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REVISIÓN
Recibido el 28 de septiembre de 2016 | Aceptado el 14 de marzo de 2017 | Publicado el 4 de mayo de 2017 DOI: 10.1038/ncomms15259 ABIERTO

Control neuronal de la sensibilidad a la insulina periférica y

el metabolismo de la glucosa
johan ruud1,2,3, Sophie M. Steculorum1,2,3 y Jens C. Bruning1,2,3,4

El sistema nervioso central (SNC) tiene un papel importante en la regulación de la sensibilidad a la insulina
periférica y la homeostasis de la glucosa. La investigación en este campo de desarrollo dinámico ha progresado
rápidamente gracias a las técnicas que permiten la transgénesis específica y el mapeo de neurocircuitos, que
han definido las neuronas de respuesta primaria, los mecanismos moleculares asociados y los neurocircuitos
posteriores y los procesos involucrados. Aquí revisamos las regiones del cerebro, las neuronas y los
mecanismos moleculares mediante los cuales el SNC controla el metabolismo de la glucosa periférica,
particularmente a través de la regulación del hígado, el tejido adiposo pardo y la función pancreática, y
destacamos las implicaciones potenciales de estas vías reguladoras en la diabetes tipo 2 y la obesidad.

Más de un tercio de la población adulta es obesa en muchos países, incluidos los estados recientemente

METRO
industrializados, lo que convierte a la obesidad en un problema mundial de salud humana1. La obesidad suele ir
acompañada de resistencia a la insulina (la condición en la que las células no responden a la insulina)
e intolerancia a la glucosa (la incapacidad de las células para eliminar la glucosa del torrente sanguíneo
después de una carga de glucosa), cuya prevalencia se estima que aumentará a medida que aumente el
número de personas obesas2. La obesidad constituye un importante factor de riesgo no solo para el desarrollo
de diabetes tipo 2 (DT2), sino también para enfermedades cardiovasculares e incluso ciertos tipos de cáncer,
todo lo cual en definitiva reduce la esperanza de vida3,4.
La resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa dan como resultado una alteración de la homeostasis de la
glucosa, un estado que describe la incapacidad para mantener niveles estables de glucosa (euglucemia). El
mantenimiento de la euglucemia se controla mediante la acción estrechamente equilibrada de hormonas, como el
cortisol y el glucagón, que aumentan las concentraciones de glucosa en sangre; la insulina, por otro lado, es la única
hormona identificada que es capaz de eliminar la glucosa de la sangre. La insulina actúa sobre el receptor de insulina
(IR), una tirosina quinasa unida a la membrana5, que reduce las concentraciones de glucosa en sangre al promover la
captación de glucosa, al mismo tiempo que suprime la producción de glucosa hepática (HGP) (Fig. 1).
En los últimos 20 años, se han descifrado nuevos mecanismos moleculares que vinculan la obesidad y el desarrollo
de la resistencia a la insulina, incluida la inflamación asociada a la obesidad, la regulación del estrés del retículo
endoplásmico desregulado, la disfunción mitocondrial y la lipotoxicidad. Mientras que el campo se ha centrado en gran
medida en los efectos directos de las alteraciones asociadas con la obesidad en los tejidos periféricos, como el hígado,
el músculo esquelético y el tejido adiposo (Fig. 1), el papel del sistema nervioso central

1 Departamento de Control Neuronal del Metabolismo, Instituto Max Planck para la Investigación del Metabolismo, Gleueler Strasse 50, 50931 Colonia, Alemania. 2 Policlínica de
Endocrinología, Diabetes y Medicina Preventiva (PEDP), Hospital Universitario de Colonia, Kerpener Strasse 26, 50924 Colonia, Alemania. 3 Grupo de Excelencia en Respuestas al
Estrés Celular en Enfermedades Asociadas al Envejecimiento (CECAD) y Centro de Medicina Molecular de Colonia (CMMC), Universidad de Colonia, Joseph-Stelzmann-Strasse 26,
50931 Colonia, Alemania. 4 Centro Nacional para la Investigación de la Diabetes (DZD), Ingolstädter Land Strasse 1, 85764 Neuherberg, Alemania. La correspondencia y las
solicitudes de materiales deben dirigirse a JCB (correo electrónico: bruening@sf.mpg.de ).

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:15259 | DOI: 10.1038/ncomms15259 | www.nature.com/naturecommunications 1

REVISIÓN
Páncreas
Islotes de Langerhans
células beta células alfa
Insulina Glucagón
La absorción de glucosa Gluconeogénesis Lipólisis
Músculo esquelético Hígado WAT
Figura 1 | Funciones glucorreguladoras de las hormonas derivadas del páncreas
insulina y glucagón.Los islotes pancreáticos de Langherhans, que contienen células alfa
y células beta, secretan glucagón e insulina respectivamente. La insulina y el glucagón
ejercen efectos antagónicos sobre los órganos periféricos para controlar los niveles de
glucosa en sangre. La insulina ejerce sus efectos hipoglucemiantes estimulando la
captación de glucosa en el músculo esquelético, inhibiendo la producción hepática de
glucosa y mitigando la lipólisis. Por el contrario, el glucagón eleva los niveles de glucosa
circulante al aumentar la gluconeogénesis y la lipólisis.
(SNC) como regulador de los flujos de energía a través de
diferentes órganos y con efectos sobre la homeostasis de la
glucosa no ha recibido la misma atención. Recientemente, se
ha revelado un papel importante del SNC en la regulación de
la sensibilidad a la insulina periférica y la homeostasis de la
glucosa. Revisamos el progreso realizado en este campo de
investigación y ponemos especial énfasis en el control central
del hígado y el tejido adiposo pardo (BAT), así como la función
de los islotes pancreáticos en el control del metabolismo de la
glucosa. Brindamos una actualización sobre las regiones clave
del cerebro, las neuronas y los mecanismos moleculares en
estas neuronas y los neurocircuitos posteriores identificados,
así como también describimos los mediadores periféricos
relevantes que actúan sobre estos circuitos cerebrales en el
control de la homeostasis de la glucosa.
Sitios clave del SNC en el control del metabolismo de la glucosa
La evidencia sólida del papel de los circuitos del SNC en la regulación de la
homeostasis sistémica de la glucosa se remonta a la década de 1850
(Cuadro 1). Hoy en día, una gran cantidad de literatura corrobora las
capacidades de regulación de energía de una plétora de áreas en el cerebro
de roedores (Fig. 2). Entre ellos destacan varios núcleos que residen en el
hipotálamo, de los cuales el núcleo arcuato (ARH), el núcleo ventromedial
(VMH) y el área hipotalámica lateral (LHA) han recibido la mayor atención.
Ahora reconocemos una red neurorreguladora que gobierna el control
sobre la alimentación, la sensibilidad a la insulina periférica y el
metabolismo de la glucosa que se extiende más allá de ARH, VMH y LHA
(Tabla 1). Estos centros reguladores también incluyen una serie de núcleos
extrahipotalámicos, como grupos sensoriales e integradores en el cerebro
posterior.6,7, así como autonómico,
2 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:15259 | DOI: 10.1038/ncomms15259 | www.nature.com/naturecommunications
COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | DOI: 10.1038/ncomms15259
Caja 1 | Claude Bernard revisitado.
En la década de 1850, el fisiólogo Claude Bernard observó que la manipulación del suelo del
cuarto ventrículo en el cerebro posterior de animales de experimentación provocaba que
los niveles de glucosa en sangre se elevaran por encima de lo normal y que el exceso de
azúcar se excretaba en la orina.99. Como corresponde, Bernard está asociado con la
articulación del concepto de homeostasis (medio interior; francés para 'el medio ambiente
interior'). Walter Bradford Cannon luego lo conceptualizó y lo desarrolló aún más. Aunque
estas observaciones y el hallazgo de Bernard de que el hígado contiene glucógeno (lo que
indica que el hígado almacena una fuente de energía que se puede convertir en glucosa)
marcaron una época, el descubrimiento extraordinariamente importante de la insulina en
la década de 1920 por parte de Banting y sus compañeros de trabajo hizo que los científicos
cambiaran su enfoque y actividades de investigación. Con el entusiasmo disminuido por el
cerebro como un objetivo interesante para la intervención, la investigación ahora se dedicó
a descifrar la acción de la insulina en los órganos periféricos y los defectos en la secreción
de insulina pancreática. En retrospectiva, sin embargo, y considerando que el cerebro
gobierna el control de la mayoría de las redes homeostáticas, parece improbable que el
metabolismo de la glucosa esté controlado por mecanismos independientes del SNC.
neuronas preganglionares del tronco encefálico parasimpáticas y
simpáticas8,9. Debido a la aplicación de técnicas quimiogenéticas y
optogenéticas específicas de células10,11, varios de estos núcleos se
documentaron inicialmente para orquestar el repertorio conductual y
autonómico que controla la alimentación (Tabla 2) y, más
recientemente, a algunas de estas neuronas se les han asignado
propiedades glucorreguladoras más allá e incluso independientes de
su función reguladora de la ingesta de alimentos.
El núcleo arqueado del hipotálamo. El ARH está ubicado en el piso del
tercer ventrículo, a la altura de la base del tallo pituitario (un embudo
de nervios que conecta el cerebro con la glándula pituitaria) y hace de
puente con la eminencia media. Las neuronas ARH detectan sustancias
periféricas que señalan el estado energético del organismo. En
consecuencia, la pro-opiomelanocortina (POMC) y el péptido
relacionado con agutí (AgRP)/neuropéptido Y (NPY), expresados en
dos poblaciones neuronales anatómicamente vecinas y
molecularmente definidas en la ARH (Fig. 2) son vitales para el control
de la homeostasis energética. ya que tienen efectos profundos sobre
el apetito y el comportamiento alimentario (Cuadro 2). En línea con su
capacidad para integrar señales periféricas y adaptar su actividad
eléctrica según la disponibilidad de energía,12,13. Sin embargo, hasta
hace poco no se estableció si la activación de neuronas POMC o AgRP
controla de forma aguda el metabolismo de la glucosa. Mediante el
uso de técnicas de excitación específicas de células, se descubrió que
la activación aguda de las neuronas AgRP afecta la sensibilidad
sistémica a la insulina y la tolerancia a la glucosa después de un
aumento agudo de la insulina o la glucosa en el torrente sanguíneo14.
Específicamente, la activación de las neuronas AgRP redujo a la mitad
la captación de glucosa estimulada por insulina selectivamente en
BAT, probablemente a través de la reprogramación del perfil de
expresión génica hacia una firma miogénica14. El gen más
fuertemente regulado en BAT fue la miostatina, una molécula
previamente relacionada con el metabolismo anormal de la glucosa.15.
De hecho, la inducción aguda de miostatina explicó parcialmente la
resistencia a la insulina aguas abajo de la estimulación de las neuronas
AgRP.14.
Estudios previos demostraron que la activación aguda de las neuronas AgRP
reduce el gasto energéticodieciséis, mientras que los ratones modificados
genéticamente para carecer de neuronas AgRP queman un poco más de calorías
17, lo que indica una relación entre las neuronas AgRP y la función de la grasa
parda. De acuerdo con estas observaciones, la activación aguda de las neuronas
AgRP disminuyó la actividad en los nervios simpáticos que suministran BAT y una
menorB-el tono adrenérgico contribuyó a la
COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | DOI: 10.1038/ncomms15259 REVISIÓN

Cuerpo calloso
Olfativo Corteza cerebral
bulbo
Hipocampo
Cerebelo
LV

Anterior Mesencéfalo 4V
comisura tálamo
DVC
BNST
Dorsal Médula
hipotálamo Puente de Varolio

Rostral Caudal preóptico PVH

área
LHA
DMH
LHA RPA Espinal
VMH
Ventral ARH cable

DMH LHA 4V
DVC
efectos especiales
3V
Neuronas que expresan AgRP/NPY
Neuronas que expresan POMC VMH
Neuronas que expresan SF-1
ARH RPA
yo

Hipotálamo mediobasal Médula

BNST: núcleo del lecho de la estría terminal Médula:

DVC: complejo vagal dorsal

Hipotálamo:
RPA: núcleo del rafe pálido
4V: cuarto ventrículo
PVH: núcleo paraventricular del hipotálamo LHA:
área hipotalámica lateral
3V: tercer ventrículo
DMH: núcleo dorsomedial del hipotálamo VMH:
núcleo ventromedial del hipotálamo ARH: núcleo VI: ventrículo lateral

arqueado del hipotálamo fx: fórnix

yo: eminencia mediana

Figura 2 | Núcleos cerebrales clave y áreas involucradas en el control del SNC de la homeostasis de la glucosa.Esquema que representa una sección sagital del cerebro
de un ratón en el que se representan las regiones críticas del cerebro que controlan la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina periférica, así como la
actividad del hecho marrón. Se destacan tres regiones principales: el núcleo del lecho de la stria terminalis (BNST), el hipotálamo y la médula. El hipotálamo contiene el
área preóptica, el núcleo paraventricular (PVH), el área hipotalámica lateral (LHA), el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH, donde residen las neuronas que
expresan SF-1), el núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH) y el núcleo arqueado del hipotálamo (ARH) donde se encuentran las neuronas AgRP/NPY y POMC. En la
parte caudal del cerebro, la médula contiene áreas clave como el complejo vagal dorsal (DVC) y el núcleo del rafe pálido (RPA). 3V, tercer ventrículo; 4V, cuarto
ventrículo; efectos especiales, fórnix; VI, ventrículo lateral; yo, mediana eminencia.

desarrollo de resistencia sistémica a la insulina en la neurona AgRP sin interferir con la vía de la melanocortina. Activación de experimentos14. Siguiendo el
neurocircuito aguas abajo de AgRP, que define el comportamiento de alimentación dependiente de melanocortina, ha impulsado la resistencia a la
insulina neuronal utilizando el mapeo de circuitos optogenéticos, demostrado que la hipofagia de estimular las neuronas POMC se previene en Ay
la alteración de la sensibilidad a la insulina y la expresión de miostatina inducida ratones, en los que AgRP bloquea constitutivamente la señalización de
en BAT se produjeron cuando se estimularon de forma aguda las fibras que melanocortina. Por el contrario, la hiperfagia de la activación de las neuronas
comprenden AgRPARH-BNST proyecciones, que involucran el subnúcleo AgRP está intacta enAy ratones19, y el bloqueo del receptor de melanocortina no
ventrolateral del BNST anterior (AgRPARH-vlBNST). Sin embargo, la activación de puede prevenir la respuesta hipofágica tras la ablación de la neurona AgRP20. En
esta proyección en el vlBNST no indujo una respuesta de alimentación14. Con conjunto, las neuronas AgRP pueden controlar de manera similar el metabolismo
respecto al control del apetito, la activación de salidas de largo y corto alcance de de la glucosa independientemente de la señalización de la melanocortina. Con
distintas subpoblaciones de neuronas AgRP a varios sitios aguas abajo es este fin, las neuronas AgRP también sintetizan NPY y GABA, y mientras que AgRP
suficiente para evocar la alimentación por sí sola. Estas observaciones apuntan a a través de su acción sobre los MC4R es suficiente para desencadenar un
una organización paralela y redundante de circuitos neuronales AgRP que aumento sostenido pero retardado en la ingesta de alimentos, tanto la
controla el comportamiento de alimentación.18. En lo que respecta a la señalización de NPY como la GABAérgica contribuyen a la hiperfagia rápida
homeostasis de la glucosa, una proyección de las neuronas AgRP al subnúcleo observada tras la excitación de las neuronas AgRP.21,22. Por lo tanto, las
dorsomedial del aBNST controla la alimentación pero no la sensibilidad a la neuronas AgRP pueden gobernar el control sobre el metabolismo de la glucosa a
insulina.14, mientras que un AgRPARH-vlBNST la vía que controla la sensibilidad a la través de la señalización del receptor NPY, GABA o una combinación de ambos.
insulina también codifica la inducción de miostatina BAT pero no la alimentación. Curiosamente, la expresión de NPY inducida específicamente de ARH reduce el
Aunque todavía no se han probado todos los sitios de proyección de neuronas gasto de energía y disminuye la termogénesis de BAT a través de la señalización
AgRP que potencialmente controlan el metabolismo sistémico de la glucosa, los del receptor NPY1 en estaciones de retransmisión nuclear clave, incluido el locus
datos disponibles sugieren que la sensibilidad a la insulina periférica está coeruleus, el núcleo del tracto solitario y la médula ventrolateral en el cerebro
controlada por circuitos neuronales AgRP menos redundantes en comparación posterior, algunos de los cuales modulan el flujo de salida simpático a BAT23.
con los que controlan el comportamiento de alimentación. Estas observaciones indican que la señalización del receptor NPY aguas abajo de
las neuronas AgRP puede explicar algunos de los efectos sobre la fisiología de la
Por el contrario, la activación aguda de las neuronas POMC no tuvo efecto sobre el grasa parda ejercida por las neuronas AgRP y posiblemente la sensibilidad
metabolismo de la glucosa en estos estudios.14, lo que sugiere que la activación aguda sistémica a la insulina. Por lo tanto, futuros estudios tendrán que abordar si
de las neuronas AgRP controla la sensibilidad a la insulina periférica

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:15259 | DOI: 10.1038/ncomms15259 | www.nature.com/naturecommunications 3

REVISIÓN COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | DOI: 10.1038/ncomms15259

Tabla 1 | Manipulaciones específicas del tipo de célula y del neurocircuito informan que modulan la sensibilidad a la insulina periférica y/o la homeostasis de la
glucosa de forma aguda o crónica.

Región/ Objetivo/neurona Método/actividad neuronal Hora resultado observado Efectores periféricos Árbitro.

núcleo estudió escala

ARH ARHPOMC Quimiogenética (hM3Dgq, metro) Agudo Sensibilidad a la insulina 2 — 14

Tolerancia a la glucosa 2
ARHAgRP Quimiogenética (hM3Dgq, metro) Agudo Sensibilidad a la insulina k captación de glucosa BAT k
14
Tolerancia a la glucosa k
ARHAgRP Optogenética (ChR2, metro) Agudo Sensibilidad a la insulina k MURCIÉLAGO (miostatina ARNm metro)
14
Fotoestimulación somática
AgRPinfrarrojos Deleción condicional del IR en Crónico insulina sistémica HGP metro
13
neuronas AgRP sensibilidad 2
AgRPinfrarrojos Reexpresión selectiva del IR en neuronas Crónico insulina sistémica HGP k 54
AgRP sensibilidad 2
POMCinfrarrojos Reexpresión selectiva del IR en neuronas Crónico Sensibilidad a la insulina k HGP metro
54
POMC
POMCKir6.2 Eliminación condicional de Kir6.2 en neuronas Crónico Tolerancia a la glucosa k ? 79
POMC
POMCIR, LepR Deleción condicional del IR y el LepR en Crónico Sensibilidad a la insulina k HGP metro
12
neuronas POMC Tolerancia a la glucosa k
POMCLepR Reexpresión selectiva del LepR en neuronas Crónico Sensibilidad a la insulinametro HGP k 76
POMC
VMH VMHSF-1 Optogenética (SwiChRCalifornia, k) Agudo Respuesta a RRC anormal 27
hipoglucemia k
VMHSF-1 Optogenética (ChR2, metro) Agudo Niveles de glucosa en sangremetro HGP metro
27
Fotoestimulación somática corticosterona metro
Glucagón metro
VMHGlucoquinasa Electromagnetismo (metro) Agudo Niveles de glucosa en sangre metro HGP metro
28
VMHGlucoquinasa Electromagnetismo (k) Agudo Niveles de glucosa en sangre k HGP k 28
SF-1infrarrojos Deleción condicional del IR en neuronas SF-1 Crónico Tolerancia a la glucosa metro ? 26
(HFD) Sensibilidad a la insulina metro

BNST ARHAgRP-aBNST_vl Optogenética (ChR2, metro) Agudo Sensibilidad a la insulina k MURCIÉLAGO (miostatina ARNm metro)
14
VMHSF-1-aBNST Optogenética (ChR2, metro) Agudo Niveles de glucosa en sangre metro corticosterona metro
27
Glucagón metro
LHA ARHAgRP-LHA Optogenética (ChR2, metro) Agudo Sensibilidad a la insulina k ? 14
LHAMC4R Reexpresión selectiva de MC4R en Crónico Hiperglucemia k captación de glucosa BAT metro
35
neuronas LHA de ratones sin MC4R Tolerancia a la glucosa metro

DMV phox2bMC4R Eliminación condicional de MC4R Crónico Sensibilidad a la insulina k ? 9

DMVMC4R Reexpresión selectiva de MC4R en ratones sin Crónico Hiperinsulinemia k ? 8
MC4R

La señalización de NPY y/o GABA ejerce la función reguladora rápida de la
glucosa de las neuronas AgRP.
Finalmente, aunque la activación aguda de las neuronas POMC no fue
efectiva para afectar el metabolismo de la glucosa en estos estudios, cabe
señalar que un estudio reciente informó que la activación quimiogenética
de las neuronas POMCARH neuronas marcada y rápidamente (en cuestión
de minutos) aumenta la temperatura del BAT en varios grados24,
demostrando que POMCARH Las neuronas promueven la liberación de glucagón y corticosterona BAT (cuando las neuronas SF-1 son
termogénesis. Las razones por las que las células ARH positivas para POMC
inhibida), o por la incapacidad de equilibrar la secreción de glucagón y
Actualmente se desconocen los efectos que pueden afectar de forma potente a la
temperatura del BAT sin efectos claros sobre la sensibilidad a la insulina, y se
necesitarán estudios futuros para abordar la naturaleza de esta divergencia.
El núcleo ventromedial del hipotálamo. El cerebro lanza una respuesta
contrarreguladora adaptativa y protectora cuando los niveles de glucosa
caen fuera de rango. Se sabe que el VMH (Fig. 2) es particularmente
importante para esta respuesta contrarreguladora25. Los mecanismos de
detección de glucosa en las neuronas VMH, que son excitados o inhibidos
por cambios locales en las concentraciones de glucosa ambiental, y ejercen
un papel importante en el mantenimiento del equilibrio energético y el
metabolismo de la glucosa, se han analizado cuidadosamente, en particular
en las neuronas VMH que expresan el factor esteroidogénico 1 (SF -1)26
y/o el gen que codifica la glucocinasa. En ratones hipoglucémicos
debido a una dosis alta de insulina, la capacidad de
normalizar la glucemia falla cuando las neuronas SF-1 se inhiben
optogenéticamente, ya que se atenúa el rebote anticipado de la
hipoglucemia provocada por la insulina27. A su vez, la activación
optogenética de las neuronas SF-1 aumenta la glucosa en sangre y provoca
una hiperglucemia profunda cuando los niveles de glucosa en sangre
aumentan, ya sea estimulando la HGP o inyectando glucosa en ratones.27.
Las respuestas diferenciales pueden provenir de una falla en estimular
corticosterona y controlar la HGP (cuando se estimulan las neuronas SF-1).
Es concebible que la fotoestimulación de las neuronas que expresan SF-1
imite un estado de privación de gluco en el VMH, ya que estimulan la
respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia, incluidos los efectos sobre
el páncreas y el hígado. Ampliando aún más nuestra comprensión de la red
neuronal para la contrarregulación, estimulando SF-1VMH-aBNST
Recientemente se demostró que las proyecciones axonales dan como
resultado un aumento de los niveles plasmáticos de glucagón y
corticosterona e hiperglucemia27. Por lo tanto, un circuito definido que
abarca desde las neuronas VMH sensibles a la glucosa hasta el aBNST
regula específicamente la expresión de genes clave para la
gluconeogénesis hepática e influye en la abundancia de hormonas
contrarreguladoras que se esfuerzan por restaurar la glucemia.
En otro estudio, los investigadores usaron ondas de radio para manipular las
neuronas VMH que expresan glucocinasa diseñadas para responder a un campo
electromagnético y demostraron que la activación de VMH

4 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:15259 | DOI: 10.1038/ncomms15259 | www.nature.com/naturecommunications

COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | DOI: 10.1038/ncomms15259
Tabla 2 | Se informó que las manipulaciones específicas del tipo de célula alteran la ingesta de alimentos.
Región/núcleo Población neuronal Método
PVH Sim1 quimiogenética
TRH quimiogenética
PACAP quimiogenética
ARH AgRP optogenética
AgRP quimiogenética
AgRP quimiogenética
POMC optogenética
POMC quimiogenética
POMC quimiogenética
LHA VGLUT2 optogenética
DVC POMC quimiogenética
Las neuronas elevan de manera sólida las concentraciones de glucosa y
glucagón en la sangre y también impulsan la expresión de genes
gluconeogénicos hepáticos clave, mientras que la inhibición sofoca estas
respuestas.28. Estos hallazgos corroboran aún más el papel del VMH en el
control del metabolismo de la glucosa periférica, y los autores describen
una técnica novedosa, denominada magnetogenética, para afectar la
actividad neuronal a través de una proteína de fusión codificada
genéticamente entre la proteína de unión al hierro ferritina y una proteína
termosensible. proteína del canal iónico. Aunque el artículo describe una
forma de manipular de forma remota la actividad eléctrica de las neuronas
en ratones con un resultado muy claro28 y mientras que una serie de
artículos recientes informan el uso exitoso de la magnetogenética, la forma
en que funciona biofísicamente el mecanismo operativo subyacente no está
clara y se ha convertido en un tema de debate.29.
Para garantizar que la intensidad del campo fuera adecuada para afectar
la actividad neuronal, al tiempo que permitía evaluar su impacto en el
metabolismo de la glucosa. en vivo, los ratones tuvieron que ser
anestesiados en esos estudios28. Aunque los hallazgos obtenidos de la
manipulación de las neuronas VMH fueron los esperados, no se pudo
probar si exactamente el mismo resultado está presente en ratones
despiertos con los límites del método, ya que la narcosis podría tener
efectos intrínsecos sobre la actividad neuronal y la homeostasis de la
glucosa. Por lo tanto, se requieren refinamientos del equipo necesario para
el electromagnetismo para su uso a gran escala y para preparar el
escenario para nuevos descubrimientos emocionantes. Además, se alienta
a futuros estudios a definir el mecanismo preciso de la magnetogenética.
Aunque la investigación reciente ha proporcionado una gran cantidad de
información, la organización funcional de los neurocircuitos que influyen en
los mecanismos contrarreguladores del control glucémico aún debe
comprenderse mejor, y se espera que el electromagnetismo proporcione
más respuestas sobre los componentes neuroendocrinos y la arquitectura
que contribuye. Si bien el aBNST ha surgido como un nodo glucorregulador
integrador clave, los detalles sobre este sistema aún no se han
especificado. Específicamente, qué red neuronal descendente aguas abajo
del aBNST, atándolo a la utilización de glucosa BAT, sensibilidad a la
insulina y respuestas contrarreguladoras, así como el fenotipo celular
exacto de las neuronas cruciales del aBNST son cuestiones que claramente
requieren un estudio adicional.
El área preóptica y el área hipotalámica lateral. Ubicada a lo largo de la
línea media del hipotálamo anterior, el área preóptica (PoA) está situada
muy cerca debajo de la comisura anterior (donde los haces de nervios
pasan entre los dos hemisferios cerebrales) y arriba del quiasma óptico
(donde las fibras nerviosas ópticas de las retinas se cruzan entre los dos
hemisferios cerebrales). hemisferios) (Fig. 2). El PoA regula la producción de
calor de BAT, un proceso que depende del metabolismo de cantidades
significativas de glucosa y triglicéridos.30–32. Sin embargo, la función
termorreguladora de esta región del cerebro se ha estudiado
principalmente en el contexto de la fiebre, que es impulsada por la
señalización de prostaglandinas en el subnúcleo preóptico medio.33
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REVISIÓN
Cambio en la actividad neuronal, vía receptor o canal iónico La ingesta de alimentos Árbitro.
k, hM4D metro
10
metro, hM3D metro
97
metro, hM3D metro
97
metro, ChR2 metro
19
metro, hM3D metro
dieciséis
k, hM4D k dieciséis
metro, ChR2 k 19
metro, hM3D k 98
k, hM4D metro
10
metro, ChR2 k 34
metro, hM3D k 98
Caja 2 | Las neuronas AgRP y POMC ARH son reguladores clave de la ingesta de
alimentos.
La actividad de las neuronas POMC y AgRP controla de manera bimodal y rápida el
comportamiento apetitivo incluso en la mera percepción sensorial de los alimentos.
100. Activación de POMCARH las neuronas suprimen selectivamente el apetito19,98
(Tabla 2), y las mutaciones en el gen POMC están asociadas con la obesidad en una
variedad de especies, incluidos humanos, ratones y perros.101. Más conocido por
señalar la saciedad, datos intrigantes recientes revelan una función sin precedentes
de un subconjunto de neuronas POMC para promover el comportamiento de
alimentación a través de la liberación mediada por receptores de cannabinoides de
B-endorfina, un neuropéptido opioide endógeno que se origina a partir de la
molécula precursora de POMC102. Por el contrario, las neuronas AgRP son sensibles
al hambre y señalan déficits de energía: su activación induce rápidamente a comer y
su ablación en el animal adulto provoca una rápida pérdida de peso debido al cese
de la alimentación.16,19,103,104. Mecánicamente, el neuropéptido AgRP compite con
a-hormona estimulante de los melanocitos (a-MSH) liberado de las neuronas POMC
para los sitios de unión en el receptor de melanocortina 4 (MC4R), bloquea el
acoplamiento a un Gas vía de señalización, y promueve la alimentación cuando AgRP
tiene la sartén por el mango. Además de la visión canónica de la señalización
neuronal de MC4R, nuevos datos fascinantes sugieren que AgRP puede actuar
independientemente de Gas ya través de la regulación del estado de los poros de un
canal de potasio que se rectifica internamente, Kir7.1. De acuerdo con estos
resultados, la unión de AgRP a MC4R abre Kir7.1 e hiperpolariza la neurona objetivo
de segundo orden aguas abajo sin su inhibición dea-Unión a MSH, algunas de las
cuales se localizan en el hipotálamo paraventricular, núcleo crucial para el control
del hambre (fig. 2)97,105.
y activa la termogénesis de la grasa parda a través de una vía
neural que incluye el rafe pálido rostral (Fig. 2).
Se demostró que las manipulaciones quirúrgicas o eléctricas de las
neuronas LHA hace más de 50 años controlan la ingesta de alimentos.
Ahora sabemos que una parte de este efecto se explica por una inervación
sináptica inhibidora del BNST a las neuronas glutamatérgicas LHA, lo que
provoca una alimentación voraz en ratones que ya están saciados cuando
se manipulan optogenéticamente.34. En animales privados de alimentos, la
inhibición de esta entrada en el LHA, por el contrario, suprime la
alimentación.34. Además, las proyecciones al LHA de las neuronas AgRP
deterioran la sensibilidad sistémica a la insulina cuando se activan.14. Si las
deficiencias en la sensibilidad a la insulina inducidas por el AgRPARH-LHA El
circuito también involucra neuronas LHA excitatorias es actualmente
desconocido.
Hasta ahora, las observaciones recientes apuntan hacia un papel fundamental
para la señalización de MC4R en el LHA en el control de la homeostasis de la
glucosa.35. Al reconstituir la expresión de MC4R específicamente en las neuronas
LHA de ratones obesos que portan un alelo nulo de MC4R (MC4RLHA), morgan et
al. fueron capaces de mejorar la tolerancia a la glucosa y la glucemia tanto en
ratones alimentados con comida normal como con dieta alta en grasas (HFD)
5
REVISIÓN
independiente de los cambios en el peso corporal, la adiposidad o las
concentraciones de insulina35. Activación del MC4R mediante una-hormona
estimulante de melanocitos (a-el análogo de MSH) en ratones con MC4R
reexpresados en LHA aumentó la captación de glucosa específicamente en
la grasa parda; este efecto se correlacionó con incrementos sutiles en el
transportador de glucosa 4 (GLUT-4) expresión génica y regulación positiva
de un programa de expresión génica termogénica en BAT35. De acuerdo
con la idea de que MC4RLHA la señalización facilita la utilización de glucosa
BAT a través del sistema nervioso simpático, los nervios que inervan BAT
mostraron respuestas de picos normales a un agonista de MC4R en ratones
que portaban un gen MC4R reactivado en el LHA, en contraste con los
nervios en los obesos que no tenían MC4R en todo el cuerpo que eran
insensibles, y eliminando quirúrgicamente BAT de la entrada simpática,
además, perjudicó la tolerancia mejorada a la glucosa obtenida de MC4RLHA
reactivación35. Así, MC4RLHA
la señalización activa el flujo de salida simpático a BAT, y se requiere un
control simpático intacto sobre la captación de glucosa de BAT para
rescatar la tolerancia a la glucosa cuando el MC4R se ha ido en todas las
células excepto en las neuronas LHA, a juzgar por este estudio integral en
ratones35.
Actividad de grasa parda y humanos
En humanos, la cantidad de BAT se correlaciona inversamente con el IMC,
BAT es altamente sensible al frío y la exposición a la dieta, una respuesta
adaptativa que se reduce en sujetos obesos y con sobrepeso, y la insulina
36–40. Hay evidencia de que BAT es menos activo en diabéticos41 y que la
activación de BAT mejora la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo y
la sensibilidad a la insulina42. Tales observaciones han fomentado la noción
de que los impulsores fuertes de la actividad BAT podrían usarse para tratar
la obesidad y la diabetes.
La función de la grasa parda a menudo se estudia en condiciones de frío, un
estado que no permite determinar si el BAT desempeña un papel en el
metabolismo de la glucosa en la eutermia. Para medir si la actividad metabólica
en el BAT humano afecta los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo y
según el estado de alimentación y el ritmo circadiano, Lee y sus colegas midieron
el perfil de temperatura de la piel que recubre el BAT supraclavicular como
sustituto de la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa
convencional (FDG-PET). imágenes43. En termoneutralidad, la temperatura del
BAT supraclavicular aumentó progresivamente durante una carga de glucosa, lo
que indica que el BAT utiliza glucosa. Los autores también observaron una
ritmicidad notable en la captación de glucosa en los adipocitos marrones
humanos, especialmente después de la estimulación con insulina, junto con el
tráfico oscilante de GLUT-4 a la membrana plasmática, que reflejaba las
fluctuaciones en la captación de glucosa y generaba calor.43. En humanos (peso
normal, hombres no diabéticos de veinticinco años) con depósitos activos de BAT
más grandes que el promedio, los cambios en la termogénesis de BAT predijeron
los niveles de glucosa en sangre subcutánea, mientras que la actividad
termogénica de BAT respondió a cambios sistémicos en la glucemia en individuos
con cantidades comparativamente pequeñas de BAT.43. En particular, los
hombres sin BAT supraclavicular exhibieron la mayor variabilidad glucémica.
Posiblemente, la utilización de glucosa del BAT humano está relacionada con la
termogénesis, y el BAT muestra un ritmo sensible a la glucosa arrastrado por las
oscilaciones circadianas en GLUT-4 de manera similar a los mecanismos que
coordinan la ritmicidad de la temperatura corporal y las respuestas al frío.44. A la
luz de estos hallazgos, si las mayores fluctuaciones en los niveles de glucosa
como consecuencia de la cantidad de BAT funcionalmente activa predisponen a la
diabetes justifican más investigaciones.
Señalización hormonal al cerebro y efectos sobre el metabolismo de
la glucosa
Las señales hormonales y nutricionales aferentes proporcionan señales de retroalimentación al
cerebro que son cruciales para la homeostasis sistémica de la glucosa. Sobre
6 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:15259 | DOI: 10.1038/ncomms15259 | www.nature.com/naturecommunications
COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | DOI: 10.1038/ncomms15259
por otro lado, la señalización eferente del cerebro a los tejidos periféricos se
promueve a través del sistema nervioso autónomo, por ejemplo, para controlar la
actividad de HGP, BAT y la secreción de hormonas pancreáticas (Fig. 3). Aunque el
trabajo de Claude Bernard (Cuadro 1) fue un emocionante punto de partida, la
comunidad científica ignoró durante mucho tiempo la idea de que el cerebro
controla el metabolismo periférico de la glucosa. Sin embargo, varios
descubrimientos realizados en los últimos 20 años han reavivado el interés por
este concepto. En primer lugar, se demostró que la activación del IR, que se
expresa ampliamente en todo el SNC, frena el comer. En segundo lugar, la
manipulación de los componentes clave de señalización de IR (como las quinasas
PI3), la activación de los canales de potasio sensibles al ATP neuronal45, o
agotamiento de los IR funcionales del cerebro46, afectan no solo la homeostasis
energética sino también el metabolismo sistémico de la glucosa. En los humanos,
la insulina apaga la HGP a través de la misma clase de canales de potasio (Katp)
como lo hace en roedores47. La insulina activa Katp canales de una manera
dependiente de la quinasa PI3 que resulta en la hiperpolarización de las
neuronas13,48. Sin embargo, la forma en que varias neuronas hipotalámicas
responden eléctricamente a la insulina puede diferir, como lo demuestran los
hallazgos recientes de que la insulina puede excitar las neuronas POMC a través
de la activación de los canales potenciales del receptor transitorio canónico de
una manera dependiente de la quinasa PI3.49. De manera similar, la insulina
promueve la señalización de la cinasa PI3 en las neuronas de la hormona
concentradora de melanina (MCH) en el LHA y aumenta su excitabilidad.50.
Fisiológicamente, la activación dependiente de la insulina de estas neuronas
altera la actividad locomotora y la homeostasis de la glucosa al controlar la
sensibilidad a la insulina hepática y la HGP en ratones alimentados con HFD.
Dado que las alteraciones fenotípicas dependientes de la señalización IR en las
neuronas MCH fueron observables en ratones alimentados con HFD pero no en
ratones delgados alimentados con una comida normal para ratones, sugiere que
este mecanismo se activa solo durante condiciones en las que aumentan los
niveles de insulina. De acuerdo con esto, la alimentación HFD asociada con la
hiperinsulinemia aumenta la actividad de la PI3-quinasa en las neuronas MCH a
través del IR50.
Los efectos dependientes de la insulina en las células que expresan MCH
respaldan la existencia de resistencia hormonal selectiva, que describe la
aparición de resistencia a la insulina en tipos de células dentro del SNC con
acción de insulina simultánea retenida o incluso sobreactivada en otros
tipos de células del SNC. De hecho, la manifestación de resistencia selectiva
del SNC a la insulina representa una regla más que una excepción.26. De
hecho, la insulina activa la señalización de PI3K y reduce la tasa de disparo
de una proporción de SF-1VMH neuronas a través de Katp
activación del canal26. Los ratones que carecen de IR en estos subconjuntos de
neuronas están parcialmente protegidos de la obesidad inducida por la dieta tras
la alimentación con HFD, lo que se asocia con niveles reducidos de insulina
sistémica y un mejor metabolismo de la glucosa26. Por lo tanto, la
hiperinsulinemia presente bajo la alimentación HFD prolongada previsiblemente
silencia las neuronas SF-1 y la señalización IR a través de la vía PI3K en SF-1.VMH
las neuronas median la resistencia sistémica a la insulina y la obesidad en respuesta a
un DFH. Por lo tanto, la manifestación de la resistencia selectiva a la insulina requiere
claramente un trabajo sobre los mecanismos moleculares subyacentes. Los estudios
futuros deben centrarse en los mecanismos específicos de la región de la resistencia
selectiva a las hormonas y, en última instancia, desarrollar (de)sensibilizadores de la
insulina específicos de las células en el tratamiento de las alteraciones asociadas con la
obesidad, como la HGP no controlada.
La acción central de la insulina controla la HGP. La HGP crónicamente
elevada contribuye significativamente a la hiperglucemia asociada con
T2D (ref. 51). Comprender cómo el hígado no responde a la insulina ya
las señales eferentes que se originan en el SNC en la regulación de
este proceso es, por tanto, de gran importancia.
Los enfoques farmacológicos fueron los primeros en documentar el papel de
la señalización de la insulina central en el control de la homeostasis de la glucosa
periférica, ya que la infusión de insulina en el ventrículo cerebral adyacente al
hipotálamo suprime la HGP y reduce la glucosa sanguínea.
COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | DOI: 10.1038/ncomms15259 REVISIÓN

leptina Insulina

WAT Páncreas

Cerebro

Sistema nervioso autónomo

vago Sistema nervioso simpático
nervio Sistema nervioso parasimpático

N/A

Adipocito marrón
Simpático
Hígado Páncreas MURCIÉLAGO
Invervación

Gluconeogénesis Secreción de hormonas pancreáticas La absorción de glucosa

Figura 3 | Vías implicadas en el control de la homeostasis de la glucosa.El sistema nervioso central contiene una alta densidad de receptores para la hormona leptina derivada del
tejido adiposo blanco (WAT), así como receptores para la hormona pancreática insulina. La leptina y la insulina actúan sobre regiones específicas del cerebro que, a su vez,
modularán la utilización y producción de glucosa en el tejido periférico a través del sistema nervioso autónomo. En particular, el nervio vago vincula la acción de la insulina cerebral
y el hígado en el control de la gluconeogénesis hepática. A nivel pancreático, el sistema nervioso autónomo está involucrado en la secreción de hormonas pancreáticas. El tejido
adiposo pardo (BAT) recibe inervación simpática cuya actividad controla directamente la captación de glucosa del BAT. NA, noradrenalina.

glucosa52. De manera similar, la inactivación genética del IR en las HGP6,45. La insulina hiperpolariza las neuronas AgRP e inhibe su
neuronas y la astroglia en todo el cerebro provoca una HGP descontrolada. frecuencia de disparo a través de la apertura de Katp canales13. La
53, aunque este enfoque no aclaró qué poblaciones neuronales específicas actividad reducida de las neuronas AgRP, a su vez, da como resultado
u otros tipos de células en el SNC son responsables de mediar en la la activación mediada por IL-6 de la señalización de STAT3 en el hígado
capacidad de la insulina para inhibir la HGP. Una observación clave en y regula a la baja la abundancia de genes gluconeogénicos clave,
la búsqueda del sustrato neuronal que explica cómo el cerebro, incluido peck y G6Pasa13,45,53,56,57. La inhibición de la señalización IR
puede inhibir HGP proveniente de ratones genéticamente La quinasa PI3 hipotalámica atenúa el efecto de la insulina sobre los niveles de
modificado para carecer del IR específicamente en las neuronas AgRP. Aquí, glucosa en sangre, mientras que la potenciación de la actividad de PI3K en el
Konneret al. observaron que la falta de activación de la señalización IR en hipotálamo mejora la respuesta a la insulina en ratas con diabetes grave, lo que
las neuronas AgRP redujo sustancialmente la capacidad de la insulina sugiere que la señalización de PI3K e IR hipotalámico modula la respuesta de la
aplicada periféricamente para suprimir la HGP bajo una pinza euglucémica- insulina en la diabetes58. Por el contrario, la inhibición de la señalización IR, por
hiperinsulinémica. Estos hallazgos demostraron que el sitio para la ejemplo debido a la sobreactivación de la quinasa p70S6/S6K1, en la ARH
señalización de insulina central para inhibir HGP son, de hecho, las promueve la resistencia a la insulina hepática en ratones alimentados con comida
neuronas AgRP.13. De acuerdo con estos datos, la restauración selectiva del normal, similar a lo que se observa en ratones alimentados con HFD de forma
IR específicamente en neuronas AgRP además de hígado y páncreasB- aguda.59. Estos datos sugieren que la obesidad inducida por la dieta atenúa la
células rescata la capacidad de la insulina para frenar la HGP, mientras que señalización IR hipotalámica e inhibe su control de la HGP, lo que corrobora el
la reexpresión selectiva de las neuronas IR a POMC en ratones deficientes papel de la resistencia central a la insulina en animales obesos y diabéticos. Sin
en IR exacerba la resistencia a la insulina y aumenta la HGP54. Por lo tanto, embargo, también se informa que la señalización de S6K1 en las neuronas POMC
estos hallazgos sugieren una dicotomía funcional en la regulación de HGP suprime la HGP en las pinzas hiperinsulinémicas60. Es posible que los resultados
que se origina en las neuronas POMC y AgRP, similar a su efecto opuesto dispares de estos experimentos no se excluyan mutuamente y que las diferencias
sobre la alimentación y el gasto de energía.19 (Cuadro 2). en las células se dirijan debido a la metodología variable (basado en adenovirus,
panneuronal agudo
Además, la acción de la insulina hipotalámica reduce la sobreexpresión frente a la degradación crónica de lípidos (lipólisis) del gen específico
de las células POMC y promueve la producción de ácidos grasos y inactivación) son probablemente una explicación de estos hallazgos
síntesis de triglicéridos (lipogénesis) en los adipocitos a través de una aparentemente discordantes, especialmente considerando la
reducción del tono simpático al tejido adiposo blanco55. Así, además del heterogeneidad neuronal, es decir, la existencia de diferentes
efecto directo de la insulina sobre los adipocitos y la acción de la insulina en subpoblaciones de neuronas POMC funcionalmente distintas.
la ARH para inhibir la HGP, la supresión de la lipólisis como resultado de la La insulina no es la única hormona que afecta la homeostasis sistémica
señalización de la insulina en el cerebro puede representar un mecanismo de la glucosa a través de mecanismos mediados por el SNC. Por ejemplo, el
adicional para el control central del metabolismo de la glucosa, ya que la péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) aumenta la secreción de insulina
inhibición de la lipólisis limita la aporte de glicerol y ácidos grasos no estimulada por la glucosa y reduce la HGP, probablemente mediada por la
esterificados de la grasa blanca, que sirven como sustratos para las PGH. señalización del receptor GLP-1 en la ARH.61. Por otro lado, recientemente
se ha informado que la hormona peptídica glucagón secretada por las
El nervio vago (el décimo nervio craneal) inerva gran parte de las células alfa pancreáticas (Fig. 1), que comparte un péptido precursor común
vísceras y se ha sugerido que crea la interfaz crítica entre el cerebro y con el GLP-1, suprime la HGP. Se encontró que la activación del receptor de
el hígado (Fig. 3). El nervio vago también vincula la señalización IR del glucagón hipotalámico inhibe la HGP a través de una Katp mecanismo
cerebro con la gluconeogénesis, ya que la acción central de la insulina dependiente del canal, y el aumento en HGP de elevar las concentraciones
requiere ramas intactas del nervio vago hepático para suprimir de glucagón periférico podría ser

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REVISIÓN COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | DOI: 10.1038/ncomms15259

disminuye al bloquear la acción del glucagón en el SNC62,63. Estos datos sensibilidad a la insulina en humanos, posiblemente a través de un
llevaron a la conclusión de que, en contraste con sus acciones directas mecanismo vagal mediado por el hipotálamo como en roedores6,45. Sin
sobre el hígado, la señalización del glucagón hipotalámico inhibe la HGP embargo, estos estudios no proporcionan evidencia definitiva de que la
62,63. Esto fue sorprendente, porque el glucagón impulsa la HGP por efectos insulina producida endógenamente tenga un papel fisiológico similar en el
directos sobre los hepatocitos (Fig. 1). Que un péptido promueva HGP a cerebro humano. Las respuestas a la terapia con insulina intranasal y la
través de sus efectos estimulantes en el hígado y, por otro lado, inhiba el respuesta cortical a la hiperinsulinemia sistémica son más débiles en
mismo proceso a través de efectos en el cerebro puede parecer humanos obesos, lo que sugiere que la obesidad hace que el cerebro
contradictorio, ya que estas dos fuerzas se contrarrestan. Sin embargo, los responda menos a la insulina69,70. Este fenómeno también ocurre en
hallazgos pueden señalar la existencia de un ciclo de retroalimentación de animales con cantidades reducidas de proteína IR en la ARH, una situación
autorregulación para ajustar la HGP, en el que la señalización central del que se acompaña de una falla para suprimir eficientemente la HGP y la
glucagón explica por qué el efecto hepático de la alta concentración de resistencia a la insulina en todo el cuerpo.71. Además de ser una base
glucagón en la HGP es transitorio, disminuyendo en cuestión de horas metodológica para los experimentos destinados a dilucidar el papel de la
incluso durante la infusión continua de glucagón. señalización de la insulina en el cerebro, la pregunta es si la administración
Los experimentos destinados a delinear los mecanismos por los nasal de insulina representa un régimen médico alternativo atractivo a las
cuales el glucagón inhibe la HGP son necesarios para aclarar aún más terapias actuales para tratar la diabetes asociada a la obesidad.
la acción del glucagón en el cerebro y también podrían allanar el
camino para nuevas estrategias de tratamiento. Un péptido
monomérico conjugado entre glucagón, GLP-1 y GIP (polipéptido
Señalización central de leptina y metabolismo sistémico de la glucosa. La
insulinotrópico dependiente de glucosa) que actúa como agonista en
capacidad del cerebro para afectar la homeostasis de la glucosa también implica
cada receptor mejora enormemente el control metabólico y glucémico
mecanismos que no dependen exclusivamente de la acción de la insulina. El
en roedores obesos y diabéticos64. A juzgar por su impacto en la
desarrollo de T2D puede estar precedido por defectos no solo en la absorción de
fisiología de todo el animal (aumento del gasto de energía, reducción
glucosa insulinodependiente sino también independiente de la insulina más de
de la ingesta calórica y mejor control glucémico), es razonable creer
una década antes de que se diagnostique la enfermedad.72. Por lo tanto, la
que el triple agonista ejerce algunas de sus funciones clave al actuar
eficacia con la que la glucosa promueve su propia eliminación sin relación con la
sobre el cerebro. Si el resultado metabólico de dicho tratamiento con
acción de la insulina predice el riesgo futuro de desarrollar intolerancia a la
triagonistas se atribuye a los efectos de señalización en el SNC, y si la
glucosa. Secretada por el tejido adiposo blanco en proporción a la masa grasa, la
activación de la señalización del glucagón en el hipotálamo por el
leptina está íntimamente relacionada con el control de la homeostasis de la
poliagonista contrarresta los efectos periféricos del glucagón sobre la
glucosa dependiente del SNC; como tal, se ha informado que la administración de
HGP son cuestiones que merecen estudios adicionales.
leptina rescata la diabetes con deficiencia de insulina73. El mecanismo completo
Finalmente, es importante investigar si los datos en roedores sobre la
detrás de esta observación no está claro, pero la infusión de leptina directamente
acción central del glucagón, con el fin de limitar sus propios efectos sobre
en los ventrículos cerebrales, a una dosis y vía que se cree que actúa localmente
el hígado, se extienden a los humanos.
en el cerebro y no fuera del SNC, atenúa la hiperglucemia en ratas con diabetes
profunda debido a una deficiencia severa de insulina. ; este efecto fue
independiente del efecto de la leptina sobre la alimentación y la sensibilidad
De ratones y hombres: señalización IR en el cerebro humano. Si la acción de la
hepática a la insulina, pero implicó una reducción de la HGP y un aumento de la
insulina en el SNC es relevante para el control diario o agudo de la glucosa en
captación de glucosa en el cerebro, los músculos y la grasa parda74. Por lo tanto,
sangre en humanos ha sido un tema de intensas discusiones.sesenta y cinco. Si bien
la señalización del receptor de leptina en el cerebro parece normalizar la
probar causalmente la existencia de un mecanismo de acción de la insulina
hiperglucemia diabética en diferentes tejidos y mecanismos, dando lugar a la
dependiente del SNC para inhibir la HGP en humanos es inherentemente un
idea de que la leptina compensa la falta de insulina en modelos animales de
desafío, la administración de insulina a través de una formulación en aerosol en
diabetes donde la pérdida de islotes B-la función celular es prominente75.
la nariz ha arrojado algo de luz sobre la relevancia fisiológica de la señalización
Además, la señalización combinada de leptina e insulina en las neuronas POMC
de la insulina en el cerebro humano. La aplicación intranasal de insulina eleva
es ampliamente aceptada para regular el metabolismo de la glucosa periférica.
rápidamente los niveles de la hormona en el líquido cefalorraquídeo a
Apoyando esta noción, los ratones que carecen de los receptores de insulina y
concentraciones que son demasiado bajas para ser detectadas en la sangre, lo
leptina en las neuronas POMC no suprimen HGP normalmente, un efecto
que sugiere que la insulina penetró
asociado con
directamente al cerebro desde la nariz sin aumentar la insulina
niveles en la circulación sistémica66. Insulina intranasal diaria Intolerancia sistémica a la glucosa y resistencia a la insulina12.
Por el contrario, la reconstitución de la señalización del receptor de leptina
la administración durante 8 semanas reduce la grasa corporal y el peso en
en las mismas neuronas normaliza la glucosa en sangre y aumenta la
hombres sanos (pero no mujeres) que oscilan entre 0,5 y 2 kg, y la aplicación
sensibilidad a la insulina hepática.76. En conjunto, estos datos apuntan a un
aguda de insulina intranasal aumenta la tasa metabólica de la ingesta de
papel clave para la acción de la leptina en la ARH. Sin embargo, la
alimentos en casi un 20 % (una sesión de tratamiento; 160 UI de insulina), lo que
hipoinsulinemia como consecuencia de la falla de los islotes no parece
sugiere que la activación de la señalización IR del cerebro regula la movilización
aumentar la señalización compensatoria del receptor de leptina en el SNC
de grasa periférica y contribuye a la termogénesis inducida por la dieta67,68.
con el fin de rescatar la euglucemia, ya que la hiperglucemia suele persistir
Importante, Heniet al.69 probó si la administración de insulina intranasal afecta el
en condiciones caracterizadas por deficiencia de insulina. Por lo tanto, se
metabolismo sistémico de la glucosa y encontró evidencia que refuerza el papel
puede debatir si la leptina sola puede reemplazar o compensar la
de la acción de la insulina cerebral en la sensibilidad a la insulina. En su estudio,
deficiencia de insulina.
las personas delgadas requirieron más glucosa para mantener la euglucemia
después de la administración intranasal de insulina en un entorno de abrazadera
en comparación con las personas tratadas con placebo en presencia de niveles Control central de la función de los islotes pancreáticos
similares de insulina venosa. Estos datos indicaron mejoras en la sensibilidad a la Los islotes del páncreas están sujetos a la regulación por la señalización de
insulina en todo el cuerpo, y la cantidad de glucosa infundida se correlacionó de insulina en el cerebro, y su conexión con el SNC y el brazo eferente del
manera interesante con el aumento de la actividad hipotalámica y los índices de sistema nervioso autónomo es notablemente vulnerable durante una
aumento de la actividad del nervio vago descendente parasimpático.69. Por lo ventana de tiempo de desarrollo específica del neurocircuito hipotalámico.
tanto, los autores concluyeron que la acción de la insulina a corto plazo como 77. Trabajo de Vogtet al. ha demostrado que alimentar a las madres con un
resultado de la aplicación intranasal de insulina mejora la respuesta sistémica. HFD exclusivamente durante el período de lactancia conduce a la formación
anormal de axones de POMC

8 COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | 8:15259 | DOI: 10.1038/ncomms15259 | www.nature.com/naturecommunications

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neuronas a la parte posterior del núcleo paraventricular del ese GLUT-4HIPO las neuronas se proyectan al DMV y los ratones en los que
hipotálamo (PVH (Fig. 2)), así como de fibras nerviosas parasimpáticas GLUT-4HIPO Las neuronas han sido ablacionadas presentes con glucosa
que inervan el páncreas en la descendencia. Por último, plasmática elevada y niveles reducidos de insulina pero páncreas normal
estas perturbaciones están asociadas con la obesidad, alteración de la morfometría de las células beta80. En consecuencia, los ratones desprovistos de
secreción de insulina estimulada por glucosa, así como de glucosa GLUT-4HIPO Las neuronas muestran alteración de la tolerancia a la glucosa. A la
Con
intolerancia en la descendencia que recibió leche grasa77. Por otro lado, las crías ese fin, losgenéticamente
modificadas autores sugirieron
paraque la hiperglucemia
carecer es una POMC
de IR en las neuronas
estaban protegidas de alteraciones en la homeostasis de la glucosa en respuesta consecuencia de la alteración
a la alimentación materna HFDde ladurante
secreción de insulina
la lactancia. 77. que involucra
Por lo tanto, un
GLUT-4HIPO a la proyección del DMV80. Si bien los datos definen claramente
un rol para GLUT-4HIPO neuronas en el control de la energía y
hiperinsulinemia puede predisponer a la progenie de un metabolismo de la glucosa, el enfoque experimental se basó en la muerte de
la madre lactante sobrenutrida para el futuro de larga vida de GLUT-4HIPO neuronas, y no permitió una evaluación sobre el papel de las
enfermedad metabólica a través de la señalización IR hipotalámica, mientras que neuronas GLUT-4 en áreas hipotalámicas discretas. La ablación de células
la incapacidad de detectar los niveles anormalmente altos de insulina que actúan genéticas puede no venir sin advertencias, como la gliosis (ver más abajo)
sobre las neuronas POMC durante la lactancia la previene. Dado el número que aparece después de GLUT-4HIPO ablación de neuronas, y una gran
creciente de mujeres embarazadas o lactantes obesas y diabéticas, variedad de neuronas expresan GLUT-4, lo que hace que el
alimentando a las mujeres, se necesita con urgencia una mejor comprensión de la aplicación metabólica de control excitatorio o inhibidor
específico de células de la programación del desarrollo. GLUT-4 viableHIPO neuronas un complemento atractivo para una mayor
Los resultados recientes obtenidos mediante la combinación de expansión de nuestro conocimiento sobre su papel en el metabolismo energético
experimentos de rastreo neuronal e intervenciones funcionales dirigidas a y la señalización de insulina81.
diferentes núcleos hipotalámicos proporcionaron nuevos conocimientos
sobre la inervación del páncreas y su influencia sobre el metabolismo de la
glucosa.78. El seguimiento de los sitios del SNC que inervan el páncreas La obesidad perturba el control del SNC del metabolismo de la
proporciona la evidencia de que las neuronas que expresan glucoquinasa glucosa periférica
en la ARH envían señales a través de múltiples sinapsis a este tejido.78. La propensión reducida del SNC a responder a las hormonas
Funcionalmente, la inhibición de la detección de glucosa en ARH redujo la durante la obesidad se ha estudiado ampliamente; la resistencia a
secreción de insulina y condujo a la intolerancia a la glucosa, lo que la insulina y la leptina dentro del circuito de melanocortina en el
demuestra una relación causal entre la inervación y la función secretora hipotálamo se define mejor82–84. Además, en el SNC, la activación
pancreática.78. Como la intervención no estaba dirigida a un de los procesos inflamatorios es un evento clave en el
subconjunto específico de neuronas en la ARH, la identidad de la manifestación de la resistencia a la insulina periférica en las neuronas obesas que
regulan la función pancreática sigue siendo desconocida. POMC animales85,86. Los insultos inflamatorios a las neuronas AgRP tienen
y las neuronas AgRP son conocidas por cambiar su excitabilidad a un papel dominante en estos procesos87 como atenuación de la
fluctuaciones en las concentraciones de glucosa extracelular en la respuesta neuroinflamatoria al privar a las neuronas AgRP de los estudios
electrofisiológicos. Las neuronas POMC están excitadas por glucosa, inhibidor del factor nuclear kappa-B quinasa 2 (IKK-B) El gen, un desencadenante
impulsado por el cierre de Katp canales Cuando las neuronas POMC esencial de la respuesta inmunitaria, protege contra la obesidad y la intolerancia
perdieron la capacidad de detectar glucosa, al prevenir genéticamente el sistémica a la glucosa de la alimentación HFD88. Además, c-Jun N-terminal
cierre de K mediado por ATPatp canales, o hecho defectuoso a través de la quinasa 1- e IKK-B-la señalización inflamatoria dependiente es suficiente para
alimentación HFD, la tolerancia a la glucosa se ve afectada79. Sin embargo, impulsar la leptina neuronal y sistémica o la resistencia a la insulina,
actualmente no está claro si el efecto observado se debe a una falla en la respectivamente, incluso en ausencia de alimentación HFD cuando se activa
regulación correcta de la secreción de insulina. constitutivamente en las neuronas AgRP89. El inicio de la inflamación
Fuera de la ARH, Pomc El ARNm solo se expresa en el núcleo del tracto hipotalámica es rápido. La gliosis, el proceso de las células gliales en el sistema
solitario dentro del SNC y, por lo tanto, muestra un patrón de expresión nervioso central que reaccionan y proliferan ante un traumatismo o lesión (y una
muy restringido. Esto contrasta con la distribución MC4R, el receptor para característica destacada de las enfermedades neurodegenerativas), las neuronas
POMC-derivadoa-MSH, que se expresa ampliamente en el cerebro, incluso AgRP circundantes se pueden ver en tres días y antes de que la acumulación de
en grupos nucleares en el bulbo raquídeo. La eliminación del MC4R en el grasa sea medible en roedores que se enfrentan de manera aguda a un DFH90.
núcleo motor dorsal del nervio vago (DMV), parte del complejo vagal dorsal Tales observaciones han fomentado la hipótesis de que la neuroinflamación es
(DVC (Fig. 2)), que consta de células nerviosas parasimpáticas un impulsor del desarrollo de la obesidad en lugar de una consecuencia
preganglionares que controlan el flujo de salida vagal, da como resultado secundaria del aumento de peso. La gliosis aguda inducida por HFD disminuye
hiperinsulinemia y resistencia moderada a la insulina. de forma gradualmente en roedores90,91, indicativo de una inducción de un mecanismo
independiente del peso y sin cambios en la tolerancia a la glucosa ni en los neuroprotector, pero que eventualmente se anula a medida que la gliosis, la
niveles de glucosa en sangre9. De acuerdo con estos hallazgos, en ratones resistencia a la leptina y la intolerancia a la glucosa persisten con la alimentación
obesos, intolerantes a la glucosa e hiperinsulinémicos sin MC4R, la crónica de HFD a menos que se suspenda la dieta poco saludable83. Se han
restauración selectiva de la expresión de MC4R en las neuronas DMV informado signos similares de inflamación en humanos obesos a partir de
atenuó la hiperinsulinemia sin afectar el peso corporal.8. Por lo tanto, la evaluaciones neurorradiológicas de gliosis.90, y recientemente se descubrió que
señalización de DMV MC4R tiene un papel esencial en la regulación de los la gliosis se asocia con un IMC más alto, insulina en ayunas y HOMA-IR
niveles de insulina en sangre. Dada la disociación entre las mejoras en los (evaluación del modelo homeostático, un modelo para evaluar la función de las
niveles de insulina y la falta de reducción del peso corporal, estos datos células beta y la resistencia a la insulina) en humanos obesos. Los niveles de
también respaldan la existencia de vías divergentes de melanocortina en el insulina y HOMA-IR no se correlacionaron con el IMC en estas investigaciones, lo
control del metabolismo de la glucosa y el balance energético. Si las que sugiere un vínculo entre la gliosis, las respuestas pancreáticas y la resistencia
neuronas AgRP y/u otras células nerviosas en el circuito de melanocortina a la insulina no relacionada con el grado de adiposidad.92. Observaciones
operan para regular los niveles de insulina, y si la fuente del ligando para el recientes ofrecen evidencia en apoyo de un mecanismo neuroprotector
MC4R proviene del núcleo del tracto solitario o ARH, o ambos, debe ser claramente relacionado con la señalización inflamatoria, caracterizado por
objeto de estudios futuros. Las neuronas del hipotálamo que expresan dinámicas y cinéticas temporales similares a las del inicio y desaparición de la
GLUT-4 sensibles a la insulina (GLUT-4) posiblemente vinculen las neuronas gliosis inducida por HFD93. Aquí, los macrófagos perivasculares son reclutados
hipotalámicas con la regulación de la secreción de insulina.HIPO). Los para la barrera hematoencefálica de los vasos sanguíneos cerebrales cuando el
experimentos de rastreo viral dependientes de Cre han proporcionado cerebro está
evidencia

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REVISIÓN
desafiado con un HFD para limitar la inflamación central. A través de la
producción local del factor de crecimiento endotelial vascular y el aumento
de la expresión de los transportadores de glucosa (GLUT-1), se cree que
estos eventos garantizan la homeostasis de la glucosa cerebral durante el
consumo de alimentos densos en energía93.
A pesar de la existencia de mecanismos que ofrecen una protección aguda de
la función neuronal, el grado de exposición a los alimentos grasos es un
denominador de la magnitud de la inflamación hipotalámica, ya que la
alimentación HFD prolongada causa resistencia a la leptina e insulina y
alteraciones en la homeostasis de la glucosa periférica. Con este fin, también
están involucradas células no neuronales distintas de los astrocitos y células
inmunitarias asociadas a los vasos sanguíneos cerebrales como se ha descrito
anteriormente. La evidencia sugiere que las grasas saturadas pueden detectarse
predominantemente en la microglía intraparenquimatosa hipotalámica
mediobasal.94. La activación de una respuesta inflamatoria de citocinas M1 a la
acumulación de ácidos grasos saturados en la microglía puede preparar el
escenario para el estrés neuronal hipotalámico y una menor capacidad de
respuesta a la leptina, lo que a su vez puede reducir la insulina periférica
sensibilidad. Comprender los mecanismos patogénicos detrás de la resistencia a la insulina96. Los estudios traslacionales serán necesarios para que la
neuroinflamación inducida por la dieta sea, por lo tanto, de alta prioridad en el
campo de la investigación del metabolismo, ya que tiene implicaciones para nuestra
comprensión de la obesidad y la resistencia a la insulina, así como una mejor
comprensión de las complicaciones neurológicas que se desarrollan como consecuencia de la resistencia hormonal central, como neuropatías,
disfunción cognitiva y accidentes cerebrovasculares asociados
con diabetes
Direcciones futuras
Se han logrado avances significativos en nuestra comprensión de cómo el cerebro influye en la homeostasis de la
glucosa periférica debido a estudios que revelan regiones cerebrales clave y las identidades de las neuronas
involucradas, su conectividad y los componentes moleculares causalmente asociados, así como los órganos
periféricos y los eventos celulares a los que se dirigen. por el cerebro Específicamente, la HGP, la utilización de todo el cuerpo y el metabolismo de la glucosa.
glucosa en grasa parda y el control de la secreción de insulina son procesos regulados de manera importante por el
SNC. Si bien se han logrado grandes avances en esta área de investigación, aún quedan varios problemas por
resolver. En este sentido, si bien la aplicación de técnicas de alta resolución espacial en la investigación
neurocientífica, basadas en la existencia de un promotor celular específico conocido, nos ha hecho avanzar varios
pasos hacia un mejor control de los neurocircuitos funcionales, Los genes marcadores únicos para muchos tipos de
células del SNC potencialmente involucrados son, sin embargo, aún discretos. Además, existe una gran
heterogeneidad en la expresión génica dentro de un solo núcleo del SNC, y una mejor caracterización de esta
diversidad molecular mejoraría posteriormente nuestra comprensión de los mecanismos neuronales que controlan la
sensibilidad a la insulina periférica y el metabolismo de la glucosa. Además, un desafío restante es probar
directamente si los procesos que regulan la actividad BAT y HGP pueden explotarse para el desarrollo de terapias
viables mejores y más seguras. De hecho, los efectos beneficiosos de las terapias antidiabéticas actuales, como la
suplementación con insulina, los fármacos que desencadenan la liberación de insulina, los agentes reductores de la
resistencia a la insulina y los medicamentos sensibilizantes a la insulina, se explican por acciones periféricas, y
aunque reducen con éxito la hiperglucemia, se desarrollaron bajo el supuesto de que el cerebro tiene poca o ninguna
influencia en estos procesos. Los efectos adversos inherentes que incluyen hipoglucemia, aumento de peso y
problemas gastrointestinales que acompañan a algunos de estos medicamentos también son problemáticos. Con
este fin, será importante identificar los actuadores fuertes y selectivos de la activación de BAT y los agentes que
amortiguan el HGP. De hecho, el trabajo sobre la definición de los mecanismos neuronales que controlan el BAT y la
biología del hígado no solo puede revelar objetivos potenciales del SNC, sino que también facilitará la identificación
de vías en el hígado y el BAT controlados directamente por el SNC. Los hallazgos revelan un papel para el aumento de
peso y los problemas gastrointestinales que acompañan a algunos de estos medicamentos también son
problemáticos. Con este fin, será importante identificar los actuadores fuertes y selectivos de la activación de BAT y
los agentes que amortiguan el HGP. De hecho, el trabajo sobre la definición de los mecanismos neuronales que
controlan el BAT y la biología del hígado no solo puede revelar objetivos potenciales del SNC, sino que también
facilitará la identificación de vías en el hígado y el BAT controlados directamente por el SNC. Los hallazgos revelan un
papel para el aumento de peso y los problemas gastrointestinales que acompañan a algunos de estos medicamentos
también son problemáticos. Con este fin, será importante identificar los actuadores fuertes y selectivos de la
activación de BAT y los agentes que amortiguan el HGP. De hecho, el trabajo sobre la definición de los mecanismos
neuronales que controlan el BAT y la biología del hígado no solo puede revelar objetivos potenciales del SNC, sino
que también facilitará la identificación de vías en el hígado y el BAT controlados directamente por el SNC. Los
hallazgos revelan un papel para sino que también facilitan la identificación de vías en hígado y BAT directamente
controladas por el SNC. Los hallazgos revelan un papel para sino que también facilitan la identificación de vías en
hígado y BAT directamente controladas por el SNC. Los hallazgos revelan un papel para
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la señalización de miostatina para impedir la acción de la insulina en los
adipocitos marrones y los efectos de la miostatina en la reducción de la
captación de glucosa BAT en respuesta al aumento de la actividad de las
neuronas AgRP, es un ejemplo de tal desarrollo sinérgico. Los actores clave
de la homeostasis de la energía y la glucosa, incluidas las neuronas AgRP, la
miostatina y la melanocortina, se encuentran tanto en roedores como en
humanos, y la inhibición farmacológica de la miostatina mejora la
sensibilidad a la insulina.14,95. Siendo realistas, los candidatos a fármacos
en la cascada de señalización de la miostatina, bien estudiados en el
contexto del crecimiento muscular, la sarcopenia y la caquexia, podrían
avanzar rápidamente a ensayos clínicos que evalúen su potencial
terapéutico para moderar la resistencia a la insulina.
También existe la necesidad de definir nuevos reguladores de
poblaciones neuronales glucorreguladoras clave, lo que puede conducir a
terapias innovadoras. Por ejemplo, publicaciones recientes identificaron el
receptor purinérgico 6 (P2Y6) como un nuevo regulador de la actividad de
las neuronas AgRP y revelaron además que la anulación selectiva de la
señalización de P2Y6 en las neuronas AgRP alivia la obesidad asociada.
validar si el antagonismo de P2Y6 representa una vía farmacéutica para el
tratamiento de la diabetes. Finalmente, como la falta de supresión de la HGP o la
alteración de la sensibilidad a la insulina y la intolerancia a la glucosa pueden
especialmente en la inflamación central, se requieren esfuerzos
continuos para definir las vías intracelulares que se alteran en la
obesidad, y si la normalización de su función rescata el metabolismo
energético y de la glucosa. Idealmente, este conocimiento facilitará el
desarrollo de nuevas intervenciones farmacéuticas para el tratamiento
de la obesidad y la diabetes. También se espera que tales
descubrimientos proporcionen nuestra comprensión de los
mecanismos de control neuronal de la sensibilidad a la insulina de
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el equilibrio energético y la homeostasis de la glucosa. Metab. celular 13, 195–204 (2011).
Uno de una serie de estudios que se basan en la restauración selectiva de MC4R para
comprender mejor los defectos típicos de la deficiencia de MC4R. Al examinar la
señalización de MC4R en varias neuronas del sistema nervioso autónomo, se cubren con
elegancia las vías divergentes que median los efectos de las melanocortinas en el
equilibrio energético y la homeostasis de la glucosa.
9. Berglund, ED et al. Los receptores de melanocortina 4 en las neuronas autónomas regulan la
termogénesis y la glucemia. Nat. Neurosci.17, 911–913 (2014).
10. Atasoy, D., Betley, JN, Su, HH y Sternson, SM Deconstrucción de un circuito
neuronal para el hambre. Naturaleza 488, 172-177 (2012).
Un artículo completo que define en detalle, utilizando el mapeo de circuitos para sondear una serie
de objetivos postsinápticos de células nerviosas sensibles al hambre, la conexión funcional aguas
abajo de las neuronas AgRP en las respuestas de alimentación evocadas. Introdujo un concepto
mediante el cual las neuronas AgRP se dirigen a las neuronas de oxitocina en el PVH e inhiben estas
neuronas para promover la alimentación.
COMUNICACIONES DE LA NATURALEZA | DOI: 10.1038/ncomms15259
11. Stachniak, TJ, Ghosh, A. y Sternson, SM El silenciamiento sináptico quimiogenético de los circuitos
neuronales localiza una vía del hipotálamo-mesencéfalo para el comportamiento de alimentación.
Neurona 82, 797–808 (2014).
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necesaria para la homeostasis normal de la glucosa y la fertilidad. Metab. celular
11, 286-297 (2010).
13. Konner, CA et al. Se requiere la acción de la insulina en las neuronas que expresan AgRP para la
supresión de la producción de glucosa hepática. Metab. celular 5, 438–449 (2007). Este trabajo
constituyó la primera demostración de que la acción de la insulina en el SNC controla la HGP
específicamente a través de las neuronas AgRP.
14. Steculorum, SM et al. Las neuronas AgRP controlan la sensibilidad sistémica a la insulina a través de la
expresión de miostatina en el tejido adiposo marrón. Celda 165, 125–138 (2016). A través de una
arquitectura funcional distinta y superpuesta de los neurocircuitos, este artículo explica cómo la
activación de las neuronas AgRP afecta de forma aguda a la sensibilidad a la insulina. Documentó
por primera vez que las neuronas AgRP reprograman rápidamente la expresión del gen BAT; se
observó un cambio hacia un perfil génico miogénico tras la activación de estas neuronas.
15. Guo, T. et al. La inhibición de la miostatina en el músculo, pero no en el tejido adiposo, disminuye la
masa grasa y mejora la sensibilidad a la insulina. Más uno 4, e4937 (2009).
16. Krashes, MJ et al. La activación rápida y reversible de las neuronas AgRP impulsa el comportamiento
de alimentación en ratones. J. Clin. Invertir.121, 1424-1428 (2011). Artículo muy citado y uno de los
primeros logros informados sobre el uso de DREADD expresados en neuronas previamente
implicadas en la homeostasis energética: la estimulación de las neuronas AgRP hizo que los ratones
comieran más en cuestión de minutos, mientras que la inhibición redujo la alimentación en ratones
hambrientos.
17. Joly-Amado, A. et al. Las neuronas AgRP hipotalámicas controlan la utilización de sustratos
periféricos y la partición de nutrientes. EMBÓ J. 31, 4276–4288 (2012).
18. Betley, JN, Cao, ZF, Ritola, KD & Sternson, SM Organización de circuitos paralelos y
redundantes para el control homeostático del comportamiento alimentario. Celda 155,
1337–1350 (2013).
Un artículo elegante basado en la manipulación de circuitos específicos del tipo de célula y el
análisis anatómico específico de la proyección, que revela que la estimulación de las proyecciones
de neuronas AgRP en numerosas áreas del cerebro provoca el comportamiento de alimentación.
Aunque las neuronas AgRP se proyectan ampliamente por todo el cerebro, parecen proyectarse
principalmente en una configuración de uno a uno, y cada sitio de proyección recibió inervación de
un subgrupo distinto de neuronas AgRP capaces de controlar la ingesta de alimentos por sí sola.
19. Aponte, Y., Atasoy, D. & Sternson, SM Las neuronas AGRP son suficientes para orquestar el
comportamiento de alimentación rápidamente y sin entrenamiento. Nat. Neurosci.14,
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neuronas AgRP es independiente de la señalización de melanocortina. proc. Academia
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aumento sostenido en la ingesta de alimentos. Nat. común7, 10268 (2016).
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especial atención a un subconjunto de neuronas VMH en la contrarregulación de la
glucosa. Los autores identifican una proyección activadora del VMH al aBNST que aumenta
los niveles de glucosa en sangre; silenciar las neuronas VMH perjudicó la normalización de
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encontró que la restauración discreta de MC4R en el LHA reduce la intolerancia a la
glucosa en ratones deficientes en MC4R de todo el cuerpo; la mejora podría estar
relacionada con el control dependiente del sistema nervioso simpático de la utilización de
glucosa BAT, que ocurre sin cambios en el peso corporal.
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parda y alimentó el interés en las propiedades glucorreguladoras de BAT.
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Agradecimientos
JR obtuvo una beca posdoctoral del Consejo Sueco de Investigación (2013-530).
JCB fue apoyado por una subvención de la DFG (BR 1492/7-1), recibió
financiamiento de la DFG en el marco del TRR134 y dentro de la Iniciativa de
Excelencia de los Gobiernos Federal y Estatal de Alemania (CECAD), del Séptimo
Marco de la Unión Europea Programa (FP7/2007-2013) bajo el acuerdo de
subvención 266408, y en parte por la Alianza Helmholtz (Imaging and Curing
Environmental Metabolic Diseases [ICEMED]) a través del Fondo de Iniciativa y
Redes de la Asociación Helmholtz. Los autores agradecen a Servier Medical Art
por brindar acceso a los elementos médicos diseñados (http://servier.com/
Powerpoint-image-bank), apoyando la generación de elementos gráficos en esta
publicación.
Información adicional
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.
Reimpresiones y permiso la información está disponible en línea en http://npg.nature.com/
reprintsandpermissions/
Cómo citar este artículo: ruud, j. et al. Control neuronal de la sensibilidad a la insulina periférica
y el metabolismo de la glucosa. Nat. común8, 15259 doi: 10.1038/ncomms15259 (2017).
Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones institucionales.
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r El(los) autor(es) 2017