Estrs, Fisiologa Endocrina y Fisiopatologa

Constantine Tsigos , MD, PHD

Departamento de Nutricin y Diettica, Escuela de Ciencias de la Salud y Educacin, Universidad de Harokopio, Atenas, Grecia

Ioannis Kyrou , MD, PhD

Instituto de Investigacin Mdica de Aston, Escuela de Medicina de Aston, Universidad de Aston, Birmingham, B4 7ET, Hospital de la
Universidad del Reino Unido Coventry y Warwickshire, Instituto de Investigacin de Ciencias Clnicas, Escuela de Medicina de Warwick,
Universidad de Warwick, Coventry CV2 2DX, UK

Eva Kassi , MD
Departamento de Qumica Biolgica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Atenas, 75 Mikras Asias Str., Goudi, Atenas, 11521,
Grecia

George P Chrousos , MD, MACP, MACE

Profesor y Presidente del Primer Departamento de Pediatra de la Escuela de Medicina de la Universidad de Atenas, Atenas, Grecia:
Distinguido Cientfico Visitante, Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, Bethesda, MD 20892; Correo electrnico:
chrousos@gmail.com

ltima actualizacin: 10 de marzo de 2016 .

ABSTRACTO
El estrs es un estado de amenaza de homeostasis causado por fuerzas adversas intrnsecas o
extrnsecas (estresores) y es contrarrestado por un intrincado repertorio de respuestas fisiolgicas y
conductuales con el objetivo de mantener / restablecer el equilibrio corporal ptimo (eustasis). La
respuesta de estrs adaptativo depende de una infraestructura neuroendocrina, celular y molecular
altamente interconectada, el sistema de estrs. Los componentes clave del sistema de estrs son el eje
hipotalmico-hipfisis-suprarrenal (HPA) y el sistema nervioso autnomo (SNA), que interactan con
otros centros vitales del sistema nervioso central (SNC) y tejidos / rganos en la periferia para
movilizar una Respuesta adaptativa exitosa contra el (los) factor (es) de estrs impuesto. La
desregulacin del sistema de estrs (hiper o hipoactivacin) en asociacin con un estrs potente y / o
crnico puede perturbar notablemente la homeostasis corporal, conduciendo a un estado de cacostasia o
alostasis, con un espectro de manifestaciones clnicas. Este captulo describe la organizacin y la
fisiologa del sistema de estrs, centrndose en sus interacciones con otros centros del SNC y ejes
endocrinos, y revisa las pruebas existentes vinculando el estrs a los mecanismos fisiopatolgicos
implicados en el desarrollo de enfermedades relacionadas con el estrs endocrino, metablico,
gastrointestinal Y sistemas inmunes. Para una cobertura completa de esta y todas las reas relacionadas
de Endocrinologa, visite nuestro sitio web GRATIS, Este captulo describe la organizacin y la
fisiologa del sistema de estrs, centrndose en sus interacciones con otros centros del SNC y ejes
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ESTRS: FISIOLOGA ENDOCRINA

Estrs y Estrs - Definiciones y Fenomenologa

Todos los sistemas fisiolgicos vitales del cuerpo son inherentemente programados, a travs de un
ajuste fino riguroso logrado durante la evolucin, para preservar un estado estacionario predefinido, es
decir , homeostasis o eustasis , que es esencial para la vida y el bienestar [1, 2]. Este equilibrio ptimo
es constantemente desafiado por fuerzas adversas que son intrnsecas o extrnsecas, reales o incluso
percibidas, y se describen como estresores . As, el estrs se define como un estado de desarmona, es
decir , cacostasis o alostasis, y es contrarrestado por un intrincado repertorio de respuestas fisiolgicas
y conductuales que tienen como objetivo mantener / restablecer la homeostasis amenazada (Respuesta
al estrs adaptativo ). La respuesta al estrs est mediada por una compleja e interconectada
infraestructura neuroendocrina, celular y molecular que consiste en el sistema de estrs y se localiza
tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en la periferia [1, 2]. La respuesta adaptativa de cada
individuo al estrs est determinada por una multiplicidad de factores genticos, ambientales y de
desarrollo. Cambios en la capacidad de responder eficazmente a los estresores ( por
ejemplo,Reacciones inadecuadas, excesivas y / o prolongadas) pueden conducir a la
enfermedad. Adems, los factores de estrs altamente potentes y / o crnicos pueden tener efectos
perjudiciales en una variedad de funciones fisiolgicas, incluyendo el crecimiento, la reproduccin, el
metabolismo y la inmunodeficiencia, as como en el comportamiento y el desarrollo de la
personalidad. Es de destacar que la vida prenatal, la infancia, la infancia y la adolescencia son perodos
crticos en el proceso de formacin de la matriz de la respuesta adaptativa al estrs, caracterizada por
una alta plasticidad del sistema de estrs y una mayor vulnerabilidad a los factores estresantes.
El sistema de estrs recibe e integra una gran diversidad de seales neurosensoriales ( es decir ,
visuales, auditivas, somatosensoriales, nociceptivas y viscerales), transmitidas por la sangre y lmbicas
que llegan a los diversos centros / estaciones del sistema de estrs por vas distintas. La activacin del
sistema de estrs agudo desencadena un grupo de cambios de tiempo limitado, tanto de
comportamiento y fsicos, que son bastante coherentes en su presentacin cualitativa y se definen
colectivamente como el sndrome de estrs[1-4]. En condiciones normales, estos cambios son
adaptativos y mejoran las posibilidades de supervivencia. Inicialmente, la estimulacin de los
componentes del sistema de tensin sigue un modo estresor-especfico; Sin embargo como la potencia
de los factores de estrs aumenta la especificidad de la respuesta adaptativa disminuye con el fin de
presentar la fenomenologa del sndrome de estrs relativamente inespecfico que sigue a la exposicin
a potentes factores de estrs.
La adaptacin del comportamiento incluye mayor excitacin, vigilancia, vigilancia, cognicin, atencin
enfocada y analgesia, mientras que hay inhibicin concurrente de las funciones vegetativas, como la
alimentacin y la reproduccin. En paralelo, la adaptacin fsica media una redireccin adaptativa de la
energa y los recursos del cuerpo. Como tales, los aumentos en el tono cardiovascular, la frecuencia
respiratoria y el metabolismo intermedio (gluconeognesis y liplisis) trabajan en concierto para
promover esta redireccin de sustratos vitales, mientras que las funciones que consumen energa ( por
ejemplo , digestin, reproduccin, crecimiento e inmunidad) son temporalmente suprimidas. Por lo
tanto, el oxgeno y los nutrientes se derivan principalmente al SNC ya los sitios del cuerpo estresados
donde ms se necesitan.
Adems de la respuesta de esfuerzo adaptativo, las fuerzas de restriccin tambin se activan durante la
tensin para evitar una posible respuesta excesiva de los diversos componentes del sistema de tensin
[1, 2]. La capacidad de desarrollar oportunamente y con precisin fuerzas de contencin es igualmente
esencial para un resultado exitoso contra el factor de estrs impuesto, ya que la prolongacin de la
respuesta de estrs adaptativo movilizado puede volverse desadaptativa y contribuir al desarrollo de la
enfermedad.
Curiosamente, la movilizacin del sistema de estrs es a menudo de una magnitud y naturaleza que
permite la percepcin de control por el individuo. Bajo tales condiciones, el estrs puede ser
gratificante y agradable, o incluso emocionante, proporcionando estmulos positivos al individuo para
el crecimiento y desarrollo emocional e intelectual [5]. Por lo tanto, no es de extraar que la activacin
del sistema de estrs durante la alimentacin y la actividad sexual, tanto seno qua non funciones para la
supervivencia, se vincula principalmente con el placer.

SISTEMA DE ESFUERZO - FISIOLOGA E INTERACCIONES

Efectores neuroendocrinos de la respuesta al estrs: "El sistema de estrs"

Aunque el SNC entero est directa o indirectamente implicado en preservar la homeostasis total del
cuerpo, las reas especficas del cerebro tienen papeles crticos y distintos en la orquestacin de la
respuesta al estrs. Como tales, los componentes centrales del sistema de estrs se localizan en el
hipotlamo y el tronco enceflico e incluyen la hormona liberadora de corticotropina parvocelular
(CRH) y las neuronas arginina-vasopresina (AVP) de los ncleos paraventriculares (PVN) del
hipotlamo CRH neuronas de los ncleos paragigantocellular y parabranquial de la mdula, as como el
locus coeruleus (LC) y otros catecolaminrgicos, norepinefrina (NE) -synthesizing clulas de la mdula
y pons (sistema nervioso central simptico) [1 - 4]. Las extremidades perifricas del eje hipotalmico-
pituitario-suprarrenal (HPA)

Estaciones Centrales del Sistema de Estrs - CRH, AVP y Neuronas

Catecolaminrgicas
Los circuitos neuroqumicos centrales responsables de la activacin del sistema de estrs forman un
sistema fisiolgico dentro del SNC, que consta de redes estimuladoras e inhibitorias con mltiples
sitios de interaccin que modulan y ajustan la respuesta al estrs adaptativo [1 - 4]. Los componentes
clave de estas redes son las neuronas hipotalmicas CRH y AVP en combinacin con las neuronas
catecolaminrgicas centrales (LC / NE) (Figura 1). La activacin del sistema de estrs central se basa
en conexiones neuronales reverberatorias recprocas entre el PVN CRH y las neuronas
catecolaminrgicas LC / NE, con CRH y NE estimulando la secrecin entre s a travs de receptores
CRH-1 (CRH-R1) y 1-noradrenrgicos, Respectivamente [6-8]. De nota, En la PVH CRH y las
neuronas catecolaminrgicas del tronco enceflico [9, 10], con las fibras colaterales que inhiben la
secrecin de CRH y catecolamina, respectivamente, a travs de la inhibicin de la correspondiente
presinptica CRH- y 2-noradrenrgicos receptores [11]. Adems, existen mltiples vas centrales
reguladoras, ya que tanto la CRH como las neuronas catecolaminrgicas reciben inervacin estimulante
de los sistemas serotoninrgico y colinrgico [12, 13], y la entrada inhibidora del cido gamma-
aminobutrico (GABA) / benzodiazepina (BZD) Opioides sistemas neuronales del cerebro [14, 15], as
como por los glucocorticoides (el producto final del eje HPA) [16]. De forma interesante, tanto el
adrenoceptor 2 como los agonistas opiceos actan a travs de receptores separados en las neuronas
en la LC,
Figura 1. Una representacin simplificada de los componentes centrales y perifricos del sistema de
estrs, sus interrelaciones funcionales y sus relaciones con otras vas del sistema nervioso central
(SNC) implicadas en la respuesta al estrs. CRH: hormona liberadora de corticotropina; LC / NE
sistema simptico: locus coeruleus / norepinefrina-sistema simptico; POMC:
proopiomelanocortina; AVP: arginina vasopresina; GABA: cido \ gamma - aminobutrico; BZD:
benzodiazepina; ACTH: hormona adrenocorticotrpica (corticotropina); NPY: neuropptido Y; SP:
sustancia P. La activacin est representada por lneas verdes slidas e inhibicin por lneas rojas
discontinuas.
CRH, un pptido de 41 aminocidos, se aisl por primera vez como estmulo hipotalmico principal al
eje pituitario-adrenal por Vale et al.En 1981 [18]. La disponibilidad subsiguiente de CRH sinttico y de
anlogos inhibitorios abri grandes perspectivas para la investigacin del estrs. Por lo tanto, los
receptores CRH y CRH se identificaron en numerosos sitios extra-hipotalmicos del cerebro,
incluyendo partes del sistema lmbico, el prosencfalo basal, la pituitaria anterior y los sistemas
nerviosos centrales-simpticos en el tronco enceflico y Mdula espinal [19, 20]. Adems, se demostr
que la administracin central de CRH activaba una serie coordinada de respuestas fisiolgicas y de
comportamiento que incluan la activacin del eje pituitario-adrenal y el sistema nervioso simptico
(SNS), as como comportamientos caractersticos relacionados con el estrs [21]. Por lo tanto, se hizo
evidente que CRH desempea un papel ms amplio en la coordinacin de la respuesta al estrs de lo
que se haba sospechado anteriormente [3, 4]. De hecho,Tabla 1 .

Tabla 1 Adaptacin fsica y conductual durante el estrs.

Adaptacin del Comportamiento

Redireccin adaptativa del comportamiento

Aumento de la excitacin y el estado de alerta

Aumento de la cognicin, la vigilancia y la atencin centrada

Supresin del comportamiento alimentario

Supresin del comportamiento reproductivo

Inhibicin de la motilidad gstrica; Estimulacin de la motilidad del colon

Contencin de la respuesta al estrs

Adaptacin fsica

Redireccin adaptativa de la energa

Oxgeno y nutrientes dirigidos al sistema nervioso central y sitio (s) estresado (s) del cuerpo
 Tono cardiovascular alterado; Aumento de la presin arterial y del ritmo cardaco

Aumento de la frecuencia respiratoria

Aumento de la gluconeognesis y la liplisis

Desintoxicacin de productos txicos

Inhibicin de ejes reproductivos y de crecimiento

Contencin de la respuesta al estrs

Contencin de la respuesta inflamatoria / inmune

Adaptado de Chrousos GP y Gold PW, JAMA, 1992; 267,1244.

CRH se une a receptores especficos que pertenecen a la clase II de siete membrana transmembrana G-
protena acoplada receptor superfamilia de receptores (GPCRs) [22]. Adems de su amplia expresin
en todo el cerebro, los receptores CRH se encuentran en una serie de sitios perifricos, incluyendo la
mdula suprarrenal, la prstata, el intestino, el bazo, el hgado, el rin y los testculos. Se han
identificado dos subtipos distintos de receptores de CRH en seres humanos, es decirCRH-R1 y CRH-
R2, que estn codificados por genes distintos en los cromosomas 17 y 7, respectivamente (Figura 2]
[23, 24]. CRH-R1 y CRH-R2 comparten una homologa del 70% de su secuencia de aminocidos, pero
presentan perfiles farmacolgicos nicos y se expresan diferencialmente, por lo que parecen mediar
acciones selectivas de CRH en diferentes rganos / tejidos diana. CRH-R1 se distribuye ampliamente
en el cerebro, principalmente en la pituitaria anterior, neocrtex y cerebelo, mientras que tambin se
expresa en la glndula suprarrenal, tracto gastrointestinal, piel, ovario y testculo [25]. Por otro lado, los
receptores CRH-R2 se expresan principalmente en la vasculatura perifrica, los msculos esquelticos,
el tracto gastrointestinal y el corazn, mientras que tambin muestran una distribucin generalizada en
las estructuras subcorticales del cerebro ( por ejemplo,En el septo lateral, la amgdala, el hipotlamo y
el tronco cerebral) [26]. Es importante destacar, CRH-R1 se considera el nico CRH-R tipo presente en
el LC, la corteza cerebelosa, tlamo y striatum, mientras que CRH-R2 expresin exclusiva se ha
informado en el lecho ncleo de la estra terminal [27 - 29]. De la nota, ambos genes del receptor de
CRH tienen la capacidad de empalme variante, produciendo diferentes isoformas para cada
subtipo. Como tal, el gen CRH-R1 parece tener varias variantes de empalme (R1b, R1c, R1d, R1e, R1f,
R1g y R1h) que codifican protenas con N-terminal alterado (CRH-R1c, CRH-R1e, CRH-R1h) ,
Segmentos intracelulares (CRH - R1b, CRH - R1f) y segmentos transmembrana (CRH - R1g, CRH -
R1d) comparados con el CRH - R1a prototpico; Sin embargo, su afinidad de unin al ligando es baja y
su expresin en los tejidos nativos no se ha caracterizado completamente [30]. Similar, El gen CRH-R2
tiene tres variantes de empalme, respectivamente, que codifican las isoformas CRH-R2a, CRH-R2b,
CRH-R2c que difieren solamente en el extremo N-terminal extracelular y tienen distribuciones tisulares
distintas. De hecho, CRH-R2a se localiza en regiones subcorticales, incluyendo el septum lateral y el
hipotlamo paraventricular y ventromedial ncleos. Por el contrario, CRH-R2b en roedores se localiza
principalmente en el corazn, el tracto gastrointestinal, los msculos esquelticos y en los tejidos
cerebrales no neuronales (Por ejemplo, en las arteriolas cerebrales y el plexo coroideo), mientras que la
expresin de CRH-R2c se ha detectado en las regiones lmbicas humanas [26]. Esta diversidad de CRH
receptor de subtipo e isoforma de expresin se considera que desempean un papel importante en la
modulacin de la respuesta al estrs, implicando localmente diferentes ligandos (CRH y CRH
relacionados con los pptidos) y diferentes intracelulares segundos mensajeros [31].

Figura 2. Subtipos del receptor de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), variantes de

empalme y distribucin tisular. CRH se considera el ligando endgeno especfico para CRH-R1,
mientras que Urocortin 2 y Urocortin 3 se consideran los ligandos endgenos especficos de CRH-
R2. La urocortina 1 se considera un ligando endgeno para ambos subtipos CRH-R. CRH se une a
CRH-R2 con una afinidad que es 100 veces menor en comparacin con la afinidad de unin de
urocortinas. CRH-R: receptor de la hormona liberadora de corticotropina, TM: transmembrana.
AVP es un nonapeptide producido por PVN neuronas parvocellular y por las neuronas magnocelulares
de la neurohipfisis. Mientras que la AVP de la pituitaria posterior es secretada en la circulacin y
modula la homeostasis de fluidos y electrolitos, la AVP de origen PVN, como CRH, es secretada al
sistema portal hipofisario y tiene un papel clave en la respuesta al estrs, representando el segundo
modulador ms importante De secrecin de ACTH pituitaria [32]. En particular, mientras que CRH
parece estimular directamente la secrecin de ACTH, AVP y otros factores ( por ejemplo, angiotensina
II) tienen principalmente efectos sinrgicos o aditivos [33 - 35]. De hecho, AVP exhibe sinergia con
CRH in vivo, Cuando estos pptidos son co-administrados en seres humanos [36], actuando sobre un
V1-tipo de receptor (V1 , tambin denominado V3) y ejerciendo sus efectos a travs de calcio /
phospholipid-dependientes mecanismos [37]. Este efecto sinrgico sobre la secrecin de ACTH
hipofisaria ofrece una va alternativa para influir en la consiguiente activacin del eje HPA a nivel
hipotalmico, ya que la secrecin de CRH y AVP est regulada adems por una variedad de
neuropptidos diferentes, incluyendo catecolaminas que estimulan la secrecin de CRH y ghrelina Un
GH-secretagogue factor), que parece estimular predominantemente AVP secrecin [38, 39]. De forma
similar, la leptina que se expresa en la rama central del eje HPA puede regular tanto la secrecin de
CRH como la de ACTH actuando de una manera autocrina / parcrina con la mayora de las pruebas
indicando que ejerce un efecto inhibidor sobre el eje HPA, Aunque dependiendo de la especie, tambin
puede estimular la actividad HPA [40]. Adems, endocannabinoids parecen regular negativamente
basal y estimulada ACTH liberacin a mltiples niveles del eje HPA [41].
Curiosamente, un subconjunto de neuronas parvocelulares sintetizar y secretar tanto CRH y AVP y la
proporcin relativa de este subconjunto se incrementa significativamente por condiciones de estrs [42
- 44]. Adems, los terminales de las neuronas parvocelulares PVN CRH y AVP se proyectan a
diferentes sitios del SNC, incluyendo las neuronas noradrenrgicas del tronco enceflico y el sistema
portal hipofisario en la eminencia mediana. PVN Las neuronas CRH y AVP tambin envan
proyecciones y activan las neuronas que contienen pro-opiomelanocortina (POMC) en el ncleo
arqueado del hipotlamo. A su vez, estas neuronas que contienen POMC proyectan recprocamente a
las neuronas PVN CRH y AVP, inervan neuronas neuronales LC / NE del sistema de estrs central en
el tronco enceflico y terminan en las neuronas control del dolor del cerebro posterior y la mdula
espinal. Por lo tanto, la activacin del sistema de tensin, a travs de CRH y catecolaminas,
Entre las mltiples vas centrales reguladoras que influyen en la actividad del sistema de estrs central,
neuropptido Y (NPY) estimula las neuronas CRH, mientras que inhibe el SNS central [45, 46]. Esto
puede ser de particular relevancia para los cambios en la actividad del sistema de estrs en estados de
consumo de alimentos desregulados y obesidad. Curiosamente, tambin se ha demostrado que los
glucocorticoides, que estimulan el apetito, estimulan la expresin del gen hipotalmico NPY, mientras
que inhiben los sistemas de PVN CRH y LC / NE-simptico [47]. Cabe sealar que, adems de sus
actividades estimulantes del apetito y ansiolticas, el NPY tambin puede actuar perifricamente
ejerciendo acciones perjudiciales sobre el sistema cardiovascular y el metabolismo, relacionados con la
adaptacin al estrs [48]. Por otro lado, la sustancia P (SP) tiene acciones recprocas a las del NPY, ya
que inhibe las neuronas CRH [49], Mientras que activa el sistema catecolaminrgico central [50]. La
liberacin de SP se incrementa centralmente por la activacin perifrica de las fibras aferentes
somticas y, por lo tanto, puede ser relevante para los cambios en la actividad del sistema de estrs
inducido por estados inflamatorios y / o dolorosos crnicos [51]. Junto con NPY y SP, un nmero de
otros neuropptidos, incluyendo la familia de pptidos Tyr-MIF-1, los pptidos asociados a terminal C
(TCAP), la oxitocina, la colecistoquinina (CCK) y la galanina, parecen estar implicados en la
regulacin de Estrs-como el comportamiento [52].

Eje hipotalmico-pituitario-suprarrenal (HPA)

El eje HPA es un componente vital tanto de la parte central y perifrica del sistema de estrs [1,
4]. Como tal, la integridad del eje HPA y la regulacin precisa de su funcin son caractersticas
esenciales de la respuesta adaptativa exitosa a cualquier factor de estrs. A nivel de la unidad
hipotlamo-pituitaria, CRH se libera en el sistema hipofisario portal y acta como el regulador
principal de la secrecin de la pituitaria anterior pituitaria [4]. CRH vinculante en CRH-R1 de los
corticotrofos es permisiva para la secrecin de ACTH, mientras que AVP acta como un potente factor
sinrgico CRH con poco ACTH secretagogue actividad por s mismo [32, 33, 53]. Bajo condiciones no
estresantes, tanto CRH y AVP se secretan en el sistema portal en un circadiano y muy concordante
pulstil moda [54, 55]. La actividad del eje HPA se caracteriza no slo por un ritmo circadiano tpico,
sino tambin por un patrn ultradiano de liberacin pulstil discreta de glucocorticoides, con un pulso
de produccin cada 1-2 horas [56]. La amplitud de la CRH y AVP pulsos aumenta en las primeras
horas de la maana, por lo tanto, resultando en el aumento de la amplitud y frecuencia de ACTH y
cortisol secretory rfagas en la circulacin sistmica [57, 58]. Es de destacar que los datos recientes
indican que diversos factores, incluyendo la edad, el ndice de masa corporal (IMC) y el gnero, estn
individualmente y en algunos casos asociados conjuntamente con estimulacin endgena inducida por
ACTH de la secrecin de cortisol pulstil durante la noche [59]. La amplitud de la CRH y AVP pulsos
aumenta en las primeras horas de la maana, por lo tanto, resultando en el aumento de la amplitud y
frecuencia de ACTH y cortisol secretory rfagas en la circulacin sistmica [57, 58]. Es de destacar que
los datos recientes indican que diversos factores, incluyendo la edad, el ndice de masa corporal (IMC)
y el gnero, estn individualmente y en algunos casos asociados conjuntamente con estimulacin
endgena inducida por ACTH de la secrecin de cortisol pulstil durante la noche [59]. La amplitud de
la CRH y AVP pulsos aumenta en las primeras horas de la maana, por lo tanto, resultando en el
aumento de la amplitud y frecuencia de ACTH y cortisol secretory rfagas en la circulacin sistmica
[57, 58]. Es de destacar que los datos recientes indican que diversos factores, incluyendo la edad, el
ndice de masa corporal (IMC) y el gnero, estn individualmente y en algunos casos asociados
conjuntamente con estimulacin endgena inducida por ACTH de la secrecin de cortisol pulstil
durante la noche [59].
La liberacin circadiana de CRH / AVP / ACTH / cortisol en su forma pulstil caracterstica parece
estar controlada por uno o ms marcadores de ritmo del SNC, como se describir con mayor precisin
en la siguiente seccin sobre el "sistema CLOCK" [60]. Estas variaciones diurnas son perturbadas por
cambios en la iluminacin, la alimentacin y los patrones de actividad fsica, mientras que se
interrumpen cuando se impone un factor de estrs. Durante el estrs agudo, la amplitud y
sincronizacin de CRH y AVP secreto impulsos aumenta, con la contratacin adicional de PVN CRH y
AVP secrecin. Adems, la angiotensina II, diversas citocinas y mediadores de lpidos de la
inflamacin tambin son segregados, dependiendo del factor de estrs, y actan en varios niveles del
eje HPA para estimular principalmente su actividad. Curiosamente, la nicotina tambin puede inducir
el eje HPA a travs de CRH-R y AVP V (1b) receptores; por lo tanto,
La corteza suprarrenal constituye el principal rgano diana de la ACTH circulante derivada de la
hipfisis. Este ltimo es el principal regulador de la secrecin de glucocorticoides y andrgenos
suprarrenales por la zona fasciculata y zona reticular , respectivamente, mientras que tambin est
implicado en la regulacin de la secrecin de aldosterona por la zona glomerulosa [62]. Cabe destacar
que la evidencia existente sugiere que la secrecin suprarrenal de cortisol est regulada por otras
hormonas y / o citoquinas procedentes de la mdula suprarrenal o la circulacin sistmica y por seales
neuronales a travs de la inervacin autonmica de la corteza suprarrenal (Figura 1).
Los glucocorticoides son los efectores hormonales finales del eje HPA, que ejercen sus efectos
pleiotrpicos a travs de sus receptores intracelulares distribuidos de forma ubicua (GR y GR, ambos
miembros de la superfamilia de los receptores nucleares) [63]. El receptor de glucocorticoides no
activado reside en el citosol como un hetero-oligmero con protenas de choque trmico y la
inmunofilina [64]. Tras la unin del ligando, los receptores de glucocorticoides se disocian del resto de
este hetero-oligmero, y posteriormente homodimerizan y translocan al ncleo, donde interactan con
elementos especficos de respuesta a glucocorticoides (GREs) del ADN para transactivar o
transreprimir genes apropiados sensibles a las hormonas. ]. Se ha sugerido que la transactivacin media
la mayora de los efectos adversos de los glucocorticoides,Por ejemplo AP-1, NF-B). Las
modificaciones postraduccionales de los receptores de glucocorticoides ( por ejemplo,Fosforilacin,
acetilacin, ubiquitinacin y sumoylation) regulan la estabilidad del receptor y la localizacin nuclear,
as como su interaccin con otras protenas [66 - 69]. Adems, la activacin del receptor
glucocorticoide provoca cambios en la estabilidad de otros ARNm y, por tanto, las tasas de traduccin
de varias protenas que responden a glucocorticoides. En particular, los glucocorticoides influyen en las
tasas de secrecin de protenas especficas y alteran el potencial elctrico de las clulas neuronales, a
travs de mecanismos que an no se han dilucidado. Los glucocorticoides pueden inducir adems
efectos rpidos no genmicos, a travs de mecanismos que tampoco estn totalmente clarificados
[70]. Adems, tambin hay datos que indican que los glucocorticoides tienen la capacidad de regular
las funciones mitocondriales y el metabolismo energtico. En efecto,
Los glucocorticoides desempean un papel crucial en la regulacin de la actividad del eje HPA basal y
en la terminacin de la respuesta al estrs actuando a mltiples niveles, incluidos los centros
reguladores extra-hipotalmicos, el hipotlamo y la pituitaria. Como tal, la retroalimentacin inhibitoria
de glucocorticoides sobre la respuesta secretora de ACTH limita la duracin de la exposicin total de
los tejidos a los glucocorticoides, minimizando as los efectos catablicos, anti-reproductivos e
inmunosupresores de estas hormonas. Curiosamente, existe un sistema dual de receptores de
glucocorticoides en el SNC, que incluye receptores de glucocorticoides de tipo I (receptor
mineralocorticoide) que responden a niveles bajos de glucocorticoides y actan principalmente para
inducir la activacin; Y el clsico receptor glucocorticoide (tipo II) que responde a niveles ms altos de
glucocorticoides, Relacionados con el estrs o no, y puede amortiguar algunos sistemas o activar
otros. El control de retroalimentacin negativa de la secrecin de CRH y ACTH est mediado a travs
de receptores de glucocorticoides de tipo II.
La pulsatilidad de la secrecin de glucocorticoides est entre los principales factores que determinan la
respuesta del eje HPA al estrs y las respuestas transcripcionales de los genes que responden a los
glucocorticoides [74, 75]. Los datos sobre los efectos descendentes de las fluctuaciones a corto plazo
en las concentraciones sricas de glucocorticoides indican que la pulsatilidad del cortisol ultradiano
puede afectar a la expresin gnica y al fenotipo de las clulas diana. Es importante destacar que el
cortisol pulstil ha demostrado reducir significativamente la supervivencia celular debido al aumento
de la apoptosis en comparacin con la exposicin continua a la misma dosis acumulativa [76].

Sistemas simpticos / adrenomedulares y parasimpticos

El sistema nervioso autnomo (ANS) proporciona un mecanismo de respuesta rpida para controlar
una amplia gama de funciones fisiolgicas. Como tal, los sistemas cardiovascular, respiratorio,
gastrointestinal, renal, endocrino y otros sistemas vitales estn estrechamente regulados por el SNS o el
sistema parassimptico o la actividad combinada de ambos [77]. De hecho, la actividad de ANS se
regula tpicamente a travs de un mecanismo de reaccin dual, ya que el sistema parassimptico puede
asistir o antagonizar igualmente la mayora de las funciones de SNS retirando o aumentando su
actividad, respectivamente.
La inervacin simptica de los rganos perifricos se deriva de las fibras eferentes preganglionares
cuyos cuerpos celulares se encuentran en la columna intermedia de la mdula espinal. Estos nervios
sinapsifican en la cadena bilateral de ganglios simpticos con neuronas simpticas posganglionares,
que inervan las clulas del msculo liso de la vasculatura, los msculos esquelticos, el corazn, los
riones, el intestino, el tejido adiposo y muchos otros rganos. Las neuronas preganglionares son
principalmente colinrgicas, mientras que las neuronas posganglionares liberan principalmente
noradrenalina. La actividad SNS tiene una contribucin humoral adicional consistente en circulacin de
epinefrina y, en menor medida, norepinefrina liberada por la mdula suprarrenal que puede ser
considerada como un ganglio simptico modificado.
Adems, una pltora de neurotransmisores adicionales est implicada en la regulacin de la actividad
ANS, complementando los efectos de la acetilcolina y la norepinefrina. Tanto el sistema simptico
como parassimptico contienen varias subpoblaciones de neuronas selectivas y neuroqumicamente
codificadas que expresan una variedad de neuropptidos y, en algunos casos, trifosfato de adenosina
(ATP), xido ntrico (NO) o mediadores lipdicos de la inflamacin 79. Curiosamente, el CRH, el
NPY, la somatostatina y la galanina estn co-localizados en neuronas vasoconstrictoras
noradrenrgicas, mientras que el polipptido vasoactivo intestinal (VIP) y, en menor medida, el pptido
relacionado con el gen de la calcitonina y el SP son co-localizados en las neuronas colinrgicas . En
adicin,P. Ej.,Encefalina y neurotensina), as como por colaterales de nervios afferentes primarios
( p . Ej. VIP y SP) [80]. As, la combinacin particular de neurotransmisores en las neuronas simpticas
est marcadamente influenciada por factores centrales y locales que pueden desencadenar o suprimir
genes especficos.

Sistema de estrs - Interacciones con otros componentes del SNC

El sistema de estrs no slo establece el nivel de excitacin y regula los signos vitales, sino que adems
interacta con otros componentes cruciales del SNC, incluyendo el sistema dopaminrgico
mesocorticolmbico (sistema "recompensa"), el complejo amgdala / hipocampo y el ncleo arqueado
POMC sistema neuronal [ 83]. A su vez, tras la activacin por estrs, estos sistemas CNS actan a
travs de vas neuronales especficas para modificar la actividad del sistema de estrs, formando as un
complejo mecanismo recproco que ajusta la respuesta adaptativa. Cabe destacar que existen
interacciones bien establecidas entre el sistema de estrs y los distintos centros del SNC que son
esenciales para la supervivencia, tales como los centros de termorregulacin y apetito-saciedad.

Sistema dopaminrgico mesocorticolmbico

Los componentes mesocortical y mesolmbico del sistema dopaminrgico estn altamente inervados
por neuronas CRV de PNV y el sistema noradrenrgico LC / NE-simptico y, por lo tanto, son
activados por CRH, catecolaminas y glucocorticoides durante el estrs. El sistema mesocortical
contiene neuronas dopaminrgicas del tegmentum ventral que envan proyecciones a la corteza
prefrontal. La activacin de estas neuronas parece suprimir centralmente la respuesta del sistema de
estrs y est implicada en fenmenos anticipatorios y funciones cognitivas [82]. De forma similar, el
sistema mesolmbico tambin consiste en neuronas dopaminrgicas del tegmento ventral. Estas
neuronas inervan el ncleo accumbens y se considera que desempean un papel fundamental en los
fenmenos de motivacin / refuerzo / recompensa y en la formacin de la dopaminrgica central
"recompensa" del sistema [84]. Por lo tanto,Por ejemplo, cocana).

Amgdala / Hipocampo
El complejo amgdala / hipocampo se activa durante el estrs principalmente por neuronas
catecolaminrgicas ascendentes originadas en el tronco cerebral o por factores estresantes emocionales
internos ( por ejemplo,Miedo condicionado) posiblemente de las reas de la asociacin cortical
[83]. Los ncleos de la amgdala constituyen el principal centro del SNC para comportamientos
relacionados con el miedo y su activacin es importante tanto para la recuperacin como para el
anlisis emocional de toda la informacin almacenada relevante para cualquier estresante dado. En
respuesta a los estresores emocionales, la amgdala puede estimular directamente los componentes del
sistema de estrs central y el sistema dopaminrgico mesocorticolmbico. Curiosamente, hay CRH
peptidergic neuronas en la amgdala que responden positivamente a los glucocorticoides y cuya
activacin conduce a la estimulacin del sistema de estrs y la ansiedad. Las neuronas CRH en el
ncleo central de la amgdala envan proyecciones a las regiones parvocelulares PVN y el ncleo
parabraquial del tronco enceflico que se consideran cruciales para los efectos neuroendocrinos,
autonmicos y de comportamiento inducidos por la CRH. CRH fibras tambin interconectan la
amgdala con el ncleo de la cama de la stria terminalis y el hipotlamo [85, 86]. A la inversa, con el
efecto estimulador de la CRH y la norepinefrina, el hipocampo ejerce un efecto inhibidor tnico y
estimulado sobre la actividad de la amgdala y los sistemas PVN CRH y LC / NE-simptico. De hecho,
el hipocampo juega un papel importante en el cierre de la respuesta de estrs HPA. La atrofia o dao
del hipocampo perjudica esta funcin de interrupcin y puede conducir a respuestas HPA prolongadas
a factores de estrs psicolgicos [87]. Estos hallazgos condujeron a la "hiptesis de la cascada de
glucocorticoides" del estrs y el envejecimiento. En consecuencia, Lupien El hipocampo ejerce un
efecto inhibidor tnico y estimulado sobre la actividad de la amgdala y los sistemas PVN CRH y LC /
NE-simptico. De hecho, el hipocampo juega un papel importante en el cierre de la respuesta de estrs
HPA. La atrofia o dao del hipocampo perjudica esta funcin de interrupcin y puede conducir a
respuestas HPA prolongadas a factores de estrs psicolgicos [87]. Estos hallazgos condujeron a la
"hiptesis de la cascada de glucocorticoides" del estrs y el envejecimiento. En consecuencia,
Lupien El hipocampo ejerce un efecto inhibidor tnico y estimulado sobre la actividad de la amgdala y
los sistemas PVN CRH y LC / NE-simptico. De hecho, el hipocampo juega un papel importante en el
cierre de la respuesta de estrs HPA. La atrofia o dao del hipocampo perjudica esta funcin de
interrupcin y puede conducir a respuestas HPA prolongadas a factores de estrs psicolgicos
[87]. Estos hallazgos condujeron a la "hiptesis de la cascada de glucocorticoides" del estrs y el
envejecimiento. En consecuencia, LupienEt al. Han demostrado que el aumento progresivo de los
niveles de cortisol salival durante los exmenes anuales durante un perodo de 5 aos puede predecir la
reduccin del volumen del hipocampo y la disminucin del rendimiento en las tareas de aprendizaje y
memoria dependientes del hipocampo [88]. Adems, Refojo et al. han demostrado, a travs de
deleciones CRH-R1 especficos en glutamatrgica, GABArgico, clulas dopaminrgicas y
serotoninrgicas, que CRH-R1 ausencia en circuitos glutamatrgicos del cerebro anterior reduce la
ansiedad y deteriora la neurotransmisin en la amgdala y el hipocampo, mientras electiva eliminacin
CRH-R1 en cerebro medio neuronas dopaminrgicas resultados En el aumento de la ansiedad-como el
comportamiento, lo que sugiere un modelo bidireccional para el CRH-R1 papel en la ansiedad [89].

Sistema Artrpico Nucleo Proopiomelanocortina (POMC)

La inervacin recproca existe entre el pptido opioide (POMC productor) neuronas del ncleo
hipotalmico arqueado y tanto el CRH / AVP-productor y LC / NE-noradrenrgicos neuronas [6,
81]. La activacin del sistema de estrs estimula la liberacin hipotalmica de pptidos derivados de
POMC, que incluyen la hormona -melanoctica-estimulante (-MSH) y la -endorfina, que inhiben
recprocamente la actividad de ambos componentes del sistema de tensin central. Adems, a travs de
proyecciones de estas neuronas en el cerebro posterior y la mdula espinal, la "analgesia inducida por
el estrs" se consigue mediante la inhibicin de las vas ascendentes del dolor (Figura 1).
Centro termorregulador - Regulacin de temperatura
Est bien establecido que la activacin de los sistemas LC / NE-noradrenrgico y PVN CRH por los
factores de estrs aumenta la temperatura del ncleo corporal. La administracin
intracerebroventricular de norepinefrina y CRH puede causar elevacin de temperatura, posiblemente a
travs de acciones mediadas por prostanoides en el centro septentrional y hipotalmico de regulacin
de la temperatura. Tambin se ha demostrado que la CRH media parcialmente los efectos pirognicos
de las tres citoquinas inflamatorias principales, es decir , el factor de necrosis tumoral (TNF-), la
interleucina 1 (IL-1) y la interleucina-6 (IL-6), tras la estimulacin Por lipopolisacrido (LPS,
endotoxina, un potente pirogeno exgeno) [84].
Curiosamente, el estrs psicolgico parece afectar tambin significativamente al sistema
termorregulador central, induciendo un aumento en la temperatura del ncleo corporal a travs de la
activacin de las neuronas premotoras simpticas termorreguladoras en la regin del rafe medular
[90]. Esta fiebre psicognica puede durar mientras el (los) estrs psicolgico (s) subyacente (s) exista
(n) [91], mientras que en los modelos de estrs animal puede reducirse mediante la inyeccin sistmica
de un antagonista del 3 -adrenoreceptor [90-92] . De la nota, este ltimo es el subtipo adrenoreceptor
que se expresa abundantemente en el tejido adiposo marrn (BAT) y media la termognesis BAT [93].

Centros de Apetito / Saciedad - Regulacin del Apetito

El estrs est directamente implicado en la regulacin del apetito al influir en los centros centrales de
apetito / saciedad del hipotlamo. Como tal, CRH puede causar aguda anorexia, mientras que NPY (un
potente neuropptido orexignico) tambin estimula la secrecin de CRH a travs de receptores Y1,
probablemente para contrarregular sus propias acciones. Paralelamente, el NPY tambin inhibe el
sistema simptico LC / NE y activa el sistema parassimptico, con ambos efectos disminuyendo la
termognesis y facilitando la digestin y el almacenamiento de los nutrientes [45, 46]. La leptina (una
hormona de saciedad derivada de adipocitos / adipokina), inhibe la secrecin de NPY hipotalmico,
mientras que tambin estimula las neuronas POMC de ncleo arqueado que secretan -MSH (un
potente pptido anorexignico y termognico que acta a travs de receptores especficos de
melanocortina tipo 4; (Figura 3). Aparte de sus efectos de aumento del apetito, NPY parece ser crtico
para mantener las respuestas al estrs, aunque su gama de acciones en el resto del cuerpo y su papel
exacto como un mediador de estrs an no se han aclarado [48]. Cabe destacar que las pruebas
existentes indican que el comportamiento alimentario inducido por el estrs en las mujeres obesas con
trastornos alimenticios se caracteriza tanto por una mayor motivacin para comer (como se manifiesta
por una tasa de alimentacin inicial rpida) como por la ausencia de percepcin de saciedad
Desaceleracin de la tasa de alimentacin) [94]. Por ltimo, datos recientes apoyan la implicacin
directa de los glucocorticoides en la regulacin del apetito [95]. La evidencia existente indica que el
comportamiento alimentario inducido por el estrs en las mujeres obesas con trastornos alimenticios se
caracteriza tanto por una mayor motivacin para comer (como se manifiesta por una tasa de
alimentacin inicial rpida) como por la ausencia de percepcin de saciedad (como se manifiesta por
una menor desaceleracin de la Comer tasa) [94]. Por ltimo, datos recientes apoyan la implicacin
directa de los glucocorticoides en la regulacin del apetito [95]. La evidencia existente indica que el
comportamiento alimentario inducido por el estrs en las mujeres obesas con trastornos alimenticios se
caracteriza tanto por una mayor motivacin para comer (como se manifiesta por una tasa de
alimentacin inicial rpida) como por la ausencia de percepcin de saciedad (como se manifiesta por
una menor desaceleracin de la Comer tasa) [94]. Por ltimo, datos recientes apoyan la implicacin
directa de los glucocorticoides en la regulacin del apetito [95].
Figura 3. Representacin esquemtica de las interacciones entre el eje hipotlamo-pituitaria-
suprarrenal (HPA), el tejido adiposo y los centros hipotalmicos apetito-saciedad. ARC: ncleo
arqueado; PVN: ncleo paraventricular; LHA: rea hipotalmica lateral; CRH: hormona liberadora de
corticotropina; ACTH: hormona adrenocorticotrpica (corticotropina); POMC:
proopiomelanocortina; NPY: neuropptido Y; AgRP: pptido relacionado con agouti; \ Alpha - MSH: \
alpha - hormona estimulante de melanocitos; Y1: receptor tipo 1 del neuropptido Y; MC4R: receptor
tipo 4 de melanocortina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; MCH: hormona de concentracin de
melanina; OXY: oxitocina. La activacin se representa mediante lneas verdes slidas e inhibicin por
lneas rojas discontinuas.

Sistema de reloj
Ms recientemente, se hizo evidente que el sistema de estrs est interconectado y se comunica a
mltiples niveles con un sistema vital adicional, definido como el sistema CLOCK, que genera los
ritmos circadianos corporales y regula una amplia gama de funciones fisiolgicas. Este sistema est
compuesto por un componente central principal hipotalmico y numerosos asociados extra-
hipotalmicos, los componentes perifricos [96].
El componente central del sistema CLOCK se localiza en los ncleos supraquiasmticos (SCN) del
hipotlamo y acta como un RELOJ "maestro" bajo la influencia de la entrada luz / oscuridad a travs
de los ojos (Figura 4) [96]. La informacin de luz / oscuridad puede viajar a travs del tracto
retinohipotalmico (RHT), una va de entrada neural ftica implicada en la regulacin de ritmos
circadianos en mamferos. Como tal, esta informacin viaja desde la retina, y especficamente desde las
clulas ganglionares de la retina fotosensible, hasta el SCN. Posteriormente, las neuronas SCN del
sistema CLOCK central envan proyecciones eferentes: (i) a los otros sitios CNS [ por ejemplo,A la
PVN, el rea preptica medial (MPA) y el ncleo dorsomedial (DMH) del hipotlamo ya la glndula
pineal] para transferir la informacin temporal, regular la secrecin de melatonina y la hormona
pituitaria y controlar el sueo, la ingesta de alimentos y la temperatura corporal; Y (ii) a los centros de
ANS (simptico y parassimptico) [96, 97]. Como resultado, todas estas funciones fisiolgicas bsicas
del cuerpo siguen patrones de ritmo circadiano bajo el control del sistema CLOCK central que facilita
el arrastre de estos ritmos circadianos al ciclo diurno luz / oscuridad y esencialmente a la rotacin de la
tierra (Figura 4) [98, 99]. Notablemente,
Figura 4.Central CLOCK sincroniza los CLOCK perifricos y regula las actividades de los rganos
perifricos a travs de interacciones neurales y humorales. La informacin ligera / oscura viaja a travs
del tracto retinohipotalmico (RHT) de la retina (especficamente de las clulas ganglionares de la
retina que son intrnsecamente fotosensibles) al ncleo supraquiasmtico (SCN) donde las neuronas
eferentes: (i) transmiten la informacin temporal a otras partes del SNC , Como el ncleo
paraventricular (PVN), el rea preptica medial (MPO) y el ncleo dorsomedial (DMH) del hipotlamo
y la glndula pineal; Y (ii) afectar el sistema nervioso autnomo (simptico y parassimptico); Con el
fin de regular la secrecin de hormonas pituitarias y melatonina, que a su vez controlan las funciones
fisiolgicas bsicas, incluida la regulacin del sueo, la ingesta de alimentos y la temperatura
corporal. DMV: Ncleo motor dorsal del vago. [Adaptado de Nader, N, Chrousos, GP, Kino T. Trends
Endocrinol Metab 2010; 21: 277].
Los componentes extra-hipotalmicos, perifricos del sistema CLOCK se encuentran en todos los otros
rganos / tejidos, incluidos los centros cerebrales ms all de la SCN [98, 101]. Curiosamente, con el
fin de generar ritmos circadianos intrnsecos, los CLOCK centrales y perifricos utilizan casi la misma
maquinaria de regulacin transcripcional [98, 102]. Un papel central en esta maquinaria es
desempeado por dos factores de transcripcin especficos, es decir , los ciclos circadianos de salida
locomotora kaput (reloj, una histona acetiltransferasa) y el cerebro-msculo-arnt-como la protena 1
(Bmal1, el socio heterodmero de Clock) , Que ambos pertenecen a la base hlice-lazo-hlice (bHLH)
PER-ARNT-SIM (PAS) superfamilia de los factores de transcripcin [96].
Durante el da, la interaccin Clock / Bmal1 conduce a la activacin transcripcional de dos genes
principales del reloj, es decir , el Per (Periodo 1,2,3) y Cry(Cryptochrome 1,2), lo que resulta en altos
niveles de estas transcripciones. Las protenas Per y Cry, tras la heterodimerizacin, se trasladan al
ncleo e interactan con el complejo Clock / Bmal1, inhibiendo as su propia transcripcin. Durante la
noche, el complejo Per / Cry represor se degrada y el complejo Clock / Bmal1 puede activar un nuevo
ciclo de transcripcin [103]. Este ciclo completo dura aproximadamente 24 horas y resulta de una
combinacin de bucles de retroalimentacin negativa transcripcional y postraduccional, donde las
protenas Per y Cry suprimen peridicamente su propia expresin. Notablemente, la modificacin post-
traduccional y la degradacin de las protenas del reloj circadiano parecen desempear un papel crucial
en la determinacin de la periodicidad circadiana del reloj [104], mientras que las alteraciones rtmicas
en 3 ', 5' La sealizacin de monofosfato de adenosina cclica (cAMP) puede determinar las
propiedades centrales del RELOJ, incluyendo amplitud, fase y perodo [105]. Adems, varios otros
mediadores CLOCK, tales como Timeless, Dec1, Dec2, Rev-erb, receptores hurfanos relacionados
con receptores de cido retinoico (ROR) y E4bp4, parecen desempear papeles adicionales en este
sistema que no se exploran completamente Sin embargo [106, 107].
Es importante destacar que el CLOCK central (maestro) puede sincronizar el ritmo circadiano de los
relojes perifricos a travs de conexiones humorales y neurales que an deben aclararse [99]. De este
modo, la destruccin del RELOJ central puede revocar la sincronizacin de los RELOJ perifricos en
diferentes rganos / tejidos, mientras que el ritmo circadiano de cada RELOJ perifrico se
mantiene. Esto ltimo sugiere que los relojes perifricos presentan una relativa autonoma respecto al
RELOJ central.
El ritmo circadiano que caracteriza la fluctuacin de los niveles circulantes de glucocorticoides est
bien establecido, con niveles mximos en la maana temprana y un nadir en la tarde en la noche en los
seres humanos [108]. Ahora es evidente que el sistema CLOCK central activado por luz est
orquestando la liberacin rtmica diaria de glucocorticoides mediante la regulacin de la actividad del
eje HPA a travs de conexiones eferentes desde el SCN a las neuronas PVN CRH / AVP (Figura 5)
[99, 109]. Adems, la inervacin esplcnica a la mdula suprarrenal a travs del eje SCN-ANS antes
mencionado tambin contribuye a la secrecin circadiana de glucocorticoides y restablece el reloj
suprarrenal local mediante la modulacin de la sensibilidad suprarrenal a la ACTH a travs de los
efectos de la epinefrina y otros productos secretores de la mdula suprarrenal, NPY (Figura 5) [110].

Figura 5.El CLOCK central activado por luz situado en el ncleo supraquiasmtico (SCN) est
orquestando la liberacin rtmica diaria de glucocorticoides influyendo en la actividad del eje
hipotalmico-pituitario-suprarrenal (HPA) a travs de conexiones eferentes desde el SCN hasta el CRH
/ AVP Neuronas del PVN. Adems, la inervacin del nervio esplcnico a la mdula suprarrenal a travs
del eje SCN-ANS tambin contribuye a la secrecin circadiana de glucocorticoides y restablece el reloj
suprarrenal local mediante la modulacin de la sensibilidad suprarrenal a la ACTH por la accin de la
epinefrina. A su vez, los glucocorticoides secretados reajustan y retardo de fase el ritmo circadiano de
los CLOCK perifricos estimulando la expresin de varios genes relacionados con CLOCK; Esto es
particularmente importante para el ajuste temporal de la actividad del cuerpo contra el estrs. Los
CLOCK perifricos tambin regulan los efectos de los glucocorticoides en los tejidos locales a travs
de interacciones entre Clock / Bmal1 y receptores de glucocorticoides, proporcionando un bucle de
retroalimentacin reguladora local al efecto de CLOCK central sobre el eje HPA. CRH: hormona
liberadora de corticotropina; AVP: arginina vasopresina; PVN: ncleo paraventricular; Reloj: ciclos
circadianos de salida locomotora kaput factor de transcripcin; Bmal1: factor de transcripcin de la
protena 1 del cerebro-msculo-arnt-like (el socio heterodmero de Clock). Ciclos circadianos de salida
locomotora kaput factor de transcripcin; Bmal1: factor de transcripcin de la protena 1 del cerebro-
msculo-arnt-like (el socio heterodmero de Clock). Ciclos circadianos de salida locomotora kaput
factor de transcripcin; Bmal1: factor de transcripcin de la protena 1 del cerebro-msculo-arnt-like
(el socio heterodmero de Clock).
Junto con estos mecanismos centrales, la evidencia experimental apoya la existencia de una maquinaria
de reloj perifrico que es intrnseca a la glndula suprarrenal y tambin puede ser la base de la
regulacin circadiana del ritmo glucocorticoide [111-114]. Como tal, la biosntesis de glucocorticoides
tambin est estrechamente relacionada con el oscilador suprarrenal local mediante la expresin
controlada por reloj de la protena reguladora aguda esteroidognica (StAR, el paso limitante de la
esteroidognesis). A su vez, la expresin rtmica StAR promueve una oscilacin diaria en la
esteroidognesis suprarrenal, contribuyendo as a la generacin de un robusto ritmo circadiano de
glucocorticoides en la circulacin sistmica [115].
Reciprocamente, el eje HPA afecta el ritmo circadiano del sistema CLOCK a travs de
glucocorticoides. Se considera que los glucocorticoides ejercen sus efectos en los CLOCK perifricos
en casi todos los rganos / tejidos, pero no en el CLOCK central en el SCN. En apoyo de esto, los
receptores de glucocorticoides no se expresan en el SCN [116]. Los glucocorticoides restablecen los
relojes perifricos a travs de influir en la expresin de varios genes relacionados con el reloj ( por
ejemplo PER1 y Per2) tanto en los tejidos perifricos ( por ejemplo, en el hgado, rin y corazn) y en
ciertos sitios del sistema nervioso central ( por ejemplo,En la amgdala) de una manera GRE-
dependiente (Figura 5] [117 - 119]. De manera interesante, la acetilacin de los receptores de
glucocorticoides en mltiples residuos de lisina en su regin bisagra puede conducir a la represin de
sus efectos transcripcionales sobre varios genes que responden a glucocorticoides ya sea reduciendo la
unin de receptores de glucocorticoides a GRE o alterando la translocacin del receptor en el ncleo, o
ambos. Clock / Bmail1 acetila receptores de glucocorticoides en estos residuos de lisina, por lo tanto, la
regulacin de la transcripcin de glucocorticoides sensibles genes [69].
En general, la evidencia fuerte indica que hay diafona bidireccional entre el sistema CLOCK y el eje
HPA a nivel de los rganos / tejidos perifricos diana, mientras que el CLOCK maestro en el SCN
retiene su ritmo circadiano intrnseco independientemente de la activacin del eje HPA por estmulos
externos o internos . Los hallazgos antes mencionados sugieren que el sistema CLOCK acta como
regulador negativo de fase inversa de la accin de glucocorticoides en rganos / tejidos diana,
potencialmente antagonizando los efectos glucocorticoides biolgicos sincronizando las
concentraciones mximas de glucocorticoides para coincidir con el pico de resistencia a
glucocorticoides en los rganos diana / Tejidos [96]. En tono rimbombante, Este circuito de
retroalimentacin de proteccin que acta como una vlvula de seguridad intrnseca contra la
sobreexposicin a los glucocorticoides se desacopla cuando la secrecin de glucocorticoides es
estimulada por el estrs. Durante un perodo de tiempo prolongado, tal interrupcin en la
sincronizacin / acoplamiento entre la actividad del eje HPA y la acetilacin del receptor de
glucocorticoides circadiano podra crear un hipercortisolismo sostenido / crnico relacionado con el
estrs (hipercortisolismo leve o incluso funcional) que promueve el desarrollo de diversas patologas
Condiciones, incluidos los trastornos metablicos y cardiovasculares [120 - 122].

Sistema de estrs - Interacciones de los ejes endocrinos

El sistema de estrs est estrechamente interconectado con todos los principales ejes endocrinos,
incluyendo el eje reproductivo, el crecimiento y la tiroides. Esto asegura que la actividad del sistema
endocrino se regula rpidamente de una manera coordinada y precisa para servir a la respuesta de estrs
adaptativo y maximizar las posibilidades de supervivencia contra el (los) estresante (s) impuesto (s).
Sistema de estrs - Eje reproductivo
Aunque la observacin de que el estrs puede afectar negativamente a la funcin reproductiva se
remonta a la antigedad, los mecanismos fisiopatolgicos y moleculares exactos que median este efecto
siguen planteando un desafo de investigacin [123]. El sistema reproductivo, tanto en las hembras
como en los machos, es inhibido en todos los niveles por varios componentes del eje HPA (Figura
6). Como tal, CRH suprime las neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) directa e
indirectamente mediante el aumento de la secrecin de -endorfinas por las neuronas POMC
arqueadas. Datos recientes indican que CRH-R1 media, al menos en parte, los efectos de la restriccin
de estrs agudo en el eje reproductivo, mientras que antalarmin (un antagonista selectivo CRH-R1)
puede abolir estos efectos [124]. Adems, los glucocorticoides ejercen efectos inhibitorios sobre las
neuronas GnRH, los gonadotrofos pituitarios y directamente sobre las gnadas, Mientras que tambin
la prestacin de los rganos / tejidos objetivo resistente a los esteroides sexuales [125 - 127]. As, la
esteroidognesis se inhibe directamente tanto en los ovarios como en los testculos, con la inhibicin
concomitante de la secrecin pulstil de GnRH del hipotlamo. En particular, ciertas citoquinas
circulantes pro-inflamatorias (Por ejemplo IL-6) tambin puede suprimir la funcin reproductiva en
mltiples niveles, proporcionando un vnculo entre el estrs inflamatorio y la disfuncin reproductiva
[128].

Figura 6. Representacin esquemtica de las interacciones entre el eje hipotalmico-pituitario-

suprarrenal (HPA) y los ejes reproductivo y de crecimiento. La hiperactivacin crnica del sistema de
estrs puede conducir tanto a la osteoporosis como al sndrome metablico. CRH: hormona liberadora
de corticotropina; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; ACTH: hormona adrenocorticotrpica
(corticotropina); LH: hormona luteinizante; FSH: hormona folculo-estimulante; GHRH: hormona
liberadora de la hormona del crecimiento; STS: somatostatina; GH: hormona del crecimiento; SmC:
somatomedina C. La activacin est representada por lneas verdes slidas e inhibicin por lneas rojas
discontinuas.
En las mujeres estos efectos supresores del eje HPA en la reproduccin son responsables de la
amenorrea hipotalmica del estrs que se manifiesta bajo diversas condiciones de estrs prolongado /
crnico, incluyendo ansiedad, depresin, trastornos alimentarios y ejercicio excesivo crnico. Del
mismo modo, en los hombres estos efectos del eje HPA resultan en disminucin de la libido e
hipofenaria [129]. Es de notar, adems de la disminucin de la testosterona inducida por el estrs, los
efectos directos de estrs en el epitelio seminfero tambin han sido reportados [130].
Por otra parte, la presencia de CRH y sus receptores en el sistema reproductor femenino y masculino
sugiere la presencia de un local reproductivo CRH sistema [131, 132]. La evidencia existente apoya el
papel de este sistema local de CRH en la fisiologa y fisiopatologa de la reproduccin, destacando su
implicacin en varias funciones reproductivas como un modulador autocrino / paracrino adicional. La
CRH ovariana se localiza principalmente en las clulas celulares y en las clulas luteinizadas del
estroma, mediando los procesos de ovulacin y lutelisis [133]. Adems, la CRH ovrica tambin est
potencialmente implicada en la insuficiencia ovrica prematura observada en las mujeres expuestas a
un alto estrs psicosocial [134]. En adicin,
Tanto los datos epidemiolgicos y experimentales indican que los factores de estrs intrauterinos
adversos ( por ejemplo,Invasin anormal de trofoblasto, remodelacin deficiente de arterias espirales
con vasos placentarios de alta resistencia y disfuncin placentaria posterior) pueden conducir a parto
prematuro, restriccin del crecimiento fetal y preeclampsia. En particular, todas estas condiciones se
caracterizan por un aumento de los niveles de CRH tanto en la circulacin materna como en el
feto; Aunque todava no est claro si este aumento de CRH est causalmente relacionado con o slo
una consecuencia de la fisiopatologa subyacente. Es importante destacar que los niveles elevados de
CRH y el aumento anormal del cortisol en el feto se reconocen como factores predisponentes de riesgo
de enfermedad en adultos, incluyendo resistencia a la insulina, complicaciones cardio-metablicas y
trastornos psiquitricos. De hecho, los factores de estrs intrauterinos adversos, as como el estrs
prenatal materno,Por ejemplo , la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares y los trastornos
del desarrollo neurolgico) [137-141]. Curiosamente, el estrs gestacional materno tambin puede
conducir a un bajo peso al nacer que, a su vez, parece asociado con el aumento de los niveles de
cortisol en plasma en la vida adulta y el riesgo de desarrollar sndrome metablico [120, 141].
Cabe destacar que el tercer trimestre del embarazo por s mismo constituye una afeccin caracterizada
por un hipercortisolismo de grado similar al observado en la depresin severa, la anorexia nerviosa y el
sndrome de Cushing leve, mientras que es el nico estado fisiolgico conocido en seres humanos que
exhibe CRH Niveles en la circulacin que son lo suficientemente altos como para causar directamente
la activacin del eje HPA [142-144]. Este CRH circulante tiene un origen de la placenta y, a pesar de
que est obligado con alta afinidad a la protena de CRH-unin, su fraccin libre circulante es
suficiente para explicar el hipercortisolismo escalada observada cuando los niveles plasmticos de
protena CRH-de unin comienzan a disminuir poco a poco despus de la 35 Semana de embarazo
[145-147].
Se ha propuesto un modelo de programacin fetal por alteracin de la funcin placentaria y / o
sobreexposicin de glucocorticoides. De acuerdo con este modelo, el estrs materno prenatal reduce la
actividad de la 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11-HSD2), una enzima que metaboliza el
cortisol en su forma inactiva, es decirCortisona), permitiendo as que los elevados niveles circulantes
de glucocorticoides maternos entren en la circulacin fetal [148]. Mecanismos moleculares adicionales
que estn implicados en la programacin de efectos del estrs fetal y la exposicin a niveles
aumentados de glucocorticoides incluyen los cambios epigenticos en la cromatina objetivo, que
afectan a la expresin especfica de tejido de los receptores de glucocorticoides [136]. Como tal, el
exceso de exposicin a los glucocorticoides en los primeros aos de vida puede alterar la sealizacin
de los glucocorticoides tisulares de manera permanente, lo que, a pesar de que puede conferir
beneficios adaptativos a corto plazo, aumenta el riesgo de enfermedades posteriores.
La interaccin entre CRH y el eje gonadal parece ser bidireccional [129]. De hecho, los estudios han
documentado tanto la presencia de elementos de respuesta de estrgenos en el promotor rea de la CRH
genes directos y estimulantes estrgenos efectos sobre CRH expresin gnica [149]. Esto implica que
el gen CRH y, por tanto, el eje HPA, como un objetivo de los esteroides ovricos y un mediador
potencial de las diferencias relacionadas con el gnero en la actividad del eje HPA y la respuesta al
estrs global [150]. Por otra parte, el receptor de estrgenos activado interacta con, y en ocasiones,
potencia el heterodmero c-jun / c-fos, que media varios efectos de citoquinas. Adems, el estrgeno
parece estimular las molculas de adhesin y sus receptores en clulas accesorias inmunes e inmunes,

Sistema de estrs - Eje de crecimiento

El eje de crecimiento tambin se inhibe a varios niveles durante el estrs (Figura 6). La activacin
prolongada del eje HPA conduce a la supresin de la secrecin de la hormona del crecimiento (GH) y
la inhibicin de la somatomedina C (SmC) y otros efectos del factor de crecimiento en sus tejidos diana
por los glucocorticoides [151-153], presumiblemente a travs de la inhibicin de la c-jun / C-fos
heterodmero. Sin embargo, las elevaciones transitorias agudas de las concentraciones de GH en el
plasma pueden ocurrir al inicio de la respuesta al estrs, as como despus de la administracin aguda
de glucocorticoides, potencialmente mediada por la expresin de GH estimulada por GRE
[154]. Adems de los efectos directos de los glucocorticoides que juegan un papel clave en la supresin
del crecimiento observado bajo estrs prolongado, la secrecin aumentada de somatostatina (STS)
causada por la CRH que da lugar a la inhibicin de la secrecin de GH, Parece contribuir tambin a la
supresin del eje de crecimiento relacionada con el estrs (Figura 6) [155]. La redireccin de oxgeno,
nutrientes y sustratos vitales al cerebro y otros rganos / tejidos estresados donde ms se necesitan en el
contexto de la respuesta al estrs adaptativo es la aparente teleologa de los efectos supresores del estrs
sobre el crecimiento.
El enanismo psicosocial es un trmino que se ha utilizado para describir la detencin severa del
crecimiento de la infancia / adolescencia y / o la pubertad tarda debido a la privacin emocional y / o
el acoso psicolgico [156-158]. La disminucin de la secrecin de GH que es reversible despus de la
separacin del nio del entorno responsable es un hallazgo caracterstico en esta condicin, que se
asocia adems con un espectro de anomalas del comportamiento, incluyendo depresin y conductas
alimentarias alteradas. Esta forma de detencin del crecimiento se estudi por primera vez en los
lactantes alojados en hogares u orfanatos infiltrados, que exhibieron un crecimiento disminuido y altas
tasas de mortalidad. Aunque la nutricin deficiente puede contribuir a esta falta de prosperidad, se ha
demostrado que en estos lactantes el aumento de peso es tambin independiente de la ingesta de
alimentos, Mientras que un ambiente carioso y atento mejor tanto su tasa de crecimiento como su
perfil psicolgico. Se sabe poco sobre la actividad del eje HPA en lactantes / nios con esta condicin,
sin embargo se sugiere que la activacin crnica del eje HPA est implicada, explicando as las otras
anomalas endocrinas observadas en estos nios.
Tambin hay que sealar que los nios prematuros corren un mayor riesgo de retraso en el crecimiento
y desarrollo, especialmente despus de hospitalizacin prolongada en el vivero de cuidados
intensivos. Esto se conoce como trastorno reactivo de apego de la infancia y exhibe similitudes con el
enanismo psicosocial. El papel clave que desempea la calidad de la atencin parental en el
crecimiento, desarrollo y comportamiento posteriores tambin se ha demostrado en primates no
humanos que estn socialmente organizados en familias extensas, como el sag comn (una especie de
primate pequeo) [159]. Por ltimo, la desnutricin infantil se caracteriza por hipercortisolismo,
disminucin de la respuesta a la CRH, supresin incompleta de la dexametasona, detencin del
crecimiento y cambios en la funcin tiroidea que recuerdan al sndrome enfermo eutiroideo, como se
discutir en la siguiente seccin [2, 160].

Sistema de estrs - Eje tiroideo

Tambin se ha documentado la inhibicin relacionada con el estrs de la actividad del eje tiroideo
(Figura 7). La activacin crnica del eje HPA se asocia con una disminucin de la produccin de
hormona estimulante del tiroides (TSH) e inhibe la conversin de la tiroxina relativamente inactiva
(T4) a la triiodotironina (T3) ms biolgicamente activa en los tejidos perifricos (una afeccin descrita
como sndrome "enfermo eutiroideo" ) [161 - 163]. Aunque los mecanismos exactos subyacentes a
estos efectos no se han aclarado completamente, se considera que los niveles aumentados de
glucocorticoides circulantes median la supresin inducida por estrs del eje tiroideo que sirve a una
conservacin de energa deseada durante la respuesta al estrs adaptativo. En efecto, Las pruebas
existentes sugieren la disminucin de la eficacia de TRH en la estimulacin de la liberacin de TSH en
pacientes con hipercortisolismo y en sujetos sanos despus de la administracin de glucocorticoides,
que es dosis-dependiente [161, 164]. Curiosamente, incluso una dosis nica de glucocorticoides (1-2
mg de dexametasona) puede causar una disminucin aguda en la produccin de TSH pulstil en
hombres sanos [165], mientras que los niveles plasmticos ligeramente elevados de cortisol inducidos
por infusiones cronometradas de cortisol tambin pueden disminuir la secrecin pulstil de TSH En un
50% [166]. De notar, en los pacientes con sndrome de Cushing el exceso de cortisol disminuye la
secrecin de TSH al disminuir su liberacin pulstil, mientras que los pacientes curados
quirrgicamente presentan una liberacin de TSH no pulstil elevada 163. Adems, en los casos de
disminucin de la TSH inducida por hipercortisolismo, los niveles de T4 libre circulante pueden
permanecer dentro de los lmites normales, Lo que sugiere que la actividad biolgica de la TSH puede
ser potencialmente aumentado a travs de alteracin posttranslational procesamiento de las cadenas de
oligosacridos de la molcula de TSH [161, 163, 167]. Finalmente, en el caso del estrs inflamatorio, la
inhibicin de la secrecin de TSH y el aumento de la produccin de somatostatina pueden estar
mediados, al menos en parte, por los efectos de las citoquinas sobre el hipotlamo y / o la hipfisis
[168, 169].
Figura 7. Representacin esquemtica de las interacciones entre el eje hipotalmico-pituitario-
suprarrenal (HPA) y la funcin tiroidea y inmune. CRH: hormona liberadora de corticotropina; STS:
somatostatina; TRH: hormona liberadora de tirotropina; TSH: hormona estimulante del tiroides; T4:
tiroxina; T3: triyodotironina; TNF-: factor de necrosis tumoral-; IL - 1: interleuquina - 1; IL - 6:
interleuquina - 6. La activacin se representa mediante lneas verdes slidas e inhibicin por lneas
rojas discontinuas.
Sistema de estrs - Metabolismo
En el contexto de la respuesta de estrs adaptativo, los glucocorticoides ejercen principalmente efectos
catablicos como parte de un esfuerzo generalizado por utilizar cada recurso energtico disponible
contra el (los) factor (es) de estrs impuesto. As, los glucocorticoides aumentan la gluconeognesis
heptica y los niveles plasmticos de glucosa, inducen la liplisis (aunque favorecen la acumulacin de
grasa abdominal y dorsocervical) y causan la degradacin de la protena en mltiples tejidos ( por
ejemplo,En los msculos esquelticos, hueso y piel) para proporcionar aminocidos que pueden ser
utilizados como un sustrato adicional para las vas oxidativas [1, 170, 171]. Paralelamente a sus
acciones catablicas directas, los glucocorticoides tambin antagonizan las acciones anablicas de la
GH, la insulina y los esteroides sexuales en sus rganos / tejidos diana [1, 170, 171]. Este
desplazamiento del metabolismo a un estado catablico por el eje HPA activado normalmente se
invierte tras la retraccin del (de los) estresante (s) impuesto (s). Sin embargo, la activacin crnica del
eje HPA puede tener una serie de efectos perjudiciales, incluyendo aumento de la adiposidad visceral,
actividad osteoblstica suprimida, disminucin de la masa corporal magra (disminucin de la masa
muscular y sea causando sarcopenia y osteopenia) y resistencia a la insulina (Fig. 171].

Figura 8. Representacin esquemtica de los efectos perjudiciales del estrs crnico sobre el tejido
adiposo, el metabolismo seo y muscular. GH: hormona del crecimiento. La activacin se representa
mediante lneas verdes slidas e inhibicin por lneas rojas discontinuas.
Adems, la homeostasis metablica tambin es afectada centralmente por la diafona neuroendocrina
entre los componentes centrales del sistema de estrs, el eje HPA y los centros del SNC que controlan
el apetito / saciedad y el gasto energtico (Figura 3) [172]. Es una observacin comn que las
situaciones estresantes agudas se asocian con frecuencia a la anorexia y la supresin marcada de la
ingesta de alimentos. De hecho, CRH estimula las neuronas POMC del ncleo arqueado que, a travs
de la liberacin de -MSH, provocan seales anorexignicas y aumentan la termognesis [173]. Los
efectos anorexignicos de la CRH parecen involucrar el septo lateral o el ncleo del lecho de la estra
terminal y probablemente estn mediados a travs de receptores CRH-R2 [174]. La anorexia nerviosa
representa un interesante ejemplo de la implicacin del sistema de estrs en la regulacin del apetito y
la ingesta energtica. Como tal,Ej. , Gonadal, crecimiento y eje tiroideo), mientras que se caracteriza
por bajos niveles de insulina y leptina y altos niveles de grelina y NPY [175-177]. Alto cortisol y los
niveles de NPY se ha demostrado que muestran una asociacin con trastornos alimentarios
psicopatologa, independientemente del IMC [178]. Por otra parte, la evidencia existente tambin
indica que la insulina y la leptina juegan un papel importante en la regulacin de las vas centrales
relacionadas con la recompensa de alimentos [179]. Sin embargo, tambin debe observarse que, en
condiciones normales, los glucocorticoides aumentan la ingesta de carbohidratos y grasas e inhiben el
gasto energtico al estimular la secrecin de NPY en el hipotlamo. NPY adems inhibe el sistema LC-
norepinefrina y activa el sistema parassimptico, facilitando la digestin y el almacenamiento de
nutrientes [180 - 182].
Se ha documentado la asociacin entre el estrs psicosocial crnico inducido experimentalmente, el
hipercortisolismo y el desarrollo de un estado similar al sndrome metablico con una mayor incidencia
de aterosclerosis en monos cynomolgus. En estos estudios en animales, se ha demostrado que la
activacin del eje HPA inducida por el estrs crnico y el consiguiente hipercortisolismo produce
obesidad visceral, resistencia a la insulina y supresin de la secrecin de GH, promoviendo as el
desarrollo del fenotipo del sndrome metablico (fsico y bioqumico) . Hallazgos similares se han
documentado en los seres humanos donde los datos epidemiolgicos sugieren fuertes asociaciones
entre la exposicin al estrs crnico y la enfermedad metablica [170, 183-185]. La hiperactivacin
crnica de HPA en individuos con predisposicin gentica expuesta a un ambiente permisivo puede
conducir a una acumulacin de grasa visceral ya una disminucin de la masa corporal magra (msculo
y masa sea) como resultado del hipercortisolismo crnico y la hipogonadismo y la secrecin de GH
inducida por estrs [1, 120 , 184, 185]. Adems, el hipercortisolismo puede causar directamente la
resistencia a la insulina en los rganos / tejidos diana perifricos, lo que parece ser proporcional tanto a
los niveles de glucocorticoides como a la sensibilidad glucocorticoide de los rganos / tejidos diana,
como sugieren los estudios sobre polimorfismos del gen del receptor glucocorticoide. Esto puede
causar hipersecrecin de insulina compensatoria reactiva y aumento de la obesidad visceral y la
sarcopenia, lo que resulta en la diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensin [1, 120].
Ms recientemente, el estrs crnico tambin se ha asociado con un estado inflamatorio de bajo grado
que sigue a la acumulacin de grasa, especialmente visceral [187-189]. Por lo tanto, los pacientes
obesos tpicamente exhiben un aumento de los niveles circulantes de adipocinas y citoquinas
proinflamatorias ( por ejemplo , leptina, resistina, TNF-a e IL-6) y niveles disminuidos de adipocinas
antiinflamatorias ( por ejemplo, adiponectina y omentina), creando un perfil adipocnico adverso Que
se correlaciona fuertemente con las manifestaciones del sndrome metablico [187-189]. De hecho, este
estrs inflamatorio crnico relacionado con la obesidad puede causar una serie de efectos perjudiciales
en los tejidos / rganos perifricos ( por ejemplo, en el hgado, los msculos esquelticos y el sistema
cardiovascular), promoviendo una mayor secrecin de reactivos de fase agudaPor ejemplo, fibringeno
y protena C reactiva), resistencia a la insulina, hipertensin, aterosclerosis, hipercoagulabilidad,
trombosis y disfuncin cardaca [170, 187-189]. Es de destacar que tambin se ha demostrado que los
glucocorticoides inducen la secrecin de insulina y leptina, contribuyendo as al estado resistente a la
leptina que caracteriza la obesidad.
Debido a que los niveles de glucocorticoides intracelulares estn regulados por la 11-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1 (11-HSD1, una enzima que convierte la cortisona inactiva en cortisol), la
investigacin se ha centrado en los cambios especficos en la expresin y actividad del 11-HSD1 en la
obesidad y la resistencia a la insulina. La actividad 11-HSD1 global, medida por el anlisis de los
metabolitos urinarios de corticosteroides, est alterada en la obesidad [190, 191], y los inhibidores
selectivos 11-HSD1 estn en desarrollo como nuevos enfoques teraputicos para la obesidad y el
sndrome metablico.
La apnea obstructiva del sueo (AOS) tambin se asocia con un perfil metablico adverso consistente
en una mayor adiposidad visceral y resistencia a la insulina, as como niveles elevados de hormonas de
estrs circulantes y adipocinas / citocinas proinflamatorias [193-197]. La OSA puede promover la
acumulacin de grasa y reducir la sensibilidad a la insulina, potencialmente a travs de la elevacin
progresiva de hormonas de estrs y citoquinas ( por ejemplo, aumento del cortisol, noradrenalina,
TNF e IL -6 niveles plasmticos) [196]. As, un crculo vicioso parece alimentar la asociacin entre
OSA, estrs crnico y desregulacin metablica.
Aumento de la LC / actividad del sistema simpaticosuprarrenal NE, incluyendo el LC centro / neuronas
NE, es tambin un componente fisiopatolgico importante de estrs crnico que parece contribuir al
desarrollo de la intolerancia a la glucosa y a la particular aumento del riesgo de eventos
cardiovasculares agudos ( por ejemplo, infarto de miocardio Y accidente cerebrovascular) [198-
200]. Por ltimo, los trastornos de estrs crnicos muestran una fuerte correlacin positiva con una
serie de cambios de comportamiento con un efecto adverso sobre la actividad fsica ( por
ejemplo, estilo de vida sedentario y aumento de las horas de sueo) y hbitos alimenticios ( p . Lo que
conduce a un mayor aumento de peso y potencialmente a la desregulacin de la glucosa y el
metabolismo de los lpidos (Figura 9] [187, 201].
Adems, el sistema CLOCK circadiano tambin est implicado en los mecanismos fisiopatolgicos que
vinculan el estrs y el sndrome metablico. En particular, la mayora de los fenotipos metablicos
asociados con la desregulacin del sistema CLOCK y el eje HPA se superponen [96]. Como se ha
mencionado anteriormente, la represin mediada por Clock de la actividad transcripcional del receptor
glucocorticoide oscila durante el da en fase inversa al ritmo diurno normal del eje HPA, mientras que
el estrs perturba esta sincronizacin / acoplamiento. Como tal, incluso elevaciones leves de los niveles
de cortisol circulante durante la noche, como se observa frecuentemente en condiciones de estrs
crnico, pueden causar un tipo de hipercortisolismo funcional con efectos inducidos por
glucocorticoides desproporcionadamente ms potentes debido al aumento concurrente de la
sensibilidad glucocorticoide de los rganos / tejidos diana .
Los vnculos entre el estrs y la desregulacin metablica tambin son particularmente significativos
durante la vida fetal, la infancia y la adolescencia, que constituyen perodos de mayor vulnerabilidad al
estrs agudo y / o crnico intenso. Tanto el estrs nutricional temprano (incluso durante la vida fetal o
temprana del recin nacido) como el bajo peso al nacer estn asociados con un mayor riesgo de
obesidad y enfermedad cardiovascular relacionada con la obesidad ms adelante en la vida, destacando
el impacto en la programacin fetal de la adiposidad y sus consecuencias [ 204]. La mayora de los
nios que experimentaron estrs crnico, ansiedad, depresin o trastorno de estrs postraumtico
(TEPT) presentan niveles plasmticos de cortisol y catecolamina ms altos que en el estado de reposo,
especialmente durante las horas de la noche [205]. Estos nios tambin corren mayor riesgo de
desarrollar obesidad, Hipertensin y otras comorbilidades relacionadas ms tarde en la edad adulta
[206, 207]. Como se observ en los adultos, tanto las vas biolgicas y conductuales mediado los
vnculos entre el estrs crnico y la obesidad en los nios (Figura 9] [204].
Figura 9. Representacin esquemtica de los vnculos propuestos entre el estrs y la desregulacin de
la homeostasis metablica. El estrs crnico induce la hiperactivacin tanto del eje hipotlamo-
pituitario-suprarrenal (HPA) como del sistema nervioso simptico (SNS), que junto con cambios
distintos en ciertos comportamientos de salud pueden conducir progresivamente al desarrollo de la
obesidad (particularmente central / visceral) y del sndrome metablico Manifestaciones.
El estrs prolongado tambin puede tener un impacto negativo significativo en el metabolismo seo
(Figura 8). De hecho, el estrs crnico puede desplazar el balance de la remodelacin sea a favor de la
resorcin sea debido tanto a los efectos directos de glucocorticoides incrementados como a los niveles
plasmticos de IL-6 en los huesos ya los efectos indirectos resultantes de la supresin de los ejes de
crecimiento, gonadales y tiroideos. Con el tiempo a la osteopenia y potencialmente manifestaciones de
la osteoporosis [1, 187].

Sistema de estrs - Interacciones del sistema inmunolgico

Efectos del sistema de estrs en la cascada inmune / inflamatoria

La activacin del eje HPA ejerce principalmente efectos supresores sobre la respuesta inflamatoria /
inmune, ya que tanto la inmunidad innata como adaptativa son moduladas por glucocorticoides con
cortisol suprimiendo el sistema inmunolgico a mltiples niveles (Figura 7) [1, 208, 209]. A nivel
celular, los principales efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides incluyen cambios en el trfico
y la funcin de los leucocitos, disminucin de la produccin de citoquinas y otros mediadores de la
inflamacin y la inhibicin de las vas de sealizacin proinflamatorias en rganos / tejidos diana [63,
208, 209 ]. Por ejemplo, la supresin mediada por glucocorticoides de la produccin de TNF- e IL-1
parece ser la base para su eficacia en el alivio de los sntomas de artritis reumatoide, enfermedad
inflamatoria del intestino y psoriasis. De hecho, la sealizacin de citoquinas se ve afectada por los
glucocorticoides a travs de mltiples mecanismos, Incluyendo la represin transcripcional directa de
la expresin del gen de la citocina por los receptores de glucocorticoides activados [209-211]. La
interferencia transcripcional entre los receptores de glucocorticoides activados y otros factores de
transcripcin, como el factor nuclear B (NF-B) y la protena activadora-1 (AP-1, un factor de
transcripcin clave que media las respuestas inflamatorias y la produccin de citoquinas
proinflamatorias) Cytokine promotores es un ejemplo tpico de la represin a travs de las interacciones
protena-protena [209]. Sin embargo, no todas las citoquinas son suprimidas, ya que las citoquinas
anti-inflamatorias ( Tales como el factor nuclear B (NF-B) y la protena activadora-1 (AP-1, un
factor de transcripcin clave que media las respuestas inflamatorias y la produccin de citoquinas pro-
inflamatorias), en diversos promotores de citoquinas es un ejemplo tpico de represin a travs de
protenas- Protena interacciones [209]. Sin embargo, no todas las citoquinas son suprimidas, ya que las
citoquinas anti-inflamatorias ( Tales como el factor nuclear B (NF-B) y la protena activadora-1 (AP-
1, un factor de transcripcin clave que media las respuestas inflamatorias y la produccin de citoquinas
pro-inflamatorias), en diversos promotores de citoquinas es un ejemplo tpico de represin a travs de
protenas- Protena interacciones [209]. Sin embargo, no todas las citoquinas son suprimidas, ya que las
citoquinas anti-inflamatorias (Por ejemplo IL-10) son reguladas por glucocorticoides de acuerdo con
las actividades inmunosupresoras de estas hormonas [211].
Una gran infraestructura de conexiones anatmicas, qumicas y moleculares facilita an ms la estrecha
comunicacin entre el sistema neuroendocrino y el sistema inmunitario. Tambin se considera que el
sistema simptico / adrenomedular eferente participa estrechamente en las interacciones entre el eje
HPA y la cascada inmune / inflamatoria, ya que: (i) est conectado recprocamente con el sistema
CRH; (Ii) recibe y transmite seales inmunes humorales y nerviosas desde la periferia; (Iii) densamente
inerva tanto los rganos linfoides primarios como los secundarios; Y (iv) llega a todos los sitios de
inflamacin a travs de las neuronas simpticas posganglionares [212, 213]. El sistema inmune innato
constituye uno de los objetivos del SNS con sealizacin adrenrgica que afecta directamente a las vas
proinflamatorias [214, 215]. Adems, similar a lo que se observa para el eje HPA, Un bucle de
retroalimentacin inmune neuroendocrina parece existir para permitir que la activacin inmune
perifrica para sealar al SNC y activar el sistema de estrs central, permitiendo as que el SNC para
detectar y regular la inflamacin en la periferia [216-218]. Por lo tanto, cuando se activa durante el
estrs, la ANS ejerce sus propios efectos directos en rganos / clulas inmunes que pueden ser
inmunosupresores (Por ejemplo, inhibicin de la actividad de las clulas asesinas naturales) o tanto
inmunopotenciadores como inmunosupresores al inducir la secrecin de IL-6 en la circulacin
sistmica [219, 220]. De hecho, el SNS puede ejercer tanto efectos pro- y antiinflamatorios con
diversos factores que determinan cul de estos efectos prevalecer, incluyendo el estado subyacente del
tejido diana respectivo. Por ejemplo, se ha demostrado que una va inflamatoria ya activada puede ser
regulada negativamente por sealizacin adrenrgica, mientras que en las clulas inmunes no activadas
las seales adrenrgicas pueden activar la cascada proinflamatoria [220]. A la luz de estos hallazgos,
los efectos del sistema de estrs sobre el sistema inmunolgico pueden caracterizarse con mayor
precisin como inmunomoduladores, en lugar de inmunosupresores.
Adems de afectar la presentacin de antgenos, la secrecin de citoquinas y la proliferacin y el trfico
de leucocitos, las principales hormonas del estrs, es decir , glucocorticoides y catecolaminas, modulan
adicionalmente el equilibrio entre las respuestas T helper-1 (Th1) y Th2 (Figura 10). Se ha establecido
que tanto los glucocorticoides como las catecolaminas inhiben directamente la produccin de citocinas
de tipo 1 ( por ejemplo IL-12, IL-2, TNF- e INF-) que mejoran la inmunidad celular y la formacin
de Th1, mientras que a la inversa favorecen la produccin de Citoquinas tipo 2 ( por ejemplo,IL-10, IL-
4, IL-13) que inducen la inmunidad humoral y la actividad Th2 [221]. Curiosamente, los
glucocorticoides pueden inhibir la actividad de las clulas Th1 tambin indirectamente a travs de la
manipulacin de subconjuntos de clulas dendrticas mediante la regulacin de la expresin de Toll-
like receptor 2 (TLR2) [211, 222]. De acuerdo con estos efectos, durante los desafos inmunes, el estrs
provoca un desplazamiento Th1 a Th2 adaptativo para proteger los rganos / tejidos contra las acciones
potencialmente destructivas de las citoquinas proinflamatorias tipo 1 y otros productos de los
macrfagos activados. Este papel potencialmente protectora del cambio de Th2 inducida por el estrs
contra rebasamiento de la inmunidad celular a menudo complica condiciones patolgicas en los que
bien la inmunidad celular es beneficiosa ( por ejemplo, la carcinognesis y infecciones) o la inmunidad
humoral es perjudicial ( por ejemplo,Alergia y enfermedades autoinmunes) [223]. La hiperactivacin
del eje HPA se ha asociado con una mayor susceptibilidad a agentes infecciosos y tumores. La recada
de las infecciones micobacterianas, la progresin de la infeccin por el VIH y las infecciones tras
lesiones traumticas o quemaduras graves se han asociado a respuestas excesivas del eje HPA y un
desplazamiento Th2 sostenido / prolongado. Del mismo modo, varios estudios han documentado una
mayor incidencia de crecimiento tumoral y metstasis en relacin con el estrs crnico, destacando el
papel de la inmunidad celular en la vigilancia y la erradicacin de las clulas tumorales [224].
Figura 10. Representacin esquemtica de las interacciones entre el estrs y el sistema
inmunolgico. LC / NE: locus coeruleus / norepinefrina-sistema simptico; SPGN: neuronas
postgaglinicas simpticas; CRH: hormona liberadora de corticotropina; AVP: arginina
vasopresina; ACTH: hormona adrenocorticotrpica (corticotropina); PAF: factor activador de
plaquetas; NE / E: norepinefrina / epinefrina; Th1: linfocito T auxiliar 1; Th2: linfocito T auxiliar 2. La
activacin se representa mediante lneas verdes slidas e inhibicin por lneas rojas discontinuas.
La evidencia ms reciente indica que, el estrs puede influir en la respuesta inmune de una manera an
ms complicada. De hecho, aunque las hormonas del estrs inhiben sistemticamente las respuestas
Th1 / pro-inflamatorias e inducen un desplazamiento de Th2, en ciertas respuestas locales estas
hormonas pueden inducir la produccin de citoquinas proinflamatorias y la activacin del eje perifrico
CRH-mastoclula-histamina [223]. Esto constituye un mecanismo adicional a travs del cual el sistema
de estrs puede estar implicado en la patognesis de la inflamacin crnica y la enfermedad relacionada
con el sistema inmunolgico [223]. Adems de la complejidad de las interacciones entre el estrs y el
sistema inmunolgico, tambin hay datos que indican que los glucocorticoides pueden afectar a la
diferenciacin Th17 y la funcin a travs de mecanismos moleculares que no se han aclarado
completamente [225, 226].
Finalmente, el sistema CLOCK induce fluctuaciones circadianas de varias citoquinas ( por
ejemplo, IFN-, IL-1, IL-6 y TNF) y de las poblaciones de clulas asesinas naturales y de linfocitos
T y B [227, 228]. Por lo tanto, parece que el sistema CLOCK central, mediante la regulacin de la
secrecin de glucocorticoides, tambin puede influir en el sistema CLOCK perifrico de las clulas
inmunes. Adems, el sistema CLOCK puede tambin modular funciones inmunes regulando las
acciones de glucocorticoides endgenos sobre diversos componentes del sistema inmune a travs de
interacciones entre los factores de transcripcin Clock / Bmal1 y los receptores de glucocorticoides.

Efectos del sistema inmune sobre el sistema de estrs

El sistema inmunitario ejerce su funcin de vigilancia / defensa constantemente y en su mayora
inconscientemente para el individuo. Est bien establecido que los estmulos / insultos inmunolgicos /
inflamatorios ( por ejemplo , enfermedades infecciosas, traumatismos accidentales o operativos y
procesos autoinmunes activos) estn asociados con la activacin concurrente del eje HPA. Ms
recientemente, tambin se hizo evidente que las citoquinas inmunes y otros mediadores humorales de la
inflamacin son potentes activadores de los sistemas centrales de neurotransmisores que responden al
estrs, constituyendo la extremidad aferente del circuito de retroalimentacin a travs del cual se
comunican el sistema inmune / inflamatorio y el SNC (Figura 10 ). De hecho, a travs de esta va, el
aparato inmune perifrico seales del cerebro para participar en el mantenimiento de la homeostasis
inmunolgica y conductual [108, 229].
Las tres citoquinas pro-inflamatorias principales, es decir , TNF-, IL-1 e IL-6, se producen en este
orden y en forma de cascada en sitios inflamatorios, mientras que al entrar en la circulacin sistmica
pueden causar la estimulacin del eje HPA en Vivo , solo o en sinergia entre s [230-232]. Estos efectos
pueden bloquearse significativamente con anticuerpos neutralizadores de CRH, inhibidores de la
sntesis de prostanoides y glucocorticoides. Adems, todas estas tres citocinas pueden estimular
directamente la secrecin hipotalmica de CRH in vitro, Una accin que tambin puede ser suprimida
por glucocorticoides y inhibidores de la sntesis de prostanoides [233-235]. Del mismo modo, la IL-2
puede estimular la secrecin de ACTH indirectamente y potencialmente directamente [236-238]. Es de
notar que la IL-1 tambin aumenta la expresin hipotalmica y pituitaria anterior del factor inhibidor
de la leucemia (LIF), que es un miembro de la familia IL-6 y un potente secretagogo de ACTH [239,
240]. Los efectos especficos mediados por CRH y LIF en la regulacin del eje HPA durante la
inflamacin siguen siendo objeto de investigacin. La evidencia existente sugiere que la CRH central
parece ser ms crtica en la mediacin de liberacin de ACTH en respuesta a choque o alcohol en lugar
de LPS [241]. Esto es ms apoyado por los datos que muestran que CRH knockout animales tienen casi
normal reaccin del eje HPA a desafos inflamatorios [242].Los estudios in vitro tambin han
demostrado que el LIF potencia en gran medida los efectos de la CRH sobre la transcripcin de
POMC. Por lo tanto, aunque se requiere CRH para un aumento rpido de la sntesis y secrecin de
ACTH en respuesta a cualquier desafo estresante no especfico, parece que el LIF es importante para
mantener una activacin sostenida del eje HPA durante el estrs inflamatorio. Sin embargo, los ratones
deficientes en CRH y LIF todava demuestran robusto ACTH y corticosterona respuestas a la
inflamacin, probablemente debido a la abundante TNF , IL-1 e IL-6 activacin observada en el
hipotlamo y pituitaria de estos animales [245].
Un conjunto de pruebas tambin sugiere que la IL-6, que constituye la principal citoquina endocrina /
circulante, desempea el papel principal en la estimulacin inmunitaria del eje humano HPA,
particularmente a largo plazo. IL-6 ha demostrado ser un activador extremadamente potente del eje
HPA en los seres humanos [168, 220, 246]. En particular, las elevaciones de ACTH y cortisol logradas
por IL-6 estn muy por encima de las observadas con dosis estimulantes mximas de CRH, lo que
sugiere que la AVP parvocelular y otros secretagogos de ACTH son estimulados adicionalmente por
esta citoquina. Adems, se ha demostrado que altas dosis de IL-6 estimulan an ms las elevaciones
perifricas de AVP, presumiblemente como resultado de un efecto estimulador en las neuronas
neuronucleares magnocelulares que secretan AVP [247].
Algunos de los efectos activadores de la inflamacin en el eje HPA se pueden ejercer indirectamente
mediante la estimulacin de las vas catecolaminrgicas centrales por citoquinas proinflamatorias y
otros mediadores humorales de la inflamacin. Adems, la activacin de las fibras perifricas
nociceptivas, somatosensoriales y viscerales aferentes podra conducir a la estimulacin tanto de los
sistemas neuronales catecolaminrgicos como de CRH a travs de vas espinales ascendentes. De notar,
en los estados inflamatorios crnicos que pueden caracterizarse por elevaciones centrales crnicas de
SP, se puede observar la respuesta del eje HPA perjudicada a estmulos o estrs, potencialmente debido
al efecto supresor de SP en las neuronas CRH [49,84]. Esta deficiencia se ha documentado en el SIDA,
la tripanosomiasis africana y quemaduras extensas en los seres humanos y tambin en modelos
animales de inflamacin crnica [84, 248].
Adems de las tres principales citoquinas pro-inflamatorias, otros mediadores de la inflamacin
tambin pueden participar en la activacin del eje HPA. De hecho, varios eicosanoides, factor activador
de plaquetas (PAF) y serotonina muestran potentes propiedades de liberacin de CRH [249, 250]. Sin
embargo, todava no est claro exactamente cules de estos efectos son endocrinos y que son
parcrinos. Aunque retardada, los efectos directos sobre la secrecin de la ACTH hipofisaria han sido
documentados por la mayora de las citoquinas y mediadores de la inflamacin [168, 251, 252],
mientras que los efectos directos de estas sustancias sobre la secrecin de glucocorticoides
suprarrenales parecen estar tambin presentes [253]. Tanto las prostaglandinas como el xido ntrico
(NO), que son mediadores clave de la inflamacin y la inmunidad, han demostrado un impacto en la
ACTH y la secrecin de cortisol. La evidencia experimental sugiere acciones opuestas de
prostaglandinas generadas por la ciclooxigenasa (COX) y el NO sintetizado por la NO sintasa inducible
(iNOS, una enzima proinflamatoria que disregula la produccin de NO) en la respuesta del eje HPA
inducida por LPS, con prostaglandinas estimulando la respuesta de ACTH a Endotoxina, mientras que
NO lo inhibe [254, 255]. Otros datos sobre el papel de las prostaglandinas en la respuesta del eje HPA
al LPS indican que la sntesis inducida de prostaglandinas, mediada por Cox-2, contribuye a la
activacin retardada del eje HPA, mientras que la sntesis constitutiva de prostaglandinas, mediada
preferentemente por Cox-1, Temprana HPA respuesta [256]. Con prostaglandinas estimulando la
respuesta de ACTH a endotoxina, mientras NO inhibe [254, 255]. Otros datos sobre el papel de las
prostaglandinas en la respuesta del eje HPA al LPS indican que la sntesis inducida de prostaglandinas,
mediada por Cox-2, contribuye a la activacin retardada del eje HPA, mientras que la sntesis
constitutiva de prostaglandinas, mediada preferentemente por Cox-1, Temprana HPA respuesta
[256]. Con prostaglandinas estimulando la respuesta de ACTH a endotoxina, mientras NO inhibe [254,
255]. Otros datos sobre el papel de las prostaglandinas en la respuesta del eje HPA al LPS indican que
la sntesis inducida de prostaglandinas, mediada por Cox-2, contribuye a la activacin retardada del eje
HPA, mientras que la sntesis constitutiva de prostaglandinas, mediada preferentemente por Cox-1,
Temprana HPA respuesta [256].
Un aspecto intrigante de la respuesta inmune es que la CRH tambin se secreta perifricamente en los
sitios inflamatorios (CRH perifrico o inmune) por neuronas simpticas posganglionares y por clulas
del sistema inmunolgico ( por ejemplo,Macrfagos y fibroblastos tisulares) [257]. La secrecin de
CRH inmune ha sido estudiada en modelos animales experimentales de inflamacin [257], y en
pacientes con artritis reumatoide [258], tiroiditis de Hashimoto y otras enfermedades inflamatorias
[259]. Se ha demostrado que los glucocorticoides y la somatostatina suprimen esta secrecin inmune de
CRH [257]. Los mastocitos se consideran como el objetivo primario de la CRH inmune donde, junto
con SP, acta a travs de los receptores CRH-R1 causando desgranulacin. Como resultado, se libera
histamina causando vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular y otras manifestaciones de
inflamacin local. Por lo tanto, la secrecin local CRH desencadena un perifrico CRH-mastoclula-
histamina eje, que tiene potentes propiedades pro-inflamatorias, mientras que CRH central alivia la
respuesta inmune [108, 260].
Otro tema interesante relacionado con las interacciones entre el sistema inmune y el estrs es el estudio
de pacientes crticamente enfermos con inflamacin sistmica. Hasta la fecha, los resultados de los
estudios que investigan la respuesta suprarrenal a una enfermedad crtica han sido conflictivos. La fase
inicial de la enfermedad crtica se caracteriza por liberacin excesiva de ACTH y cortisol como
resultado del aumento de la secrecin de CRH / AVP y la produccin de citoquinas. Aunque la
magnitud del aumento de los niveles plasmticos de cortisol puede no correlacionarse linealmente con
la gravedad de la enfermedad, algunos estudios han documentado que los pacientes con los niveles ms
altos de cortisol circulante tambin presentaron la mortalidad ms alta [261]. Las respuestas de ACTH
y cortisol pueden divergir durante la enfermedad crnica prolongada, con altos niveles plasmticos de
cortisol que persisten a pesar de la supresin de ACTH, Lo que sugiere que la secrecin de cortisol es
estimulada por vas alternativas, aparte de la CRH hipotalmica, potencialmente involucrando factores
como AVP, pptido natriurtico auricular (ANP), endotelina y una variedad de citoquinas
(especialmente IL-6) [261,262]. Cabe destacar que en una enfermedad grave y grave tambin puede
desarrollarse una insuficiencia relativa de corticosteroides, caracterizada como insuficiencia crnica de
corticosteroides relacionada con la enfermedad (CIRCI) [263]. Los mecanismos exactos de supresin
suprarrenal en la enfermedad crtica siguen siendo en gran parte poco claros [264-266]. Las citocinas y
adipocinas derivadas del tejido adiposo pueden influir en la sntesis y liberacin normales de ACTH y
cortisol, as como en la actividad de los receptores de glucocorticoides. De hecho, el TNF- y los
pptidos derivados de clulas inmunes, tales como las corticostatinas, pueden competir con ACTH en
su receptor,

Sistema de estrs - Funcin gastrointestinal

La actividad del sistema de estrs est implicada en la regulacin de la funcin gastrointestinal y
muestra una fuerte asociacin con la enfermedad gastrointestinal [267-269]. Curiosamente, los datos de
un estudio en pacientes con trastornos gastrointestinales dolorosos crnicos revelaron una alta
incidencia de mujeres con abuso fsico y sexual en esta poblacin de pacientes [270]. Tambin se ha
demostrado que las nias sexualmente abusadas exhiben una activacin crnica del eje HPA, de forma
similar a los pacientes con depresin melanclica [271]. Se ha propuesto que la hipersecrecin CRH
puede constituir un vnculo oculto entre la sintomatologa de los trastornos gastrointestinales dolorosos
crnicos y una historia de abuso fsico y / o psicolgico [270, 272].
La creciente evidencia sugiere que la CRH est involucrada en los mecanismos por los cuales el estrs
afecta la funcin gastrointestinal. De la nota, varios estudios han identificado inmunorreactivo CRH y
urocortin, as como CRH-R1 y CRH-R2 en la mucosa colnica humana [273, 274]. Durante el estrs
agudo, el PVN CRH, independientemente de la estimulacin del eje HPA asociado, induce tanto la
inhibicin del vaciamiento gstrico como la estimulacin de la funcin motora del colon por
alteraciones en la actividad de la ANS (Figura 11) [275]. Se considera que la inhibicin de la actividad
del nervio vago en el complejo vagal dorsal resulta en la inhibicin selectiva de la motilidad gstrica,
mientras que la estimulacin de la actividad del sistema parasimptico sacral da lugar a la estimulacin
selectiva de la motilidad del colon, Con este ltimo posiblemente mediada a travs de proyecciones
CRH del ncleo de Barrington que es parte del complejo LC [276, 277]. A nivel del receptor, parece
que el vaciamiento gstrico tardo inducido por estrs involucra los receptores medulares CRH-R2
medulares y tambin los receptores CRH-R2 perifricos en el tracto gastrointestinal, mientras que el
subtipo CRH-R1 parece mediar las respuestas motoras colnicasp.ejEstimulacin del trnsito colnico
distal) [273]. Por lo tanto, la CRH puede desempear un papel en la mediacin de la estasis gstrica
que est asociada con el estrs de la ciruga y el aumento de los niveles de IL-1 durante la ciruga y el
postoperatorio inmediato, mientras que tambin est implicado en el estrs inducido hipermotilidad
colnica de El sndrome del intestino irritable (SII) [274, 275, 278]. Adems, la contraccin del colon
en los pacientes con IBS puede activar el sistema LC-noradrenrgico, creando as un crculo vicioso
que puede explicar la cronicidad de esta afeccin [275]. Es importante destacar que la CRH tambin
puede modular la hipersensibilidad del dolor visceral en IBS [274, 279]. La evidencia existente sugiere
papeles contrastantes de los dos subtipos de CRH-R en la nocicepcin visceral, con la participacin de
CRH-R1 en los efectos pro-nociceptivos del dolor visceral,

Figura 11. Representacin esquemtica de los efectos del sistema de estrs sobre la funcin
gastrointestinal. CRH: hormona liberadora de corticotropina; ACTH: hormona adrenocorticotrpica
(corticotropina); PVN: ncleo paraventricular; LC: locus coeruleus. La activacin se representa
mediante lneas verdes slidas e inhibicin por lneas rojas discontinuas.
Estudios adicionales que exploran los mecanismos subyacentes que median la estimulacin inducida
por el estrs de motilidad del colon revelaron adems que el estrs de restriccin en ratas conscientes
puede estimular nervios eferentes vagales inervando el colon proximal a travs de receptores CRH-R1
centrales, resultando en liberacin de 5-hidroxitriptamina Desde el colon proximal. Este liberado 5-HT
activa 5-HT 3 receptores situados en las fibras vagales aferentes, mientras que, a su vez, esta activacin
del receptor 5-HT 3 estimula la motilidad del colon a travs del reflejo vagovagal [280]. Parece que el
objetivo principal de la restriccin de estrs puede ser las clulas enterochromaffin del colon proximal
[280].
Aunque el estrs agudo estimula la funcin motora del colon a travs de una CRH central, parece que
la motilidad del colon disminuye tras el estrs crnico a travs de un mecanismo de adaptacin que no
implica una reduccin de la sensibilidad a la CRH central [281]. Aparte de la motilidad del colon, el
retraso en el vaciamiento gstrico inducido por el estrs agudo puede ser completamente restaurado
despus de estrs homotpico crnico en ratas [282]. Este ltimo aparece mediado por un mecanismo
que implica la expresin de la oxitocina upregulation en el hipotlamo, que a su vez, atena la
expresin CRH [282]. Ms recientemente, se han propuesto mecanismos adicionales como mediadores
potenciales de los cambios inducidos por el estrs en la motilidad gastrointestinal, implicando cambios
en los niveles circulantes de grelina y ghrelina-O-aciltransferasa, as como el neuropptido S (NPS;
Adems de alterar los patrones de motilidad gastrointestinal, los factores de estrs pueden ejercer
adems efectos profundos en varios otros aspectos de la funcin gastrointestinal. Se ha demostrado que
la activacin inducida por estrs de los receptores centrales y perifricos de la CRH puede causar
disfuncin de la barrera intestinal, aumentar la permeabilidad gastrointestinal y promover la recada de
la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) [267-269]. Por ltimo, la activacin crnica del eje HPA y /
o del sistema simptico LC / NE puede inducir la deplecin o taquifilaxia del sistema opioide-pptido
responsable de la analgesia inducida por el estrs, lo que puede explicar el umbral inferior de dolor
observado en la sensibilidad visceral en pacientes Con trastornos gastrointestinales funcionales [267-
269].

ESTRS: FISIOPATOLOGA ENDOCRINA

De acuerdo con los principios de la regulacin de la homeostasis que se aplican a casi todos los
sistemas fisiolgicos, en el contexto de la respuesta al estrs adaptativo, la movilizacin de diferentes
componentes del sistema de estrs debe ser de intensidad que se correlaciona con la amenaza
presentada por el (los) estresante (s) Permite un retorno oportuno al estado estacionario deseado. Una
respuesta exitosa del sistema de estrs debera ser de magnitud para dominar la amenaza homeosttica
planteada por el factor o los factores estresantes sin sobrepasar y de duracin limitada en el tiempo, lo
que hara que sus efectos adaptativos catablicos, antirreductivos, antirretrovirales e inmunosupresores
fueran transitorios y temporalmente beneficiosos en lugar de Sostenido y perjudicial [1, 4]. La relacin
dosis-respuesta entre la actividad de respuesta del sistema de estrs y la potencia de cualquier factor de
estrs dado se puede representar de una manera simplificada mediante una curva sigmoidal que parte
de los niveles de actividad basal del estrs en reposo y mesetas a un nivel mximo de actividad cuando
todas las Se han movilizado fuerzas adaptativas (Figura 12.A). Es de notar que esta curva de respuesta
sigmoidal vara en cada individuo; Sin embargo, existe un intervalo relativamente limitado y estrecho
entre la actividad basal y mxima que caracteriza a los individuos reactivos normales. Por lo tanto, las
curvas dosis-respuesta de la actividad de estrs que se extienden fuera de los dos extremos de este
intervalo normal denotan respuestas de estrs patolgico, con curvas de desplazamiento superior e
inferior que indican reacciones excesivas y defectuosas, respectivamente (Figura 12.A) La relacin
dosis-respuesta entre la sensacin de bienestar o la capacidad de rendimiento de cada individuo y la
actividad del sistema de tensin puede representarse mediante una curva en forma de U invertida que
cubre el rango normal de la actividad del sistema de tensin. Los desplazamientos hacia la izquierda o
hacia la derecha de este rango producen estados hipoarousales o hiper-arousales (ansiedad),
respectivamente, con una sensacin subptima de bienestar y / o disminucin del rendimiento (Figura
12.B). Las siguientes secciones presentan brevemente los principios que caracterizan la fisiopatologa
de la hiper e hipoactivacin crnica del sistema de estrs en relacin con la organizacin y fisiologa
del sistema de estrs mencionados anteriormente.

Figura 12. A. La curva dosis-respuesta entre la potencia de un factor de estrs impuesto y la actividad
de los componentes del sistema de estrs que responden a este factor de estrs especfico. Curva 1
(verde): la curva dosis-respuesta normal; Curva 2 (rojo): la curva dosis-respuesta que define el nivel
fisiolgico superior de la actividad del sistema de estrs; Curva 3 (prpura): curva dosis-respuesta que
define el nivel fisiolgico inferior de la actividad del sistema de estrs. Cualquier curva superior a la
Curva 2 representa la hiperactividad del sistema de estrs, mientras que cualquier curva inferior a la
Curva 3 representa la hipoactividad del sistema de estrs. SEGUNDO.La curva de dosis-respuesta en
forma de "U" invertida entre la sensacin de bienestar o capacidad de rendimiento y la actividad del
sistema de estrs. Curva 1 (verde): curva de actividad del sistema de esfuerzos ptimos; Curva 2 (rojo):
curva de actividad del sistema de tensiones excesivas; Curva 3 (prpura): curva de actividad del
sistema de tensiones defectuosas. Las curvas 2 y 3 recortan la parte superior de la curva ptima y
representan desplazamientos hacia la derecha (hiperarousal / ansiedad) y hacia la izquierda
(hipoarousal), respectivamente, mientras que ambos estn asociados con una sensacin subptima de
bienestar o disminucin del rendimiento. [Adaptado de Chrousos GP y Gold PW, JAMA, 1992, 267,
1244].

Hiperactivacin crnica del sistema de estrs - Fisiopatologa

La hiperactivacin del sistema de estrs crnico conduce al estado sindrmico que Selye describi por
primera vez en 1936 [1, 2, 285]. Como se discuti anteriormente, CRH coordina la adaptacin
neuroendocrina, autonmica, inmune y de comportamiento durante el estrs, por lo tanto, la produccin
prolongada y prolongada de CRH se considera que desempea un papel fundamental en la patognesis
del sndrome de estrs crnico y sus manifestaciones clnicas, incluyendo endocrino, cardio- , Las
complicaciones inmunolgicas y psiquitricas [1, 2].
En este contexto, el sndrome de depresin melanclica adulta representa un ejemplo tpico de
desregulacin de la respuesta generalizada al estrs, que conduce a una hiperorrea crnica disfrica,
con hiperactivacin tanto del eje HPA como del SNS y de la inmunosupresin relativa [286, 287]. De
hecho, estos pacientes muestran una mayor excrecin de cortisol, disminucin de la respuesta
plasmtica ACTH a exgena CRH y elevados niveles de CRH en el lquido cefalorraqudeo (CSF)
[288, 289]. Estos hallazgos sugieren que la depresin melanclica se correlaciona con la distinta
hipersecrecin de CRH que puede participar en la iniciacin y / o perpetuacin de un ciclo
fisiopatolgico vicioso. Como tal, los pacientes con historia de depresin se encontraron en la autopsia
para tener un nmero significativamente mayor de neuronas CRH en el PVN [290], Mientras que los
estudios de imagen han documentado tambin atrofia marcada del hipocampo y una seccin pequea e
hipo-funcional del lbulo frontal medial (Figura 13) [291, 292]. Si y hasta qu punto esta patologa est
determinada genticamente, o ambientalmente inducida, o ambas cosas sigue siendo objeto de intensa
investigacin.

Figura 13. Representacin esquemtica del neurocircuito central y su actividad alterada implicada en
el estrs agudo y la depresin melanclica (hiperactivacin del sistema de estrs crnico). La amgdala
hiperfuncionante, el hipocampo hipofuncional y / o el sistema mesocorticolmbico hipofuncional
(MCLS) podran estar asociados con la hiperactivacin crnica del sistema PVN CRH-AVP y
predisponer a la depresin melanclica. PVN: ncleo paraventricular; CRH: hormona liberadora de
corticotropina; AVP: arginina vasopresina. La activacin se representa mediante lneas verdes slidas e
inhibicin por lneas rojas discontinuas.
De manera similar al ejemplo prototpico de depresin melanclica, se ha asociado un amplio espectro
de otras condiciones clnicas con varios grados de activacin del sistema de estrs prolongado y
prolongado ( Tabla 2 ), incluyendo trastornos de ansiedad de pnico [293]; Trastorno obsesivo-
compulsivo [294]; Abuso fsico / sexual infantil [295]; Abuso crnico del alcohol [296]; Abstinencia
alcohlica / narctica [297, 298]; Anorexia nerviosa [175, 299, 300]; Obesidad central (visceral) [170,
301]; Diabetes (especialmente cuando se complica por neuropata diabtica) [302, 303].

Tabla 2 Condiciones clnicas asociadas con actividad alterada del eje hipotalmico-
pituitario-suprarrenal (HPA) y desregulacin de la respuesta al estrs adaptativo.
 Aumento de la actividad del eje HPA Disminucin de la actividad del eje HPA

Estrs crnico Insuficiencia renal

Depresin melanclica Depresin atpica / estacional

Anorexia nerviosa Sndrome de fatiga crnica

Desorden obsesivo compulsivo Fibromialgia

Trastorno de pnico Hipotiroidismo

Ejercicio excesivo (atletismo obligatorio) Retiro de nicotina

Alcoholismo crnico activo Post-terapia con glucocorticoides

Abstinencia de alcohol y narctico Curacin del sndrome de Post Cushing

Diabetes mellitus Perodo postparto

Obesidad central (sndrome de Pseudo-Cushing) Estrs post crnico

Abuso sexual infantil Artritis reumatoide

Hipertiroidismo Sndrome de tensin premenstrual

Sndrome de Cushing Depresin climatrica

El embarazo

Adaptado de Chrousos GP y Gold PW, JAMA, 1992; 267,1244.

Hipoactivacin crnica del sistema de estrs - Fisiopatologa

La hipoactivacin del sistema de estrs crnico con secrecin reducida de CRH puede resultar en
hipoarousal patolgico que caracteriza a otro grupo de estados fisiopatolgicos ( Tabla 2 ). Los
pacientes con depresin atpica y estacional o sndrome de fatiga crnica parecen pertenecer a esta
categora [304, 305]. Como tales, los perodos de depresin (perodo de invierno) de la primera y los
perodos de fatiga marcada en estos ltimos se caracterizan por la hipoactividad prolongada del eje
HPA. De manera similar, los pacientes con fibromialgia presentan disminucin de la excrecin urinaria
de cortisol libre y frecuentemente se quejan de fatiga [306]. Curiosamente, entre las manifestaciones
clnicas de hipotiroidismo es la depresin atpica, con hipotiroide pacientes que muestran pruebas de
hipersecrecin CRH [307].
Adems, la abstinencia de fumar se ha documentado como un estado asociado con disminucin de la
secrecin de cortisol y catecolamina [308, 309]. La disminucin de la secrecin de CRH en el perodo
inicial de la abstinencia de la nicotina en fumadores habituales podra explicar la hiperfagia, la baja tasa
metablica y la ganancia de peso frecuentemente observada durante los intentos de dejar de fumar. La
presentacin clnica del sndrome de Cushing con depresin atpica, hiperfagia, aumento de peso, fatiga
y anergia es consistente con la supresin de las neuronas CRH por el hipercortisolismo asociado. Los
perodos posteriores a la curacin del hipercortisolismo o el cese del estrs crnico, as como el perodo
posparto, tambin se asocian con la secrecin suprimida de PVN CRH y disminucin de la actividad
del eje HPA ( Tabla 2 ) [1, 2, 142, 310, 311].
Por ltimo, una respuesta defectuosa del eje HPA a los estmulos inflamatorios puede reproducir el
estado de deficiencia de glucocorticoides y puede conducir a una resistencia relativa a las infecciones y
enfermedades neoplsicas, pero aumenta la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes / inflamatorias
[108, 224, 312, 313]. De hecho, tales hallazgos se documentaron en estudios que utilizaron un
interesante par de cepas de rata altamente inato, casi histocompatibles, es decirLas ratas Fischer y
Lewis que fueron seleccionadas genticamente de ratas Sprague-Dawley por su resistencia o
susceptibilidad, respectivamente, a la enfermedad inflamatoria [314, 315]. De acuerdo con los
hallazgos de los estudios en animales en estos modelos, un creciente cuerpo de evidencia clnica indica
que los pacientes con artritis reumatoide pueden presentar una forma leve de hipocortisolismo central,
con disminucin de 24 horas de excrecin de cortisol, ritmo diurno menos pronunciado de la secrecin
de cortisol y suprarrenal Respuestas al estrs quirrgico [316, 317]. En conjunto, estos hallazgos
sugieren que la disfuncin del eje HPA puede desempear un papel en el desarrollo y / o perpetuacin
de la enfermedad autoinmune, en lugar de ser un epifenmeno. Este razonamiento tambin puede
explicar la alta incidencia de enfermedad autoinmune en el perodo posterior a la cura del
hipercortisolismo y durante el perodo postparto,

Posible papel de los antagonistas de la CRH en la prctica clnica

Sobre la base de la implicacin de la desregulacin del sistema de estrs en las manifestaciones clnicas
de un amplio espectro de enfermedades, la investigacin se ha centrado en la identificacin de nuevos
enfoques teraputicos dirigidos a este subyacente enlace fisiopatolgico. Como tal, se han desarrollado
antagonistas de CRH-R1 y CRH-R2 de pequeo peso molecular que pueden ser absorbidos oralmente y
cruzar la barrera hematoenceflica, presentando as un potencial teraputico en el tratamiento de
trastornos relacionados con trastornos de las vas reguladas por CRH [30 , 318].
Antalarmin es un prototipo no peptdico CRH antagonista que se une con alta afinidad a CRH-R1. Este
pequeo agente lipoflico de pirrolopirimidina disminuye la actividad tanto del eje HPA como del
sistema simptico LC / NE, bloqueando una variedad de manifestaciones asociadas con la ansiedad y el
desarrollo / expresin del miedo condicionado [319]. Adems, la antalarmina puede suprimir la
inflamacin neurognica, las lceras ppticas inducidas por el estrs y la hiperfuncin colnica,
mientras que tambin bloquea CRH inducida por la piel de mastoclidos degranulacin [30, 320-
324]. Es importante destacar que la administracin crnica de antalarmina no est asociada con la
deficiencia de glucocorticoides o catecolaminas y permite un eje HPA adecuado y respuestas LC / NE
al estrs severo [325]. En general, Los datos de varios estudios que probaron la eficacia de tales
antagonistas de CRH-R1 indican un papel teraputico potencial en diversos trastornos, incluyendo la
depresin melanclica, la ansiedad crnica, la abstinencia de narcticos, el SII, las reacciones alrgicas
y la enfermedad autoinmune / inflamatoria. De hecho, los estudios clnicos con los antagonistas CRH-
R1 NBI-30775 / R121919 y NBI-34041 han informado resultados prometedores en la depresin y la
ansiedad [326].
Adems, se considera que CRH-R2 antagonistas podran tener un papel en el tratamiento de la
depresin atpica, sndrome de fatiga crnica, fibromialgia y estrs inducida por la anorexia [30, 327,
328]. Sin embargo, los datos disponibles experimental sobre los efectos de los antagonistas selectivos
CRH-R2 son relativamente limitados [30]. Se espera que la identificacin de las vas neuronales
especficas de CRH-R2 que estn implicadas en diversos estados de enfermedad en humanos y una
mejor comprensin del papel de pptidos relacionados con CRH, tales como urocortina (Ucn) I, UcnII,
UcnIII y urotensina I, arroje ms luz Sobre el potencial teraputico global de los antagonistas de CRH-
R2. La urocortina parece participar en la regulacin de los niveles de ansiedad, el aprendizaje, la
memoria y la temperatura corporal, mientras que tambin puede presentar propiedades
neuroprotectoras y cardioprotectoras [329, 330]. Por lo tanto, Tambin hay un creciente inters en la
investigacin sobre el papel de estos agentes y los efectos de la inhibicin de CRH-R2 en neuro-
inflamacin y funcin cardiovascular [329-333]. Por ltimo, un estudio ms reciente demostr que la
astressina-2B, un antagonista selectivo de CRH-R2, atenu el crecimiento bacteriano inducido por
estrs y previno la sepsis severa en un modelo animal, lo que indica que la inhibicin de CRH-R2
puede ser protectora contra la enfermedad neumoccica inducida por estrs [ 334]. Esto sugiere que el
potencial teraputico de estos agentes puede ser an ms amplio. Atenu el crecimiento bacteriano
inducido por estrs y previno la sepsis severa en un modelo animal, lo que indica que la inhibicin de
CRH-R2 puede ser protectora contra la enfermedad neumoccica inducida por el estrs [334]. Esto
sugiere que el potencial teraputico de estos agentes puede ser an ms amplio. Atenu el crecimiento
bacteriano inducido por estrs y previno la sepsis severa en un modelo animal, lo que indica que la
inhibicin de CRH-R2 puede ser protectora contra la enfermedad neumoccica inducida por el estrs
[334]. Esto sugiere que el potencial teraputico de estos agentes puede ser an ms amplio.

CONCLUSIN
A pesar de los muchos desafos en el estudio del sistema de estrs y la identificacin de los
mecanismos exactos subyacentes patologa inducida por el estrs, la investigacin de estrs representa
un importante campo de investigacin biomdica con alto valor de traduccin para la prevencin y / o
el manejo de un amplio espectro de condiciones clnicas. Ahora se reconoce que existen fuertes lazos
interdependientes entre los estados neurocomportamentales / psicoemocionales relacionados con el
estrs y ciertos estados de enfermedad "clsicos" relacionados con la autoinmunidad, la inflamacin, la
malignidad, as como los trastornos metablicos, reproductivos y de crecimiento. Hasta la fecha, la
comprensin de la organizacin y la integracin de vas especficas del sistema de estrs y redes
neuroqumicas que facilitan estos vnculos constituye un avance significativo en la exploracin de la
patognesis de las complicaciones relacionadas con el estrs.