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Dieciséis años de dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevante (DPP-IV)

Inhibidores para el tratamiento de la diabetes tipo 2: una perspectiva

Artículo en Current Medicinal Chemistry · Enero 2014

DOI: 10.2174/0929867321666140915143309 · Fuente: PubMed

CITAS LEE
24 1,817

3 autores, incluyendo:

ram najar kushwaha Wahajul Haq

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Química Medicinal Actual, 2014, 21, 1-33 1

Dieciséis años de dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevante (DPP-IV)

Inhibidores para el tratamiento de la diabetes tipo 2: una perspectiva

RN Kushwaha1, W. Haq1,2 y SB Katti1,2,*

1
División de Química Medicinal y de Procesos, CSIR-Central Drug Research Institute, BS-10/1, Sector 10, Jankipuram extension, Sitapur Road, PO
2
Box 173, Lucknow 226 031, India; Academia de Investigación Científica e Innovadora, Nueva Delhi 110 001, India

Resumen: La inhibición de la enzima DPP-IV ha ocupado un lugar central como un objetivo farmacológico validado para el tratamiento de la diabetes
tipo 2 y, como resultado de los esfuerzos de investigación realizados para desarrollar inhibidores DPP-IV efectivos, el primer candidato clínico de esta clase.
se centró en 1998. Por lo tanto, desde 1998 hasta 2013, estos 16 años han sido testigos de actividades de investigación intensificadas en el
descubrimiento y desarrollo de inhibidores clínicamente relevantes de DPP-IV como agentes antidiabéticos. Los inhibidores efectivos de la DPP-IV han
desempeñado un papel clave en este esfuerzo y, como resultado, hay ocho gliptinas aprobadas en uso clínico, mientras que otras se encuentran en
diferentes etapas de ensayos clínicos. Se sintetizó y evaluó una amplia variedad de inhibidores de DPP-IV; y se clasificaron en varias categorías en
función de sus características estructurales principales. En este artículo, se revisa la clasificación de todos los inhibidores de la DPP-IV clínicamente
relevantes en función de los perfiles de selectividad, eficacia clínica y seguridad en términos de generaciones.
Esta revisión también abarca la discusión sabia de la fase clínica, el progreso del desarrollo, la química y los modos de unión de todos los inhibidores
clínicos de la DPP-IV. Además, también se mencionan brevemente los principales retos a los que se enfrenta el futuro diseño y desarrollo de un inhibidor
clínico seguro de la DPP-IV.

Palabras clave: Modos de unión, ensayos clínicos, generaciones de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), inhibidores de DPP-IV, péptido similar al glucagón
(GLP-1), homeostasis de la glucosa, no peptidomiméticos, peptidomiméticos, diabetes tipo 2.

1. INTRODUCCIÓN e incluyen: sulfonilureas (SU), secretagogos no SU (meglitinidas), biguanidas,

La diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) es un trastorno metabólico crónico
de rápido crecimiento y se considera una de las principales cargas de salud
pública en todo el mundo. Según la estimación de la OMS, la DM2 representa
más del 95 % de todos los casos de diabetes y afecta a alrededor del 6 %
de la población total.
Se prevé que el número total de pacientes diabéticos aumente de 170 a 175
millones en 2000 a más de 366 millones para 2030 si no se toman medidas
preventivas. India tiene el mayor número de pacientes diabéticos. Además,
se estima que la población de pacientes diabéticos de la India crecerá hasta
los 79,4 millones para 2030 [1, 2].
La DM2 se caracteriza por hiperglucemia crónica que surge de la
homeostasis anormal de la glucosa en diferentes sitios, a saber, resistencia
a la insulina, disfunción en las células pancreáticas, producción excesiva de
glucosa hepática y absorción reducida de glucosa por el músculo esquelético.
Además, el efecto a largo plazo de la hiperglucemia tiene un efecto en
cascada sobre las complicaciones vasculares, como la hipertensión, la
retinopatía, los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad de las arterias
coronarias [3, 4]. Por lo tanto, el objetivo principal en el tratamiento de la
DM2 es corregir el desequilibrio de glucosa en diferentes tejidos y reducir
los riesgos asociados con esta enfermedad [5].
Actualmente, la FDA de EE. UU. aprueba cinco categorías principales
de medicamentos antidiabéticos orales para el tratamiento de la DM2
*Correspondencia dirigida a este autor en Medicinal & Process Chemistry Division,
CSIR-Central Drug Research Institute, BS-10/1, Sector 10, Jankipuram extension,
Sitapur Road, PO Box 173, Lucknow 226031, India; Teléfono: +91-522-2772454;
Fax: +91-522-2771941; Correo electrónico: sb_katti@cdri.res.in
tiazolidinedionas (TZD) e inhibidores de la -glucosidasa. Todos estos agentes
antidiabéticos clínicamente disponibles se combinan con varios efectos
secundarios, a saber, obesidad, hipoglucemia, malestar gastrointestinal y
aumento de peso, que limitan su uso. Por lo tanto, la creciente prevalencia
de DM2 con el alcance limitado de las terapias disponibles ha impulsado la
investigación hacia el desarrollo de nuevas terapias para esta enfermedad
[6, 7]. Algunos enfoques más nuevos, a saber, los inhibidores del
cotransportador de sodio-glucosa 2, los activadores de la glucoquinasa
liberadora de insulina, los antagonistas de los receptores de glucagón, los
inhibidores de la 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, los agonistas de los
receptores de ácidos grasos acoplados a la proteína G pancreática, etc.,
han recientemente se han puesto de relieve para el tratamiento de la
diabetes tipo 2 [8].
Entre los posibles objetivos antidiabéticos informados hasta el momento, la
inhibición de la DPP-IV ha ocupado un lugar central debido a su importante
participación en la homeostasis de la glucosa en sangre [9-12].
2. INHIBIDORES DE LA DPP-IV Y HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
La enzima dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), una serina proteasa, se
encuentra en muchos tejidos y fluidos corporales. Existe como forma soluble
y unida a la membrana y se distribuye en los riñones, el bazo, el hígado, el
intestino, la placenta, las glándulas suprarrenales y los linfocitos [13]. Corta
selectivamente los dipéptidos del N-terminal de péptidos u hormonas que
contienen alanina o prolina en la penúltima posición, inactivando así la
proteína [13-17]. Por lo tanto, la enzima DPP-IV degrada las hormonas
incretinas, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido
insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), en sus formas inactivas. Estas
son hormonas intestinales secretadas por los L- y

0929-8673/14 $58.00+.00 © 2014 Bentham Science Publishers

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2 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35
K-células del tracto gastrointestinal en respuesta a la ingestión de alimentos.
Estas hormonas están involucradas centralmente en las actividades reguladoras
de la glucosa y estimulan la secreción de insulina de manera dependiente de la
glucosa [18]. El GLP-1 también inhibe la producción de glucosa hepática, retarda
el vaciamiento gástrico, inhibe la secreción de glucagón, induce saciedad y
neuroprotección, estimula, regenera y diferencia las células de los islotes [19, 20]
e induce vasodilatación y cardioprotección (Fig. 1). Por lo tanto, debido a estos
múltiples efectos biológicos, el GLP-1 tiene un papel importante en la homeostasis
de la glucosa y regula la normalización de los niveles de glucosa después de las
comidas, y después de la ingestión de las comidas, aproximadamente hasta el 70
% de la secreción de insulina ocurre solo debido al GLP- 1 y GIP [21, 22]. Estas
respuestas biológicas resaltan la importancia del GLP-1 como un objetivo muy
efectivo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 [23, 24].
La administración intravenosa de GLP-1 exhibe una eficacia extraordinaria,
la modulación de la secreción de insulina y la disminución de la glucosa en sangre
plasmática de manera dependiente de la glucosa con el bajo riesgo de
hipoglucemia sincronizado.
El único inconveniente asociado con las acciones de GLP-1 y GIP es su vida
media biológica más corta. Estas hormonas, justo después de su liberación, son
rápidamente degradadas en la circulación por la enzima DPP-IV desde su
penúltima posición a sus respectivos péptidos inactivos. Las vidas medias de
GLP-1 y GIP son de 1-2 min y 10 min, respectivamente [24]. Por lo tanto, estas
vidas medias cortas de estas incretinas perjudican su uso terapéutico continuo.
Por lo tanto, se exploraron varios enfoques basados en GLP-1, como el uso de
GLP-1 exógeno, proteínas de fusión de GLP-1 y análogos de GLP-1 resistentes
a DPP-IV. En pacientes con DM2, la administración continuada de GLP-1 mostró
un descenso notable de los niveles de glucosa en sangre plasmática y de HbA1c
(hemoglobina glicosilada). Sin embargo, la infusión continua de GLP-1 está
relacionada con algunos efectos secundarios como náuseas y vómitos. Otros
inconvenientes importantes de esta estrategia terapéutica son la vía de infusión
intravenosa y la generación de autoanticuerpos [25]. La inhibición de DPP-IV
aumenta rápidamente las vidas medias y los niveles circulantes de GIP y GLP 1
in vivo, y conserva las actividades de GLP-1 y GIP. ele
Figura 1). Papel de los inhibidores de la DPP-IV en la homeostasis de la glucosa.
Kushwaha et al.
La concentración variable de incretinas aumenta la secreción de insulina, lo que
reduce los niveles elevados de glucosa en sangre en plasma en el paciente. Por
lo tanto, la inhibición estratégica de la enzima DPP-IV ha ocupado un lugar central
como un objetivo farmacológico validado para la terapia de la diabetes tipo 2.
Se sintetizó una gran cantidad de compuestos en busca de nuevos y potentes
inhibidores de DPP-IV, mientras que el viaje de los inhibidores de DPP-4
clínicamente relevantes comenzó con la entrada de NVP-DPP728 en ensayos
clínicos en 1998. Entre todos, NVP-DPP728 se identificó como primer inhibidor
clínico de la DPP-IV. Desde 1998 hasta la fecha, se han descubierto varios
inhibidores clínicamente relevantes que actualmente se encuentran en diferentes
fases clínicas/de desarrollo o en el mercado y se utilizan para el tratamiento de la
diabetes tipo 2. Esta revisión resume todos los inhibidores de DPP-IV clínicamente
relevantes, su estado de desarrollo, progreso y clasificación de generaciones de
diferentes inhibidores de DPP-IV clínicamente relevantes descubiertos durante los
últimos dieciséis años, desde 1998 hasta 2013. Esta revisión también abarca la
química, los modos de unión y sus interacciones con residuos en el sitio activo,
perfiles farmacocinéticos y farmacológicos de todos los inhibidores de DPP-IV
usados clínicamente.
3. DIVERSOS ANDAMIOS QUÍMICOS DE LOS INHIBIDORES DE DPP-IV Y
SUS MODOS DE UNIÓN
El descubrimiento de la inhibición de la DPP-IV como una nueva esperanza
y un nuevo enfoque prometedor para el tratamiento completo de la diabetes tipo
2 alentó el diseño, la síntesis y el desarrollo de inhibidores de la DPP-IV
extremadamente potentes y selectivos.
Estos inhibidores se desarrollaron mediante diseño basado en sustrato o cribado
de alto rendimiento (HTS). Con este objetivo, se han sintetizado miles de
compuestos desde la fase de descubrimiento inicial hasta la fecha, y varios
laboratorios han investigado más de 40 estructuras químicas diversas de
inhibidores de la DPP-IV (Tabla 1). Actualmente, en la búsqueda de otros
inhibidores de la DPP-IV potentes y seguros con nuevas fracciones químicas,
participan más de 40 empresas farmacéuticas y de biotecnología y se han
presentado más de 100 patentes con diferentes tipos de sustancias químicas
novedosas.
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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 3

Tabla 1. Diversos andamios químicos informados de los inhibidores de la DPP-IV [30, 39].

a) Dipéptidos, tripéptidos y tetrapéptidos [27, 28]

Inhibidores peptídicos de la DPP-IV
b) Péptidos [40]

i. Derivados de 2-cianopirrolidina [41, 42]

ii. Derivados de cetopirrolidinas y cetoazetidinas

iii. Inhibidores a base de pirrolidina que carecen del grupo nitrilo electrofílico
a) Inhibidores a base de glicina
IV. Tioxo aminoácido pirrolididas y tiazolididas [43]

v. Derivados de ácido borónico/fosfonato

vi. Análogos del ácido glutámico

i. Derivados de diprolilnitrilo [44]

b) Inhibidores a base de prolina ii. Derivados de fluoruro de diprolilo [45]

iii. Diprolilo sin derivados de nitrilo [46]

c) Inhibidores basados en isósteros i. Derivados de fluoroolefinas [47]

Inhibidores peptidomiméticos
i. Derivados de pirrolidina, tiazolidina, piperazina y benzotiazol

ii. Derivados de triazolopiperazina

iii. Derivados de imidazopiperidina/pirazolidina

IV. Derivados de oxazolopirazinona e imidazopirazinona [48]

v. Tiazolidina y derivados de tiazol [49,50]

d) -Inhibidores a base de alanina
vi. Derivados de 1,4-diazepan-2-ona

vii. Derivados de piperazina-2-ona [51]

viii. Derivados de imidazopiperidina

ix. Pirrolidin-2-il-metilamidas/sulfonamidas y derivados del oxadiazol [52]

X. Derivados de triazepano [53]

a) Derivados fusionados de imidazol/bencimidazol/xantina

b) Derivados de ciclohexilamina/aminopiperidina

c) Quinazolinona/pirimidindiona/isoquinolona/derivados de tienopirimidina

d) Aminometilpirimidina/derivado de piridina [54]

e) Pirolopirimidina y derivado de pirrolopiridina [55, 56]

Inhibidores no peptidomiméticos
f) Pirazolo-, triazolo- e imidazolopirimidinas [57, 58]

g) Derivados de imidazoquinolina [59]

h) Derivados de aminobenzo[a]quinolizina [60]

i) Derivados de isoquinolonas y quinolinas [61]

j) Derivados de fenetilfenilftalimida [62]

andamios como inhibidores de la DPP-IV [26]. Sobre la base de los
estudios de relación estructura-actividad (SAR), se han desarrollado
varios candidatos clínicos extremadamente potentes, selectivos y de
inhibidores de la DPP IV. Estos inhibidores se agrupan en peptídicos,
peptidomiméticos y no peptidomiméticos. Los inhibidores peptídicos
incluyen enlaces peptídicos formados únicamente por aminoácidos
[26-28]. Los peptidomiméticos abarcan inhibidores que se asemejan
a cadenas peptídicas principales o andamios de cadenas laterales
que contienen enlaces amida, y los inhibidores no peptidomiméticos
no se parecen a los andamios peptídicos [29]. Los inhibidores pepti-
domiméticos también pueden subclasificarse en inhibidores basados
en glicina, inhibidores basados en alanina, inhibidores basados en
prolina e inhibidores basados en isósteros sobre la base de sus
características estructurales relacionadas con la información y los datos disponibles en
las literaturas (Tabla 1). Pal et al. (2009), Gwaltney II (2008), Liu et al.
(2012) y Patel et al. (2014) en sus revisiones informaron los enfoques
de la química médica y la relación estructura-actividad de todos los
andamios químicos clínicamente y otros diversos como inhibidores
peptidomiméticos y no peptidomiméticos de DPP-4 y sus avances
preclínicos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 [30-32] .
La potencia y la selectividad de todos los tipos de DPP-IV en los
inhibidores se rigen por la unión con los residuos de los bolsillos
extendidos S1, S2 y S2 de la enzima DPP-IV [33]. El análisis de rayos
X ha confirmado que el bolsillo S1 está compuesto por una tríada
catalítica que tiene Ser630, Asp708 e His740; un agujero de oxianión
que tiene Tyr547, Tyr 631; y residuos de aminoácidos altamente
hidrófobos, es decir, Tyr631, Val656, Trp659,
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4 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35
Tyr662, Tyr666, Asn710 y Val711. Este es similar y de menor tamaño en
comparación con otras isoenzimas DPP-IV, a saber, DPP-2, DPP-8, DPP-9,
etc. interacciones clave para la potencia [33-38]. Una cavidad grande también
se define más allá del bolsillo S2 como bolsillo extendido S2, que se compone
de Val207, Ser209, Phe357 y Arg358. Estos residuos gobiernan la selectividad
de los inhibidores de DPP-IV sobre otras isoenzimas, DPP-8 y DPP-9 [33].
Cabe señalar que los inhibidores de la DPP-IV basados en glicina, prolina
e isósteres se han investigado como inhibidores basados en sustratos que se
asemejan al producto de escisión del sustrato dipeptidilo P2-P1. Estos
inhibidores contienen un mimético de prolina en el sitio P1 que se une a las
tríadas catalíticas del bolsillo S1 y el sitio P2 se une al bolsillo S2 (Fig. 2A).
Los inhibidores basados en alanina no se asemejan a la especificidad
del sustrato y tienen unión inversa en el sitio activo de DPP-4 en comparación
con otros inhibidores peptidomiméticos (Fig. 2B) [63]. Se informa de un gran
número de inhibidores no peptidomiméticos con diversos armazones químicos
que son estructuralmente diferentes de los inhibidores peptidomiméticos.
Los análisis de rayos X han revelado que, a pesar de tener diversas
características estructurales, todos los inhibidores de DPP-IV informados se
unen en el sitio activo y tienen interacciones adicionales con los residuos de
aminoácidos del sitio activo, lo que resulta en una mayor selectividad y
especificidad (Fig. 2C) . .
Por lo tanto, sobre la base de algunas características comunes de
interacción estructural y de unión, los modelos esquemáticos para los
inhibidores de DPP-IV se han representado en la revisión [64].
Considerando que, en la presente revisión, sobre la base de los modos de
unión y las interacciones de unión de los inhibidores de la DPP-IV al sitio activo de
Figura 2). Interacciones clave y modos de unión de (A) inhibidores basados en sustrato e (B) inhibidores basados en alanina (C) Inhibidor no
peptidomimético (linagliptina) en el sitio activo de DPP-IV.
Kushwaha et al.
la enzima se presentan tres modelos ligeramente refinados, a saber. modelos
basados en sustrato, basados en -alanina y no peptidomiméticos. Una
característica estructural común a los tres modelos es un andamio central
vinculado con una amina primaria/secundaria, un anillo aromático y un
sustituyente variable. En el modelo basado en sustrato, los imitadores de
prolina en el sitio P1 muy probablemente se unen a los bolsillos S1 con
residuos Ser630, Asp708 e His740. Las aminas primarias/secundarias en el
sitio P2 son necesarias y ocupan los bolsillos S2 estableciendo interacciones
de puente salino con Glu205 y Glu206. Los grupos heteroaromáticos/más
voluminosos más allá del sitio P2 encajan en los bolsillos extendidos S2 y se
estabilizan con Ser209, Phe357 y Arg358 (Fig. 3a). En el modelo de -alanina,
los restos aromáticos ocupan los bolsillos S1 y exhiben interacciones de unión
con Tyr547, Tyr662 y Tyr666. La quiralidad del grupo amina en el bolsillo S2
es necesaria (Fig. 3b) , mientras que en el modelo no peptidomimético, los
grupos fenilo, cianobencilo, butinilo y pentenilo presentes en la fracción central
se unen al bolsillo S1 y se estabilizan con los mismos residuos . como en el -
modelo de alanina El núcleo central de este modelo ocupa el bolsillo S2 (Fig.
4).
4. INHIBIDORES DE DPP-IV CLÍNICAMENTE RELEVANTES (GLIPTINAS)
Toda la información y los datos relacionados con los inhibidores de la
DPP-IV clínicamente relevantes que se proporcionan en esta sección se
recopilaron de publicaciones y sitios web revisados por expertos. El
descubrimiento del primer inhibidor clínicamente relevante de esta clase ha
demostrado ser un cambio de juego que conduce a la síntesis de miles de
compuestos diversos para encontrar un candidato terapéutico. NVP-DPP728 y
P32/98 se identificaron como inhibidores adecuados para desarrollar como
primeros candidatos clínicos de la clase de inhibidores DPP-IV. Se trata del
inhibidor pepti-domimético basado en sustrato cuyo ensayo clínico comenzó
en 1998 [65].
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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes
Fig. 3). Modelos para el modo de unión de (a) sustrato o inhibidores clínicos de DPP-IV peptidomiméticos basados en glicina/isostéres (b) -basados en
alanina en bolsillos extendidos S1, S2 y S2 de la enzima DPP-IV.
Villhaur diseñó y exploró las cianopirrolidinas de N-alquilglicina
como inhibidores de la DPP-IV y sintetizó más de 1300 compuestos
diversos en unos pocos meses. De ellos, solo se identificaron unos
pocos inhibidores de la DPP-IV con actividades biológicas
nanomolares bajas, uno de ellos tenía un sustituyente (5-nitropiridin-2-
il)-aminoetilo. NVP-DPP728 se obtuvo reemplazando la funcionalidad
nitro por un nitrilo que era potente y selectivo sobre DPP-II, PPCE y
otras enzimas homólogas. La primera prueba clínica de concepto
relacionada con la eficacia de los inhibidores de la DPP IV se
observó con NVP-DPP728 en un estudio de 4 semanas en pacientes
con DM2, en el que se observaron disminuciones considerables en
la glucemia plasmática en ayunas y la HbA1c [66]. Estos inhibidores
han contribuido significativamente a identificar la participación de
DPP-IV en la homeostasis de la glucosa en sangre y desempeñaron
un papel fundamental en la identificación de DPP-IV como un
objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de T2DM.
Por lo tanto, después de la confirmación de la inhibición de DPP-
IV como prueba clínica de concepto, se sintetizaron varios miles de
compuestos entre 1998 y 2013 en busca de nuevos inhibidores de
DPP-IV efectivos. De la biblioteca de compuestos, se han identificado
más de 80 potentes inhibidores con diversos andamios químicos
como candidatos clínicos en función de su potencia, eficacia,
tolerabilidad y seguridad. De estos, solo ocho inhibidores de DPP-IV
se han desarrollado y aprobado para uso clínico en todo el mundo.
El resto de inhibidores se encuentran actualmente en fase avanzada
de desarrollo o en las diferentes fases de ensayo clínico para
terapias de diabetes tipo 2 en más de
Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 5
40 empresas farmacéuticas y biotecnológicas. Todos los candidatos
clínicos investigados hasta la fecha, sus actividades inhibidoras de
DPP-IV, fases clínicas, estado de desarrollo, tipos de inhibidores y
duración de la acción se han presentado en la (Tabla 2). Estos
candidatos se han categorizado y descrito en los siguientes párrafos
según sus fases de desarrollo en los ensayos clínicos.
4.1. Inhibidores de DPP-IV clínicamente aprobados y
comercializados
Hasta el momento, se han aprobado ocho inhibidores efectivos
de la DPP-IV que se encuentran actualmente en el mercado para el
tratamiento de la DM2. Estos son sitagliptina, saxagliptina,
vildagliptina, lina gliptina, alogliptina, teneligliptina, anagliptina y
gemigliptina (fig. 5). Todas estas gliptinas son activas por vía oral y
tienen una gran afinidad por la DPP-4. Muestran niveles similares
de inhibición de DPP-IV en plasma con diferente IC50. Tienen vidas
medias diferentes que conducen a un régimen de dosificación
diferente. La sitagliptina, que fue aprobada por la FDA de EE. UU.
en 2006 (1) , es un derivado de tria zolopiperazina que contiene un resto -amin
Es el primer inhibidor de uso clínico de la clase DPP-IV. Es muy
potente (IC50 = 18 nM) con una buena selectividad y perfil
farmacocinético con un 67 % de biodisponibilidad en monos [67].
Los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de sita gliptin se
han establecido en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados
con placebo con dosis orales únicas que oscilan entre 1,5 y 600 mg
en sujetos sanos [68], que tiene una vida media terminal de 8 a 14
h. . Estas dosis exhiben >80%
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6 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 Kushwaha et al.

Figura (4). Modelo para modos de unión de inhibidores de DPP-IV no peptidomiméticos clínicamente relevantes en bolsillos de DPP-IV.
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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 7

Tabla 2. Inhibidores de DPP-IV clínicamente relevantes: estado de desarrollo y progreso [26, 93].

Tipos y
DPP-IV Marca genérica/ DPP-IV
Autor Fase Clínica CI50 y Ki Estado Duración de
inhibidores Nombre común tipo de inhibidor
Acción

CI50= 18 nM Aprobado: FDA reversibles y

MK-0431 Merck y compañía Lanzado 6 de octubre; y EMEA
Sitagliptina (Januvia) inhibidor de peptidomimético
Ki = 9 nM 07 de marzo;
unión lenta
En el mercado

CI50= 3,5 nM Aprobado: EMEA reversibles y

Vildagliptina
LAF-237 Novartis Lanzado , 07; enlace covalente peptidomimético
(Galvus) Ki = 17 nM En el mercado inhibidor

CI50= 3,37 nM Aprobado: FDA, Enlace reversible

Saxagliptina
BMS-477118 Bristol-Myers Squibb Lanzado 2009; En el y covalente peptidomimético
(Onlyza) Ki = 0,6 nM mercado inhibidor

Linagliptina Aprobado por EE. UU. reversibles y

Boehringer Ingelheim/ No
BI-1356 (tradjenta o Lanzado CI50= 1,0 nM FDA el 2 de mayo inhibidor de
lirio peptidomimético
Ondero) 2011 larga duración

FDA de EE. UU. reversibles y

SYR-322 No
Alogliptina (Nesina) Takeda/Furiex Lanzado CI50= 7 nM Aprobado, enero inhibidor de
(TAK-322) peptidomimético
2013 acción prolongada

CI50= 16 nM Reversible
gemigliptina Aprobado por
LC-15-0444 LG Ciencias de la vida Ltd Lanzado peptidomimético
(Zemiglo) Corea FDA, 2012 inhibidor
Ki = 15,2 nM

Teneligliptina mitsubishi tanabe

MP-513 Lanzado -
IC50= 0,37 nM Aprobado en Japón peptidomimético
(Tenelia) farmacéutica

SK-0403 Sanwa Kagaku

Lanzado -
Anagliptina (Suiny®) IC50= 3,3 nM Aprobado en Japón peptidomimético
(CWP-0403) Kenkyushu/Kowa

Reversible No
MK-3102 Omarigliptina Merck tercero
IC50= 2,2 nM Estudios en curso
inhibidor peptidomimético

Phenomix Corp,
laboratorios forestales, Inhibidor
PHX1149 dutagliptina tercero
IC50= 25 nM Estudios en curso peptidomimético
Chiesi Farmacéuticos reversible

Spa

Reversible
PF-734200 Gosogliptina Pfizer tercero
IC50= 11,3 nM Estudios en curso peptidomimético
inhibidor

reversibles y
GSK-823093
denagliptina Glaxo Smithkline tercero Ki= 22 nM Suspendido inhibidor de peptidomimético
(GW823093)
acción prolongada

reversibles y
GRC-8200 Glenmark
melogliptina tercero
CI50= 1,61 nM Actuacion larga peptidomimético
(EMD 675992) productos farmacéuticos ltd
inhibidor

reversibles y
Estudios completados No
SYR-472 trelagliptina Takeda/Furiex tercero CI50= 4 nM inhibidor de
en el segundo semestre de 2013 peptidomimético
acción prolongada

Presentado en 5

Jiangsu Hengrui internacional Reversible

SP-2086 Retagliptina tercero
CI50= 8 nM peptidomimético
Medicamento conferencia y inhibidor

exposición, 2010

Sitagliptina y Reversible
MK-0431D Merck y compañía - -
tercero
Estudios en curso
simvastatina inhibidor

reversibles y
DA-1229 Evogliptina Dong-A Yo
IC50= 0,9 nM Estudios en curso inhibidor de peptidomimético
acción prolongada
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8 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 Kushwaha et al.

(Cuadro 2) continuación….

Tipos y
DPP-IV Marca genérica/ DPP-IV
Autor Fase Clínica CI50 y Ki Estado Duración de
inhibidores Nombre común tipo de inhibidor
Acción

reversibles y
R-1579 (Ro No
carmegliptina F Haffman La Roche IIa IC50= 6,8 nM Estudios en curso inhibidor de
4876904) peptidomimético
acción prolongada

reversibles y
AMG-222 Derivado de Alantos Pharmaceuti
IIa - -
inhibidor de peptidomimético
(ALS-2-0426) cianopirrolidina. Cals & Amgen Inc.
unión fuerte

IP-10.C8 - IMTM Yo - - - -

Presentado en EASD
KRP-104 - Yo 2012 virtuales - -
Kyorin/ActiveX CI50= 6,5 nM
reunión

Derivado de CI50= 22 nM Inhibidor de

NVP-DPP-728 Novartis Yo Interrumpido peptidomimético
cianopirrolidina unión lenta
Ki = 11 nM

isoleucina tia CI50= 420 nM Reversible

P32/98 Probiofármaco AG Yo Interrumpido peptidomimético
zolidida inhibidor
Ki = 80 nM

Reversible
P93/01 - IIa - -
Probiofármaco AG peptidomimético
inhibidor

aminomet
Reversible Sin Pepti
R-1438 derivado de ilpiridina Roche Yo Ki= 0.1 nM Descontinuado
inhibidor domimético
tivo

CI50= 75 nM
Derivado de -
Ro-0730699 F Haffman La Roche Yo Estudios en curso peptidomimético
cianopirrolidina.
Ki = 80 nM

reversibles y
Derivado de No
SYR-619 Yo - IND presentado
Syrrx/Takeda inhibidor de
pirimidindiona. peptidomimético
acción prolongada

TA-6666 (GSK - -
fluoropirrolidina mitsubishi tanabe Yo Interrumpido peptidomimético
815541)

Derivado de Farmacéutica Taisho CI50= 5,34 nM Reversible

TS-021 Yo Interrumpido peptidomimético
cianopirrolidina. Co Ltd/ Eli Lilly inhibidor
Ki = 4,96 nM

Reversible No
- Farmacéutica de Sihuan
imigliptina yo
IC50= 9 nM Estudios en curso inhibidor peptidomimético

ABT-279 (A alquinil cianopir

Laboratorios Abbott yo Ki = 1 nM peptidomimético
804693) rolidina

Fenetilamina
ABT-341 (A Reversible No
restringida con abad yo
Ki= 1,3 nM Estudios en curso
916165) inhibidor peptidomimético
ciclohexeno

Presentado en el 67

Arisaf Pharmaceuti reunión de la ADA en Inhibidor de -

ARI-2243 Ia Ki = 27 p. m.
Cals Inc. Chicago, en 2007 y acción prolongada

2008;

BMS-477119 - - - - -
Bristol-Myers Squibb yo

BMS-686117 - - - - -
Bristol-Myers Squibb yo

8eriva de pirrolidina Dainippon Sumitomo - -

DSP-7238 yo CI50= 0,58 nM peptidomimético
no ciano. farmacéutica
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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 9

(Cuadro 2) continuación….

Tipos y
DPP-IV Marca genérica/ DPP-IV
Autor Fase Clínica CI50 y Ki Estado Duración de
inhibidores Nombre común tipo de inhibidor
Acción

Derivado de - - Sin Pepti

E-3024 Eisai Co Ltd yo CI50= 100 nM
imidazopiridazinana domimético

reversibles y
ER-319711-15 Sin Pepti
Eisai Co Ltd CI50= 89 nM -
Derivado de 8-oxo-purina. yo
inhibidor de
(ER-319711) domimético
acción prolongada

Derivado de - -
GSK-23A Glaxo SmithKline yo Ki = 53 nM peptidomimético
fluorocianopirrolidina.

GSK-825964 - Glaxo Smith Kline yo

- - - -

NN-7201 - Novo-Nordisk yo
- - - -

reversibles y
Derivado de beta
PBL-1427 Panacea Biotech Ltd CI50= 12 nM -
yo
Actuacion larga peptidomimético
aminoácido
inhibidor

PSN-357 - prosidio yo
- - - -

R-1499 - Roche yo
- - - -

Irreversible
PT-100 Val-BoroPro Ki = 0,18 nM -
Terapéutica de puntos yo
peptidomimético
inhibidor

SSR-162339 - Sanofi Aventis yo

- Interrumpido -

reversibles y
Biciclico 8- No
SSR-162369 Sanofi Aventis yo
IC50= 18 nM Estudios en curso Inhibidor de
pirrolidinoxantina peptidomimético
acción prolongada

Inhibidor No
TAK-100 Takeda CI50= 5,3 nM -
Derivado de piridina yo

reversible peptidomimético

Inhibición
cianopirrolidina Farmacia Torrent Etapa preclínica
TRC-8156 yo
CI50= 88 nM competitiva y reversible peptidomimético
derivado cals avanzada
colina

CI50= 8,7 nM Inhibidor

Derivado de
ASP4000 Astellas Pharma Inc. Descubrimiento Estudios en curso reversible y de peptidomimético
cianopirrolidina.
Ki= 1,05 nM unión lenta

Derivado de Reversible
ASP-8497 Astellas Pharma Inc. Descubrimiento IC50= 2,6 nM En curso peptidomimético
fluorocianopirrolidina. inhibidor

Nauda Pharmaceuti cals

CR-14025 - - Interrumpido - -
Descubrimiento
Inc

desfluoro Reversible
Análogo de sitagliptina Merck y compañía Descubrimiento
CI50= 27 nM En curso peptidomimético
sitagliptina inhibidor

Reversible
DP-893 pfizer inc Descubrimiento peptidomimético
inhibidor

Salud Nacional Re
Inhibidor de DPP-IV
- - - - -
institutos de busqueda, Descubrimiento
colina
Taiwán

- Dainippon Sumitomo CI50= 1,1 nM - - Domimético

DSR-12727 Descubrimiento
farmacéutica no Pepti

Presentado 4to
Internacional
reversibles y
fluorocianopir Glenmark Pharmaceu CI50= 6,27 nM Enfermedades metabólicas
GRC-8116 -
inhibidor de peptidomimético
derivado de rolidina ticals ltd Descubrimiento de medicamento
acción corta
Cumbre Mundial

abril de 2005
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10 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 Kushwaha et al.

(Cuadro 2) continuación….

Tipos y
DPP-IV Marca genérica/ DPP-IV
Autor Fase Clínica CI50 y Ki Estado Duración de
inhibidores Nombre común tipo de inhibidor
Acción

Estudios preclínicos
GW-1853 - Glaxo Smith Kline - - -
Descubrimiento
terminado

reversibles y
cianopirrolidina Kyowa Hakko Kogyo
K-579 Descubrimiento CI50= 8 nM de larga duración peptidomimético
derivar Co., Ltd
inhibidor

Derivado de CI50= 22 nM
LC-150133 LG Ciencias de la vida Ltd - -
Descubrimiento peptidomimético
fluoropirrolidina.
Ki = 0,247 nM

Beta aminoácido Estudios preclínicos Reversible

LY-2463665 Eli Lilly Descubrimiento Ki = 7 nM peptidomimético
derivado terminado inhibidor

PHX-1004 - fenomix - - -
Descubrimiento peptidomimético

PSN-IV/ 119-1 - prosidio - -

Descubrimiento IC50= 0,2 M Preclínico

Presentado en ADA
Terapéutica de puntos Irreversible
PT-630 Glu-BoroPro Descubrimiento Ki = 1,8 nM 66a ciencia anual peptidomimético
inhibidor
Sesiones técnicas, 2006

Derivado de Inhibidor de
RBx-0597 Daiichi Sankyo preclínico IC50= 32 nM Estudios en curso peptidomimético
fluorocianopirrolidina. unión lenta

Estudios preclínicos

completado y
S-40010 - Servier - -
Descubrimiento CI50= 2 nM presentado en 67
Sesiones de la ADA en

Chicago, IL

Presentado en el 66
Anual de la ADA
S-40755 - Servier - - -
Descubrimiento
reunión científica,
Washington

Santhera Pharmaceuti
SNT-189379 - preclínico - - - -
cals

Quinazolinona No
preclínico CI50= 4 nM - -
Syrrx-106124 sirrx
derivado peptidomimético

CR-14023, FE-107542, FE999011, NNC-722138, DB-295, AM-622, GRC-8087, CR-14240, CR-13651, Inhibidor

inhibición de la actividad de DPP-IV en plasma durante el período de instalado en el bolsillo S2. Tiene una potencia y selectividad
24 h de una manera dependiente de la dosis. El perfil PK-PD de excelentes y muestra una buena biodisponibilidad (67%). La
sitagliptina en múltiples dosis orales en sujetos sanos en el día 1 y el saxagliptina y su metabolito activo (5-hidroxi saxagliptina, BMS-510849)
día 10 del tratamiento mostró una concentración plasmática similar, se eliminan rápidamente del plasma por vía renal con una vida media
Tmax (tiempo hasta la concentración máxima observada en plasma), de 2,5 hy entre 3 y 7 h, respectivamente. La 5-hidroxisaxagliptina
Cmax (concentración plasmática máxima) y mitad terminal similares. también es un inhibidor reversible de la DPP-IV que tiene 2-
-vida (Cuadro 3). La sitagliptina inhibió >80 % de la actividad plasmática veces menos potencia que su molécula original. Al igual que la
de DPP-IV durante 24 h a 50 mg y dosis más altas y mejoró la actividad de 2-vildagliptina, la saxagliptina también forma un enlace covalente, pero
veces el nivel de GLP-1. También fue bien tolerado e inhibió el 90 % su complejo con DPP-IV se considera reversible. Se ha sugerido que
de la actividad de la DPP-IV, mejoró 2,7 veces el nivel de GLP-1 y esta lógica confiere una amplia actividad a la saxagliptina, mientras
redujo el 35 % de la excursión de la glucosa en comparación con el que la sitagliptina, la linagliptina, la teneligliptina, la gemigliptina y la
placebo a una dosis de 200 mg en voluntarios no diabéticos [69]. Saxa alo gliptina realizan interacciones no covalentes con la enzima [70].
gliptin (2) es un inhibidor de DPP IV de acción prolongada basado en La saxagliptina se administra una vez al día y fue aprobada por la
un sustrato, que contiene un resto de cianometanoprolina en el sitio USFDA en 2009 como monoterapia o en combinación con otros
P1 y un resto de adamantilo hidrofóbico grande en el sitio P2 para ser agentes antidiabéticos [71].
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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 11

OH

OH

F F
NH2O _ norte

norte norte
norte
F norte
H2N H
O CN
norte

norte O CN
1 3
2
Sitagliptina (MK-0431) Vildagliptina (LAF-237)
CF3 Saxagliptina (BMS-477118)
Merck H3C Novartis
BMS

O
H2N
norte
NH2 norte

norte norte
norte
norte
norte S
norte
norte

norte norte
norte
O norte
norte
norte

4
O norte O norte
O
6 H
Linagliptina (BI-1356)
5
Boehringer Ingelheim
Alogliptina (SYR-322) Teneligliptina (MP-513)
Takeda mitsubishi tanabe

O O
H O
norte NH2 O
norte
norte norte norte

H F
H3C norte norte
CF3
norte

norte
F
7
CAROLINA DEL NORTE

norte

8
Anagliptina (SK-0403)

Sanwa Kagaku Kenkyushu Gemigliptina (LC15-0444) CF3

Ciencias de la vida de LG

Figura (5). Inhibidores de DPP-IV aprobados y comercializados.

La vildagliptina (3) también es un inhibidor imitador de sustrato que HbA1c que el placebo. También mejora otros criterios de valoración, como
contiene un motivo de cianopirrolidina en el sitio P1. Se absorbe rápidamente FPG, relación proinsulina/insulina y HOMA, en comparación con el placebo.
en 1 a 2 horas y se elimina rápidamente del plasma en 1,5 a 4,5 horas. Por Las incidencias en la teneligliptina son superiores a las del placebo. Los
lo tanto, la vildagliptina se requiere dos veces al día en comparación con una principales eventos adversos en el grupo de teneligliptina son trastornos de
vez al día para otras gliptinas. Los perfiles PK-PD se establecieron en un la piel y trastornos gastrointestinales [79, 80]. Ha sido aprobado y lanzado
estudio cruzado controlado con placebo en pacientes con DM2 [72]. Vilda en 2012 en Japón [81]. La anagliptina (7) también contiene inhibidores que
gliptin ha exhibido un perfil de seguridad similar al del placebo en un estudio contienen cianpirrolidina y muestra una reducción significativa en la HbA1c ,
clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con que es el criterio principal de valoración [82]. Ha sido aprobado y lanzado en
placebo, de 24 semanas de duración de 515 pacientes renal
insuficiencia con DM2
[73].eEstá Japón [83], y la gemigliptina (8) es un inhibidor selectivo y potente basado
aprobado por la EMA para su uso en países europeos y latinoamericanos en en alanina, que se descubrió a través de la derivatización de los compuestos
combinación con metformina, tiazolidinediona o sulfonilurea [74]. La de las patentes publicadas [84]. En un ensayo aleatorizado, doble ciego,
linagliptina (4) es un inhibidor no peptidomimético a base de xantina con con control activo en 425 pacientes asiáticos con DT2, la gemigliptina mejoró
actividad nanomolar. Es bien tolerado a diferentes dosis (hasta 600 mg) y significativamente la HbA1c, el control glucémico y la función celular a una
presenta excreción biliar con una vida media terminal de 180 h [75]. El dosis de 50 mg una vez o 25 mg dos veces al día. A una dosis de 50 mg/día,
tratamiento de pacientes dabéticos tipo 2 con insuficiencia renal grave con 5 su tolerabilidad es aceptable y la incidencia de eventos adversos es similar
mg/día ha demostrado una reducción clínicamente significativa de la HbA1c a la del grupo de tratamiento con 100 mg de sitagliptina [85]. También ha
(0,7 %) durante un año en comparación con el placebo en ensayos clínicos sido aprobado por la FDA coreana en 2012 y eleva a ocho el total de
de fase III aleatorizados y controlados con placebo [76]. Ha sido aprobado inhibidores DPP IV aprobados y comercializados.
por la USFDA en 2011 con la combinación de metformina [77]. La alogliptina
(5) es un inhibidor no peptidomimético que contiene pirimidindiona. Tiene un
buen perfil PK-PD a diferentes dosis (25, 100 o 400 mg) en pacientes
diabéticos tipo 2. Alogliptin recibió recientemente la aprobación de la USFDA Todos estos inhibidores clínicos de la DPP-IV, es decir, las gliptinas, excepto
en enero de 2013 y en Japón en 2010 [78]. la alogliptina, también han sido aprobados en Corea [86]. Estos inhibidores
tienen diferentes estructuras químicas con diferentes propiedades
farmacodinámicas/farmacocinéticas y todos tienen mejor eficacia, seguridad
y tolerabilidad para el tratamiento de la DM2.

La teneligliptina (6) es un inhibidor restringido basado en prolina y una En cuanto a la eficacia y seguridad de todos los inhibidores de la DPP-
nueva incorporación a la clase de inhibidores de la DPP-IV. en un 12- IV, se realizó un estudio de metanálisis sobre los seis inhibidores de la DPP.
semana aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos Inhibidores intravenosos, a saber, alogliptina, dutogliptina, linagliptina,
paralelos, estudio de fase III, muestra la reducción del 0,9% en la saxagliptina, sitagliptina y vildagliptina, como monoterapia o
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12 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 Kushwaha et al.

Tabla 3. Perfil farmacocinético/farmacodinámico principal de los inhibidores de la DPP-IV clínicamente relevantes.

DPP-IV Tmáx Cmáx CLp T1/2 F Activo Eliminación

Especies Árbitro.
inhibidores (h) (M) (l/kg/h) (h) (%) metabolito ruta

0.33 3.6 1.7 61.0 Rata

sitagliptina 1-4 2.2 0.36 4.9 100.0 Perro No Renal [67, 182]

0.33 1.68 3.7 67.0 Mono

Vildagliptina 1.75 0.29 1.5 1.5 85 Mono No Renal [42]

- Sí (BMS
Saxagliptina 2 24* 2.1 75,0 Rata Renal [71]
510849)

0.39# - 2.77 45,0 Rata

alogliptina 2.5 0.66# - 3.04 86,0 No Renal [183]

Perro

0,46-9,6 # - 5.7 72-88 Mono

NVP-DPP728 - 0.8 1.3 0.35 >90 No Renal

Mono [114]

0.5 6.4 1.48 60.1 Rata

- 6.72 0.98 12.64 90,0 No -

melogliptina Perro [184]

3.83 0.98 16.35 93.7 Mono

4.7 0.37# - 4.70 28,0 Rata

ABT-279 2.7 0.30# - 5.30 35.2 No - [100]

Perro

0.8 0.14# - 2.00 11.2 Mono

0.33@ - 4.1 35 Rata

- 2.7@ - 3.8 90 - Renal

dutagliptina Perro [sesenta y cinco]

1.1@ - 6.3 90 Mono

0.7-3.0 - - 113-131 51 - No
Linagliptina biliar [138, 139]

4.8 -
Perro
- - - - -
trelagliptina [126]
6.2 -
Mono

1.0 9.0 1.1** 11 ~100 Rata Sí,

(metabolito
Omarigliptina Renal [151]
1.3 5.9 0.9** 22 ~100 de Pyrrolo
Perro
pirimidina)

4.7 195* - 5.4 67 Rata,

ABT-341 0.58 718* - 6.7 104 No - [101]

Perro

2.7 345* - 6.3 54 Mono

8.5** 6.8 33 Mono

0.75 342* - - [97, 185]
carmegliptina
24** 5.3 28 Rata

5.48-
0,75-0,88 - 8–16 63-86 Rata
152.41*
- [81]
Teneligliptina biliar
28.27-
0,50-1,38 - 15-19 44-83 Mono
273.54*

96 Rata

1.8 @ 511-2230 - 16-20 73 No Renal

gemigliptina Perro [121, 186]

26 Mono
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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 13

(Cuadro 3) continuación….

DPP-IV Tmáx Cmáx CLp T1/2 F Activo Eliminación

Especies Árbitro.
inhibidores (h) (M) (l/kg/h) (h) (%) metabolito ruta

- - 60,5** 6.1 74.8 Rata - -

Evogliptina [103]

0.8 309* 2.0 1.9 23 Rata

Renal y
-
anagliptina [83]
1.56 261* 0,65 1.0 100 biliar
Perro

1406* 38** 2.5 109 Rata

Renal y
0.5-1.5 1526* 3.7** 2.9 95 -
Gosogliptina Perro [45, 122]
biliar
517* 7.6** 7.6 71 Mono

0.50 242* - 1.54 Rata - -

Retagliptina [88]

1250* - 2.4 97 Rata

- 1355* - 1.3 89 - -
imigliptina Perro [105]

3030* - 4.8 86 Mono

Nota: Tmax= tiempo hasta la concentración máxima1 observada en plasma; Cmax = concentración plasmática máxima; CLp = aclaramiento plasmático; T1/2 = vida media; F = biodisponibilidad oral; ex
1
'*'= presionado en ng/ml; '**'= expresado en mL min kg ; '@'= expresado en gl-1; '#' = expresado en g/ml; '-' = no disponible.

en terapia combinada en pacientes con DM2 [87]. El resultado del
metanálisis se concluye en la (Tabla 4 y Tabla 5). Los resultados de
este estudio han demostrado que la monoterapia con metformina
tiene una eficacia ligeramente mejor y muestra una mayor reducción
de la hemoglobina A1c (HbA1c), la glucosa plasmática en ayunas
(FPG) y el peso corporal que la monoterapia con inhibidores de la
DPP-IV, mientras que la terapia combinada muestra una mejor
eficacia que la monoterapia con metformina (Tabla 4). Sin embargo,
la monoterapia con inhibidores de la DPP-IV muestra un menor
riesgo de eventos adversos cardiovasculares (CV), hipoglucemia y
efectos adversos gastrointestinales en comparación con la
monoterapia con metformina, mientras que la terapia combinada no
aumenta el número de eventos adversos (Tabla 5) [ 87]. Por lo tanto,
los resultados de los ensayos clínicos con inhibidores de DPP-IV
revelan que el nivel de glucosa en sangre no se reduce en mayor
medida que otras terapias disponibles. Los inhibidores de DPP-IV tienen sev
Beneficios clave generales como la mejora en la función de las
células pancreáticas, disminuciones significativas en HbAlc en un
0.5-1.0% y presión arterial. Estos inhibidores son bien tolerados en
relación con una menor probabilidad de hipoglucemia y pueden
administrarse como una dosis oral una vez al día. Los detalles del
perfil de estos inhibidores (gliptinas) se han discutido en la sección 5.
4.2. Inhibidores de DPP-IV en Fase-III
Actualmente, seis inhibidores de DPP-IV con diferentes andamios
químicos (Fig. 6) como gosogliptina (9), melogliptina (10), denagliptina
(11), retagliptina (12), dutagliptina (13), trelagliptina (14) y omarigliptina
( 15) han ingresado al ensayo clínico de Fase III sobre la base de la
finalización exitosa y los hallazgos de su ensayo clínico de Fase IIb.
Todos estos son inhibidores peptidomiméticos excepto trelagliptina
(14). Estos inhibidores son potentes,

Tabla 4. Una breve descripción general de la eficacia de los inhibidores de DPP-4 aprobados como monoterapia y terapia combinada [87].

Inhibidor DPP-IV Monoterapia Monoterapia con metformina Diferencia significativa

Número de
Resultados (IC del 95 % DPP-IV
Estudios (n)
Media en rango Pacientes totales Media en rango Pacientes totales frente a metformina)

Monoterapia

cambio de HbA1c 7 -0,43 a -1,55 1717 -0,57 a -1,79 1511 0,28 [0,17, 0,40]

Cambio de FPG 7 -0,5 a -1,49 1696 -1,08 a -2,4 1485 0,81 [0,60, 1,02]

Cambio de peso 5 -0,3 a -0,59 1130 -1 a -2.4 925 1,51 [0,89, 2,13]

Total (95% IC) 19 4543 3921 0,78 [0,62, 0,93]

Terapia de combinación

cambio de HbA1c 5 -1,6 a -2,4 1412 -1,1 a -1,8 1402 -0,49 [-0,57, -0,40]

Cambio de FPG 5 -2,63 a 3,8 1412 -1,8 a -2,4 1402 -0,80 [-0,87, -0,74]

Cambio de peso 4 -0,7 a -1,6 1333 -1 a -2.4 1315 0,44 [0,22, 0,67]

Total (95% IC) 14 4157 4119 -0,34 [-0,48, -0,21]

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14 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 Kushwaha et al.

Tabla 5. Una breve descripción general de la seguridad de los inhibidores de DPP-4 aprobados como monoterapia y terapia combinada [87].

Monoterapia con inhibidores de la DPP-IV Monoterapia con metformina Radio de riesgo

Número de
Resultados (IC del 95 % DPP-IV
Estudios (n) Eventos Pacientes totales Eventos Pacientes totales
frente a metformina)

Monoterapia

Eventos CV adversos 6 6 2025 18 1923 0,36 [0,15, 0,85]

Hipoglucemia 7 22 2167 55 2214 0,44 [0,27, 0,72]

Anuncio gastrointestinal
7 358 2167 543 2214 0,63 [0,55, 0,70]
efectos de verso

Total (95% IC) 20 386 6359 616 6351 0,60 [0,54, 0,67]

Terapia de combinación

Eventos CV adversos 5 10 2511 12 1819 0,54 [0,25, 1,19]

Hipoglucemia 5 67 2508 46 1896 1,04 [0,72, 1,50]

Anuncio gastrointestinal
5 572 2508 437 1896 0,98 [0,88, 1,10]
efectos de verso

Total (95% IC) 15 649 7527 495 5683 0,98 [0,88, 1,08]

NH2
F norte
F F
norte
norte
F
norte
norte

norte
norte
norte norte O
norte norte

H CAROLINA DEL NORTE

O CN
O F 11
NUEVA HAMPSHIRE
10
9 Denagliptina (GSK-823093)
Melogliptina (GRC-8200)
Gosogliptina (PF-00734200) Glenmark Glaxo Smithkline
Pfizer
O
H H2N
F F norte
norte

norte
NH2 O COOMe
norte

hn HO
F norte B
norte
norte

norte
13 OH
12

Retagliptina (SP-2086) Dutagliptina (PHX-1149) O norte O

CF3
Medicina de Jiangsu Hengrui Phenomix Corp F
14
F Trelagliptina (SYR-472)
O norte
O Takeda/Furiex

norte norte
S CH3
O
F H2N
15
Omarigliptina (MK-3102)
Merck

Figura (6). Inhibidores de la DPP-IV en ensayo clínico de fase III.

seguro y bien tolerado. La seguridad y eficacia resultantes de la fase II restringido, es un inhibidor potente y selectivo. La razón detrás de esto
frente a un placebo de estos inhibidores de la DPP-IV, se están es que el resto de difluoropirrolidida presente en este compuesto se
confirmando en esta fase debido a la fase previa a la comercialización. ajusta al bolsillo S1 y exhibe interacciones hidrofóbicas residuales con
Aquí, la mayoría de los inhibidores de la DPP-IV son de segunda Trp659, Val 656, Tyr631, Ser630, Tyr666 y Tyr662. Los flúor presentes
generación, excepto la denagliptina y la dutagliptina que pertenecen a en la pirrolidida forman enlaces de hidrógeno con la cadena lateral de
los inhibidores de primera generación. Gosogliptina (9), un medicamento a base de prolina
Ser630 y am-
Machine Translated by Google
Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes
ide de Tyr631. El grupo amino de la pirrolidina forma una interacción de
puente salino con el grupo carboxílico de Glu206 y Glu205. El anillo de
pirimidina forma una interacción de apilamiento con Phe357 [88]. En
términos de seguridad, eficacia y tolerabilidad, la gosogliptina muestra una
reducción significativa del 0,79 y el 0,92 % en el nivel de HbA1c a una
dosis de 20 mg y 30 mg/día, respectivamente, en comparación con
placebo, en estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y controlados
con placebo. , estudio de 12 semanas en 289 pacientes diabéticos tipo 2
[89]. En combinación con metformina, exhibe un perfil significativo de
seguridad y eficacia y muestra las mayores mejoras en la glucosa
posprandial a una dosis de 20 mg/día [90].
La melogliptina (10) es un potente inhibidor de DPP-IV (IC50 = 1,6
nM) y tiene una alta selectividad sobre otras isopeptidasas, a saber, DPP-8
y DPP-9. Es bien tolerado y tiene un perfil farmacodinámico de acción
prolongada con una excelente biodisponibilidad oral del 60-94% (Tabla 3).
También muestra reducciones de 0,75 % y 0,60 % en los niveles de HbA1c
a una dosis de 50 mg dos veces al día y 100 mg una vez al día,
respectivamente. Inhibía más del 90 % de la actividad plasmática de la
DPP-IV en el plazo de una hora desde la administración de la dosis [91].
Los resultados de los ensayos clínicos han demostrado que es un inhibidor
de la DPP-IV eficaz, seguro y de peso neutral. Ha entrado recientemente
en la fase III para la confirmación de cuestiones relacionadas con la
seguridad y la eficacia [92]. La dena gliptina (IC50 = 22 nM) (11), un
inhibidor selectivo de la DPP-IV, se ha investigado como terapia de dosis
única. A la dosis de 10 mg/kg no presenta toxicidad gastrointestinal en el
perro. En estudios de ensayos clínicos, ha demostrado un control rápido
de la glucemia y también >80% de inhibición de la DPP-IV después de 24
h con una dosis única de 25 mg. La denagliptina eleva los niveles de GLP-1
e insulina, y no muestra aumento de peso corporal durante un estudio de
fase IIa de dosis múltiple de 7 días [65]. Por lo tanto, Denagliptin
actualmente se está evaluando y confirmando la efectividad, seguridad,
tolerabilidad y eficacia de la dosis tomada una vez al día en pacientes
diabéticos tipo 2 [65]. Retagliptin (12) es un análogo mejorado de Sitagliptin,
que tiene IC50 = 8 nM con alta selectividad. Muestra reducciones
significativas en los niveles de glucosa plasmática y HbA1c y tiene un buen
perfil farmacocinético. Actualmente, se encuentra en ensayo clínico de
fase III [88]. La dutagliptina (13) es un inhibidor peptidomimético a base de
ácido borónico. Mostró una marcada reducción en los niveles de HbA1c.
Es eficaz, seguro y bien tolerado en dosis de hasta 500 mg [93]. Un estudio
de ensayo clínico de fase 2a de 28 días de dutagliptina en 174 pacientes
con diabetes tipo 2 ha demostrado que es bien tolerado y muestra su
criterio principal de valoración de reducción de la excursión de glucosa
posprandial.
La trelagliptina (14) es un análogo fluorado de la alogliptina.
En el estudio de ensayo clínico de 12 semanas, reduce el criterio principal
de valoración (es decir , el nivel de HbA1c) en dosis semanales de 25 a
200 mg frente al placebo en 370 pacientes con diabetes tipo 2 [94]. La
omarigliptina (15) es el análogo restringido de la sitagliptina. Sus resultados
clínicos, como la reducción dependiente de la dosis de la glucosa
plasmática en ayunas, la HbA1c y el perfil de seguridad, son similares a
los del inhibidor de la DPP-4 administrado una vez al día en un estudio de
determinación de dosis controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado,
de fase IIB de 12 semanas de duración. en 685 pacientes diabéticos tipo
2 [95]. Ambos compuestos 14 y 15 son inhibidores orales de la DPP-IV
una vez a la semana [96]. Todos los candidatos en esta fase están siendo
evaluados actualmente para su confirmación final de efectividad, seguridad
y eficacia por parte de las respectivas empresas.
Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 15
4.3. Inhibidores de DPP-IV en fase II
Entre los inhibidores de la DPP-IV clínicamente relevantes, ocho
inhibidores se han actualizado actualmente a la fase II. Están siendo
evaluados para establecer la eficacia de los fármacos candidatos
habitualmente frente a placebo a diferentes dosis terapéuticas en pacientes
diabéticos tipo 2. Estos son R-1579 (Carmegliptina, 16), TS-021 (17),
R-1438 (18), P32/98 (19), NVP-DPP728 (20), Ro-0730699 (21), AMG-222
( 22), y DA-1229 (Evo gliptin, 23) (Fig. 7). La carmegliptina (16) es un
inhibidor selectivo de la DPP-IV. El perfil de selectividad es >100 veces
superior al de otras isoenzimas relacionadas, es decir, DPP-8, DPP-9 y
FAP. Presenta un buen perfil farmacocinético, excreción hepática y renal
equilibrada. Los estudios de fase clínica I y II han confirmado que es un
agente antihiperglucemiante seguro por vía oral y puede administrarse una
dosis diaria [97]. TS-021 (17) es un inhibidor basado en cianopirrolidina
que contiene glicina N-sustituida. Los estudios cristalográficos de rayos X
revelaron el modo de unión de 17 en el que el resto de cianopirrolidina se
ajusta bien a los bolsillos S1 y 2-
el resto hidroxi-1,1-dimetiletilo ocupa el bolsillo que contiene los residuos
His126, Ser201, Phe357 y Arg358 para la unión. Estos residuos son
responsables de la alta afinidad con la enzima DPP-IV [98].
P32/98 (19) se suspendió debido a toxicidades observadas en
estudios con animales. Además, NVP-DPP728 (20) es un potente
inhibidor de la DPP-IV basado en ciano pirrolidina, pero no es más potente,
seguro ni mejor que la vildagliptina de la misma serie.
Al igual que el compuesto 20, el compuesto 21 es un inhibidor de DPP-IV
oral que contiene cianopirrolidina en investigación con una vida media
(t1/2) de 2,3 h y 90 % de biodisponibilidad oral [99]. El compuesto 22
también es un derivado de cianopirrolidina sustituido en N con un grupo
enorme más voluminoso en el sitio P1. DA-1229 (23) es un -
derivado de piperazina-2-ona que contiene aminoamida. Es el inhibidor
más eficaz y de acción prolongada de la DPP-IV [51]. Está buscando
potencial para la administración oral una vez al día para el tratamiento de
T2DM. Por lo tanto, todos estos inhibidores están bajo evaluación por su
eficacia y toxicidad; y una vez que se determine una dosis o rango de
dosis para cada uno de estos inhibidores.
4.4. Inhibidores de DPP-IV en Fase-I
Los inhibidores de la DPP-IV clínicamente relevantes que se
encuentran actualmente en el ensayo clínico de Fase I son ABT-279 (24),
ABT-341 (25), E-3024 (26), SSR-162369 (27), TAK-100 (28 ), ER 319711
(29) y GSK-23A (30) (Fig. 8). Con base en la excelente potencia,
selectividad, tolerabilidad, eficacia y seguridad in vivo obtenida de los
estudios preclínicos, estos inhibidores de DPP-IV fueron seleccionados
como candidatos para ensayos clínicos de fase I en humanos. Los
resultados obtenidos de esta fase determinan la generación de inhibidores
de DPP-IV de cada uno de los inhibidores. ABT-279 (24) mostró un
excelente resultado en los estudios y fue un inhibidor seguro y eficaz. Es
probable que complete los estudios de ensayos clínicos de fase I. La
sustitución de 5-etinilo en el anillo de cianopirrolidina de ABT-279 fue
responsable de la mejora en la selectividad sobre otras peptidasas
relacionadas, como DPP 8 y DPP-9 [100].
ABT-341 (25) es un inhibidor de fenetilamina restringido basado en
ciclohexeno de DPP-IV. Es potente y selectivo, y su estructura es muy
similar a la Sitagliptina. El candidato clínico 25 es un inhibidor seguro y
eficaz por vía oral para tratamientos de DM2 [101]. En el perfil preclínico
de E-3024 (26), tiene una potencia modesta (IC50 = 100 nM) y alta
Machine Translated by Google

16 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 Kushwaha et al.

O
NH2
NH2 F
F
norte norte NH2

H MeO
MeO HO norte
norte

norte
norte

H
O CN cl cl
MeO
17 Ome 18
dieciséis

TS-021 R-1438
carmegliptina (R-1579)
F Haffman La Roche Taisho/Eli Lilly Roche

O CAROLINA DEL NORTE

O
norte O H
H norte norte

norte norte
norte
S
norte norte

NH2 H
O
21 CAROLINA DEL NORTE

19 20 CAROLINA DEL NORTE

P32/98 NVP-DPP-728 Ro-0730699

Probiofármaco Novartis F Haffman La Roche

CONMe2
O

O NUEVA HAMPSHIRE

F norte

norte

norte

H NH2O _
hn norte
CN F F
O
Me2NOC NN
23
22
Evogliptina (DA-1229)
AMG-222
Dong-A
Alantos/Amgen

Figura (7). Inhibidores de la DPP-IV en ensayo clínico de fase II.

O
norte F

O CH3
norte
norte
HOOC norte

norte
H3C norte
norte norte
norte
F
norte H2N N NH
H norte
norte
O CN F CF3
25 26
24
ABT-341 E-3024
ABT-279
abad abad Eisai
H
H3C Me
norte

CH3 Me Me
Me
CH3
norte
O norte

O
norte
norte norte
norte H2N O
OH
H
O norte
norte norte
O norte
H NUEVA HAMPSHIRE

CH3
28 29
27 norte

TAK-100 ER-319711
SSR-162369
Me Eisai
Sanofi Aventis Takeda Ome

F H2N
CAROLINA DEL NORTE

O NH2
norte

S norte

O norte

MeO O CN O

30 H3C norte
norte

31
GSK-23A
Glaxo SmithKline imigliptina
Farmacéutica de Sihuan

Figura (8). Inhibidores de la DPP-IV en ensayo clínico Fase I.

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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 17

selectividad (>1000 veces). Es bastante seguro. SSR-162369 (27) dentro de una molécula son responsables de la vida media
es un derivado bicíclico de 8-pirrolidinoxantina que se parece más al extraordinariamente larga (1733 h) en el tampón. Bloqueó el 80 %
heterociclo bicíclico sitagliptina. Es potente con un valor IC50 de 18 de la inhibición de DPP-IV en 6 h a una dosis de 1,0 mg/kg [26]. Así,
nM [26, 102]. todos los candidatos tienen un buen perfil preclínico y actualmente,
todos están bajo evaluación por sus perfiles de seguridad. La
TAK-100 (28) es un derivado del ácido 3-piridilacético. Es muy
imigliptina (31) es un inhibidor potente (IC50 = 9 nM) y selectivo (>10
potente con IC50 de 5,3 nM y la selectividad es más de 100000
000 contra DPP-8 y DPP-9) basado en andamiaje de
veces frente a otras isoenzimas. Inhibía completamente la actividad piridinilimidazolona de DPP-IV. Se ha descubierto a través del salto
de la DPP-4 plasmática en 1 h y mostraba una inhibición del 30 %
de andamio de la alogliptina. Reduce la excursión de la glucosa
de la DPP-4 después de 24 h a una dosis de 0,5 mg/kg en perros.
plasmática de forma dependiente de la dosis y muestra una inhibición
El estudio de rayos X del TAK-100 unido a la enzima DPP-IV
de la DPP IV del 82 % a una dosis mínima eficaz de 3,0 mg/kg. Tiene
representa que el grupo amino primario interactúa con los residuos
Glu205 y Glu206. un buen perfil farmacocinético con biodisponibilidades orales del 97,
89, 86% en rata, perro y mono, respectivamente. El tratamiento a
El grupo p-tolilo encaja en el bolsillo S1. El grupo neopentilo de largo plazo con imigliptina en ratones db/db demuestra una reducción
TAK-100 se estabiliza con Phe357 a través de la interacción significativa de TG, HbA1c y eleva los niveles de GLP 1. Tiene
hidrofóbica. El grupo carboxilo muestra interacciones con las buenas propiedades fisicoquímicas y buen perfil de seguridad.
cadenas laterales de Ser630 e His740. Este grupo también muestra Actualmente, se encuentra en un ensayo clínico de fase I en China
una interacción de puente salino con la cadena lateral de Arg125. [105].
Estas interacciones observadas mejoran la potencia y la selectividad
[103]. ER-319711 (29) es el inhibidor de DPP-IV derivado de 8-oxo- 4.5. Inhibidores de DPP-IV en fase de descubrimiento (preclínico)
purina. Es un inhibidor potente y selectivo. Su efecto hipoglucemiante
Más de 25 inhibidores de la DPP-IV se encuentran actualmente
es más prolongado, es decir, un inhibidor DPP-IV competitivo de
acción más prolongada que el efecto del compuesto 26 [104]. en progreso en la fase preclínica o de descubrimiento (Fig. 9). Dos
GSK-23A (30) es un derivado de fluorocianopirrolidina con una compuestos, a saber, LY-2463665 y S-40010, han completado
recientemente sus estudios preclínicos. Estos candi preclínicos
cadena lateral voluminosa. Los efectos estéricos y electrónicos.

H F
O O
F
H
norte norte
HO norte

norte
HO NUEVA HAMPSHIRE

norte
H O
CAROLINA DEL NORTE F norte
O
H H H
32 O CN O
33 34 NN
ASP-4000
RBx-0597 LC-150133
Astellas
Daiichi Sankyo Ciencias de la vida de LG
norte

CAROLINA DEL NORTE

NH2

norte norte HO norte

norte
norte
norte
O O B
norte H OH
H HO O CN HO
CN 37
O 36
35 PT-630
DP-893
K-579 Terapéutica de puntos
Pfizer
Kyowa Hakko Kogyo
norte

CF3
F

O
F OH N CAROLINA DEL NORTE O
Me
F norte
norte
norte
norte

NH2 H2N O norte

HNO norte
NH2
Me Me
F 38 39 40
DSR-12727
Syrrx-106124
LY-2463665
Dainippon Sumitomo
sirrx
Eli Lilly
F
O
F
S
norte NH2O _
O
norte
norte

norte norte

H norte

O CN F norte
42
41
Desfluorositagliptina
ASP-8497 CF3
Merck
Astellas

Figura (9). Inhibidores de la DPP-IV en Fase Preclínica.

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18 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35
los dátiles se seleccionan sobre la base de su potencia y selectividad. En
fase preclínica, se evalúa y determina in vitro e in vivo la farmacocinética, la
toxicidad y la eficacia de todos estos inhibidores . La eficacia oral de los
inhibidores preclínicos de DPP-IV se demuestra en el modelo OGTT usando
C57BL/6N macho.
Los compuestos 32, 34, 35, 40 y 41 son los derivados de cianopirrolidina.
Todos los inhibidores de la DPP-IV en esta fase son potentes y selectivos. El
compuesto 32 es un inhibidor de la DPP IV de larga duración. Durante la
OGTT, aumentó la respuesta de la insulina y mejoró los niveles de glucosa
[106]. El compuesto 33 es un inhibidor competitivo y de acción prolongada.
Mejoró la reducción de la glucosa en sangre de forma dependiente de la dosis
[107].
El compuesto 34 es potente y selectivo frente a DPP-2, DPP-8 y DPP-9.
Tiene buenas propiedades farmacocinéticas. La estructura cristalina confirma
que el anillo de pirrolidina ocupa el bolsillo S1 y el átomo de fluoruro interactúa
con una cadena lateral de Tyr631. El átomo de oxígeno del carbonilo muestra
la interacción con el grupo OH de Tyr631. Ambos nitrógenos del grupo
oxadiazol forman enlaces de hidrógeno con Arg125 e His740. La amina
secundaria forma una interacción de puente salino con Glu205 y Glu206 [108].
K-579 (35) es un inhibidor de unión reversible y más lento que el compuesto
20, y reduce la excursión de glucosa en sangre de manera dependiente de la
dosis [109].
LY 2463665 (38) es un nuevo inhibidor de etanolamina de DPP IV. Es
potente (IC50 = 7 nM) y selectivo frente a isozimas (>10.000 veces frente a
DPP 2, 8, 9). Muestra un buen perfil farmacodinámico y farmacocinético.
Presenta una biodisponibilidad del 63% y 76% en ratas y perros con una vida
media de t1/2 = 2,5 y 5,7 h, respectivamente. Mostró unión inversa en el sitio
activo de DPP-IV como la sitagliptina. El grupo aromático ocupa el bolsillo S1.
El compuesto 39 es un inhibidor potente y selectivo basado en quinazolinona
con IC50
de 4,0 nM. El resto de cianobencilo ocupa el bolsillo S1 de DPP-IV y exhibe
interacción con Arg125. El grupo carbonilo muestra una interacción de enlace
de hidrógeno con la cadena lateral de Tyr631. El heterociclo bicíclico se apila
con Tyr547. Muestra una inhibición de la DPP-IV en plasma del 50 % después
de 12 h a 10,0 mg/kg después de la dosis oral. Redujo la excursión de glucosa
en la prueba OGTT en ratones [78]. DSR12727 (40) es un inhibidor potente
(IC50 = 1,1 nM) y selectivo de DPP-4 con inhibición moderada de CYP3A.
Tiene un buen perfil farmacodinámico y farmacocinético [56].
ASP-8497 (41) es potente con IC50 de 5,3 nM y excelente selectivo
contra DPP-8 y 9. El compuesto 41 inhibe la actividad de DPP-IV de manera
competitiva y reduce significativamente la excursión de glucosa durante OGTT
en ratones STZ.
Los resultados de los estudios preclínicos indican que el efecto diabético de
acción prolongada es potencial para la diabetes tipo 2 [110]. La
desfluorositagliptina también es un inhibidor potente (27 nM) y altamente
selectivo de la DPP-IV sobre la DPP-8 (69 000 nM), la DPP-9 (>100 000 nM)
y otras isoenzimas (>100 000 nM) [111]. No se divulgan los detalles de la
desfluorositagliptina (42) .
5. GENERACIONES DE INHIBIDORES DE DPP-IV
Aunque todos los inhibidores de la DPP-IV se han clasificado en varios
grupos según sus características estructurales (es decir, peptidomiméticos y
no peptidomiméticos) o de unión (es decir, reversibles o irreversibles),
Gwaltney y Stafford, en primer lugar, introdujeron un nuevo término
“Generación de inhibidores de DPP-IV”
Kushwaha et al.
para la clasificación de DPP-IV solo clínicamente relevante en inhibidores en
función de su eficacia y seguridad [112]. Geldern y Trevillyan refinaron
ligeramente la definición de generaciones y las clasificaron en primera,
segunda y tercera generación según su perfil de selectividad, eficacia,
seguridad y varias otras observaciones clave recopiladas en la fase preclínica
y la fase 1. Los perfiles óptimos de estos componentes determinan las
generaciones que revelan la superioridad de los inhibidores clínicos de la DPP-
IV para el tratamiento seguro de la DM2. Los términos clave utilizados para
definir la generación de inhibidores de DPP-IV son perfiles de selectividad,
eficacia y seguridad.
Selectividad
El perfil de selectividad de los inhibidores de DPP-IV frente a otras
isoenzimas peptidasas (es decir, DPP-2, DPP-8, DPP-9 y FAP) es motivo de
gran preocupación porque tiene una relación inversa con la toxicidad (sección
7.1). El perfil de selectividad de un inhibidor de DPP-IV está determinado por
la proporción de Ki o IC50 frente a peptidasas homocigóticas y Ki o IC50 del
inhibidor de DPP-IV.
Los inhibidores de DPP-IV de primera y segunda generación se definen
sobre la base del perfil de selectividad. Menos de 100-
veces la selectividad se considera modesta y más de 100-
la selectividad de veces se considera como un perfil de alta selectividad.
Eficacia
La eficacia se define en términos de beneficios máximos para el paciente
que se pueden lograr mediante un perfil farmacocinético óptimo, potencia
enzimática y estudios de seguridad a largo plazo. El beneficio máximo en
pacientes con DM2 depende del GLP-1 y se logra mediante niveles elevados
de GLP-1 activo en el cuerpo a lo largo del día. Los altos niveles de GLP-1
activo se logran a través de altos niveles de inhibición de DPP-IV durante el
mismo período. Tal efecto del inhibidor de DPP-IV en GLP-1-
Este mecanismo reduce significativamente la HbA1c, los niveles de glucosa
plasmática en ayunas y posprandiales hacia los rangos normales. Se observa
una reducción del 0,5-1,0 % en los niveles de HbA1c solo con los inhibidores
de la DPP-IV en el tratamiento de pacientes con DM2 y mantiene los niveles
de HbA1c <7 % según lo recomendado por la Asociación Estadounidense de
Diabetes (ADA). Por lo tanto, los inhibidores clínicos de la DPP-IV (gliptinas)
son superiores a otros agentes antidiabéticos [65].
La seguridad
Las generaciones de inhibidores de DPP-IV están directamente
relacionadas con la potencia, selectividad y eficacia de los inhibidores de DPP-IV.
Estos parámetros están controlados por las interacciones de unión establecidas
entre los inhibidores y el sitio activo de la enzima DPP-IV. Las interacciones
de unión con los residuos significativos en los bolsillos extendidos S1, S2 y
S2 están directamente asociadas con la especificidad, potencia y selectividad
del sustrato. Colectivamente, estos parámetros definen la seguridad del
compuesto bajo investigación. Estas interacciones se evalúan mediante
estudios cristalográficos de rayos X.
5.1. Primera generación
Geldern y Trevillyan definieron los inhibidores de la DPP IV de primera
generación que tienen perfiles de selectividad más modestos (<100-
fold) contra isoenzimas como DPP-2, DPP-8, DPP-9, FAP, etc. Si no se
determina el perfil de selectividad de algún inhibidor, también se incluye en
esta generación. Por conveniencia, se ha determinado una selectividad <100
veces en los valores Ki o IC50 como
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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes
corte rogate para los inhibidores de primera generación. Se ha sugerido
que la revisión preclínica de los inhibidores clínicamente relevantes de
DPP-IV para la inhibición de DPP-8 y DPP-9 es muy importante y que un
alto perfil de selectividad de la clase de inhibidores de DPP IV minimiza
las toxicidades [111]. De acuerdo con esta definición, los inhibidores de
la DPP-IV de primera generación incluyen NVP-DPP-728, LC-150133,
vildagliptina, saxagliptina, etc. (Tabla 6).
5.1.1. P32/98 (Probiofármaco/ Merck)
P32/98 (Isoleucine thiazolidide) es un sustrato a base de inhibidor
desarrollado por Probiodrug. Es menos selectivo contra DPP-8 y 9. La
infusión de P32/98 proporcionó la primera prueba y mostró niveles 6
veces elevados de GLP-1 activo y una mejor liberación de insulina en un
70 % con una dosis oral única de 60 mg.
También proporcionó la primera confirmación de que P32/98 mejoró la
sensibilidad a la insulina, la tolerancia a la glucosa y la capacidad de
respuesta a la glucosa celular en múltiples lechos de órganos durante el
tratamiento a largo plazo [113]. El grupo de Merck observó una fuerte
correlación entre la selectividad y la seguridad y, en estudios de toxicología
a largo plazo de P32/98, se revelaron varios eventos tóxicos, incluida la
muerte, a dosis muy bajas en perros. Las toxicidades asociadas con
P32/98 son convulsiones, convulsiones, diarrea y efectos adversos en los
pulmones. Por lo tanto, los grupos de Merck determinaron una alta
selectividad de DPP-IV sobre enzimas homólogas, es decir, DPP-8 y
DPP-9, como criterios críticos para su perfil de candidatos a inhibidores
de DPP-IV. P32/98 fue la primera molécula clínica de la clase de
inhibidores de DPP-IV utilizada para la eficacia en estudios con animales,
pero no pudo desarrollarse más debido a las toxicidades observadas y se
suspendió después del ensayo clínico de fase II.
5.1.2. NVP-DPP728 (Novartis)
NVP-DPP728 es también uno de los primeros inhibidores de DPP-IV
clínicamente relevantes de esta clase. Es un motivo dipéptido-mimético
basado en sustrato y también el primer candidato clínico de Novartis AG.
NVP-DPP728 tiene un motivo de cianopirrolidina en el sitio P1 que se une
al bolsillo S1 de DPP-IV. El grupo nitrilo tiene un papel crucial en la unión
e inhibición de la enzima DPP-IV [114]. Esto es potente (Ki = 11 nM) y
altamente selectivo sobre DPP-2, DPP-7, DPP-8 y otras enzimas
homogéneas [115]. La biodisponibilidad de NVP DPP728 es >90% en
monos cynomolgus [74]. NVP DPP728 inhibe >90 % en 90 min y >50 %
durante menos de 5 h con una dosis oral de 1,0 g/kg. Este resultado
sugiere que este inhibidor sería muy eficaz cuando se toma con las
comidas.
NVP-DPP728 redujo la actividad de la DPP-IV en plasma y mostró
una disminución significativa de la glucosa en sangre en ratas Zucker
[116]. En un estudio de 4 semanas, una marcada reducción del 0,6% de HbA1c
se observó en pacientes con DM2. Por lo tanto, NVP-DPP728 mostró media y la potencia de la NVP-DPP728.
mejoras significativas a largo plazo en el control glucémico en pacientes NVP-DPP728 era el inhibidor DPP-IV basado en cianopirrolidina que
con DM2. Así, este inhibidor fue seguro y tolerable con bajo riesgo de tenía una vida media corta debido a la formación de imidato a través de
hipoglucemia, pero su vida media (t1/2= 35 min) fue el principal
inconveniente. Por lo tanto, en busca de un inhibidor de acción prolongada,
se suspendió después del ensayo clínico de Fase II debido a que
Vildagliptin se convirtió en el centro de atención de la misma serie, que es
una NVP-DPP728 potente, más segura y mejor.
5.1.3. PHX1149 (dutagliptina, Phenomix Corp)
Dutagliptin, un mimético de dipéptido a base de ácido borónico en
inhibidor, fue desarrollado por Phenomix Corp. El estudio preclínico
Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 19
los resultados muestran que Dutagliptin exhibe una potencia moderada
(IC50 = 25 nM) y una alta selectividad de 400 veces para DPP-IV sobre
las isoenzimas, DPP-8 y DPP-9. Una dosis única de 9 mg/kg mostró
hasta un 50 % y un 80 % de inhibición de la DPP IV en perros y monos,
respectivamente, incluso después de 24 h y una dosis única de 500 mg
mostró una inhibición del 90 % de la DPP-IV hasta 12 h en monos.
Dutagliptina mostró una vida media (t1/2) de 6,3 horas y mostró una
marcada reducción en los niveles de HbA1c y niveles observados de
HbA1c de <7% [93]. Es metabólicamente estable y exhibe un excelente
perfil de seguridad. Por lo tanto, este candidato a fármaco se encuentra
actualmente en fase III de ensayo clínico.
5.1.4. BMS-477118 (Saxagliptina, Bristol-Myers Squibb)
Bristol-Myers Squibb (BMS) exploró un nuevo quimiotipo basado en
pirrolidina como inhibidor de la DPP-IV para el tratamiento de la DM2.
BMS-477118 es muy potente (Ki = 0,6 nM) y moderadamente selectivo
frente a otras peptidasas (es decir, DPP-8, DPP-9, FAP, etc.). BMS
informó que los compuestos sustitutos de dipéptidos que contenían
metanoprolina-nitrilo derivado de prolina eran potentes inhibidores de
DPP-IV y estos inhibidores tenían el mayor grado de ramificación y la
presencia de andamiaje de ciclopropano estabilizaba la ciclación interna.
Por lo tanto, BMS 477118 tiene una alta estabilidad química [71, 117]. El
resto ciano pirrolidina ocupa el bolsillo S1 y establece una interacción de
enlace covalente entre el grupo ciano y la cadena lateral de Ser630. El
resto de ciclopropano es hidrofóbico y se estabiliza con el residuo de
Tyr666 a través de la interacción hidrofóbica. El grupo hidrofóbico hidroxilo
se une firmemente al bolsillo S2. El grupo hidroxilo exhibe una interacción
de enlace de hidrógeno directa con la cadena lateral de Tyr547 y aumenta
su potencia. El grupo de amina primaria en el bolsillo S2 establece la
interacción del puente salino con el grupo carboxílico de Glu205 y Glu206.
Estas interacciones sustentan el perfil de potencia y selectividad de este
candidato.
BMS-477118 mostró una inhibición de DPP-IV del 80 % dentro de los
90 minutos posteriores a la dosis oral y mostró una inhibición del 57 %
hasta 24 h con una dosis única de 10 mg; mientras que una dosis única
de 100 mg mostró una inhibición >95 % de DPP-IV durante 3 h y retuvo
hasta un 83 % de inhibición de la actividad de DPP-IV después de 24 h.
A esta dosis, se informa que es bien tolerado. En la Fase II, tuvo una vida
media (t1/2) de 2,5-3,0 h y mejoró notablemente la reducción de los
niveles de HbA1C. Actualmente, la saxagliptina ha sido aprobada por la
FDA de EE. UU. en 2009 como monoterapia, así como en combinación
con metformina, tiazolidinediona o sulfonilurea, y se utiliza para el
tratamiento de la DM2 en todo el mundo.
5.1.5. LAF-237 (Vildagliptina, Novartis)
Novartis descubrió la vildagliptina (LAF-237) para mejorar la vida
la ciclación interna entre la funcionalidad amino en el sitio P2 y la
funcionalidad nitrilo en el sitio P1.
Este inconveniente se resolvió mediante la incorporación de grupos
voluminosos en el átomo de nitrógeno de la glicina. Por lo tanto, mediante
la incorporación de un grupo adamantilo en el átomo de nitrógeno de la
glicina, se investigó la gliptina de Vilda, que es potente (CI50 = 3,5 nM) y
moderadamente selectiva sobre DPP-8 (>250 veces) y DPP-9 (23 veces),
pero altamente selectiva. selectivo frente a otras peptidasas como DPP-2,
FAP, etc. [74]. El resto de cianopirrolidina ocupa
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20 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 Kushwaha et al.

Tabla 6. Perfil de generación de inhibidores de DPP-IV clínicamente relevante.

Selectividad de plegado (IC50) DPP-IV

Dosis única DPP-IV
Inhibidores de DPP-IV Selectividad Inhibición en Árbitro.
(mg/kg) Generación
DPP-8 DPP-9 24h posdosis

Alogliptina (SYR-322) >14,000 >14,000 Alto 25 (qd) ~90% 3ra generación [120]

anagliptina > 90 % (durante 3ra generación

25,667 17,000 Alto 3.0 [83]
(SK-0403) todo el estudio)

carmegliptina 2da generación

>100 >100 Alto 3.0 40% [97]
(R-1579)

denagliptina - - - 1ra generación

25,0 85% [sesenta y cinco]

(GSK-823093)

dutagliptina 50% (Perro) 1ra generación

>200 15 Moderado 9.0 [93]
(PHX-1149) 80% (Mono)

Evogliptina 2da generación

6000 6000 Alto 100 >80% [51]
(DA-1229)

gemigliptina 2da generación

10,562 2,937 Alto Todas las dosis >80% [121]
(LC-16-0444)

Gosogliptina 2da generación

620 530 Alto 10.0 75% [45, 122]
(PF-734200)

imigliptina >10,000 >10,000 Alto 3.0 82% 2da generación [105]

Linagliptina >10,000 >10,000 Alto 10.0 >80% 2da generación [123]

melogliptina 2da generación

>2,500 >2,000 Alto 90% (6 horas) [124]
(GRC-8200)

Omarigliptina* >40,000 >40,000 Alto 25,0 89% (hasta 168 h) 3ra generación [95]

Retagliptina - - 2da generación

3263 9438 Alto [88]
(SP-2086)

Saxagliptina 72 31 Moderado 100 83% 1ra generación [sesenta y cinco]

100 >80%
sitagliptina 2,667 >5,550 Alto 2da generación [67]
400 90%

Teneligliptina (MP-513) 703 1,460 Alto 10.0 40% 2da generación [81, 125]

Trelagliptina** 3ra generación

>25000 N/A Alto 7 .0 >80% [126]
(SYR-472)

Vildagliptina 270 32 Moderado 100 ~40% 1ra generación [127]

ABT-279 (ki) >30000 >30000 Alto

- - 2da generación [100]

ABT-341 (ki) >23000 3077 Alto

- 90% 3ra generación [101]

ASP-8497 530 84 Moderado 1ra generación [110]

Des-fluoro-sitagliptina 2556 >3700 Alto

- - 2da generación [111]

DSP-7238 >86000 >86000 Alto 2da generación [128]

DSR-12727 >50000 >50000 Alto

- - 2da generación [56]

E-3024 >1000 >1000 Alto 2da generación [129]

ER-319711-15 >1150 >1150 Alto 2da generación [104]

GRC-8116 >600 >600 - - 2da generación -

>80% (hasta 4 h 1ra generación

KRP-104 150 8 Moderado 100 [130]
en humanos)
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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 21

(Cuadro 6) continuación….

Selectividad de plegado (IC50) DPP-IV

Dosis única DPP-IV
Inhibidores de DPP-IV Selectividad Inhibición en Árbitro.
(mg/kg) Generación
DPP-8 DPP-9 24h posdosis

LC-150133 >53 N/A Moderado 10.0 74% 1ra generación [108]

LY-2463665 >14285 2429 Alto

- - 1ra generación -

NVP-DPP-728 >85 N/A Moderado 100 >80% (hasta 4h) 1ra generación [42, 65]

P32/98 5 4 Moderado - - 1ra generación [111]

PBL-1427 >19230 >15384 Alto

- - 2da generación -

PT-630 (ki) 110 250 Alto

- - 2da generación [131]

TAK-100 >18000 >11000 Alto 0.5 30% 2da generación [103]

TS-021 1248 655 Alto 10.0 90% (12 horas)

2da generación [132]

* Su selectividad ha sido determinada pero no divulgada, y se considera un inhibidor de tercera generación debido a su régimen único de dosis una vez por semana. ** 3.ª
generación debido a su exclusivo régimen de dosis una vez a la semana y la calificación de las pruebas de seguridad cardiovascular según lo exigido por la FDA.

al bolsillo S1. Al igual que la saxagliptina, el grupo nitrilo se estabiliza con el
hidroxilo de Ser630 mediante la formación de un aducto de imidato covalente.
El nitrógeno del imidato muestra una interacción de enlaces de hidrógeno con
la cadena lateral de Tyr547. El resto hidrofóbico ocupa firmemente el bolsillo
S2. El grupo hidroxilo presente en el resto adamantilo forma enlaces de
hidrógeno con His126 y Ser209 a través de las moléculas de agua.
El grupo carbonilo se une a las cadenas laterales de Asn710 a través de
enlaces de hidrógeno y el grupo amino secundario se estabiliza con Glu205 y
Glu206 a través de interacciones de puentes salinos.
Los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de LAF-237 mejoraron
5.2.1. MK-0431 (sitagliptina, Merck)
Merck descubrió la sitagliptina (MK-0431) mediante la incorporación de
un armazón de aminoácido beta y era diferente de los inhibidores de DPP-IV
más informados que contenían el fragmento de aminoácido alfa característico.
La sitagliptina es potente (IC50= 18 nM) y muy altamente selectiva sobre
DPP-8 (48000 nM), DPP-9 (>100000 nM) y otras isoenzimas [67]. A diferencia
de otros inhibidores de la DPP-IV basados en sustrato, la fracción trifluorofenilo
de la sitagliptina se ajustó al sitio P1. Esto fue confirmado por un estudio de
rayos X, que mostró que una orientación de unión del carbonilo de amida es
inversa a sus andamios de alfa aminoácidos que contienen inhibidores
peptidomiméticos. El grupo trifluorofenilo ocupa el bolsillo S1. El resto -amino
amida se une en los bolsillos S2. El grupo amino primario forma un puente

drásticamente con respecto a NVP-DPP728. salino e interacciones de enlaces de hidrógeno con Glu205 y Glu206, y Tyr662,

Vildagliptin mostró una vida media de 1,5 h con un 85% de biodisponibilidad respectivamente. El grupo carbonilo exhibe una interacción de enlace de
hidrógeno puente con el residuo Tyr547 a través de moléculas de agua. El
[12] y. Un estudio de 12 semanas de vildagliptina como monoterapia o en
resto triazolopiperazina ocupa el bolsillo extendido S2 y se apila contra Phe357.
combinación con otros agentes antidiabéticos mejoró el control glucémico (es
decir, una reducción del 0,7 % en los niveles de HbA1c) [118]. La vildagliptina
mostró una inhibición máxima de DPP-IV hasta 2 horas después de la dosis
oral, retuvo hasta un 80 % de inhibición durante 7 horas y aún retuvo un 40 %
El grupo trifluorometilo exhibe interacciones con Arg358 y Ser209 y mejora el
después de 24 horas con una dosis única de 100 mg. Se observó que
perfil de selectividad de la sitagliptina. Mostró una biodisponibilidad oral
Vildagliptin también aumentó la sensibilidad a la insulina y la función celular.
excelente en varios modelos, a saber, 100 % en perros y 76 % en ratas, 68 %
Los efectos adversos comunes son dolor de cabeza, estreñimiento, mareos,
en monos y 61 % en ratones a una dosis de 2,0 mg/kg debido a la presencia
nasofaringitis, aumento de la sudoración y tos [119]. Vilda gliptina fue aprobada
del grupo trifluorometilo en el anillo de triazol.
por la Agencia Europea de Medicamentos en 2008 para su uso dentro de la
UE y disponible en América Latina
Muestra la inhibición de DPP-IV de forma dependiente de la dosis.
La sitagliptina mostró una inhibición plasmática de la DPP-IV de hasta un 80
y los mercados de Asia-Pacífico. Hasta julio de 2011, además, Vildagliptin
% y un 47 % a las 2 y 24 h, respectivamente, después de una dosis única de
había sido aprobada en 86 países y lanzada en 43 países. Vildagliptin todavía 25,0 mg, y un 96 % y un 80 % con una dosis única de 200 mg, mientras que
está esperando la aprobación de la FDA para su uso en los EE. UU. las dosis de 400 mg una vez al día mostraron 90% de inhibición de DPP-IV
hasta 24 h. En un estudio de 24 semanas, las dosis de 100 mg una vez al día
redujeron significativamente los niveles de glucosa en ayunas y los niveles de
5.2. Segunda generación
HbA1c (0,8 %).

Geldern y Trevillyan definieron los inhibidores de DPP-IV de segunda
generación que tienen un alto perfil de selectividad (>100 veces) frente a las
isoenzimas DPP-8 y DPP-9, así como a todas las demás peptidasas. Por lo
tanto, estos inhibidores tienen un perfil de potencia, selectividad y
farmacocinética mejorado con respecto a su precursor. Los inhibidores de la
DPP-IV de segunda generación son la sitagliptina, la linagliptina y la
gemigliptina (Tabla 6).
La sitagliptina se usa como monoterapia o en combinación con
metformina [133] y es el primer inhibidor de la DPP-IV de la clase aprobado
por la FDA de EE. UU. en 2006 y se usa en todo el mundo. Mejoró las
funciones de las células pancreáticas, el ayuno y el control glucémico
posprandial en pacientes diabéticos tipo 2. La sitagliptina fue bien tolerada y
el peso corporal fue neutral y tuvo menos efectos secundarios [133-136].
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22 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35
5.2.2. BI-1356 (linagliptina, Boehringer Ingelheim)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals investigó un inhibidor de
DPP-4 basado en xantina BI-1356 (linagliptina), un inhibidor de segunda
generación. Es muy potente con IC50 = 1.0 nM y altamente selectivo
para DPP-IV sobre DPP-8 (10000), DPP-9 (>10000) y otras isoenzimas
peptidasas que otros inhibidores de DPP-IV informados hasta ahora [77,
137]. El estudio de rayos X ha demostrado que la fracción butinilo de la
linagliptina ocupa el bolsillo S1. El resto aminopiperidina ocupa el bolsillo
S2 y el grupo amino primario forma un puente salino y una interacción de
enlaces de hidrógeno con Glu205 y Glu206, y la cadena lateral de
Tyr662, respectivamente. El resto de uracilo exhibe la interacción con
Tyr547. El grupo carbonilo en C-6 del resto xantina forma una interacción
de enlace de hidrógeno con el NH del residuo Tyr631. Estas interacciones
están relacionadas con la potencia de la linagliptina. El componente de
fenilo en el sustituyente de quinazolina ocupa los bolsillos extendidos de
S2 donde forma interacción con Trp629 y mejora el perfil de selectividad.
La linagliptina no tiene una inhibición significativa de la enzima CYP
450. Es el primer miembro de la clase de inhibidores DPP-IV aprobado
por la FDA de los EE. UU. en mayo de 2011 sobre la base de su dosis
única que proporciona las características clave de la aprobación para el
tratamiento de la DM2. Se comercializa en los EE. UU. como Trad jenta
y en Europa como Trajenta como dosis única diaria de 5 mg. La
biodisponibilidad oral de Linagliptin 51% es menor que la de vildagliptin
(85%) y sitagliptin (87%). Tras la administración oral, se absorbe
rápidamente y se une a las proteínas plasmáticas de forma dependiente
de la concentración. Esta característica ayuda a su larga vida media
(t1/2) de 113-131 h que conduce a una actividad inhibitoria prolongada
de DPP-4 [138, 139]. En un estudio de 24 semanas, la linagliptina mostró
una reducción del 0,69 % de los niveles de HbA1c [140]. Es un inhibidor
de DPP-IV de acción prolongada y mostró una inhibición del 90% de DPP-
IV a una dosis de 1,0 y 10 mg/kg. Inhibía el 80 % de la actividad de la
DPP-4 en plasma durante 24 horas con una dosis única de 10,0 mg/kg
[123]. Las dosis únicas de 2,5 mg y 5 mg también mostraron una
inhibición de la DPP-4 del 72,7 % y el 86,1 %, respectivamente. La
linagliptina aumenta los niveles basales de GLP-1, que son responsables
de la regeneración de células beta [141]. Entre todos los inhibidores de
la DPP-IV, la linagliptina es el único inhibidor que se excreta por vía
hepatobiliar, mientras que todos los inhibidores de la DPP-IV se excretan
principalmente por vía renal. Por lo tanto, en la clase de inhibidores de
DPP-4, la linagliptina tiene un perfil único. Tiene efectos secundarios
limitados sin riesgo de hipoglucemia observado incluso en dosis más
altas [142].
5.2.3. LC15-0444 (gemigliptina, LG Life Sciences)
La gemigliptina (LC15-0444) es el primer inhibidor clínico de la DPP-
IV de una compañía farmacéutica nacional aprobada por la Administración
de Alimentos y Medicamentos de Corea (KFDA) en junio de 2012 para el
tratamiento de la DM2 [84]. La gemigliptina (LC15-0444) es investigada
por LG Life Sciences Ltd, Corea, a través de la derivatización de los
compuestos de las patentes publicadas. Es un inhibidor potente,
competitivo, reversible y de larga duración de DPP-IV con IC50 = 16 nM
y tiene una excelente selectividad (3000 veces) para DPP-IV frente a
otras isopeptidasas. El modo de unión de la gemigliptina en el sitio activo
de la DPP IV es similar al de la sitagltipina. Se absorbe muy rápidamente
después de una sola dosis oral. Mostró la biodisponibilidad del 94% y
26% en rata y mono, respectivamente. Mostró
Kushwaha et al.
la reducción dependiente de la dosis de la glucosa en sangre durante la
OGTT y también elevó los niveles de GLP-1 de manera dependiente de
la dosis en los ratones obesos inducidos por dieta (DIO). La gemigliptina
mostró una reducción significativa de la HbA1c (0,77 %) a una dosis
eficaz de 3,0 mg/kg [143]. Bloqueó >80 % de la actividad de DPP-IV
después de 24 h con una dosis única y esta marcada inhibición de DPP-
IV mejoró significativamente los niveles activos de GLP-1 [121].
5.2.4. DA-1229 (evogliptina, Dong-A)
Evogliptin (DA-1229) es un posible candidato a fármaco antidiabético
de la clase de inhibidores de la DPP-IV. Es un -amino amida y fue
descubierto por Dong-A Pharmaceutical en Corea. Es un potente (IC50
= 0,98 nM), reversible, competitivo, de acción prolongada y más selectivo
(6000 veces) para la enzima DPP-IV frente a otras enzimas homólogas
como DPP-8 y DPP 9 [51]. El anillo de trifluorofenilo ocupa el bolsillo
hidrofóbico S1 y exhibe interacciones con Tyr547, Tyr662 y Tyr666. La
-amino amida se une en el bolsillo S2 donde el grupo amina forma un
puente salino y enlaces de hidrógeno con la cadena lateral de Glu205 y
Tyr662. El resto piperazina-2-ona ocupa el bolsillo extendido S2. Todas
estas interacciones son responsables de sus características de candidato
a fármaco.
Evogliptina (0,1-3 mg/kg) mostró inhibición de la DPP-IV en plasma
de forma dependiente de la dosis, aumento de los niveles de insulina y
GLP-1 en plasma y disminución de los niveles de glucosa en sangre en
ratones. Evogliptin mostró >80 % de inhibición de DPP-IV durante 24 h
con una dosis única de 100 mg/kg en ratones HF (dieta rica en grasas).
En el ensayo clínico de Fase I, también mostró >80 % de inhibición de
DPP IV con una dosis única de 5,0 mg. El tratamiento a largo plazo con
evogliptina durante ocho semanas mostró una mejora significativa en la
tolerancia alterada a la glucosa y la resistencia a la insulina. Mostró una
reducción significativa en los niveles de HbA1c de 0,56 % y 0,61 % en
todas las dosis de 2,5 y 5,0 mg, respectivamente. En el ensayo clínico de
fase II, Evogliptin demostró ser un inhibidor eficaz, seguro y bien tolerado
en todas las dosis [121]. Actualmente, ha completado su ensayo clínico
de fase II.
5.2.5. MP-0513 (Tenegliptina, Mitsubishi Tanabe)
La teneligliptina es un derivado de L-proliltiazolidina sustituido con
heteroarilpiperazina bicíclica y es desarrollada por Mitsubishi Tanabe en
Japón. Es muy potente con IC50 de 0,37 nM y altamente selectivo sobre
DPP-8 (703 veces) y DPP-9 (1460 veces). El estudio de rayos X revela
que el resto de tiazolidina de teneligliptina se une completamente al
bolsillo hidrofóbico S1. La prolina sustituida ocupa el bolsillo S2. La
funcionalidad amina del resto de prolina establece una interacción de
puente salino con los residuos Glu205 y Glu206. El grupo carbonilo hace
una interacción de enlace de hidrógeno con las cadenas laterales de
Asn710. El fragmento de piperazina (1-fenilpirazol-5-il) de teneligliptina
se titula como "dominio de bloqueo de anclaje" y se une a un bolsillo
extenso S2. El anillo de pirazolilo se apila con Phe357. El fragmento de
anillo de piperazinilo establece el residuo Phe357 a través de una
interacción CH-. El grupo fenilo unido al anillo de pirazolilo forma
interacciones hidrofóbicas con Ser209 y Arg358 que mejoran la potencia
y la selectividad.
Los estudios farmacocinéticos de teneligliptina mostraron vidas
medias de 8 a 16 h en ratas con biodisponibilidades de 63 a 86 %
después de una dosis oral de 0,1 a 1,0 mg/kg. En la evaluación farmacológica in viv
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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes
ha mostrado una inhibición de la DPP-IV en plasma >50 % y el mismo
nivel podría mantenerse hasta 24 h con una dosis oral única de 1,0
mg/kg. La prueba de OGTT realizada en ratas obesas Zucker en
diferentes rangos de dosis de 0,03 a 1,0 mg/kg ha demostrado que la
teneligliptina inhibe significativamente el aumento del nivel de glucosa
de forma dependiente de la dosis. Recientemente, se ha aprobado en
Japón y se está utilizando para el tratamiento de la DM2 [81, 125].
5.2.6. R-1579 (Carmegliptina, F. Hoffmann-La Roche)
La carmegliptina que tiene un resto tricíclico es un potente inhibidor
de la DPP-IV (IC50 = 6,8 nM). Tiene un alto perfil de selectividad,
como >100 veces para DPP-8 y DPP-9, y >2000 veces para DPP-II y
FAP. En el bolsillo de la enzima DPP-IV, el 4-
el resto de fluorometil pirrolidinona ocupa el orificio hidrofóbico del
bolsillo S1. El dipolo C=O de la lactama crea enlaces de hidrógeno
favorables con el amido NH2 de Asn710 y una interacción catión-
dipolo con la cola de guanidina de Arg125.
La lactama C=O muestra una interacción adicional de enlaces de
hidrógeno con Tyr662. El carbonilo de amida de la carmegliptina imita
con éxito al carbonilo de los inhibidores basados en sustrato. El
andamio tricíclico encaja bien en el bolsillo S2. La funcionalidad amino
primaria forma un puente salino con los grupos carboxílicos laterales
de Glu205 y Glu206 y la interacción de enlaces de hidrógeno con
Arg125. Estas interacciones llevan a este compuesto a un candidato
terapéutico.
Carmegliptin exhibió un perfil farmacocinético único con una vida
media de 6,8 h y una biodisponibilidad del 33 % en monos cynomolgus
a una dosis iv de 1,0 mg/kg. En una PTOG realizada en ratas Zucker
grasosas (fa/fa) a una dosis de 0,3 mg/kg, mostró una reducción de la
excursión de glucosa. Mostró un 40 % y un 60 % de inhibición de la
DPP-IV en plasma durante 24 h y 48 h, respectivamente, con una dosis
oral única de 3,0 mg/kg. No inhibía las enzimas CYP450, pero sí un
inhibidor muy débil del canal hERG. Los resultados de las fases
clínicas I y II mostraron que la carmegliptina era un agente antidiabético
oral seguro con un régimen de una vez al día [97].
5.3. Tercera generación
Geldern y Trevillyan definieron los inhibidores de DPP IV de
tercera generación que tienen un alto perfil de selectividad e inhiben
el 90% de la actividad de la enzima DPP-IV durante un episodio de
24 horas con una dosis única diaria o semanal. Este tipo de perfil
clínico produce beneficios máximos para el paciente con un régimen
de dosificación seguro, una vez al día o semanal. La HbA1c y la
glucosa posprandial son los principales factores asociados con los
máximos beneficios para el paciente. La información obtenida de los
datos farmacodinámicos durante la fase 1 de dosis múltiples se
confirma con los datos de HbA1c observados obtenidos durante los
estudios de fase III a largo plazo. Estas informaciones son las
características críticas para que los inhibidores selectivos de DPP-IV
entren en la clase de inhibidores de tercera generación. Algunos
ejemplos de inhibidores de tercera generación son Alogliptin, ABT-341,
Anagliptin, Trelagliptin y Om arigliptin.
5.3.1. SYR-322 (Alogliptina, Takeda)
La alogliptina (5) es un potente inhibidor de DPP-IV basado en
quinazolinona y es el primer candidato clínico de Takeda Pharmaceutical
Company, Japón. Su alto perfil de selectividad es >10000 veces para
DPP-IV contra isoproteasas como DPP
Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 23
2, DPP-8, DPP-9 y FAP, etc. [78]. El grupo cianobencilo de Alogliptin
se une en el bolsillo S1 e interactúa con la cadena lateral de Arg125.
El motivo aminopiperidina ocupa el bolsillo S2 y el grupo amino
interactúa con Glu205 y Glu206 a través de un puente salino. El
carbonilo muestra una interacción de enlace de hidrógeno crucial con
el NH principal del residuo Tyr631 y el resto de uracilo hace una
interacción - con el residuo Tyr547. Estas interacciones son
responsables de la potencia y selectividad de la alogliptina. La
alogliptina mostró la reducción de la actividad de la DPP-IV plasmática
con una vida media de 5,7 h en los estudios y biodisponibilidades
orales absolutas entre 72-88% a diferentes dosis de 2,0, 10,0 y 30,0
mg/kg. Una dosis oral única de 10,0 mg/kg y 3,0 mg/kg proporcionó un
43 % y un 69 % de inhibición de la DPP-IV en plasma en ratas y
perros, respectivamente, después de 12 h. Mostró ~90 % de inhibición
de DPP-IV como inhibición sostenida máxima durante 24 horas
completas a dosis de 25,0 mg una vez al día [120, 144]. Mostró una
mejora significativa en la tolerancia a la glucosa y los niveles de
insulina durante un estudio de OGTT en ratones C57BL/6 [145]. La
alogliptina mostró una inhibición dependiente de la dosis de DPP-IV y
niveles elevados de GLP-1 en un estudio de 4 semanas con ratones
db/ db [146]. También mostró una reducción del 0,2 % de la HbA1c a
una dosis de 3 mg/kg [147]. En los estudios, no se han observado
interacciones farmacológicas [148, 149] y los datos obtenidos de los
estudios convierten a la alogliptina en un inhibidor de tercera
generación. Sobre la base de los resultados obtenidos en la fase
clínica III, la alogliptina fue aprobada por la FDA en enero de 2013.
5.3.2. ABT-341 (Abbott)
ABT-341 (25) es un análogo de sitagliptina basado en fenetilamina
restringida con ciclohexeno y descubierto por el laboratorio Ab bott a
través de un cribado de alto rendimiento (HTS). Es muy potente (Ki=
1,3 nM) y altamente selectivo frente a DPP-8 (>30000 nM) y DPP-9
(4000 nM). La cristalografía de rayos X muestra que el modo de unión
de ABT-341 es similar a la sitagliptina en la que el resto trifluorofenilo
se une en el bolsillo hidrofóbico S1. El anillo de ciclohexeno se une en
el bolsillo S2 donde el grupo amino presente en el anillo de ciclohexeno
establece una interacción de puente salino con Glu205 y Glu206.
El grupo carbonilo muestra una interacción de enlace de hidrógeno
puente con la cadena lateral de Arg669 a través de la molécula de agua.
El armazón de triazolopiperazina ocupa el bolsillo extendido S2 y se
estabiliza con la interacción hidrofóbica favorable de la cadena lateral
de Phe357. Estas interacciones, por lo tanto, hacen que ABT 341 sea
un inhibidor de DPP-IV superior.
El perfil farmacocinético de ABT-341 fue superior y mostró vidas
medias de 5,4 a 6,7 h con biodisponibilidades orales excelentes (54-
104%) en tres especies, a saber, rata, perro y mono. Este inhibidor
proporcionó el 90 % de la inhibición de la DPP4 plasmática durante 24
h en humanos a una dosis de 150 mg. Mostró la reducción dependiente
de la dosis en la excursión de glucosa y los niveles de glucagón, y
mejoró los niveles de GLP-1 activo en ratas ZDF. No inhibió las
enzimas metabólicas hepáticas CYP2D6, CYP2C9 y CYP3A4 (IC50
>30 M). Es eficaz y tiene un excelente perfil de seguridad. Por lo tanto,
el candidato clínico ABT-341 es un potencial inhibidor de la DPP-IV de
tercera generación altamente efectivo, eficaz y seguro [101].
5.3.3. MK-3102 (Omarigliptina, Merck)
La omarigliptina (MK-3102) es un nuevo inhibidor de DPP-IV de
acción prolongada a base de aminotetrahidro pirano desarrollado por
Machine Translated by Google

24 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 Kushwaha et al.

Merck. Apareció cuando el enlazador central de sita gliptina se reemplazó con turas, duración de la acción, selectividad in vitro , vida media, biodisponibilidad,
un resto de ciclohexilamina más restringido. Es muy potente (CI50 = 1,6 nM) y dosis terapéuticas y frecuencia, su metabolismo y eliminación, y toxicidades
tiene una gran selectividad frente a las isoenzimas. Es un agente oral una vez a preclínicas (Tabla 7) [120, 152].
la semana en lugar de una vez al día como las terapias existentes en el inhibidor
DPP-IV. Mostró un perfil PK y farmacológico único y tiene una vida media de
11-22 h con una biodisponibilidad excelente del 100 % en ratas y perros. Redujo
Tabla 7. Inhibidores de DPP-IV clínicamente relevantes:
significativamente los niveles de glucosa en sangre y el 0,57 % del nivel de similitudes y diferencias.
HbA1c a una dosis de 25 mg en un estudio de 12 semanas. La omarigliptina
exhibió un 77-89 % de inhibición de la DPP-IV en plasma a las 168 h y mejoró
dos veces los niveles de GLP-1. similitudes diferencias

Generalmente es bien tolerado con un perfil de seguridad en sujetos sanos. No Inhibición de DPP-IV Estructuras químicas
se observa ningún evento de hipoglucemia. Se ha seleccionado adelantar solo
la dosis de 25 mg para el ensayo clínico Fase III. Por lo tanto, la eficacia, Reducción de glucosa Potencia

seguridad y tolerabilidad de MK-3102 son comparables a los resultados de la

La seguridad Selectividad in vitro
sitagliptina y otros inhibidores de la DPP-IV diarios. Actualmente, MK-3102 se
encuentra en fase III de ensayo clínico [95, 150, 151]. tolerabilidad Toxicidades preclínicas

Eficacia ( reducción de HbA1c) Frecuencia de dosificación

5.3.4. SYR-472 (trelagliptina, Takeda/ Furiex) Sin aumento de peso Metabolismo

La trelagliptina es un nuevo inhibidor de la DPP-4 de acción prolongada Mínimo riesgo de hipoglucemia Vía de excreción (renal/hepática)
basado en andamios de pirimidindiona. Es muy potente (IC50 = 4 nM) con alta
Media vida
selectividad (>100000) contra DPP-8 y otras isoenzimas. El modo de unión en el
sitio activo de DPP-IV y el mecanismo de acción de la trelagliptina son los
biodisponibilidad
mismos que los de la alogliptina.
Al igual que la omarigliptina, la trelagliptina también es un agente antidiabético Enlace proteico

oral administrado una vez a la semana [98] y está siendo desarrollado por Takeda.
La trelagliptina exhibió un efecto farmacodinámico sostenido e inhibió >80 % de
la actividad de la DPP-IV en plasma después de 24 h con una dosis oral única
de 7,0 mg/kg. También tiene perfiles PK PD favorables en perros y monos con
una vida media de 4,8 h y 6,2 h, respectivamente. Mostró la mejora en la
tolerancia a la glucosa y los niveles de insulina plasmática posprandial en ratas
Zucker fa/ fa . La trelagliptina redujo significativamente los niveles de HbAc1 de
forma dependiente de la dosis cuando el fármaco se administró por vía oral una
vez a la semana durante 12 semanas. Inhibe las enzimas del citocromo P450
con valores de IC50 >10 M y bloquea el canal hERG (hasta 30 ÿM). Por lo tanto,
la trelagliptina tiene un perfil seguro y es bien tolerada y se cree que reemplazará
a todas las demás gliptinas notificadas hasta ahora [126]. Esto se debe a que las
principales ventajas de la trelagliptina son el tratamiento oral una vez por semana,
la eficacia superior y la calificación de las pruebas de seguridad cardiovascular.
Actualmente, se encuentra en la Fase III en Japón para el tratamiento de la DM2
y la Solicitud de nuevo fármaco (NDA) se presentó al Ministerio de Salud de
Japón en marzo de 2014.
6. INHIBIDORES DE DPP-IV CLÍNICAMENTE RELEVANTES: SIMILITUDES
Y DIFERENCIAS
Presencia de metabolito activo
7. LIMITACIONES DE LOS INHIBIDORES DE LA DPP IV CLÍNICAMENTE
RELEVANTES
7.1. Selectividad
Hay muchos inhibidores de DPP-IV probados por sus perfiles de selectividad
a enzimas homólogas, a saber, DPP II, DPP-8, DPP-9 y FAP [111]. Para estas
enzimas homólogas, se identificaron inhibidores selectivos individuales para
cada uno y se evaluaron la toxicidad y tolerabilidad para cada tipo de inhibición.
En este estudio preclínico, Lankas et al.
encontraron que la inhibición selectiva de DPP-8 y DPP-9 estaba asociada con
alopecia, mortalidad, reticulocitopenia, agrandamiento del bazo y toxicidad
gastrointestinal, etc. en ratas y perros. Además, los inhibidores selectivos de
DPP-II también se asociaron con reticulocitopenia. No obstante, el estudio de los
inhibidores selectivos de la DPP-IV no mostró toxicidad aparente. Por lo tanto, la
alta selectividad para DPP-IV y la falta de selectividad para isoenzimas como
DPP-8 y DPP-9 deberían ser las características de los inhibidores clínicos de
DPP-IV para evitar la toxicidad aparente [111].

Con muchas ventajas potenciales y pocas limitaciones, hasta ahora se han
aprobado ocho inhibidores de la DPP-IV en diferentes años y actualmente están
en el mercado (Fig. 4), mientras que una gran cantidad de inhibidores de la DPP-
IV clínicamente relevantes se encuentran en diferentes fases . de ensayos
clínicos. Todos estos inhibidores son compuestos químicamente diversos y
exhiben más o menos similitudes y diferencias. Todos estos inhibidores exhiben
similitudes en cuanto a su eficacia para la inhibición de DPP-IV, buena
tolerabilidad, disminución clínicamente significativa de la glucosa en sangre (en
ayunas y posprandial) y reducciones significativas en los niveles de HbA1c.
A pesar de estas similitudes, estos inhibidores difieren en cuanto a su potencia
para inhibir la enzima DPP-4, la estructura química
Estos hallazgos crearon controversia con respecto a los eventos adversos
asociados con la inhibición no selectiva de los miembros de la familia de la
dipeptidil peptidasa, es decir, DPP-IV, DPP-8 y DPP-9 [111]. En estudios
preclínicos de inhibición de DPP-IV, DPP-8 y DPP-9, Burkey et al. encontró que
no había relación entre los eventos adversos y la inhibición de DPP-8 y DPP-9
en animales [153]. Además, los inhibidores selectivos de DPP-8 y DPP-9 no se
asociaron con toxicidades in vivo
experimentos [154]. Según Wu et al., las toxicidades notificadas asociadas con
un compuesto inhibidor de la DPP-IV en particular están directamente
relacionadas con sus propiedades químicas más que con sus propiedades
farmacológicas [154]. Además, no hay
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Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 25

datos clínicos que sugieren que los hallazgos de toxicidad observados IV. Así, en esta posición, los residuos preferenciales no son bien
por Lankas et al. están relacionados con la inhibición de la DPP [111, 155]. conocidos (Fig. 10). Algunos péptidos que contienen prolina o alanina en
Por lo tanto, no existe un vínculo entre la inhibición de DPP-IV, DPP-8, la posición P1 se enumeran en la (Tabla 8).
DPP-9 y los eventos adversos producidos en humanos.

Hasta la fecha, los datos clínicos están disponibles para varios

inhibidores selectivos de DPP-IV que actualmente se encuentran en uso
clínico o en ensayo clínico para el tratamiento de T2DM. Estos inhibidores
selectivos son la sitagliptina, la vildagliptina, la saxagliptina, la alogliptina,
la dutogliptina, la linagliptina y la gemigliptina [156].
Estos inhibidores clínicamente aprobados tienen significativamente un
perfil de selectividad >1,0 log para DPP-IV frente a otras isoenzimas,
DPP-8 y DPP-9. Las toxicidades observadas con estos inhibidores
selectivos clínicos no están asociadas con las observadas en Lankas et
al. estudio con animales [111, 155, 157].

El estudio 3D-QSAR (relación cuantitativa entre estructura y

actividad) que utilizó un modelo CoMFA (análisis de campo molecular
comparativo) altamente predictivo demostró que el bolsillo S1 de la
enzima DPP-IV es más pequeño que en DPP-8 y DPP-9 y más capaz de
unión de grupos cargados negativamente. Este modelo también sugiere
que las posiciones entre el subsitio de unión extenso S2 y S2 son más
grandes en DPP IV, y el subsitio extenso S2 es más pequeño en
DPP-8/9. Por lo tanto, el subsitio extenso S2 muestra la mayor variación
entre las tres enzimas [36, 158-160].
El estudio comparativo de las estructuras cocristalinas de rayos X
de los inhibidores clínicos de la DPP-IV con la enzima DPP-IV humana
reveló que el sitio activo está formado por el subsitio extenso S1, S2 y
S2. Los subsitios S1 y S2 son responsables de la especificidad y potencia
del sustrato. A partir de este estudio, también está claro que el subsitio
extenso S2 contribuye a mejorar la actividad inhibitoria, pero la función
principal del subsitio extenso S2 no se conoce bien. Se ha encontrado
que el subsitio extenso S2 no está claramente definido en las isoenzimas
tales como DPP-8, DPP-9 y FAP. El subsitio extenso S2 de estas
enzimas no tiene secuencias de aminoácidos ni estructuras
tridimensionales similares a las de la DPP-IV [161]. Por lo tanto, la unión
al subsitio extenso S2 que tiene Phe357, Arg358 y Ser209, los inhibidores
de DPP-IV mejoran su potencia y su selectividad contra las isoenzimas
[33]. Las amplias técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN),
calorimetría de titulación isotérmica (ITC) y difracción de rayos X [162]
proporcionan información para comprender el tipo (es decir, reversible o
irreversible) y la naturaleza de las interacciones/enlaces (débiles o
fuertes) entre el inhibidor y el residuo del sitio activo de la enzima DPP-
IV. Estos factores determinan la potencia y la selectividad del inhibidor
[163].
7.2. especificidad
Ya se ha descrito que DPP-IV degrada los péptidos desde el
penúltimo extremo N y libera el dipéptido que contiene prolina, alanina o
serina en la posición P1 [164, 165]. Los péptidos endógenos que tienen
aminoácidos en la posición P1 se degradan a velocidades muy lentas.
La extensión de esta escisión enzimática y las tasas de escisión varían
con los aminoácidos ubicados en la posición P1 en las siguientes tasas
relativas: alanina (100 %), serina (4 %), treonina (2,5 %), valina (0,53 %),
isolucina (0 %). ) [166]. Por lo tanto, los péptidos que contienen
aminoácidos más voluminosos, básicos o hidrófobos en la posición P2
se escinden muy fácilmente, mientras que los péptidos que contienen
prolina o hidroxiprolina en la posición P1' no se degradan por la DPP.
Figura (10). Especificidad del sustrato.
Tabla 8. Péptidos endógenos como sustratos de DPP-IV.
Aprotinina, B-casomorfina, bradicinina, endomorfina 2,
enterostatina, eotaxina, GCP-2 GRP, HCG, similar a la insulina
Xaa-Pro crecimiento, IL-1b, IL-2, IP-10, MCP-1, MDC, NPY,
procolipasa, prolactina, PPY, RANTES, SDR-1a, SDF 1b,
tripsinógeno, propéptido de tripsinógeno.
Xaa-ala GIP, GLP-1, GLP-2, GRH, PHM.
En la tríada catalítica de la enzima DPP-IV, el grupo hidroxilo de la
serina se estabiliza y exhibe propiedades nucleofílicas. La unión con el
sustrato produce un cambio conformacional en la enzima DPP-IV que
dirige un cambio de protones de serina a histidina. Forma iones de
histidinio y está estabilizado por un resto de aspartato. La serina activada
ataca al grupo carbonilo para formar un intermedio tetraédrico. Esta
estructura tetraédrica cargada negativamente se estabiliza mediante
enlaces de hidrógeno. La descomposición de este intermediario da una
enzima acilada que después de la subsiguiente hidrólisis da ácido
carboxílico y enzima. Por lo tanto, la especificidad de sustrato de DPP-IV
es característica [17, 167].
Así, casi más de 40 hormonas y citocinas presentes en el cuerpo
que participan en procesos vasculares, metabólicos, inmunológicos,
neurales y muchos otros procesos fisiológicos, y son escindibles por
DPP-IV in vitro. Estas propiedades generan algunas preocupaciones de
que la inhibición de DPP-IV podría no ser sostenible a largo plazo. Esta
es la razón por la que existen varias toxicidades asociadas con la
inhibición prolongada de péptidos endógenos diana, como el neuropéptido
Y, la sustancia P, el péptido YY y las quimiocinas [168]. Estas hormonas
prolongadas pueden producir efectos adversos, por ejemplo, presión
arterial alta, reacciones alérgicas e inflamación general. Estos no se han
visto en los estudios clínicos en humanos [39, 169].
8. APLICACIONES TEROPÉUTICAS DE LOS INHIBIDORES DE DPP-IV
CLÍNICAMENTE RELEVANTES
Hay varios péptidos biológicamente activos además del GLP-1 y el
GIP, que son el sustrato potencial para DPP-IV (Tabla 6). Así, más allá
de la regulación de la homeostasis de la glucosa, los inhibidores de la
DPP-IV pueden actuar como pleiotrópicos en
Machine Translated by Google
26 Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35
monoterapia y terapia combinada, y desempeñan un papel decisivo en diversas
enfermedades, como enfermedades neuroprotectoras, cardiovasculares, etc.
[170, 171]. Debido a estos efectos, los inhibidores de la DPP-IV pueden lograr
una nueva posición entre los otros agentes antidiabéticos en el tratamiento de
la DM2.
8.1. Enfermedad cardiovascular
Se ha informado que GLP-1 tiene un papel importante en el sistema
cardiovascular. La infusión de GLP-1 aumenta la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo y mejora la función cardíaca en pacientes con infarto de
miocardio e insuficiencia cardíaca [172], y reduce la arritmia en pacientes con
injerto de derivación de arteria coronaria [173]. Así, estos resultados
demuestran la cardioprotección por GLP-1. Por lo tanto, la administración de
inhibidores de DPP-4 aumenta los niveles de GLP-1 y mejora la hiperglucemia
con un riesgo muy bajo de efectos secundarios. Como los ensayos clínicos
han confirmado que más allá del control glucémico, los inhibidores de la DPP-
IV brindan protección cardiovascular (CV) y renal, y reducen el riesgo de
múltiples comorbilidades asociadas con la diabetes tipo 2. El tratamiento de
pacientes con enfermedad coronaria con sitagliptina mejora la función contráctil
en los segmentos isquémicos y también reduce la frecuencia cardíaca y la
presión arterial diastólica [174]. Un metanálisis que incluye 4607 pacientes
aleatorizados y tratados proporciona la reducción de eventos cardiovasculares
(es decir, muerte, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, isquemia
cardíaca y procedimientos de revascularización) [175]. Otro metanálisis
también sugiere la reducción de eventos cardiovasculares con sitagliptina y
vildagliptina [176]. En un metanálisis realizado con sitagliptina, vildagliptina,
saxagliptina, alogliptina, dutogliptina y linagliptina, la monoterapia con
inhibidores de la DPP-IV demostró una reducción del riesgo de eventos
cardiovasculares adversos que la monoterapia con metformina (riesgo relativo
= 0,36 [0,15, 0,85] frente a metformina ), mientras que la terapia combinada no
aumentó el número de eventos adversos (razón de riesgo = 0,54 [0,25, 1,19]
vs metformina) (Tabla 5). Por lo tanto, los resultados observados hasta el
momento demuestran que los inhibidores de la DPP-IV no están implicados
negativamente en el riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, para la
relación inequívoca entre los inhibidores de la DPP-4 y mejores resultados
cardiovasculares, se están realizando ensayos clínicos en pacientes de tipo
diabético y se esperan los resultados. Estos estudios son TECOS (Sitagliptin
Cardiovascular Outcome Study; NCT00790205) sobre sita gliptin, SAVOR-TIMI
53 (Saxagliptin Assessment of Vascu lar Outcomes Recorded inpatients with
Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction; NCT01107886) sobre
saxagliptin, EXAMINE (Cardiovascular Outcomes Study of Alogliptin en sujetos
con diabetes tipo 2 y síndrome coronario agudo; NCT00968708) con alogliptina,
y CAROLINA (Estudio de resultados cardiovasculares de linagliptina versus
glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2; NCT01243424) con linagliptina.
8.2. Alzhéimer
En el estudio, se ha visto que la inhibición a largo plazo de la enzima DPP-
IV con sitagliptina aumenta los niveles de GLP-1 y reduce los niveles de
péptido amiloide y proteína precursora de amiloide en el cerebro de ratones
[177]. GLP-1 tiene propiedades neurotrópicas [178]. Por lo tanto, el tratamiento
con inhibidores de la DPP IV potencialmente actúa para reducir positivamente
las concentraciones de amiloide [39].
Kushwaha et al.
9. PERSPECTIVAS FUTURAS Y DESAFÍOS
Durante los últimos 16 años de investigación continua tras el descubrimiento
del primer inhibidor de la DPP-IV clínicamente relevante, se ha desarrollado
una gran cantidad de compuestos estructuralmente diversos de esta clase y
las terapias basadas en los inhibidores de la DPP-IV han pasado rápidamente
del concepto al ensayo clínico. al mercado a través del desarrollo preclínico.
Hasta ahora, de los más de ochenta inhibidores clínicamente relevantes, ocho
inhibidores de la DPP-IV, como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alo
gliptina, linagliptina, teneligliptina, anagliptina y gemigliptina, han sido
aprobados como monoterapia o en combinación con otros. agentes
antidiabéticos y están actualmente en el mercado para el tratamiento de T2DM
en todo el mundo. Los inhibidores restantes se encuentran en diversas etapas
de ensayos clínicos.
Los inhibidores clínicos tienen un perfil farmacocinético y farmacológico único.
Son bien tolerados, eficaces en reducciones sostenidas de los niveles de
HbA1c y seguros.
Aunque los resultados de los ensayos clínicos con inhibidores de la DPP-
IV parecen potenciales, existen algunos desafíos importantes, como el perfil
de selectividad contra las isoenzimas relacionadas, el perfil de PK, la inhibición
de CYP y la inhibición del canal hERG debido a que el candidato principal
puede fallar durante la administración del fármaco. descubrimiento. Por lo
tanto, el desarrollo clínico futuro de inhibidores de DPP-IV debe centrarse en
los inhibidores que tienen un perfil de alta potencia y selectividad para DPP-IV
frente a otras isopeptidasas, por ejemplo, DPP-2, DPP-8, DPP-9 y FAP debido
a problemas de seguridad. .
Con base en el conocimiento del modelado molecular 3D-QSAR, la
cristalografía de rayos X, la resonancia magnética nuclear (NMR) extensiva y
la calorimetría de titulación isotérmica (ITC), la carga de selectividad de los
inhibidores de DPP-IV puede resolverse dirigiéndose a los residuos Ser209,
Arg358 y Phe357 del subsitio extendido S2 de DPP-IV. Estos residuos de
unión del subsitio extenso S2 no se encuentran similares en otras isozimas.
Por lo tanto, estas cuestiones deben tenerse en cuenta durante el diseño de
inhibidores.
En particular, todavía se requiere la duración del tratamiento a largo plazo
de los ensayos clínicos para que algunos efectos adversos graves se vuelvan
evidentes. Por lo tanto, se requieren muchos esfuerzos adicionales para
aclarar el efecto de los inhibidores de DPP-IV en la progresión del tumor y el
sistema inmunológico en el cuerpo debido a la homología funcional de la
familia de genes relacionados con DPP-IV. Por lo tanto, para el diseño y
desarrollo de inhibidores clínicos de DPP-IV, todos los posibles riesgos y sus
posibles soluciones asociados con los inhibidores de DPP-IV deben tenerse
en cuenta y deben descubrirse a partir de datos clínicos adecuados. Se
necesita cierto grado de precaución para la clase de inhibidor DPP-IV que
puede causar cáncer en varios tejidos del cuerpo y también disminuye la
actividad lisosomal debido a que aumenta la carcinogenicidad en las células.
La mayor parte de la investigación en curso sobre los inhibidores de la DPP-IV
debe centrarse en reducir los efectos adversos con respecto al perfil de
progresión del tumor. Aunque sin duda se han logrado resultados impresionantes
con el inhibidor de la DPP-IV en monoterapia y terapia combinada. También se
requieren ensayos clínicos a largo plazo para establecer completamente los
efectos sobre la función de las células beta y los factores de riesgo CV. Por lo
tanto, los hallazgos de la investigación en curso sobre los beneficios y la
seguridad a largo plazo determinarían el papel futuro de los inhibidores de la
DPP-IV para la DM2.
tratamiento.
Las nanopartículas son los sistemas de administración de partículas
múltiples que se han diseñado para lograr la administración controlada de fármacos.
Machine Translated by Google

Dieciséis años de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV clínicamente relevantes Química médica actual, 2014, vol. 21, núm. 35 27

ry, para mejorar la biodisponibilidad, para reducir los efectos
secundarios, para proteger la degradación del fármaco y para mejorar
el cumplimiento y la comodidad del paciente. Se han preparado
nanopartículas mucoadhesivas de sita gliptina y vildagliptina utilizando
el secador por aspersión Buchi Nano empleando Carbopol 934 P como
polímero mucoadhesivo [179]. Dichos sistemas de administración
mucoadhesivos de inhibidores de DPP-IV son capaces de retener el
fármaco en el estómago durante un período de tiempo prolongado
debido a su adherencia a varios segmentos de la región gastrointestinal
superior; que finalmente mejoró la biodisponibilidad oral de los
inhibidores de DPP-IV [180]. Además, también se han desarrollado
nanopartículas poliméricas cargadas con sitagliptina con el objetivo de
prolongar la vida útil de GLP-1 y, en consecuencia, regenerar las células
pancreáticas [181]. Por lo tanto, los agentes más nuevos y sus
formulaciones que utilizan nanopartículas mucoadhesivas pueden
ofrecer un futuro prometedor para la mejora de la clase DPP-IV para el
tratamiento de la diabetes tipo 2.
ABREVIATURAS
DPP-IV = Dipeptidil peptidasa-IV
DM2 = diabetes mellitus tipo 2
OMS = Organización Mundial de la Salud
FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores confirman que el contenido de este artículo no tiene
conflicto de intereses.
AGRADECIMIENTOS
Uno de los autores (RNK) agradece a la Comisión de Becas
Universitarias de Nueva Delhi por su apoyo financiero. Los autores
agradecen al Director, CSIR-CDRI por proporcionar las instalaciones.
El número de manuscrito CDRI es 8789.
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