Depresores del Sistema Nervioso Central:

Anestesia general:
 Los procedimientos quirúrgicos no eran comunes antes de 1846. El conocimiento de la fisiopatogenia
de la enfermedad y de la razón para su tratamiento quirúrgico era rudimentario. La técnica aséptica
y la prevención de la infección de las heridas eran casi desconocidas.
 William T. G. Morton, dentista, demostró en forma convincente a una pequeña audiencia médica que
la inhalación de los vapores de una sustancia secreta, que luego resultó ser éter, podía producir
un sueño tan profundo como para permitir la extirpación quirúrgica de un tumor mandibular
sin dolor o lucha:
o El éter fue el primer anestésico ideal, es potente (a diferencia del óxido nitroso) y unos
cuantos volúmenes pueden producir anestesia sin diluirse en el oxígeno, además no
es tóxico para órganos vitales.
o La introducción de una concentración del 5 al 10 % de gas éter causa irritación de la
mucosa y una respuesta común es la retención de la respiración tanto voluntaria como
involuntaria, el individuo experimenta cambios de las sensaciones subjetivas similares a la
intoxicación con alcohol, mareos, cierta euforia y, característicamente, el desarrollo de
analgesia a las incisiones cutáneas.

 El siguiente anestésico fue el cloroformo:

o Presenta olor más agradable y no inflamable.
o La droga es una hepatotoxina y un depresor cardiovascular intenso, producía la muerte
transoperatoria y postoperatoria razón por la cual se dejó de usar.

 Es una condición de inconsciencia, reversible y ausencia de una respuesta a diversos

estímulos.

 Se caracteriza por cuatro acciones reversibles:

o Inconsciencia.
o Analgesia.
o Inmovilidad (permite los procedimientos quirúrgicos).
o Amnesia (con la recuperación).

 Anestesia significa pérdida de las sensaciones:

o Por un lado, puede considerase como un fenómeno nervioso que refleja cambios
específicos en los sistemas neuronales del cerebro y el sistema nervioso periférico.
o Por otro lado, es un estado de la conducta único de falta de respuesta a muchos
estímulos que de otro modo producirían excitación o huida.
 Dado que el estado de anestesia es aquel en el cual el individuo ha perdido la capacidad para
responder y recordar, esto hace que el paciente esté indefenso, por lo tanto, requiere atención
continua por parte de otras personas.
 Los anestésicos generales producen un estado que afecta a la función corporal global, es un
estado selectivo en el cual ciertas funciones como aparato cardiovascular y la respiración
continúan siendo adecuadas mientras que los sistemas de la memoria, las sensaciones y el
movimiento volitivo están deprimidos.
 Es crítica una alteración sostenida o significativa de las funciones cardiovasculares o
respiratorias en especial el aporte adecuado de sangre, nutrientes y gases al cerebro y otros
órganos vitales:
o Solo en concentraciones letales hay un efecto generalizado de estos agentes sobre la
mayoría de las neuronas centrales.
 Estas drogas se encuentran entre las más peligrosas aprobadas para aplicación general, y su
margen de seguridad es pequeño.
 Los índices terapéuticos varían entre dos y cuatro:
o Esto significa que la dosis que causa insuficiencia circulatoria puede ser solo dos o
cuatro veces la que produce anestesia adecuada.
o Por lo tanto requiere métodos precisos para elegir la dosis del anestésico y para valorar
la profundidad de la misma.

 Cuando se inhala un agente en forma de gas o vapor, sólo se absorbe una cantidad
relativamente pequeña, se exhala una fracción muy grande durante el primero o los dos primeros
segundos siguientes:
o Como es el encéfalo el sitio de acción de los anestésicos, el agente debe repartirse
primero entre el gas alveolar y la sangre y, a continuación, de nuevo entre la sangre y el
encéfalo.
o La profundidad del anestésico varía directamente con la tensión del agente en el
encéfalo.
o La velocidad de recuperación depende del ritmo de variación de esta tensión en el
tejido.

o Dado que la sangre sólo puede captar una cantidad limitada durante un ciclo
respiratorio, cada ciclo da como resultado una cierta cantidad de anestésico al torrente
sanguíneo, lo cual va a ser distribuido a los tejidos:
 La concentración en sangre y en los tejidos aumenta en forma progresiva con
la continua inhalación de la mezcla anestésica, hasta llegar a un estado estable
con poca captación o excreción neta:
 El estado estable se caracteriza por presiones parciales iguales en todos
los compartimentos hísticos del cuerpo y el gas alveolar.
 Es por ello que los anestesiólogos han adoptado como unidad de medida de
potencia de los agentes de inhalación lo que llaman MAC:
o Es la concentración alveolar mínima del anestésico a 1 atmósfera
de presión, produce la inmovilidad en 50 % de los seres humanos
o animales expuestos a un estímulo nocivo.
 Estadios y planos de la anestesia:
o Los signos y las etapas clásicas de la anestesia se pueden reconocer en parte durante la
administración de muchos anestésicos generales, en muchos casos quedan encubiertos por
las técnicas anestésicas modernas. Los niveles y progresión de anestesia producida por el
éter son una herramienta didáctica para el entrenamiento de los anestesistas.
o El odontólogo puede realizar cirugías en el estadio I y en el 4° plano del estadio III.
o Se utiliza anestesia general en pacientes alérgicos a anestesias locales, aquellos que
haya que realizarle alguna cirugía maxilofacial o en aquellos que tengan alguna
patología de movimiento (parkinson).

 Estadio I:
o Pérdida de la conciencia, analgesia y amnesia al despertar.

 Estadio II:
o Estadio de delirio o estadio de excitación.
o Aumento de las respuestas reflejas y de los movimientos y acciones involuntarias,
huida y lucha.
o El manejo usual consiste en minimizar la excitación y pasar en forma rápida y suave al
estadio siguiente.

 Estadio III:
o Anestesia quirúrgica.
o Se caracteriza por una respiración casi automática y regular.
o Ausencia de reflejos específicos en los diferentes planos.
o Depresión progresiva de funciones autonómicas.

 Estadio IV:
o Estadio de depresión bulbar.
o Detención de la respiración frente a una función cardiovascular adecuada con
tensiones arteriales normales.
o El paciente se puede recuperar mediante oxígeno y suspendiendo la administración de
éter.

 Actúan en numerosos sitios neuronales:

o Molecular y submolecular:
 Las interacciones del anestésico con componentes subcelulares como las
membranas, los receptores, los sistemas receptores, los mensajeros
intracelulares, las mitocondrias o diversas enzimas.

o Celulares:
 Las acciones de los anestésicos sobre las neuronas y los elementos del tejido
nervioso como por ejemplo el potencial de membrana y los flujos iónicos.

o Intercelulares y simpáticos:
 La influencia del anestésico sobre las interacciones neuronales excitadoras e
inhibitorias.

o Redes nerviosas funcionales:

 Los efectos anestésicos en sistemas como aquellos involucrados en el sueño,
en la analgesia, en la memoria, en la conciencia y en la producción de la
actividad nerviosa organizada.
 En general, los anestésicos generales se distribuyen en forma preferencial hacia los lípidos y
las regiones hidrófobas de las proteínas, debido a su alta liposolubilidad.
 Desde hace tiempo se sabe que la potencia anestésica se correlaciona casi directamente con
la liposolubilidad.

 La medicación preanestésica debe:

o Disminuir la ansiedad sin causar somnolencia excesiva.
o Producir amnesia del período perioperatorio sin que pierda la colaboración del paciente
antes de la pérdida del conocimiento.
o Aliviar el dolor preoperatorio si lo hay.
o Reducir el requerimiento del agente, minimizando los efectos colaterales indeseables
asociados con algún fármaco (sialorrea, bradicardia, tos y vómitos postanestésicos).
o Reducir el volumen y la acidez del contenido gástrico.

 Los fármacos de uso más frecuente son:

o Benzodiacepinas:
 Provocan amnesia.
 Disminuyen el umbral para la toxicidad del S.N.C.
 Tienen poco efecto sobre la respiración.
 Disminuyen la descarga de catecolaminas por reacción a los estímulos
quirúrgicos junto con los narcóticos.

o Barbitúricos:
 Se utilizan para brindar sedación y aliviar los temores antes de la operación.
 Tienen acción depresora mínima sobre la respiración y la circulación.

o Antihistamínicos:
 La sedación es un efecto colateral variable en estas drogas, lo mismo que
bloqueadores del receptor H1 de histamina.

o Agentes opiáceos:
 Se utilizan para aliviar el dolor quirúrgico que suele ser intenso.

o Fenotiazinas:
 Tienen propiedades sedantes, antiarrítmicas, antihistamínicas y antieméticas.

o Butirofenonas:
 Este fármaco tiene actividad antiemética en dosis bajas, conservando una
estabilidad cardiovascular razonable.

o Antieméticos:
 Droperidol y la hidroxicina.

o Fármacos anticolinérgicos:
 Las secreciones excesivas del tracto respiratorio observadas durante la
administración de éter indicaron la necesidad del uso de una droga anticolinérgica.
 Con los nuevos agentes anestésicos que son menos irritantes, las secreciones se han
convertido en un problema menor.
 Atropina:
 Produce sequedad bucal a dosis de 0,4 a 0,6 mg. y visión borrosa.
 Restablece la frecuencia cardíaca y la presión arterial a la normalidad.

 Escopolamina:
  Administrada intramuscular en dosis de 0,4 a 0,6 mg. supera a la anterior
como antisialagogo.
 Es menos eficaz para prevenir la bradicardia.
o Fármacos que reducen la acidez y el volumen del contenido gástrico:
 La inducción de anestesia general elimina la capacidad del paciente para
protegerse las vías respiratorias si sobreviene regurgitación del contenido gástrico.
 Para ello se puede utilizar antihistamínicos anti H2 como la cimetidina o antiácidos,
útiles para aumentar el pH gástrico como el citrato de sodio.

 Los anestésicos generales se pueden administrar por diferentes vías, pero las preferidas son la
intravenosa y la de inhalación, porque facilitan la evaluación de la dosis que será eficaz y el
curso de acción del fármaco en el tiempo.

 Un agente anestésico general de inhalación ideal se caracteriza por:

o Inducción y recuperación rápidas y agradables.
o Cambios rápidos en la profundidad de la anestesia.
o Relajación adecuada del músculo estriado.
o Margen amplio de seguridad.
o Ausencia de efectos tóxicos o de otras propiedades adversas en dosis normales.

 Con los fármacos de inhalación, el margen de seguridad se ha vuelto un problema menor por la
posibilidad de administrar concentraciones más bajas de estos agentes en combinación con
complementos intravenosos de utilidad.

 Gases anestésicos:
o Óxido nitroso:
 Se presenta como un gas, es inodoro y carece de cualidades irritantes.
 La principal desventaja es la falta de potencia.
 En la mayoría de los pacientes puede producir intoxicación, analgesia y amnesia
por sí mismo.
 Pero administrado solo con por lo menos el 20 % de oxígeno, no produce ni
inconsciencia completa ni anestesia quirúrgica.
 Los efectos subjetivos de este agente sólo son placenteros, con euforia y
sensación de bienestar.
 Debido a su potencia limitada, casi siempre se combina con otros depresores del
SNC como anestésicos, sedantes, opioides o ansiolíticos como por ejemplo
tiopental, morfina o diazepan.
 La cinética indica que los efectos comienzan rápido, con poco tiempo de
circulación y hay una velocidad de recuperación igualmente rápida.
 En correlación con su baja solubilidad en la sangre y en los tejidos, se llega al
equilibrio entre la concentración de la mezcla inhalada y la concentración en los
tejidos corporales en pocos minutos.
 En concentraciones de hasta el 80% por sí mismo tiene sólo efectos leves sobre
el aparato cardiovascular, la respiración o el tono del músculo esquelético.

 Principales riesgos agudos:

 Alteración del juicio
 Confusión o pérdida de la conciencia
 Disminución del dolor
 Amnesia menor

 Principales riesgos crónicos (por exposición repetida en el quirófano):

 Supresión de médula ósea
 Discrasia sanguínea
  Neuropatía periférica
 Déficit de inmunidad
 Abortos espontáneos
o Ciclopropano:
 Es un potente gas anastésico obsoleto explosivo, inodoro e inflamable.

o Etileno:
 Anestésico potente, rápidamente reversible y de olor desagradable.
 Inflamable y explosivo.

 Anestésicos volátiles:
o Halotano:
 Es una sustancia líquida, no inflamable y no irritable, de olor característico.
 Es un agente potente con una concentración alveolar mínima de menos del 1 %
(0,75 %).
 Hay depresión dependiente de:
 Tiempo y concentración de las respuestas reflejas.
 La respiración.
 Descenso de la tensión arterial.
 Produce poca o ninguna analgesia hasta que se produce la inconsciencia.
 Con frecuencia se suplementa con óxido nitroso, opiáceos y relajantes
musculares.
 Puede usarse a altas concentraciones durante la inducción porque la oxigenación
puede ser más que adecuada con concentraciones de oxígeno de más del 95 %.
 La inducción y la anestesia pueden ser suaves y sin problemas, si bien algo lenta.
 La recuperación se debe a la exhalación del gas:
 El 80 % es excretado por pulmón.
 El resto aproximadamente el 15 % o más, es inactivado por metabolización
por parte del sistema de oxidasas microsómicas hepáticas de función
mixta.

o Isoflurano:
 Es el anestésico por inhalación más utilizado.
 Es un agente potente de olor picante.
 La inducción es lenta cuando se administra solo, sin embargo, comúnmente la
anestesia es inducida usando un barbitúrico intravenoso.
 Deprime la respiración en forma progresiva a medida que aumenta la
concentración en la mezcla inhalada, por ello comúnmente es asistida o
controlada.
 A nivel cardiovascular la hipotensión es menos marcada y la reserva cardíaca
parece ser mayor en comparación con otros agentes anestésicos.
 Potencia los efectos bloqueantes neuromusculares de los relajantes del
músculo esquelético, como el enflurano:
 Esta actividad se debe a los efectos centrales así como los efectos sobre
las uniones neuromusculares.

o Enflurano:
 Es un líquido incoloro y no inflamable de olor dulce.
 La anestesia producida por este agente es similar a aquella producida por el halotano,
sin embargo, la propia anestesia es una mezcla de depresión del S.N.C. y
actividad convulsiva.
 Es un agente relativamente potente con una C.A.M. de 1,68 % con una inducción
suave y rápida usando una mezcla del 4 % de droga y el 96 % de oxígeno.
 Se puede usar barbitúricos para producir inconsciencia.
 El comienzo y la recuperación son rápidos.
  La mayor parte es excretado sin modificar en el gas espirado.
 Sólo el 2 al 5 % sufre metabolización en hígado.
 La anestesia con enflurano se acompaña con una disminución gradual de la
respiración y la presión arterial.
 Produce también relajación del músculo esquelético mayor que la producida por el
halotano.

 Las necesidades para la anestesia general y las cirugías pueden requerir la administración de
diversos fármacos intravenosos con efectos diferentes, para garantizar hipnosis, analgesia,
relajación y control de las reacciones reflejas viscerales.
 El empleo de estos fármacos nos brindan flexibilidad, y permite la administración de dosis más
bajas que los agentes de inhalación.

 Barbitúricos:
o Con el tiopental introducido en 1935, se pudo contar con un barbitúrico de tiempo de
acción apropiado para las necesidades de la cirugía.
o Con una dosis de tiopental hay pérdida del conocimiento en el plazo de 10 a 20 segundos,
tiempo requerido para que el fármaco se distribuya del brazo al cerebro.
o La profundidad de la anestesia se puede incrementar hasta durante 40seg. y a
continuación, disminuir de manera progresiva hasta que se recupere el conocimiento en
el plazo de 20 a 30 min.
o La VM plasmática es de 3 minutos.
o La redistribución no produce una caída tan abrupta de las concentraciones plasmáticas y la
acción se prolonga.
o Se metaboliza lentamente en el hígado.
o No es irritante para las vías respiratorias, pero ocurre con frecuencia tos, laringospasmo
e incluso broncoespasmo.
o En relación a la dosis produce una depresión de la función respiratoria que puede ser
profunda.
o La presión arterial disminuye sólo de manera transitoria y a continuación se normaliza.

 Benzodiacepinas:
o Se introdujeron por primera vez en medicina para el tratamiento de la ansiedad.
o Pueden producir hipnosis y pérdida del conocimiento con grandes dosis y se han
empleado con frecuencia diazepam, lorazepam y midazolam para la medicación
preanestésica y para completar o inducir y conservar la anestesia.
 o Después de una dosis de 0,1 a 1 mg./Kg de diazepam, el fármaco se distribuye
rápidamente hacia el cerebro pero tarda varios minutos en producirse la somnolencia.
o La concentración en el plasma disminuye con rapidez a causa de la redistribución.
o En dosis para completar o inducir la anestesia las benzodiacepinas producen sedación,
reducción de la ansiedad y amnesia en 50 % o más de los pacientes.
o La amnesia puede durar hasta seis horas.
o En relación a la circulación y la respiración estas drogas producen sólo depresión moderada.

 Etomidato:
o Es un agente hipnótico no barbitúrico potente de acción ultracorta, sin propiedades
analgésicas.

 Agentes opioides:
o Se emplean con amplitud para producir alivio del dolor durante la anestesia general.
o La utilización de estos agentes por vía intravenosa pueden brindar analgesia de iniciación
rápida y duración apropiada, dando como resultado dosis más pequeñas de los
anestésicos generales.
o Se usan a menudo morfina, meperidina, fentanilo, sufentanil y alfentanil.

 Ketamina:
o Administrada junto con el diazepam, la ketamina brinda una anestesia satisfactoria para
diversas finalidades específicas, en especial en procedimientos quirúrgicos
traumatológicos y de urgencia.
o La dosis del clorhidrato de ketamina es de 4,5 mg/Kg durante un período de 1 minuto.

Barbitúricos:
 Los barbitúricos pertenecen a un grupo de medicamentos llamados depresores del SNC.
 Pueden actuar tanto en el cerebro como en el SNC produciendo efectos que pueden ser tanto
positivos como dañino, esto depende de:
o Condición individual de cada persona.
o Su respuesta a la dosis de la medicina tomada.

 Algunas de sus utilizaciones son:

o Antes de una cirugía para aliviar la ansiedad o tensión.
o Anticonvulsivantes para ayudar a controlar algunos síntomas tales como la epilepsia.
o Tratamiento del insomnio; pero si son usados con regularidad, no serán efectivos luego de
las dos semanas de toma consecutiva.
o Alivio del nerviosismo o alteración durante el día.

 Sin embargo, han sido reemplazados en su mayoría por medicación más segura ya que si se utiliza
en grandes cantidades o por largos períodos produce hábitos.
 Los barbitúricos se encuentran dentro de las drogas más adictivas. Son generalmente un sustituto
para el alcohol (ya que produce efectos similares). La gente los utiliza para obtener una sensación
de euforia y relajación. De todas formas, su uso es ilegal sin prescripción y supervisión médica.
 Los barbitúricos fueron la primera clase de agentes sedantes-hipnóticos conocidos y fueron una
vez extremadamente populares como drogas de abuso.
 En la actualidad, las benzodiazepinas han reemplazado ampliamente a éstos para las terapias
en pacientes, lo que ha creado un baja en el abuso de barbitúricos. Otro importante factor fue el
refuerzo de las leyes para la restricción de su venta.

 Los barbitúricos son productos sintéticos que derivan del ácido barbitúrico obtenido por Bayer en
1863.
 El primer barbitúrico introducido en terapéutica a principios de este siglo, fue el barbital.
 Más de 2,500 barbitúricos han sido sintetizados, y en la cima de su popularidad, alrededor de 50
fueron llevados al mercado para uso humano.
 Hoy en día, alrededor de una docena siguen siendo utilizados por la medicina.

 Los barbitúricos producen un amplio espectro de depresión del SNC, desde una sensación leve
hasta el coma, y han sido utilizados como sedantes, hipnóticos, anestésicos, y
anticonvulsivantes.
 La principal diferencia entre muchos de estos productos, es la rapidez con la cual producen el
efecto y por cuanto tiempo persiste ese efecto.

 Acción ultracorta  minutos

 Acción corta  menos de 3 horas
 Acción intermedia  3 a 6 horas
 Acción prolongada  más de 6 horas

 Acción ultracorta:
o Producen anestesia dentro del minuto luego de haberse administrado por vía
endovenosa.
o Los que se encuentran bajo uso médico actualmente son:
 Categoría IV  metohexital
 Categoría III  tiamil y tiopental sódico

 Acción corta e intermedia:

o Son fármacos de la categoría II.
o Incluyen butalbital, butabarbital, talbutal y aprobarbital.
o Luego de la administración oral:
 La acción comienza entre los 15 a 40 minutos.
 Los efectos duran hasta 6 horas.
o Estas drogas se utilizan principalmente para el insomnio y sedantes prequirúrgicos.
o Los veterinarios utilizan el pentobarbital como anestesia y para la eutanasia.

 Acción prolongada:
o Incluyen fenobarbital y mefobarbital, ambos se encuentran en la categoría IV.
o La acción de estas drogas se da luego de alrededor de una hora.
o Los efectos duran por 12 horas aproximadamente.
o Se utilizan principalmente como sedantes diurnos y el tratamiento para desordenes.

 Fenobarbital  epilepsia
 Tiopentanal sódico  anestesia general

 Actúan potenciando la inhibición del GABA (principal neurotransmisor inhibidor del SNC)
aumentando la duración de la apertura del canal del cloro, quedando hiperpolarizado.
 Los barbitúricos se unen a un sitio específico en los canales iónicos sensibles al ácido gamma-
aminobutírico (GABA) encontrados en el SNC, donde permiten la entrada de cloruro a las
membranas celulares y, subsecuentemente, hiperpolariza la neurona postsináptica.
 GABA es el mayor neurotransmisor inhibitorio del SNC:
o Los barbitúricos producen corrientes de cloruro mediado por el GABA al unirse al
complejo receptor GABA A-ionoforo e incrementando la duración de la apertura del
ionoforo.
o Los barbitúricos inhiben la despolarización neuronal, al potenciar y prolongar las
acciones de GABA.
 En altas dosis, los barbitúricos estimulan los receptores GABA A directamente en la ausencia del
GABA.
 Los barbitúricos también bloquean los receptores de glutamato (neurotransmisor excitatorio)
en el SNC.

 Los barbitúricos pueden agruparse funcionalmente en agentes de acción prolongada y corta

(conformando agentes de acción ultra corta, corta, e intermedia).

 Agentes de corta duración:

o Son más liposolubles.
o Presentan más enlaces a proteínas.
o Mayor pKa.
o Mayor velocidad de acción.
o Más corta duración.
o Se metabolizan casi en su totalidad en el hígado para inactivar metabolitos (los cuales son
excretados como glucurónidos en la orina).
o Su vida media de eliminación es menor de 40 horas.

 Agentes de larga duración:

o Son menos liposolubles.
o Se acumulan más lentamente en los tejidos.
o Son excretados mas rápidamente por el riñón como una droga activa.
o La excreción urinaria cuenta para el 20-30% de la eliminación del fenobarbital y el 15-
42% del primidone (ambos de acción prolongada).
o Su vida media de eliminación es mayor a 40 horas.

 Los barbitúricos estimulan el sistema del citocromo hepático P-450 mezclado con la enzima
microsomal oxidasa, por lo tanto afectan los niveles de droga de medicaciones que son
dependientes de este sistema (por ejemplo coumadina).

 Las acciones farmacológicas son dosis dependiente, y las principales:

o Sueño
o Anestesia
o Coma

 Sistema nervioso central:

o Los barbitúricos actúan principalmente en el SNC y, en consecuencia, afectan otros
sistemas de órganos.
o Los efectos directos incluyen ser sedantes e hipnóticos en bajas dosis.
o Los barbitúricos lipofílicos, tales como el tiopental, causan anestesia rápida por su
tendencia a penetrar en el tejido cerebral rápidamente.
o Los barbitúricos son todos anticonvulsivos ya que hiperpolarizan las membranas
celulares y por ende son eficaces en el tratamiento de la epilepsia.

 Efectos pulmonares:
o Los barbitúricos pueden causar depresión del centro medular respiratorio e inducir a la
depresión respiratoria.
o Los pacientes con enfermedades crónicas de obstrucción respiratoria (COPD) son más
susceptibles a estos efectos, inclusive en dosis que serían consideradas terapéuticas en
individuos sanos.
o La fatalidad por sobredosis es generalmente secundaria a la depresión respiratoria.
 Efectos cardiovasculares:
o La depresión cardiovascular puede darse por la depresión de los centros medulares
vasomotores; los pacientes con falla congestiva cardiaca (CHF) son más susceptibles a
estos efectos.
o En altas dosis, la contractilidad cardiaca y el tono vascular quedan comprometidos, lo
que puede resultar en el colapso cardiovascular.

 Mortalidad / morbilidad:
o La fatalidad asociada a la sobredosis de barbitúricos es poco común, pero abundan las
complicaciones.
o La morbilidad incluye neumonía, shock, hipoxia, y coma.

 Efectos a corto plazo (duran por 15 horas luego de la ingesta):

o Alivio de la tensión y la ansiedad
o Somnolencia
o Sentimiento de borrachera / intoxicación
o Discurso poco claro
o Inhabilidad para controlar funciones corporales simples (caminar, balance, etc.)
o Disminución de la memoria
o Inestabilidad emocional

 Efectos a largo plazo:

o Cansancio crónico
o Falta de coordinación general
o Problemas de visión
o Mareos
o Disminución de los reflejos y respuesta
o Disfunción sexual
o Irregularidades menstruales
o Desordenes respiratorios

 Tolerancia:
o Se desarrolla muy rápidamente
o Puede requerirse hasta 10 veces la dosis original para producir el mismo estado

 Síndrome de abstinencia:
o Alucinaciones
o Desórdenes de alimentación
o Desorientación
o Vómitos
o Desórdenes del sueño

 La combinación de barbitúricos con otras drogas es muy peligrosa (especialmente cuando se

combinan con otros depresores del SNC como el demerol, la heroína, morfina, y codeína).
 Los barbitúricos producen muchos de los mismos efectos que el alcohol, y la combinación de
ambos es letal.
 Hay un peligro oculto con el uso de los barbitúricos, especialmente si se sufre de alergias:
o Las antihistaminas (encontradas en la mayoría de las medicaciones para alergias, resfríos,
y sinusitis) son otro tipo de depresores del SNC, y cuando son tomados en combinación
con los barbitúricos pueden producir el fallo respiratorio.

 La mayoría de las sobredosis de medicamentos depresores son mezclas de drogas:

o Alcohol y barbitúricos
o Benzodiazepinas o barbitúricos y opiáceos (como la heroína o el Oxycontin).
  Algunos usuarios combinan las 4 drogas:
 Squellos que toman tales combinaciones tienden a ser ya sea nuevos usuarios
que no saben que dichas combinaciones son una receta para el coma o la
muerte o usuarios experimentados que desean borrar completamente su
estado de conciencia. Este segundo grupo de adictos está entre los más
difíciles de tratar.
 Dado que estas mezclas son la causa más común de muerte, a menudo se utiliza
un medicamento de bloqueo de los opiáceos llamado naloxona para tratar una
sobredosis que incluya algún opiáceo en la mezcla.
 Si los opiáceos están involucrados, con la naloxona con frecuencia se recupera
rápidamente el conocimiento y la respiración.
o No existe ningún antídoto directo contra las sobredosis de barbitúricos o de alcohol,
de tal manera que cuando se presentan sobredosis con estas drogas, se debe mantener la
respiración por medios artificiales hasta que sean eliminadas del organismo.
o Algunas drogas pueden ayudar a acelerar la eliminación del barbitúrico

 Los síntomas de la intoxicación aguda con barbitúricos comprenden:

o Pereza
o Falta de coordinación
o Dificultad para coordinar las ideas
o Lentitud en el discurso oral
o Deterioro en el juicio
o Somnolencia o coma
o Marcha titubeante

Benzodiazepinas:
 Las benzodiazepinas se han convertido en los fármacos de mayor prescripción en el tratamiento
psicofarmacológico de la ansiedad, aunque existen también fármacos no benzodiazepínicos
con perfil ansiolítico y/o sedativo como antihistamínicos (ej. difenhidramina), buspirona y
barbitúricos.
 Desde que se dispone de benzodiazepinas, los barbitúricos han dejado de utilizarse para el
manejo de la ansiedad dado su bajo índice terapéutico y hoy su uso ha quedado limitado para
anestesia intravenosa y como anticonvulsivantes.
 El desarrollo de las benzodiazepinas se produjo durante la década del ´50:
o En 1960 se patentó la primera de ellas, el metaminodiazepóxido, nombre genérico que
luego se modificó a clordiazepóxido.
o En 1963 se patentó el diazepam, fármaco de mayor potencia ansiolítica y mayor efecto
relajante muscular que el clordiazepóxido.
o Actualmente se encuentran disponibles en el mercado farmacéutico varios derivados
benzodiazepínicos además del clordiazepóxido y el diazepam, como el alprazolam,
clonazepam, bromazepam y lorazepam entre otros.
 Las benzodiacepinas se usan en tratamientos cortos y bien controlados.
 Estos fármacos producen un efecto ansiolítico rápido y efectivo y pueden usarse cuando se
necesiten.
 La prescripción prolongada de estas drogas, disminuye su efecto terapéutico y aumentan sus
efectos adversos; en el tratamiento de una condición crónica se deben considerar tratamientos
alternativos.

 Hipnóticas:
o Diazepam
 o Fluorozepam
o Nitrazepam
o Midazolam

 Ansiolíticas:
o Diazepam
o Oxazepam
o Lorazepam

 Anticonvulsionantes:
o Diazepam
o Clonazepam

 El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio más importante del

sistema nervioso central (SNC). Actúa sobre receptores específicos denominados GABA A, B y
C:
o Receptor GABA A:
 Está situado a nivel postsináptico.
 Es un receptor ionotrópico dado que contiene un canal de cloro conformado por 5
subunidades:
 Si bien existen múltiples combinaciones posibles de estas subunidades, la más
frecuente es 2 a-2b-1g.
 Al unirse el GABA a su sitio de acción específico se produce la apertura de dicho
canal, con la consiguiente entrada de cloro a la célula e hiperpolarización de la
misma, dando como resultado un efecto inhibitorio.
 El receptor GABAA es un complejo macromolecular conformado por sitios de
unión específicos para varios ligandos:
 Su agonista GABA
 Moduladores alostéricos tales como benzodiazepinas, barbitúricos y
esteroides.
 Las benzodiazepinas actúan solamente sobre los receptores GABAA que tienen
presente la subunidad G:
 Ejercen su acción aumentando la afinidad del GABA por su receptor y la
frecuencia de apertura del canal de cloro, sin modificar la conductancia del
mismo ni el tiempo de apertura del canal.

 Se han reconocido 3 subtipos de receptores para benzodiazepinas que se diferencian en su

estructura, ubicación y afinidad de ligandos:
o BZ1:
 Tiene alta afinidad por el zolpidem.
 Se encuentra en mayor densidad en cerebelo, corteza cerebral, hipocampo y
células cromafines de la glándula suprarrenal.

o BZ2:
 Tiene alta afinidad por benzodiazepinas.
 Se localiza principalmente en médula espinal, corteza cerebral, hipocampo y
células cromafines de la glándula suprarrenal.

o BZ3:
 Tiene alta afinidad por benzodiazepinas.
 No se encuentra asociado al receptor GABAA.
 Se localiza en hígado, riñón, testículo y suprarrenal.
  A nivel del SNC se encuentra en las membranas
mitocondriales.
 Se cree que estaría involucrado en el efecto
hipnótico y sedante de esteroides neuroactivos.

 Diazepam en odontología:
o Es un ansiolítico, disminuyendo la ansiedad de los
pacientes por asistir al odontólogo.
o Funciona como anticonvulsionante, cuya concentración
debe ser de 5 a 10mg y es inyectable.
o Es miorrelajante, importante para tratar las contracturas
musculares por bruxismo.

 Todas las benzodiazepinas tienen el mismo mecanismo de acción y efectos adversos similares; sin
embargo, difieren marcadamente en sus características farmacocinéticas. Son justamente estas
diferencias las que les otorgan características particulares que definirán la elección de un
fármaco sobre otro.

 Absorción:
o Vía oral:
 La mayoría de las benzodiazepinas (excepto el clorazepato) se absorben
adecuadamente luego de su administración oral, especialmente cuando el
estómago se encuentra vacío.
 Con el estómago lleno la absorción oral se retrasa, aunque la tasa de absorción
total no disminuye.
 Los antiácidos pueden alterar la absorción de las benzodiazepinas por lo que se
recomienda que sean ingeridas lejos de la administración de los mismos.
 El pico plasmático luego de la administración oral se logra entre la media y la sexta
hora post-ingesta, existiendo diferencias entre las drogas del grupo. Este hecho tiene
importancia clínica:
 Por ejemplo:
o En un paciente que presenta dificultad para dormirse (insomnio de
conciliación) se requerirá de una droga de comienzo de acción
temprano (diazepam)
o En un paciente que se despierta una vez alcanzado el sueño,
preferiremos una benzodiazepina cuyo pico plasmático esté más
alejado en el tiempo (clonazepam).
 Debe tenerse en cuenta que, al igual que con otros fármacos, la benzodiazepina que
se absorba antes tendrá un pico plasmático mayor que aquella que tiene su pico
plasmático más tardío.

o Vía sublingual:
 Clonazepam, alprazolam, lorazepam.
 Su velocidad de absorción es apenas ligeramente superior a la oral.
 Su utilidad queda reducida a:
 Pacientes que tienen dificultad para tragar (ej: postquirúrgicos).
 Pacientes que tienen el estómago ocupado por haber ingerido una comida
recientemente y requieren una rápida absorción del fármaco, dado que,
como se explicó previamente, el estómago lleno retrasa la absorción de las
benzodiazepinas.

o Vía intramuscular:
 La absorción por vía intramuscular es dispar respecto de cada droga y del sitio de
aplicación.
  En general se acepta que deben administrarse en músculos con buena irrigación,
como el deltoides.
 Lorazepam y midazolam se absorben bien por esta vía.
 El diazepam tiene absorción intramuscular errática.

o Vía intravenosa:
 Esta vía se utiliza para administrar benzodiazepinas para la sedación pre-anestésica
(midazolam) y para el tratamiento de las convulsiones (lorazepam, diazepam).
 En psiquiatría, esta vía queda reducida para casos de emergencia, como por
ejemplo el tratamiento de la distonía laríngea por antipsicóticos que no respondió al
tratamiento con anticolinérgicos.
 Todas las veces que se administren benzodiazepinas por vía intravenosa la infusión
debe ser lenta (1 a 2 minutos) para prevenir el riesgo de depresión respiratoria
que existe con la infusión en bolo.
 Además, el diazepam debe administrarse sin diluir porque en solución la droga
precipita.

 Distribución:
o Las benzodiazepinas responden a una cinética bicompartimental:
 Fase A:
 Una vez que la droga ingresó al organismo se distribuye por el plasma y
otros tejidos bien perfundidos como el sistema nervioso central (SNC)
donde alcanza concentraciones similares a las del plasma, buscando un
equilibrio de concentración.
 El mayor porcentaje de la disminución de la droga en plasma corresponde
a su distribución constituyendo la metabolización un porcentaje mínimo.

 Fase B:
 Transcurrido un determinado tiempo, la concentración en plasma
disminuye al punto que equipara a la de los tejidos periféricos.
 Es entonces cuando la eliminación del compartimento central (plasma)
depende de los procesos de metabolización y excreción de la droga.

 Es importante recalcar que cuando una benzodiazepina se administra en dosis

única:
 La velocidad con la que esta ingrese a biofase (latencia de acción) y se
elimine de este compartimento (duración de acción) depende
fundamentalmente de la fase A.
  Entonces, aquellas drogas que sean más liposolubles tendrán una latencia
menor y a la vez una duración de acción menor por pasar con más
facilidad las barreras biológicas:
o En esta circunstancia, la vida media de la droga tiene poca
importancia para predecir la duración de acción del fármaco
porque esta variable no depende del metabolismo de la droga.

 Lo que se dijo anteriormente es solamente válido para modelos

bicompartimentales, suponiendo que la droga es administrada por vía endovenosa.

o Si la droga se administra por vía oral, otras son las variables que deberán tenerse en cuenta
para predecir la velocidad de comienzo de acción de una benzodiacepina:
 Por ejemplo, el midazolam que es una droga altamente liposoluble:
 Luego de administrarse por vía intravenosa tiene una latencia de acción
muy baja y una duración de acción posterior a la primera dosis muy corta,
razón por la que se la usa para la sedación preanestésica.
 Sin embargo, administrada en forma oral tiene una latencia de acción
mayor; aún mayor que la de otras benzodiazepinas altamente
liposolubles como el diazepam:
o Esto sucede porque el midazolam tiene una extracción de primer
paso hepático mayor a la del diazepam.

o Un caso diferente se presenta cuando la droga se administra en dosis repetidas:

 En este caso, los sitios periféricos de unión de la droga se encontrarán ocupados
y la depuración de la droga del plasma dependerá de:
 La vida media B.
 Su metabolismo y excreción.
 Por esto, cuando las benzodiazepinas se administran en forma repetida, la duración
de acción depende de la vida media de la droga.

o Otra situación de importancia clínica se presenta cuando los pacientes son tratados en
forma crónica con benzodiazepinas de alta potencia y vida media corta o intermedia
como el alprazolam, midazolam o el triazolam:
 Los pacientes pueden manifestar síntomas de rebote si los períodos interdosis son
prolongados porque en este caso, la duración de acción depende de:
 La vida media B del fármaco y la de sus metabolitos activos.

o Unión a proteínas:
 Las benzodiazepinas se unen en alto porcentaje a las proteínas plasmáticas,
aunque no se describen interacciones de importancia con otras drogas en relación a
esta característica farmacocinética.
 Las diferencias existentes en el porcentaje de unión a proteínas entre cada una
de las benzodiazepinas depende fundamentalmente de la liposolubilidad de cada
compuesto.

o Liposolubilidad:
 Todas las benzodiazepinas son altamente liposolubles.
 Atraviesan la placenta y pasan a leche materna.

Droga Vida media Metabolito activo Vida media del

metabolito
Triazolam Ultracorta (< 6 horas) No
Midazolam Ultracorta (< 6 horas) No
Clorazepato Ultracorta (< 6 horas) Nordiazepam > de 20 horas
Oxazepam Corta (6 a 12 horas) No
 Temazepam Corta (6 a 12 horas) No
Alprazolam Intermedia (12 a 24 Sin importancia clínica
horas)
Lorazepam Intermedia (12 a 24 No
horas)
Bromazepam Intermedia (12 a 24 No
horas)
Diazepam Prolongada (> de 24 Nordiazepam > de 20 horas
horas)
Clonazepam Prolongada (> de 24 No
horas)

 Metabolismo:
o Las benzodiazepinas se metabolizan a través del sistema microsomal hepático donde
sufren procesos de desmetilación e hidroxilación (reacciones de fase I) para formar
productos farmacológicamente activos:
 Estos a su vez son posteriormente conjugados con ácido glucurónico (reacción
de fase II) para formar metabolitos más hidrosolubles, que son inactivos desde el
punto de vista farmacodinámico y son excretados rápidamente por la orina.

o Tanto el oxazepam, temazepam y el lorazepam no sufren reacciones de fase I y son

directamente conjugados con ácido glucurónico para formar metabolitos inactivos.
 Esto tiene importancia clínica para los pacientes con hepatopatías crónicas como
cirrosis, o en pacientes ancianos, donde las reacciones de fase I son las más
afectadas.
 Por otra parte, la glucuronización no es patrimonio exclusivo del hígado.
 En estos pacientes, entonces, será conveniente usar drogas que solo sufren
conjugación con ácido glucurónico como oxacepam, lorazepam o temazepam para
evitar los efectos adversos producidos por la acumulación con el uso de otras
benzodiazepinas.
 Algunos de los metabolitos intermedios de las benzodiazepinas como el
desmetildiazepam (nordiazepam) o el desalquilflurazepam, tienen una vida media
larga (72 y 100 horas respectivamente) y cuando sus drogas madres son
administradas en dosis repetidas estos metabolitos representan el compuesto activo
predominante en el plasma.

o Por otro lado, los metabolitos del midazolam, triazolam y alprazolam tienen poca relevancia
clínica dado que tienen una acción breve (menor de 6 horas), siempre y cuando la función
hepática esté conservada. Por lo tanto, en el paciente con cirrosis la acumulación de los
metabolitos de estas drogas
debe ser tenida en cuenta.
 Eliminación:
o Los compuestos glucuronizados se eliminan fácilmente por filtración glomerular.

 Efecto ansiolítico:
o Es consecuencia de la acción sobre áreas corticales y posiblemente límbicas.

 Efecto hipnótico:
o Dado por la acción a nivel de la formación reticular.

 Efecto anticonvulsivante:
o Es ejercido sobre la corteza cerebral y el tronco encefálico.

 Efecto miorrelajante:
o Por acción en dos niveles:
 Uno directo sobre la médula espinal.
 Otro indirecto por su efecto ansiolítico.

 Efecto amnésico:
o Por la acción sobre el hipocampo.

 Todas las benzodiazepinas comparte la mayoría de los efectos terapéuticos enunciados:

o La diferencia en la aprobación para las distintas indicaciones se debe tanto a:
 Características farmacocinéticas de las benzodiazepinas
 Potencia de las benzodiazepinas
 Investigación selectiva realizada con algunas de ellas.

 La mejor elección se hará teniendo en cuenta las diferencias farmacocinéticas y la potencia:

o Por ejemplo: en las crisis de angustia (ataques de pánico) se utilizan benzodiazepinas de
alta potencia como el alprazolam o el clonazepam.
o Debemos tener en cuenta entonces que existen benzodiazepinas de:
 Alta potencia y corta duración de acción  alprazolam, midazolam, lorazepam.
 Alta potencia y larga duración de acción  clonazepam.
 Baja potencia y corta duración de acción  oxazepam.
 Baja potencia y larga duración de acción  diazepam, clordiazepóxido.

 Trastorno de angustia (ataques de pánico)

 Fobia social
 Ansiedad situacional o debida a enfermedad médica (ej: postquirúrgico)
 Trastorno de ansiedad generalizada
 Fobia simple (ej: miedo a viajar en avión)
 Trastorno por stress postraumático
 Trastorno obsesivo compulsivo
 Cuadros de depresión con ansiedad
 Insomnio
 Cuadros de abstinencia alcohólica
 Cuadros de catatonía
 Acatisia inducida por neurolépticos

 Los efectos más frecuentes son:

o Somnolencia
o Sedación
 o Fatiga
o Cefalea
o Vértigo
o Alteraciones cognitivas (confusión, desorientación, trastornos amnésicos).
o Alteraciones motoras (disminución de la coordinación, relajación muscular excesiva).
 En general son efectos dosis dependiente y aparecen más frecuentemente en
ancianos.
 Estas alteraciones deben ser advertidas al paciente al que se le indican
benzodiazepinas.
 Condicionan una disminución de la capacidad para conducir vehículos o manejar
maquinaria pesada, resultando en un aumento de la incidencia de accidentes.
 Esto es evidenciado por las pruebas de atención, función intelectual, reflejos, función
cognitiva y pruebas de conducir.

 Los efectos menos frecuentes son:

o Efecto paradojal
o Aumento de peso
o Rush cutáneo
o Trastornos digestivos
o Trastornos menstruales
o Alteración de la función sexual

 Efecto amnésico:
o Las benzodiazepinas pueden producir amnesia anterógrada transitoria.
o Este es un efecto buscado en la inducción anestésica (midazolam), pero en el resto de
los casos es un efecto no deseado.
o Las drogas como el triazolam, de corta acción y alta potencia, son los que más
frecuentemente se asocian a este trastorno.

 Efecto paradojal o reacción de desinhibición:

o Su aparición es rara y parece relacionarse con la dosis.
o Puede manifestarse como ansiedad, irritabilidad, euforia, inquietud, insomnio,
alucinaciones, ideación paranoide, conducta hipomaníaca, ideación depresiva e
ideación suicida.
o Su incidencia podría ser mayor en pacientes con trastornos psiquiátricos previos.
o Menos frecuentemente, esta reacción de desinhibición se puede acompañar de taquicardia
y sudoración.
o Si bien el efecto paradojal puede darse con el uso de cualquier benzodiazepina, se ha
observado más frecuentemente con clordiazepóxido, diazepam, alprazolam y
clonazepam.

 Se han descripto casos de paladar hendido (recordar que el cierre del paladar se produce en la
décima semana) que, si bien no han podido ser confirmados, merecen ser tenidos en cuenta a la
hora de administrar benzodiazepinas, especialmente durante el primer trimestre del embarazo.
 Si bien no hay evidencia concreta de teratogenicidad, se recomienda no usar benzodiazepinas
durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario dado que no existen estudios
prospectivos que demuestren que su utilización es segura durante este período.
 Las benzodiazepinas pasan a leche materna.

 Luego de la administración crónica de benzodiazepinas puede desarrollarse tolerancia para sus

efectos sedativo, hipnótico y anticonvulsivante.
 Si bien no todos los pacientes desarrollan tolerancia, en aquellos que sí lo hacen se requerirán dosis
mayores para lograr dichos efectos.
 En casos de suspensión brusca del tratamiento pueden producirse signos y síntomas por
“discontinuación” que podemos dividir en:
o Recurrencia:
 Cuando lo que reaparece es un cuadro de ansiedad similar a aquel que motivó el
inicio del tratamiento con benzodiazepinas.

o Rebote:
 Cuando la recaída consiste en signos y síntomas de ansiedad pero de mayor
intensidad a la previa al tratamiento.

o Abstinencia:
 A la reaparición de los síntomas originales se agregan otros síntomas como
trastornos gastrointestinales, hipertensión arterial, parestesias o convulsiones.

 Esto significa que el uso de benzodiazepinas implica riesgo para que se produzca dependencia a la
que definimos como el riesgo de que aparezcan signos y síntomas por discontinuación:
o Dicho riesgo se incrementa con el uso prolongado de benzodiazepinas (mayor a 6
meses) y a dosis altas, especialmente cuando los compuestos no tienen vida media
prolongada y son de alta potencia, como el alprazolam.
o Por tales motivos, se recomienda la discontinuación a una velocidad no mayor que el 25%
de la dosis por semana lo cual es incluso demasiado rápido para algunos pacientes en los
que hay que retirar la benzodiazepina más lentamente.
o En aquellos casos en donde el tratamiento consiste en el uso de una benzodiazepina de alta
potencia y vida media no prolongada como el alprazolam, se recomienda que, previo a la
discontinuación, ésta sea reemplazada por otra de vida media prolongada pero también
de alta potencia como el clonazepam.

 Menos frecuentemente se han observado casos de adicción, con uso compulsivo no médico de
benzodiazepinas y comportamientos recurrentes dirigidos a la obtención de dichos fármacos.
Esto se da generalmente en pacientes con antecedente de abuso de drogas.

 Ansiolítico  1 – 2mg
 Hipnotico  10mg
 Relajante muscular  5mg
 Anticonvulsionante  5mg
Versus:
Benzodiazepinas
No ponen en riesgo la vida
No afectan la respiración
No alteran el sueño
Tolerancia leve
Menor síndrome de abstinencia
No actúan en ausencia de GABA
Aumentan la frecuencia de apertura de
los canales
Barbitúricos
Ponen en riesgo la vida
Afectan la respiración
Alteran el sueño y producen embotamiento
Tolerancia mayor
Mayor síndrome de abstinencia
Actúan en ausencia de GABA
Aumentan el tiempo de apertura de los
canales
 Antipsicóticos:
 El punto de partida de la moderna psicofarmacología se establece cuando en 1952 Delay y Deniker
comunican los resultados de la clorpromacina como antipsicótico, mostrando desde su inicio mayor
eficacia que los barbitúricos en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos. En ese mismo año,
meses después, se aísla la reserpina (producto activo de la rauwolfia serpentina). A partir de 1959
se introdujeron las butirofenonas y los tioxantenos. Posteriormente se han sintetizado diferentes
fenotiacinas y otros compuestos antipsicóticos, con la finalidad de reducir los efectos adversos con
especial interés en los neurológicos y a su vez mantener o mejorar la eficacia antipsicótica. Dichos
objetivos han llevado al desarrollo de los nuevos antipsicóticos atípicos (clozapina, risperidona,
olanzapina, etc.).

 No es necesario llegar al efecto sedativo para obtener eficacia terapéutica.

 Mejoran los clásicos trastornos perceptuales y cognitivos de la esquizofrenia.
 No tienen efectos de tolerancia ni dependencia, aunque con el tiempo se desarrolla cierta
tolerancia a los efectos secundarios.
 El margen de seguridad entre dosis terapéuticas y letales es muy amplio.
 Descienden el umbral convulsivo.

 En base a su fórmula química, con un enfoque muy general, podríamos distinguir 2 amplios grupos
de antipsicóticos:
o Tricíclicos:
 Fenotiacinas
 Tioxantenos

o No triciclícos:
 Butirofenonas
 Difenilbutilpiperidinas
 Análogos de fenotiacinas
 Compuestos indólicos
 Benzamidas sustituídas
 Derivados del benzisoxazol
 Alcaloides de la rauwolfia (no utilizados por sus efectos secundarios).
 Las fenotiacinas y los tioxantenos tienen en común un núcleo aromático tricíclico.
 El haloperidol es la butirofenona y el antipsicótico más utilizado en nuestros días.
 La clozapina, dentro del subgrupo de las dibenzoadiacepinas, es un compuesto con interesantes
características farmacológicas dada su escasa afinidad por receptores dopaminérgicos, al
contrario de la mayoría de antipsicóticos clásicos, y a su vez gran antagonismo con otros
receptores serotoninérgicos, α1 adrenérgicos e histaminérgicos, presentando una equipotencia
antipsicótica similar al haloperidol, pero con mayores efectos anticolinérgicos y mínimos síntomas
extrapiramidales:
o Es el primer antipsicótico atípico.
o El riesgo de sus efectos adversos hematológicos (agranulocitosis) ha limitado
sustancialmente su uso clínico.
 La olanzapina, pendiente todavía de estudios, presenta respecto a la clozapina similar eficacia
clínica y menor riesgo de efectos adversos.
 La risperidona se presentó en 1984, como un derivado benzisoxazólico con una particular
atipicidad a nivel de receptores, mostrando una relación antagónica
serotoninérgica/dopaminérgica exclusiva, y con una eficacia clínica superponible a otros
antipsicóticos atípicos.

 Fenotiacinas:
o Alifáticas  Levomepromacina. Clorpromacina. Triflupromacina.
o Piperacínicas  Flufenacina. Perfenacina. Tioproperacina. Trifluo-peracina.
o Piperidínicas  Tioridacina. Pipotiacina. Properacina.

 Tioxantenos:
o Flupentixol.
o Tiotixeno.
o Zuclopentixol.

 Butirofenonas:
o Haloperidol.
o Trifluperidol.

 Difenilbutilpiperidinas.
o Pimocide.

 Análogos de las fenotiacinas:

o Dibenzoadiacepinas  Clozapina.
o Dibenzoxacepinas  Loxapina. Clotiapina.
o Dienobenzodiacepinas  Olanzapina.

 Compuestos indolicos:
o Molindona.

 Benzamidas sustituidas:
o Sulpiride.
o Tiapride.

 Derivados del benzisoxazol:

o Risperidona.

 Alcaloides de la rauwolfia:
o Reserpina.
 Neurolépticos típicos o clásicos:
o Ejemplos:
 Fenotiacinas  clorpromazina, flufenazina, trifluoperazina, tioridazina
 Butirofenonas  haloperidol, droperidol
 Tioxantenos  zuclopentixol

o Mecanismo de acción:
 Estos fármacos bloquean diferentes tipos de receptores, lo que va a condicionar
tanto su acción terapéutica como sus efectos secundarios:
 Bloqueo de distintos subtipos de receptores dopaminérgicos:
o Existe una buena correlación entre el grado de bloqueo de receptores
dopaminérgicos (DA2) de las áreas mesolímbicas y mesocorticales y
las concentraciones clínicamente eficaces de cada fármaco para
ejercer su acción antipsicótica.
 Bloqueo de receptores dopaminérgicos de la vía nigro-estriada: aparición
de cuadros extrapiramidales
 Bloqueo dopaminérgico vía tubero-hipofisaria: galactorrea.
 Bloqueo dopaminérgico a nivel bulbar: antieméticos.
 Efecto bloqueante alfa-adrenérgico central y periférico: hipotensión
ortostática
 Efecto anticolinérgico central y periférico: menor incidencia efectos
extrapiramidales, sequedad boca, atonía gastrointestinal, confusión mental,
etc
 Bloqueo receptores histaminérgicos (H1): sedación

 Neurolépticos nuevos o atípicos:

o Ejemplos:
 Clozapina
 Olanzapina
 Sulpiride
 Risperidona
 Neurolépticos en fase de ensayo clínico o fase de desarrollo experimental.

o Objetivos de los nuevos neurolépticos:

 Incrementar la eficacia y eficiencia de los clásicos
 Actuar sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia
 Disminuir los efectos secundarios de los neurolépticos clásicos, principalmente
los extrapiramidales.
 o Mecanismo de acción:
 Los neurolépticos atípicos actúan:
 Bloqueando receptores específicos DA del área mesolímbica (sulpiride,
olanzapina, clozapina, risperidona).
 Bloqueando receptores 5-HT2A (clozapina, olanzapina, risperidona).
o Mecanismo responsable de la reducción o ausencia de efectos
extrapiramidales así como de la mayor eficacia para controlar la
sintomatología negativa de la esquizofrenia observada con estos
tres fármacos.
 Clozapina:
 Tiene un importante efecto anticolinérgico.
 Es bloqueante de los adrenoceptores-alfa y de los receptores H1.
 La clozapina ha demostrado su eficacia antipsicótica en pacientes
refractarios a los neurolépticos clásicos.

 Absorción:
o Vía oral: pico máximo plasmático en 2-4 horas (absorción modificada por café, té,
anticolinérgicos, antiácidos).
o Vía intramuscular: pico máximo plasmático en 20-30 min.
o Vía intravenosa: se desaconseja.

 Distribución:
o Gran variabilidad interindividual de niveles plasmáticos (entre 10-100 veces; efecto del
primer paso hepático).
o Unión a proteínas plasmáticas en un 90-98%.
o Alta lipofilia.
o Alta biodisponibilidad.
o Afinidad preferente en SNC, pulmones, tejidos altamente vascularizados.

 Eliminación:
o Metabolización preferente en microsomas hepáticos:
 Glucuronoconjugación
 Hidroxilación
 Sulfóxidos

o Eliminación renal:
 1/2 a: 2 horas (oral)
 1/2 ß: mayor de 30 horas (oral)

 Su absorción tras la administración oral es rápida (2-4 horas) pero susceptible a alteraciones
por diferentes factores como son los antiácidos, los anticolinérgicos, el café y el té, que actúan
retardando su absorción.
 Se recomienda el intervalo de 2 a 4 horas entre el consumo de estos productos y la administración
de un antipsicótico.
 La absorción por vía intramuscular es todavía más rápida (10-30 minutos):
o Si se precisa un efecto inmediato, se recomienda el músculo deltoides por su irrigación
3 veces superior a la musculatura glútea.
o Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas (90-98% del total), su molécula
activa, es decir la fracción libre aumenta considerablemente en situación de
hipoproteinemia.
 Se metabolizan en el hígado, básicamente en el sistema citocromo P-450.
 Su eliminación es urinaria y en menor proporción biliar:
o Con la edad el tiempo de eliminación aumenta, produciendo un mayor riesgo de
acumulación del fármaco.
 Alcanzan niveles plasmáticos estables en 5-10 días.
 Su vida media oscila entre 10 y 24 horas, facilitando así una cómoda administración de una sola
dosis diaria cuando el paciente logra una condición estable.
 Todavía persiste la controversia sobre la relación entre niveles plasmáticos de los antipsicóticos y su
respuesta clínica:
o Los resultados hasta ahora obtenidos al respecto no son concluyentes.
o Tampoco parece definitiva la existencia de "ventanas terapéuticas" para los antipsicóticos.

 La eficacia antipsicótica está estrechamente relacionada con la acción antidopaminérgica a

nivel de las vías córtico-meso-límbicas, por bloqueo de los receptores postsinápticos.
 A su vez la mayoría de efectos adversos neurológicos y endocrinológicos dependen del
bloqueo dopaminérgico, aunque no podemos ignorar el protagonismo de diferentes receptores en
otros efectos secundarios (sedación por H1 y alfa1, hipotensión ortostática por alfa1, etc.).
 La necesidad de minimizar estos efectos adversos y a la par aumentar la eficacia antipsicótica, con
especial interés en los síntomas negativos o procesales de la esquizofrenia, ha dado pie al desarrollo
de nuevos antipsicóticos definidos como "atípicos" por 2 características clínicas básicas:
o Menor incidencia de síntomas extrapiramidales
o Mayor eficacia en síntomas positivos, negativos y afectivos de pacientes psicóticos
refractarios a tratamientos previos.

:
 Esquizofrenia:
o La mayor eficacia de estos fármacos frente al placebo tanto en formas agudas como
crónicas, ha sido confirmada por más de estudios.
o La remisión de la sintomatología se observa generalmente en las primeras 6 semanas de
tratamiento:
 No obstante dicha remisión puede continuar durante 6 meses.
o Se recomienda de 6 a 12 meses de tratamiento tras el primer episodio, 5 años después
de un 2º episodio e ininterrumpido a partir del tercero.
o Todos han demostrado eficacia similar a dosis terapéuticas en el tratamiento a corto y
largo plazo, con la única excepción de la mayor eficacia de los antipsicóticos atípicos
frente a los síntomas negativos y afectivos en la esquizofrenia crónica o procesal, a
menudo refractarios a los antipsicóticos clásicos.

 Psicosis no-esquizofrénicas:
o Subdivididas en idiopáticas y secundarias:
 Idiopáticas:
 En ellas se encuentran los trastornos esquizofreniforme, esquizoafectivo
y delirante paranoide, la psicosis reactiva breve, la manía y la depresión
delirante.
 En estas dos últimas citadas, a menudo se asocia el antipsicótico con sales
de litio y antidepresivos respectivamente.

 Secundarias:
 Están definidas por tener una etiopatogenia identificada, como un tumor
cerebral, una enfermedad sistémica (LES, LUES, Enf. Graves-Basedow,...),
o una intoxicación (fármacos o drogas).
 Se recomiendan los antipsicóticos de mayor potencia por su menor
incidencia de efectos secundarios vegetativos, cardiotóxicos y
epileptógenos.

 Corea de Hungtinton:
 o El hallazgo de la hiperactividad dopaminérgica en los ganglios basales propició la
instauración de los antipsicóticos en su terapéutica.

 Sindrome de la Tourette:
o El haloperidol sigue siendo el fármaco de elección, a dosis aproximadas de 5mg/d (6).

 Agresividad y agitación:
o Las dosis intramusculares muestran su efecto sedante en 20-30 minutos.
o Cuando son debidas a delirium o demencia, más comunes en ancianos, se recomienda los
antipsicóticos potentes a dosis bajas (1-4 mg/d. de haloperidol), para evitar los efectos
anticolinérgicos, metabólicos, cardiotóxicos y epileptógenos, comunes con los de baja
potencia (clorpromacina, tioridacina).

 Enfermedades extrapiramidales y psicosis infantiles:

o Al igual que en los ancianos deben iniciarse a dosis bajas aumentando lentamente y
presentan una mayor vulnerabilidad a desarrollar crisis comiciales y transtornos
extrapiramidales iatrogénicos.

 Miscelánea:
o Son de utilidad para el control de náuseas, vómitos e hipo intratables.
o También en el alivio del picor psicógeno, el dolor crónico y patologías
neurodermatológicas (eczema, neurodermatitis, etc.).

 Es imprescindible un examen físico completo, exploraciones complementarias y ECG.

 Los antipsicóticos de alta potencia tienen mayor incidencia de iatrogenia extrapiramidal.
 Los antipsicóticos de baja potencia de otros efectos adversos (cardiovasculares, hipotensión,
epilépticos, metabólicos, sexuales, alérgicos, sedativos y anticolinérgicos en general).
 Deben evitarse los antipsicóticos con elevado potencial anticolinérgico en pacientes con
patología susceptible a este efecto, prostáticos y cardiópatas, entre otros.
 Respecto a las dosis, no existen pautas establecidas para ningún antipsicótico, siendo preciso
ajustarlo individualmente.
 Sin embargo, sí se conocen las dosis mínimas por debajo de las cuales el efecto es similar al
placebo:
o En particular, con dosis inferiores a 300 mg/d. de clorpromacina ó 6 mg/d. de haloperidol,
la eficacia en brotes psicóticos agudos es dudosa.
 Las megadosis, en concreto de flufenacina o haloperidol, no han resultado ventajosas en el
tratamiento de la esquizofrenia, como tampoco el uso de muy bajas dosis, aunque se
complementen con terapia social.

 Separaremos 2 grandes grupos de efectos adversos:

o Neurológicos con mayor incidencia en antipsicóticos de alta potencia.
o No neurológicos con mayor incidencia en antipsicóticos de baja potencia:
 En el segundo grupo destacan por su mayor protagonismo las fenotiacinas, y también
la clozapina por su destacada incidencia de agranulocitosis, 10 veces mayor a las
fenotiacinas.

 Los síntomas neurológicos se muestran en 2 subgrupos que engloban a los 4 trastornos

básicos extrapiramidales:
o Síndromes extrapiramidales agudos:
 Incluye distonías agudas, acatisia y parkinsonismo.
 Acostumbran a aparecer en los primeros días de tratamiento, manteniendo una
elevada incidencia (10-20%) en los 3 primeros meses.
  Por ello es frecuente el uso concomitante de antiparkinsonianos durante este
periodo.

o Discinesia tardía:
 Presente en el 15% de pacientes en tratamiento antipsicótico prolongado.
 Rara vez aparece antes de los 6 primeros meses.
 Entre sus factores de riesgo están:
 Dosificación elevada
 Cronicidad del tratamiento antipsicótico y antiparkinsoniano
 Sexo femenino
 Edad superior a 50 años
 Su fisiopatología parece residir en una hipersensibilidad funcional de los
receptores dopaminérgicos tras un prolongado bloqueo farmacológico.
 Su presencia se hace a menudo más evidente con la reducción o supresión del
antipsicótico.
 Se han utilizado varios tratamientos (litio, carbamazepina, ácido valproico,
benzodiacepinas, etc.) ninguno eficaz hasta el momento.
 Se recomienda reducir las dosis hasta interrumpir si es posible el antipsicótico,
o bien cambiar a tioridacina o mejor a algún "atípico", especialmente clozapina.

 Neurológicos:
o Distonía aguda.
o Acatisia.
o Parkinsonismo.
o Temblores periorales (Síndrome "del conejo").
o Acinesia.
o Discinesia tardía.

 Gastroenterologicos:
o Sequedad de boca.
o Sialorrea.
o Trastornos de la motilidad esofágica.
o Constipación.
o Íleo paralítico.

 Urologicos:
o Retención urinaria.
o Tenesmo.
o Disuria.
o Polaquiuria.

 Hepaticos:
o Colestasis intrahepática (ictericia).
o Hepatotoxicidad (clorpromacina).

 Cardiovasculares:
o Taquicardia.
o Hipotensión.
o Cambios Ecocardiograma (ECG).
o Arritmias (tioridacina).

 Hematologicos:
o Leucocitosis.
o Eosinofilia.
 o Aplasia medular.
o Trombocitopenia.
o Agranulocitosis (clozapina).

 Endocrinos:
o Hiperprolactinemia.
o Amenorrea.
o Ginecomastia.
o Galactorrea (sulpiride).
o Aumento de peso.

 Sexuales:
o Trastornos de la eyaculación y/o erección.
o Pérdida de la libido.
o Frigidez.

 Dermatologicos:
o Dermatitis alérgica.
o Dermatosis por contacto.
o Fotosensibilidad.
o Urticaria.
o Decoloración de la piel.
o Pigmentación.
o Exantemas maculopapulares.

 Oculares:
o Visión borrosa.
o Queratopatías.
o Cataratas estrelladas y planas (clorpromacina).
o Retinopatía pigmentaria (tioridacina).
o Empeoramiento del glaucoma.

 SNC:
o Astenia.
o Sedación.
o Somnolencia.
o Disminución del umbral convulsivo.
o Delirium.
o Hipotermia (edad avanzada).

 Otros:
o Síndrome Neuroléptico Maligno.

Reacción Síntomas Factores de riesgo Tratamiento

-Espasmo muscular de Frecuencia: 10%
Distonía aguda lengua, cara y cuello Varones jóvenes 1ª -Anticolinérgicos
-Crisis oculogiras semana de tratamiento
-Espasmo laríngeo
-Rigidez muscular -Anticolinérgicos
-Máscara facial Frecuencia: 15% Mujer. -Bajar o cambiar
Parkinsonismo -Bradicinesia Ancianos antipsicóticos
-Temblor Primeros 90 días
-Marcha arrastrada
 -Quejas subjetivas de Frecuencia: 20% -Bajar o cambiar
inquietud motora Mujeres de edad antipsicótico.
Acatisia -Incapacidad de mediana -Añadir anticolinérgicos
permanecer quieto Primeros 30 días -Benzodiacepinas
-No ansiedad Propanolol
-No agitación
-Movimientos -Suspender o cambiar
coreoatetósicos de Frecuencia: 20% de antipsicótico.
Discinesia tardía cabeza (Síndrome Mujeres de edad > 50a. -Resistente a
bucolinguomasticatorio), tratamientos varios.
Tratamiento prolongado
tronco (mayor % en -Prevenir.
(>6 meses)
jóvenes) y porción distal
extremidades

 Síndrome Neuroléptico Maligno:

o Por su gravedad (15-25% de mortalidad) tiene especial interés clínico.
o Se manifiesta con hipertermia, disfunción autonómica, taquicardia, hipertensión,
diaforesis, incontinencia, síntomas extrapiramidales (rigidez, distonía, acinesia, etc.) y
alteraciones analíticas (leucocitosis, elevación de CPK sérica, enzimas hepáticas y de la
mioglobinemia, causa esta última de insuficiencia renal).
o Hay mayor incidencia con antipsicóticos potentes y en hombres.
o El tratamiento más eficaz son los agonistas dopaminérgicos (bromocriptina), el
dantroleno y la terapia electro-convulsiva.

 Sobredosis:
o No presentan un pronóstico desfavorable, a excepción de la tioridacina y la mesoridacina,
por su potencial riesgo cardiotóxico con bloqueos, fibrilación y muerte.
o Se presentan con:
 Grado variable de alteración de la conciencia (somnolencia, delirium, estupor,
coma)
 Pupilas midriáticas
 Reflejos profundos disminuidos
 Taquicardia
 Hipotensión
 Electroencefalograma (EEG) enlentecido y con bajo voltaje
 Distonías y convulsiones.
o Su tratamiento es el habitual de las intoxicaciones.
o A veces es necesaria la administración IV de noradrenalina o dopamina, no de adrenalina,
para el control de la hipotensión.
o Una grave complicación es la intoxicación atropínica:
 Se presenta con una sintomatología superponible a una psicosis orgánica con
alteración de la conciencia, desorientación, agitación, ideas delirantes y
alucinaciones.
 A la exploración física destacan sequedad de mucosas, rubor cutáneo,
taquicardia, midriasis e hipertermia.
 La fisostigmina 1-2 mg. IV con repetición a los 15-30 min., si es necesario, es su
tratamiento de elección.

 Los antipsicóticos pueden interaccionar con múltiples fármacos y sustancias a diferentes niveles
farmacocinéticos y farmacodinámicos.
 Los antiácidos y los anticolinérgicos retrasan la absorción de los antipsicóticos, y éstos a su
vez pueden aumentar la absorción de otros fármacos como corticoesteroides y digoxina.
 Según se potencie o se inhiba el sistema citocromo P-450 hepático, se produce una
disminución o un incremento respectivamente de la actividad antipsicótica.
 Hipnóticos, carbamazepina, fenilbutazona y rifampicina lo potencian.
 Antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO, anticonceptivos orales y disulfiram son
inhibidores.
 A nivel farmacodinámico se produce una potenciación de efectos, como en la hipotensión con
anestésicos, narcóticos, b-agonistas, b-bloqueantes, antidepresivos y antihipertensivos (no
administrar fenotiacinas junto a inhibidores de la enzima de conversión).
 También ocurre en la sedación del SNC con alcohol, antihistamínicos, hipnosedantes y
antidepresivos.

 La mayoría de ellas son relativas aunque según el contexto y la gravedad del momento pueden
etiquetarse de absolutas.
 Entre ellas mencionaremos:
o Epilepsia
o Enfermedad de Parkinson
o Esclerosis múltiple
o Porfiria aguda
o Miastenia gravis
o Enfermedad de Addison
o Insuficiencia hepática (evitar clorpromacina)
o Cardiopatías (evitar tioridacina)
o Enfermedad renal
o Glaucoma
o Infección severa (riesgo de mielodepresión)
o Infección febril (mayor riesgo de discinesias tardías con fenotiacinas)
o Antecedentes o presencia de depresión medular (evitar clorpromacina y especialmente la
clozapina)
o Desnutrición severa
o Senilidad avanzada
o Embarazo (sobretodo en el primer trimestre)
o Lactancia