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Revista mundial de pediatría (2020) 16: 19–30

https://doi.org/10.1007/s12519-019-00229-3

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Patogenia inmunológica y tratamiento del lupus eritematoso

sistémico

Lu Pan1· Mei-Ping Lu2· Jing-Hua Wang1· Meng Xu1· Si-Rui Yang1

Recibido: 6 de septiembre de 2018 / Aceptado: 14 de enero de 2019 / Publicado en línea: 22 de febrero de 2019 © The
Author (s) 2019

Resumen
FondoEl lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune compleja y clínicamente heterogénea. Una variedad de defectos
inmunológicos contribuyen al LES, incluida la respuesta inmunitaria innata y adaptativa desregulada. Se predice que una comprensión más
clara de los mecanismos que impulsan la patogénesis de la enfermedad combinada con los avances recientes en la ciencia médica permitirá
un progreso acelerado hacia mejores enfoques de tratamiento personalizados para el LES. El objetivo de esta revisión fue aclarar la
patogenia inmunológica y el tratamiento del LES.
Fuentes de datosLas revisiones de literatura y los artículos de investigación originales se recopilaron de la base de datos, incluidos PubMed y
Wanfang. Se incluyeron artículos relevantes sobre LES.
ResultadosLa ruptura de la autotolerancia es la patogenia principal del LES. Las redes inmunes innata y adaptativa están interconectadas
entre sí a través de citoquinas, complementos, complejos inmunes y quinasas de la maquinaria intracelular. Los tratamientos dirigidos a
posibles objetivos de la inmunidad se han evaluado en ensayos clínicos. La mayoría de ellos no mostraron mayor seguridad y eficacia que
los tratamientos tradicionales. Sin embargo, todavía se están explorando nuevos tratamientos dirigidos.
ConclusionesLa respuesta inmunitaria desregulada desempeña un papel fundamental en el LES, incluida la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. Se estaban evaluando

agentes biológicos que tienen como objetivo atacar específicamente los procesos inmunitarios anormales y pueden brindar nuevas esperanzas a los pacientes con LES.

Palabras clavePatogenia inmunológica · Lupus eritematoso sistémico · Tratamiento

Introducción Las respuestas inmunitarias adaptativas contra el antígeno propio

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad
autoinmune crónica caracterizada por la producción de
autoanticuerpos y el depósito de inmunocomplejos, que afecta a
una amplia gama de órganos. Se cree que los factores genéticos,
ambientales y hormonales contribuyen a la aparición del LES. Sin
embargo, la patogenia del LES es compleja y sigue siendo
desconocida. La ruptura de la autotolerancia juega un papel
fundamental en la aparición y el desarrollo del LES. Innato y
Lu Pan y Mei-Ping Lu contribuyeron igualmente a este trabajo y
deben ser considerados coautores.
* Si Rui Yang
sryang@jlu.edu.cn
1
Departamento de Reumatología Pediátrica y Alergia, The First
Hospital, Universidad de Jilin, Changchun, China
2
Departamento de Alergia, Inmunología y Reumatología, Hospital
Infantil, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang,
Hangzhou, China
inducen la producción de autoanticuerpos y el depósito de complejos
inmunitarios en los tejidos conduce a la activación del complemento, la
acumulación de neutrófilos y monocitos y linfocitos autorreactivos.1]. A
pesar de la mejora en la supervivencia del LES en las últimas décadas, la
mejora adicional en el pronóstico de la enfermedad se ve obstaculizada
por el daño orgánico causado por la propia enfermedad y los eventos
adversos relacionados con las terapias convencionales. El estudio en
profundidad de la patogenia de la enfermedad es de gran ayuda para
encontrar nuevas dianas terapéuticas y nuevos biomarcadores del LES.
En esta revisión, resumimos los avances recientes en la patogenia
inmunológica y el tratamiento dirigido relacionado del LES.
Desregulación de la inmunidad innata
Células dendríticas (DC)
Interferón tipo I (IFN) en LES
Estudios recientes han encontrado una estrecha relación entre el
IFN tipo I y el LES.2,3], especialmente IFN-α. En más de la mitad de

Vol.:(0123456789)
20
En pacientes con LES, se encontró expresión génica de la "firma
IFN-α" en células mononucleares de sangre periférica.4,5]. El IFN-α
puede activar linfocitos, CD y células asesinas naturales (NK),
rompiendo así la tolerancia autoinmune. En el caso de infección, el
dsRNA/ssRNA o dsDNA de virus/bacteria sirvió como atrayente de
IFN tipo I exógeno para activar la vía del factor nuclear-κB (NF-κB) y
luego producir IFNα, que estimula el sistema inmunológico para
producir formas de autoanticuerpos. células B a los componentes
del antígeno nuclear de las células apoptóticas [6]. Se cree que la
eliminación adecuada de las células apoptóticas previene la
exposición de los autoantígenos e inhibe la activación de las células
inmunitarias. Sin embargo, en el LES, la tasa de apoptosis aumenta
o la eliminación es subóptima, lo que lleva a un aumento en los
complejos autoantígeno-anticuerpo, que se ha demostrado que son
agentes inductores de IFN tipo I endógenos, y pueden continuar
produciendo IFN tipo I, formando un vicioso ciclo. Además, el IFN-α
puede promover la activación de las células T colaboradoras (Th),
mejorar la capacidad de presentación de antígenos de las CD y,
posteriormente, inducir la producción de citocinas como la
interleucina (IL) -1, IL-2, IL-4. , IL-6 e IL-8. También puede afectar la
expresión de genes mitocondriales, cambiar la actividad de los
canales de K sensibles al trifosfato de adenosina y causar diversos
trastornos del metabolismo energético.
Interacción entre receptores de reconocimiento de patrones
(PRR) y DC
Las DC, como células presentadoras de antígenos, pueden activar
las células T primitivas y estimular la proliferación y diferenciación
de las células B, desempeñando un papel en el sistema inmunitario
innato y en la activación de la respuesta adaptativa. En pacientes
con LES, el IFN-α puede promover la transformación de los
monocitos en CD, mientras que las CD reconocen antígenos y
producen continuamente IFN-α, que a su vez circula e impulsa la
respuesta autoinmune del LES.
La presencia de células moribundas en los ganglios linfáticos y varios
tejidos es una característica común del LES.7,8]. Las células apoptóticas
se eliminan de manera subóptima y se exponen durante períodos
prolongados para formar autoantígenos, lo que contribuye a romper la
tolerancia inmunológica. En el sistema inmunitario innato, los PRR
reconocen los restos de células apoptóticas o las células dañadas y luego
activan las células inmunitarias. En la actualidad, hay al menos tres tipos
distintos de PRR: los receptores tipo toll (TLR), los receptores de dominio
de unión y oligomerización de nucleótidos (NLR) y los receptores tipo
gen I inducibles por ácido retinoide (RLR). TLR juega un papel clave en el
sistema inmunológico innato. En modelos de ratón, la producción de
anticuerpos antinucleares depende de los TLR endosómicos, que se
unen a dsDNA o ssRNA.9-11]. En pacientes con LES, el ligando TLR9
(como CpG) puede activar las DC similares a células plasmáticas (pDC) a
través de la vía de señalización del factor regulador de interferón (IRF),
produciendo una gran cantidad de IFN tipo I (Fig.1). Además, la
activación de pDC por el ligando TLR7 resultó en un aumento
13
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expresión de IL-1β e IL-23, y promovió la diferenciación de Th17
(Fig.1). Además, el ligando TLR también puede activar las células B y
producir autoanticuerpos para formar complejos inmunes que
contienen proteínas ribonucleicas y nucleosomas. Las CD pueden
identificar complejos inmunitarios que contienen cromatina a
través del receptor de superficie, FcγIIa, y promover la endocitosis
de ácidos nucleicos, manteniendo y amplificando así la respuesta
inmunitaria. Después de que el ligando NLR activa los
queratinocitos y las CD, se forman diferentes formas de ligandos
inflamatorios y se combinan con los inflamasomas
correspondientes, como la proteína NAcht rica en leucina / ausente
en el melanoma 2. Luego, se activan la caspasa-1 y la caspasa-5,
respectivamente, para promover la producción de IL-1β e IL-18.
Además, el ADN digerido de forma incompleta que existía en
ratones y humanos agrava la enfermedad al aumentar las
respuestas de ADN estimuladoras de IFN (Fig.1).
neutrófilos
Los neutrófilos, componentes críticos del sistema inmunológico innato,
están involucrados en procesos inflamatorios e infecciosos. La activación
inadecuada de los neutrófilos liberará proteasa, factores de daño tisular
y especies reactivas de oxígeno, lo que provocará daño tisular en el LES.
Mientras tanto, los neutrófilos activados pueden liberar una gran
cantidad de citocinas y quimiocinas, lo que provoca trastornos de la
regulación inmunitaria.12].
En los últimos años, se ha descubierto que los neutrófilos están
involucrados en enfermedades autoinmunes con una nueva
estructura: trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Los NET son
redes fibrosas ensambladas a partir de componentes nucleares y
granulares que sobresalen de la membrana de los neutrófilos que
se activan. Los NET también contienen calprotectina,
metaloproteinasa de matriz 9, proteína de membrana lisosomal-2.
NETosis es el proceso de formación de NET. Los estudios
demostraron que los autoanticuerpos en la vasculitis y el LES son
componentes de los TNE. Además, los NET también están
involucrados en el daño orgánico asociado con la sepsis.13,14]. La
eliminación subóptima de NET y/o la formación excesiva de NET
está involucrada en la patogénesis del LES.15]. Estudios previos
revelaron que la formación de NET y el desequilibrio de la
degradación de NET externalizan autoantígenos, lo que induce la
síntesis de IFN tipo I y el daño endotelial.dieciséis,17]. Las histonas
relacionadas con NET desencadenan la inmunidad innata al activar
los TLR y el inflamasoma que contiene el dominio NLR-pirina
(NLRP3). Los NET también activan la caspasa-1, la enzima del
inflamasoma, lo que lleva a la liberación de IL-1β e IL-18 activas.18].
Además, los NET se combinan con el complemento 1q para activar
la vía clásica del complemento, consumiendo una gran cantidad de
complemento, mientras que los complementos activados pueden
inhibir la degradación de los NET y agravar la autoinmunidad. Se
puede observar que una parte de la glomerulonefritis lúpica tiene
formación de NET locales y NET relacionados
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HIGO. 1Los receptores de reconocimiento de patrones juegan un papel vital en la
inmunidad innata en el lupus.PRRreceptores de reconocimiento de patrón,NLRreceptores de
dominio de unión y oligomerización de nucleótidos,TLRreceptor tipo toll,RLRreceptores
similares al gen I inducibles por ácido retinoide,corriente continuapino-
La liberación de histonas provoca efectos citotóxicos e
inmunosimuladores.19]. La eliminación subóptima del LES está asociada
con la actividad de la enfermedad, que se cree que es el resultado de la
activación de las células B del centro germinal.20]. Un estudio reciente
ha encontrado que los NET contienen proteínas ubiquitinadas, una de
las proteínas modificadas traducidas, que pueden estar implicadas en la
autoinmunidad. Específicamente, la ubiquitinación de K63 está
involucrada en la reparación del ADN, la señalización a través de NF-κB y
la regulación del tráfico endosomal, todos los cuales están relacionados
con la modulación de las respuestas inmunes.21]. De hecho, hay una
disminución de la ubiquitinación en los NET de sujetos con pacientes con
LES y, en el caso de NETosis, conduce a un daño oxidativo más grave.22].
Desregulación de la inmunidad adaptativa
células T
La ruptura de la tolerancia inmunológica es fundamental en el desarrollo
del LES y las células T juegan un papel importante en este proceso.
Además de mostrar una secreción anormal de citocinas y una
transducción de señales celulares, también puede conducir a un
reclutamiento y activación inapropiados de células B y CD en sitios
inflamatorios.23].
21
célula drítica,BCRreceptor de células B,FCRfragmento de receptor cristalizable,
NALP1Noche rica en leucina-repetir proteína 1,AIM2ausente en melanoma 2,
ASCproteína apoptótica tipo mota que contiene un dominio de reclutamiento
de caspasa,IFNinterferón,ILLINOISinterleucina
Alteración de la señalización celular
Vía de señalización del receptor de células T (TCR) -CD3CD3 es un
marcador expresado en la superficie de las células T maduras, que
forma el complejo TCR-CD3 en un enlace no covalente con TCR, y
participa en la respuesta inmune a la estimulación del antígeno.
CD3ζ es la principal molécula de señalización en el TCR-CD3, que
contiene dominios de motivos de activación basados en tirosina de
inmunorreceptores (ITAM). Lck, la proteína tirosina quinasa
específica de linfocitos de la quinasa Src, fosforila los ITAM de CD3ζ
después del reconocimiento de TCR y la participación del complejo
MHC-antígeno. Los ITAM CD3 fosforilados reclutan la proteína
quinasa 70 asociada a ζ (ZAP-70); Lck fosforila y activa ZAP-70, lo
que resulta en la entrada de calcio en las células T.24]. En SLE, la
expresión de la cadena CD3ζ se redujo significativamente, lo que
llevó a la recompilación del complejo TCR, y CD3ζ se reemplazó por
la cadena de subunidad gamma común homóloga del receptor Fc
(FcRγ) [25]. FcRγ recluta la tirosina quinasa del bazo, lo que da como
resultado una mayor entrada de calcio en las células T. Las
respuestas aumentadas de calcio conducen a una mayor activación
de la calcineurina. La calcineurina desfosforila el factor nuclear
citoplasmático inactivo de las células T activadas (NFAT) y el NFAT
desfosforilado se traslada al núcleo. Por lo tanto, el promotor del
gen CD40L, así como las células T, se vuelven más fáciles de
identificar.
13
22
activado. Por otro lado, la calmodulina quinasa IV activada aumenta
la expresión del modulador α del elemento sensible al AMPc
intronuclear e inhibe la producción de IL-2. Lck se localiza en balsas
de lípidos, mientras que la acumulación de balsas de lípidos puede
agravar la condición del ratón con lupus en estudios previos [26].
Investigaciones posteriores muestran que las células T aisladas de
pacientes con LES tienen niveles más altos de gangliósido M1 y
colesterol, un componente del dominio de la balsa lipídica, lo que
confirmó que las balsas lipídicas juegan un papel importante en la
patogénesis del LES (Fig.2).
CD44 – Roca – Vía de señalización ERMCD44 es una molécula de la
superficie celular involucrada en la activación y adhesión de las
células T. Se encontró una expresión mejorada de CD44 en
pacientes con LES en los que las variantes de corte y empalme
CD44V3 y CD44V6 se correlacionaron con la actividad de la
enfermedad.27-29]. El papel de CD44 en la adhesión y la migración
requiere la interacción con las proteínas ezrin/radixin/moatin (ERM).
La proteína quinasa asociada a Rho (ROCK) es una serina/treonina
quinasa que fosforila la proteína ERM. En pacientes con LES, el nivel
de fosforilación de la proteína ERM aumentó y la adhesión y
migración de células T mejoraron en pacientes con LES. Además,
ROCK también puede activar IRF4, afectar la diferenciación de Th17
y controlar la producción de IL-17 e IL-21 [30].
PI3K - Akt - vía de señalización mTORLa fosfoinositida-3 quinasa
(PI3K) es un miembro de la familia de quinasas de lípidos corriente
abajo. En la actualidad, la clase I PI3K es la más estudiada. Puede
ser activado por el receptor acoplado a proteína G y el receptor
tirosina quinasa. Akt es una importante quinasa objetivo aguas
abajo de PI3K. El objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR)
es un regulador central que integra la información nutricional, y la
activación de la señal de mTOR aumenta la síntesis de proteínas.
Los estudios en humanos y animales han encontrado que la
actividad de PI3K aumenta en el LES, mientras que la aplicación de
inhibidores de PI3K puede reducir la inflamación en los tejidos y
aliviar los síntomas clínicos.31,32]. Las PI3K se reclutan en el
complejo TCR después de la activación y generan
fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) a partir de fosfolípidos de
membrana. La proteína quinasa 1 dependiente de fosfoinositido
luego fosforila y activa Akt a través de PIP3. La Akt fosforilada activa
mTOR y promueve la síntesis de proteínas, que participan en la
división, proliferación y supervivencia de las células T (fig.2).
Estudios previos han demostrado que la expresión de Akt está
regulada al alza en las células T y B en la sangre periférica del LES, y
el nivel de activación de Akt/mTOR en las células B se correlaciona
positivamente con la gravedad de la enfermedad.33,34].
Recientemente, Borlado et al. [35] encontró que la forma activa de
PI3K en P65PI3KLos ratones Tg formaron cambios renales similares
al lupus.
13
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Subconjuntos de celdas y desequilibrio.
Desequilibrio de células Th1/Th2La célula Th es un subtipo de
células T CD4+. La disfunción de las células Th está estrechamente
relacionada con la aparición y el desarrollo del LES. Y el
desequilibrio de las células Th1/Th2 se considera una parte
importante en la patogenia del LES.
Las células Th se pueden dividir en células Th1 y Th2 según
la secreción de diferentes citoquinas (la función de varias
citoquinas, ver Tabla1) y el proceso de ajuste es un proceso
dinámico. Las células Th1 secretan factor de necrosis tumoral-α
(TNF-α), IL-2, IFN-γ, que intervienen en la activación de
macrófagos y células T CD8+, asociadas a enfermedades
autoinmunes órgano-específicas. Las células Th2 secretan IL-4,
IL-6 e IL-10, que pueden promover la activación de los linfocitos
B e inducir la producción de IgG1. En circunstancias normales,
los dos tipos de células se regulan e inhiben entre sí a través de
citocinas para mantener el equilibrio inmunitario. En LES, el
equilibrio anterior se rompe, pero la tendencia del equilibrio
sigue siendo controvertida en la actualidad. La mayoría de los
estudiosos creen que el LES activo se caracteriza por una
función disminuida de Th1 e hiperfunción de Th2, lo que
conduce a una activación excesiva de células B, generación de
autoanticuerpos y lesión tisular.36,37]. Sin embargo, Dolff et al.
[38] encontraron que Th1 dominaba el equilibrio de Th1/Th2 en
el curso crónico del LES, especialmente en pacientes con
nefritis lúpica IV. Se necesitan más estudios.
Desequilibrio de células Th17 / TregLas células Th17, un
subconjunto de células T CD4+ efectoras, se identifican en función
de su capacidad para producir IL-17A, IL-17F e IL-22, mediando
respuestas inflamatorias y participando en la aparición de
enfermedades autoinmunes. La IL-17 es la principal citocina que
promueve la participación de Th17 en el LES. Se ha confirmado que
el nivel de IL-17 en el riñón de pacientes con nefritis lúpica
aumenta, y la expresión génica de IL-17 en el sedimento urinario
también aumenta.39,40]. Además, la expresión de Th17 también se
encontró en los tejidos de piel, pulmón y riñón de pacientes con
LES. Y el aumento de Th17 se asoció con la actividad de la
enfermedad en el LES. La IL-17 y el factor estimulante de células B
(BLys) trabajan juntos para regular al alza la diferenciación y la
supervivencia de las células B, lo que regula al alza la inmunidad
humoral para producir autoanticuerpos.
Las células T reguladoras (Treg) están involucradas en la
autotolerancia y su función deteriorada está asociada con el
desarrollo de la autoinmunidad. Las Treg son capaces de modular
la función de las células T efectoras, mantener la homeostasis
inmunológica y prevenir la autoinmunidad. Varios estudios han
encontrado que el número de Tregs en pacientes con LES se reduce
mientras que la función está ausente.41,42]. En condiciones
normales, Th17 y Tregs están en un estado de dinámica
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HIGO. 2Alteración de la señalización de células T en el lupus eritematoso sistémico
(LES).TCRreceptor de células T,Lckproteína tirosina quinasa específica de linfocitos,
BORRAR-70proteína quinasa 70 asociada a la cadena zeta,FcRγCadena de subunidad
gamma común del receptor Fc,Siktirosina quinasa del bazo, NFATfactor nuclear de
células T activadas,CaMKIVcalmado activado
equilibrio, que se destruye en SLE [43]. Actualmente, generalmente
se cree que el aumento de células Th17 va acompañado de la
disminución de Tregs y los cambios dinámicos de ambos están
involucrados en el proceso de respuesta inmune.
Células T auxiliares foliculares (Tfh)Las células Tfh, un subconjunto de
células T auxiliares que ayudan a las células B en los centros germinales
(GC), desempeñan un papel importante en la formación de GC y en la
selección de células B de alta afinidad. Múltiples evidencias muestran
que las células Tfh y las respuestas de GC están asociadas con la
aparición de LES. El fenotipo de células Tfh en la circulación (cTfh) de
pacientes con LES se compone de la siguiente manera: receptor de
quimiocinas CXCR3 y CCR6, coestimulador inducible (ICOS), molécula de
muerte programada-1 (PD-1). ICOS envía señales de activación a las
células T CD4+ cuando estas células interactúan con las APC, mientras
que PD-1 envía señales inhibitorias. El bloqueo del ligando ICOS en
ratones NZB/NZW puede inhibir la función de Tfh y la formación de GC, y
reducir los títulos de anticuerpos anti-dsDNA [44]. Después del cultivo
conjunto de células B vírgenes con cTfh in vitro, cTfh puede producir
IL-21, inducir la proliferación y diferenciación de células B y producir IgG
e IgA. Los experimentos in vivo mostraron que el aumento de las células
cTfh se correlacionó positivamente con la actividad de la enfermedad y
los títulos de autoanticuerpos en suero.45,
23
lin quinasa IV,CREMAmodulador de elemento sensible cAMP,ILLINOIS
interleucina,PIP2fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato,PIP3fosfatidilinositol-3,5,
5-trifosfato,PI3Kfosfoinositida-3 quinasa,Acto proteína quinasa b,mTORC
objetivo mamífero del complejo de rapamicina, ERMezrin / radixina /
moatin,ROCKProteína quinasa asociada a Rho
46]. Un estudio reciente sugiere que los complejos inmunitarios que
contienen ácido nucleico también promueven la generación de
autoanticuerpos al mejorar las respuestas de las células Tfh en el LES, lo que
demostró además que la Tfh está involucrada en la patogénesis del LES.
Células B
Hay una tolerancia central y periférica anormal de las células B en
pacientes con LES. Una gran cantidad de células B autorreactivas
producen una variedad de autoanticuerpos que conducen a la aparición
de lupus.
Interacciones clásicas de células T – B
Las células B inmaduras muestran una tendencia de activación
única a través de las señales de integración aguas abajo del
receptor de células B (BCR) y los TLR. BCR reconoce antígenos
específicos que contienen ARN y / o ADN y forma polipéptidos de
proteínas después del manejo de TLR, luego activa las células B. Las
células B activadas migran al límite del folículo e interactúan con las
células T CD4+ a través de TCR y coestimuladores. Por un lado, las
células B activadas secretan citoquinas IL-6, TNF, IFN-γ e IL-10.47].
Por otro lado, las células T CD4+ activadas
13
24 Revista mundial de pediatría (2020) 16: 19–30

tabla 1Varias citocinas importantes en el equilibrio Th1/Th2 en LES

Fuente de citocinas Efecto fisiológico Tendencias Funciones en LES

en LES

IL-2 Células T activadas y células NK Para inducir la proliferación de células T y ↓ La disminución de IL-2 promueve que las células T
mantener la tolerancia inmunológica diferenciarse en Th17, inhibe la apoptosis y
activa las células T autoinmunes
IL-4 células Th2 Promover la inmunidad humoral, inhibir ↓ Promover la producción de IgG dsDNA
inmunidad celular anticuerpo; promover la aparición de
nefritis lúpica
IL-6 Macrófagos, linfocitos T y B y Participa en la respuesta inflamatoria ↑ Las células B expresan altos niveles de IL-6R
otras células inmunitarias y respuesta inmune y se unen a IL-6 para promover que las células B
produzcan IgG y dsDNA, lo que resulta en daño
inmunológico

IL-10 Macrófago, monocitos, T y B Tiene propiedades antiinflamatorias y ↑ Promover la activación y proliferación

linfocitos funciones inflamatorias de células B mientras inhibe la
función de APC y Th1
IFN-γ Células T activadas y células NK Regular la respuesta inmune y luchar ↑ Promover la activación de las células B
tumores

TNF-α macrófagos mononucleares Participa en el proceso inflamatorio. ↑ Promover la expresión de las principales
de autoinmunidad antígenos del complejo de histocompatibilidad,
que producen respuestas inmunitarias

elayudante,LESlupus eritematoso sistémico,ILLINOISinterleucina,NKasesino natural,IFNinterferón,TNFfactor de necrosis tumoral,IgGinmunoglobulina g,APCcélula

presentadora de antígeno

migran a los folículos de las células B para producir IL-21 e IFN-γ como en pacientes con lupus fueron menores que en personas sanas,
células Tfh. Las células Tfh promueven la formación de GC a través de la especialmente en pacientes con nefritis lúpica, y el número de
producción de IL-21, que sostiene la expresión del linfoma de células B 6 estas células aumenta después del tratamiento
(BCL-6) y promueve la activación de células B, la recombinación de inmunosupresor [50]. Además, la respuesta de Bregs a la
cambio de clase y la diferenciación de células plasmáticas. estimulación de CD40 y la secreción de IL-10 se redujeron en
Eventualmente se forman células plasmáticas de larga vida (Fig.3). sangre periférica de pacientes con LES, lo que indica que los
El factor activador de células B (BAFF) también está involucrado en las Bregs en LES tenían disfunción.51].
interacciones de células T – B. BAFF se sobreexpresa, lo que promueve la
proliferación de células B y prolonga el tiempo de supervivencia de las
células B autorreactivas. Los ratones transgénicos BAFF mostraron una
Potenciales dianas terapéuticas en LES
proliferación severa de células B, formación de anticuerpos anti-ds ADN,
elevación de IgM, IgA, IgE e IgG en suero, y el tejido renal mostró
Las pautas de tratamiento para el LES se establecieron desde el
cambios similares al lupus, como la deposición de complejos inmunes.48
American College of Rheumatology 1999 hasta la European League
]. Además, los estudios en ratones con lupus NZB/NZW mostraron un
Against Rheumatism 2008, y no se agregaron nuevos medicamentos en
aumento de BAFF en la etapa temprana del LES, y el contenido sérico de
estos años. Los pilares de las terapias para el LES ahora son los
BAFF fue positivamente proporcional al grado de lesión renal.
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, los glucocorticoides, la
hidroxicloroquina y los agentes inmunosupresores. Sin embargo, todos
estos tratamientos están destinados a controlar los síntomas de la
subconjuntos de células B
enfermedad y no abordan la causa subyacente; tienen una amplia gama
de efectos inespecíficos y están asociados con toxicidades considerables.
Las células B reguladoras (Bregs) son un grupo de células con regulación
Con la comprensión cada vez más profunda de la patogenia del LES, se
negativa de la respuesta inmune. Su efecto inmunomodulador depende
han estudiado fármacos dirigidos a posibles vínculos de la enfermedad,
principalmente de la secreción de IL-10 y del factor de crecimiento
proporcionando una nueva dirección para el tratamiento del LES.
transformante β. La IL-10 puede inhibir la producción de citoquinas Th1
patógenas, afectar la activación y apoptosis de los linfocitos B y regular
la presentación de antígenos, desempeñando un papel importante en la
regulación autoinmune y la inflamación. Los estudios en ratones Apuntando a la inmunidad innata
mostraron que Bregs producía IL-10, que regula la respuesta
inmunitaria dependiente de células T [49]. Un número creciente de Los avances en la comprensión de las bases moleculares de la
estudios de LES en humanos mostró que Bregs inmunidad innata han llevado a la identificación de los IFN,

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HIGO. 3Interacciones clásicas de células T – B en LES.BCRreceptor de células
B, TLRreceptor tipo toll,CMH-IIcomplejo mayor de histocompatibilidad-II, BCL
linfoma de células B,ICOScoestimulador inducible,ICOSLligando
coestimulador inducible,TCRreceptor de células T,ILLINOISinterleucina,IgM
particularmente IFN-α, como mediadores clave en la patogénesis del LES.
Orientación de los IFN (Tabla2), por lo tanto, ha surgido como desarrollos
importantes para la investigación de nuevos fármacos en el lupus.
Anifrolumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ completamente
humano directamente contra la subunidad 1 del receptor de interferón
tipo I. Ha sido evaluado en ensayos clínicos de fase I y fase II. El estudio
de fase II [52] mostró que el tamaño del efecto fue mayor en pacientes
con una firma de IFN alta al inicio del estudio en pacientes tratados con
anifrolumab. No hubo diferencias significativas en los eventos adversos
excepto por Herpes zoster. Se están realizando más estudios en
pacientes con LES activo, incluida la nefritis lúpica (NL) (NCT02446899,
NCT02547922).
Rontalizumab y sifalimumab, a diferencia de anifrolumab, son
fármacos anti-IFNα que se han probado en pacientes con LES. Los
pacientes con LES tratados con rontalizumab mostraron cierta eficacia
en pacientes con baja firma de IFN; sin embargo, no cumplió con los
puntos finales primarios [53]. Sifalimumab tampoco mostró eficacia.
Ninguno de ellos entró en nuevas etapas de desarrollo. AGS-009,
JNJ-55920839 y AMG-811 son nuevos anticuerpos monoclonales anti-IFN
que se están evaluando en ensayos clínicos de fase I.
El IFN-α-kinoide (IFN-κ), una vacuna compuesta por IFNα2b acoplado
a una proteína transportadora, es otra opción para bloquear el IFN-α.
Actúa induciendo la producción de anticuerpos contra todos
25
inmunoglobulina m,IgGinmunoglobulina g,BAFFfactor activador de
células B,BAFFRreceptor del factor activador de células B,IFNγinterferón
γ, IFNγRreceptor de interferón γ,CGcentro germinal
subtipos de IFNα. El estudio actual mostró que el IFN-K redujo
significativamente la expresión de la firma de IFN en comparación con el
placebo, pero sin diferencias en las puntuaciones de actividad de la
enfermedad, las concentraciones séricas de C3, C4 o anti-ds-DNA.
Las células dendríticas plasmocitoides (pDC) tienen la capacidad más
potente para producir IFNα o cualquier célula productora de IFN. Por lo
tanto, la opción de tratamiento dirigida directamente a las pDC se ha
esperado durante mucho tiempo en el LES. Estrategias alternativas
dirigidas a los PDC (Tabla2) incluyen el uso de anticuerpos contra el
antígeno 2 de células dendríticas sanguíneas, anticuerpos monoclonales
anti-CD123 e inhibidores de BCL-2, que se evaluaron en diferentes fases
de ensayos clínicos.
Apuntando a la inmunidad adaptativa
Terapias diana de células T
Las células B requieren la ayuda de las células T para producir
autoanticuerpos IgG de alta afinidad. Se necesitan señales distintas
para la activación de las células T. La segunda señal se puede
activar a través de señales coestimuladoras, que incluyen CD40/40L,
CD28, antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), CD80/CD86 e
ICOSL/ICOS.
13
26
Abatacept es una proteína de fusión compuesta por la región Fc
de la inmunoglobulina IgG1 fusionada al dominio extracelular de
CTLA-4, que tiene mayor afinidad por CD80/CD86 que por CD28.
Falla en la activación de las células T al bloquear la coestimulación
de los linfocitos T y B, y prevenir aún más la respuesta de las células
B.54]. El efecto de este fármaco en la artritis es claro, pero el efecto
en el LES sigue sin estar claro. En un ensayo clínico de fase II/III [55
], abatacept demostró eficacia en el aumento de C3 y C4, junto con
la reducción de los niveles de ds-DNA. Sin embargo, el ECA
posterior que se centró en LN [56] no cumplió con los puntos finales
primarios.
CD40-CD40L es otro par importante de receptor/ligando
requerido para la diferenciación de células Tfh. BG9588 son
anticuerpos monoclonales (mAb) anti-CD40L. El ensayo inicial
con BG9588 se interrumpió debido a eventos tromboembólicos.
Se está evaluando el nuevo mAb anti-CD40L, dapirolizumab
(NCT02804763). Más agentes contra el par receptor/ligando ver
Tabla3.
Terapias diana de células B
El sello distintivo de las anomalías inmunológicas en el LES es la pérdida de
tolerancia de las células B, lo que aumenta la producción de una variedad de
autoanticuerpos contra el antígeno nuclear. Por lo tanto, se desarrollan
nuevos agentes terapéuticos para atacar los factores de crecimiento/
supervivencia, las moléculas de superficie y los receptores de las células B, lo
que lleva a su apoptosis, agotamiento o anergia.
Belimumab es un mAb IgG1λ humano que inhibe la
supervivencia y la diferenciación de las células B al bloquear el
BLys soluble, que también se denomina BAFF. Fue aprobado en
EE. UU. y Europa en 2011 para el tratamiento de adultos con
LES activo con autoanticuerpos positivos que ya reciben terapia
estándar. Según los ECA de fase III, el fármaco demostró una
mayor respuesta terapéutica en una subpoblación de pacientes
Tabla 2 Agentes dirigidos a la inmunidad innata
Tipo Agentes
Terapias dirigidas a IFN Rontalizumab
sifalimumab
AGS-009
JNJ-55920839
anifrolumab
AMG-811
IFN-K
terapias dirigidas a pDC BIIB059
JNJ-56022473
ABT-199
ECAensayo controlado aleatorizado,IFNinterferón,pdccélula dendrítica plasmacitoide,BDCAantígeno de células dendríticas de sangre,bcllinfoma de células B,AE eventos
adversos
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Revista mundial de pediatría (2020) 16: 19–30
caracterizado por tener una mayor actividad basal de la
enfermedad definida por la positividad de anti-dsDNA,
hipocomplementemia (C3 o C4) o necesidad de tratamiento con
corticosteroides.57]. Un ligando inductor de proliferación (APRIL)
comparte funciones similares con BAFF y también es importante
para la supervivencia y activación de las células B.58]. A diferencia
de BAFF, que se une solo al receptor BAFF, APRIL se une al activador
transmembrana-1 y al interactor de ligandos moduladores de calcio
(TACI) y a los receptores del antígeno de maduración de células B
con una mayor afinidad que BAFF. Los estudios in vivo mostraron
que TACI-Ig (pero no BAFF-R-Ig) puede suprimir los anticuerpos IgM
en suero, reducir la frecuencia de células plasmáticas en el bazo e
inhibir las respuestas de IgM a un antígeno dependiente de células
T.59]. Atacicept es el representante del agente TACI-Ig. También se
están evaluando otros agentes dirigidos contra B (Tabla3).
Rituximab es un mAb quimérico humano-ratón contra los
receptores CD20 que puede inducir la apoptosis de las células B,
inhibir la proliferación de las células B y eliminar eficazmente la
proliferación anormal de las células B. Primero fue comercializado y
aprobado por la FDA para tratar los linfomas de células B y mostró
beneficios clínicos significativos. Estudios posteriores demostraron
que rituximab es eficaz en las manifestaciones refractarias del LES,
incluidas la nefritis y la enfermedad neuropsiquiátrica, tanto en
pacientes adultos como pediátricos.60-63]. El principal evento
adverso es la respuesta alérgica por tratarse de un anticuerpo
quimérico anti-CD20. Otros anticuerpos anti-CD20, incluido el mAb
completamente humano (ofatumumab) y las versiones diseñadas
con eliminación mejorada de citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (obinutuzumab), se investigan en la tubería SLE [64].
Debido a la lógica similar para atacar los antígenos de superficie
específicos de las células B que se expresan ampliamente en
diferentes subconjuntos de células B, también se están explorando
terapias contra CD22, CD19 y CD74 (ver detalles en la Tabla3).
Objetivos para los agentes Evaluación clinica
Anti-IFNα No alcanzó el punto final
Anti-IFNα Sin beneficios clínicos con AE de herps zoster
Anti-IFNα Seguro y bien tolerado en ECA de fase I ECA
Anti-IFNβ de fase I en curso
Anti-IFNAR Seguro y eficaz para reducir la firma de IFN Seguro y
Anti-IFNγ bien tolerado sin beneficios significativos Seguro y
Inhibición de IFNα bien tolerado sin beneficios significativos Seguro y
Anti-BDCA2 eficaz para reducir la firma de IFN Fase I del ECA en
Anti-CD123 curso
inhibidor de Bcl-2 El resultado del juicio de fase I está pendiente
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Tabla 3 Agentes dirigidos a la inmunidad adaptativa

Tipo Mecanismo de acción Agentes Objetivos para los agentes Evaluación clinica

Terapias dirigidas a las células B Bloqueo del antígeno de superficie de las células B Rituximab anti-CD20 Eficaz en LES refractario. Alérgico
la respuesta es el principal AE

ofatumumab anti-CD20 Eficaz en el aumento de C3 y C4,

disminución de anti-dsDNA. La infección es
el principal EA

TRU-015 anti-CD20 Se finaliza el ECA Fase I

obinutuzumab anti-CD20 Seguro y bien tolerado en el ensayo de fase I

epratuzumab anti-CD22 El ensayo de fase III no cumplió con el objetivo principal

puntos finales

SM03 anti-CD22 El ensayo de fase II seguro y bien tolerado está en

AbXm 5871 Anti-CD19 curso. Los resultados del ensayo de fase I están

milatuzumab Anti-CD74 pendientes.

Bloqueo de los factores de supervivencia de las células B Belimumab Anti-BAFF Eficaz para mejorar el tiempo hasta la primera llamarada
y exhibiendo un efecto ahorrador de esteroides

blisibimod Anti-BAFF Eficaz para aumentar los niveles de C3 y C4

y la disminución de la proteína urinaria

atacicept Anti-BAFF / ABRIL Obtuvo varios eficacia, pero los ensayos fueron
despedido por infecciones fatales

Tolerancia de células B Abetimus sódico Anti-inmunoglobulina Se terminaron los ensayos clínicos

receptor en las células B

Terapias dirigidas a las células T Bloqueo de factores coestimuladores Abatacept Compitiendo con CD28 Eficaz en el aumento de C3 y C4,
disminución de los niveles de anti-dsDNA

BG9588 anti-CD40 Se terminaron los ensayos clínicos por

evento tromboembólico
Dapirolizumab Anti-CD40L Seguro y bien tolerado en el ensayo de fase I Los

MEDI-570 Anti-ICOS resultados del ensayo de fase I están pendientes Los

AMG557 anti-ICOSL resultados del ensayo de fase I están pendientes El

Theralizumab Anti-CD28 ensayo de fase II está en curso

BAFFfactor activador de células B,ABRILun ligando inductor de proliferación,ICOScoestimulador inducible,ICOSLligando coestimulador inducible,LES lupus
eritematoso sistémico,AEeventos adversos,ECAensayo controlado aleatorizado

Otras terapias diana existir independientemente. Las citoquinas, los complementos, los complejos
inmunes y las quinasas de la maquinaria intracelular juegan papeles

La patogenia inmunológica del LES es compleja. Las redes inmunitarias importantes en el LES. Los agentes que se dirigen a ellos tienen efectos

innatas y adquiridas están interrelacionadas entre sí de forma terapéuticos potenciales y muchos ensayos clínicos están en curso (véanse los

mutuamente complementaria, por lo que ningún punto puede detalles en la Tabla4). Varias otras estrategias, no discutidas

Tabla 4Otros agentes de focalización específicos

Tipo Agentes Objetivos para los agentes Evaluación clinica

Apuntando a las citoquinas Tocilizumab Receptor anti-IL-6 Eficaz en el aumento de C3 y C4,

disminución de los niveles de anti-dsDNA

etanercept anti-TNF Se está realizando un ensayo de fase II seguro y bien tolerado Se

BT063 Anti-IL-10 están realizando ensayos aleatorizados Se está realizando un ensayo

Complemento de focalización eculizumab Anti-C5 aleatorizado seguro y bien tolerado, sin efectos adversos graves Se

IC de orientación SM101 Anti-CI están realizando ensayos aleatorizados

Apuntando a las quinasas del intracelular evobrutinib Anti-BKT

maquinaria

CIcomplejos inmunes,ILLINOISinterleucina,TNFfactor de necrosis tumoral,AEeventos adversos,BKTtirosina quinasa de Bruton

13
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HIGO. 4La inmunopatogénesis del LES y los objetivos del tratamiento del LES (los objetivos
del tratamiento están marcados con recuadros rojos).NETosisformación de trampas
extracelulares de neutrófilos,PMNneutrófilos polimorfonucleares, corriente continuacélula
dendrítica,BDCAantígeno de células dendríticas de sangre,BCLlinfoma de células B,ILLINOIS
interleucina,IFNinterferón,TNFfactor de necrosis tumoral, ABRILun ligando inductor de
proliferación,BAFFfactor activador de células B,
aquí, el objetivo sobre el inhibidor del proteasoma, el inhibidor de la tirosina
quinasa del bazo, el inhibidor de la quinasa Janus, el modulador del receptor
de esfingosina 1-fosfato, el modulador de Calgranulina B y la chaperonina 10
también podrían resultar valiosos.
Conclusiones
El LES es una enfermedad autoinmune multifactorial y compleja,
que se caracteriza por diversas aberraciones celulares y
moleculares. La patogenia del LES aún está lejos de comprenderse
por completo. La respuesta inmunitaria desregulada en el LES se ha
estudiado ampliamente, incluida la inmunidad innata y la
inmunidad adaptativa. Y se ha logrado una expansión espectacular
en nuestra comprensión de los fenotipos celulares y moleculares en
la patogenia del LES. El linfocito B juega un papel central en la
respuesta inmune adaptativa del LES, que interviene en la
producción de autoanticuerpos, presentación
13
Revista mundial de pediatría (2020) 16: 19–30
BCMAantígeno de maduración de células B,TAICactivador transmembrana-1 e
interactor de ligando modulador de calcio,ICOScoestimulador inducible,ICOSL
ligando coestimulador inducible,HLAantígeno leucocitario humano,BCR
receptor de células B,BTKtirosina quinasa de Bruton,CMH complejo mayor de
histocompatibilidad,TCRreceptor de células T,CXCR5Receptor de quimiocinas
CXC tipo 5
de autoantígenos y activación de células T autorreactivas. Además, los
linfocitos T desempeñan un papel a través de la vía de señalización
mediada por coestimuladores y las citoquinas secretadas por
subconjuntos de células T. También se ha notado el papel de la
respuesta inmune innata en la patogénesis del LES, especialmente el
descubrimiento de TLR en pDC que pueden ser activados por
inmunocomplejos, induciendo la producción de IFN-α y la formación de
NET. Estas anomalías coexisten y se complementan entre sí. Figura4
muestra el vínculo entre estos factores y los sitios de acción de las
dianas terapéuticas relevantes. La comprensión de la fisiopatología
inmunitaria del LES ha llevado al surgimiento de nuevos agentes
biológicos que tienen como objetivo atacar específicamente los procesos
inmunitarios anormales y, por lo tanto, reducir los eventos adversos no
deseados asociados con las terapias inmunosupresoras de amplio
espectro convencionales. Aunque nuestra comprensión del LES sigue
siendo incompleta y la mayoría de los nuevos fármacos se encuentran
en ensayos clínicos, estos nuevos agentes biológicos y fármacos de
molécula pequeña pueden culminar en el desarrollo de terapias más
seguras y eficaces.
Revista mundial de pediatría (2020) 16: 19–30
Contribuciones de autorLP buscó la literatura y escribió el borrador
inicial. MPL revisó el manuscrito. JHW y MX complementan los
materiales. SRY desarrolló el diseño del estudio y la conceptualización.
Todos los autores revisaron y acordaron el manuscrito final.
FondosNinguna.
Cumplimiento de normas éticas
Aprobación éticaInnecesario.
Conflicto de interesesLos autores no tienen ningún conflicto de intereses
que revelar. No se han recibido ni se recibirán beneficios financieros o no
financieros de ninguna parte relacionada directa o indirectamente con el tema
de este artículo.
Acceso abiertoEste artículo se distribuye bajo los términos de la licencia
internacional Creative Commons Attribution 4.0 (http: //
creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso, la distribución y la
reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que otorgue el
crédito adecuado al autor o autores originales y la fuente, proporcione un
enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios.
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