Vacunas

Según la OMS (31) “Se entiende por vacuna cualquier preparación destinada a generar
inmunidad contra una enfermedad estimulando la producción de anticuerpos”
○ Vacunas de ARN: Se basan en la administración de mARN autoamplificado. Su carga
negativa y su hidrofilia impide su acceso al interior de la célula, lo que, unido a su
inestabilidad,impidió que fueran buenas vacunas. Pero su combinación con vectores de entrada
ha solventado estos problemas. (34)
https://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28-articulo-
el-desarrollo-nuevas-vacunas-S0213005X15002700?referer=coleccion
Por lo general lleva entre 10 y 15 años el poder llevar una vacuna al mercado, estas deben pasar
por un proceso de ensayos clínicos de tres fases antes de poder enviarse a agencias reguladoras
para su aprobación y posterior producción. Según A.N.M.A.T estas fases son:
“Fase I: Introducción inicial de un nuevo ingrediente farmacéutico activo en seres humanos
para determinar su metabolismo, acciones farmacológicas, efectos secundarios con dosis
crecientes y, si fuera posible, de obtener evidencia temprana sobre la eficacia.
Fase II: En esta fase se determinan la eficacia y la seguridad de diferentes rangos de dosis.
Fase III: estudios realizados en grandes y variados grupos de participantes con el objetivo de
determinar tanto el balance beneficio-riesgo a corto y largo plazo de la o las formulaciones
propuestas como el valor terapéutico relativo de manera general.
Fase IV: estudios llevados a cabo luego de aprobada la comercialización del IFA para
establecer el valor terapéutico, aparición de nuevas reacciones adversas y/o confirmación de la
frecuencia de las conocidas y las estrategias de tratamiento.” ( 35)
http://www.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/consultas/ensayos_clinicos/
Acerca_de_efc.asp

mRNA-1273
Vacuna a cargo de Moderna, compañía de biotecnología, y el Instituto Nacional de la Salud de
Estados Unidos.
Es una vacuna de ARNm “Utiliza la plataforma de entrega de ARNm (ARN mensajero) para
codificar un inmunógeno S-2P. La vacuna dirige a las células del cuerpo para que expresen la
proteína de pico para provocar una amplia respuesta inmune.” ( 40) https://www.nih.gov/news-
events/news-releases/phase-3-clinical-trial-investigational-vaccine-covid-19-begins
Se administran dos dosis con una diferencia de 28 días entre sus aplicaciones ( 39),
https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
“Los voluntarios mostraron una rápida producción de anticuerpos protectores contra la proteína
de pico después de la inmunización. Después de la segunda inyección, todos los participantes
mostraron una fuerte respuesta inmune, con producción de anticuerpos
neutralizantes y de unión robustos contra el SARS-CoV-2.” ( 41)
https://directorsblog.nih.gov/2020/10/13/covid-19-vaccine-appears-well-tolerated-and-effective-
in-developing-antibodies-in-small-study-of-older-adults/
El ensayo clínico se encuentra en fase III, durante las fases anteriores no se sufrieron efectos
adversos graves, solo fatiga, dolor muscular y dolor de cabeza.

Moderna
basada en ARN mensajero (ARNm); codifica la proteína S del virus SARS-CoV-2 y está protegida
por una nanopartícula lipídica.

La vacuna comienza con la secuenciación del genoma de SARS-CoV-2, el virus. El genoma

secuenciado de SARS-CoV-2 es de dominio público. Con el genoma secuenciado, se descubre
cual es la parte del genoma para formar la proteína S del virus. Con esta información se crea el
ARNm (provieniente de dicho genoma) para formar la proteína S (S-2P). Es una forma
modificada, estabilizada, de la proteína S de SARS-CoV-2.

Esta vacuna puede conservarse hasta 6 meses en congeladores convencionales, y hasta 30 días
en un frigorífico convencional. Además, es estable hasta 12 horas a temperatura ambiente.

Este ARNm va cubierto por una nanopartícula lipídica, ya que, al entrar al cuerpo, el ARNm
desnudo sería degradado por ARNasas o ribonucleasas. De hecho, la nanopartícula lipídica se
unirá a la membrana plasmática, liberando al ARNm en el citoplasma. Allí es donde empieza
todo el proceso.

¿Cómo funciona?
La vía de administración de esta vacuna es por inyección intramuscular, en el músculo
deltoides.
Como hemos dicho, la nanopartícula lipídica se une a la membrana plasmática, liberando al
ARNm en el citoplasma de las células. El ARNm se irá a los ribosomas, donde se realiza el
proceso de traducción. En otras palabras, se formarán proteínas; en este caso, la proteína S. La
proteína S se dirigirá a los proteosomas, donde se degradará en péptidos. Estos péptidos se
transportarán al retículo endoplasmático, donde se unirán a MHC-I. MHC-I será transferido a la
superficie celular para presentar al péptido a los linfocitos T CD8+ citotóxicos. Cuandos los
linfocitos CD8+ interaccionen con MHC-I, reconocerán al péptido como una amenaza y
eliminarán a las células infectadas, inducirán su apoptosis.
Aunque las proteínas se hayan fabricado de manera endógena (hecha por la célula) los
péptidos que aparecen por la degradación de la proteína S también se presentan a MHC-II.
MHC-II se transferirá a la superficie celular para interactuar con los linfocitos T CD4+ helper. Al
reconocer al péptido como extraño activarán la síntesis de citoquinas Th1, tales como
interleucina 2 (IL-2) e interferón gamma (IFN-γ), que provocan el aumento de la respuesta
celular (linfocitos T CD8+), así como el aumento de macrófagos. También se activarán los
linfocitos B, que se diferenciarán a linfocitos B de memoria y a células plasmáticas, que
formarán inmunoglobulinas G frente al patógeno objetivo.

El estudio clínico. Efectos secundarios

Fase I
La primera fase se diseñó con 45 participantes, todos adultos sanos de entre 18 y 55 años. El
estudio fue abierto, con doble dosis de 25, 100 y 250 microgramos inyectadas entre un
intervalo de 28 días.

Se probó en la primera dosis una mayor respuesta de anticuerpos con la dosis más alta. La
segunda dosis aumentaba los títulos de anticuerpos neutralizantes. Después de la segunda
dosis, todos los participantes tenian actividad neutralizante en el suero.

Los efectos secundarios fueron entre leves y moderados, siendo más frecuentes durante la
segunda dosis. No aparecieron efectos secundarios graves. Un 40% de los pacientes mostró
fiebre, y en más de un 50% aparecieron mialgias, cefaleas y fatiga.

Más adelante, se diseñó un estudio para mostrar el efecto de la vacuna en personas mayores.
Hubieron 40 adultos como participantes, con edades iguales o superiores a los 56 años, y
divididos en dos grupos: entre 56 y 71 años, y mayores de 71. El estudio fue abierto, con doble
dosis de 25 y 100 microgramos inyectadas entre un intervalo de 28 días.

Se probó una mayor respuesta de anticuerpos con la dosis más alta. Después de la segunda
dosis, todos los participantes tenian actividad neutralizante en el suero, además de respuesta
celular tipo Th1.

Los efectos secundarios similares al anterior. Un 10% de los pacientes mostró fiebre, y en más
de un 80% aparecieron mialgias, cefaleas y fatiga.

Fase II
Participaron 300 adultos con edades de entre 18 y 55 años, y 50 mayores de 55. Se inyectó
doble dosis de 50 y 100 microgramos inyectadas entre un intervalo de 28 días. El estudio
también incluyó un placebo.

Fase III
La fase 3 envolvió a más de 30.000 adultos mayores de 18 años. El estudio fue de doble ciego,
aleatorizado, con una doble dosis de 100 microgramos frente a un placebo (suero salino).

Al principio, el estudio mostró una eficacia vacunal (EV) de un 94.5% (p<0.0001). Aparecieron
11 casos graves de COVID-19 en el grupo placebo, y ninguno en el grupo de la vacuna. Más
adelante, aparecieron en total 196 casos, de los cuales 185 fueron del grupo placebo, y 11 en
el de la vacuna. También aparecieron 30 casos graves y 1 muerte en el grupo placebo.

No aparecieron efectos secundarios graves. En la primera dosis era frecuente el dolor en el

lugar de la inyección, mientras que en la segunda aparecieron fatiga (9.7%), mialgia (8.9%),
artralgia (5.2%), dolor de cabeza (4.1%), y rojez en el lugar de la inyección (2%); efectos que en
general, fueron de corta duración.

Aprobación
El 17 de diciembre de 2020, la FDA aprobó el uso de emergencia de la vacuna mRNA-1273.

Mientras, el 1 de diciembre, la EMA recibió la solicitud de autorización condicional de las

vacunas contra la COVID-19 de Moderna. La fecha prevista para la evaluación y decisión fial era
el 12 de enero de 2021, pero se ha adelantado al 6 de enero.

https://microbiologia.net/salud/moderna-mrna-1273/

Vacunas de ácido nucleicos

Las de tipo ADN son plásmidos que contienen secuencias que codifican
antígenos virales. Al administrar estas vacunas las proteínas virales se
producen a expensas de la síntesis realizada por células del huésped; las
vacunas de tipo ARNm funcionan similar, pero inician un paso antes de la
síntesis proteica, simulando el proceso infeccioso de producción y
procesamiento de proteínas virales, conllevando a activación de Linfocitos T
CD4+, CD8+ y producción de anticuerpos 3,4.

Este tipo de vacunas pueden diseñarse y producirse rápidamente,

adicionalmente las de ARNm se consideran estables, rentables y de fácil
producción. No obstante, aún no se logra la producción y aplicación de estas
para uso humano por lo que no son claros los mecanismos de inmunidad ni
la duración de esta 7.

http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1794-24702020000300067

FASES DE ESTUDIO DE LAS VACUNAS

La generación de vacunas contra distintas enfermedades infecciosas es sometida a varios
ciclos de estudio de investigación a fin de determinar las características de su eficacia,
seguridad e inmunogenicidad para poder ser aplicadas a la población. Las sustancias se
someten a un total de seis etapas de análisis buscando su aprobación; dos fases de
investigación, que incluyen la búsqueda de compuestos candidatos y la aplicación en
modelos usando animales o líneas celulares, y cuatro ciclos de investigación en el ser
humano. Entre estas etapas de búsqueda se incluyen (Figura 1):
Fase exploratoria:  su objetivo es la identificación de los antígenos virales o vacunas
candidatas para su elaboración; dicha etapa suele durar de dos a cuatro años de estudio. 2-4
Fase preclínica:  se realizan los análisis de las mezclas candidatas en modelos con
animales y cultivos celulares a fin de determinar su seguridad e inmunogenicidad para ser
aplicadas en los seres humanos; esta temporada acostumbra durar de uno a dos años de
trabajo. Actualmente, 184 mixturas contra la COVID-19 se encuentran en tal fase. 2-4
Fase I:  su meta es evaluar inicialmente la seguridad, dosificación, forma de aplicación,
inmunogenicidad y posibles efectos adversos de las vacunas, previamente utilizadas en
modelos animales y líneas celulares, en un número reducido de personas (< 100
participantes); esta etapa suele durar un año para su estudio. En la actualidad, 35
sustancias contra ese trastorno se hallan en este ciclo. 2-4
Fase II:  su propósito es explorar de manera más detallada la seguridad, inmunogenicidad,
dosificación propuesta e iniciar la investigación de la eficacia de tales biológicos en grupos
más extensos de personas (200 a 500 participantes); tal etapa regularmente requiere de
dos a tres años para su culminación. Hoy en día, 36 vacunas contra la COVID-19 se
encuentran en esta temporada.2-4
Fase III:  son pocas las sustancias que llegan a esta altura, cuyo objetivo es la confirmación
y evaluación de la seguridad y eficacia vacunal comparadas contra un placebo, en miles de
personas en uno o varios países, así como la comprobación de efectos adversos poco
frecuentes en un grupo grande de la población; esta etapa es previa a la aprobación y suele
requerir de dos a cuatro años para su terminación. Actualmente, 25 composiciones se
ubican en dicha fase, y 15 de éstas siendo aplicadas en la población general, entre las que
si incluyen: BBIBP-CorV, Covaxin, Sputnik V, Janssen, Novavax, QazVac, CureVac, Sanofi
Pasteur/GSK, Soberana 2, EpiVacCorona, Abdala, Zydus Cadila, ARCoV, Vero Cells y
VLA2001.2-4
Fase IV:  es la parte final posterior a la aprobación por las agencias regulatorias nacionales,
que implica un seguimiento adicional a la población (farmacovigilancia) durante un periodo
de tiempo más largo postmarketing.

Vacunas de ácidos nucleicos:  se trata de una tecnología relativamente nueva, que

utiliza material genético (ADN o ARN) de un virus o bacteria causante de la enfermedad,
buscando estimular una reacción inmunitaria contra él. En el caso del SARS-CoV-2 se
utiliza el ARN mensajero (ARNm) para la fabricación de una proteína específica del
patógeno (proteína S), que el sistema inmunitario reconocerá como extraña (un antígeno).
Una vez insertado en las células del hospedero, este material genético se traduce hacia la
producción de la proteína S, que desencadena una respuesta inmunitaria y genera la
producción de anticuerpos. Entre sus características principales destacan que no
contienen componentes vivos, por lo que no hay riesgo de que la vacuna desencadene una
enfermedad; son relativamente fáciles de fabricar, requieren un almacenamiento en frío y
pueden requerir inyecciones de refuerzo. Entre las vacunas contra la COVID-19 con esta
plataforma se encuentran las marcas de Pfizer-BioNTech, Moderna, CureVac, ARCoV,
Zydus Cadila, Osaka University/Anges, Inovio Pharmaceutical, entre otras. 2,5

MODERNA: MRNA-1273
El 18 de diciembre de 2020, la FDA autorizó la propuesta de Moderna COVID-19 (mRNA-
1273) destinada a uso de emergencia, convirtiéndose en la segunda sustancia autorizada
en Estados Unidos de América.21 El 30 de abril de 2021, mRNA-1273 se convierte en la
cuarta vacuna COVID-19 en recibir la autorización de emergencia por la OMS.
Moderna mRNA-1273 es una alternativa basada en ARNm que codifica la proteína espiga
(S) del SARS-CoV-2, estabilizada por medio de la sustitución de dos prolinas (2P), dando
origen al antígeno S-2P, el cual, buscando evitar su degradación, es encapsulado en
nanopartículas lipídicas. 22
Actualmente, la vacuna se encuentra aprobada únicamente en personas mayores de 18
años, en un esquema que consiste en la administración de dos dosis intramusculares de
0.5 mL cada una, con un intervalo entre ellas de 28 días.

Una ventaja de mRNA-1273, en comparación con otras alternativas dentro de la misma

plataforma, son las temperaturas que requiere para su conservación, las cuales son
consideradas fáciles de reproducir. Para su transporte o almacenamiento a largo plazo, la
vacuna requiere una temperatura de -25 a -15 oC; en refrigeración convencional, a una
temperatura de 2 a 8oC, perdura hasta 30 días; a temperatura ambiente de 8 a 25oC, antes
de abrir el vial, tiene una duración de 12 horas, una vez abierto el tiempo se reduce en un
50%, con una vida útil de hasta seis horas.23
La propuesta de Moderna contra SARS-Cov-2, mRNA-1273, demostró una eficacia de 94.1%
en la prevención de COVID-19 sintomático, 14 días o más después de la segunda dosis, y
una eficacia de 100% en la prevención del trastorno severo, después de la aplicación de
ambas inyecciones. En personas de más de 65 años con comorbilidades se observó una
eficacia de 86.4%.22
El principal efecto adverso local observado en personas de entre 18 y 64 años y mayores
de 65 años, fue dolor en el sitio de la inyección (dosis 1: 86.9 versus 74%), (dosis 2: 90.1
versus 83.4%). Los principales efectos adversos sistémicos observados en personas de
entre 18 y 64 años y mayores de 65 años fueron: fatiga (dosis 1: 38.5 versus 33.3%), (dosis
2: 67.6 versus 58.4%), cefalea (dosis 1: 35.4 versus 24.5%), (dosis 2: 62.8 versus 46.4%) y
mialgia (dosis 1: 23.7 versus 19.8%), (dosis 2: 61.3 versus 46.9%). 22
Fueron notificados 12 casos de reacciones locales retardadas grandes (COVID Arm), de
apariencia variable, localizadas alrededor del sitio de la inyección: placas anulares (un
paciente), placas uniformes y edematosas (tres personas), placas induradas (dos
personas), placas targetoides (un paciente) y erupciones localizadas en el brazo (dos
pacientes), estos últimos además presentaron pápulas urticariales en codos y pápulas en
la palma y dedos ipsilaterales, respectivamente. Las reacciones tuvieron un inicio
promedio de ocho días (4-11 días) posterior a la aplicación de la primera inyección y una
resolución promedio de seis días (2-11 días) después del inicio de las manifestaciones
clínicas. Debido a que las reacciones de hipersensibilidad retardada no son consideradas
contraindicación para la aplicación de la segunda dosis de mRNA-1273, todos los
pacientes completaron su esquema, con los siguientes resultados: 50% sin recurrencia,
25% reacciones recurrentes similares a la inicial y 25% reacciones recurrentes de menor
grado, con un inicio promedio de dos días (uno a tres días). La mayoría de los pacientes
recibieron tratamiento sintomático (hielo, antihistamínicos o glucocorticoides). 24
https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=101742

Antigenicidad y respuesta inmune

La proteína S (spike), de la superficie viral ha sido identificada como un antígeno

óptimo para el desarrollo de vacunas5, basado en estudios previos con SARS-CoV y
MERS-CoV. En SARS-CoV y SARS-CoV-2, la proteína S se une a un receptor del
epitelio pulmonar: la enzima convertidora de angiotensina (ECA-2), por lo que los
anticuerpos contra la proteína S podrían neutralizar al virus y, consecuentemente,
la entrada viral a la célula, actuando como anticuerpos neutralizantes (AcN). En los
estudios en animales, de vacunas contra SARS-CoV se demostró que la vacunación
generaba mayor sobrevida, menores cargas virales en muestras respiratorias y
menor morbilidad al compararlos con los no vacunados. Sin embargo, en una
pequeña proporción se producía el fenómeno de “aumento dependiente de
anticuerpos” (en inglés: antibody dependent enhancement-ADE)6; esto es, una
entrada viral facilitada por anticuerpos no neutralizantes.

Moderna (NCT04470427) con NIAID (National Institute

of Allergy and Infectious Diseases) de E.U.A.

Utiliza una molécula de ARNm optimizado de proteína S estabilizado, (SARS-CoV-2

S-2P). El ARNm es purificado y encapsulado en nano partículas lipídicas (LNPs), a
través de un proceso de nano precipitación en gota de etanol. En los estudios pre-
clínicos en macacos rhesus se vacunaron el día cero y luego el día 29 con dosis de
10 ó 100 μg ARNm-1273 en 1 ml de tampón fosfato salino (PBS) o sólo con PBS
(placebo). Se desafiaron en la semana 8, con 7 x 105 unidades formadoras de placa
(ufp) SARS-CoV-2 (cepa USA- WA1/2020) 3 ml intra-traqueal y 1 ml intra-nasal
(0,5ml por narina), con la posterior cuantificación de ARN por lavado bronco-
alveolar, histopatología, medición de anticuerpos (anti-S y N9), medición de
neutralización y tinción de citoquinas intracelulares. Se demostró que la vacunación
induce una respuesta humoral (medida por IgG) mayor que el plasma de
convalecientes, primordialmente con respuesta inmune celular de tipo Th1 y
prácticamente indetectable Th2, así como baja o indetectable replicación viral en
lavado bronco-alveolar al segundo día post desafío en los animales vacunados, en
los que tampoco se detectó genoma viral en la nariz o el pulmón, ni antígenos en el
pulmón, ni evidencia de inflamación21.

Ensayos en humanos. Fase I de escalamiento de dosificación, abierto-no ciego, en

45 adultos sanos, de 18 a 55 años, que recibieron dos dosis de vacunas separadas
por 28 días. Quince participantes en cada grupo recibieron 25 μg, 100 μg o 250 μg
de ARNm-1273.

Inmunogenicidad: Los títulos de anticuerpos, después de la primera dosis, medidos

por ELISA anti-S-2P por media geométrica del título (MGT), fueron de 40.227 en el
grupo 25 μg, 109.209 en los que recibieron 100 μg y 213.526 en el grupo de 250
μg. Después de la segunda dosis, los títulos medios en el día 57 fueron 299.751,
782.719, y 1.192.154, respectivamente. Luego de la segunda dosis, la actividad
neutralizante del suero se detectó por dos métodos en todos los participantes
evaluados, con valores similares a los de la mitad superior de la distribución del
suero de convalecientes.

Seguridad: Los eventos adversos solicitados, que ocurrieron en más de la mitad de

los participantes, incluyeron: fatiga, calosfríos, cefalea, mialgia y dolor en el sitio de
inyección. Los eventos adversos sistémicos fueron más comunes después de la
segunda dosis de vacunación; en 21,4% de los participantes del grupo de 250 μg
se reportaron 4 eventos adversos severos relacionados con el producto de
investigación, 2 sistémicos y 2 neurológicos (un síncope y otro sujeto reportó
sensación de “mareos”). La frecuencia de linfocitos T CD4+ produciendo citoquinas
características de una respuesta Th1 se vio, tanto en los vacunados con 25 μg
como 100 μg, observándose además prácticamente ausencia de citoquinas
representativas de una respuesta Th222.

En un estudio de extensión del anterior, se incorporó a 40 sujetos de 56 a 70 años

o ≥ 71 años, para recibir dos dosis separadas por 28 días, de 25 μg o 100 μg. Los
eventos adversos relacionados con la vacuna fueron principalmente leves a
moderados. La dosis de 100 μg indujo una respuesta humoral y de AcN mayor que
la dosis de 25 μg. Después de la segunda dosis, la actividad neutralizante en suero
se detectó en todos los participantes por múltiples métodos, encontrándose por
sobre la mediana de los controles de suero de pacientes convalecientes y
demostrando, además, una respuesta predominantemente Th1 por estudio de
citoquinas. Lo anterior apoya el uso de 100 μg en los estudios de fase III23 que
comenzaron el 27 de julio de este año, en los que se administran dos dosis IM
separadas por 29 días, esperando enrolar 30.000 sujetos24.

Resultados preliminares de fase III (seguridad y eficacia) del candidato mRNA-1273

de Moderna, con 30.000 participantes en Estados Unidos, registraron 95 casos de
COVID-19, de los cuales 90 ocurrieron en el grupo placebo y 5 en el grupo de
sujetos vacunados25.

https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?pid=S0716-10182021000100088&script=sci_arttext