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Coordinador
Alejandro García Álvarez
Autores
Alejandro García Álvarez
Gonzalo Obeso Fernández
Directores de la obra
Juan José Ríos Blanco
Luis Cabeza Osorio
NOTA
La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigación y la experiencia
clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia. Los
editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza, en un esfuerzo
por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados en el momento
de la publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos o se produzcan
cambios en las ciencias médicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada en la preparación o la
publicación de esta obra garantizan que la información contenida en la misma sea exacta y completa en
todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados derivados del empleo
de dicha información. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha información con otras
fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo que acompaña a cada
medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la información contenida en este libro es
correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada o en las contraindicaciones
para la administración. Esta recomendación resulta de particular importancia en relación con fármacos
nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también deben consultar a su propio laboratorio para conocer
los valores normales.
No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmisión de ningún
otro formato o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro y otros medios, sin el
permiso previo de los titulares del copyright.
VI
Índice |
VII
Introducción: fisiología
01
del eritrocito. Anemia:
concepto y evaluación
ORIENTACIÓN MIR
Debes saber clasificar las anemias en función de su VCM, el número de reticulocitos y las
alteraciones del frotis..
1
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Volumen corpuscular medio (VCM) reticulocitos en referencia al total de hematíes en sangre periférica es
del hematíe del 1-2%. Una medida más exacta de la producción de células rojas por
la médula ósea se obtiene mediante el índice reticulocitario corregido
IC = % reticulocitos x (Hematocrito paciente/Hematocrito normal)/2,
Según el tamaño del hematíe, las anemias se dividen en (Tabla 1): cuyo valor es igual a 1.
•• Anemias microcíticas (< 80 fL). Se suelen acompañar de hipocromía,
ya que el tamaño del hematíe se encuentra reducido en aquellos casos Anemias en función de los reticulocitos (Tabla 2):
en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (cromía). Ya que la •• Anemias regenerativas. Anemias que presentan elevación en el número
hemoglobina está constituida por una mezcla de hierro, cadenas de de reticulocitos. Su prototipo es la hemólisis o el sangrado agudo.
globina y pigmento hemo, las enfermedades en las que se produce •• Anemias hiporregenerativas. Anemias que no elevan el número de
alteración de alguno de los componentes citados, en general, presen- reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido. Su prototipo es
tan un tamaño pequeño. La causa más frecuente de microcitosis es la aplasia medular.
la ferropenia, pero la anemia de enfermedad crónica, a pesar de que
habitualmente es normocítica, puede ser microcítica, al igual que las Anemia
talasemias (MIR 09-10, 104), las anemias sideroblásticas hereditarias
y la intoxicación por plomo (MIR 18-19, 95).
Hemograma
y reticulocitos absolutos
Disminución superficie Esferocitosis hereditaria
de membrana (CHCM incrementada)
Disminución contenido Anemia ferropénica Reticulocitos absolutos Reticulocitos absolutos
del hematíe < 40.000 > 90.000
Anemias Anemia de trastorno crónico
microcíticas (ocasional)
(VCM < 80 fL) LDH/Bilirrubina
Alteración del grupo hemo VCM/CHCM
(sideroblásticas) Sangrado activo
Alteraciones en la globina
(talasemias) Hiporregenerativa Hipomadurativa
Hemorragia Hemólisis
Normocítica/ Microcítica/Macrocítica
Anemias Anemia de trastorno crónico
Normocrómica
normocíticas
Anemia hemolítica
(VCM = 80-100 fL)
Aumento reticulocitario Sangrado activo • Infiltración • Déficit de hierro • Déficit • Traumática
Anemia hemolítica medular • Talasemia de ácido fólico • Defecto
• Aplasia • Anemia • Déficit de B12 metabólico
Anemias
Disminución de B12 Anemia megaloblástica medular sideroblástica • Mielotoxicidad • Defecto
macrocíticas • Anemia (fármacos, RDT)
y ácido fólico de membrana
(VCM > 100 fL) inflamatoria
Otras Aplasia, SMD • Hemoglobinopatías
crónica • Autoinmunidad
Hipotiroidismo, hepatopatía • Anemia
asociada
Tabla 1. Anemias en función del VCM del hematíe (CHCM: a IRC
concentración de hemoglobina corpuscular media; SMD: síndromes
mielodisplásicos) Figura 1. Clasificación de las anemias en función de sus características
fisiológicas
•• Anemias normocíticas (= 80-100 fL). La causa más frecuente es
la anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro Anemias regenerativas Hemólisis
(esta anemia, ocasionalmente, puede ser microcítica). (reticulocitos elevados) Sangrado agudo
•• Anemias macrocíticas (> 100 fL). La mayoría son megaloblásticas. No Anemias Aplasia medular
debe confundirse el concepto de macrocitosis (tamaño grande del hiporregenerativas
Déficit de Fe
hematíe) con el de megaloblastosis (tamaño grande de precursores (reticulocitos no elevados:
disminuidos o normales) Déficit de B12 o ácido fólico
hematológicos en la médula ósea). Por supuesto, todas las anemias
megaloblásticas son macrocíticas, pero no todas las anemias macrocíti- Tabla 2. Anemias en función de los reticulocitos RN (1-2% o 40-90 x
cas son de tipo megaloblástico. Las anemias secundarias a tratamiento 103/mm3)
quimioterápico, la aplasia de médula ósea, el hipotiroidismo, la hepato-
patía crónica, los síndromes mielodisplásicos (SMD) y las anemias side- En general, un número no elevado de reticulocitos suele traducirse en una
roblásticas adquiridas pueden tener un tamaño grande del hematíe. enfermedad de la propia médula ósea o bien un trastorno carencial, que
También la hemólisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reti- impide que la médula ósea sea capaz de formar células sanguíneas.
culocitaria pueden simular un falso aumento del VCM, puesto que los
reticulocitos son células de mayor tamaño que el hematíe. Estudio de la extensión
de la sangre periférica
Reticulocitos
Los reticulocitos son hematíes jóvenes. Su presencia en la sangre peri- Se trata del estudio de la morfología de las células sanguíneas, no solamente
férica traduce la función de la médula ósea (Figura 1). El porcentaje de de la serie roja, sino del resto de las otras series.
2
01. Introducción: fisiología del eritrocito. Anemia: concepto y evaluación | HM
Para concluir este primer capítulo, la Tabla 3 muestra los valores normales
del hemograma.
3
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Preguntas
MIR MIR 18-19, 95
MIR 09-10, 104
Ideas
Cl ave
La causa más frecuente de anemia microcítica es la ferropenia. La causa más habitual de macrocitosis es el alcohol.
La causa más frecuente de anemia normocítica es la anemia de la enfer- La causa más común de anemia megaloblástica es el déficit de ácido
medad crónica. fólico.
Casos
C l í n i co s
En el estudio de una persona con anemia, con una hemoglobina de 8 g/dl 3) Coagulación intravascular diseminada.
y VCM de 86 fL, aparecen en el frotis sanguíneo abundantes esquistocitos. 4) Hipertensión maligna.
¿Cuál es el diagnóstico menos probable?
RC: 2
1) Púrpura trombopénica trombótica.
2) Inmunohemólisis por lupus sistémico.
4
Aplasia de médula ósea
02 ORIENTACIÓN MIR
Tema sencillo y poco preguntado. Se debe prestar especial atención a las preguntas de años
anteriores en las que el tratamiento es el aspecto más preguntado.
5
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
denominado fusocelular. No siempre se produce la curación de eso, en el diagnóstico diferencial de las pancitopenias es fundamental el
la eritroblastopenia tras la extirpación del timoma. estudio de médula ósea.
-- Hemoglobinuria paroxística nocturna.
Si bien desde el punto de vista práctico conviene pensar en aplasia cuando Preguntas
un paciente presenta pancitopenia, ésta puede ocurrir en otras enferme- MIR MIR 13-14, 105
MIR 12-13, 232
dades, como la anemia megaloblástica, la hemoglobinuria paroxística noc-
turna, los síndromes mielodisplásicos o incluso las leucemias agudas. Por
6
02. Aplasia de médula ósea | HM
Ideas
C l ave
La causa más frecuente de aplasia medular es idiopática. En la aplasia medular idiopática no hay esplenomegalia.
La clínica es la derivada de las citopenias: síndrome anémico, infecciones El diagnóstico se obtiene mediante el estudio de la médula ósea, que
y hemorragias. será hipocelular.
Casos
C l í n i co s
Paciente de 28 años, sin antecedentes de haber recibido quimioterapia ni 1) Prueba: biopsia de médula ósea-diagnóstico: aplasia medular.
radioterapia previamente, con leucopenia de 1.300/mm3, trombopenia de 2) Prueba: estudio citoquímico-diagnóstico: leucemia aguda.
25.000/mm3 y anemia de 7 g/dl de Hb, sin blastos en sangre periférica y 3) Prueba: test de Ham-diagnóstico: aplasia medular.
con aspirado de médula ósea muy hipocelular. Señale qué prueba de con- 4) Prueba: estudio citogénico-diagnóstico: linfoma con invasión de médula
firmación está indicada y cuál es el diagnóstico más probable: ósea.
RC: 1
7
Anemia mieloptísica
03 ORIENTACIÓN MIR
Recordar el concepto, las causas más frecuentes y las manifestaciones que produce en el
hemograma.
Recuerda
La combinación de reacción leucoeritroblástica y presencia de dacrioci- Ideas
tos en sangre periférica sugiere mieloptisis.
Clave
3.2. Etiología La causa más frecuente de mieloptisis son las metástasis de carcino-
mas en médula ósea.
La causa habitual de la mieloptisis suelen ser las micrometástasis de carci-
noma en la médula ósea. Otras posibles causas son la infiltración neoplásica La mielofibrosis produce un síndrome mieloptísico, pero además se
de la propia médula por procesos malignos hematológicos como mielofibro- acompaña de importante esplenomegalia.
sis primaria o secundaria, procesos inflamatorios como vasculitis o granulo-
La célula típica de la mieloptisis es el dacriocito o hematíe en lágrima.
Casos
C l í n i co s
Paciente de 55 años, fumador, con astenia reciente, incremento de la tos 1) Mielofibrosis primaria.
crónica y pérdida de peso, con estos parámetros en sangre periférica: Hb 2) Linfoma no Hodgkin.
10,5 g/dl, leucocitos 11.000/µl con 40% segmentados, 10% cayados, 5% 3) Metástasis de cáncer de pulmón.
metamielocitos, 4% mielocitos, 1% eosinófilos y 1% basófilos. Normo- 4) Leucemia mieloide crónica.
blastos 5%. Plaquetas 300.000/µl. Morfología de serie roja en sangre: ani-
so-poiquilocitosis y dacriocitos. En exploración se palpa una adenopatía RC: 3
supraclavicular derecha. ¿Qué diagnóstico le sugieren estos datos?
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Anemia ferropénica
04 ORIENTACIÓN MIR
En este tema hay que centrarse, especialmente, en el metabolismo del hierro
y en los aspectos diagnósticos de la ferropenia.
Se entiende por anemia ferropénica aquélla en la que existen pruebas evi- La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10-30 mg, de los que se
dentes de déficit de hierro. La ferropenia es la causa más frecuente de ane- absorben aproximadamente 1 mg en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno
mia, sin embargo, no todos los pacientes con ferropenia llegan a desarrollar medio. La absorción de hierro se incrementa en forma hémica y por la
anemia, considerándose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las acción del ácido gástrico, ácido ascórbico y citrato, y disminuye por los
embarazadas la pueden presentar. fitatos y cereales de la dieta. Una vez que es absorbido, el hierro es trans-
portado en la sangre a través de la transferrina en forma férrica (la absor-
ción se realiza en forma ferrosa o reducida).
4.1. Metabolismo del hierro (Figura 1)
El índice de saturación de la transferrina es de aproximadamente el 33%.
El contenido total de hierro del organismo es de aproximadamente 50-55 Esto quiere decir que una de cada tres moléculas de transferrina trans-
mg/kg de peso en el varón, y de 35-40 mg/kg en la mujer. El hierro forma porta hierro en un momento determinado. Una mínima cantidad se trans-
parte de la molécula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos. porta en plasma por la acción de la ferritina, que presenta muy buena
correlación con los almacenes de hierro del organismo.
Depósitos (1.000 mg) A través de la sangre, el hierro llega a los precursores eritroides, pasando
posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporfirina y for-
Hemosiderina
mar el pigmento hemo. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis
Ingesta (10-30 mg/d)
queda en forma de depósito en los macrófagos en forma de ferritina y
hemosiderina.
Ferritina
Sangre
4.2. Etiopatogenia
Fe3+
Macrófagos
•• Disminución de aporte de hierro: dieta inadecuada.
Transferrina
•• Disminución de absorción: aclorhidria, gastrectomía, cirugía bariá-
HCI trica, enfermedad celíaca y otras enfermedades malabsortivas.
•• Deficiencia congénita de transferrina.
•• Incremento de pérdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado cró-
Fe2+ nico (causa más frecuente en el varón), menstruación y pérdidas gine-
cológicas (causa habitual en las mujeres [MIR 13-14, 107]), hemólisis
Duodeno intravascular.
Hematíes •• Aumento de necesidades: embarazo, crecimiento.
(2.500 mg)
Médula ósea
Absorción
(10% = 1 mg/d)
(hemoglobina)
4.3. Clínica
•• Síndrome anémico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones,
Pérdidas sanguíneas Eliminación (1 mg/d) mareos, cefalea, disnea.
(1 mg/d) (piel, intestino...) •• Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular,
glositis, ocena (atrofia crónica de la mucosa nasal), coiloniquia
o uñas en cuchara, disfagia (síndrome de Plummer-Vinson, tam-
Figura 1. Metabolismo del hierro bién llamado de Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presencia
de membranas hipofaríngeas y esofágicas), neuralgias, síndrome
La pérdida diaria de hierro es de alrededor de 1 mg, como consecuencia de de piernas inquietas y parestesias, ocasionalmente hipertensión
la descamación de las células del epitelio gastrointestinal, genitourinario y intracraneal benigna, tendencia a comer tierra (pica), hielo (pago-
de la piel. En situaciones como menstruación, embarazo y lactancia, la pér- fagia) y otras sustancias no nutrientes, sobre todo en el caso de
dida de hierro se incrementa. niños.
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Ferritina sérica
En las anemias megaloblásticas también se produce glositis.
Baja Normal o elevada
4.4. Diagnóstico (MIR 11-12, 93) (Tabla 1, Figura 2) Ferropenia Sideremia + Transferrina
S: N o ↑
La anemia ferropénica es una anemia característicamente microcítica (dis- Disminuidas T: N
minución del VCM) e hipocroma (disminución de hemoglobina corpuscular
media [HCM], concentración de HCM [CHCM]) (MIR 15-16, 15). Entre las Anemia HbA2 y HbF
alteraciones de laboratorio se objetivan disminución de sideremia, incre- de trastornos crónicos
mento de la concentración de transferrina del suero (también denominada
capacidad ligadora de hierro) y de los niveles séricos de receptor soluble N Aumentadas
de transferrina, y disminución de la saturación de transferrina, además de
disminución de la ferritina sérica. El descenso de la ferritina sérica es la pri- MO Talasemia β
mera alteración analítica que aparece y el mejor parámetro para detectar
ferropenia, después de la biopsia de médula ósea, que en raras ocasiones Sideroblastos Normal
es necesaria para el diagnóstico. Puede haber descenso del número de leu- Estudio ADN
cocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de
Anemia sideroblástica Rasgo talasémico α
trombocitosis).
Figura 2. Algoritmo diagnóstico de las anemias microcíticas
Otros parámetros que también se alteran en la ferropenia son la protoporfi-
rina libre del hematíe (que se encuentra incrementada como consecuencia
de un exceso relativo de protoporfirina al descender el hierro) y la anchura 4.5. Tratamiento
de distribución eritrocitaria (ADE, incrementado, a diferencia de la talase-
mia, donde su valor es normal). Aunque en la ferropenia no es habitual Se fundamenta en la administración de hierro oral (100-200 mg/día en
la necesidad de realizar estudio de médula ósea, en caso de realizarse, se forma de sal ferrosa, para facilitar su absorción), que debe mantenerse
encontraría disminución o ausencia de los depósitos de hierro. hasta la normalización de los depósitos de hierro (ferritina sérica entre
20-200 μg/ml), que ocurre de 4-6 semanas a varios meses después de
Además del diagnóstico de ferropenia, es necesaria la realización del diag- corregir la anemia. El tratamiento con algunos suplementos de hierro oral
nóstico etiológico, que, como ya se ha comentado, suele ser la pérdida cró- puede producir intolerancia gástrica. En caso de realizarse una colonos-
nica de sangre en aparato genital femenino o tubo digestivo (completar con copia para completar el diagnóstico etiológico, los suplementos de hierro
panendoscopia oral y colonoscopia). oral deben suspenderse aproximadamente 10 días antes de la prueba.
Ferropenia Anemia trastornos crónicos Anemia sideroblástica Rasgo talasemia β Rasgo talasemia α
10
04. Anemia ferropénica | HM
El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje oral de hierro, uso de estimulantes de eritropoyesis en insuficiencia renal
de reticulocitos, con una máxima respuesta a los 8-10 días de tratamiento. crónica).
La normalización de la hemoglobina suele aparecer hacia los 2 meses.
Preguntas
Ocasionalmente, es precisa la administración intravenosa de hierro, que MIR MIR 15-16, 15
MIR 13-14, 107
da lugar a una respuesta eritropoyética más rápida que la vía oral (fracaso MIR 11-12, 93
o intolerancia a terapia oral, sangrado en cuantía que supera la absorción
Ideas
C l ave
La causa más frecuente de ferropenia en el varón es el sangrado digesti- La prueba más fiable para diagnosticar ferropenia es el estudio directo
vo; en la mujer, las pérdidas menstruales. de la médula ósea.
La primera manifestación analítica es el descenso de la ferritina. El hemograma característico incluye microcitosis e hipocromía.
El mejor parámetro bioquímico para detectar ferropenia es el descenso Otras alteraciones: ↓ ferritina, ↑ concentración de transferrina, ↓ sidere-
de la ferritina. mia, ↓ saturación de transferrina.
Casos
C l í n i co s
Mujer de 40 años que refiere astenia progresiva de meses de evolución, 1) Anemia sideroblástica.
acompañada ocasionalmente de mareos y palpitaciones. En la exploración 2) Talasemia intermedia.
física, presenta palidez como único hallazgo patológico. En el hemograma 3) Anemia ferropénica.
aparece hemoglobina de 7 g/dl. La sideremia es de 20 µg/dl, concentra- 4) Anemia de enfermedad crónica.
ción de transferrina 480 µg/dl, saturación de transferrina 6%. ¿Cuál es el
diagnóstico? RC: 3
11
Anemia de enfermedad
05
crónica o por mala
utilización del hierro
ORIENTACIÓN MIR
Es muy importante saber distinguir este tipo de anemia de la ferropénica.
Debes comprender la patogenia y el papel de la hepcidina.
La anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro repre- de enfermedad crónica. Se deberían solicitar pruebas de laboratorio, tales
senta, en orden de frecuencia, la segunda causa de anemia, tras la ferro- como sideremia, transferrina y ferritina. La disminución de hierro sérico no
penia. Generalmente, es una anemia normocítica y normocrómica, pero en sirve, como se acaba de ver, para diferenciar ambos procesos. Una transfe-
ocasiones puede ser microcítica e hipocroma, estableciéndose entonces la rrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferropenia. Una transfe-
necesidad del diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica. rrina no aumentada y una ferritina sérica incrementada sugieren anemia de
enfermedad crónica (Tabla 1). En último caso, el estudio de la médula ósea
serviría para diferenciar ambos procesos (hierro de depósito incrementado
5.1. Patogenia en la anemia de enfermedad crónica y disminuido en la ferropenia).
Uno de los mecanismos por los que se produce anemia en las enfermedades Ferropenia Enfermedad crónica
crónicas consiste en una disminución de la utilización del hierro de los macró-
VCM ↓ No↓
fagos de depósito, que no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja,
ocasionándose, como consecuencia, disminución del hierro plasmático (hipo- Sideremia ↓ ↓
sideremia) y falta de utilización del hierro por los precursores eritroides. Este
Concentración ↑ No↓
efecto es mediado, fundamentalmente, por la hepcidina, un reactante de sín- transferrina
tesis hepática que también disminuye la absorción intestinal de hierro (MIR
17-18, 50). Saturación ↓ ↓ (puede ser N)
12
05. Anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro | HM
Ideas
C l ave
Hiposideremia no es sinónimo de ferropenia. También aparece en la El estudio de médula ósea mediante microscopia óptica y tinción de
anemia de trastornos crónicos. Perls es más exacto que la ferritina para evaluar los depósitos de hierro;
sin embargo, se trata de una prueba diagnóstica cruenta, por lo que su
El parámetro bioquímico de más ayuda para distinguir estas dos ane- uso se restringe a casos de difícil diagnóstico.
mias es la ferritina. Estará baja en la ferropénica y elevada o normal en la
de trastorno crónico.
Casos
C l í n i co s
Mujer de 28 años, diagnosticada de artritis reumatoide, consulta por los si- 1) Anemia ferropénica.
guientes hallazgos analíticos: hemoglobina 8,5 g/dl, VCM 85 fL, bilirrubina 2) Anemia inflamatoria (de proceso crónico).
normal, hierro sérico 10 μg/dl, capacidad de fijación total de hierro 200 μg/ 3) Anemia hemolítica autoinmunitaria.
dl, índice de saturación de transferrina 15% y ferritina 150 μg/dl. ¿Qué tipo 4) Rasgo talasémico.
de anemia pensaría que tiene la paciente?
RC: 2
13
Anemias megaloblásticas
06 ORIENTACIÓN MIR
Se debe conocer especialmente bien este tipo de anemias, sobre todo por déficit de B12, que
puede preguntarse en relación con otras asignaturas (por ejemplo,
por sus manifestaciones neurológicas).
Tetrahidrofolato (THF)
Metionina
Plasma 5-metil-THF
14
06. Anemias megaloblásticas | HM
15
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
pos IgG contra células parietales y Ac contra el FI (más específicos) en •• Aumento de consumo: embarazo, infancia, hematopoyesis hiperac-
un 60%. Por ello, se asocia a otros trastornos autoinmunitarios, sobre tiva, hipertiroidismo.
todo, tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo •• Activación bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la
que es necesario el seguimiento del paciente para el diagnóstico precoz folato reductasa (metotrexato, trimetoprim, triamtereno, pirime-
de cáncer gástrico. tamina).
•• Incremento de pérdidas: enteropatía pierde-proteínas, hemodiá-
Clínica lisis.
16
06. Anemias megaloblásticas | HM
Anemia macrocítica
Ideas
C l ave
La causa más frecuente de macrocitosis, sin anemia asociada, es el al- Hemograma: aumento del VCM. Pueden coexistir otras citopenias.
coholismo.
Tanto el déficit de B12 como el de ácido fólico aumentan la homocisteína
El déficit de ácido fólico es más frecuente que el de vitamina B12. en plasma; en cambio, sólo el déficit de B12 aumenta el ácido metilma-
lónico.
Una gastrectomía dificulta la absorción de B12, por la falta de factor
intrínseco, pero también la de hierro, por la ausencia de ácido clorhí- Al tratar una anemia por déficit de B12, es aconsejable añadir ácido fólico
drico. al tratamiento.
Las anemias megaloblásticas son hiporregenerativas (descenso de los Ante una anemia con sospecha de megaloblástica pero con reticuloci-
reticulocitos). tos incrementados, hay que descartar que se haya iniciado tratamiento.
Casos
C l í n i co s
Niño de 4 años, con antecedentes de leucemia aguda linfoblástica B hace un 1) Recaída leucémica - alotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
año. En su última revisión, estaba en remisión completa y sigue tratamiento 2) Anemia megaloblástica por déficit de folato - ácido folínico oral.
de mantenimiento con metotrexato y mercaptopurina. Actualmente, presenta 3) Anemia megaloblástica por déficit de cobalamina - vitamina B12.
intensa astenia y palidez cutaneomucosa. En la bioquímica, destaca LDH 2.730 4) Síndrome mielodisplásico secundario a quimioterapia - alotrasplante
Ul/l y bilirrubina 1,7 mg/dl. En el hemograma, muestra 2,9 x 109 leucocitos/l de progenitores hematopoyéticos.
con recuento diferencial normal, hemoglobina 7,5 g/dl, hematocrito 22%, VCM
135 fL y 100 x 109 plaquetas/l. El recuento de reticulocitos es 1% y en el frotis RC: 2
de sangre periférica se observan abundantes neutrófilos hipersegmentados.
¿Cuál sería su juicio diagnóstico más probable y su actitud terapéutica inicial?
17
Anemias hemolíticas
07 ORIENTACIÓN MIR
El grupo de anemias más preguntado es el de las hemolíticas. Es conveniente estudiar muy
bien las preguntas de años anteriores y comprender el porqué
de cada respuesta. Es muy importante conocer las características bioquímicas
de estas anemias.
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07. Anemias hemolíticas | HM
Eritropoyetina
Ictericia
Anemia
Crisis hemolíticas
19
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
produce manifestaciones clínicas. Consiste en un defecto de la espectrina, sis hemolíticas), ya que los reticulocitos son hematíes que presentan
que ocasiona una forma elíptica anormal del hematíe, pero no se acompaña mayor cantidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
de fragilidad osmótica. •• Tratamiento. Evitar las conductas que predisponen a la crisis hemolí-
tica y administrar ácido fólico. La esplenectomía no es curativa y está
La piropoiquilocitosis hereditaria es una entidad rara que tiene relación con indicada en pacientes con hemólisis crónica. Rara vez está indicado
la eliptocitosis hereditaria y que se caracteriza por hematíes microcíticos de transfundir hematíes.
morfología irregular que se rompen a 45⁰. Produce hemólisis intensa desde
la niñez y responde parcialmente a la esplenectomía. B. Trastornos de la vía glucolítica
o de Embden-Meyerhof
C. Estomatocitosis hereditaria
La deficiencia de piruvato-cinasa constituye la causa más frecuente de tras-
Se trata de un trastorno parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho tornos enzimáticos de la vía glucolítica (90% de los casos de hemólisis de dicho
más raro, en el que existe también un trastorno en la espectrina y en la per- grupo). Su frecuencia es, aproximadamente, la décima parte de la deficiencia
meabilidad en la membrana, con lo que los hematíes se destruyen también de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno que se transmite de
en el bazo. forma autosómica recesiva. No tiene peculiaridades específicas.
•• Hidrocitosis. En algunos pacientes con estomatocitosis, los hematíes
están turgentes, con exceso de iones y agua por lo que disminuye la HCM. C. Trastornos del metabolismo de los nucleótidos
•• Rh cero. Los hematíes que no expresan proteínas del sistema Rh (Rh
cero) tienen forma de estomatocito y su vida media está acortada. •• Deficiencia de pirimidina-5’-nucleotidasa. La ausencia de esta
enzima evita la destrucción del ARN degenerado, lo que ocasiona una
D. Xerocitosis precipitación del mismo que da lugar a un punteado basófilo similar
al del saturnismo.
Consiste en una forma de hemólisis en donde existe una deshidratación del •• Exceso de la enzima eritrocitaria deaminasa de adenosina. Ocasiona
hematíe como consecuencia de la pérdida de potasio y agua. La hemólisis una disminución de la formación de ATP del hematíe.
suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos (como, por
ejemplo, la natación). Defectos de la hemoglobina
Enzimopatías o trastornos La hemoglobina normal está constituida por cuatro cadenas de globina y
del metabolismo del hematíe cuatro núcleos de hemo. En el hematíe adulto, el 97% de la hemoglobina
está constituida por la hemoglobina A, formada por dos cadenas a y dos
cadenas β (a2-β2), un 2% está formada por la hemoglobina A2 (a2-δ2) y un
Es conveniente revisar el metabolismo del hematíe (véase el apartado Fisio- 1% de hemoglobina fetal F (a2-γ2). Los genes de la cadena a se encuentran
logía del eritrocito del Capítulo 01). en el cromosoma 16 (dos por cromosoma), y los del resto, en el cromosoma
11 (uno por cromosoma).
A. Trastornos de la vía hexosa-monofosfato
Existen tres tipos de trastornos de la hemoglobina:
La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la causa más fre- •• Defecto cuantitativo de síntesis de cadenas de globina (talasemias).
cuente de anemia hemolítica enzimopática y se transmite mediante heren- •• Formación de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatías pro-
cia ligada al cromosoma X. piamente dichas).
•• Etiopatogenia. La utilidad fundamental del ciclo de las hexosas-mo- •• Defecto mixto.
nofosfato es la generación de NADPH, cuya finalidad es reducir el glu-
tatión, que a su vez evita la oxidación de los grupos sulfhidrilos de la A. Defectos de la síntesis de globina o talasemias
hemoglobina. La oxidación de los grupos sulfhidrilos produce metahe-
moglobina, que precipita en el interior del hematíe ocasionando los La disminución de síntesis de cadenas β (β-talasemias) es más frecuente en
denominados cuerpos de Heinz, que causa hemólisis intravascular y el área mediterránea (y, por tanto, en nuestro medio), Oriente Próximo y
extravascular por lesión de la membrana del hematíe. África, mientras que la disminución de síntesis de cadenas a (a-talasemias)
•• Clínica. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, es muy variable, es más frecuente en Asia y área mediterránea.
desde casos asintomáticos o con hemólisis compensada, hasta proce-
sos hemolíticos neonatales graves. En situaciones especiales, se puede En las talasemias, el defecto hemolítico es provocado por el exceso de
producir un incremento de la hemólisis (crisis hemolítica), general- cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse
mente secundario a infecciones. Otros factores productores de crisis a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el
hemolíticas son situaciones de acidosis, fiebre, favismo (ingestión o interior del hematíe, ocasionando lesión del mismo y hemólisis, además de
inhalación del polen de habas, guisantes o alcachofas) o fármacos eritropoyesis ineficaz.
como primaquina, dapsona, glibenclamida, nitrofurantoína, ácido nali-
díxico, sulfamidas, analgésicos o vitamina K. La herencia es autosómica recesiva.
•• Diagnóstico. Aparte de todas las alteraciones generales de los pro- •• β-talasemias. Según la gravedad clínica y la forma genética, se recono-
cesos hemolíticos, debe realizarse una dosificación enzimática en el cen:
hematíe, objetivándose deficiencia de la enzima. Dicha dosificación no -- Talasemia major (mayor), o anemia de Cooley, o talasemia
debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las cri- homocigota (β0). La gran disminución de síntesis de cadena β oca-
20
07. Anemias hemolíticas | HM
siona un descenso importante de síntesis de hemoglobina A1, con sintomatología, y corresponden a la variante clínica más fre-
un consiguiente aumento de la formación de hemoglobina A2 y cuente. Debe sospecharse un rasgo talasémico en un paciente
hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de eri- que presenta microcitosis importante con un número normal
tropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de o ligeramente incrementado de hematíes (los índices corpus-
médula ósea, que origina malformaciones óseas en el niño, tales culares, sobre todo el VCM, son el mejor método de cribado
como pseudoquistes en manos y pies, y deformidad de cráneo, en estos pacientes). En el frotis sanguíneo, pueden aparecer
como cráneo “en cepillo” (Figura 4), alteración de la neumatiza- células en diana y punteado basófilo eritrocitario. También se
ción de los senos y mala colocación dentaria. También aumenta detecta en la electroforesis un aumento ligero de hemoglobina
la absorción intestinal de hierro por la eritropoyesis ineficaz, A2 (MIR 09-10, 104).
generándose hemosiderosis. Además de la anemia hemolítica, •• a-talasemias. Son formas clínicas mucho más raras en nuestro medio.
los pacientes presentan organomegalias por hematopoyesis Su gravedad clínica también es variable, al igual que las β-talasemias,
extramedular (hepatoesplenomegalia). Como consecuencia de la variando desde formas congénitas graves hasta rasgos asintomáticos.
hemosiderosis secundaria, se producen anomalías en el funciona- Según el número de deleciones genéticas:
miento del hígado, glándulas endocrinas y, sobre todo, del cora- -- Portador silencioso o rasgo alfa+: (alfa alfa/alfa -).
zón, causante fundamental del mal pronóstico de la enfermedad -- Rasgo talasémico alfa0: (alfa alfa/- -) o (alfa -/alfa -).
y la mortalidad de los niños. El diagnóstico debe sospecharse en -- Enfermedad de hemoglobina H (β4): (alfa -/ - -).
un paciente con hemólisis congénita grave, microcitosis e hipocro- -- Hemoglobina de Bart (γ4) o hidropesía fetal: (- -/ - -).
mía. Se confirma mediante electroforesis de hemoglobina, que La disminución de síntesis de cadena a en formas graves produce
objetiva descenso de hemoglobina A1 e incremento de hemoglo- una formación de tetrámeros de cadena γ (hemoglobina de Bart) y
bina A2 y hemoglobina F. Otro detalle a tener en cuenta es que las tetrámeros de cadena β (hemoglobina H). En el rasgo a, a diferencia
alteraciones clínicas de las β-talasemias no aparecen en el recién del rasgo β, no hay incremento de hemoglobina A2 ni hemoglobina
nacido, sino hasta los 6-8 meses de vida. Es entonces cuando la F (Tabla 1).
hemoglobina F debe ser suplida por la hemoglobina A1 del adulto,
pero el déficit de cadenas β impide su sustitución. El tratamiento α-talasemia β-talasemia
de elección, siempre que sea posible, debe ser el trasplante alo-
β4(H) ↓A1
génico de precursores hematopoyéticos, ya que se trata de una γ4 (Bart) ↑ A2 y F
enfermedad genética. En casos en los que no se pueda realizar un
Tabla 1. Hemoglobina en las talasemias α y β
trasplante, la esplenectomía mejora la sintomatología de la enfer-
medad. Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar trans-
fusiones sanguíneas. Las transfusiones evitan las malformaciones
óseas, al disminuir el estímulo de la hiperplasia medular por la B. Defectos estructurales de la hemoglobina
eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hierro o hemoglobinopatías
(como desferroxamina o deferasirox), para evitar la sobrecarga
de hierro. No existen fármacos que incrementen la formación de Son trastornos genéticos en los que, por mutación, se ocasiona una forma-
cadena β, pero se ha observado que los hematíes en los que existe ción de cadenas anormales de globina, que tiene una función defectuosa de
mayor cantidad de hemoglobina fetal presentan una vida media transporte de oxígeno y, habitualmente, precipitan en el interior del hema-
más prolongada y la anemia mejora. Fármacos que incrementan la tíe, ocasionando su destrucción.
síntesis de cadenas γ (y, por tanto, hemoglobina fetal) son butirato, •• Hemoglobinopatía S, anemia de células falciformes o drepanoci-
5-azacitidina e hidroxiurea. tosis. Consiste en una sustitución en la cadena β de ácido glutámico
en la posición 6 por una molécula de valina. La gravedad clínica
es variable, desde formas asintomáticas (rasgo falciforme) hasta
formas homocigotas graves (genotipos HbSS, HbSC, HbS/ β-talase-
mia). Cuando la hemoglobina S pierde oxígeno, o bien el hematíe
se deshidrata, se ocasiona una polimerización de la hemoglobina y
una precipitación en el interior del hematíe, que adopta él mismo
una morfología de hoz (célula falciforme). Estos hematíes colapsan
la microcirculación sanguínea, ocasionando las denominadas cri-
sis vasooclusivas, que producen isquemia de órganos múltiples y,
en situaciones prolongadas, infartos. Además, la alteración de la
deformabilidad del hematíe ocasiona la destrucción del mismo y,
por tanto, su hemólisis intravascular. Los infartos subclínicos sue-
len ser más frecuentes, fundamentalmente en la médula renal, ya
que por ser un medio hipertónico, se produce extracción de agua
del hematíe e infartos en la papila. Estos microinfartos medulares
renales se reconocen mediante la aparición de isostenuria. Otros
Figura 4. Talasemia: cráneo “en cepillo” órganos en los que con frecuencia aparecen infartos son huesos,
cerebro, pulmón, riñón, piel (úlceras maleolares) (MIR 16-17, 17)
-- Talasemia minor o rasgo talasémico (β+) (heterocigotos sim- y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repeti-
ples). Estas personas no presentan prácticamente anemia ni ción, va perdiendo su función, ocasionándose un hipoesplenismo,
21
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
también denominado “autoesplenectomía”, que favorece las infec- El diagnóstico se basa en la sospecha clínica, y se confirma por la electro-
ciones por gérmenes encapsulados. De hecho, la sepsis neumocó- foresis de hemoglobinas. En el tratamiento, durante las crisis vasooclusi-
cica ha sido la causa más frecuente de mortalidad en estos niños. vas, es fundamental realizar analgesia (incluyendo opiáceos si es preciso)
Los infartos óseos (Figura 5) pueden sobreinfectarse, y es típica e hidratación (los hematíes, al perder agua, facilitan la falciformación).
la infección por Salmonella. También forma parte de la clínica de Debe hacerse vacunación contra gérmenes encapsulados, y a diferen-
los pacientes la insuficiencia respiratoria aguda (síndrome torácico cia de otras formas de hemólisis congénitas, la esplenectomía tiene
agudo). escasa utilidad en la mayoría de los pacientes (de hecho, hay hipo-
función esplénica). Se ha observado que el incremento de la canti-
dad de hemoglobina fetal en los hematíes impide la polimerización de
hemoglobina S. En este sentido, hidroxiurea y el uso de transfusiones
periódicas producen una disminución de la hemólisis y de las crisis
vasooclusivas. El trasplante de precursores hematopoyéticos se realiza
en algunos casos graves a edades precoces.
•• Otras hemoglobinopatías. Hay multitud de procesos donde, por
mutación de aminoácidos de las cadenas de globina, se produce
una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hematíe,
ocasionando los cuerpos de Heinz, que causan hemólisis que suele
empeorar con fármacos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobino-
patías que consisten en hemoglobinas con un exceso de afinidad por
el oxígeno, lo que ocasiona una disminución de la cesión de oxígeno a
los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular crónica, que da lugar a un
incremento de eritropoyetina, y esto, a su vez, una poliglobulia secun-
daria. Curiosamente, estas hemoglobinopatías no se caracterizan por
anemia, sino por poliglobulia (véase el apartado Eritrocitosis absolutas
del Capítulo 09).
Figura 5. Drepanocitosis: infarto óseo En la Tabla 2 se presenta un esquema de todos los tipos de anemias hemo-
líticas congénitas que se han visto.
Defectos de la membrana
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Esferocitosis hereditaria •• Alteración de ankirina y otras •• Esplenectomía
•• ↓ VCM con CHCM elevado •• Ácido fólico
•• Hemólisis osmóticas
•• Complicaciones: crisis aplásicas, hemolíticas, megaloblásticas
Enzimopatías
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Déficit de glucosa- 6-fosfato deshidrogenasa •• Ligada a X, vía hexosas-monofosfato •• Evitar desencadenantes
•• Crisis hemolíticas por agentes oxidativos •• Ácido fólico
•• Hemólisis intravascular (favismo) •• No esplenectomía
Déficit de piruvato-cinasa Herencia autosómica recesiva, vía glucolítica
Defectos de la hemoglobina
Talasemias
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Talasemia major (anemia de Cooley) •• ↓↓ Cadenas β: ↓ HbA1 + ↑ HbA2/↑ HbF •• Trasplante alogénico de médula ósea
•• Hiperplasia de médula ósea, malformaciones óseas •• Soporte transfusional
•• ↑ Absorción de hierro: hemosiderosis secundaria •• Hidroxiurea (↑ HbF)
•• Eritropoyesis extramedular: hepatoesplenomegalia, masas paravertebrales
Talasemia minor (rasgo talasémico) •• ↓ VCM: diagnóstico diferencial con ferropenia
•• Estudio del hierro normal, asintomática (rasgo talasémico)
•• Alteración del % de Hb: (↑ HbA2 ↓ HbA1)
α-talasemia •• Rara Según gravedad
•• Hb de Bart y HbH
Hemoglobinopatías
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Drepanocitosis •• Presencia de HbS •• Crisis: hidratación y analgesia
•• Células falciformes •• Hidroxiurea (↑ HbF)
•• Crisis vasooclusivas dolorosas •• Profilaxis del esplenectomizado
•• Autoesplenectomía (infecciones por microorganismos encapsulados)
•• Infartos óseos (sobreinfección por Salmonella)
Tabla 2. Anemias hemolíticas congénitas
22
07. Anemias hemolíticas | HM
Alteraciones metabólicas
Hiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lípidos plasmáticos.
alcohólicas.
Fragmento
Parasitosis de hematíe
Trauma eritrocitario
Existen varias formas clínicas, todas ellas caracterizadas por la presencia en
la sangre de hematíes fragmentados o esquistocitos:
•• Hemoglobinuria de marcha. Se produce hemólisis intravascular
como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carre-
ras, marcha).
Formación de esferocitos Fagocitosis
•• Patología cardiovascular. Estenosis o insuficiencia aórtica, bypass,
prótesis valvulares.
•• Alteración de la microcirculación (anemia microangiopática). Coa- Figura 6. Mecanismos de la anemia hemolítica
gulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante
(síndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hiperten-
sión maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, síndrome Recuerda
hemolítico urémico, púrpura trombopénica trombótica (MIR 17-18;
10). IgG es la única inmunoglobulina capaz de atravesar la placenta.
Anemias inmunohemolíticas
La hemólisis que no es mediada por complemento, sino sólo por inmu-
Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmunoglobu- noglobulinas (habitualmente, IgG), tiene su lugar fundamentalmente en
linas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra el bazo, ya que los macrófagos esplénicos presentan receptores en su
aloantígenos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfer- membrana para la fracción constante de la IgG. La captación del hema-
medad hemolítica del recién nacido, o bien ser autoanticuerpos que reac- tíe por el macrófago da lugar a su destrucción completa o bien parcial,
cionan con antígenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la acción produciendo una disminución de la membrana del hematíe por la fago-
directa de agentes externos que modifican los antígenos del hematíe, por citosis, lo que ocasiona la aparición de esferocitos en sangre periférica
reacciones cruzadas con similitud antigénica con agentes externos, o bien (hay que recordar que los esferocitos no son patognomónicos de la esfe-
por disfunción inmunológica. rocitosis hereditaria).
En referencia a la patogenia de la inmunohemólisis, si se produce activación La prueba típica de laboratorio para el diagnóstico de la anemia inmuno-
del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce hemolítica es la prueba de Coombs (MIR 14-15, 78). Dicha prueba puede
23
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
24
07. Anemias hemolíticas | HM
C. Anemias inmunohemolíticas por fármacos quea la acción del complejo de ataque de membrana del complemento. Al
faltar dicha sustancia, pequeñas activaciones del complemento, aun fisioló-
Constituyen el 10-20% de los casos de anemias hemolíticas inmunitarias. gicas, pueden ocasionar destrucción de la membrana, no sólo de los hema-
Existen tres mecanismos de hemólisis: tíes, sino también de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de
•• Unión del fármaco a la membrana del hematíe o hemólisis tipo hap- una hemólisis mediada por el complemento, si esta hemólisis es grave, se
teno. El prototipo es la penicilina, que se fija a la membrana del hema- acompaña de hemoglobinuria. Su nombre se debe a que la crisis suele tener
tíe, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra la preferencia nocturna, pues por la noche existe una tendencia a la acidosis
membrana del hematíe. Son de tipo IgG y no activan complemento. que facilita la activación del complemento. La enfermedad puede asociarse
La hemólisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo, y la con otros trastornos de la célula madre de la médula ósea, como la aplasia y
prueba de Coombs directo es positiva para IgG, pero no para comple- la leucemia aguda.
mento. Habitualmente, como único tratamiento, se requiere la sus-
pensión de la penicilina; ocasionalmente, deben asociarse esteroides. Clínica
•• Mecanismo del espectador inocente o hemólisis por inmunocom-
plejos. Mecanismo habitual de la mayoría de los medicamentos (sul- Además de los procesos hemolíticos, es característica de esta enfermedad
famidas, fenotiazinas, quinidina…). Los anticuerpos reaccionan con el la presencia de trombosis venosas de repetición y, con menor frecuencia,
fármaco unido a proteínas plasmáticas, constituyendo inmunocom- arteriales, que aparecen en extremidades, cerebro, venas suprahepáticas
plejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activación del complemento, (síndrome de Budd-Chiari) o venas mesentéricas. La trombosis se ocasiona
que se fija a la membrana del hematíe, ocasionando su hemólisis. por activación plaquetaria y depleción de óxido nítrico por la hemoglobina
Por tanto, se trata de una hemólisis intravascular, que se caracteriza libre en plasma.
porque la prueba de Coombs es positiva sólo a complemento, ya que
sobre la membrana del hematíe no existe inmunoglobulina (la inmu- Diagnóstico
noglobulina está circulando en el plasma unida al medicamento). Res-
pecto al tratamiento, suele precisarse únicamente la suspensión del La citometría de flujo sanguínea, que demuestra la deficiencia de proteí-
fármaco. nas CD55 y CD59 en al menos dos líneas hematológicas, es la técnica de
•• Formación de autoanticuerpos. El prototipo es la a-metildopa. Se elección y ha sustituido a la prueba de Ham clásica. Debe sospecharse HPN
trata, en esta ocasión, de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmu- en pacientes con hemólisis de causa poco clara, procesos que cursan con
noglobulinas que reaccionan contra antígenos de la membrana del pancitopenia o trombosis de repetición.
hematíe, y no contra el fármaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y
no activan complemento, por lo que la hemólisis ocurre fundamental- Tratamiento
mente en el bazo. Tras la suspensión de la a-metildopa, desaparece la
hemólisis en un periodo de 1-3 semanas. Dado que se trata de una enfermedad clonal de la célula precursora hema-
topoyética, la única curación posible, como en el resto de panmielopa-
tías clonales, la ofrece el alotrasplante de progenitores hematopoyéticos,
7.4. Hemoglobinuria paroxística reservado para formas con fallo medular grave. El fármaco de elección es
eculizumab, anticuerpo monoclonal anti-C5, y es precisa la vacunación anti-
nocturna o enfermedad de meningocócica previa a su uso (MIR 16-17, 229).
Marchiafava-Micheli
Tratamientos complementarios
Aunque cursa con anemia hemolítica, la hemoglobinuria paroxística noc-
turna (HPN) constituye un proceso mucho más complejo, ya que es un Lo constituye la hemoterapia en las crisis hemolíticas. Ocasionalmente,
trastorno de la célula madre pluripotencial de la médula ósea (procesos hay respuesta con esteroides o andrógenos. Tratamiento de trombosis y
denominados panmielopatías clonales). Las células derivadas de esta célula de ferropenia por pérdidas urinarias, si se precisa, y administración de
madre anormal tienen como característica un exceso de sensibilidad al com- folato.
plemento.
Preguntas
Etiopatogenia MIR MIR 18-19, 96
MIR 17-18, 10
La HPN es el resultado de la mutación del gen PIG-A ligado a X, lo que oca- MIR 16-17, 17, 229
siona un bloqueo en la síntesis de glicosilfosfatidil inositol (GPI), encargado de MIR 14-15, 77, 78
MIR 12-13, 93
ligar proteínas a la membrana celular, con la consiguiente deficiencia parcial
MIR 11-12, 92, 94, 229
(tipo II) o completa (tipo III) de proteínas ligadas a GPI (CD55 y CD59). La MIR 09-10, 103, 104
hemólisis intravascular es consecuencia de la deficiencia de CD59, que blo-
25
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Ideas
C l ave
La hemólisis acorta la vida media del hematíe. La respuesta medular es En nuestro medio, es mucho más frecuente la β -talasemia que la α.
un aumento de la producción de estas células (anemias regenerativas,
con aumento de los reticulocitos). Los anticuerpos fríos suelen ser IgM; los calientes, IgG.
Las anemias hemolíticas suelen ser normocíticas, con aumento de la La hemoglobinuria paroxística nocturna produce hemólisis, pancitope-
LDH y de la bilirrubina indirecta. nia y trombosis. Se diagnostica con citometría de flujo (déficit de CD55
y CD59).
La hemólisis intravascular grave produce hemoglobinuria y hemoside-
rinuria.
Casos
C l í n i co s
Mujer de 25 años, previamente diagnosticada de pericarditis aguda. Ac- ¿Qué prueba solicitaría a una paciente de 40 años que presenta anemia
tualmente en estudio ambulatorio por artralgias, lesiones cutáneas y ligero crónica desde hace varios años, con episodios hemolíticos agudos en
deterioro de la función renal. Acude por presentar astenia, debilidad en los infecciones, ferropenia crónica y que actualmente presenta un episodio
días previos y disnea de moderados esfuerzos. La exploración demuestra de trombosis venosa profunda, con hemograma que demuestra una he-
ictericia conjuntival y esplenomegalia a 4 cm del reborde costal. En analí- moglobina de 9,3 g/dl, reticulocitos = 18 x 109/l, leucocitos = 2,8 x 109/l,
tica destaca: valor hematocrito 24%, hemoglobina 8 g/dl, reticulocitos, así neutrófilos = 0,75 x 109/l y haptoglobina = indetectable?
como el índice de producción reticulocitario, aumentados, y en el frotis
se observa policromatofilia, anisopoiquilocitosis y esferocitosis. Elevación 1) Mutaciones JAK2.
de la bilirrubina de predominio indirecto y haptoglobina muy disminuida. 2) Mutación de factor V de coagulación.
¿Qué prueba analítica solicitaría para orientar y completar el diagnóstico 3) Niveles de antitrombina.
de la anemia de esta paciente? 4) Citometría de flujo sanguínea.
RC: 2
26
Síndromes
08
mielodisplásicos
ORIENTACIÓN MIR
En este tema, lo más importante es saber reconocer los síndromes en forma
de caso clínico. También es conveniente conocer las diferencias entre los distintos tipos de
síndrome mielodisplásico.
Recuerda Recuerda
Las antraciclinas, como la adriamicina, producen importante cardiotoxi- En las anemias megaloblásticas, los leucocitos suelen ser hipersegmen-
cidad. tados (al revés que en los SMD).
27
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
8.8. Tratamiento
No existe ningún tratamiento definitivo para esta enfermedad que no sea
el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, indicado especial-
mente en pacientes menores de 70 años con riesgo intermedio o alto. Tra-
Figura 1. Neutrófilo hiposegmentado: anomalía pseudopelger tamientos alternativos serían:
•• Agentes desmetilantes: azacitidina para todos los IPSS y decitabina, en
formas con exceso de blastos o IPSS avanzados (MIR 11-12, 95).
Médula ósea •• Fármacos antiangiogénicos-inmunomoduladores: lenalidomida en
del(5q) (MIR 15-16, 94).
Se puede encontrar: •• Transfusiones de hematíes y plaquetas, si se requieren, para todos los
•• Médula normocelular, hipercelular o hipocelular (relación con las apla- pacientes.
sias), aunque habitualmente es hipercelular. •• Factores estimulantes de eritropoyesis, de trombopoyesis y de creci-
•• Displasia en una o múltiples líneas; es típico el hallazgo de micro- miento de colonias granulomonocitarias, si se precisa.
megacariocitos. En del(5q) se observan megacariocitos hipolobu- •• Terapia quelante de hierro, si se precisa.
lados. •• GAT y ciclosporina en variantes hipoplásicas.
•• En la anemia refractaria sideroblástica, se producen trastornos en la •• Danazol.
biosíntesis del hemo y las porfirinas, lo que ocasiona incremento en la
captación celular de hierro y da lugar a precursores eritroides anorma- Preguntas
les en médula ósea, como los sideroblastos en anillo, que se pueden
observar con la tinción de Perls.
MIR MIR 16-17, 97
MIR 15-16, 94
•• Hasta en el 50% de los casos, aparecen alteraciones citogenéticas, MIR 11-12, 95
siendo la más frecuente del(5q), seguida de trisomía 8, -Y, del(20q) y
monosomía 7.
Clasificación de la OMS SMD con sideroblastos •• Anemia •• > 15% sideroblastos anillados
anillados •• No blastos •• Displasia solo eritroide
2008 (revisada) •• < 5% blastos
SMD con displasia •• Citopenia(s) •• Displasia ≥ 10% de las células de ≥ 2 líneas mieloides
multilineal •• No blastos o < 1% •• < 5% blastos
En la Tabla 1 se exponen las caracterís- •• No bastones de Auer •• No bastones de Auer
ticas generales de la clasificación de los •• Monocitos < 109/l •• ± 15% sideroblastos anillados
SMD de la OMS. SMD con exceso de •• Citopenia(s) •• Displasia unilineal o multilineal
blastos-1 (AREB-1) •• Blastos < 5% •• 5-9% blastos
•• No bastones de Auer •• No bastones de Auer
28
08. Síndromes mielodisplásicos | HM
Ideas
C l ave
Hay que sospechar SMD ante un anciano con anemia y VCM normal o Las anemias que producen son hiporregenerativas (reticulopenia).
elevado. La mayoría son idiopáticos. El resto suele estar en relación con
quimioterapia o radioterapia. La médula ósea es hipercelular.
Clínicamente, producen citopenias (anemia, infección, hemorragia), pudien- El trasplante de médula ósea no es posible en la mayoría de los casos.
do evolucionar hacia leucemia aguda en las formas con exceso de blastos.
Casos
C l í n i co s
Un paciente de 72 años, con antecedentes de hipotiroidismo y diabetes me- Una paciente de 25 años, diagnosticada y tratada de linfoma de Hodg-
llitus, es ingresado por cuadro compatible con accidente cerebrovascular agu- kin hace 5 años, consulta por debilidad progresiva en los últimos me-
do. La analítica hematológica muestra: VCM 103 fL, Hb 10 g/dl, leucocitos ses. El hemograma presenta Hb 9 g/dl, VCM 106 fL, reticulocitos 0,2%,
2.100/µl, plaquetas 50.000/mm3. En el frotis de sangre, se aprecian neutrófi- leucocitos 2.500/µl, plaquetas 45.000/µl. ¿Cuál es el diagnóstico más
los de núcleo bilobulado ¿Qué diagnóstico sospecharía en primer lugar? probable?
RC: 4 RC: 4
29
Eritrocitosis
09 ORIENTACIÓN MIR
Hay que saber distinguir la policitemia vera (véase Capítulo 10) de otras poliglobulias..
C. Eritrocitosis combinadas
Eritrocitosis relativas
Los pacientes pueden tener un aumento de la masa eritrocitaria, así como
Un descenso aislado del volumen plasmático puede elevar la Hb, el Hct y un volumen plasmático reducido, combinación frecuentemente observada
el RBCc. Una situación crónica de volumen plasmático disminuido con Hb en fumadores.
o Hct elevados se puede ver en el seno de la hipertensión arterial, ya que
el aumento de presión hidrostática intravascular ocasiona una salida de D. Policitemia inaparente
plasma al espacio intersticial. Esta situación se agrava en aquellos pacientes
con hipertensión que se tratan con diuréticos, y recibe el nombre de sín- Si la masa eritrocitaria y volumen plasmático están igualmente incremen-
drome de Gaisbock, policitemia espuria, eritrocitosis de estrés, policitemia tados, la Hb y el Hct permanecen normales y sólo se puede evidenciar por
aparente y pseudopolicitemia. estudios de masa eritrocitaria.
Eritrocitosis absolutas
9.3. Diagnóstico
A. Eritrocitosis primarias
Se deben descartar antecedentes familiares y personales que se relacio-
Se deben a una mutación congénita o adquirida que conduce a anomalías de nen con eritrocitosis. La evaluación de la poliglobulia queda reflejada en la
los progenitores eritroides no dependiente de eritropoyetina (EPO). Incluye Figura 1.
30
09. Eritrocitosis | HM
Evaluación inicial
por encima del 55% en las mujeres, o del 60% en los varones. Las sangrías
Ideas
C l ave
Una verdadera poliglobulia se caracteriza por el aumento de la masa La eritropoyetina se eleva en las poliglobulias secundarias, a diferencia
eritrocitaria. de lo que ocurre en la policitemia vera.
La poliglobulia espuria produce un aumento del hematocrito por hemo- Las neoplasias que producen poliglobulia con más frecuencia son el
concentración, pero no es una verdadera poliglobulia. hipernefroma, aunque también puede ocasionar anemia, como otros
muchos tumores, y el hemangioblastoma cerebeloso.
Casos
C l í n i co s
Un paciente no fumador de 60 años consulta por cefaleas y mareos ocasio- 1) Carboxihemoglobinemia.
nales. En su estudio se obtienen los siguientes resultados: concentración 2) Policitemia vera.
de hemoglobina 19 g/dl, valor hematocrito 55%. La masa eritrocitaria me- 3) Policitemia espuria.
dida por dilución de hematíes marcados con Cr51 y los niveles de eritropo- 4) Carcinoma renal.
yetina sérica están elevados. La saturación arterial de oxígeno es del 95%.
¿Cuál, entre los siguientes, es el diagnóstico más probable? RC: 4
31
Neoplasias
10
mieloproliferativas crónicas
ORIENTACIÓN MIR
Tema importante, fundamentalmente la leucemia mieloide crónica y la policitemia vera, y el
diagnóstico diferencial con poliglobulias secundarias y, menos, trombocitemia esencial.
32
10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas | HM
hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad incluye evolución (en •• En la serie blanca, incremento de leucocitos, fundamentalmente neu-
porcentajes bajos) a una fase mielodisplásica preleucémica o a LAM, que trófilos, que, a diferencia de la LMC, presentan un aumento de la fos-
puede incrementarse con el tratamiento citostático. fatasa alcalina leucocitaria.
•• Disminución de la eritropoyetina sérica y aumento de la vitamina B12
Epidemiología sérica (por el aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los
neutrófilos).
Habitualmente, aparece en varones de edad media y de causa desconocida, •• Trombocitosis con alteración del funcionamiento plaquetario.
con una incidencia anual de 1-3 casos/100.000. •• En la médula ósea, se encontrará hiperplasia de las tres series, predo-
minantemente de la serie roja.
Clínica •• Detección de JAK2V617F u otras mutaciones funcionalmente similares
(JAK2 Exon 12).
Se desarrollan, seguidamente, las fases clínicas de la policitemia vera.
Tabla 1. Criterios diagnósticos de la OMS 2016, para las neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas
33
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Tratamiento Etiopatogenia
Al referirse al tratamiento de la policitemia vera (Tabla 2 y Tabla 3), hay que Esta enfermedad se encuadra dentro de las neoplasias mieloproliferativas
distinguir entre: crónicas, ya que el evento inicial en la enfermedad consiste en una pro-
•• Pacientes con PV de bajo riesgo. La base del tratamiento es la flebo- liferación de megacariocitos en la médula ósea. La disregulación de célu-
tomía (sangrías), cuyo fin es alcanzar un hematocrito menor del 45% las dendríticas medulares con producción de citocinas causa inflamación y
en hombres y menor del 42% en mujeres. fibrosis. Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigración de
•• Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielosu- las células germinales pluripotenciales de la médula ósea a otros órganos
presor, en ocasiones asociado con flebotomía. La hidroxiurea es el tra- que albergaron tejido hematopoyético en el desarrollo ontogénico, como
tamiento de elección actual entre los citostáticos. hígado y bazo, donde se establecen formando colonias hematopoyéticas.
Otros fármacos empleados en el tratamiento de la policitemia vera son: Es la neoplasia mieloproliferativa crónica más infrecuente y, como el resto
•• Ácido acetilsalicílico. A dosis bajas, se usa en ambos grupos de riesgo, de procesos, suele tener una causa idiopática y aparecer en personas de
ya que protege frente a eventos cardiovasculares asociados a la PV. edad media. En ciertas ocasiones, tiene una transformación leucémica.
•• Interferón α. Agente no citotóxico preferible en pacientes menores de 50
años, mujeres en edad fértil y, puesto que no atraviesa la barrera placen- Clínica
taria, en situaciones que precisen citorreducción durante el embarazo.
•• Anagrelida. Se utiliza en el control del recuento plaquetario en pacien- La enfermedad cursa con síntomas progresivos de anemia e hipermetabo-
tes refractarios o que toleran mal la hidroxiurea y la medicación anti- lismo, visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi siempre y hepato-
trombótica. megalia hasta en el 50% de los casos), y lesiones óseas osteocondensantes
•• Busulfán. por la fibrosis medular hasta en el 25-50% de los casos. Como consecuencia
de la hepatomegalia, se suele producir hipertensión portal, lo que ocasiona,
Categoría Edad > 60 años Factores de riesgo a su vez, mayor esplenomegalia e hiperesplenismo.
de riesgo o historia de trombosis cardiovascular
Bajo No No
Diagnóstico
Intermedio No Sí Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medular y mielop-
tisis (ocupación de la médula normal), en sangre periférica es característica
Alto Sí Irrelevante
la presencia de reacción leucoeritroblástica (formas jóvenes de todas las
Tabla 2. Estratificación del riesgo en PV y TE series hematopoyéticas) y dacriocitos o hematíes en forma de lágrima. El
diagnóstico (véase Tabla 1) se confirma mediante el estudio de la médula
Categoría Factores ósea: presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular y una biop-
PV TE
de riesgo de riesgo sia (Figura 1) que pone de manifiesto la fibrosis tanto reticulínica como
Bajo Edad < 60 y no eventos Flebotomías Nada si ausencia colagénica. Hasta en la mitad de los pacientes existen alteraciones citoge-
cardiovasculares previos + AAS a dosis de mutación JAK2, néticas, fundamentalmente de cromosomas 7, 8 y 9.
bajas o AAS a dosis
bajas
34
10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas | HM
35
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Se trata de una enfermedad bifásica o trifásica, con una fase inicial crónica La Tabla 4 resume los aspectos más relevantes de las neoplasias mielopro-
indolente, seguida por una fase acelerada y una fase blástica, o ambas liferativas crónicas.
simultáneamente:
1. Fase crónica. Muestra un aumento progresivo de la proliferación de PV MF TE LMC
serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de célu-
Hematíes ↑↑ ↓ N No↓
las inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de anemia
progresiva y hepatoesplenomegalia. Leucocitos ↑ ↑o↓ N o elevado ↑↑↑
2. Fase acelerada. Existe un incremento llamativo de la hepatoespleno- Plaquetas ↑ ↑o↓ ↑↑↑ ↑o↓
megalia, al mismo tiempo que infiltración de órganos por las células Fosfatasa alcalina ↑↑ ↑oN ↑oN ↓
leucémicas y aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto en la leucocitaria
médula ósea como en la sangre periférica. Fibrosis ± +++ ± ±
3. Fase blástica o fase de transformación a leucemia aguda. Definida de médula ósea
cuando el porcentaje de blastos en médula ósea o sangre periférica es Esplenomegalia + +++ + +++
superior al 20%. Durante la fase de transformación, que ocurre en el
Cromosoma ph - - - +
80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide
Mutación JAK2 + + + -
o mieloblástica. En un 25% de los casos, esta transformación puede
ser en leucemia aguda linfoblástica. Presenta peor pronóstico que las Tabla 4. Neoplasias mieloproliferativas crónicas
leucemias agudas de novo. Aunque la fase blástica o transformación
en leucemia aguda ocurre casi siempre en la médula ósea, excepcio-
Preguntas
nalmente puede ser extramedular, originándose tumores que reciben
el nombre de sarcomas granulocíticos o cloromas. MIR MIR 18-19, 101
MIR 16-17, 96
MIR 14-15, 84
Tratamiento MIR 13-14, 31, 32
MIR 12-13, 96
Es curativo el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, que, MIR 11-12, 96
en general, no se emplea en fase crónica, a menos que haya resistencia a MIR 10-11, 81
Ideas
C l ave
Los síndromes mieloproliferativos son neoplasias mieloides clonales por Hay que pensar en ellos ante un aumento de células sanguíneas madu-
mutación de la célula pluripotencial. En función de la célula predomi- ras (como cualquier trastorno “crónico”) y esplenomegalia.
nante, existe policitemia vera (eritrocitos), leucemia mieloide crónica
(leucocitos), trombocitosis esencial (plaquetas) o mielofibrosis agnogé- Se deben a la mutación de tirosina-cinasas (JAK2 en policitemia vera,
nica (fibrosis medular con mieloptisis). trombocitosis esencial y mielofibrosis agnogénica; P-210 dependiente
36
10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas | HM
del gen BCR/ABL en la leucemia mieloide crónica), que permiten prolife- El hemograma de la leucemia mieloide crónica muestra incremento de
ración y diferenciación clonal e impiden apoptosis. células blancas en todas sus formas, alguna forma inmadura y blastos,
con trombocitosis y anemia.
La policitemia vera cursa con aumento de las tres series sanguíneas y
esplenomegalia, SIN aumento de EPO, lo que permite distinguirla de En la fase acelerada, aumenta la proliferación y las células inmaduras y
cualquier poliglobulia secundaria. blastos en sangre, siendo fase blástica cuando cumple criterios de leu-
cemia aguda (≥ 20% blastos).
El tratamiento de elección de la policitemia vera son las sangrías. Se
darán fármacos citorreductores, sobre todo hidroxiurea, ante casos mal El tratamiento curativo es el alo-TPH, aunque en fase crónica se emplean
controlados con sangrías o riesgo de trombosis, que es la principal causa inhibidores de tirosina-cinasa.
de muerte.
El diagnóstico de trombocitosis esencial se realiza por exclusión.
El marcador más característico de la leucemia mieloide crónica es el re-
ordenamiento del gen BCR/ABL, en un 95% de casos patente a través La mielofibrosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de la médula
de la t(9;22). ósea, provocando un patrón mieloptísico con emigración de las células
hematopoyéticas a hígado y bazo.
Casos
C l í n i co s
Un hombre de 55 años, asintomático, realiza su revisión rutinaria por Mujer de 70 años, previamente bien, que acude al médico por episodio
diabetes mellitus. En la exploración física se detecta esplenomegalia. breve y autolimitado del alteración del lenguaje. En la exploración física se
El hemograma muestra 45 x 109 leucocitos/l con neutrofilia, basofilia, detecta esplenomegalia, siendo el resto normal. Antecedentes personales
eosinofilia y presencia de formas inmaduras mieloides, hemoglobina 14 y familiares sin interés. Hemograma: Hct 40%, leucocitos 13.000/µl con fór-
g/dl y 480 x 109 plaquetas/l. ¿Cuál sería el estudio adecuado y el trata- mula normal; plaquetas 725.000/µl. ¿Qué diagnóstico, de los siguientes, le
miento si se confirma el resultado? parece más probable?
37
Leucemia linfática crónica
11 ORIENTACIÓN MIR
Especial importancia para el caso clínico, el estadiaje y el tratamiento de la LLC.
De la tricoleucemia hay que saber reconocer los aspectos más característicos.
La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia monoclonal de linfoci- A diferencia de la LMC, donde la fase de transformación es la regla, la
tos B, funcionalmente incompetentes, con la vida media alargada, que se transformación en la LLC es poco habitual. La mayoría de los pacientes
van acumulando progresivamente. Presentan una menor concentración de fallecen por el propio tumor y por la situación de inmunodeficiencia
inmunoglobulinas de superficie de lo normal y casi nunca secretan inmuno- humoral. En algunos casos, sin embargo, existe transformación de la LLC
globulina a la sangre, por lo que, a pesar de que el paciente presenta una en otra entidad, como linfoma difuso de célula grande (situación que
gran cantidad de linfocitos B, clínicamente se caracteriza por inmunodefi- recibe el nombre de síndrome de Richter). Otras transformaciones son a
ciencia humoral. Su etiología es desconocida. leucemia prolinfocítica (la más frecuente), leucemia aguda linfoblástica y
mieloma múltiple, estas dos últimas muy infrecuentes. La leucemia pro-
La transformación maligna ocurre a nivel de la célula progenitora por alte- linfocítica primaria suele ser más frecuente en personas ancianas, cursa
raciones genómicas que aumentan la resistencia a la apoptosis. Por otra con gran esplenomegalia, con linfocitos de gran tamaño en sangre perifé-
parte, la supervivencia y proliferación de la célula neoplásica dependen de rica y tiene peor pronóstico.
estímulos realizados sobre el receptor de la célula B (BCR) por células del
microambiente tisular (macrófagos, linfocitos T, células dendríticas). La vía
de señalización BCR actúa a través de diferentes cinasas (de Bruton o BTK, Recuerda
esplénica o SYK, ZAP70, cinasas de la familia SrC y PI3K), que facilitan super-
vivencia y proliferación celular. Aunque en otros procesos leucémicos crónicos pueden existir blastos
en sangre (LMC y leucemia mielomonocítica crónica), la LLC JAMÁS tie-
ne blastos en sangre (sólo linfocitos maduros).
11.2. Epidemiología
Constituye en torno al 25% de todas las leucemias, y es la forma más fre-
cuente de leucemia crónica en los países occidentales y de leucemia en 11.4. Diagnóstico
ancianos. Suele manifestarse en personas con una mediana de edad al diag-
nóstico de 70 años, y es más frecuente en hombres (1,7:1). Se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeño
tamaño y morfología normal. Una característica del frotis de sangre peri-
férica es la presencia de las manchas de Gümprecht o sombras nucleares,
11.3. Clínica generadas por la ruptura de las frágiles células leucémicas con la técnica
(MIR 13-14, 19).
1. Inicialmente, los pacientes están asintomáticos y puede hacerse el
diagnóstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre periférica. Criterios diagnósticos
2. Conforme progresa la enfermedad, se producen síndrome anémico
(por infiltración de la médula ósea), síntomas B (fiebre sin infección, Linfocitosis de linfocitos pequeños maduros igual o superior a 5.000/µl con
pérdida de peso, sudoración nocturna), hepatoesplenomegalia e infil- expresión CD19, CD5, CD23, débil CD20 y CD79b y monoclonalidad de cadena
tración de órganos, fundamentalmente adenopatías. ligera. No se requiere estudio de médula ósea para el diagnóstico. La existen-
3. En enfermedad avanzada, los pacientes desarrollan trombopenia e cia de citopenias sanguíneas por infiltración de médula ósea es diagnóstica
infecciones de repetición como consecuencia de la inmunodeficiencia independientemente de la cifra de linfocitos sanguíneos. Una cifra aislada de
humoral. linfocitos menor de 5.000/µl se denomina linfocitosis B monoclonal.
Ocasionalmente, se pueden encontrar anemias inmunohemolíticas o trom- Inmunofenotipo (MIR 18-19, 99)
bopenias autoinmunitarias, dado que la LLC es un trastorno en el que apare-
cen con frecuencia fenómenos inmunológicos (MIR 16-17, 98). Las células B de la LLC expresan habitualmente:
•• CD5. Marcador “pan-T” expresado de manera aberrante en los linfo-
Manifestación de la inmunodeficiencia humoral es la hipogammaglobuli- citos B de la LLC. (Linfocitos T CD5+ también se observan en el linfoma
nemia progresiva que presentan los pacientes (MIR 10-11, 82). Casi nunca del manto).
38
11. Leucemia linfática crónica| HM
•• CD19. Marcador “pan-B”, puesto que se trata de células B. •• Estadio I (riesgo intermedio). Linfocitosis con adenopatías.
•• CD20. Marcador de célula madura B de manera débil. •• Estadio II (riesgo intermedio). Linfocitosis más esplenomegalia y/o
•• CD23. Marcador de activación. hepatomegalia (con o sin adenopatías).
•• Expresión débil de inmunoglobulinas de superficie. Habitualmente, •• Estadio III (alto riesgo). Linfocitosis más anemia inferior a 11 g/dl de
IgM o IgM + IgD que son de carácter monoclonal. hemoglobina en varones y 10 g/dl en mujeres.
•• ZAP-70. Parte del receptor de célula T expresado aberrantemente en •• Estadio IV (alto riesgo). Linfocitosis más trombopenia inferior a
los linfocitos B de la LLC. Predice mal pronóstico. 100.000/mm3.
•• CD38. Se relaciona con la ausencia de mutación en la región variable
de la cadena pesada de Ig (Ig VH) e indica mal pronóstico. Estadificación de Binet o Internacional
Citogenética •• Estadio A. Leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de tres
áreas afectadas. Indica un pronóstico de vida media superior a 10
Mediante estudio por FISH, se han descrito aberraciones genéticas en el años.
80% de los casos. Las más frecuentes son: •• Estadio B. Leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o más
•• Deleción del brazo largo del cromosoma 13 del(13q). La más fre- áreas afectadas. Indica un pronóstico de vida media de unos 7 años.
cuente (55%). Indica buen pronóstico. •• Estadio C. Leucemia con anemia y/o trombopenia. Indica un pronós-
•• Deleción del brazo largo del cromosoma 11 del(11q). Presente en el tico de vida media de unos 2 años.
25% de los casos. Indica mal pronóstico.
•• Deleción del brazo pequeño del cromosoma 17 del(17p), donde se Las áreas de estadificación son cinco: tres adenopáticas (cervical, axilar e
localiza el gen de p53. Presente en el 5-8% de los casos. Predice refrac- inguinal, sea la afectación unilateral o bilateral), bazo e hígado.
tariedad a los regímenes de poliquimioterapia estándar.
•• Trisomía 12 y cariotipo normal. Presente en el 10-12%. Definen un
pronóstico intermedio. 11.6. Tratamiento
En una mayoría de pacientes, en fase inicial se prefiere vigilancia sin tra-
11.5. Estadificación tamiento, ya que la inmunoquimioterapia no es curativa (MIR 13-14, 20).
Se utilizan formas de estadificación específicas para esta enfermedad. Para iniciar tratamiento debe existir enfermedad activa, cumpliéndose, al
Existen fundamentalmente dos, basadas en la evolución natural de la menos, uno de los siguientes criterios:
enfermedad, la clasificación de Rai y la estadificación de Binet o Interna- •• Evidencia de enfermedad medular progresiva (anemia o trombopenia
cional (Tabla 1). no autoinmunitarias).
•• Esplenomegalia, progresiva o sintomática.
Clasificación de Rai •• Adenopatías masivas, progresivas o sintomáticas.
Sistema Características clínicas
Mediana •• Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% en 2 meses o
de supervivencia en años duplicación del número de linfocitos en menos de 6 meses.
0 (bajo riesgo) •• Linfocitosis en sangre > 10 •• Anemia autoinmunitaria y/o trombopenia que responde pobremente
•• Linfocitosis en médula ósea a corticoides.
I y II •• Linfadenopatías 7 •• Sintomatología constitucional.
(riesgo •• Esplenomegalia
intermedio) •• ± Hepatomegalia
Una vez activa la enfermedad, los regímenes que existen en la actualidad son:
III y IV •• Anemia 0,75-4
•• Regímenes de agentes quimioterápicos en monoterapia. Se utilizan
(alto riesgo) •• Trombopenia
en la actualidad en pacientes ancianos y con comorbilidades. El agente
Estadificación de Binet
de elección es el clorambucilo, por su bajo precio, baja toxicidad y por-
Mediana que se puede administrar por vía oral. Puede asociarse a corticoides
Sistema Características clínicas
de supervivencia en años
si desarrollan procesos inmunológicos como anemia o trombopenia
A •• Menos de 3 áreas 12 autoinmunitaria, o rituximab. Bendamustina o fludarabina a bajas
•• No anemia
•• No trombopenia dosis, asociados ambos a rituximab, son regímenes alternativos.
•• Regímenes de poliquimioterapia. El régimen de elección en pacien-
B •• Más de 3 áreas 7
•• No anemia tes jóvenes es la poliquimioterapia con el esquema FCR (fludarabina,
•• No trombopenia ciclofosfamida y rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20) (MIR
C •• Hemoglobina < 10 g/dl 2-4 10-11, 83).
•• Plaquetas < 100.000/µl
Tabla 1. Clasificación de Rai y estadificación de Binet Los pacientes con enfermedad sintomática y con del(17p) o mutaciones de
p53 no responden bien a la fludarabina o FC (fludarabina, ciclofosfamida) y se
tratan con fármacos que interfieren la vía de señalización BCR, como ibrutinib
Clasificación de Rai (inhibidor de la tirosina-cinasa de Bruton) o idelalisib (inhibidor PI3K) con o sin
rituximab. Pacientes con enfermedad refractaria deben ser tratados dentro de
•• Estadio 0 (bajo riesgo). Linfocitosis absoluta en sangre periférica y/o protocolos experimentales y proponer un trasplante alogénico siempre que sea
médula ósea. posible.
39
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Desde el punto de vista citoquímico, inmunológico y molecular, las células Tricoleucemia Leucemia prolinfocítica
presentan como característica la tinción para fosfatasa ácida resistente al tar- Similitudes •• Pocas adenopatías
trato y marcadores “pan-B” (CD19, CD20, CD22) y antígenos poco frecuen- •• Esplenomegalia masiva
tes en linfocitos B como CD11c, CD25, CD103, CD123, y presentan mutación
Diferencias •• Pancitopenia •• Hiperleucocitosis
BRAF. Desde el punto de vista clínico, se trata de personas de edad media •• CD25+, FATR+ •• Mal pronóstico
que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayoría de las leucemias, que •• Asocia PAN y Legionella •• Pocas manchas de Gumprecht
cursan con incremento de células sanguíneas), y esplenomegalia progresiva
Tabla 2. Diferencias y similitudes entre la tricoleucemia y la leucemia
hasta hacerse masiva con escasas adenopatías (MIR 15-16, 95). prolinfocítica
Recuerda Tratamiento
La tricoleucemia y el mieloma múltiple no presentan adenopatías, a di- La cladribina (2-clorodesoxiadenosina) es el fármaco de primera elección
ferencia de la LLC y enfermedad de Hodgkin (típico en su presentación). actualmente, con más del 70% de remisiones completas mantenidas. Otros
fármacos empleados son pentostatina, fludarabina, rituximab y vemurafe-
El diagnóstico se basa en el estudio de la sangre periférica y de la médula nib.
ósea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como conse-
cuencia de la intensa fibrosis medular acompañante al tumor. Por este Preguntas
motivo, es imprescindible la realización de biopsia. Como características
clínicas especiales, hay que recordar que hasta el 30% de los casos de tri-
MIR MIR 18-19, 99
MIR 16-17, 98
coleucemia se asocian a una vasculitis, generalmente de tipo panarteritis MIR 15-16, 95
nudosa, y que como complicación infecciosa frecuente aparece la neumo- MIR 13-14, 19, 20
MIR 10-11, 82, 83
nía por Legionella.
Ideas
C l ave
Hallazgo casual de linfocitosis sanguínea: hay que pensar en leucemia En el curso de la enfermedad, la primera fase es asintomática con linfoci-
linfática crónica (LLC). tosis sanguínea. Posteriormente aparecen adenopatías, hepatoespleno-
megalia, anemia y trombopenia, por ocupación medular.
La LLC es la leucemia crónica más frecuente en nuestro medio. Es una
neoplasia de células B maduras inmunológicamente defectuosas. No precisa tratamiento en estadio asintomático.
Típicamente, la LLC presenta manchas de Gumprecht y marcadores CD5 La tricoleucemia es una leucemia B con linfocitos “peludos”. Su tinción
(de célula T), CD19 y CD20 positivos (marcadores célula B). típica es la fosfatasa ácida resistente al tartrato y marcador CD25.
40
11. Leucemia linfática crónica| HM
Casos
C l í n i co s
Paciente de 62 años, que acude al hospital remitido por hallazgo en una débilmente + (cadenas µ y λ), CD19+, CD20+, CD5+, FMC7-, CD2-. El cario-
revisión rutinaria de un hemograma con leucocitos: 45.000/µl, con 10% tipo no mostró anomalías citogenéticas en las metafases estudiadas. ¿Cuál
segmentados y 90% linfocitos de pequeño tamaño, núcleo redondeado y es el diagnóstico?
cromatina grumosa, sin nucléolos. Hb 12 g/dl, plaquetas 190.000/µl, re-
ticulocitos 1,5%. El paciente no relataba sintomatología alguna, salvo mi- 1) Leucemia prolinfocítica fenotipo B.
grañas habituales. La exploración física no reveló anomalías. Las pruebas 2) Tricoleucemia.
bioquímicas básicas (incluyendo LDH) se encontraban en límites norma- 3) Leucemia linfoide crónica.
les. Una radiografía de tórax y una ecografía abdominal no mostraban al- 4) Linfoma centrofolicular leucemizado.
teraciones significativas. En la citometría de flujo sanguínea, el fenotipo
inmunológico de los linfocitos de sangre periférica era inmunoglobulinas RC: 3
41
Leucemias agudas
12 ORIENTACIÓN MIR
Tema complejo en el que lo más rentable es el tratamiento de la leucemia promielocítica,
así como clínica y factores pronósticos.
42
12. Leucemias agudas | HM
43
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Alteraciones
Bastones Características
Subtipo LA (%) MPO Esterasas PAS Citometría de flujo citogenéticas
de Auer clínicas
más frecuentes
MO 3-5% CD34+, CD117+, CD13+, CD33+
LAM mínimamente
diferenciada
M1 15-20% + + CD34+, CD117+, CD13+, CD33+
LAM con escasa
maduración
M2 25-30% ++ ++ CD34+/-, CD117+, CD13+, t(8;21) AML1/ETO
LAM con CD33+, CD15+
maduración
M3 10-15% +++ +++ CD34-, HLA-DR-, CD117+, t(15;17) PML/RAR CID
LAM
•• LAM con displasia multilineal, bien secundaria a síndromes mielo- •• L1. LAL de blastos pequeños.
displásicos (SMD) o mixtos mieloproliferativos/mielodisplásicos (SMP/ •• L2. LAL blastos grandes.
SMD), o bien sin antecedentes. •• L3. LAL tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado (Figura 2) y típica ima-
•• LAM y SMD o SMP/SMD secundarios a tratamiento. Incluye cual- gen histológica “en cielo estrellado”.
quier neoplasia mieloide secundaria a tratamiento quimioterápico o
radioterápico.
•• LAM no incluida en otras categorías. Incluye las variantes descritas en
la clasificación FAB que no entran en otras categorías:
-- LAM mínimamente diferenciada.
-- LAM sin maduración.
-- LAM con maduración.
-- LAM mielomonocítica.
-- LAM monoblástica y leucemia monocítica.
-- Leucemia aguda eritroide.
-- Leucemia aguda megacarioblástica.
-- Leucemia aguda basofílica.
-- Panmielosis aguda con mielofibrosis.
•• Sarcoma granulocítico.
•• Proliferaciones mieloides asociadas a síndrome de Down.
•• Leucemia de células dendríticas plasmacitoides.
Figura 2. Leucemia aguda linfoblástica tipo Burkitt (vacuolas)
44
12. Leucemias agudas | HM
CD22 cito* CD79a cito* CD19 CD45 TdT CD34 CD10 CD20 Cµ1 Sig2
B1; pro-B + ± + ± + + - - - -
B2; común + + + ± + ± ++ ± - -
B3; pre-B + + + + + - + + + -
B4; B madura; Burkitt + ± + + - - ± + - +
* Marcador citoplasmático
1
Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmáticas
2
Inmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas
Tabla 3. Clasificación inmunológica de las LAL
-- LAL-B1, pre-B o pro-B. Leucemia aguda linfoblástica de precur- 12.5. Alteraciones citogenéticas
sor B precoz. Se caracteriza por la positividad de marcadores
inmaduros (TdT+ y CD34+) y negatividad de marcadores madu-
en leucemias agudas
ros (CD20-). Es CD10 negativa.
-- LAL-B2. Leucemia aguda linfoblástica B común. Se caracteriza Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones cromosómi-
por tener, además, positividad para el marcador CALLA o CD10. cas en las leucemias agudas, y lo más frecuente son las traslocaciones que
-- LAL-B3. Leucemia aguda linfoblástica pre-B. Sus células presen- provocan activación de protooncogenes y formación de proteínas quiméri-
tan, por su estadio algo mayor de maduración, cadenas pesadas cas con desregulación de proliferación, diferenciación o apoptosis.
de las inmunoglobulinas intracitoplasmáticas, que son negativas
en los estadios anteriores. Leucemia aguda mieloblástica
-- LALB4 o leucemia aguda linfoblástica B madura o tipo Burkitt.
El rasgo distintivo es que los blastos tienen, debido a su madurez, Las traslocaciones más características de las LAM son: t(8;21), propia de la
inmunoglobulinas de superficie positivas. Además, son negativas leucemia aguda mieloblástica M2; t(15;17), propia de la leucemia aguda
para TdT, a diferencia del resto de variantes de inmunofenotipo promielocítica M3 (MIR 11-12, 97), y que afecta a los genes PML y RAR; y
B. Son positivas también para los marcadores más maduros (por la inv(16) o t(16;16), de la LAM-M4 con eosinofilia. Todas ellas son de buen
ejemplo, CD20+). pronóstico.
LAL-B1, LAL-B2 y LAL-B3 según, la clasificación inmunológica, pueden
corresponder a variantes morfológicas L1 o L2 , mientras que la LAL- Otro tipo de alteraciones genéticas presentes en las LAM, y que han
B4 o madura o tipo Burkitt se corresponde siempre con la variedad cobrado importancia en los últimos años, son las mutaciones génicas. Las
morfológica L3. más importantes son la mutación con duplicación interna en tándem del
•• Inmunofenotipo T/leucemia linfoblástica T (definido por el marcador gen de la tirosina-cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutación de la nucleofosmina
CD3 citoplasmático+). Son TdT positivas y se corresponden con las for- o NPM, y la mutación CEBPA. Siempre en aquellos pacientes con cariotipo
mas L1 y L2. También presenta cuatro variantes: LAL-T1 o pro-T, LAL-T2 normal, la mutación FLT3 confiere mal pronóstico, la mutación NPM buen
o pre-T, LAL-T3 o cortical y LAL-T4 o madura. pronóstico en aquellos pacientes con el FLT3 no mutado, y la mutación
CEBPA buen pronóstico.
Dentro de las leucemias agudas mieloblásticas, las más habituales son M1,
M2, M3, M4 y M5. Dentro de las leucemias linfoblásticas, las más frecuentes El cariotipo complejo (tres o más alteraciones cromosómicas) se asocia con
son la L1 en niños y la L2 en adultos, y la menos frecuente es la L3. pronóstico adverso y muy alto riesgo de recaída, igual que los cariotipos
monosómicos.
45
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Datos de laboratorio En cuanto a las LAL, de acuerdo con los factores pronósticos (Tabla 4) se
establecen dos grupos de riesgo, estándar y alto riesgo. La respuesta al tra-
Normalmente, se objetivan citopenias (anemia, trombopenia, neutrope- tamiento es la variable pronóstica más importante. Son de alto riesgo las
nia) y presencia de blastos en sangre periférica, aunque hay que tener en LAL en los siguientes supuestos:
cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presentar
un hemograma sólo con leves alteraciones y sin presencia de blastos (leu- Factor Favorable Desfavorable
cemia aleucémica). El recuento leucocitario puede ser alto, bajo o normal. Edad •• Niños 1-9 años •• Niños < 1 año; > 9
•• Adultos 15-30 años años
•• Adultos > 30 años
46
12. Leucemias agudas | HM
* Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja
Figura 4. Leucemias agudas y crónicas (LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LLC: leucemia linfática crónica;
LMC: leucemia mieloide crónica)
47
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Ideas
C l ave
Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la célula hemato- La clínica viene dada por las citopenias (anemia, infecciones, hemorra-
poyética de la médula ósea, incapaz de madurar. Por ello, se definen por gias) y por la infiltración tisular de los blastos (organomegalias, disfun-
una proporción de blastos en médula al menos del 20%. ción orgánica).
Según la célula de origen, se dividen en mieloides (LAM), generalmente El tratamiento es trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos
de peor pronóstico, y linfoides (LAL). en formas de mal pronóstico (efecto antileucémico del injerto) y quimio-
terapia en el resto. El principal factor pronóstico es la respuesta al mismo.
Su etiología es idiopática; un 10% de LAM son secundarias a quimiotera-
pia y radiación. Hay que recordar que algunos síndromes como el Down, Otros factores pronósticos son edad, citogenética, masa tumoral y for-
Fanconi, implican riesgo superior. mas secundarias.
El mecanismo subyacente más frecuente es la traslocación cromosómi- No se puede olvidar la leucemia promielocítica M3, t(15,17) gen PML/
ca con activación de protooncogenes asociados (véase Tabla 20). RAR y su tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), mejor que el tras-
plante (leucemia de buen pronóstico). Es conveniente recordar su aso-
En el hemograma se observa la presencia de citopenias de células ma- ciación con CID.
duras (anemia, neutropenia, trombopenia).
Las leucemias monocíticas M4, M5 y linfoides son muy invasivas. M4 y
¡CUIDADO! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables, desde leu- M5 infiltran piel y encías. Las linfoides: bazo, hígado, timo (LAL-T) y tes-
cocitosis a leucopenia (10% leucemias aleucémicas). tículos y SNC.
Casos
C l í n i co s
Un paciente de 42 años consulta por cansancio, gingivorragias y petequias. Un niño de 5 años ingresa por astenia reciente, cefaleas, vómitos y altera-
Se realiza analítica en la que destaca: hemoglobina de 7 g/dl, plaquetas de ción de visión en los últimos días. En la exploración física está afebril, con
5.000/µl y Ieucocitos de 1.500/µl con neutropenia absoluta. Se remite para tendencia al sueño, pálido y no hay organomegalias. El hemograma presen-
estudio hematológico urgente, realizándose un aspirado de médula ósea ta leucocitos 2.500/μl, hemoglobina 8 g/dl, plaquetas 60.000/ μl. ¿Cuál es
en el que se observa una infiltración masiva por elementos inmaduros con el diagnóstico más probable?
núcleo hendido y numerosas astillas y bastones de Auer en el citoplasma.
La citogenética muestra t(15/17). ¿Cuál es el diagnóstico de este paciente? 1) Leucemia aguda monoblástica.
2) Leucemia aguda promielocítica.
1) Leucemia mieloide crónica. 3) Leucemia prolinfocítica.
2) Leucemia aguda promielocítica. 4) Leucemia aguda linfoblástica.
3) Leucemia aguda linfoblástica.
4) Leucemia linfoide crónica. RC: 4
RC: 2
48
Linfoma de Hodgkin
13 ORIENTACIÓN MIR
La anatomía patológica, el estadiaje de Ann-Arbor y el tratamiento son los aspectos más
rentables de este tema.
El linfoma de Hodgkin (LH), es una neoplasia linfoide monoclonal de origen B, Como variante de la célula de Reed-Sternberg, se encuentran la célula de
en donde la célula neoplásica característica es la célula de Reed-Sternberg. Hodgkin, variante mononuclear de la anterior, y la célula lacunar, variante
Constituye el 1% de todas las neoplasias y es más frecuente en varones. en la enfermedad de tipo esclerosis nodular. Además de estas células, en
Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia la biopsia de la enfermedad de Hodgkin se encuentra un fondo inflamato-
entre la segunda y la tercera décadas y un segundo pico hacia los 60 años. rio no neoplásico compuesto por linfocitos pequeños reactivos, histiocitos,
La variedad histológica de esclerosis nodular se presenta muy preferente- células plasmáticas, leucocitos neutrófilos y eosinófilos.
mente en el primer pico de incidencia y es más frecuente en mujeres.
Clasificación de la OMS del linfoma
La etiología es desconocida. En la forma clásica de linfoma de Hodgkin, el de Hodgkin
virus de Epstein-Barr (VEB) parece tener algún papel etiopatogénico, ya
que con frecuencia (aproximadamente la mitad de los casos) se demuestra
infección por VEB de las células neoplásicas mediante la tinción inmunohis- A. Linfoma de Hodgkin
toquímica de proteínas del virus (LMP1 y EBNA). variedad predominio linfocítico nodular
Neoplasia linfoide B que se caracteriza por crecimiento nodular y cuya
13.1. Anatomía patológica. célula tumoral característica es la célula L-H o “en palomita de maíz”. Esta
célula presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CD15 y
Clasificación CD30, situación inversa a la célula de Reed-Sternberg de las formas clásicas.
Se presenta, sobre todo, en varones entre 30-50 años y habitualmente en
Célula de Reed-Sternberg estadios localizados I y II. No tiene relación con el VEB. Es de crecimiento
lento y frecuentemente tiene recidiva local.
El linfoma de Hodgkin se define por la presencia de células de Reed-Stern-
berg en biopsia, si bien hay que tener en cuenta que la morfología celular B. Linfoma de Hodgkin clásico
no es patognomónica de la enfermedad. La célula de Reed-Sternberg se
considera que es un linfocito B activado del centro germinal. Presenta como En la forma clásica, se reconocen cuatro variantes histológicas (Figura 2):
marcadores característicos el CD15 y el CD30 o Ki-1. Morfológicamente, son 1. Predominio linfocítico (5-15% de los casos). Es el de mejor pronóstico
células grandes, con abundante citoplasma y núcleo bilobulado con grandes y generalmente afecta a personas de edad media. Histológicamente,
nucléolos que se tiñen intensamente de azul con Giemsa (Figura 1) (MIR se caracteriza por células tumorales de Reed-Sternberg y de Hodgkin
16-17, 5; MIR 09-10, 212). salpicadas sobre un fondo compuesto por linfocitos pequeños reacti-
A B
49
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Célula
de Reed-Sternberg
Célula lacunar
vos. No se suele acompañar de síntomas B y se presenta en estadios hematógena (por ejemplo, afectación de la médula ósea, nódulos pulmona-
localizados. res múltiples).
2. Esclerosis nodular (40-75% de los casos; la variedad histológica más fre-
cuente) (MIR 09-10, 231). Es la segunda variedad en mejor pronóstico,
tras la de predominio linfocítico. Se caracteriza por la presencia de ban- 13.3. Estadificación
das de fibrosis rodeando nódulos tumorales. Son típicas de esta varie-
dad histológica las células lacunares. Es propio de mujeres jóvenes, con
frecuencia afecta al mediastino y se acompaña de prurito. Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
3. Celularidad mixta (20-40% de los casos). Como su nombre indica,
existen proporciones similares de células reactivas inflamatorias (neu- En la Figura 3 y Tabla 1 se detalla la clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds del
trófilos, eosinófilos, etc.) y células neoplásicas de Reed-Sternberg o linfoma de Hodgkin.
de Hodgkin. Es de pronóstico intermedio. Aparece sobre todo en per-
sonas de edad media, frecuentemente con síntomas sistémicos y con
enfermedad extendida. I
4. Depleción linfocítica (5-15% de los casos). Es la variedad de peor pro- E
nóstico. Se caracteriza por presencia de abundantes células neoplá- II
sicas de Reed-Sternberg y de Hodgkin, y escasos linfocitos pequeños
reactivos acompañantes. Se suele acompañar de síntomas B, disemi-
nación y edad avanzada.
13.2. Diseminación
del linfoma de Hodgkin
La forma habitual de diseminación es por vía linfática, de forma que se Figura 3. Linfoma de Hodgkin. Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
extiende desde el origen (normalmente cervical) hacia zonas linfáticas veci-
nas, y de ahí a las siguientes en vecindad. Este patrón de diseminación por Además del estadio, se añade la letra A o B, según haya, respectiva-
contigüidad es característico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia mente, ausencia o presencia de síntomas B (presencia de fiebre tumoral,
del resto de linfomas. Además, la enfermedad también puede diseminarse sudoración nocturna y pérdida de peso inexplicada > 10% del peso pre-
por contigüidad a órganos o estructuras vecinas y, más raramente, por vía vio en los últimos 6 meses; el prurito, que con frecuencia acompaña a
50
13. Linfoma de Hodgkin | HM
los síntomas B, por sí solo no se considera síntoma B). El sufijo X implica excepción el herpes zóster, que sí aparece con mucha frecuencia tanto
enfermedad voluminosa o Bulky (masa > 10 cm o masa mediastínica que en pacientes tratados como no tratados. Puede haber síndromes para-
ocupe más de un tercio del diámetro intratorácico). Se consideran áreas neoplásicos, como colangitis esclerosante, síndrome nefrótico, citopenias
linfáticas: anillo de Waldeyer, cervical-supraclavicular-occipital y preau- autoinmunitarias, alteraciones neurológicas o hipercalcemia inducida por
ricular, infraclavicular, axilar y pectoral, hiliar, mediastínica, epitroclear, calcitriol.
paraaórtica, mesentérica, ilíaca, inguinal y femoral, poplítea, y, final-
mente, el bazo.
Tabla 1. Estadificación de Ann-Arbor-Cotswolds Según progresa la enfermedad, suele aparecer anemia de trastornos
crónicos. Otros hallazgos en el hemograma pueden ser leucocitosis con
eosinofilia o neutrofilia y, en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de
sedimentación globular se encuentra incrementada y es un parámetro útil
13.4. Clínica para la valoración de recidivas.
51
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
52
13. Linfoma de Hodgkin | HM
Ideas
C l ave
Neoplasia de linfocitos B activados del centro germinal linfoide (células Esclerosis nodular: la más frecuente. Es la segunda de mejor pronóstico.
Reed-Sternberg y sus variantes: lacunar y Hodgkin). La única más frecuente en mujer. Presentación de masa mediastínica.
“Esclerosis nodular = célula lacunar”.
Presentan marcadores CD15 y CD30 o Ki-1.
Predominio linfocítico: mejor pronóstico. Depleción linfocitaria: peor
Clínica inicial: adenopatías (generalmente supradiafragmáticas) en per- pronóstico.
sonas jóvenes. Ocasionalmente esplenomegalia y síntomas B (pérdida
de peso, sudoración profusa, fiebre tumoral). Celularidad mixta: proporción similar de células neoplásicas y reactivas.
Estadios avanzados al diagnóstico.
Característico Hodgkin: diseminación linfática por contigüidad (a dife-
rencia de LNH). Es conveniente aprenderse la clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
(Tabla 1) con la Figura 3.
El diagnóstico del linfoma se define por biopsia ganglionar para ver la
arquitectura y definir tipo. Tratamiento: QT con o sin RT. Trasplante autólogo (a diferencia de leuce-
mias) si no hay buena respuesta o en recidivas.
Casos
C l í n i cos
En el estudio de una adolescente de 16 años, asintomática, con adenopa- Enfermo de 32 años en estudio por fiebre prolongada y astenia. En la explora-
tías cervicales izquierdas, se realiza una biopsia ganglionar que demuestra ción física se detectan adenopatías cervicales bilaterales. La biopsia ganglionar
presencia de células mononucleadas y binucleadas con nucléolo eviden- muestra alteración de la arquitectura ganglionar por presencia de una fibrosis
te, que son CD15+ y CD30+. Entre ellas, se disponen numerosos linfocitos birrefringente con luz polarizada, que forma nódulos y con células que pre-
CD3+, así como numerosos eosinófilos, histiocitos y células plasmáticas. sentan un espacio claro circundante con núcleos grandes, junto a algunas cé-
El estudio de extensión demuestra sólo adenopatías cervicales izquierdas. lulas grandes de núcleo bilobulado y nucléolos eosinófilos en espejo. El resto
¿Cuál es la actitud terapéutica adecuada? corresponde a una población linfoide reactiva con eosinófilos. En el estudio
de extensión se objetivan adenopatías mediastínicas, paraaórticas e ilíacas y
1) Poliquimioterapia CHOP y rituximab. esplenomegalia. ¿Cuál es el estadio de la enfermedad del paciente?
2) Poliquimioterapia ABVD y rituximab.
3) Vigilancia periódica. 1) IVBS.
4) Poliquimioterapia ABVD y radioterapia cervical. 2) IIIBS.
3) IIIAS.
RC: 4 4) IVBS.
RC: 2
53
Linfomas no Hodgkin
14 ORIENTACIÓN MIR
Es importante diferenciar las características y los aspectos generales del tratamiento
de los linfomas indolentes y agresivos. Conocer las principales traslocaciones te permitirá
reconocer los linfomas en un caso clínico con mayor facilidad.
El linfoma folicular es el más preguntado.
Los linfomas no Hodgkin (LNH) son neoplasias de origen linfoide B, T y NK. Clasificación de la OMS (versión 2016)
Las más frecuentes derivan de linfocitos B, mientras que los linfomas T son
menos habituales, excepto en la infancia, en la que es al revés. Constituyen Se detalla, seguidamente, la clasificación de la OMS (en su versión del año
el 2-3% de todas las neoplasias, y son cuatro veces más frecuentes que la 2016) de los LNH.
enfermedad de Hodgkin. Predominan en varones de edad media. El subtipo
histológico más frecuente es el difuso de células B grandes (MIR 11-12, 98), A. Neoplasias de células B
seguido del folicular.
Las neoplasias de células B pueden ser (un asterisco*: agresivo; doble aste-
risco**: indolente):
14.1. Etiología a) De células precursoras:
-- Leucemia/linfoma linfoblástico*.
Al considerar la etiología de los LNH, hay que tener en cuenta: b) De células maduras:
•• Disfunción inmunológica previa. Inmunodeficiencia combinada grave, -- Predominantemente diseminadas y/o leucémicas**:
ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia ›› Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de célula
variable común, trasplantes, SIDA, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de pequeña.
Bloom. ›› Linfocitosis B monoclonal.
•• Radioterapia o quimioterapia previas. ›› Leucemia prolinfocítica*.
•• Virus: ›› Tricoleucemia y variante.
-- VEB. Relacionado con linfoma de Burkitt, linfomas en inmunode- ›› Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldens-
ficiencia, linfomas NK y enfermedad de Hodgkin. tröm).
-- HTLV-I. Relacionado con leucemia/linfoma de célula T del adulto. ›› Enfermedades de cadenas pesadas.
-- Virus de la hepatitis C (VHC). Relacionado con linfoma marginal ›› Neoplasias de célula plasmática:
esplénico o de células vellosas. •• Gammapatía monoclonal de significado incierto.
-- Virus herpes humano 8 (VHH-8). Relacionado con linfoma de •• Mieloma múltiple.
cavidades. •• Plasmocitoma.
•• Bacterias: •• Enfermedades por depósito de inmunoglobulina
-- Helicobacter pylori. En linfoma marginal gástrico asociado a monoclonal.
mucosas (MALT). -- Procesos primarios extraganglionares**:
-- Chlamydia psittaci. En linfoma de glándula lagrimal. ›› Linfoma de la zona marginal extraganglionar, de tejido lin-
-- Borrelia burgdorferi. En linfoma B cutáneo. foide asociado a mucosas (MALT).
-- Campylobacter jejuni. En enfermedad inmunoproliferativa de ›› Linfoma de la zona marginal esplénica.
intestino delgado. ›› Leucemia/linfoma B esplénico inclasificable y de pulpa roja.
-- Predominantemente ganglionares:
›› Linfoma de células del manto* y variante in situ.
14.2. Alteraciones citogenéticas ›› Linfoma folicular** (Figura 2) y variantes in situ, duodenal
y pediátrico.
Existen alteraciones citogenéticas características de algunos LNH: ›› Linfoma de la zona marginal ganglionar**.
•• t(8;14). Afecta al oncogén C-MYC, característica del linfoma de Burkitt. ›› Linfoma difuso de células grandes*. Variantes más comunes:
•• t(11;14). Propia del linfoma del manto. •• ALK+.
•• t(14;18). Característica del linfoma folicular, afecta al oncogén BCL-2. •• Subtipo rico en células T.
•• t(2;5). Proteína ALK, propia del linfoma T anaplásico de células gran- •• Subtipo primario del SNC.
des CD30+ o ALK positivo. •• Primario mediastínico.
•• Subtipo intravascular.
•• Linfoma plasmablástico (típico VIH).
14.3. Clasificación (Figura 1) •• Asociado a Castleman multicéntrico (típico VIH, VHH-8+).
•• Primario de cavidades (típico VIH).
En la actualidad la clasificación más usada es la de la OMS. •• Cutáneo primario.
54
14. Linfomas no Hodgkin | HM
Figura 1. (A) Estadios madurativos linfoides B; relación con síndromes linfoproliferativos. (B) Estadios madurativos linfoides T; relación con síndromes
linfoproliferativos
55
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
•• Linfomas B:
-- Leucemia/linfoma linfoblástico (células precursoras B).
-- Linfoma del manto. Células pequeñas de núcleo hendido CD20,
CD5, CD43, BCL-1, ciclina D1.
-- Linfoma B difuso de célula grande. Subtipo de origen centroger-
minal: CD20, CD10, BCL-6 (mejor pronóstico). Subtipo activado:
CD20, CD138, MUM1 (peor pronóstico).
-- Linfoma de Burkitt.
-- Linfomas inclasificables, intermedios entre linfoma B difuso
de célula grande y linfoma de Burkitt. Coexpresión C-MYC con
BCL-2 o BCL-6 o ambos (muy mal pronóstico).
•• Linfomas T:
-- Leucemia/linfoma linfoblástico (células precursoras T).
-- En general, todos los linfoproliferativos T de células maduras,
excepto la micosis fungoides.
14.4. Clínica
Figura 4. Linfoma T cutáneo
Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeñas diferencias
en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clínicas (Tabla 1):
•• Más frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: enferme-
dad extralinfática, adenopatías mesentéricas, infiltración hepática sin
afección esplénica, infiltración de médula ósea, expresión leucémica
(células malignas en sangre periférica), presencia de paraproteína (de
todos los linfomas no hodgkinianos, el que presenta paraproteína con
mayor frecuencia es el linfoma linfoplasmocitoide o inmunocitoma,
que presenta de tipo IgM en el 30% de los casos).
•• Menos frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: sínto-
mas B, enfermedad localizada, participación del mediastino.
Recuerda
Masas mediastínicas en hematología:
•• Timoma (asociado a eritroblastopenia).
•• EH esclerosis nodular (poco agresiva).
•• Leucemia/linfoma linfoblástico T (muy agresivo).
Figura 5. Linfoma anaplásico de célula grande: positividad CD30
•• Linfoma esclerosante mediastínico (muy agresivo: célula grande B).
56
14. Linfomas no Hodgkin | HM
Clínica general de los linfomas •• Linfoma/leucemia T del adulto: hipercalcemia, lesiones óseas y eosin-
de baja agresividad o indolentes ofilia.
•• Linfoma NK/T tipo nasal: afectación nasofaríngea.
•• Linfoma T hepatoesplénico: hepatoesplenomegalia masiva.
Las células de estos tumores tienen un comportamiento bastante parecido •• Linfoma T angioinmunoblástico: hipergammaglobulinemia policlo-
al de las células benignas de las que derivan. Por dicha razón, las células nal, rash cutáneo, autoinmunidad y adenopatías.
recirculan entre diferentes órganos del sistema linfático y la médula ósea; de
ahí que el linfoma suele estar diseminado (adenopatías periféricas, expre- Por tener rápido crecimiento, el pronóstico es malo si no se realiza trata-
sión leucémica, esplenomegalia) en el momento del diagnóstico. Ya que se miento, pero con el tratamiento, en general, se consiguen remisiones com-
trata de linfomas de lenta reduplicación (baja agresividad), el tumor tiene pletas hasta en el 80% de los casos. Sin embargo, algunos de ellos tienen
un crecimiento lento e historia clínica prolongada con escasez de síntomas mal pronóstico a largo plazo por la alta frecuencia de recaída: linfoma del
iniciales. Los síntomas B (sudoración profusa, pérdida de peso y fiebre) son manto, leucemia/linfoma T del adulto, linfomas T periféricos, linfoma T
infrecuentes y deben hacer pensar en una transformación a formas agresi- angioinmunoblástico, linfoma T hepatoesplénico.
vas. Paradójicamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene un pronós-
tico de vida media prolongada, pero al mismo tiempo es menos sensible a la
quimioterapia, por lo que es difícil conseguir la curación. Pueden progresar
a formas agresivas.
57
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
110) para linfomas agresivos son: edad mayor de 60 años, estadios III y IV, El linfoma de Burkitt es la forma más agresiva de linfoma, tiene un tiempo
mala situación general (performance status ECOG ≥ 2 o equivalente*), dos o de duplicación tumoral in vivo de 12-24 h. Por este motivo, la respuesta a la
más localizaciones extralinfáticas y elevación de LDH sérica (riesgo bajo 0-1, quimioterapia suele producir gran destrucción celular, con el consiguiente
intermedio 2-3 y alto 4-5). En pacientes menores de 60 años ha demostrado síndrome de lisis tumoral. Para evitar dicha situación, se aconseja hidratación
ser más útil el IPI ajustado a edad, que sólo contempla las variables de estado importante previa a la quimioterapia y administración de alopurinol, para
general o performance status ≥ 2, estadio III o IV, y elevación de la LDH (riesgo evitar la nefropatía por ácido úrico o mejor rasburicasa, urato oxidasa recom-
bajo 0, intermedio-bajo 1, intermedio-alto 2, alto 3). binante que convierte ácido úrico en alantoína, más fácilmente eliminable
por riñón. Se trata con regímenes de quimioterapia intensiva como Hyper-
*
E COG = 2, tienen los pacientes con cama/sillón < 50% de las horas CVAD en combinación con anti-CD20 (rituximab) y quimioterapia intratecal,
despierto, capacidad para deambulación y autocuidado pero inca- con muy buena respuesta y supervivencias de hasta el 80% (MIR 14-15, 22).
pacidad para cualquier trabajo.
Ideas
C l ave
Neoplasias de origen linfoide extramedular. Son también agresivos el linfoma del manto y prácticamente todos
los linfomas T, excepto la micosis fungoides y las proliferaciones cró-
Generalmente de estirpe B, salvo en la infancia, en la que son más fre- nicas de linfocitos grandes granulares y NK (leucemia linfocítica de cé-
cuentes los linfomas T. lulas T grandes granulares, y linfoproliferativo crónico de células NK).
Recordar: t(8;14) linfoma de Burkitt; t(11;14) (oncogén BCL-1) linfoma de Los linfomas agresivos presentan crecimiento tumoral rápido por su
células del manto; t(14;18) (oncogén BCL-2) linfoma folicular. gran replicación, mal pronóstico sin tratamiento por su agresividad
pero buena respuesta a la quimioterapia con respuestas completas.
En general, los linfomas de célula pequeña son indolentes. El más frecuen- El pronóstico a largo plazo es variable según la frecuencia de recaídas.
te es el linfoma folicular. Otros indolentes son los linfomas de origen mar-
ginal y el linfoma linfoplasmocitoide. Clínica larvada de larga evolución. Es frecuente la transformación de linfomas indolentes a agresivos.
Mala respuesta a tratamiento por baja duplicación, con pocas respuestas
completas y tendencia a recaídas, pero pronóstico de supervivencia largo. Clínicamente, se diferencia del linfoma de Hodgkin por su frecuente
participación infradiafragmática, extralinfática, leucémica y ocasional
Linfomas linfoblásticos B y T, y linfomas B difusos de célula grande, son presencia de paraproteína (véase Tabla 1).
agresivos.
58
14. Linfomas no Hodgkin | HM
Recordar el linfoma Burkitt como forma más agresiva de linfoma. Por su Leucemia/linfoma T del adulto: asociación con HTLV-I. Segundo en agre-
alta duplicación, tiene aspecto “en cielo estrellado” (no patognomóni- sividad. Como el mieloma, tiene hipercalcemia y lesiones óseas.
co) y riesgo de síndrome de lisis tumoral en su tratamiento (tratamien-
to: hidratar, alopurinol). Relación con VEB.
Casos
C l í n i co s
Paciente de 55 años que ingresa por deterioro reciente del estado general, Un paciente de 25 años, inmigrante de la región del Caribe, ingresa por
acompañado de distensión y molestias abdominales inespecíficas. En la ex- deterioro general acompañado de la aparición reciente de lesiones cu-
ploración física, se objetivan múltiples adenopatías y abdomen distendido táneas y dolores óseos. En la exploración se aprecian además múltiples
y con molestia difusa a la palpación, con dudosa ascitis. El hemograma es el adenopatías y esplenomegalia. En el hemograma: leucocitos 35.000/μl,
siguiente: leucocitos 16.000/μl, hemoglobina 8 g/dl, plaquetas 250.000/μl, hemoglobina 8 g/dl, plaquetas 80.000/μl, con frotis con células de núcleo
VSG 100 mm/h. La LDH sérica es de 1.500 UI/l. La biopsia ganglionar mues- polilobulado. LDH sérica 850 UI/l, calcemia 12,5 mg/dl. ¿Cuál es el diagnós-
tra una proliferación difusa de células de mediano tamaño no hendidas, tico más probable?
con un citoplasma intensamente basófilo con vacuolas, CD19 y CD20 posi-
tivas, y reordenamiento del protooncogén C-MYC. De entre las siguientes 1) Leucemia/linfoma T del adulto.
entidades, ¿cuál es el diagnóstico más probable? 2) Mieloma múltiple.
3) Linfoma de Hodgkin.
1) Linfoma folicular. 4) Linfoma de Burkitt.
2) Linfoma MALT gástrico.
3) Linfoma de Burkitt. RC: 1
4) Linfoma de células del manto.
RC: 3
59
Mieloma múltiple
15
y otras neoplasias
de las células plasmáticas
ORIENTACIÓN MIR
Tema muy importante, en especial la clínica, los hallazgos de laboratorio
y el diagnóstico diferencial con la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI).
Epidemiología
La incidencia del MM aumenta con la edad, siendo la mediana, en el momento
del diagnóstico, 68 años. Afecta más a varones que a mujeres y su incidencia
es el doble en la raza negra que en la blanca. Representa el 1% de todos los
cánceres y el 13% de las neoplasias hematológicas. Su etiología es descono-
cida.
Patogenia y clínica
Entre el 20-30% de las personas con mieloma están asintomáticas y su diagnós-
tico es casual, al encontrarse una VSG elevada, anemia leve o presencia de una
paraproteína en la sangre. En algunos casos, el mieloma no progresa con el paso Figura 1. Mieloma múltiple. Radiografía lateral de cráneo: lesiones
del tiempo, y se denomina, entonces, mieloma indolente o quiescente. osteolíticas en cráneo (MIR 12-13, 31; MIR 12-13, 32)
•• Enfermedad ósea. Se debe a la aparición de lesiones osteolíticas. La
osteólisis se produce como consecuencia de la proliferación de células •• Afectación renal. El grado de insuficiencia renal depende fundamen-
tumorales y de la destrucción del hueso por parte de los osteoclastos talmente de:
activados por la acción de factores estimulantes de los osteoclastos -- Hipercalcemia. Produce hipercalciuria y diuresis osmótica que
segregados por las propias células tumorales. El dolor óseo, que apa- conduce a depleción de volumen y a fallo renal prerrenal. Tam-
rece en el 70% de los pacientes, es el síntoma más frecuente del MM. bién puede producir depósitos de calcio y conducir a una nefritis
Se manifiesta como dolores de espalda y costillas que empeoran con intersticial.
los movimientos (a diferencia de los dolores de las metástasis de tumor -- Excreción de cadenas ligeras (causa más frecuente de insuficien-
sólido, que duelen por la noche). Ante un dolor localizado y persistente cia renal en MM). Proteinuria de Bence-Jones, su mecanismo de
en un paciente con mieloma, hay que sospechar una fractura patoló- nefrotoxicidad es desconocido.
gica. Las lesiones osteolíticas del mieloma predominan en huesos hema- -- Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperuricemia,
topoyéticos, como cráneo (Figura 1), costillas, vértebras, pelvis y epífisis amiloidosis, pielonefritis de repetición, síndrome de hiperviscosidad,
de huesos largos. Ocasionalmente, no existen lesiones osteolíticas, sino consumo de AINE e infiltración del riñón por células plasmáticas.
osteoporosis difusa, por lo que el MM debe estar en el diagnóstico dife- Hasta en el 50% de los casos de mieloma, existe insuficiencia renal,
rencial de las osteoporosis de causa desconocida. Como consecuencia que constituye la segunda causa de muerte después de las infeccio-
de las lesiones óseas, puede haber compresión radicular o medular nes. La característica histológica del mieloma en el riñón recibe el
por aplastamientos vertebrales. En ocasiones, puede existir lesión ósea nombre de riñón de mieloma, que presenta cilindros eosinófilos en
esclerótica, fundamentalmente en una variedad de mieloma que forma los túbulos contorneados distales y colectores. Estos cilindros están
parte del síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalias, endocri- compuestos por cadenas ligeras monoclonales rodeadas por células
nopatía, pico monoclonal sérico, alteraciones cutáneas). gigantes. La manifestación más precoz de la lesión tubular es el sín-
•• Infecciones. Como consecuencia de la alteración de la inmunidad drome de Fanconi del adulto (acidosis tubular proximal renal tipo II).
humoral, de la disminución de la concentración de inmunoglobulinas •• Insuficiencia de médula ósea. Se produce anemia como consecuen-
normales y del tratamiento con corticoides y agentes quimioterápi- cia del proceso mieloptísico de ocupación de la médula ósea por las
cos, aumenta el riesgo de padecer infecciones, generalmente por células plasmáticas.
60
15. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas | HM
•• Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran masa D. Estudio
tumoral. La hipercalcemia produce síntomas tales como astenia, anorexia, del componente monoclonal
náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento y confusión.
•• Hiperviscosidad. Menos frecuente que en la macroglobulinemia. Presente en suero u orina en un 97% de los pacientes:
Aparece especialmente en mielomas IgM (que son excepcionales), en •• Estudios en sangre:
mielomas de tipo IgG 3 y, con menor frecuencia, en mieloma IgA. El -- Electroforesis de proteínas séricas. Se obtiene un proteinograma
síndrome de hiperviscosidad se caracteriza por la presencia de altera- donde se objetiva una banda densa que corresponde a la para-
ciones neurológicas, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y dila- proteína (pico monoclonal) o componente M.
tadas), alteraciones hemorrágicas, insuficiencia cardíaca y circulatoria. -- Inmunofijación. Caracteriza el tipo de componente monoclo-
•• Plasmocitomas extramedulares. Masas tumorales que aparecen nal. En orden de frecuencia, en sangre, se objetiva IgG, en el
fuera de la médula ósea y son especialmente frecuentes en el tejido 50% de los casos; IgA, en el 20%; cadenas ligeras, en el 20%;
linfoide ORL. Hay que destacar que en el mieloma no suele haber ade- IgD (el mieloma IgD puede manifestarse como un mieloma
nopatías ni otras organomegalias. de cadenas ligeras), IgE, IgM y biclonales en menos del 10%.
Alrededor del 3% de los mielomas no son secretores de para-
proteína.
Recuerda -- Cuantificación de las inmunoglobulinas. La nefelometría es el
Hay dos formas de hiperviscosidad sanguínea: método más utilizado; es útil para cuantificar IgG, IgA e IgM, pero
•• Sérica. ↑ paraproteína (enfermedad de Waldeström): diátesis he- no es exacta en la cuantificación del componente M.
morrágica. Tratamiento: plasmaféresis. -- Cuantificación de cadenas ligeras y componente monoclonal
•• Celular. Eritrocitos (policitemia vera): diátesis trombótica. Trata- libres en plasma. Permite obtener valores cuantitativos de los
miento: antiagregantes. picos monoclonales. Es una de las mayores aportaciones en el
campo del diagnóstico y respuesta al tratamiento del MM en los
Pruebas complementarias (MIR 13-14, 106) últimos años.
•• Estudios en orina:
A. Hemograma y frotis de sangre periférica -- Detección del componente monoclonal mediante electroforesis
en orina de 24 h.
Desde el punto de vista hematológico, es característica la anemia normo- -- Detección de cadenas ligeras (lo que recibe el nombre de protei-
cítica normocrómica, con una gran elevación de la VSG (hay que recordar nuria de Bence-Jones). Se realiza mediante electroforesis.
que, en personas ancianas, anemia y VSG elevada también pueden signifi- -- Cuantificación de cadenas ligeras libres en orina.
car arteritis de células gigantes). En fases avanzadas, como consecuencia de
la mieloptisis, se producen leucopenia y trombopenia, y además aparecen E. Bioquímica sérica
células plasmáticas en la sangre periférica (leucemia de células plasmáticas).
Puede existir, asimismo, hipercalcemia, hiperuricemia y elevación de
B. Estudio de la hemostasia la viscosidad sérica. Un parámetro fundamental es la elevación de la
β2-microglobulina, cuya concentración refleja directamente la masa
Pueden existir alteraciones de la coagulación, tales como prolongación del tumoral de mieloma (dicha proteína no es patognomónica del MM,
tiempo de hemorragia por alteración plaquetaria por la paraproteína (enfer- apareciendo también en otras neoplasias del sistema linfático, como
medad de von Willebrand adquirida), y también un efecto antitrombina. linfomas e, incluso, en procesos linfoides no neoplásicos, como ocurre
en el SIDA).
C. Aspirado/biopsia de médula ósea
F. Estudio radiológico
La médula ósea presenta un porcentaje de células plasmáticas clonales de,
al menos, el 10% (Figura 2). •• Serie ósea. En el estudio de las lesiones óseas del mieloma, es
fundamental la realización de radiografías.
•• Gammagrafía ósea. Tiene menor utilidad, como consecuencia
de la supresión de la formación osteoblástica de hueso nuevo
asociada a mieloma, que impide la captación de isótopos por el
hueso.
•• RM. Método sensible para comprobar si existe compresión medu-
lar o de raíces nerviosas en pacientes con síndromes dolorosos.
Diagnóstico
En la Tabla 1, se pueden consultar los criterios diagnósticos de MM del
International Myeloma Working Group (IMWG).
Tratamiento
Figura 2. Presencia de células plasmáticas en un aspirado de médula ósea No requiere tratamiento el mieloma quiescente.
61
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Pronóstico
Recuerda
El pronóstico está ligado fundamentalmente al estadio del Revised Interna-
En hematología, de las enfermedades que no se tratan en estadios
asintomáticos, se ha visto el MM y la LLC. Otros ejemplos en el MIR tional Staging System (RISS) del IMWG (2015) (Tabla 2 y Tabla 3).
son hiperuricemia, sarcoidosis, Paget…
Categoría de riesgo Mediana de supervivencia (meses)
62
15. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas | HM
medades asociadas a paraproteínas, como MM, macroglobulinemia o Existe infiltración de hígado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua,
amiloidosis. No requiere tratamiento. La Tabla 4 sintetiza las principales riñón con síndrome nefrótico, corazón y alteraciones de la coagula-
diferencias entre MM y GMSI. ción por alteración del factor X (MIR 17-18, 110).
El tratamiento es el autotrasplante de progenitores hematopoyé-
MM GMSI ticos.
Frecuencia + ++++ •• Enfermedad de las cadenas pesadas:
Síntomas, signos Dolor óseo, lesiones óseas, •• Asintomático por -- Enfermedad de las cadenas pesadas γ (o enfermedad de
y complicaciones compresión radicular o medular, definición. No hay Franklin). Se trata de un linfoma agresivo con frecuente parti-
polineuropatía, infecciones, anemia, insuficiencia cipación del anillo linfático de Waldeyer.
insuficiencia renal, insuficiencia renal, hipercalcemia
de la médula ósea, hipercalcemia, ni lesión ósea -- Enfermedad de las cadenas pesadas a (o enfermedad de
hiperviscosidad (alteraciones Seligman). Denominado también linfoma mediterráneo, es
neurológicas, visuales, dos veces más frecuente que la enfermedad de Franklin, tam-
hemorrágicas, ICC)
bién de curso agresivo. Ocasiona malabsorción con frecuencia
Proteinuria ++ Menos frecuente y no suele presentar un pico monoclonal llamativo en sangre,
de Bence-Jones e intensa
ya que la paraproteína queda fundamentalmente localizada
Celularidad > 10% < 10% en la pared intestinal, con lo que el diagnóstico suele ser difí-
plasmática
en médula ósea cil.
-- Enfermedad de las cadenas pesadas µ. Se trata de casos
Epidemiología Más frecuente en edad media o •• 1% de la población
avanzada > 50 años excepcionales de leucemia linfática crónica B. Presenta cade-
•• 10% de la población nas ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores.
> 75 años •• Mieloma osteosclerótico (síndrome POEMS o síndrome de Crow-
Componente M Pico monoclonal sérico •• Pico monoclonal Fukase) (Tabla 5).
de al menos 3 g/dl, sérico < 3 g/dl •• Enfermedad de Waldenström (MIR 12-13, 99). Se trata de un
o proteinuria de cadenas ligeras •• Proteinuria de
de al menos 500 mg/día Bence-Jones en
tumor linfoplasmocitario secretor de IgM con infiltración de
orina generalmente médula ósea de al menos 10% de células linfoplasmáticas clonales.
negativa Presenta síndrome de hiperviscosidad con más frecuencia que el
Pronóstico Malo Bueno MM, así como adenopatías y esplenomegalia, rasgos que no pre-
Tratamiento Asintomático y sin daño •• No requiere tratamiento senta el mieloma (MIR 13-14, 231). También puede existir anemia
orgánico, no requiere; resto de •• 25% evolucionan inmunohemolítica por crioaglutininas. Respecto al tratamiento, se
casos, sí a mieloma realiza plasmaféresis si existe hiperviscosidad y quimioinmunotera-
Tabla 4. Diferencias entre MM y GMSI pia (ciclofosfamida más dexametasona más rituximab) o análogos
de purinas como fludarabina o cladribina. Los casos asintomáticos
no precisan tratamiento.
15.3. Otros trastornos de las células
plasmáticas Criterios mayores Criterios menores
63
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Ideas
C l ave
Neoplasia medular de células plasmáticas (infiltración ≥ 10%). La primera causa de muerte es infecciosa, consecuencia de la alteración
de la inmunidad humoral (= LLC). La segunda causa de muerte es por
Hay que pensar en mieloma ante una analítica de varón de edad avan- insuficiencia renal. Recordar proteinuria de Bence-Jones, riñón del mie-
zada con anemia, ↑ VSG (diagnóstico diferencial: arteritis de células gi- loma, síndrome de Fanconi.
gantes), fenómeno de rouleaux, hipercalcemia, pico monoclonal o hiper-
gammaglobulinemia. El mieloma quiescente no se trata. El tratamiento ideal es el trasplante
autólogo.
No obstante, ante un paciente con paraproteína o pico monoclonal ais-
lado, lo más frecuente es GMSI (plasmocitosis < 10%), que no se trata. Principal factor pronóstico: respuesta al tratamiento. Recordar la b2-mi-
croglobulina como indicador de la masa tumoral.
En el mieloma, a nivel clínico, el síntoma más frecuente es el dolor óseo
(osteólisis en huesos hematopoyéticos, recordar las 3 “C”: cráneo, costi- Hay que pensar en enfermedad de Waldenström ante un tumor linfo-
llas, columna). ¡¡No sirve la gammagrafía para localizar el mieloma!! Hay plasmocitario con infiltración medular ≥ 10%, secretor de IgM (pen-
que hacer radiografía. tamérica = hiperviscosidad), y que, a diferencia del mieloma, causa ade-
nopatías y esplenomegalia.
Casos
C l í n i co s
Un paciente de 75 años, sin antecedentes significativos excepto hiperten- 3) Inmunofijación en orina.
sión arterial en tratamiento, consulta por un cuadro de malestar general, 4) Serie ósea radiológica.
astenia y dolores óseos generalizados. El cuadro se ha desarrollado de
forma gradual en los últimos 2 meses. La exploración física no aporta RC: 1
datos significativos. Hemograma: leucocitos 7.500 (69% neutrófilos, 1%
cayados, 22% linfocitos, 5% monocitos, 2% eosinófilos, 1% basófilos), En la revisión anual de una mujer de 67 años que padece hipotiroidismo y
hemoglobina 7,5 g/dl, VCM 92 fL, plaquetas 125.000, VSG 140. En el au- diabetes mellitus, se objetiva un componente monoclonal IgG-lambda de
toanalizador, destaca una urea de 150 mg/dl (normal < 60), creatinina 2 g/dl. El hemograma es normal, así como la bioquímica sanguínea, que
2,8 mg/dl (normal < 1,5), proteínas totales 8,5 g/dl (normal: 5,5-8), y al- incluye calcio y creatinina. El estudio óseo radiológico no muestra lesiones
búmina 2,3 g/dl (normal: 3,5-5,5). Las pruebas de función hepática son y la médula ósea presenta infiltración por células plasmáticas clonales del
normales. El ionograma muestra Na 135 mEq/l, K 5,3 mEq/l, CI 101 mEq/l, 6%. ¿Cuál es la actitud terapéutica más correcta?
Ca 10,8 mg/dl. En la orina elemental, se observa proteinuria de 4,0 g/l.
¿Cuál de los siguientes es el estudio inicial menos adecuado para este 1) Tratamiento con bortezomib, lenalidomida y dexametasona.
paciente? 2) Autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
3) Vigilancia sin tratamiento.
1) TC toracoabdominal y pélvica. 4) Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
2) Inmunofijación en suero.
RC: 3
64
Hemostasia.
16
Generalidades
ORIENTACIÓN MIR
Interesa entender la fisiología básica y las principales pruebas de laboratorio.
Fibrinógeno
GP Ib Ac. araquidónico
GP IIb/IIIa
AAS, trifusal
Factor Endotelio
von Willebrand Test de la ristocetina
Figura 2. Adhesión y activación plaquetarias
65
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
XIa
T. coagulación TP (Quick)
IXa
X
TTPA Calcio VIIa + Calcio
T. cefalina VII
FIBRINA
FIBRINÓGENO
monómero (Ia)
T. trombina
Polímero fibrina
Solubilidad del coágulo con
urea 5M
XIIa
t-PA, PC, XII
Estabiliza con enlaces cruzados
UK, SK
Ác. aminocaproico
(EACA) Trombastenina (plaquetas)
Retracción coágulo
PLASMINÓGENO PLASMINA
PDF
α2-antiplasmina
α2-macroglobulina
PAI-1 Test de lisis
de las euglobulinas Inhibidores
dependientes de la vitamina K la protrombina o factor II, VII, IX, X, y Tras la convergencia de ambas vías en los factores X y V, se produce poste-
las proteínas C y S. riormente la activación de la protrombina o factor II en trombina, que a su
•• Factores sensibles a la trombina. Fibrinógeno o factor I, y los factores vez dará lugar a:
V, VIII, XI y XIII. Además, activa la proteína C. •• Formación de fibrina a partir de fibrinógeno o factor I.
•• Factores del sistema de contacto (cuando la sangre contacta con una •• Agregación plaquetaria y secreción de gránulos plaquetarios (es decir,
superficie eléctricamente negativa). Constituyen los primeros pasos la trombina produce una nueva reactivación de la hemostasia primaria).
de la coagulación y son los factores XII, XI, cininógeno de alto peso •• Activación de los factores V, VIII, XI y XIII.
molecular y precalicreína. •• Activación de la proteína C.
•• Activación del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI).
Además de estos factores de coagulación, que son proteínas plasmáticas,
son necesarios fosfolípidos de las plaquetas y los tejidos, y calcio, que actúa Sistema de la fibrinólisis
como puente entre ambos grupos.
Tiene como finalidad la destrucción de la fibrina, dando lugar a los llamados
Existen dos vías de la coagulación: productos de degradación de la fibrina. Esta acción se realiza por medio
•• Vía intrínseca de la coagulación. Constituida por la activación secuen- del plasminógeno activado a plasmina. La activación del plasminógeno tiene
cial de los factores XII, XI, IX, VIII, X y V. lugar fundamentalmente por los llamados activadores tisulares del plasmi-
•• Vía extrínseca de la coagulación. Activación secuencial de trombo- nógeno (t-PA, de origen endotelial), y también por otros factores, como el
plastina o factor tisular o factor III, VII, X y V. factor XII activado, el sistema de las cininas y la calicreína.
66
16. Hemostasia. Generalidades | HM
Ideas
C l ave
Hemostasia primaria: interacción vaso lesionado y plaquetas. Prueba: Vía común: X, V, II y I. Pruebas: TTPA, TP y TT.
tiempo de hemorragia, Ivy. Su alteración: sangrado en piel y mucosas.
Factores vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, proteína C y S.
Hemostasia secundaria: coagulación. Su alteración: hemorragia tejidos
blandos (hematoma psoas, hemartros…). Fibrinólisis: plasminógeno activado por t-PA fundamentalmente. Da PDF.
Vía intrínseca: factores XII, XI, IX y VIII. Prueba: TTPA, cefalina (incide la Inhibidores de la coagulación: antitrombina III, el más importante. Tam-
heparina). bién proteínas C y S.
Casos
C l í n i co s
En el estudio de hemostasia de un paciente, con motivo de una interven- 1) Factor VIII.
ción quirúrgica, el tiempo de tromboplastina parcial (TTPA) es normal. En 2) Factor VII.
virtud de este resultado, se pueden excluir alteraciones significativas de los 3) Factor X.
siguientes factores de coagulación excepto: 4) Fibrinógeno.
RC: 2
67
Alteraciones plaquetarias
17 ORIENTACIÓN MIR
Es el tema más importante de la hematología MIR. En este tema, la púrpura trombopénica
inmunitaria (PTI) y la púrpura trombopénica trombótica (PTT) son enfermedades muy
importantes y de estudio rentable.
A. Hipoproducción de plaquetas
(trombopenias centrales) Como su nombre indica, se trata de una trombopenia de origen inmu-
nológico.
•• Disminución en el número de megacariocitos. Infiltración de la
médula ósea, aplasia, enfermedad de Fanconi, síndrome TAR (trom- A. Formas clínicas
bopenia y ausencia de radio), trombopenia cíclica, rubéola congénita.
•• Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias •• PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos
megaloblásticas, síndromes mielodisplásicos. sexos y habitualmente aparece después de procesos víricos de
vía respiratoria alta (hasta en el 80% de los casos, tal es el ante-
B. Disminución de supervivencia plaquetaria cedente). La mayor parte de los casos tienen una recuperación
(trombopenias periféricas) espontánea y existe escasa recurrencia y mortalidad. Suele aso-
ciarse a eosinofilia y linfocitosis sanguínea. Generalmente no pre-
•• Destrucción incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria cisan tratamiento.
normal es de alrededor de 10 días). Fármacos, púrpura trombopénica •• PTI crónica o enfermedad de Werlhof. Es típica de adultos jóve-
idiopática, púrpura postransfusional, púrpura inmunológica secun- nes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan
daria (sobre todo en el lupus eritematoso sistémico y los linfomas), recuperación espontánea y suelen existir recidivas de la enferme-
infección por VIH. dad. Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas,
Se produce una destrucción periférica de plaquetas, que ocasiona un tales como el lupus eritematoso sistémico o los linfomas o infeccio-
incremento en la formación de las mismas mediante un aumento del nes por VIH, virus de las hepatitis B y C o Helicobacter pylori. Sólo
número de megacariocitos. en el caso de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia
•• Hiperconsumo plaquetario. Púrpura trombopénica trombótica, coa- inmunológica debe recibir el nombre de idiopática (MIR 15-16, 96).
gulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, síndrome
hemolítico urémico (SHU), infecciones agudas. B. Patogenia
•• Secuestro plaquetario.
•• Hiperesplenismo. Se trata de la aparición de anticuerpos de tipo IgG sobre la membrana pla-
quetaria, ya que van dirigidos a antígenos de dicha membrana, tales como
Trombopenia central Trombopenia periférica las glucoproteínas Ib y IIb/IIIa. La destrucción de las plaquetas ocurre en los
No aumentan los megacariocitos •• Sí aumentan los megacariocitos macrófagos esplénicos, como consecuencia de la presencia de receptores
en médula ósea •• Presencia de esquistocitos si es por para la fracción constante de IgG en la membrana de dichos macrófagos
consumo
esplénicos. La acción de los anticuerpos sobre los megacariocitos provoca
Tabla 1. Tipos de trombopenia disminución de producción plaquetaria.
68
17. Alteraciones plaquetarias | HM
C. Diagnóstico 3. Fiebre.
4. Afección neurológica transitoria y fluctuante.
Se basa en la demostración de trombocitopenia tras descartar otras causas 5. Disfunción renal.
posibles. No se requiere la detección de anticuerpos antiplaquetarios por su
escasa especificidad. La enfermedad suele tener un comienzo brusco. Es más frecuente en muje-
res de edad media.
D. Tratamiento
La etiología es desconocida, y debe diferenciarse de otras microangiopatías
Se inicia cuando existe sangrado activo independientemente del número trombóticas relacionadas con el embarazo (síndrome HELLP, consistente en
de plaquetas, plaquetas < 20.000/mm³ sin sangrado (MIR 10-11, 84). hemólisis, alteración de enzimas hepáticas, trombopenia y preeclampsia),
Entre 20.000-50.000 plaquetas/mm³, se valorará en función de la edad del enfermedades autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico, esclerosis
paciente, preferencias, ocupación laboral y comorbilidades asociadas. Otra sistémica, síndrome antifosfolípido), fármacos (quinina, gemcitabina, ciclos-
indicación de tratamiento es si > 30.000 plaquetas/mm³ sin sangrado y el porina, tacrolimus, quimioterápicos, clopidogrel, ticlopidina), hiperten-
paciente necesita terapia anticoagulante o antiagregación. sión maligna, neoplasias o trasplantes de progenitores hematopoyéticos u
órgano sólido y el SHU.
El tratamiento de primera línea consiste en la administración de esteroides.
Suelen administrarse a razón de 1 mg/kg de peso y día de prednisona (MIR La patogenia está en relación con la existencia de anticuerpos contra la
13-14, 109), con lo que se produce una disminución de la fagocitosis por metaloproteasa que degrada multímeros trombogénicos de alto peso
los macrófagos y una disminución de la síntesis de autoanticuerpos. A pesar molecular del factor vW (proteína ADAMTS-13) y hay también una forma
de que se produce respuesta entre el 70-90% de los casos, un porcentaje congénita por mutación genética (enfermedad de Upshaw-Schulman)
importante de personas presentan recidiva de la trombopenia cuando se (MIR 13-14, 104).
disminuye progresivamente la dosis de esteroides.
A. Anatomía patológica
Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe admi-
nistrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consiguiente Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier tejido,
aparición de efectos secundarios, está justificada la realización de esplenec- sin reacción inflamatoria asociada (no se trata de una vasculitis).
tomía como segunda línea terapéutica. Por la esplenectomía se produce
eliminación del principal lugar de destrucción plaquetaria y de síntesis de B. Tratamiento
anticuerpos. Hasta el 80% de los pacientes esplenectomizados tienen una
mejoría de la trombopenia. En pacientes que rechacen la esplenectomía o Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80-90% de las oca-
esté contraindicada por alto riesgo quirúrgico y en aquéllos que recaen tras siones. El tratamiento de elección es el recambio plasmático, que, por una
la esplenectomía, pueden emplearse como terapia de segunda línea ago- parte, elimina los grandes multímeros del factor vW, liberados por las célu-
nistas del receptor de trombopoyetina como romiplostim o eltrombopag. las endoteliales y los anticuerpos; y, por otra parte, aporta ADAMTS-13.
Suele asociarse a esteroides (MIR 14-15, 79).
Como tercera línea, en formas refractarias a las dos primeras, se pueden
administrar fármacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, aza- Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenectomía,
tioprina, vincristina, ciclosporina, micofenolato, rituximab o bien danazol; antiagregantes plaquetarios (clopidogrel y ticlopidina están contraindicados
es preferible rituximab. porque pueden ser causa de microangiopatía), vincristina, rituximab.
En casos de sangrado grave está indicada gammaglobulina intravenosa en La transfusión de plaquetas se reserva para sangrados de especial gravedad.
dosis elevadas (MIR 11-12, 217). Realiza un bloqueo de los receptores de
la fracción constante de IgG en los macrófagos esplénicos, con lo que la pla-
queta no puede unirse al receptor macrofágico y no es destruida. Puesto que 17.2. Trombocitopatías
la gammaglobulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no
es duradero, por lo que se asocia habitualmente a esteroides. Sin embargo, Debe sospecharse una alteración de la función plaquetaria cuando el
es el fármaco que consigue un aumento plaquetario más rápidamente. tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el número de plaquetas
es normal. Las trombocitopatías congénitas son trastornos infrecuentes, y
La transfusión de plaquetas se realiza en sangrados de especial gravedad. dentro de los trastornos adquiridos de la función plaquetaria, hay que recor-
dar la uremia.
Púrpura trombopénica trombótica (PTT)
o síndrome de Moschcowitz Enfermedad de Bernard-Soulier
También se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un tras-
Se trata de una trombopenia de causa desconocida y de diagnóstico esen- torno autosómico recesivo. Consiste en una alteración de las plaquetas para
cialmente clínico, que cursa con una característica péntada (MIR 09-10, adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la glucoproteína Ib, que es
105): el receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vW.
1. Trombopenia con sangrado ocasional.
2. Anemia hemolítica microangiopática (presencia de esquistocitos en la Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesión plaquetaria
sangre periférica) (MIR 16-17, 99). con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de von Willebrand, no
69
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
se corrige tras administrar plasma normal (pues el problema está en la pla- factor VIII, hay sangrado articular y hematomas musculares como en la
queta y no en el plasma). hemofilia.
Es un trastorno también autosómico recesivo con morfología plaquetaria normal, Crioprecipitados y en la forma 1, acetato de desmopresina (DDAVP), que
a diferencia de la enfermedad anterior. Se trata de un fracaso de la agregación de aumenta la liberación de factor vW.
una plaqueta con otra, por ausencia del complejo de membrana GP IIb/GP IIIa,
que es el receptor para el fibrinógeno. Existe adhesión plaquetaria con ristoce- Telangiectasia hemorrágica hereditaria
tina, pero no agregación con ADP, adrenalina o tromboxano (MIR 17-18, 111). (enfermedad de Rendu-Osler-Weber)
--
disminución del factor VIII. Constituye el 70% de los casos.
Tipo 2. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vW que funciona
MIR MIR 17-18, 111, 112
MIR 16-17, 99
de forma anormal). Suele ser un trastorno autosómico dominante. MIR 15-16, 96
-- Tipo 3. Se trata de un trastorno de deficiencia severa, autosómico MIR 14-15, 79, 81, 83
MIR 13-14, 104, 109
recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma más grave.
MIR 12-13, 98
•• Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vW en lupus eritematoso MIR 11-12, 217
sistémico, gammapatías monoclonales, procesos linfoproliferativos o MIR 10-11, 19, 20, 84, 96
hipernefroma. MIR 09-10, 105
Ideas
C l ave
La causa más frecuente de prolongación del tiempo de hemorragia es la Hay que recordar los fármacos, como la heparina y el alcohol.
trombopenia (< 100.000 plaquetas; sangrado postraumatismo < 50.000;
espontáneo < 20.000). La púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) se define como una trom-
bopenia autoinmunitaria periférica mediada por anticuerpos IgG contra
Puede ser central o periférica. receptores Ib y IIb/IIIa con destrucción en bazo. Alteración de la hemos-
tasia primaria (hemorragia en piel y mucosas).
70
17. Alteraciones plaquetarias | HM
Existen dos tipos: aguda (niños tras infección viral, autolimitada, buen Tratamiento: recambio plasmático.
pronóstico) y crónica (mujeres de edad media con recidivas). Hay que
descartar procesos autoinmunitarios como LES, linfomas y VIH. Si está aumentado el tiempo de hemorragia y el número de plaquetas
es normal, hay que pensar en la enfermedad de von Willebrand, diátesis
La esplenomegalia es un dato en contra de la PTI idiopática. hemorrágica hereditaria más frecuente.
Tratamiento de PTI (hemorragias o plaquetas < 20.000): corticoides → es- Cursa como casos leves de hemorragia ante intervenciones quirúrgicas, trau-
plenectomía → inmunosupresores. Para un aumento agudo de plaquetas matismos. Alteración en la agregación plaquetaria con ristocetina que corri-
(rápido y transitorio), se usa gammaglobulina (casos graves y urgentes). ge al administrar plasma. Tratamiento: crioprecipitados (DDAVP en forma I).
Síndrome de Moschcowitz o púrpura trombopénica trombótica (PTT): Enfermedad de Bernard-Soulier (plaquetas gigantes): defecto glucopro-
no degradación de multímeros trombogénicos del factor vW por alte- teína Ib. No agrega con ristocetina, sin corregir al añadir plasma.
ración de ADAMTS-13.
Enfermedad de Glanzmann (tromboastenia): defecto recesivo en gluco-
Cursa con trombopenia por trombosis, anemia microangiopática (es- proteínas IIb/IIIa. No agregación con ADP, adrenalina o TxA2.
quistocitos), fiebre y afectación neurológica y renal (compromiso de la
red capilar). Enfermedad de Rendu-Osler-Weber: telangiectasia hemorrágica he-
reditaria. Malformación vascular congénita: vasos sin capacidad con-
Si predomina HTA y afectación renal: SHU. tráctil. Hemorragia en región perioral, tractos respiratorio y digestivo.
Casos
C l í n i co s
Una mujer de 32 años consulta porque tiene menstruaciones muy abun- ¿Cuál sería el tratamiento más adecuado con la sospecha diagnóstica?
dantes, de duración normal, y porque las heridas le sangran más de lo
habitual. Como antecedente refiere que, 2 años antes, tuvo una hemorra- 1) Esteroides y gammaglobulina intravenosa.
gia posparto copiosa que retrasó el alta hospitalaria. Como antecedente 2) Esteroides, gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
familiar, destaca que su abuela materna también tuvo hemorragias pos- 3) Recambio plasmático y transfusión de plaquetas.
parto inusuales. El hemograma fue completamente normal y el tiempo de 4) Recambio plasmático y esteroides.
hemorragia se prolongó hasta 10 minutos, estando también ligeramente
prolongado el tiempo de tromboplastina (TTPA) ¿Cuál es el trastorno de RC: 4
coagulación que padece?
Una mujer de 35 años, diagnosticada hace 3 de púrpura trombocitopénica
1) Disfibrinogenemia. inmunitaria primaria, actualmente sin tratamiento, consulta por aparición
2) Enfermedad de von Willebrand tipo I. reciente de sangrado gingival al cepillarse los dientes y petequias distales en
3) Enfermedad de von Willebrand tipo III. extremidades inferiores. El hemograma es el siguiente: leucocitos 6.500/µl
4) Hemofilia A. con fórmula normal, hemoglobina 13,5 g/dl, plaquetas 10.000/µl. ¿Cuál es
el tratamiento más adecuado?
RC: 2
1) Esteroides y gammaglobulina intravenosa.
Una mujer de 42 años, sin antecedentes patológicos significativos, acude a 2) Esteroides, gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
Urgencias con cuadro de cefaleas y disminución del nivel de consciencia, aso- 3) Gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
ciado a un cuadro de petequias y equimosis. En el hemograma se objetiva 4) Esteroides.
una Hb de 8 g/dl y plaquetas de 30.000/mm3, reticulocitos 200.000/µl, con
abundantes esquistocitos en el frotis, junto con datos de insuficiencia renal. RC: 4
71
Alteraciones
18
de la coagulación
sanguínea
ORIENTACIÓN MIR
Los estados protrombóticos son un tema muy importante y rentable.
Se trata de la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente dentro de las El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la síntesis del factor VIII.
carencias de los factores de coagulación.
En situaciones de emergencia se puede utilizar también ácido ɛ-aminocapro-
Es un trastorno ligado al cromosoma X, ya que el cromosoma X contiene los ico o tranexámico, que son antifibrinolíticos.
genes para la síntesis del factor VIII (la hemofilia B, deficiencia de factor IX o
enfermedad de Christmas, también está ligada al cromosoma X, a diferencia En general, no se aconseja la punción de los hemartros ni la administración
de la deficiencia del resto de factores, que suelen ser trastornos autosómi- de AAS (lo mismo que en el resto de trastornos de la coagulación sanguínea).
cos recesivos).
La gravedad clínica de la enfermedad es variable según familias, pero cons- 18.2. Deficiencias de otros factores
tante en una familia dada. Se considera hemofilia leve cuando la actividad
en el factor VIII se encuentra en una concentración del 5-25% de lo normal,
de la coagulación
hemofilia moderada cuando se encuentra una concentración del 1-5% y
grave cuando la actividad es inferior al 1% (menor de 0,01 UI/ml). No existe ninguna peculiaridad concreta de ninguno de ellos y son muy poco
frecuentes excepto la deficiencia del factor XI y la del VII (MIR 15-16, 92).
Dado que las mujeres portadoras (al tener 2 cromosomas X, uno de ellos afec-
tado) presentan una actividad del factor VIII de alrededor del 50%, no presen- También hay deficiencia de factores de coagulación mediadas por autoan-
tan sintomatología (hace falta un descenso al 25% para presentar síntomas). ticuerpos contra protrombina y factor V, fundamentalmente relacionados
con betalactámicos, enfermedades autoinmunitarias, tumores sólidos y
Clínica (MIR 12-13, 94; MIR 09-10, 106) gammapatías monoclonales.
Tratamiento El factor V Leiden consiste en una mutación del factor V que lo hace resis-
tente a la acción de la proteína C y puede justificar hasta un 25% de casos
Consiste en la administración del factor deficitario en forma de concentrado de trombosis de repetición (MIR 16-17, 94).
liofilizado, del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente.
Estos estados protrombóticos con frecuencia precisan un factor desencade-
Durante el tratamiento crónico pueden aparecer anticuerpos anti-factor nante adquirido (embarazo, puerperio, anovulatorios) para que se produzca
VIII, que, como consecuencia, disminuyen la actividad de dicho factor y dis- el evento tromboembólico que, generalmente, tiene lugar en territorios
72
18. Alteraciones de la coagulación sanguínea | HM
73
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Hemorragia
Tiempo de hemorragia
(tiempo de Ivy) o PFA 100
Normal
Valorar ingesta
¿Administración de heparina? de dicumarínicos
Además: Además:
· Todos los factores de la coagulación · Factores K dependientes II,
· AT-III VII, IX, X, proteínas C y S,
· Fibrinógeno y PDF y también de otros factores (V, XI)
· Antecedentes de: · Puede haber trombopenia
- Traumatismos obstétricos (desprendimiento por esplenomegalia secundaria
prematuro de placenta, aborto diferido...) HTP
- Metástasis tumoral
- Leucemia promielocítica (M3)
- Síndrome de Kassabach-Merrit
74
18. Alteraciones de la coagulación sanguínea | HM
Ideas
C l ave
Como prototipo de alteración de la coagulación, hay que recordar la Se sospechará ante historia familiar, trombosis en sitios usuales
hemofilia A (déficit de factor VIII) y la B (déficit de factor IX), ambas de e inusuales, recurrencias.
herencia recesiva ligada al X.
Hay que pensar en CID ante trombopenia, anemia microangiopática,
Hemorragia en tejidos blandos (psoas, hemartros; ¡no puncionar!). Gra- prolongación de todos los tiempos, descenso de fibrinógeno y todos los
vedad variable, pero constante dentro de la misma familia. factores de la coagulación y aumento de PDF y dímero D.
Laboratorio: aumento TTPA con TP normal. Descenso de concentración Múltiples causas (sepsis GN, leucemia M3, abruptio…). Las neoplasias
del factor. dan CID crónica. Tratamiento etiológico (el más importante) y de so-
porte.
Tratamiento con factores recombinantes. No administrar AAS. Emergen-
cias complejo de protrombina, ácido ε-aminocaproico, tranexámico. Hay que recordar que, en la hepatopatía grave, la concentración de fac-
tor VIII es normal (es de síntesis endotelial) a diferencia de la CID (donde
En las trombofilias, pensar en el factor V Leiden (resistencia a proteína C se consume).
activada) como trastorno más frecuente.
Casos
C l í n i co s
Considerando los resultados que se exponen a continuación, ¿cuál cree 1) Púrpura trombocitopénica trombótica.
que es el diagnóstico más probable? Hemograma: leucocitos 2.500/µl, 2) Tratamiento con heparina no fraccionada intravenosa.
hemoglobina 11 g/dl, plaquetas 70.000/µl. Estudio de coagulación: pro- 3) Terapia con dicumarínicos.
longación de tiempo de protrombina (TP), de tromboplastina (TTPA) y de 4) Coagulación intravascular diseminada aguda.
trombina (TT).
RC: 4
75
Terapia antitrombótica
19 ORIENTACIÓN MIR
Muy importante el manejo práctico de la terapia anti-vitamina K y con heparinas. En los
últimos años han cobrado importancia los anticoagulantes de acción directa.
76
19. Terapia antitrombótica | HM
Anti-vitamina K Anticoagulantes
de acción directa
Inhiben las reductasas de vitamina K, que reducen la vitamina oxidada tras
la gammacarboxilación de los residuos de ácido glutámico en los factores II,
VII, IX, X, PC y PS (la carboxilación requiere vitamina K reducida como coen- Son anticoagulantes de acción directa:
zima) (MIR 13-14, 46). •• Apixabán, rivaroxabán y edoxabán. Son inhibidores directos del fac-
tor Xa.
La disminución de residuos gammacarboxiglutamato altera la actividad de •• Dabigatrán exilato. Profármaco del dabigatrán, inhibidor de la trom-
los factores, que son incapaces de fijar calcio y experimentar cambios con- bina (libre y unida al coágulo) (MIR 14-15, 210).
formacionales necesarios para su función.
No requieren valoración de laboratorio para control y carecen de antídoto,
En el caso del acenocumarol, el efecto anticoagulante se demora entre 36 y y ante sangrado se aconseja administrar complejo protrombínico o factor
96 horas desde el inicio de su administración. VII recombinante.
El control de la medicación anticoagulante se realiza por el tiempo de pro- No deben emplearse en embarazo, lactancia, prótesis valvulares cardía-
trombina. El INR es una medida de normalización del tiempo de protrom- cas e insuficiencia renal avanzada (CCr menor de 30 ml/min para dabiga-
bina internacional, y debe mantenerse entre 2-3 (MIR 11-12, 199). trán y 15 ml/min el resto).
El INR debe ser mayor en caso de válvulas protésicas mecánicas y embolias Como antídotos, se encuentran en proceso de aplicación idarucizumab, anti-
de repetición en el seno de tratamiento anticoagulante oral previo (2,5-3,5). cuerpo monoclonal anti-dabigatrán, y andexanet alfa, factor Xa modificado
sin efecto coagulante, con alta afinidad con los inhibidores del factor Xa (MIR
A. Efectos secundarios de los anti-vitamina K 18-19, 95).
77
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Ideas
C l ave
Heparina no fraccionada (intravenosas): acción a través de AT-III. Control: Demora en alcanzar efecto y desaparición del mismo tras suspensión
TTPA (entre 1,5-2,5). Vida media: aproximadamente 6 horas. (72-96 h). Por ello, ante trombosis agudas, se administra heparina y luego
anticoagulantes orales.
Efecto secundario más frecuente: hemorragia (peculiar: retroperitoneal),
trombopenia que a veces implica trombosis (cuyo tratamiento es análo- Múltiples interacciones medicamentosas: rifampicina inductor de su
gos de heparina, inhibidores de trombina: fondaparinux, argatrobán). metabolismo, ↓ concentración.
Antídoto: sulfato de protamina. Efecto secundario más frecuente: hemorragia, necrosis cutánea, malfor-
maciones fetales.
Heparina fraccionada o de bajo peso molecular (subcutánea): sólo anti-fac-
tor Xa. Menor hemorragia y efectos secundarios. No precisa controles ge- Antídoto: vitamina K y plasma.
neralmente.
AAS: inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria irreversible durante el tiempo
Los anti-vitamina K inhiben el efecto de la vitamina K a nivel hepático (fac- de vida plaquetario (10 días).
tores K dependientes: II, VII, IX, X, proteína C y S). Control TP/INR (2-3).
Casos
C l í n i co s
Un paciente de 70 años, portador de prótesis valvular aórtica metálica, en Una paciente de 60 años, en tratamiento con heparina no fraccionada
tratamiento crónico con acenocumarol, precisa ser sometido a cirugía pro- en perfusión intravenosa por tromboembolismo pulmonar múltiple, con
gramada por un problema abdominal. Ante el riesgo de sangrado durante buena evolución hemodinámica y respiratoria, presenta al octavo día de
la intervención, lo más adecuado es: tratamiento una disminución de la cifra de plaquetas. Se confirma además
la presencia de anticuerpos IgG contra el complejo heparina-factor4 pla-
1) Disminuir la dosis de anticoagulante oral desde 1 día antes de la operación. quetario. ¿Cuál es el tratamiento más adecuado?
2) Suspender el anticoagulante oral 6 horas antes de la operación.
3) Poner transfusión de plasma fresco inmediatamente antes de operar. 1) Cambiar a heparina de bajo peso molecular.
4) Suspender el acenocumarol 5 días antes y administrar heparina hasta el 2) Cambiar a dicumarínicos.
día previo a la intervención. 3) Cambiar a dabigatrán.
4) Cambiar a fondaparinux.
RC: 4
RC: 4
78
Trasplante de progenitores
20
hematopoyéticos (TPH)
ORIENTACIÓN MIR
Tema del que interesa entender los aspectos básicos y conocer las principales complicaciones;
especialmente la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
79
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Asimismo, se aconseja irradiar las transfusiones sanguíneas que el recep- Infecciones (Tabla 1)
tor recibe para evitar el riesgo de EICH postransfusional por prendimiento
de los linfocitos incluidos en la transfusión en el paciente inmunodepri- Véase la Sección de Enfermedades infecciosas.
mido. Se debe irradiar la sangre y concentrados plaquetarios desde antes
del trasplante (normalmente el último mes) y posteriormente durante un Hay que recordar que, en términos generales, en el autotrasplante la
periodo prolongado. En trasplante autólogo puede ser de 6 meses a 1 año. reconstitución inmunitaria es muy rápida por la no necesidad de inmunosu-
En trasplante alogénico se debe mantener mientras exista tratamiento inmu- presores, y su principal factor de riesgo infeccioso es el periodo de neutro-
nosupresor; después, no hay consenso y, en ocasiones, se mantiene indefi- penia precoz hasta el prendimiento.
nidamente.
En el trasplante alogénico, por el contrario, es necesario mantener un tra-
Se deben realizar transfusiones de plaquetas para mantener una cifra supe- tamiento inmunosupresor y la reconstitución inmunitaria es mucho más
rior a 20.000/mm3 y de hematíes para mantener el hematocrito por encima lenta, por lo que los pacientes están sometidos además a un alto riesgo
del 25%. Las transfusiones de granulocitos están en desuso actualmente por infeccioso derivado de una inmunosupresión celular grave prolongada.
su elevada complicación. Se podrían utilizar potencialmente sólo en casos de Otras circunstancias como la incidencia de la EICH producen aumento del
infecciones refractarias a tratamiento antibiótico en pacientes neutropénicos riesgo, fundamentalmente de infecciones fúngicas.
graves.
En general, se realiza quimioprofilaxis:
•• Antibacteriana. Con antibióticos absorbibles, fundamentalmente qui-
20.5. Complicaciones (Figura 1) nolonas, durante todo el periodo de neutropenia.
•• Antifúngica. Frente a Candida y Aspergillus, fundamentalmente con
azoles, fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol. Se debe
realizar durante todo el periodo de neutropenia y al menos 2 meses
Síndrome de hemorragia EICH crónica
alveolar difusa (tóxica)
postrasplante en alo-TPH. Se debe prolongar en el tiempo en aquellos
· Ojo seco
· Insuficiencia hepática casos de alo-TPH con alto riesgo de EICH y en todos mientras esta
· Exantema/cambios complicación esté activa, pues aumenta gravemente el riesgo de infec-
esclerodermiformes ción fúngica por Aspergillus y otros filamentosos.
· Afectación pulmonar
Neumonía •• Antiviral con aciclovir. Frente a reactivaciones de virus herpes. Al
por CMV menos 1 mes postrasplante.
•• Cotrimoxazol o pentamidina. Frente a Pneumocystis. Se realiza de
forma muy prolongada en alo-TPH, y nunca se debe suspender mien-
Enfermedad
tras exista tratamiento inmunosupresor o EICH activa.
venooclusiva
hepática
Otros datos a tener en cuenta es que la reactivación de CMV se sigue de
manera estrecha, para ello se realizan determinaciones de antigenemia
Recidiva tumoral para tratar las positividades de forma precoz con ganciclovir o foscarnet.
Rechazo trasplante Hay que recordar que el VEB produce síndromes linfoproliferativos postras-
plante.
EICH aguda
También llamada síndrome de obstrucción sinusoidal hepático. Se pro-
· Alteración duce por toxicidad hepática debida a la quimioterapia (sobre todo, la
de función hepática ciclofosfamida y el busulfán) y a la irradiación empleadas en el acondi-
· Diarrea
· Exantema cionamiento pretrasplante. Se caracteriza por la aparición de ictericia e
hiperbilirrubinemia > 2 mg/dl, aumento de peso, hepatomegalia dolo-
rosa y ascitis. Es una complicación con frecuencia grave y se trata con
Figura 1. Complicaciones del trasplante de médula ósea defibrotida (MIR 18-19, 104).
Enfermedad injerto
Fallo o rechazo del injerto contra huésped aguda
Se produce fundamentalmente en la aplasia e insuficiencias medulares Se produce por acción de linfocitos T del injerto contra tejidos del receptor
congénitas, probablemente por alteraciones del microambiente medu- en el trasplante alogénico. Se manifiesta inicialmente por afección cutánea
lar. (rash) y luego intestinal (diarrea) y hepática, y sucede casi siempre antes del
día +100 postrasplante (MIR 17-18, 109)
Otras posibles causas son defectos o escasez de células pluripotencia-
les infundidas, infiltración medular por la enfermedad de base, entre Los medicamentos utilizados frente a esta complicación deben ser inmuno-
otras. supresores y, entre ellos, destacan:
80
20. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) | HM
Periodo postrasplante
Gérmenes más frecuentes
Causas de inmunodeficiencia
Infecciones Periodo precoz. Relacionado con neutropenia grave, Grampositivos •• S. aureus, incluidocoagulasa negativo
bacterianas alteración de las barreras por mucositis y catéteres •• St. viridans
•• Enterococo
Gramnegativos •• E. coli
•• P. aeruginosa
•• Klebsiella
Periodo tardío. Primeros 2 años. Hipoesplenia, déficit Encapsulados •• Neumococo
humoral leve •• H. influenzae
Infecciones Periodo precoz. Riesgo relacionado con neutropenia Levaduras Candida
fúngicas prolongada y uso de antibióticos
Periodo tardío. Riesgo por inmunosupresión celular y Hongos filamentosos •• Aspergillus (el más frecuente)
humoral, enfermedad injerto contra huésped •• Otros: Fusarium, Scedosporium, Mucor
Infecciones Inmunosupresión celular grave Virus herpes •• CMV, HS, VVZ, VHH-6
virales •• VEB (implicado en síndromes linfoproliferativos postrasplante)
Virus respiratorios Virus respiratorio sincitial, Influenza y Parainfluenza
Otros Relacionados con inmunosupresióncelular + humoral Pneumocystis jirovecii, tuberculosis, toxoplasmosis, Nocardia, Listeria,
Legionella
Tabla 1. Gérmenes más frecuentemente implicados según el periodo postrasplante
•• Profilaxis de EICH. Los más utilizados son metotrexato y ciclosporina. Sangre periférica
Otras opciones son gammaglobulina antitimocítica y tacrolimus.
•• Tratamiento de la EICH aguda. Se basa fundamentalmente en el uso Tiene una mayor velocidad de prendimiento del injerto y mayor fre-
de esteroides. Otras opciones en refractariedad son el micofenolato, la cuencia de EICH crónica. Con la utilización de quimioterapia y/o facto-
gammaglobulina antitimocítica y tratamientos en investigación como res de crecimiento se consigue movilizar precursores hematopoyéticos
los anticuerpos monoclonales, anti-TNF, la fotoféresis extracorpórea y (células CD34) de la médula ósea a la sangre periférica, que pueden
las células mesenquimales. criopreservarse durante años tras su extracción. Es la modalidad de
trasplante de progenitores hematopoyéticos que se realiza con más
Esta complicación se observa aproximadamente en la mitad de los casos. La frecuencia.
depleción de linfocitos T del injerto disminuye la frecuencia y gravedad de
la EICH, sin embargo, aumenta el riesgo de recaída (por la falta del efecto Cordón umbilical
injerto contra leucemia) y de fallo de injerto y produce un empeoramiento
de la reconstitución inmunitaria postrasplante (MIR 15-16, 99). Su principal aplicación es para pacientes que precisan trasplante alo-
génico y no tienen donantes familiares. Presenta menor incidencia de
Enfermedad injerto contra huésped crónica EICH.
81
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Ideas
C l ave
Se realiza trasplante alogénico en aplasia y enfermedades genéticas he- Existen otras fuentes de precursores hematopoyéticos al margen de la mé-
reditarias (talasemia major, drepanocitosis grave…). dula ósea, como células de cordón umbilical, y aisladas de sangre periférica.
Preferiblemente alogénico en leucemias por efecto injerto contra leucemia. Hay que recordar el uso clínico de factores de crecimiento hematopoyé-
tico: G-CSF (uso en neutropenias), EPO (anemia secundaria a insuficien-
Preferiblemente autólogo en linfomas y mieloma por menores compli- cia renal, quimioterapia, cáncer…).
caciones.
Casos
C l í n i co s
Mujer de 32 años, diagnosticada de leucemia mieloblástica aguda, so- 1) Enfermedad injerto contra huésped aguda.
metida a trasplante alogénico de una hermana HLA idéntica, tras acon- 2) Enfermedad venooclusiva hepática.
dicionamiento con ciclofosfamida e irradiación corporal total. El día +20 3) Enfermedad por citomegalovirus.
postrasplante comienza con diarreas acuosas frecuentes acompañadas de 4) Enfermedad injerto contra huésped crónica.
dolor abdominal, presenta un eritema en palmas, antebrazos y tórax, y en
la analítica se detecta un aumento de transaminasas discreto, con eleva- RC: 1
ción importante de la bilirrubina. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
82
Transfusión sanguínea
21 ORIENTACIÓN MIR
Las complicaciones post-transfusionales son el aspecto más rentable de este capítulo; en
especial, la reacción hemolítica aguda y el enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
post-transfusional.
Sangre completa
21.1. Grupos sanguíneos
Una unidad contiene 450 ml de sangre. Se utiliza poco en la actualidad;
Aunque se conocen más de 400 Ag eritrocitarios, los más importantes puede estar indicada en exanguinotransfusiones y en la anemia hemorrá-
corresponden a los sistemas AB0 y Rh. gica aguda grave, aunque habitualmente en este contexto se usan concen-
trados de hematíes y expansores de volemia.
Sistema AB0
Concentrados de hematíes
Los Ag del sistema AB0 se encuentran no sólo en la membrana de los hema-
tíes, sino también de leucocitos y plaquetas, aunque en menor cantidad, y Dado que la adaptación de los pacientes a la anemia varía en función de la
en células epiteliales y endoteliales. Los genes A, B y 0 se encuentran en el edad, la rapidez de la aparición de la anemia y la coexistencia de otras pato-
cromosoma 9. Los dos primeros producen enzimas que añaden azúcares logías, es preferible valorar la transfusión en función de la clínica más que
a una sustancia presente en la membrana de todos los hematíes (sustan- del valor de la hemoglobina.
cia H), que así se transforma en el Ag A o B. El gen 0 no ocasiona ninguna
enzima, por lo que en personas de grupo 0 permanece el Ag H como tal en En general, el nivel de hemoglobina por debajo del que se considera necesario
la membrana. transfundir es 7 g/dl, o siempre que haya clínica anémica grave como insufi-
ciencia respiratoria, insuficiencia cardíaca, disminución del nivel de conscien-
Las personas con el llamado fenotipo Bombay carecen de sustancia H en los cia…
hematíes y, por tanto, tienen Ac naturales anti-A, anti-B y anti-H, que reac-
cionan contra los hematíes de personas tanto de grupo A, B como 0, todas Algunos pacientes especiales, como aquéllos con cardiopatía de base o
aquéllas que no tengan también fenotipo Bombay. insuficiencia respiratoria crónica, pueden precisar transfusión para mante-
ner la hemoglobina en 10 g/dl.
En España, las frecuencias aproximadas de los grupos sanguíneos son: A y 0
alrededor del 40% cada uno de ellos, B (≈ 9%) y AB (≈ 3%). Situaciones especiales en las que la transfusión no está indicada, salvo que
aparezcan niveles extremos de hemoglobina o clínica anémica muy grave,
Sistema Rh son la anemia megaloblástica y la anemia hemolítica. Cada concentrado de
hematíes incrementa la hemoglobina en 1 g/dl y el hematocrito en un 3%.
Es el segundo en importancia y, aunque se han descrito más de 40 Ag asocia-
dos al sistema, el más importante es el D, que es positivo en el 85% de las per- Leucocitos
sonas (Rh+), y negativo en el 15% (Rh -). Los genes del sistema se encuentran
en el cromosoma 1. Los Ac anti-Rh son Ac inmunitarios (no son naturales, sino Rara vez se emplean transfusiones de granulocitos en pacientes neutropéni-
que se forman tras estímulo antigénico, como un embarazo o transfusión). cos graves con infecciones graves sin respuesta a antimicrobianos.
Suelen ser IgG, no activan complemento y producen, por tanto, hemólisis La infusión de linfocitos del donante (ILD) se emplea en pacientes leucémi-
extravascular. Cruzan la barrera placentaria y pueden producir enfermedad cos con recaída tras trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos
hemolítica neonatal. por su efecto injerto contra leucemia. También se han empleado linfocitos
NK sensibilizados para neoplasias sólidas como el melanoma y el carcinoma
renal como inmunoterapia.
21.2. Transfusiones sanguíneas
Plaquetas
Se deben transfundir hematíes del mismo grupo AB0 del receptor y, si
esto no es posible, hematíes contra los que el plasma del receptor no Se utilizan con finalidad terapéutica en hemorragias graves por trombocitope-
tenga Ac (MIR 15-16, 98). Para asegurar la compatibilidad, se realizan nias o trombocitopatías, y con intención profiláctica en trombocitopenias cen-
pruebas cruzadas pretransfusionales, que mezclan in vitro hematíes del trales graves (por debajo de 10 x 109 plaquetas/l). En general no está indicada la
donante con suero del receptor. Las personas de grupo 0, al carecer de transfusión profiláctica de plaquetas en trombocitopenias periféricas de origen
Ag A y B, son donantes “universales”, y los de grupo AB, receptores “uni- inmunitario (PTI y PTT). La dosis habitual es de 1 U por cada 10 kg peso del
versales”. receptor.
83
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 11.ª edición
Fundamentalmente se utiliza para tratamiento o profilaxis de hemorragias Es la causa más frecuente de mortalidad secundaria a transfusión y está
en situaciones como la CID, exceso de anticoagulación oral o hepatopatías motivada por Ac, generalmente del donante, antigranulocitarios que oca-
graves, y como reposición en recambios plasmáticos en la PTT. sionan acúmulo leucocitario con degranulación y liberación de citocinas en
la circulación pulmonar, que produce aumento de permeabilidad vascular y
Concentrados de factores de coagulación edema pulmonar. El tratamiento es de mantenimiento.
Procedentes del plasma o recombinantes, los hay de fibrinógeno, factor E. Infecciones agudas por bacteriemia
VII, VIII, IX, XI, antitrombina, proteína C, plasminógeno. Para el trata- por sobrecrecimiento bacteriano
miento de las hemofilias se emplean sobre todo concentrados de factor en las unidades sanguíneas
VIII o IX recombinante y, si hay inhibidor plasmático de ellos, factor VII
recombinante.
Para este tipo de complicaciones agudas es necesario remitirse a la Sección
Inmunoglobulinas inespecíficas de Enfermedades infecciosas.
84
21. Transfusión sanguínea | HM
Ideas
C l ave
Se debe transfundir aquel producto que precise el paciente (hematíes, La reacción hemolítica aguda postransfusional grave es motivada por
plaquetas, plasma o sus componentes), casi nunca sangre completa. incompatibilidad AB0.
La necesidad transfusional depende, en las anemias, más de la situación La fiebre es la complicación postransfusional más frecuente.
clínica que del valor de hemoglobina del hemograma.
La lesión pulmonar es la causa más habitual de mortalidad secundaria
En transfusiones de hematíes hay que utilizar hematíes del mismo grupo a transfusión.
sanguíneo del receptor, o al menos, que el receptor no tenga anticuer-
pos contra los hematíes transfundidos (los del grupo AB0 son naturales,
los de Rh precisan contacto previo con el antígeno).
Casos
C l í n i co s
Un paciente cirrótico de 42 años ingresa por hematemesis masiva, por la 1) Reacción hemolítica por incompatibilidad Rh.
que precisa transfusión de concentrados de hematíes. Durante la admi- 2) Reacción hemolítica por incompatibilidad AB0.
nistración de la transfusión comienza con fiebre, escalofríos, lumbalgia e 3) Reacción febril no hemolítica.
hipotensión arterial y la orina es oscura. ¿Cuál es la explicación más pro- 4) Reacción alérgica.
bable?
RC: 2
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