Marcapasos neuronales

En el presente trabajo se realizan simulaciones con Matlab que permiten modelar el estudio realizado por
Naohiro Koshiya y Jeffery C. Smith (Nature 400 pp 360-363,(1999)) sobre la actividad neuronal en el
complejo de Pre- Bötzinger. En particular se modela el acoplamiento entre neuronas marcapasos y neuronas
“seguidoras” (ambas generadoras del ritmo respiratorio) capaces de realizar bursting, acoplados entre si a
través de sinapsis excitatorias que sincronizan su actividad .

Introducción fundamentaron su teoría fueron

Las neuronas se comunican mediante
disparos y transmisiones de los
potenciales de acción. Comúnmente, los
potenciales de acción son periódicos
como respuesta a una corriente aplicada
de suficiente magnitud. Por ejemplo, en
los modelos de Hodgkin-Huxley (H-H) y
FitzHugh-Nagumo, una corriente
constante aplicada puede causar
repetitivos disparos de los potenciales de
acción. Muchos tipos de células exhiben
un comportamiento más complejo,
caracterizado por breves explosiones de
actividad oscilatoria entremezclada con
períodos de reposo en donde el potencial
de membrana cambia lentamente. Este
comportamiento es llamado bursting [1].
En las membranas de las células
excitables, los iones más importantes que
intervienen en las despolarizaciones de
dicha membrana son el Na+ y el K+. Sin
embargo, en ciertas células el Ca2+
interviene, modificando el curso de la
despolarización, manteniéndola por
períodos más prolongados (como en las
fibras cardíacas) o bien produciendo
sucesivos disparos en una misma
despolarización de la membrana
(bursting).
El modelo de Hodgkin y Huxley (H-H) es
el resultado de una rica combinación de
experimentación y análisis teórico. Los
datos fisiológicos en los que
recolectados durante un breve intervalo
de tiempo en 1949. Por este trabajo
Hodgkin y Huxley obtuvieron el premio
Nobel de fisiología en 1963, y abrieron
un gran horizonte de investigación en el
que todavía se trabaja intensamente. Si
bien el modelo H-H tiene limitaciones, ha
contribuido de manera fundamental a la
modelación matemática en neurobiología.
La dinámica de las corrientes iónicas a
través de estos canales y del voltaje a
través de la membrana es modelada por
un sistema de cuatro ecuaciones
diferenciales no lineales. Una fuerte
limitación de este modelo es que no
permite dar cuenta del importante
fenómeno de bursting de potenciales de
acción, que requieren tomar en cuenta
elementos adicionales [2].
Existen en el reino animal células capaces
de disparar potenciales de acción en
forma intrínseca con una frecuencia
determinada. A este tipo de
comportamiento neuronal se lo denomina
marcapasos. Si bien estas células
presentan conexiones nerviosas con el
Sistema Nervioso Central (SNC) el ritmo
y el automatismo de los disparos de los
potenciales de acción no dependen
directamente del SNC: muchas veces el
SNC actúa coordinando y sincronizando
la frecuencia de disparos generada en el
propio marcapasos.

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Herrera, María; Elías Costa, Martín y Cancela, Ezequiel
Los marcapasos se observan 1.Un canal de K+ activado por Ca2+ cuya
habitualmente en aquellas células que conductancia es un función creciente de
deben realizar constante (o por largo c = [Ca2+] de la forma
período) y repetidamente alguna c
g K ,Ca  g K ,Ca
actividad, generalmente, actividad Kd  c
cinética (e.g. las fibras cardíacas +
2.Un canal de K voltaje dependiente
contrayéndose, neuronas en el vuelo de
modelado en la misma forma que el de
las langostas)[3].
HH con
En el trabajo publicado por Naohiro gK  g K n4
Koshiya y Jeffery C. Smith, “Neuronal
pacemaker for breathing visualized in donde n obedece la misma ecuación
vitro” [4] se estudia la actividad neuronal diferencial que el modelo de H-H excepto
en el complejo de Pre- Bötzinger a partir que el voltaje está desplazado una
de la cual se supone que se generan los cantidad V*
movimientos respiratorios en los 3.Un canal de Ca2+ voltaje dependiente
mamíferos. Se intenta mostrar que el de conductancia
ritmo respiratorio es generado por una red
g Ca  g Ca m 3 h
de marcapasos neuronales, capaces de
realizar bursting, acoplados entre si a
través de sinapsis excitatorias que donde otra vez m y h satisfacen
sincronizan su actividad. Además ecuaciones diferenciales tipo H-H pero
proponen que las neuronas inspiratorias, con el voltaje desplazado en V´ y la
que no poseen propiedades intrínsecas de corriente de Na+ es reemplazada por la
marcapasos pero que también forman corriente de Ca2+.
parte del complejo de Pre- Bötzinger, son
neuronas “seguidoras” que transmiten el Combinando esta corriente iónicas con las
impulso rítmico a las neuronas motoras y corrientes usuales de pérdidas obtenemos
premotoras.
 g K ,Ca  g K V  VK   2 g Ca V  vCa   g L V  VL 
dV
Cm
dt
En nuestro trabajo intentamos reproducir
en forma cualitativa algunos de los donde Cm es la capacitancia de la
resultados obtenidos por los autores del membrana.
paper antes mencionado. Nos Por último, para completar el modelo se
centraremos en el modelado de la agrega la ecuación que regula el Ca2+
sincronización de las neuronas intracelular
marcapasos y de una marcapasos con una
seguidora.

 f  k1 I Ca  k c c 
dc
Modelado
dt
Partimos del modelo matemático
donde la corriente de Ca2+ está dada por
propuesto por Chay y Keizer (1983) [5].
Las corrientes iónicas de éste modelo son:
I Ca  gCam3h(V  VCa )

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con k1 y k2 constantes.

En nuestro trabajo modelamos cada una

de las neuronas capaces de realizar
bursting haciendo una simplificación al
modelo antes mencionado, ignorando las
dinámicas de m y h, por lo tanto
utilizamos las siguientes ecuaciones
diferenciales no lineales:
dn
 n (V )  n (V )  n
dt
Figura 1. Potencial de acción en función del tiempo de
 g c
  I Ca (V )   g K n 4  K ,Ca V  Vk   g L V  VL 
dV
Cm una neurona realizando bursting.
dt  K d c

dc
 f (k1 I Ca (V )  kc c)
dt

donde la corriente de Ca2+ es

I Ca  g Ca m (V ) 3 h (V )(V  VCa )

Las variables de nuestro modelo son

entonces, el potencial de membrana V, la
concentración de calcio intracelular c y la
proporción de canales abiertos n. De esta
forma el sistema queda separado en un
subsistema rápido (ecuaciones de V y n) y
una ecuación lenta para c.
Figura 2. Concentración de calcio intracelular de una
neurona que realiza bursting. Comparando con la figura
1 es posible ver que el momento del bursting coincide
con el aumento de la concentración de Ca2+ intracelular,
mientras que el período de reposo coincide con la
disminución de [Ca2+].

Una vez que introducimos este modelo en En estas figuras se puede observar que el
el Matlab (Apéndice A) realizamos las período en que el potencial hace bursting
simulaciones para distintos parámetros y coincide con el aumento de la
condiciones iniciales. concentración de Ca2+ intracelular,
En la figura 1 mostramos las oscilaciones mientras que el período de reposo
de bursting para una única neurona coincide con la disminución de c. Por otro
marcapasos y en la figura 2 sus lado, al mirar las figuras 1 y 2 se aprecia
respectivas variaciones de claramente la separación de escalas
concentraciones de calcio en función el temporales ya que V varía muy
tiempo. rápidamente en comparación a c.

Luego de comprender el funcionamiento

de una neurona, procedimos a acoplarla,
por medio de una sinapsis eléctrica, con
otra neurona marcapasos idéntica. Para
ello modificamos las ecuaciones
agregando un término de corriente

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proporcional a la diferencia de potencial.
Éste término está dado por

I acopl  K (V2  V1 )

donde V1 y V2 son los potenciales de

membrana de las neuronas conectadas y
K es la conductividad.
En la figura 3 se muestra el
comportamiento de dos neuronas
desacopladas con condiciones iniciales Figura 4. Potenciales de acción en función del tiempo
distintas. Allí se observa que cada para dos neuronas idénticas acopladas mediante una
neurona tiene la misma frecuencia pero sinapsis eléctrica de conductividad K=0.01 mS.
no se encuentran sincronizadas. Luego de
conectarlas el comportamiento es
cualitativamente diferente (figura 4):
podemos observar que rápidamente las
neuronas se sincronizan, teniendo ambas
la misma frecuencia y fase. Lo mismo
sucede con las concentraciones del calcio
(figuras 5 y 6)

Figura 5. Concentraciones de calcio de dos neuronas

idénticas no acopladas con condiciones iniciales
distintas.

Figura 3. Potenciales de acción de dos neuronas

idénticas desacopladas realizando bursting, con
condiciones iniciales diferentes.

Figura 6. Concentraciones de calcio de dos neuronas

que se encuentran acopladas. Si bien sus condiciones
iniciales son diferentes, a partir de los 15 s
aproximadamente los comportamientos son semejantes.

El segundo objetivo de nuestro trabajo es

analizar el comportamiento de las
neuronas “seguidoras”. Para ello
probamos dos modelos diferentes: el

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primero consiste en acoplar el modelo de
una neurona marcapasos, capaz de
realizar bursting, con un típico modelo de
H-H (Apéndice B) para la neurona
seguidora. En cambio en el segundo caso
(Apéndice C), el modelo que utilizamos
para la neurona seguidora fue igual que
para la primera neurona pero con
diferente capacidad de membrana.
En la figura 7.a y 7.b presentamos las
simulaciones para el acoplamiento del
primer caso. En estas puede observarse
que dependiendo del valor de la
conductividad K , el comportamiento de
la neurona seguidora cambia: en (a) el
potencial permanece en reposo, mientras
que en (b) dispara en forma continua. En
ambos casos no se observa sincronización
entre las neuronas. Esto no se
corresponde con lo observado en el
experimento del paper, por lo tanto
descartamos este modelo.
Fig 7a. Primer intento de modelado del acople
marcapasos-seguidora. En azul se observa una neurona
realizando bursting (marcapasos) y en verde una
neurona modelada con H-H (seguidora). Las neuronas
están acopladas por una conductividad K=0.03. No se
observa respuesta de la seguidora al estímulo de la
neurona marcapasos.
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Herrera, María; Elías Costa, Martín y Cancela, Ezequiel
Fig 7b. Primer intento de modelado del acople
marcapasos-seguidora. Potenciales de acción de la
neurona marcapasos (en azul) y de la neurona seguidora
modelada con H-H (en verde). En este caso el valor de
la conductividad es K=0.04. Se observa que la neurona
seguidora dispara continuamente aunque la neurona
marcapasos no haya disparado aún (compárese la escala
de tiempo con la figura 7a).
En el segundo caso, el modelo que
propusimos reflejó las características
principales del comportamiento biológico
de ambas neuronas. En la figura 8.a se
observan los potenciales de la neurona
marcapasos haciendo bursting y de la
neurona seguidora desacoplada, la cual es
incapaz de disparar potenciales de acción
por sí misma. En cambio en las figuras
8.b y 8.c se muestran ambas neuronas
acopladas con dos constantes de
acoplamiento diferentes. En ambos casos
la neurona “seguidora” se sincroniza con
la marcapasos.
Fig 8a. Potenciales de acción de dos neuronas
desacopladas: en azul la marcapasos y en verde la
seguidora. Ambas se modelaron con las mismas
ecuaciones diferenciales pero parámetros diferentes.
Para la primera se utilizó una capacidad de membrana
de Cm=1F y para la segunda Cm=0.5F.
5

Fig 8b. Potenciales de acción en función del tiempo
para una neurona marcapasos acoplada con una neurona
seguidora. Ambas modeladas con las mismas
ecuaciones diferenciales y capacidades Cm=1F y
Cm=0.5F. La constante de acoplamiento usada es
K=0.01 mS.
Fig 8c. Idem figura 8b pero con constante de
acoplamiento K=0.005 mS.
Conclusiones
El modelo presentado nos permitió
estudiar el comportamiento de las
interacciones sinápticas de neuronas en
una red neuronal.
La simulación del acople sináptico de una
neurona capaz de hacer bursting con una
neurona típica según el modelo Hodgkin
y Huxley no fue capaz de mostrar
sincronicidad entre ambas neuronas. Más
aún, no se observó que la segunda
neurona fuese capaz de reproducir
bursting. Según este modelo, no cualquier
neurona es capaz de generar bursting, a
pesar de estar acoplada a una neurona que
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sí lo hace. El acople de este modelo con
el de una neurona capaz de realizar
bursting simula una estimulación
tetánica, dependiendo de los valores que
toma K en Iacopl.
Al acoplar por medio de una sinapsis
eléctrica dos neuronas idénticas, ambas
realizando bursting, se observó que luego
de un transitorio, éstas se sincronizan.
En cambio, al acoplar dos neuronas
capaces de realizar bursting pero una de
ellas con parámetros tales que no presente
oscilaciones espontáneas, se observa que
ésta última sigue el estímulo de la
neurona que sí posee una frecuencia
propia (marcapasos). Entonces logramos
reproducir el resultado del paper que
muestra que ciertas neuronas se apagan
luego de aplicar una droga que inhibe las
condiciones sinápticas: al aplicar la
droga, la comunicación entre la neurona
marcapasos y la seguidora se pierde;
observando que ésta última deja de
disparar su potencial de acción.
Referencias
[1] Keener J., Sneyd J. (2001).
Mathematical Physiology pp 190.
Springer-Verlag.
[2] J. Rinzel,Y.S. Lee. (1987). Dissection
of a model for neural parabolic bursting
pp 653-675.
[3] Fisiología – R. Berne, M Levy, 1992.
Mosby-Year Book de España, S.A.
[4] Koshiya Naohiro, Smith Jeffery.
(1999) Nature 400 pp 360-363.
[5] Keener J., Sneyd J. (2001).
Mathematical Physiology pp 117-135.
Springer-Verlag.
6
Apéndice A: Bursting de una neurona
function y = f(t,x)
f = 0.007;
k1=0.0275;
kc=0.00545;
kd=1;
gkca=0.02*(x(1)/(kd+x(1)));
gl=0.012;
gk=3*x(3)^4;
Vk=-75;
Vl=-40;
Vca=100;
Veq= 0;
Vp=50;
Ves=30;
Cm=.5;
am=0.1*(25-(x(2)-Veq+Vp))/(exp((25-(x(2)-Veq+Vp))/10)-1);
bm=4*exp(-(x(2)-Veq+Vp)/18);
ah=0.07*exp(-(x(2)-Veq+Vp)/20);
bh=1/(exp((30-(x(2)-Veq+Vp))/10)+1);
an=0.01*(10-(x(2)-Veq+Ves))/(exp((10-(x(2)-Veq + Ves))/10)-1);
bn=0.125*exp(-(x(2)-Veq+Ves)/80);
minf=am/(am+bm);
hinf=ah/(ah+bh);
gca=3.2*minf^3*hinf;
Ica=gca*(x(2)-Vca);
%---------------------------------------------------------
y(1)= f*(-k1*Ica-kc*x(1)); % Concentración de calcio
y(2)= -(1/Cm)*((gkca + gk)*(x(2)-Vk)+gca*(x(2)-Vca)+gl*(x(2)-Vl)) ;% Potencial de membrana
y(3)= an*(1-x(3))-bn*x(3) ;% Canales n
y=y';

Apéndice B: Acople Bursting – HH

function y = f(t,x)

f = 0.007;
k1=0.0275;
kc=0.02;
kd=1;

gkca=0.02*(x(1)/(kd+x(1)));
gl=0.012;
gk=3*x(3)^4;
Vk=-75;
Vl=-40;
Vca=100;
Veq= 0;
Vp=50;
Ves=30;
Cm=.5;
am=0.1*(25-(x(2)-Veq+Vp))/(exp((25-(x(2)-Veq+Vp))/10)-1);
bm=4*exp(-(x(2)-Veq+Vp)/18);
ah=0.07*exp(-(x(2)-Veq+Vp)/20);
bh=1/(exp((30-(x(2)-Veq+Vp))/10)+1);
an=0.01*(10-(x(2)-Veq+Ves))/(exp((10-(x(2)-Veq + Ves))/10)-1);
bn=0.125*exp(-(x(2)-Veq+Ves)/80);
minf=am/(am+bm);
hinf=ah/(ah+bh);
gca=3.2*minf^3*hinf;
Ica=gca*(x(2)-Vca);

gNa=120;
gK=36;

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Herrera, María; Elías Costa, Martín y Cancela, Ezequiel
gL=0.36;
VNa=115;
VK=-12;
VL=10.6;
An=0.01*((10-x(4))/(exp((10-x(4))*0.1)-1));
Bn=0.125*exp(-x(4)/80);
Am=0.1*((25-x(4))/(exp((25-x(4))*0.1)-1));
Bm=4*exp(-x(4)/18);
Ah=0.07*exp(-x(4)/20);
Bh=1/(1+exp((30-x(4))*0.1));
K=0.35;

%---------------------------------------------------------
y(1)= f*(-k1*Ica-kc*x(1)); % Concentración de calcio
y(2)= -(1/Cm)*((gkca + gk)*(x(2)-Vk)+gca*(x(2)-Vca)+gl*(x(2)-Vl)) ;% Potencial de membrana
y(3)= an*(1-x(3))-bn*x(3) ;% Canales n

y(4)=-( gNa*x(6).*x(6).*x(6).*x(7).*(x(4)-VNa)+ gK*x(5).*x(5).*x(5).*x(5).*(x(4)-

VK)+gL*(x(4)-VL)+K*((x(4)-53.613)-x(1)))/Cm; %Potencial postsinaptico%
y(5)=An*(1-x(5))-Bn*x(5); %Subunidad n%
y(6)=Am*(1-x(6))-Bm*x(6); %Subunidad m%
y(7)=Ah*(1-x(7))-Bh*x(7); %Subunidad h%
y=y';

Apéndice C: Acople Bursting – Bursting

function y = f(t,x)

f = 0.007;
k1=0.0275;
kc=0.02;
kd=1;

gkca=0.02*(x(1)/(kd+x(1)));
gl=0.012;
gk=3*x(3)^4;
Vk=-75;
Vl=-40;
Vca=100;
Veq= 0;
Vp=50;
Ves=30;
Cm=.5;
am=0.1*(25-(x(2)-Veq+Vp))/(exp((25-(x(2)-Veq+Vp))/10)-1);
bm=4*exp(-(x(2)-Veq+Vp)/18);
ah=0.07*exp(-(x(2)-Veq+Vp)/20);
bh=1/(exp((30-(x(2)-Veq+Vp))/10)+1);
an=0.01*(10-(x(2)-Veq+Ves))/(exp((10-(x(2)-Veq + Ves))/10)-1);
bn=0.125*exp(-(x(2)-Veq+Ves)/80);
minf=am/(am+bm);
hinf=ah/(ah+bh);
gca=3.2*minf^3*hinf;
Ica=gca*(x(2)-Vca);

Cm2=1;
gkca2=0.02*(x(4)/(kd+x(4)));
gk2=3*x(6)^4;
Am=0.1*(25-(x(5)-Veq+Vp))/(exp((25-(x(5)-Veq+Vp))/10)-1);
Bm=4*exp(-(x(5)-Veq+Vp)/18);
Ah=0.07*exp(-(x(5)-Veq+Vp)/20);
Bh=1/(exp((30-(x(5)-Veq+Vp))/10)+1);
An=0.01*(10-(x(5)-Veq+Ves))/(exp((10-(x(5)-Veq + Ves))/10)-1);
Bn=0.125*exp(-(x(5)-Veq+Ves)/80);
Minf=Am/(Am+Bm);
Hinf=Ah/(Ah+Bh);
gca2=3.2*Minf^3*Hinf;
Ica2=gca2*(x(5)-Vca);
K=0.01;

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Herrera, María; Elías Costa, Martín y Cancela, Ezequiel
%---------------------------------------------------------
y(1)= f*(-k1*Ica-kc*x(1)); % Concentración de calcio
y(2)= -(1/Cm)*((gkca + gk)*(x(2)-Vk)+gca*(x(2)-Vca)+gl*(x(2)-Vl)) ;% Potencial de membrana
y(3)= an*(1-x(3))-bn*x(3) ;% Canales n

y(4)=f*(-k1*Ica2-kc*x(4)); % Concentración de calcio post

y(5)=-(1/Cm2)*((gkca2 + gk2)*(x(5)-Vk)+gca2*(x(5)-Vca)+gl*(x(5)-Vl)+K*(x(5)-x(2))) ;%
Potencial de membrana post
y(6)=An*(1-x(6))-Bn*x(6); % Canales n post

y=y';

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