-amilasa y de otras
menos utilizadas en la rutina del laboratorio, pero de gran interés clínico, 143
como son la fosfatasa ácida, la adenosina desaminasa o la colinesterasa.
72 páginas (1996).

DICCIONARIO CASTELLANO-CATALÁN-EUSKERA-GALLEGO DE
BIOQUÍMICA CLÍNICA Y DICCIONARIO INGLÉS-CASTELLANO-
CATALÁN-EUSKERA-GALLEGO DE BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA
MOLECULARES
Xavier Fuentes Arderiu
(1997).

GLOSARIO DE TÉRMINOS DE BIOLOGÍA MOLECULAR

José Manuel González de Buitrago y Gonzalo González de Buitrago
(1997).

DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN GENÉTICA MÉDICA

Miguel Lucas (director)
El asesoramiento genético está fuertemente potenciado por los avances en
genética molecular que permiten detectar anomalías genéticas y su segrega-
ción entre los miembros de una familia. Así, el diagnóstico molecular de una
enfermedad ha dado lugar a una variedad de nuevas situaciones en las que
la buena práctica necesita de una información científico/técnica precisa en
 su origen y en la utilización de la misma. El Diagnóstico Molecular en Gené-
tica Médica ha sido tratado en este libro desde la experiencia de especialis-
tas enfrentados con la tarea del diagnóstico a través de las depuradas técni-
cas de laboratorio de la Biología Molecular. Su lectura es recomendable a
interesados en este apasionante campo de las Ciencias de la Salud.
228 páginas (1998).

PROTOCOLOS ANALÍTICOS EN ATENCIÓN PRIMARIA

Traducción de los documentos elaborados por facultativos del Institut Ca-
talà de la Salut, consensuados en grupos de trabajo pluridisciplinarios. Se
presentan los protocolos analíticos como la forma de utilización más racio-
nal, coherente y efectiva de los medios diagnósticos que proporcionan los
laboratorios clínicos.
196 Páginas (1998).

ESTRATEGIAS PARA ESTABLECER ESPECIFICACIONES GLOBALES

DE LA CALIDAD ANALÍTICA EN EL LABORATORIO CLÍNICO
Ponencias de la Conferencia Internacional de Estocolmo (1999) recogidas
en un número extraordinario de la revista The Scandinavian Journal of Cli-
144 nical & Laboratory Investigation. Traducción realizada por la Comisión de
la Calidad Analítica de la SEQC.
En esta monografía se encuentra amplia información sobre las especifica-
ciones de la calidad analítica (imprecisión, error sistemático, error total) de
las determinaciones cuantitativas y cualitativas, así como de los factores
pre y post-analíticos que influyen sobre las especificaciones de la calidad.
El trabajo refleja el modelo jerárquico que establece especificaciones or-
denadas de mayor a menor trascendencia clínica, aceptado por consenso
internacional.
164 páginas (2000).

FILARIASIS. ETIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

Ernest Boquet Jiménez y Montserrat Boquet Figueras
Las filarias son unos parásitos hematozoarios propios de países tropicales
que se transmiten a través de artrópodos vectores. Debido a la facilidad de
los viajes intercontinentales, los laboratorios clínicos deben conocer la en-
fermedad y estar en disposición de diagnosticarla. La monografía describe
las características de las principales filarias así como la metodología y los
criterios de identificación necesarios para determinar género y especie.
Completa la exposición una interesante iconografía que muestra los signos
diferenciales de las principales microfilarias sanguíneas.
44 páginas; 20 fotografías (2000).
DICCIONARIO DE INCORRECCIONES EN LA TERMINOLOGÍA DE
LAS CIENCIAS DE LABORATORIO CLÍNICO
Xavier Fuentes Arderiu
(2000).

ESTUDIO DE LA FUNCIÓN GONADAL Y DE LA FERTILIDAD EN EL

LABORATORIO CLÍNICO
Joan Gaya y Eugenio Berlanga (directores)
En esta monografía se tratan aspectos novedosos y de gran interés rela-
cionados con el estudio bioquímico de la función gonadal y de la fertili-
dad. Se abordan tanto conceptos básicos (mecanismos de acción hor-
monal, bioquímica y características analíticas de las hormonas proteicas
y esteroideas, fisiopatología de los ejes hipotalamo-hiposfiso-gonadales)
como de contenido más específico (fecundación asistida) y se plantean
temas en los que la aportación del laboratorio se hace indispensable
tales como protocolos diagnósticos, exploraciones y pruebas funcionales
dinámicas o impacto de la automatización en las determinaciones de
hormonas. Una monografía útil, por la constante evolución de las mate-
rias que trata, tanto para el laboratorio general como para el laboratorio
de hormonas. 145
216 páginas (2001).

EL PALUDISMO. ETIOLOGÍA, DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Y

PROFILAXIS
Ernest Boquet Jiménez y Montserrat Boquet Figueras
Se recoge una visión global del tema del paludismo. Su contenido está
dividido en varias partes, empezando por la descripción del agente
etiológico, su ciclo biológico y la transmisión al hombre con las manifesta-
ciones clínicas y patológicas que le produce.
Sigue una parte dedicada al diagnóstico de laboratorio en la que se des-
criben los principales métodos de investigación del parásito (coloraciones,
serodiagnóstico, etc.). En ella se exponen tablas con características dife-
renciales de los distintos estadios de los parásitos, además de figuras y
fotografías de dichos periodos.
Incluye también las pautas de quimioprofilaxis a tener en cuenta en las
principales zonas de distribución de la malaria, la descripción de los paí-
ses con paludismo endémico y los antipalúdicos utilizados en el tratamiento
de la parasitación. Adjunta una relación de los Servicios de Sanidad Exte-
rior del territorio español donde se puede consultar sobre la quimioprofi-
laxis más adecuada al país que se pretende viajar.
 La monografía concluye con una terminología que recoge los principales
términos relacionados con Plasmodium y Paludismo.
60 páginas (2001).

ESTUDIO DE LA FUNCIÓN CORTICOSUPRARRENAL EN EL

LABORATORIO CLÍNICO
María Jesús Martínez de Osaba, Neus Potau y Eugenio Berlanga
(directores)
Esta monografía se encuadra dentro del programa de formación continua-
da que organiza anualmente la Comisión de Hormonas. Está estructurada
en cuatro grandes apartados, bioquímica general, exploración del eje
hipotalámico-hipofisario-corticosuprarrenal, fisiopatología y protocolos dia-
gnósticos y un capítulo dedicado a hiperplasia suprarrenal congénita que
incluye diagnóstico prenatal y genética molecular. Pretende dar una visión
de conjunto y hacer una actualización de los temas más controvertidos de
la patología de la corteza suprarrenal que continúa siendo, a pesar de la
gran variedad de magnitudes bioquímicas que se utilizan para su dia-
gnóstico, uno de los campos de mayor dificultad diagnóstica tanto para el
clínico como para el laboratorio.
146 200 páginas (2002).

DICCIONARIO DE TÉRMINOS DE GESTIÓN

Margarita Fusté (directora)
Cada vez, mayor número de profesionales del laboratorio clínico asumen
tareas de gestión. En este diccionario se detallan los términos más comunes
utilizados en la gestión del laboratorio clínico. El objetivo es ofrecer una
herramienta a los profesionales involucrados para una mayor comprensión
de los conceptos que tienen sus raíces en distintas disciplinas, economía
de la salud, gestión y política sanitaria.
156 páginas (2004).

VITAMINAS HIDROSOLUBLES
Ramón Deulofeu Piquet, Maria Antonia Vilaseca y Maria Cruz Pastor
(directores)
La Comisión de Vitaminas Nutrición y Dietética, ha publicado la primera
parte de la Monografía de Vitaminas (volumen I) Hidrosolubles.
Hoy en día ha cambiado la perspectiva de estudio de las vitaminas, pues
sabemos que, en nuestro medio, tan importante es el déficit parcial como
fue la carencia absoluta en épocas anteriores. Los temas de nutrición son
de gran actualidad pues cada día tenemos más pruebas de que la calidad
de la dieta está en relación directa a la salud. Esta monografía reúne las
aportaciones de expertos de diferentes áreas tanto de la universidad, como
de los laboratorios clínicos e incluye un prólogo del profesor Gregorio
Varela-Mosquera, no olvida los aspectos metodológicos y aporta informa-
ción clínica y nutricional muy útil.
180 páginas (2005).

ESTUDIO DE LA FUNCIÓN SOMATOTROPA EN EL LABORATORIO

CLÍNICO
Laura Audí, María Luisa Granada y Eugenio Berlanga (directores)
En esta monografía, que ha elaborado la Comisión de Hormonas, se revi-
sa uno de los campos más controvertidos del laboratorio clínico tanto des-
de el punto de vista analítico como el de su interpretación clínica. Se ac-
tualizan aspectos relacionados con la hormona del crecimiento (GH), los
factores de crecimiento similares a la insulina (IFGs) y sus proteínas de
transporte, abordando temas de fisiología y patología, incluyendo anomal-
ías génicas. Se describen y discuten los protocolos más actuales utilizados
para la exploración funcional del eje y los métodos analíticos que habi-
tualmente se emplean para el estudio de la función somatotropa.
100 páginas (2005).
147
INTERFERENCIAS EN QUÍMICA CLÍNICA II
María del Patrocinio Chueca, Roser Güell e Isabel Rojo (directoras)
Esta monografía es la segunda publicada por la Comisión de Interferencias
y Efectos de los Medicamentos en Química Clínica dando continuidad a la
publicada a finales del año 1993, con el objetivo de seguir profundizando
y ampliando conocimientos en el campo de las interferencias analíticas en
el laboratorio.
En ella se tratan temas actuales como son las interferencias en inmunoensa-
yos, su detección y eliminación; las interferencias producidas por macroen-
zimas; el efecto matriz. Se revisan las interferencias en el análisis de orina
con tiras reactivas. Se muestra el estudio de las interferencias dependientes
de la concentración del constituyente. Y se aporta un aspecto práctico
importante, al realizar un estudio de los tipos de interferencias, dando a
conocer el acceso a distintas bases de datos que pueden ayudarnos en
nuestra tarea diaria en el laboratorio clínico.
160 páginas (2005).

ASPECTOS PRÁCTICOS Y ACTUALES DEL TRATAMIENTO CON LITIO

María Victoria Seijas Martínez-Echevarría (directora)
Es una monografía exhaustiva, actualizada y muy didáctica sobre el trata-
miento con litio en la que se detallan los mecanismos de acción, los niveles
 de evidencia científica de las indicaciones, el uso terapéutico, la evalua-
ción y el tratamiento de la toxicidad y una interesantísima sección de inter-
acciones farmacológicas.
También se exponen aspectos analíticos escasamente documentados en los
textos clínicos, tales como los métodos actuales de medición, tiempos de
muestreo, condiciones preanalíticas e interpretación de resultados en fun-
ción de las condiciones del paciente.
Por todo ello, esta monografía es especialmente recomendada a los espe-
cialistas del laboratorio, psiquiatras y médicos de atención primaria.
100 páginas (2006).

TÉCNICAS DE GENÉTICA MOLECULAR II

Orland Díez (director)
Las técnicas de genética molecular han experimentado una evolución es-
pectacular en los últimos años. Su presencia creciente en el ámbito del
diagnóstico clínico hace necesario el conocimiento de los conceptos teóri-
cos y técnicos en los que se basan. En esta monografía se desarrollan y
amplían algunos temas iniciados en una monografía anterior, publicada en
1995, y se exponen nuevas técnicas y procedimientos de genética molecu-
148 lar, aplicados fundamentalmente al diagnóstico de enfermedades de ori-
gen genético. Cada capítulo ha sido preparado por especialistas en las
materias respectivas, que proporcionan información teórica sobre los fun-
damentos metodológicos así como recomendaciones de tipo práctico.
160 páginas (2006).

VITAMINAS LIPOSOLUBLES
Ramon Deulofeu y Begoña Olmedilla (directores)
Con este segundo volumen, la Comisión de Vitaminas, Nutrición y Dietéti-
ca culmina una de sus más anheladas aspiraciones, proporcionar unas
guías actualizadas sobre las vitaminas que reúnan aspectos metodológi-
cos, clínicos, nutricionales y epidemiológicos.
Actualmente, el interés en las vitaminas liposolubles y otros compuestos
relacionados (por ejemplo carotenoides) está en auge, especialmente por
las «nuevas» actividades biológicas que presentan y su relación con la
prevención de distintas enfermedades crónicas y degenerativas y, también,
por la posibilidad de modificar el curso de estas enfermedades mediante
cambios en la dieta. El impacto en salud pública derivado de tales cam-
bios puede ser enorme y, en este contexto, el papel del laboratorio resulta
esencial en la valoración, monitorización e interpretación tanto del estado
nutricional, a nivel clínico y epidemiológico, como en las evaluaciones de
las intervenciones dietéticas.
Esta monografía, sin ser exhaustiva, reúne información imprescindible apor-
tada por expertos en las distintas vitaminas liposolubles e incluye, además,
un capítulo sobre los carotenoides, abriendo la puerta para el abordaje
futuro de otros compuestos bioactivos con relevancia clínica, nutricional y
epidemiológica.
112 páginas (2006).

PROTEÓMICA CLÍNICA
José Manuel González de Buitrago y Laura Ferreira Redondo
La proteómica es la ciencia que estudia el proteoma, esto es, el conjunto
de todas las proteínas presentes en un medio biológico en un momento
determinado. La proteómica clínica es la aplicación de las técnicas y estra-
tegias de la proteómica al campo de la Medicina. En esta monografía se
presentan las principales técnicas que utiliza la proteómica y su aplicación
para el estudio de los proteomas del plasma sanguíneo, la orina, el líquido
cefalorraquídeo y otros líquidos y tejidos biológicos y el descubrimiento de
biomarcadores.
156 páginas (2006).

ACTUALIZACIÓN EN LA EXPLORACIÓN BIOQUÍMICA DEL 149

METABOLISMO FOSFOCÁLCICO
Montserrat Mauri, Elías Álvarez y Eugenio Berlanga (directores)
El objetivo de esta monografía, que la Comisión de Hormonas ha elabo-
rado en el marco del programa de formación continuada que viene des-
arrollando desde hace varios años, es revisar y actualizar los conocimien-
tos de mayor interés relacionados con el metabolismo fosfocálcico, no sólo
desde un punto de vista metodológico sino también abordando la interpre-
tación de los resultados que emite el laboratorio y su utilidad en la práctica
clínica diaria para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad.
Se estudian, en profundidad, aspectos relacionados con el calcio, el fósfo-
ro, la paratirina (PTH), la vitamina D y los marcadores de remodelamiento
óseo y su implicación en los estados de hiper e hipocalcemia, el hiperpa-
ratiroidismo y la osteoporosis.
192 páginas (2007).

EXPLORACIÓN BIOQUÍMICA DE LA FUNCIÓN TIROIDEA

Concepción García Lacalle, José Rodríguez Espinosa y Eugenio Berlanga
Escalera (directores)
En esta monografía se abordan los temas de mayor actualidad e interés en
el estudio bioquímico de la función tiroidea. Estructurada en capítulos bien
definidos, la obra abarca aspectos fisiológicos, bioquímicos, metodológi-
 cos, semiológicos, epidemiológicos y clínicos, todos ellos de utilidad para
los interesados en el estudio de la función tiroidea en el laboratorio clínico.
Regulación tiroidea, medición hormonal, valores de referencia, transición
del eutiroidismo a los diferentes estados disfuncionales, su cribado bioquí-
mico y la influencia de diferentes variables en la interpretación de pruebas
diagnósticas, así como los procedimientos para su identificación, son los
temas que componen una obra con la que se pretende actualizar el cono-
cimiento en el ámbito de la tiroidología clínica y bioquímica.
228 páginas (2008).

VALIDACIÓN METODOLÓGICA Y CÁLCULO DE INCERTIDUMBRES.

APLICACIÓN PRÁCTICA EN EL CASO DE ELEMENTOS TRAZA
José Luis López Colón (director)
Cada día es más importante en cualquier campo de nuestro entorno la
garantía de la calidad de nuestros productos y servicios. Especialmente en
el terreno analítico es ya una necesidad la validación de los procesos
relacionados con el resultado final y la estimación de la incertidumbre, que
todo ensayo lleva asociado, para poder interpretar adecuadamente los
resultados obtenidos. La presente monografía es una guía práctica que
150 permite abordar con éxito este reto tanto a partir de los datos procedentes
de una validación como de los resultados de ensayos de aptitud interlabo-
ratorios. Es un instrumento sumamente útil para el desarrollo de las exigen-
cias de acreditación actuales y, en particular, dentro del campo de los
elementos traza.
188 páginas (2009).

HIPERTENSIÓN ARTERIAL. REGULACIÓN HORMONAL Y

EXPLORACIÓN BIOQUÍMICA.
Nieves López Lazareno, María Eugenia Torregrosa Quesada y Eugenio
Berlanga Escalera (directores).
En esta monografía se hace una revisión de los temas más interesantes y
novedosos relacionados con la hipertensión arterial de origen endocrino
para actualizar los conocimientos en el ámbito de esta patología. Se
abordan aspectos de gran interés en el laboratorio clínico como la explo-
ración bioquímica del sistema renina-angiotensina-aldosterona, del hiperal-
dostenonismo primario o del feocromocitoma y las interferencias que pue-
den afectar a las determinaciones bioquímicas que se utilizan para el
diagnóstico o seguimiento de la enfermedad. Se exponen también los
factores vasoactivos derivados del endotelio y los aspectos genéticos invo-
lucrados en la etiología.
218 páginas (2009).
FUNDAMENTOS DE GENÉTICA HUMANA
Victor Diaz Golpe, Josep Oriola Ambrós (directores)
En los últimos años, la investigación en genética humana ha permitido
descubrir los genes que componen el genoma humano, así como los
factores que regulan su expresión y determinan la diferenciación celular y
el desarrollo de los tejidos de nuestro organismo. La expresión génica se
halla altamente regulada y pequeñas modificaciones en los productos
génicos, pueden cambiar las interacciones moleculares y dar lugar a
alteraciones del desarrollo, a enfermedades hereditarias y a la prolifera-
ción tumoral.
Queda aún mucho por descubrir sobre el genoma para entender su funcio-
namiento y el control que ejerce sobre el desarrollo, la diferenciación y la
fisiología celulares. Sin embargo, las investigaciones presentes y futuras
permitirán mejorar el conocimiento de dichos procesos biológicos y el de
un mayor número de enfermedades, de forma que pueda atenuarse su
gravedad o incluso evitarse su aparición.
En esta monografía mostramos algunos aspectos básicos de genética
humana que pueden ayudar al lector interesado en seguir las publicacio-
nes que aparecen en el apasionante campo de la genética y biología
molecular. 151
144 páginas (2010)

INTERFERENCIAS EN LA MEDICIÓN DE DROGAS DE ABUSO EN

ORINA
M.ª del Patrocinio Chueca Rodríguez, Juan Fernando Izquierdo Quince y
Salvador Ventura Pedret (directores)
La realización de esta Monografía se debe principalmente al interés de la
Comisión de Interferencias de elaborar un conjunto de temas referente a las
drogas de abuso, por considerar que no existe un texto global que agrupe
todos los aspectos relacionados con este amplio campo de estudio.
En esta monografía se hace una revisión de todos los aspectos analíticos
que pueden afectar a la medición de las principales drogas de abuso en
orina. Desde las características bioquímicas y metabólicas de las drogas
hasta los aspectos legales, pasando obviamente por la dosificación, las
interferencias y las posibles adulteraciones de las muestras. Esta obra nos
da una visión generosa del mundo de los estupefacientes y su relación tan
poco contemplada con el laboratorio. En resumen es una texto imprescin-
dible para el manejo diario en la determinación de drogas de abuso en
orina en el laboratorio clínico, imprescindible para consultar las dudas que
se nos presentan a los profesionales.
221 páginas (2010).
 ALIMENTOS FUNCIONALES: IMPORTANCIA DEL LABORATORIO
CLÍNICO Y NUEVAS PERSPECTIVAS
Begoña Olmedilla Alonso (directora)
La sociedad se enfrenta a la disponibilidad de multitud de nuevos alimentos
en el mercado que contienen componentes activos añadidos con el objeti-
vo de producir efectos beneficiosos sobre la salud, tanto a corto como a
largo plazo, que son conocidos como alimentos funcionales. Sin embargo,
en la mayoría de los casos todavía no hay estudios suficientes y consisten-
tes que permitan realizar una declaración de propiedad saludable en rela-
ción con determinados componentes o alimentos.
En el momento actual, tanto el estudio de la relación entre enfermedades
crónicas y la nutrición, como la comprobación del efecto de intervenciones
nutricionales en humanos (uno de los criterios manejados por la European
Food Safety Authority para valorar las declaraciones, en los alimentos, relati-
vas a la salud), exige la colaboración de profesionales de muy diversos
ámbitos y entre ellos debería tener una participación más activa el especialis-
ta del laboratorio clínico, que puede aportar conocimientos metodológicos y
bioquímicos, tanto en el diseño adecuado según los objetivos de la interven-
ción, como en la obtención de datos y en la interpretación de los resultados
152 de los estudios nutricionales, en los que se utilizan una gran mayoría, mar-
cadores bioquímicos. Por ello, en esta monografía exponemos el concepto
de alimento funcional, los criterios para la valoración del soporte científico
de las declaraciones de propiedades saludables de los alimentos, los dise-
ños de los estudios en humanos, los criterios para la selección de biomar-
cadores, así como algunos aspectos relacionados con las debilidades y
fortalezas en estudios de intervención nutricional. Con esta obra pretende-
mos exponer un área de trabajo nueva para el especialista del laboratorio
clínico dentro del contexto de la alimentación / nutrición y la salud pública.
92 páginas (2010).

PROCESOS E INDICADORES EN EL LABORATORIO CLÍNICO

Dirigido por Ángel Salas García
Con este libro, la Comisión de Acreditación de Laboratorios de la Socie-
dad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular pretende apor-
tar una guía a los profesionales de los laboratorios clínicos que les facilite
la implantación de un sistema de gestión de la calidad desde el punto de
vista de una gestión por procesos, que es hoy en día el modelo de calidad
más extendido en el ámbito de los análisis clínicos.
Se ha estructurado en tres capítulos, los dos primeros dedicados a desarro-
llar los temas de procesos e indicadores y el tercero a presentar ejemplos
prácticos, tal y como tienen documentados los autores los procesos en sus
laboratorios. Dichos autores han hecho el esfuerzo de adaptar su documen-
tación a una plantilla común con objeto de poder presentar los distintos
ejemplos de una manera más homogénea. No obstante, se han respetado
aspectos particulares de cada laboratorio, ya que creemos que es más
enriquecedor poder ver distintas maneras de presentar este tipo de docu-
mentos (diagramas de flujo, diagramas de proceso...).
También aparecen citados una serie de documentos que forman parte del
sistema de gestión de la calidad de cada laboratorio y que no se encuen-
tran en el presente libro. Evidentemente, los modelos presentados de pro-
cesos no dejan de ser una guía y cada laboratorio en su sistema no tiene
por qué tener exactamente estos procesos, aunque se ha intentado cubrir
con estos ejemplos los distintos tipos de procesos que pueden identificarse
en un laboratorio en particular.
En la parte de anexos se presenta un listado de indicadores sacados de la
bibliografía y que forman parte de la futura base de datos de indicadores
en la que está trabajando nuestra Comisión.
La mayoría de los autores tienen en sus laboratorios un sistema de gestión
de la calidad certificado acorde con la norma ISO 9001, esto hace que
esta monografía pueda utilizarse como una guía de implantación de pro-
cesos que puede dar cumplimiento a los requisitos de la mencionada nor- 153
ma.
288 páginas (2010).

FUNCIÓN ANDROGÉNICA EN EL LABORATORIO

Audí Parera, María Luisa Granada Ybern y Eugenio Berlanga Escalera
(directores)
El estudio de la función androgénica es uno de los aspectos de más difícil
abordaje en laboratorio clínico por la dificultad que entraña la metodolog-
ía que se emplea en las determinaciones hormonales y la interpretación de
los resultados que se obtienen. Esta monografía pretende actualizar los
conocimientos generales en referencia a las hormonas que intervienen en
los procesos patológicos derivados de la hipofunción o hiperfunción de las
glándulas endocrinas que regulan la función androgénica. Se hace un
repaso de los aspectos fisiológicos, metodológicos y se incide en la inter-
pretación de los resultados que el laboratorio emite. Finalmente, se dedica
un capítulo al control del tratamiento de la transexualidad, difícil y cada
día más controvertido campo, en el que el laboratorio clínico tiene una
gran relevancia.
230 páginas (2010).