Glucotoxicidad.

Los niveles crónicamente elevados de glucosa producirían una

frenación de la síntesis de la hormona, por disminución del RNA mensajero de
insulina, necesario para su formación; por lo tanto, la glucosa sería capaz de inducir
un daño a nivel de la información genética, indispensable para la formación de
insulina.

Lipotoxicidad. En 1963 Randle plantea la hipótesis que el aumento de los ácidos

grasos libres (AGL) -productos de la degradación de los triglicéridos del tejido
adiposo-debido a la falta de insulina o de su acción, producirían resistencia a la
insulina; es así como propone el ciclo glucosa-ácidos grasos, conocido actualmente
como ciclo de Randle. Posteriormente, Unger en 1995, en base a estudios en
animales, da a conocer el concepto de lipotoxicidad, definiéndolo
fundamentalmente como una inhibición de la secreción de insulina por el aumento
crónico de los AGL. Boden, a quien se le debe los mayores aportes en el
conocimiento de la lipotoxicidad, estableció en 1997, en humanos, que la relación
entre hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, es a través de los niveles
aumentados de AGL. En la relación de los AGL con la secreción insulínica se da una
situación paradojal, similar a lo que sucede con la glucosa, hasta un determinado
nivel los AGL son un estímulo secretorio, cuando se excede este límite se produce
una frenación de la liberación de insulina.

Lipotoxicidad y resistencia insulínica. En la actualidad se acepta la hipótesis de

Randle; quien demostró la relación entre lipotoxicidad y resistencia a la insulina. El
aumento de AGL, eleva su captación y oxidación, usándose éstos como fuente de
energía en los distintos tejidos en competencia con la glucosa. Además, los AGL
reducen la afinidad insulina-receptor, disminuyendo la acción de la insulina en los
tejidos insulinosensibles; favoreciendo así la RI. Se ha encontrado que a nivel de
músculo se inhibe la captación y oxidación de glucosa con la consiguiente
disminución de la síntesis de glicógeno. En el hígado se produce neoglucogénesis
con mayor producción de glucosa. Como consecuencia de todo esto, habría
elevación de los niveles de glicemia y aparecería la intolerancia a la glucosa.

Un trabajo muy reciente de Santomauro y cols, demuestra que el Acipimox -

derivado del ácido nicotínico- frena la lipólisis y aumenta la sensibilidad a la
insulina; por lo tanto disminuye la RI al bajar los niveles de AGL. En cuatro grupos
de individuos el tratamiento con Acipimox 250 mg/6 h, comparado con placebo,
disminuyó los AGL en cifras cercanas al 60% y las insulinemias en el 50%,
aumentando en forma importante la captación de glucosa en todos los obesos y
disminuyendo en mayor proporción las glicemias de ayunas en los obesos no
diabéticos. Al realizar pruebas de sobrecarga a la glucosa, se encontró que el 80%
de los intolerantes a la glucosa (IG) normalizó sus cifras y que el 64% de los
diabéticos pasaron a IG; estos resultados demuestran que el descenso de los AGL
mejora la tolerancia a la glucosa.

Lipotoxicidad y secreción insulínica. Este punto es aún controversial, pero existen

suficientes evidencias, tanto en animales como en humanos, que permiten
establecer que los niveles crónicamente aumentados de AGL y triglicéridos,
disminuyen la secreción de insulina al estímulo con glucosa.

Si bien no se conoce el mecanismo mediante el cual los AGL producen una menor
secreción de insulina; se ha postulado que éste se debería a: 1) Menor actividad de
los transportadores GLUT2 y 2) Cambios en las vías metabólicas normales de los
lípidos. El aumento de los AGL debido a una lipólisis exacerbada y la inhibición de la
acetil CoA carboxilasa -dado que no se requiere síntesis de AGL que están en
exceso- tiene como consecuencia una disminución de la malonil Coenzima A. Por
otra parte, la activación de la acetilcarnitina transferasa 1 -que favorece la
degradación de los AGL- intensifica la beta oxidación con disminución de los
derivados acilos de la CoA (metabolitos que estimulan la secreción de insulina), lo
que se traduce en una menor liberación de insulina

Lipotoxicidad y menor secreción insulínica. Mecanismos: el aumento de ácidos grasos libres

produce disminución de malonil Coenzima A (malonil CoA) y de los derivados acilos de la
Coenzima A necesarios para la liberación de insulina.

Respecto a lipotoxicidad, se puede decir que la lipólisis acentuada del tejido adiposo y la
movilización de AGL, induce un aumento de su oxidación a nivel del músculo e hígado, con
menor utilización de glucosa en el primero y gluconeogénesis hepática, lo que provoca
hiperglicemia. Por lo tanto, se produce insulino-resistencia en los tejidos periféricos por los
niveles elevados de AGL, a lo que se suma una inhibición en la liberación de insulina, lo que
eleva aún más las cifras de glucosa sérica.

Si actualmente te estás preguntando, “¿qué son los SLGT?” bien, estamos aquí para ayudar.
Los inhibidores son la clase de medicamentos orales que incluyen Farxiga (SGLT-2) de
AstraZeneca, Jardiance (SGLT-2) de Boehringer Ingelheim y Lexicon de Sanofi (el primer
inhibidor doble SGLT-1 y SGLT-2). Las drogas funcionan al inhibir las producciones del cuerpo
de proteínas de transporte de sodio-glucosa, que son las proteínas que reabsorben la glucosa.
Los inhibidores de SGLT-2 se centran en la proteína de Tipo 2 y funcionan impidiendo que los
riñones vuelvan a absorber la glucosa en la sangre. En lugar de permanecer en el torrente
sanguíneo, el exceso de azúcares se expulsa del cuerpo por medio de la orina, lo que reduce
los niveles de azúcar en la sangre en general. Los inhibidores de SGLT-1 realizan una función
similar, pero se enfocan en la proteína de Tipo 1, que controla la reabsorción de glucosa
principalmente en los intestinos, a diferencia de los riñones.