Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 13 (2019) 1877e1883
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Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research &
Reviews
Review
El papel de la homeostasis del colágeno en la patogénesis de la
enfermedad vascular asociada a la resistencia a la insulina.
María M. Adeva-Andany*, Elvira Castro-Quintela, Carlos Ferna´ndez-Ferna´ndez,
Natalia Carneiro-Freire, Matilde Vila-Altesor
Internal Medicine Department, Hospital General Juan Cardona, c/ Pardo Baza´n s/n, 15406, Ferrol, Spain
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Received 18 March 2019
Accepted 16 April 2019
1. Introducción
La resistencia a la insulina se asocia con daños vasculares
devastadores que no se explican completamente por los
factores de riesgo cardiovascular tradicionales o la
hiperglucemia, ya que el riesgo de enfermedad
cardiovascular se mantiene elevado a pesar del control
glucémico adecuado [1]. Los pacientes con resistencia a la
insulina experimentan un trastorno sistémico de la
homeostasis del colágeno que puede contribuir a causar
lesiones vasculares, entre otras complicaciones. La
abundancia de colágeno, las propiedades estructurales y la
disposición fibrilar son anormales en la matriz extracelular
de cada tejido examinado, incluida la piel, los tendones, los
huesos, el músculo esquelético, los ojos, los nervios
periféricos, los riñones, los pulmones, el hígado y los vasos
sanguíneos de cualquier tamaño [2]. El depósito excesivo de
colágeno se produce en el espacio intestinal de los tejidos y
contribuye a causar manifestaciones clínicas de diabetes,
como piel fibrótica, predisposición a fracturas óseas,
insuficiencia pulmonar, disfunción diastólica y enfermedad
hepática. Los depósitos pesados de colágeno están presentes
en la membrana basal capilar y la pared vascular de las
arterias de cualquier tamaño. En los capilares, el consiguiente
engrosamiento de la membrana basal capilar tipifica la
microangiopatía asociada a la resistencia a la insulina. En la
pared arterial, la sorprendente acumulación de colágeno en la
túnica media provoca un engrosamiento de la íntima-media.
Los exámenes histológicos revelan hallazgos similares
(acumulación de colágeno desordenado) en vasos sanguíneos
de cualquier tamaño, desde capilares hasta arterias grandes, lo
que sugiere un mecanismo patogénico común para la
enfermedad microvascular y macrovascular [3,4]. La
microangiopatía histológica (engrosamiento de la membrana
basal capilar) está presente en sujetos normoglucémicos con
alto riesgo de desarrollar diabetes pero es muy rara en
pacientes hiperglucémicos con diabetes secundaria a
pancreatitis. La deficiencia de glucagón en pacientes con daño
global del páncreas evita que se desarrolle resistencia a la
insulina y los pacientes con pancreatitis tienden a
experimentar una sensibilidad a la insulina exquisita. Estos
hallazgos indican que la resistencia a la insulina en lugar de la
hiperglucemia es el principal factor responsable de la lesión
vascular [5]. Las células vasculares del músculo liso sintetizan
matriz extracelular en la túnica media de la pared arterial. La
interacción entre las células del músculo liso y la matriz
extracelular circundante es esencial para la estructura y
función normales de los vasos sanguíneos. Cualquier
modificación en la composición de la matriz extracelular es
detectada por las células del músculo liso a través de
receptores de membrana plasmática y provoca un ajuste
celular apropiado, de modo que la matriz extracelular regula
la función celular. El colágeno es un componente importante
de la matriz extracelular en todo el cuerpo humano. La
alteración de la homeostasis del colágeno en la pared arterial
puede desempeñar un papel crucial en la patogénesis de la
enfermedad vascular asociada a la resistencia a la insulina. La
causa de la profunda interrupción del metabolismo del
colágeno asociado con la resistencia a la insulina es
desconocida [6].
2. La resistencia a la insulina se asocia con una
alteración sistémica de la homeostasis del colágeno.
El colágeno es un componente crucial de la matriz extracelular
en los tejidos humanos. Tres cadenas polipeptídicas (llamadas
cadenas) se retorcían entre sí en una triple hélice que
componen una molécula de colágeno. Se han identificado
varias cadenas a distintas en humanos. Las moléculas de
colágeno pueden ensamblarse como homotrímeros o
heterotrímeros de una cadena. Las mutaciones en los
diferentes genes que codifican cada cadena a conducen a una
variedad de trastornos humanos, incluido el síndrome de
Ehlers-Danlos, caracterizado por la fragilidad de la pared de
los vasos sanguíneos.
 
Los aminoácidos en cadenas están dispuestos en un patrón
repetitivo específico, Gly-X-Y. Cada tercer aminoácido en
cualquier colágeno de una cadena es glicina. La presencia de
glicina en esta posición es esencial para unir las tres cadenas y
formar la triple hélice. La prolina y la 4-hidroxiprolina ocupan
frecuentemente las posiciones X e Y, respectivamente, y
contribuyen a la estabilidad de la triple hélice. La
hidroxilación de la prolina es un paso clave para la formación
de colágeno, ya que un número crítico de residuos de prolilo
debe hidroxilarse para formar una triple hélice estable [7]. La
concentración de hidroxiprolina en un tejido se ha utilizado
como índice de la cantidad de colágeno presente en ese tejido.
El colágeno humano contiene aproximadamente 12e14% de 4-
hidroxiprolina, mientras que la elastina contiene
aproximadamente 1.5% [8]. Varios tipos de colágeno logran
funciones específicas en cada tejido, pero las diferencias
estructurales y funcionales entre ellos no están bien definidas.
Algunos tipos de colágeno se ensamblan en fibrillas mediante
la formación de enlaces covalentes entre las moléculas de
colágeno vecinas. La reticulación del colágeno en fibrillas se
produce en varios pasos enzimáticos. Los filamentos de
colágeno pueden representar la base para que los cristales de
hidroxiapatita se depositen fisiológicamente en el tejido óseo y
patológicamente en los tejidos blandos como la pared arterial
[7].
Las propiedades del colágeno humano sufren un marcado
deterioro con la edad que puede estar relacionada con la
resistencia a la insulina, ya que la disminución de la
sensibilidad a la insulina es una característica fisiológica del
envejecimiento. Consistentemente, las modificaciones del
colágeno relacionadas con la edad imitan las observadas en
pacientes más jóvenes con resistencia a la insulina. El colágeno
de la piel sufre cambios relacionados con la edad
caracterizados por una mayor rigidez y fragmentación de los
filamentos de colágeno [9]. En el hueso humano, hay un
cambio relacionado con la edad en el contenido de colágeno y
los enlaces cruzados de 3 a 89 años de edad [10]. Se ha
documentado un depósito excesivo de colágeno que resulta en
el engrosamiento de la membrana basal de los capilares
asociados con la edad en la retina, el músculo esquelético y el
hígado [11e13]. Una característica destacada del proceso de
envejecimiento en la pared arterial es la acumulación
progresiva de colágeno en la túnica media. En las aortas
humanas obtenidas en la autopsia, las mediciones mecánicas
sugieren que la acumulación de colágeno reduce la respuesta
elástica de la pared arterial [8,14,15].
Desde hace tiempo se sabe que la resistencia a la insulina está
asociada con alteraciones marcadas en la abundancia,
estructura y disposición del colágeno en todo el cuerpo
humano. El colágeno es menos soluble por el ácido y la pepsina
y menos digestible por las colagenasas y el bromuro de
cianógeno en pacientes con diabetes en comparación con los
controles. El metabolismo defectuoso del colágeno en el espacio
intersticial contribuye a causar complicaciones diabéticas, como
cambios en la piel, movilidad articular restringida,
enfermedades de los tendones, predisposición a fracturas óseas
y cicatrización tardía de las heridas [3,16]. La alteración de la
homeostasis del colágeno precede al inicio clínico de la
diabetes, habiéndose detectado en pacientes con resistencia a la
insulina. En 1975, Hamlin et al. declaró: "Debe considerarse la
posibilidad de que un defecto del tejido conectivo pueda
preceder a la diabetes y desempeñar un papel en su
patogénesis". [17]
En una revisión de la literatura, los pacientes con diabetes
tienen más de tres veces las probabilidades de tendinopatía en
comparación con los controles. La diabetes predispone a una
amplia gama de enfermedades tendinosas, que incluyen
contractura, ruptura, cicatrización de tendones deteriorada y
tendinopatía de Aquiles asintomática [18]. La estructura
anormal del colágeno en los tendones puede contribuir a causar
tendinopatía en pacientes con diabetes. Las propiedades del
colágeno (evaluado por digestión enzimática) del tendón central
del diafragma obtenido en la autopsia se alteran en pacientes
con diabetes. Los filamentos de colágeno se vuelven rígidos e
insolubles en comparación con los sujetos control [17]. La
ultraestructura del colágeno en los tendones extensores
(evaluada por difracción de rayos X) muestra cambios
importantes en pacientes con diabetes en comparación con los
tendones normales [19]. En un estudio transversal, la rigidez del
tendón de Aquiles fue mayor y la densidad del filamento del
tendón fue mayor en pacientes con diabetes en comparación con
los sujetos control [20].
La movilidad articular limitada ocurre comúnmente entre
pacientes con diabetes y puede afectar cualquier articulación,
incluyendo muñeca, codo, tobillo y columna vertebral. La
rigidez articular se asocia con complicaciones escleróticas y
microvasculares. La osteoartritis de rodilla es más frecuente en
pacientes con diabetes y la tasa de complicaciones de la
artroplastia total de rodilla es mayor en comparación con los
controles. El aflojamiento aséptico y la necesidad de cirugía de
revisión después de la artroplastia total de rodilla ocurren con
mayor frecuencia en pacientes con diabetes, lo que reduce el
resultado funcional [21].
Los pacientes con diabetes tienen una mayor incidencia de
hernia discal intervertebral en comparación con las personas no
diabéticas. El colágeno es un componente importante del disco
intervertebral. El colágeno tipo IX representa el 1e2% de todo el
colágeno del disco, pero su unión a los filamentos tipo II mejora
la resistencia del disco. El nivel de colágeno tipo IX en el disco
intervertebral se reduce en pacientes con diabetes en
comparación con los sujetos de control. Esta reducción puede
facilitar el desarrollo de hernia discal [22].
Un metaanálisis de la literatura concluyó que el riesgo de
fractura ósea es más elevado en pacientes con diabetes en
comparación con los sujetos control. La hemoglobina
glucosilada (HbA1c) no se relacionó con la densidad mineral
ósea [23]. La matriz extracelular ósea está compuesta de
filamentos de colágeno y minerales. El colágeno tipo I es el
colágeno más abundante en los huesos, aunque los tipos III y V
también están presentes. El riesgo elevado de fractura ósea
asociado con diabetes no se explica por una reducción en la
densidad mineral ósea, lo que sugiere que la mala calidad del
hueso está relacionada con el colágeno óseo defectuoso [10].
La duramadre es una estructura de colágeno densa. Las
propiedades del colágeno duramadre obtenido en la autopsia
están notablemente alteradas en pacientes con diabetes. En
comparación con las muestras normales, el colágeno
duramadre de pacientes diabéticos es mucho más resistente a
la solubilización [24]. En un estudio birracial con participantes
chinos y caucásicos, el contenido de colágeno en el tejido
adiposo (evaluado por el nivel de hidroxiprolina) aumentó con
el grado de resistencia a la insulina, evaluado por la evaluación
del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina
(HOMA-IR) , en ambos grupos de población. El nivel de
hidroxiprolina (y el grado de fibrosis) en el tejido adiposo fue
mayor entre los pacientes más resistentes a la insulina [25].
Se obtuvieron resultados análogos entre sujetos obesos que se
sometieron a pinza euglucémica hiperinsulinémica para
evaluar la sensibilidad a la insulina. El grado de fibrosis en el
tejido adiposo fue mayor en los sujetos más resistentes a la
insulina en comparación con los más sensibles a la insulina. La
fibrosis del tejido adiposo en sujetos obesos se asocia con
resistencia a la insulina [26]. En un estudio que reclutó
hombres sanos, la síntesis de colágenos tipo I y tipo III en el
tejido adiposo aumentó en respuesta a la resistencia a la
insulina. La resistencia a la insulina fue inducida por el
aumento de peso relacionado con la sobrealimentación y
evaluada mediante pinzas hiperinsulinémicas euglucémicas. El
contenido de colágeno se midió en muestras de biopsia. La
resistencia a la insulina fue seguida por un contenido elevado
de colágenos tipo I y tipo III en el tejido adiposo[27].
3. La homeostasis del colágeno y la microangiopatía
asociadas con la resistencia a la insulina.
Numerosas investigaciones han documentado durante mucho
tiempo la presencia de afectación capilar sistémica en pacientes
con resistencia a la insulina, caracterizada por la acumulación
de colágeno y el posterior engrosamiento de la membrana
basal capilar, el sello histopatológico de la microangiopatía
diabética [3,5,28e30]. Esta alteración precede al diagnóstico
clínico de diabetes tipo 2, de modo que el engrosamiento de la
membrana basal capilar se puede demostrar en sujetos
prediabéticos antes de la hiperglucemia detectable. Por el
contrario, el ancho de la membrana basal capilar en pacientes
con diabetes tipo 1 es normal en el momento del diagnóstico y
aumenta con la duración de la enfermedad. Estos hallazgos
sugieren que la resistencia a la insulina es un factor importante
que causa daño microvascular [29e31]. Los exámenes
histológicos revelan que el engrosamiento de la membrana
basal se produce en los capilares de cada tejido examinado,
incluidos la retina, los riñones, el músculo esquelético, la piel,
el hígado, los pulmones y los nervios periféricos. La
microangiopatía puede contribuir a causar complicaciones de
la diabetes, como la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía
periférica [3].
3.1. Tejido gingival
En pacientes con diabetes, el engrosamiento de la membrana
basal se identifica en arteriolas terminales y capilares del tejido
gingival, en comparación con los sujetos control. En pacientes
prediabéticos, aproximadamente el 50% de las arteriolas y
capilares terminales muestran engrosamiento de la membrana
basal. En sujetos obesos, esta alteración está presente
ocasionalmente mientras que no se observa ningún cambio en
los sujetos de control [31].
3.2. Riñón
La nefropatía diabética se caracteriza por el engrosamiento de la
membrana basal de los capilares glomerulares y la expansión de
la matriz mesangial (esclerosis intercapilar de Kimmelstiel y
Wilson). El engrosamiento de la membrana basal de los túbulos
renales y el epitelio capsular también está presente [32e35]. El
contenido mesangial del colágeno tipo VI se ha encontrado 2,8
veces mayor en pacientes con diabetes en comparación con los
sujetos control [33].
3.3. Ojo
La microangiopatía que afecta a los capilares retinianos se ha
documentado durante mucho tiempo en pacientes con diabetes.
La retinopatía diabética se caracteriza por aneurismas capilares
y un grupo de exudados y hemorragias en la retina que rodea
los aneurismas. Se observa engrosamiento de la membrana basal
capilar retiniana [32]. La microscopía electrónica y los estudios
histoquímicos realizados en ojos humanos confirman que la
pared capilar retiniana está engrosada en pacientes con diabetes
en comparación con las muestras normales [11]. También se han
identificado anormalidades microvasculares en la coroides en
pacientes con diabetes [36]. La prevalencia de microangiopatía
cerebral (evaluada como micro hemorragias cerebrales en
imágenes de resonancia magnética) es mayor en pacientes
diabéticos con retinopatía proliferativa, en comparación con
sujetos no diabéticos y pacientes diabéticos sin retinopatía, lo
que sugiere que los cambios en la retina pueden indicar una
microangiopatía generalizada [ 37].
3.4. Sistema nervioso
La enfermedad cerebral de vasos pequeños expresada en
imágenes de resonancia magnética como infartos lacunares,
lesiones de la sustancia blanca y micro hemorragias es común en
pacientes con diabetes en comparación con individuos sanos. La
microangiopatía cerebral se asocia con una perfusión capilar
cutánea anormal (evaluada mediante microscopía capilar), lo
que sugiere que la microangiopatía cerebral es una
manifestación de disfunción microvascular generalizada [38,39].
La membrana basal capilar de los nervios surales es más gruesa
(en un 52,9%) en pacientes con diabetes en comparación con los
nervios de control. La microangiopatía endoneurial está
estrechamente asociada con la polineuropatía diabética clínica
[40]. De manera similar a la membrana basal capilar, el grosor de
la membrana basal de las células perineurales (evaluado por
microscopía electrónica) es mayor en los nervios surales de
pacientes con diabetes en comparación con los sujetos no
diabéticos. El engrosamiento de la membrana basal de las
células perineurales puede preceder al reconocimiento de la
hiperglucemia. En las muestras de nervio ciático de pacientes
con diabetes, la agregación de fibrillas de colágeno tipo VI se
identifica adyacente a las membranas basales de las células
perineurales [41].
 
3.5. Piel

La microangiopatía se dirige a la piel de pacientes con diabetes.

Los exámenes histológicos muestran el engrosamiento de la
membrana basal de los capilares dérmicos y la deposición de
material positivo al ácido hialino periódico de Schiff (PAS) en
el área normalmente fibrilar externa a la célula endotelial, en
comparación con las biopsias de control normales [28,42]. El
colágeno dérmico también es anormal en el espacio intersticial.
Las imágenes de microscopía de fuerza atómica de la piel
humana normal revelan fi ltros de colágeno dérmico bien
empaquetados y bien organizados. Por el contrario, los
filamentos dérmicos de colágeno están fragmentados y
desorganizados en pacientes con diabetes [9]. Los pacientes
con diabetes muestran una mayor reticulación de los
filamentos de colágeno de la piel. El colágeno de la piel es más
rígido y más insoluble que el de las personas no diabéticas [20].
En las muestras de biopsia de piel, se observa engrosamiento
de la epidermis y la dermis con acumulación de colágeno en
pacientes con diabetes en comparación con los controles. El
colágeno tipo III es el tipo predominante depositado en la piel
diabética. El colágeno fragmentado y reticulado contribuye a
causar anormalidades clínicas como la piel gruesa y apretada
típica de la diabetes [21]. Los fibrocitos de pacientes diabéticos
no aumentan la expresión de colágeno tipo I en la
estimulación, a diferencia de los fibrocitos normales. Esta
anormalidad puede contribuir a explicar la cicatrización de la
herida deteriorada [43]. La diabetes es un hallazgo frecuente
entre pacientes con vasculopatía cutánea colágena, una
microangiopatía idiopática de la piel caracterizada por
capilares dérmicos dilatados con paredes engrosadas por
material hialino que contiene colágeno IV por
inmunohistoquímica. De manera similar, se ha informado de
colitis colágena en pacientes con diabetes tipo 1. Las biopsias
endoscópicas mostraron un marcado engrosamiento de la
placa de colágeno subepitelial (tricromo positivo de Masson,
rojo negativo del Congo) en muestras de estómago, duodeno,
íleon terminal y colon [44].
3.5. Músculo esquelético
El engrosamiento de la membrana basal capilar en el
músculo esquelético es un hallazgo muy constante entre los
pacientes con diabetes. El ancho (medido por microscopía
electrónica) de la membrana basal capilar es más de dos veces
en comparación con los sujetos normales. Los pacientes
hiperglucémicos con diabetes debido a pancreatitis rara vez
experimentan esta alteración, mientras que el engrosamiento
de la membrana basal capilar se encuentra en
aproximadamente el 50% de los sujetos normoglucémicos con
antecedentes familiares de diabetes, lo que sugiere que la
resistencia a la insulina en lugar de la hiperglucemia es el
principal factor responsable de enfermedad microvascular
[5,29]. Los exámenes de seguimiento de la biopsia del músculo
esquelético en los sujetos con antecedentes familiares de
diabetes revelaron que los pacientes que desarrollaron
diabetes (47%) durante el período de seguimiento mostraron
un engrosamiento progresivo de su membrana basal capilar en
comparación con la medición inicial [45]. La síntesis de
colágeno aumenta en el músculo esquelético de hombres sanos
en respuesta a la resistencia a la insulina. Los participantes se
sometieron a una sobrenutrición con un aumento de peso del
10%. Se obtuvieron biopsias del músculo esquelético para
medir el contenido de colágeno y se realizaron pinzas
euglucémicas hiperinsulinémicas para evaluar la sensibilidad a
la insulina. La sobrealimentación y el aumento de peso
empeoraron la sensibilidad a la insulina. En respuesta a la
resistencia a la insulina, se observó un aumento en el nivel de
ARNm de colágenos tipo I, III, IV, V y VI en el músculo
esquelético. Los niveles de proteína de colágeno tipo III y tipo
VI no cambiaron [27]. Se documentaron resultados
comparables en sujetos sanos que se sometieron a una infusión
de lípidos para inducir resistencia a la insulina, en
comparación con la infusión de solución salina. Después de la
resistencia a la insulina, se observó una sobreexpresión de
genes de colágeno tipo I y tipo III con un aumento de los
niveles de ARNm en muestras de biopsia de músculo
esquelético [46]. Consistentemente, la cantidad de colágenos
tipo I y tipo III en el músculo esquelético (medida en muestras
de biopsia) aumenta en pacientes con resistencia a la insulina
(evaluada por pinza euglucémica hiperinsulinémica) en
comparación con sujetos sensibles a la insulina [47].
3.6. Corazón
La microangiopatía miocárdica es una complicación de la
diabetes. El examen histológico de muestras de autopsia
documenta depósitos intensos de PAS positivo en las ramas
más pequeñas de las arterias coronarias en pacientes con
diabetes en comparación con los sujetos de control. La
presencia de material PAS positivo en los pequeños vasos del
miocardio se relacionó estrechamente con la presencia de
glomeruloesclerosis nodular en el riñón [48]. Además de la
microangiopatía miocárdica, la fibrosis intersticial con
acumulación de colágeno tipo III suele estar presente en el
miocardio de pacientes con diabetes en comparación con los
controles [49,50]. El nivel de ARNm de colágeno tipo I se eleva
en dos veces en los fibroblastos de diadema (células que
sintetizan la matriz extracelular) derivados de pacientes con
diabetes tipo 2 en comparación con los controles [51]. La
asociación entre la resistencia a la insulina y los marcadores
séricos de la síntesis de colágeno se ha investigado en sujetos
obesos. Se midió el aminopeptido sérico de procolágeno tipo III y
se evaluó la sensibilidad a la insulina mediante el índice HOMA-
IR. Los análisis de regresión mostraron que el nivel de
aminoácidos del procolágeno sérico tipo III se correlacionó
independientemente con HOMA-IR y HDL-c, lo que sugiere que
los marcadores de fibrosis cardíaca están relacionados con la
resistencia a la insulina [50]. La fibrosis intersticial miocárdica
altera la función diastólica que dificulta la relajación ventricular y
contribuye a aumentar el riesgo de insuficiencia cardíaca en
pacientes con resistencia a la insulina. Además, la fibrosis
intersticial puede predisponer a arritmias cardíacas. Se ha
informado un deterioro de la función diastólica en pacientes con
resistencia a la insulina y obesidad [50].
3.7. Pulmón
La microangiopatía diabética ocurre en el pulmón. El
examen microscópico de electrones en muestras de pulmón
humano muestra el engrosamiento de la membrana basal
capilar alveolar. Además, el grosor de la membrana basal
de las células epiteliales bronquiales es mayor en pacientes
con diabetes en comparación con los sujetos control y se
observa fibrosis intersticial con acumulación de colágeno.
No existe una estrecha correlación entre la glucemia en
ayunas o el nivel de HbA1c y el grosor de la membrana
basal en el tejido pulmonar [35,52]. Los pacientes con
resistencia a la insulina sufren disfunción pulmonar
subclínica mucho antes del inicio clínico de la diabetes tipo
2. Los estudios transversales en diferentes grupos de
población revelan una asociación independiente entre la
resistencia a la insulina y la función respiratoria
deteriorada, incluida la capacidad vital forzada reducida
(FVC) y el volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1). Se ha
sugerido que la medición de la función pulmonar mediante
espirometría puede ser útil para estimar la progresión de la
enfermedad microvascular sistémica en pacientes con
resistencia a la insulina [53]. En sujetos no diabéticos, la
disminución de FVC y FEV1 se investigó prospectivamente
durante 5 años. Después del ajuste por factores de
confusión, los sujetos que desarrollaron diabetes durante el
período de seguimiento tuvieron una mayor disminución
de la función ventilatoria en comparación con aquellos que
no desarrollaron diabetes [54]. La asociación prospectiva
entre la función pulmonar y la incidencia de diabetes fue
investigada por el Estudio de seguimiento epidemiológico
de la Encuesta nacional de examen de salud y nutrición, un
estudio de cohorte de adultos estadounidenses. Las
personas con enfermedad pulmonar restrictiva están en
riesgo de desarrollar diabetes, pero la enfermedad
pulmonar obstructiva no está asociada con la incidencia de
diabetes [55].
3.8 Hígado
En el hígado normal, el espacio perisinusoidal de Disse
contiene pequeños depósitos ocasionales de filamentos de
colágeno, incluidos los tipos I, III, IV,
 
y XIX. Los pacientes con resistencia a la insulina
generalmente desarrollan una forma no cirrótica de fibrosis
sinusoidal hepática (hepatoesclerosis diabética) que no está
asociada con esteatohepatitis no alcohólica. En el examen
histológico, la característica más llamativa es la presencia de
fibrosis perisinusoidal densa. En la microscopía electrónica,
se observa un aumento en la cantidad de filamentos de
colágeno dentro del espacio de Disse con abundantes haces
de colágeno y segmentos de depósito de membrana basal
perisinusoidal entre los pacientes con diabetes, mientras que
los depósitos de colágeno están ausentes en los sujetos de
control. La acumulación de colágeno perisinusoidal se asocia
con el engrosamiento de la hialina de pequeñas ramas de la
arteria hepática y la fibrosis perivascular compuesta
principalmente de colágeno fibrilar. Los pacientes con
diabetes que desarrollan fibrosis sinusoidal hepática
(colagenización del espacio de Disse) generalmente tienen
evidencia de enfermedad microvascular, como retinopatía,
nefropatía y neuropatía periférica y autonómica. Por
inmunocitoquímica, se identifica un aumento en colágenos
tipo I y tipo III que corresponde a los haces de colágeno
vistos bajo microscopía electrónica. El colágeno tipo IV
muestra segmentos lineales de tinción perisinusoidal,
impartiendo una apariencia de membrana basal. La
activación de células estrelladas se observa en pacientes con
hepatoesclerosis diabética [56,57]. También se ha observado
fibrosis perinosoidal hepática en pacientes obesos. El examen
por microscopía electrónica de muestras de biopsia hepática
de pacientes obesos muestra la deposición de abundantes
fibrillas de colágeno y material denso en electrones que se
asemeja a la membrana basal en el espacio de Disse [57].
4. Homeostasis del colágeno y macroangiopatía
asociada con resistencia a la insulina.
Los pacientes con resistencia a la insulina desarrollan daño
vascular caracterizado por aterosclerosis y calcificación
medial (esclerosis de Mockeckeberg) que puede explicarse
por una homeostasis de la matriz extracelular defectuosa en
la pared arterial. Las rayas grasas o los xantomas íntimos son
acumulaciones focales de macrófagos cargados de grasa
(células espumosas) en la íntima arterial. Microscópicamente,
se preservan los medios y no se ha encontrado acumulación
de matriz extracelular en estas lesiones. Los xantomas
íntimos son lesiones planas que generalmente regresan. La
extensión de las rayas grasas en los jóvenes no predice la
extensión de las lesiones elevadas (placas fibrosas) en la edad
adulta. Las lesiones ateroscleróticas potencialmente
progresivas incluyen engrosamiento íntima-media de la
pared arterial y placas fibrosas. La calcificación vascular está
asociada con cualquiera de ellos. El engrosamiento de la
íntima-media es un ensanchamiento difuso de la íntima-
media de la pared arterial. En el examen histológico, la lesión
se caracteriza por la acumulación de colágeno. Los focos de
microcalci fi cación son un hallazgo muy común. No hay
celdas de espuma. Las placas fibrosas se distribuyen
focalmente en la misma área que la lesión engrosadora
íntima-media. Las placas fibrosas son lesiones elevadas que
sobresalen en la luz de la arteria. Se encuentran densos haces
de colágeno en cada placa fibrosa. Las áreas densamente fibrosas
están libres de grandes acumulaciones de grasa. Pequeños
espacios lacunares se ven comúnmente en esta estructura
fibrosa. La calcificación se puede ver en la placa y en la pared de
la arteria adyacente. En las placas fibrosas avanzadas, la matriz
extracelular colágena forma un capuchón fibroso que encierra
un núcleo necrótico que contiene desechos que incluyen lípidos.
La placa de fibroateroma contiene diversos grados de
infiltración por macrófagos y linfocitos que representan una
respuesta protectora. Las placas fibrosas avanzadas con un
núcleo necrótico (ateroma de la tapa fibrosa) pueden sufrir
complicaciones, como ruptura o trombosis, que causan
episodios oclusivos potencialmente mortales.
[58e66]. El engrosamiento íntimo-medio y las placas fibrosas son
comúnmente complicado por la calcificación de la pared arterial.
La calcificación vascular es impulsada por las células del
músculo liso en respuesta a la matriz extracelular alterada e
implica el depósito de hidroxiapatita carbonatada (fosfato de
calcio) en la matriz extracelular.
La calcificación arterial se observa microscópicamente en la
lesión de engrosamiento íntima-media, lo que indica que se
desarrollan focos de microcalci fi cación al comienzo del proceso
de aterosclerosis [66e69]. En los análisis de arterias coronarias
humanas realizadas para cuantificar la relación calcio / fosfato
en el tejido, se pueden demostrar microcalci fi caciones
compuestas de fosfato de calcio amorfo en una etapa de
preateroma, lo que sugiere que la formación de gránulos de
fosfato de calcio es un evento temprano en el proceso
aterosclerótico. [70] El examen por microscopía electrónica en
muestras de aorta humana obtenidas en la autopsia detecta
zonas de microcalci fi cación en lesiones de engrosamiento
íntimo-media, confirmando que los depósitos calcificados se
forman en una etapa temprana del desarrollo de la aterosclerosis
[67].
Los estudios de autopsia revelan que las lesiones ateroscleróticas
comienzan a aparecer en grupos de población jóvenes, lo que
indica que las acciones preventivas deben implementarse
temprano en la vida. Entre ellos, la evidencia convincente
derivada de estudios prospectivos ha demostrado que la
proteína animal aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 y
enfermedad cardiovascular al causar resistencia a la insulina. La
restricción o la interrupción del consumo de proteínas animales
es crucial para reducir la enfermedad vascular asociada con la
resistencia a la insulina [61,65].
En un estudio histopatológico exhaustivo de vasos sanguíneos
de calibre medio a grande en 100 sujetos de autopsia, se analizó
el tejido vascular para determinar el porcentaje de fibrosis de
más de 700 segmentos vasculares. El porcentaje de fibrosis (% de
colágeno) de la túnica media se correlacionó fuertemente entre
los sujetos de todos los vasos sanguíneos, lo que sugiere que la
fibrosis es un proceso global independiente del vaso [71].
La investigación sobre la aterogénesis humana se ha acelerado
mediante el desarrollo de modelos de lesiones ateroscleróticas
humanas y la tecnología de células madre pluripotentes
inducidas que pone a disposición células vasculares humanas
generadas a partir de células madre pluripotentes inducidas
[6,72].
Papel de la homeostasis del colágeno en la patogénesis de la
enfermedad macrovascular asociada a la resistencia a la
insulina.
En 1883, Thoma y Kaefer sugirieron que el daño medial
desempeñaba un papel principal en el desarrollo de la
aterosclerosis. Las lesiones mediales resultaron en áreas
focales de lesión que se rellenaron mediante un proceso de
reparación fibrótica que condujo a placas ateroscleróticas. El
adelgazamiento medial se confirmó posteriormente como un
hallazgo típico inicial en placas fibrosas [4,58]. Las células del
músculo liso en la capa medial sintetizan la matriz
extracelular. Los componentes abundantes de la matriz
extracelular arterial humana son elastina, proteoglicanos y
colágeno. Los componentes adicionales incluyen enzimas
que degradan la matriz extracelular (como las
metaloproteinasas de la matriz) y sus inhibidores, y
moléculas que regulan el ensamblaje del colágeno en
fibrillas, como los pequeños proteoglicanos repetidos ricos en
leucina, incluida la decorina. La matriz extracelular
interactúa con las células del músculo liso a través de los
receptores de la membrana celular, como las integrinas. Los
cambios en la composición de la matriz extracelular son
detectados por las células del músculo liso y provocan
respuestas fisiopatológicas. Las interacciones moleculares
entre los componentes de la matriz extracelular (como el
colágeno) y las células del músculo liso contribuyen a la
función normal y las respuestas adaptativas a la pared
arterial dañada. La sobreproducción disfuncional de
colágeno en respuesta a una lesión desconocida conduce a
los cambios estructurales que caracterizan el daño vascular
asociado a la resistencia a la insulina [73,74]. Las proteínas
que degradan la matriz y sus inhibidores u otras moléculas
que regulan el ensamblaje de colágeno en estructuras
fibrilares pueden desempeñar un papel modulador del daño
arterial, pero su impacto no se ha definido [75]. Existe un
"fenotipo de diabetes" patológico en las células vasculares del
músculo liso. Las células del músculo liso aisladas de
pacientes con diabetes muestran una morfología anormal y
una mayor adhesión y migración en cultivos celulares en
comparación con las de sujetos no diabéticos [76].
La composición de colágeno, la distribución y los
mecanismos de ensamblaje de fibras en la pared normal de
las arterias humanas no se conocen bien. Los colágenos tipo I
y tipo III son los tipos más abundantes en la capa medial. Se
han encontrado colágenos tipo IV y tipo V alrededor de
células individuales de músculo liso en la capa medial y
células endoteliales circundantes en la íntima formando una
membrana basal. A diferencia del tipo IV, el colágeno tipo V
también se distribuye a través de la matriz extracelular en los
medios aórticos [15]. El colágeno tipo II se ha detectado en
pequeñas cantidades en los medios de las secciones de aorta
humana. El contenido promedio de colágeno tipo II es
aproximadamente el 1% del colágeno arterial total, mientras
que los colágenos tipo I, III y IV ascienden al 99% [77]. El
colágeno tipo XIX se ha identificado en la membrana basal
endotelial de los vasos sanguíneos humanos [34].
Los pacientes con resistencia a la insulina muestran una
homostasis de colágeno anormal en la pared arterial que
incluye un contenido elevado de colágeno, una disposición
de colágeno desordenada y una composición de colágeno
alterada, lo que contribuye a causar lesiones vasculares. El
engrosamiento íntimo-medio y las placas fibrosas se
caracterizan por la acumulación de colágeno. La medición de
la hidroxiprolina revela un aumento del contenido de
colágeno en las placas fibrosas, que comprende el 40% de la
proteína total frente al 25% en la aorta humana normal. El
colágeno constituye hasta el 60% de la proteína total en lesiones
avanzadas [8,15,78]. Las placas fibrosas muestran estructuras de
colágeno desordenadas y sin forma, en contraste con el
ensamblaje organizado de colágeno fibrilar en la pared arterial
normal. Los filamentos de colágeno se degeneran en las zonas
de tejido muerto de las placas ateromatosas [15]. La distribución
de colágeno no es uniforme dentro de las placas fibrosas. Estas
lesiones consisten en regiones con abundancia de colágenos tipo
I y tipo III y áreas deficientes en estos tipos de colágeno
[15,73,79]. La cantidad de colágeno tipo IV aumenta con el
avance de la aterosclerosis. Las estructuras de colágeno tipo IV
muy engrosadas que rodean a las células individuales del
músculo liso se encuentran en placas fibrosas [15]. La
abundancia de colágeno tipo II aumenta notablemente en las
lesiones ateroscleróticas, particularmente en muestras con
calcificación. La cantidad de colágeno tipo II es mayor en el
tejido alrededor del depósito de calcio [77]. La relación entre el
colágeno y la calcificación arterial se ha investigado in vitro en
placas ateroscleróticas carótidas humanas e hidrogeles de
colágeno tridimensionales (que imitan las características
estructurales de la tapa fibrosa aterosclerótica). Existe una
relación inversa entre el contenido de colágeno y el tamaño de
las microcalci fi caciones en placas fibrosas humanas. Las
microcalci fi caciones se agregan dentro de las placas fibrosas en
espacios entre las fibras de colágeno. De manera similar,
aumentar el contenido de colágeno en los hidrogeles reduce el
tamaño de la microcalci fi cación en un 90% en comparación con
las muestras sin colágeno. Además, la degradación del colágeno
promueve la microcalci fi cación. La descomposición localizada
del colágeno dentro de la placa permite que las vesículas
extracelulares se acumulen e inicien el proceso de calcificación.
Entonces, las microcalci fi caciones sirven como bloques de
construcción para calcificaciones más grandes cuando el
colágeno normal es deficiente [80]
Resumen
La resistencia a la insulina se asocia con un deterioro sistémico
de la homeostasis del colágeno que afecta la matriz extracelular
de los tejidos humanos, incluidos los vasos sanguíneos de
cualquier tamaño. El depósito excesivo de colágeno anormal en
el espacio intersticial contribuye a causar anormalidades en la
piel, fracturas óseas, trastornos del tendón, disfunción
pulmonar, disfunción diastólica y enfermedad hepática. La
acumulación de colágeno defectuoso en la pared capilar causa
una enfermedad microvascular que incluye retinopatía,
neuropatía periférica y nefropatía. La acumulación de colágeno
en la capa medial de las arterias grandes produce un
engrosamiento de la íntima-media. Las placas fibrosas se
desarrollan en regiones de engrosamiento íntima-media con una
mayor deposición de colágeno. Ambas lesiones están asociadas
con la calcificación de la pared arterial.