Compuestos Heterociclicos (Marzo 2020)

Curso: QUIMICA ORGANICA III
Profesora: Luz Marina Jaramillo G.
COMPUESTOS HETEROCICLICOS
1. Introducción
Los compuestos clasificados como Heterocíclicos constituyen probablemente la

familia más grande y más variada de compuestos orgánicos. Después de todo,
cada compuesto de carbocíclico, sin tener en cuenta estructura y funcionalidad,
puede en principio ser convertido en una colección de análogos heterocíclicos
sustituyendo uno o varios de los átomos de carbono del anillo, con un elemento
diferente.
Aún, si se restringe la consideración a oxígeno, nitrógeno y azufre (los elementos
más comunes en compuestos heterocíclicos), las permutaciones y las combina-
ciones de tal reemplazo son numerosas.
Luz Marina Jaramillo Gómez

2. Nomenclatura
La formulación de una nomenclatura sistemática para los compuestos de hete-

rocíclicos presentó un desafío formidable, que no ha sido posible concluir uniforme-
mente. Muchos heterocíclicos, sobre todo aminas, fueron identificados al principio
con nombres triviales que todavía son preferidos.
Algunos compuestos monocíclicos de esta clase se muestran a continuación, con
el nombre (trivial) común en trazo grueso y un nombre sistemático basado en el
sistema Hantzsch-Widman dado debajo (en azul).
Nombres comunes o triviales y sistema Hantzsch-Widman

Otro sistema de nomenclatura (aunque limitado) hace uso de un prefijo elemental
para el heteroatomo, seguido del nombre del carbocíclico apropiado.
Ejemplos:
O O
N
H N
H O N
H N
pirrolidina piperidina dioxano
morfolina
(azolidina) (perhidropiridina) (1,4-dioxano) piridina
(1,4-oxazina)
azaciclopentano azaciclohexano 1,4-dioxaciclohexano azabenceno
1-oxa-4-azaciclo-
hexano

Tabla 1 Prefijos comunes en el nombramiento de compuestos heterocíclicos
Elemento oxígeno azufre selenio nitrógeno fósforo silicio boro
Valencia II II II III III IV III
Prefijo Oxa Tia Selena Aza Fosfa Sila Bora

2. Compuestos Poliheterocíclicos
Los compuestos policíclicos que incorporan uno o mas anillos heterocíclicos se
conocen bien. Se muestran uno pocos (abajo). Como antes los nombre comunes
están en negro y los sistemáticos en azul (en algunos casos).
Las dos quinolinas ilustran otro matiz de la nomenclatura de los heterocíclicos.

Así, la localización de un anillo fusionado puede indicarse por una letra minúscu-
la que designa el eje del anillo heterocíclico involucrado en la fusión. Ejemplo:
la piridina en el recuadro azul.
Los anillos heteocíclicos se han encontrado en muchos compuestos de fuentes natu-
rales los mas notables hacen parte del armazón de estructuras of mono y polisaca-
ridos, y las cuatro bases del ADN que establecen el código genético.
2.1 Los Alcaloides
Son un grupo importante de aminas biológicamente activas, principalmente sin-

tetizadas por plantas para protegerlas de ser consumidas por insectos y otros
animales.
Aunque algunos alcaloides se usan medicinalmente (ppalmente. los analgésicos),

todos los alcaloide son tóxicos y pueden causar la muerte si son tomados en grades
cantidades.

Una definición precisa del termino “alcaloide“ es algo difícil debido a que no
hay un corte o limite claro entre alcaloides y aminas complejas que ocurren
naturalmente. Los alcaloides típicos se derivan de fuentes naturales (plantas).
Presentan propiedades de bases, contienen uno a mas átomos de N (usual-
mente en un sistema heterociclico), son sustancias cristalinas (con sabor amar-
go) que al unirse con ácidos forman sales.
En las plantas, los alcaloides pueden existir en el estado libre, como sales o co-
mo alcaloides N-óxidos, usualmente tienen una acción fisiológica notable sobre
humanos o animales.
Los casos suaves de envenenamiento con alcaloides producen efectos que se ase-
mejan a tranquilidad extrema, euforia o alucinaciones. La gente buscando estos
efectos se convierten en adictos a los alcaloides y tal adicción a menudo conduce
a la muerte.

Algunas sustancias naturales con N como hordenina, efedrina y colchicina que
carecen de las propiedades de los alcaloides típicos, se les ha denominado proto-
alcaloides o amino-alcaloides. Otros alcaloides que no corresponden a la
definición general, son ciertos compuestos sintéticos (e.g. ácido lisérgico,
hematropina, etc.).
Hordenina (PN ocurre en Efedrina (PN pero se produce

una variedad de plantas) Sintéticamente. Estimulante,
supresor del apetito).
Colchicina (PN para el trata-
miento de la gota)
Dietilamida del ácido Hematropina (sintética)

Lisergico (LSD), sintética
Los alcaloides, considerados en el sentido mas amplio, pueden tener un átomo
de N: primario (Mescalina ), secundario (Efedrina), terciario (Hordenina, Atropina),
o cuaternario (Muscarina), y este factor afecta los derivados de los alcaloides que
pueden prepararse y los procedimientos de aislamiento.
MeO
NH2
MeO
MeO
Muscarina (de la Amanita

Mescalina (PN, alcaloide aluci- Atropina (PN de la Atropa bella- muscaria, un hongo), se le
nógeno) donna) dilata la pupila. ha relacionado con la Acetil-
colina
Los alcaloides son producidos por una variedad de organismos incluyendo bacte-
rias, hongos, plantas y animales que son productos naturales también denomina-
dos metabolitos secundarios.

Muchos de ellos pueden purificarse de los extractos crudos por extracción ácido-
base; son tóxicos a otros organismos. Ellos a menudo tiene efectos farmacológi-
cos y se usan como medicamentos, ó drogas estimulantes. Ejemplos:
Nicotina
Cocaína Cafeína (del tabaco)
Psilocina (del hongo

Psilocybe mexicana) Morfina (analgésica)
Berberina (PN una sal cuaternaria de amonio,
antibacterial y antidiabética))
Vincristina (de la planta Catharanthus roseus Reserpina (alcaloide indólico, anti-
usada en quimioterapia para cancer) hipertensivo y anti-psicótico )
Quinidina (estereoisóme-
Vincamina (alcaloide indólico, ro de quinina, árbol de la Quinina (del
PN (hojas de Vinca minor) Quina) árbol de la Quina)

Cicutina (de la Cicuta)
Serotonina (neurotransmisor)
Tiamina (Vit. B1)
Riboflavina (Vit. B2)

3. Preparación y reacciones
3.1 Anillos de tres miembros
Los oxiranos (epóxidos) son los anillos heterocíclicos mas comunes de tres miem-
bros, se preparan fácilmente por la reacción de alquenos con perácidos con bue-
na estereoespecificidad.
Debido a la alta tensión angular de los anillos de tres miembros, los epóxidos son
muy reactivos y sufren reacciones de adición (electrofílicas y nucleofílicas) con
apertura de anillo.
Ejemplos:

3.2 Anillos de Cuatro Miembros: Preparación y Reacciones
El procedimiento simple de tratar un 3-halo alcohol, tiol o amina con base, es gene-
ralmente eficaz, pero los rendimientos a menudo son mediocres. Se produce dime-
rización y eliminación como reacciones colaterales , y otras funciones pueden com-
petir en la reacción.
efecto Thorpe-Ingold azetidina

La catálisis ácida es un rasgo común de muchas reacciones con apertura de
anillo (ejemplos 1, 2 y 3a ó 3b).
En la reacción 2, el azufre sufre cloración electrofílica para formar un intermedia-
rio clorosulfonio seguido por una apertura del anillo con ion Cl-.

3.3 Anillos de Cinco Miembros: Preparación y Reacciones
Sobre los anillos heterocíclicos de cinco miembros se enfocará la atención en los

que presentan carácter aromático. A continuación se presentan varias estructu-
ras de compuestos aromáticos de cinco miembros:
4 3 3 3 3
4 4 3 4 N:
2 2
5 .. 5 .. 5 ..
2 5 .. N2 : .. 2
N1 O S 1N N 1
.. 1 .. 1
H H H
Pirrol Furano Tiofeno
Pirazol Imidazol

En particular se estudiará la química de los anillos Pirrol, Furano y Tiofeno.
Cada heteroátomo tiene al menos un par de electrones no-enlazantes que se
se combina con los cuatro electrones π de los dobles enlaces para producir un
anuleno con carácter aromático (sexteto de electrones):
Figura 1. Estructuras resonantes para los sistemas de anillo mono-heteroaromáticos
Y = N, O, S, etc.

El heteroátomo Y (e.g. N, O ó S) está hibridizado sp 2 y adquiere carga positiva co-
mo su par de electrones deslocalizado alrededor del anillo. Una consecuencia es el
cambio en el momento de dipolo (µ) comparado con los heterocíclicos saturados
análogos, los cuales exhiben µ’s fuertes con el el heteroátomo en el extremo ne-
gativo. Los congéneres aromáticos tienen valores de más pequeños, aunque
el del pirrol es muy grande pero en la dirección opuesta (Figura 2).
Figura 2. Momentos de dipolo de sistemas aromáticos vs sistemas

saturados de cinco miembros.

Una característica de la aromaticidad es el incremento en la estabilidad termodiná-
mica la cual se traduce en los valores relativos de hidrogenación o de combustión.
En la Tabla 2 se consignan las energías de estabilización de los tres anillos
aromáticos en cuestión, comparados con la energía del benceno.
Tabla 2. Energías de Estabilización a de Anillos Heteroaromáticos de

Cinco Miembros
a Kcal/mol (valores basados en calores de combustión
3.3.1 PIRROL : estructura y propiedades físicas
Es el anillo heterocíclico aromático con N, mas simple. Su núcleo aromático está

ampliamente distribuido en productos naturales (PN). Tiene olor picante seme-
jante al cloroformo, p. e. 129 oC (760 mm Hg), d = 0,968 g/mL, solubilidad 3%
en agua a 25 oC.

Sus longitudes de enlace C-C y C-N va-
rían ligeramente, al igual que los ángulos
C-C-C , C-N-C y C-N-H:
. ..
Esta molécula al igual que el furano y el tiofeno . N H
se describe desde el punto de vista OM como
formada por un pentágono planar con átomos . .
de carbono con hibridación sp 2 (Figura 3):
Figura 3. Descripción OM de la
molécula de Pirrol

3.3.1.1 Pirroles en la Naturaleza
Existen pocos pirroles puros en la naturaleza, pero ciertos compuestos de gran im-
portancia biológica derivan formalmente de anillos pirrólicos. El mas sencillo de
todos es el amino ácido L-prolina: que en realidad es un derivado del
heterociclico saturado pirrolidina.
Las porfirinas son compuestos de gran interés formados por cuatro unidades de
pirrol cuyas posiciones alfa están unidas por puentes C-H (metínicos). Ellos cons-
tituyen un sistema aromático muy estable, cuyo sistema mas simple es el com-
puesto llamado porfina. La Hemoglobina, proteína transportadora del oxígeno
en la sangre contiene el complejo porfirina-Fe 2+ llamado Heme (Fig. 4).
Por su parte, la Clorofila o pigmento verde de las plantas desempeña un papel

fundamental en la Fotosíntesis. Exhibe una estructura muy relacionada, En este
caso se trata de un complejo con Mg y una “dihidroporfirina.” Consta también de
una cadena de fitol (alcohol diterpénico) que la hace liposoluble (Fig. 4).

Figura 4. Estructuras de la Porfina, Heme y Clorofila
En 1960 , Robert Burns Woodward sintetizó una de las clorofilas en University

of Harvard.

3.3.1.2 Síntesis del Pirrol. Se sintetizó por primera vez en 1860, por tratamiento
del denominado ácido múcico (derivado de galactosa) por calentamiento vigoroso
en la presencia de amoniaco.
+
CO2H CO2- NH4
H OH H OH
NH3 Pirólisis
HO H HO H ..
N
HO H HO H
H
H OH H OH
CO2H +
CO2- NH
4
Acido múcico
Desde el punto de vista industrial se ha preparado el pirrol de furano al tratarlo

con amoniaco usando alúmina como catalizador y bajo temperaturas altas.
También se emplea acetileno y formaldehido con carburo de cobre y amoniaco
usando presión alta.

En el laboratorio se usan dicetonas con amoniaco o una amina 1ria. (son reaccio-
nes denominadas Paal-Knorr ):
Otra síntesis muy utilizada debida a Knorr se basa en la condensación de un

compuesto β-dicarbonílico con el derivado α-amino de un β-cetoéster en medio
acido.

..

También:

3.3.1.3 Reactividad química
El pirrol es un acido débil pKa = 17.5 y a la vez base débil pKb = 13.6
Aunque es una base débil, en medio acido el pirrol tiende a polimerizarse porque
se protona en el anillo como se muestra a continuación:

A pesar de ser un ácido tan débil reacciona con metales activos como el potasio
generando la sal correspondiente pirrolilida de potasio la cual se metila en el
N con yoduro de metilo:
El pirrol es muy reactivo hacia reacciones de sustitución electrofílica aromática

(SEA). Es mas reactivo que el benceno, mostrando reactividad comparable al fenol
y la anilina, a continuación se muestran algunas de estas reacciones:
a) Halogenación: Esta reacción no es fácil de controlar con el pirrol y en general

se obtienen derivados polihalogenados:

b) Acilación
c) Formilación: i) Reacción Vilsmeier-Haack
Es una reacción donde se introduce de forma directa el grupo formilo en el C-2

del pirrol por acción de N,N-dimetilformamida (DMF) en la presencia de oxiclo-
ruro de fosforo (POCl3). Se genera como electrófilo el ion cloroiminio.

Mecanismo:
centro electrofílico
Cl-
Cl + Cl +
C .. .. CH N
.. N N
N C N
H N
H H
H H
H2O
H+-
H +
.. C .. CH N
N N .. CH N
: O: N ..
O H
H H O+
H H
H H

c) Formilación: ii) Reacción Reimer-Tiemann
d) Reacción con sales diazonio

El pirrol puede reaccionar con sales diazonio debido a que el anillo está sufi-
cientemente activado y puede reaccionar con los iones diazonio que son agentes
electrofilicos muy débiles.

Para explicar la orientación de la sustitución electrofilica en pirrol, se parte de la
base que la etapa que controla la unión del reactivo electrofílico toma lugar en la
dirección que produzca el intermediario mas estable (Figura 5).
Figura 5. Ataque electrofílico preferencial en la posición 2 del pirrol: la

carga positiva puede deslocalizarse en tres átomos.

La hidrogenación catalítica puede convertir al pirrol en su análogo saturado
pirrolidina.
̴ ̴

INDOL. Es un compuesto heterocíclico, con estructura bicíclica que consiste de un
anillo de seis miembros (benceno) unido a otro de cinco miembros (pirrol). Es
un sólido a temperatura ambiente. A continuación se presenta el Indol con estruc-
turas resonantes. Se observa que la contribuyente VII exhibe la posición 3 mas
activada con densidad de carga negativa.
La energía de estabilización del indol o Eres = 47 kcal/mol; p. f. 52 oC;

olor penetrante. A bajas concentraciones exhibe olor agradable, al punto
de usarse en perfumería.
.
1. Reacciones. Sufre reacciones de SEA principalmente en la posición 3, la
halogenación y nitración tienen poca importancia, pero la reacción de Vils-
meier-Haack es muy útil.

La reactividad del indol en la posición 3 le permite formar compuestos diazo al
tratarlo con sales diazonio, aunque se trata de electrófilos débiles.
El núcleo indólico hace parte del amino ácido Triptófano:

Síntesis del Indol. En cuanto a su síntesis en el laboratorio existen varios proce-
dimientos. Dos de los mas conocidos se describen a continuación:
i) Síntesis de Indol y derivados de Bischler. El compuesto obtenido de la reac-

ción de una α-halo cetona con anilina se trata en medio ácido para obtener de-
rivados con el núcleo indólico.
ii) Síntesis de Indol y derivados de Fisher
La síntesis de indol de Fischer is una reacción química que produce el núcleo he-
terocíclico aromático del indol, de una fenilhidrazina (sustituida) y un aldehído o ceto-
na bajo condiciones ácidas . La reacción se descubrió en 1883 por Hermann Emil
Fisher. Hoy los medicamentos antimigraña se sintetizan a menudo por este
método.

La selección del catalizador es muy importante.Los ácidos de Brønsted como HCl,
H2SO4, ácido polifosfórico y p-toluensulfónico se han utilizado exitosamente. También
se han usado los ácidos de Lewis: BF3, ZnCl2, FeCl3 y AlCl3 como catalizadores.
Mecanismo:

3.3.2 FURANO
Es un líquido incoloro p. e. 31-36 oC con olor parecido al cloroformo, ligeramente so-
luble en agua. Su energía de resonancia es ≈ 15.7 kcal/mol, el sexteto electróni-
co solo está parcialmente deslocalizado. Exhibe propiedades intermedias entre las
de un sistema aromático como el benceno y las de un dieno sencillo que a la vez
es también un éter enólico (-C=C-O-R). Se puede representar mediante las es-
tructuras:
3.3.2.1 Síntesis de Furanos

La preparación comercial de furano procede por (a) la vía del aldehído furfural, el
cual se decarbonila por acción de óxido cúprico. A su turno, el furfural se genera de
pentosas contenidas en materias primas como el maíz. (b) El furufural también se
convierte en furano por decarbonilación en la presencia de carbonato de calcio a
temperatura alta.
También se obtienen derivados del furano por ciclación y deshidratación de 1,4-
dicetonas, usando ácido fosfórico y pentóxido de fósforo.
Se invocan ppalmente. dos mecanismos:

3.3.2.1 Reactividad Química: Sustitución Electrofilica Aromática (SEA)
Aunque el furano reacciona más fácilmente que el benceno, en general, no
resultan de utilidad sus reacciones de halogenación, nitración y sulfonación. Es
muy sensible a los ácidos causando polimerización (a). Pero puede sulfonarse
utilizando el reactivo sulfonato de piridinio (b).

Se forma nitrato de acetilo (agente
nitrante)
e) La policloración puede ocurrir aún a -40oC.
3.3.2.2 Reactividad Química: Reacciones de adición
Debido a su modesta aromaticidad el furano sufre reacciones de adición.

i) Hidrogenación Catalítica: El furano puede convertirse fácilmente a pirrolidi-
na por tratamiento con H2 en la presencia de Ni. Como se observa es una adi-
ción de dos mol de H2.
ii) Reacción Diels-Alder. El furano y derivados sustituidos pueden actuar

como dienos en la reacción Diels-Alder. Sin embargo los derivados de furano
utilizados no deben estar sustituidos con grupos electroatractores como -CHO,
-CO2H, etc.

3.3.3 Tiofeno y derivados
El tiofeno fue descubierto en 1882 por Victor Meyer, aparece como impureza del
benceno comercial que proviene del alquitrán de hulla. Tiene olor semejante al
benceno y un p. e. de 84oC. Su Eres = 11 kcal/mol es menor que aquella del fu-
rano o pirrol.
3.3.3.1 Síntesis. Industrialmente se ha sintetizado de butadieno con azufre a

temperatura muy alta:
Un método muy general de obtención de tiofenos es a partir de 1,4-dicetonas

bajo tratamiento con pentóxido de azufre, método similar a la obtención de
furano.

3.3.3.2 Reacciones
Al ser el átomo de azufre menos electronegativo que el O o el N puede liberar mas

fácilmente sus electrones al anillo para formar el sexteto de electrones π requeri-
do para la aromaticidad.
El tiofeno se parece mas al benceno que el furano

o el pirrol en muchas de sus reacciones , pero es
mas reactivo y menos estable.

a) Acilación
b) Nitración
El nitrato de acetilo transfiere el ion nitronio +NO2 electrofílico requerido para

la sustitución electrofílica aromática (SEA)

c) Halogenación
d) Sulfonación
H2SO4
2
.. 2 ..
S 25oC S SO3H
.. ..
El tiofeno es estable en soluciones ácidas acuosas pero no en ácidos minerales

anhidros. El anillo se abre bajo calentamiento en 100% de ácido ortofosfórico.
Con H2SO4, H-F, SnCl4, FeCl3 y AlCl3 al 100% puede ocurrir polimerización a
sólidos amorfos oscuros.

Bajo condiciones suaves con ácido ortofosfórico da un trímero:
H+ H 4 H 2 4'
.. + ..
H+ S S 2 H S
.. H .. .. .. H
S +
.. S
H
.. ..
S S
.. .. H+
.. +
S S
.. ..
.. S
H S ..
..
+ S ..
.. S
..
2
.. 4'
S
.. 2'
..
S
.. ..
S
..
Trímero de tiof eno

3.3.3.3.Tiofenos de origen natural
..
S .. ..
.. S S
.. ..
' -Tritienilo Biotina (Vit. H, vit.B7)
Del griego bios, "vida”, también se le ha

Aparece en las flores de ciertas espe-
llamado vit. B8, es una vitamina estable al
cies de caléndulas.
calor, soluble en agua y alcohol, y suscep-
tible a la oxidación. Interviene en el meta-
bolismo de los hidratos de carbono, gra-
sas, aminoácidos y purinas.

3.3.4 Heterociclos de cinco miembros saturados
La hidrogenación catalítica convierte al pirrol y al furano en los heterociclos satura-
dos correspondientes, pirrolidina y tetrahidrofurano (THF). El tetrahidrotiofeno se
obtiene a través de ciclación de compuestos de cadena abierta (e. g. 1,4-dibro-
mobutano). No puede obtenerse por hidrogenación de tiofeno porque a medida
que se forma el tiofeno este envenena el catalizador y la reacción se detiene.

3. 5 Anillos Heteroaromáticos con N de seis miembros: Piridina
Los anillos heterocíclicos con N completamente insaturados, tales como piridina,

pirazina, pirimidina y piridazina, presentan anillos aromáticos estables. Los aná-
logos con oxígeno o azufre son necesariamente cargados positivamente, como
el caso del ion tetrafluoroborato 2,4,6-trifenilpirilio (una sal).
Se estudiará básicamente la piridina. Es un líquido de p.e. 115 o C y olor poco

agradable. Se clasifica como aromática por sus propiedades: es plana y tiene án-
gulos de enlace de 120º; los cuatro enlaces C-C son de igual longitud, como
también las uniones C-N. Se resiste a las reacciones de adición pero sufre SEA.
Su calor de combustión revela una Eres ≈ 21 Kcal/mol.

Se considera como un híbrido de las estructuras de Kekulé I y II, puede representar-
se como III, el círculo representa el sexteto aromático.
No obstante, la descripción mas acertada de las estructuras resonantes incluye

estructuras con cargas separadas que no se consideraron en el benceno. La ma-
yor electronegatividad del nitrógeno (relativo a C) sugiere que tales formas canóni-
cas contribuyen en un grado significativo.
Estructuras resonantes de la piridina

En realidad, el mayor momento de dipolo de la piridina comparado con el de la pi-
peridina soporta este punto de vista.
Se muestran las longitudes 120o
de enlace y ángulos de la
piridina :
Su configuración electrónica resulta bastante dife-

rente a la del pirrol. En la piridina, el átomo de N
y cada uno de los C’s del anillo tienen hibridación
sp2 y cada uno de estos átomos proporciona un
electrón para la formación de la nuble π. El tercer
orbital sp2 de los C’s se emplea para formar enla-
ces con los H’s, mientras que el tercer orbital sp2
del N contiene el par de electrones que quedan orbitales electrónicos en piridina
disponibles para actuar como base. Basicidad mayor que la de pirrol

A continuación se muestran todos los heteromonocíclicos con N de seis miem-
bros con sus orbitales electrónicos:
3.5.1 Fuente de compuestos piridinicos

Se encuentra piridina en el alquitrán de hulla, junto con varias metilpiridinas de
las cuales las mas importantes son los compuestos monometilados conocidos
como picolinas. Las piridinas dimetil sustituidas se conocesn como las lutidi-
nas y las trisutituidas como las colidinas:

La oxidación de las picolinas genera ácidos piridinocarboxilicos:
CH3 CO2H
KMnO4
N
.. N
..
Picolina (2, 3 ó 4) Acido piridinocarboxílico

(2, 3, ó 4)

El isómero en posición 3 se reconoce como el acido nicotínico (o niacina) natural
que es una vitamina. Su isómero 4 (ácido isonicotínico) se ha utilizado en el tra-
tamiento de la tuberculosis en forma de su hidracida:
3.5.2. Reactividad química

3.5.2.1 Basicidad y nucleofilicidad del N en la piridina
La piridina es una base modesta (Kb = 10-9). Debido a que el par de electrones
no compartidos no es parte del sexteto aromático, como en el pirrol, las especies
piridinio producidas por sustitución en el N retienen la aromaticidad de la piridina.
Como se muestra abajo, los productos de N-alquilación y N-acilación pueden

prepararse como sólidos cristalinos estables en la ausencia de agua u otros
nucleófilos.

Las sales N-acilo sirven como agentes de transferencia de acilo para la prepara-
ción de esteres y amidas.
Debido a la estabilidad del catión piridinio se ha usado como un componente mo-

derador en complejos con un número de compuestos inorgánicos reactivos. Varios
ejemplos de estos reactivos estables y manejados fácilmente se muestran abajo.
La sal poli(fluoruro de hidrógeno) es una fuente conveniente de HF para la adición
a a alquenos y la conversión de alcoholes en fluoruros de alquilo. El clorocro-
mato de piridinio (PCC) y su dicromato análogo relacionado son agentes versátiles
de oxidación y la sal tribromuro (Br3-) es una fuente conveniente de bromo.

Los derivados oxidados en el N de aminas 3rias, los llamados N-óxidos de amina
también se obtienen con piridina y sus derivados, por tratamiento con perácidos
o peróxidos, como se muestra en la ecuación siguiente:
3.5.2.2 Sustitución electrofilica aromática (SEA) en piridina

Las piridina reacciona débilmente en SEA, se comporta como un derivado bencéni-
co fuertemente desactivado: solo es posible nitrarla, halogenarla y sulfonarla pero
en condiciones extremas no siendo posible someterla a la reacción de Friedel-
Crafts (FC). La sustitución se lleva a cabo en la posición 3, donde se produce
un híbrido de las estructuras I, II y III:

La estructuras resonantes del carbocatión que resulta de un ataque en la posi-
ción 4 genera una estructura (la V) especialmente inestable, por lo cual es im-
probable que allí se genere producto y de hecho no se observa. Un ataque en
en la posición 2 daría una situación similar.
Reacciones:

Los reactivos electrofílicos y catalizadores empleados en estas reacciones, coor-
dinan con el par electrónico del N, exacerbando la carga positiva en las posicio-
nes 2, 4 y 6 del anillo de piridina.
Si se colocan sustituyentes que

bloquen la coordinación del N con
el electrófilo o reduzcan su basici-
dad, facilitan la sustitución como
se muestra en los ejemplos a con-
tinuación:

3.5.2.3 Sustitución nucleofílica aromática (SNA) en piridina
En contraste a la poca reactividad de la piridina hacia SEA esta resulta muy reac-
tiva para reacciones de sustitución nucleofilica aromática (SNA) debido al efecto
atractor de electrones del N sobre el anillo. La sustitución tiene lugar con facilidad
en las posiciones 2 y 4 sustituidas por halógenos, ejemplos:
La habilidad del mecanismo adición-eliminación es ayudado por la habilidad del N

para soportar la carga negativa. Se ilustra con el desplazamiento de la 2-cloro-
piridina con el anión etóxido:

La reactividad de la piridina en las sustituciones nucleofílicas es tan grande que in-
cluso es posible desplazar un ion hidruro (H:-) fuertemente básico.
Reacción de Chichibabin
Arilación con fenillitio

Anillos Fusionados con Piridina: Quinolina e Isoquinolina
Kb = 3 x 10-10 Kb = 1.1 x 10-9
Los anillos fusionados mencionados proporcionan evidencia adicional de la esta-

bilidad del anillo de piridina. Bajo fuerte oxidación de la quinolina e isoquinolina
con permanganato de potasio, se fragmenta el sistema bicíclico, prevaleciendo en
ambos casos, el anillo de piridina:
Quinolina Isoquinolina
Ambos sistemas fusionados sufren reacciones de SEA principalmente en las

posiciones 5 y 8.
Pero al someterlos a hidrogenación catalítica con Raney-Ni se hidrogena sola-
mente el anillo piridínico:
Sínteis de Quinolina. La quinolina se encuentra en el alquitrán de hulla. El

método de preparación mas común para obtener quinolina y sus derivados, es la
denominada Síntesis de Skraup:

Mecanismo:
1.
2.
3.

4.
El sulfato férrico (FeSO4) modera en cierto modo la reacción, que sin el seria
muy violenta. Pueden modificarse los componentes de la síntesis básica, con lo
que es posible la obtención de gran variedad de derivados quinolínicos.
Ejercicio 1. Describa la síntesis de:
1.
2. 3-nitro-4-aminoanisol + glicerol 6-Metoxi-8-nitroquinolina

3. 2-Amino naftaleno + glicerol
5,6-Benzoquinolina
En cada caso escriba los reactivos necesarios y muestre las etapas interme-
días hasta llegar al producto final.
Obtención de Isoquinolina. Por su parte, la isoquinolina puede prepararse a

través de la síntesis Bischler-Napieralski, la cual consiste en la ciclación
de derivados acilados de la β-feniletilamina por tratamiento con oxicloruro de fós-
foro (POCl3) lo que genera dihidro-isoquinolinas que pueden aromatizarse.
Ejemplos:
N-(2-feniletil)acetamida
2-Metilisoquinolina

La reacción Bischler–Napieralski (B-N) es una SEA intramolecular que permite la
ciclación of β-ariletillamidas o β-ariletilcarbamates. Se descubrió en 1893 por August
Bischler y Bernard Napieralski, afiliados a Basle Chemical Works y la Universidad de
Zurich.
La reacción se usa mucho en la síntesis de dihidroisoquinolinas que pueden oxidarse

porteriormente a isoquinolinas.
Se han usado otros agentes deshidratantes; la temperatura de la reacción puede

variar desde t.a. a 100 °C dependiendo del agente deshidratante usado.

Se conocen dos tipos de mecanismos:
Mecanismo I ( involucra un intermediario éster de diclorofosforiliminio)
Aquí la eliminación ocurre con la formación

Luz Marina Jaramillo Gómez de la imina después de la ciclación.
Mecanismo II ( involucra un intermediario nitrilio)
Intermediario ion nitrilio

Compuestos Heterociclicos (Marzo 2020)

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Curso: QUIMICA ORGANICA III

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La formulación de una nomenclatura sistemática para los compuestos de hete-

Nombres comunes o triviales y sistema Hantzsch-Widman

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Valencia II II II III III IV III

Prefijo Oxa Tia Selena Aza Fosfa Sila Bora

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Las dos quinolinas ilustran otro matiz de la nomenclatura de los heterocíclicos.

2.1 Los Alcaloides

Son un grupo importante de aminas biológicamente activas, principalmente sin-

Aunque algunos alcaloides se usan medicinalmente (ppalmente. los analgésicos),

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Dietilamida del ácido Hematropina (sintética)

Muscarina (de la Amanita

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Psilocina (del hongo

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Tiamina (Vit. B1)

Riboflavina (Vit. B2)

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efecto Thorpe-Ingold azetidina

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El pirrol es muy reactivo hacia reacciones de sustitución electrofílica aromática

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