Farmacología

Relaciones dosis-respuesta
Farmacometría
La farmacometría se define como la ciencia del desarrollo y aplicación de los métodos y estadísticos para
a) Caracterizar, entender y predecir el comportamiento farmacocinético y farmacodinámico de un fármaco
b) Cuantificar con certidumbre la información sobre dicho comportamiento
c) Racionalizar la toma de decisiones basada en los datos en el proceso de desarrollo de fármacos y farmacoterapia.

Tipos de curvas
Farmacocinética
Perfil Farmacocinético
aaa

Farmacodinamia
Curva temporal

Curva dosis-respuesta

Relaciones dosis-respuesta
La intensidad y la duración de los efectos del fármaco son una función de la dosis del fármaco y de la
concentración del mismo en el sitio de acción

Efecto = f(dosis)
Modelo del efecto fijo
Características:

La escala es nominal binaria (respuesta cuantal)

Se fija un nivel de respuesta
Se realiza en un conjunto de unidades.
Se mide la frecuencia de la respuesta.
 aaaaa

aaaaa

Dosis efectiva media, DE50

Dosis a la cual hay efecto en el 50% de la población estudiada.
Dosis a la cual existe el 50% de probabilidad de tener el efecto en sólo un individuo
Dosis letal media, DL50
Dosis a la cual hay muerte en el 50% de la población estudiada
Dosis a la cual existe el 50% de probabilidad de morir en sólo individuo
 Modelo con respuesta gradual

Dosis efectiva media, DE50

Dosis a la cual se obtiene el 50% del efecto máximo

Dosis letal media, DL50

Modelo lineal

Características
Predice que no hay efecto en ausencia de fármaco o la existencia de un efecto basal
No predice un efecto máximo para fármacos que estimulan una respuesta fisiológica.
A muy altas o a muy bajas dosis, la predicción del efecto no es exacta.

Modelo lineal Logarítmico

Características
La constante empírica (I) no tiene significado fisiológico.
Predice con gran exactitud el efecto de un fármaco comprendido entre el 16% y el 84% del efecto
máximo.
No puede predecir el efecto en ausencia del fármaco.

Los modelos lineal y lineal-logarítmico no son óptimos para el análisis farmacodinámico de fármacos.
Modelo del efecto máximo (E max)

Características
Predice que no hay efecto cuando la dosis o concentración de fármaco es cero
Es consistente con lo que se ha observado muchas veces en la clínica: grandes incrementos de dosis se
requieren para pequeños incrementos de efecto cuándo se está próximo al efecto máximo.
Si DE50>> D, el modelo se colapsa en modelo lineal con S=Emax/DE50

Si el fármaco en estudio produce un efecto inhibitorio, las respuestas pueden ser expresadas como porcentaje de
inhibición de la respuesta con respecto a la respuesta vista durante el tratamiento con placebo (control).

La gráfica resultante (% Inhibición - log dosis) produce una curva con pendiente positiva al tiempo t. Esta misma
transformación hace que cuando la dosis o concentración es cero, la inhibición es cero.

Se utiliza cuando la inspección visual de la curva dosis-respuesta revela una forma sigmoide (como una S)
Cuando h=1
El modelo es idéntico al modelo E max
Cuando h<1
La curva se aplana
Cuando h>1
la curva se inclina por la mitad y llega más rápido al efecto máximo
Modelo inhibitorio E max
En este modelo el efecto del fármaco (representado por el moedlo Emax) es sustraído del efecto cuando el fármaco no
está presente.

Selección del modelo

Los criterio más utilizados para seleccionar el modelo son:
1. Ajuste de curvas y comparación de los residuos de las sumas de cuadrados y las desviación estándar.
2. Ajuste de curvas por modelos lineales y no lineales, y comparación de los valores de r^2
3. Ajuste y la Prueba de AlC (Akaike´s information Criterion). Es una medida de la calidad relativa de un
modelo estadístico. El mejor modelo tiene un AlC menor.

Curvas dosis resp uesta

 Cál cul os de f armacomet rí a
part e 1
Método de máxima verosimilitud Efecto = f(dosis)
Determine la CL50 y los límites de cofianza de los siguientes datos
7. La ecuación de la recta de la regresión lineal es

8. Se calcula la CL50 mediante la siguiente formula

9. Del problema
Paso 1
1. NO SUMAR NI PROMEDIAR LOS DATOS SON CATEGORICOS NOMINALES
2.Calcule pi para cada concentración/dosis de cada repetición

Paso 2
1.A partir de los datos de regresión, se calcula la unidad probit asociada al
logaritmo de la dosis o concentración, yi de la dosis

3. En caso de que hubiera efecto en el control de una repetición, se corrigen todos

los datos de dicha repetición con la formula de Abbott.

2. Se transforma yi a su valor asociado en la distribución estandar zi) con la siguiente fórmula

4.Calcular las unidades probit (yi) para cada proporción (pi) con tablas o con formula

3. Se calcula la ordenada correspondiente al valor zi en la función normal estándar de

probabilidades con la formula

FUNCIÓN EXCEL VALORES PROBIT

5.Se calcula el log10 de la dosis o concentración y se nombra a este valor como xi. 4.Se calcula la probabilidad acumulada (Pi) de la distribución normal estándar con base al valor zi
6.Se realiza la regresión lineal de xi vs yi utilizando todos los valores corregidos

pendiente(conocido y, conocido x)

intersección.eje (conocido y, conocido x)

5.Se calculan los factores de peso (w.) con la formula

6. Se calculan los probits de trabjo (ni) con la formula

 Método de Miller y tainter
Determine la CL50 del dicromato de potasio en artemia salina 9. Se calcula CL50 mediante la siguiente formula

10. Con los datos del problema

1.Importante no sumar ni promediar los datos son categóricos nominales

11. Para calcular los límites de confianza, se calcula la desviación estándar de la Cl50 (S) con ls
2.Calcule pi para cada concentración/dosis de cada repetición
siguiente formula.

donde
3. En caso de que hubiera efecto en el control de una repetición se
corrigen todos los datos de dicha repetición con la formula Abbot 12. Se calcula el Error estándar de la CL50 (EEM) del método con la siguiente formula

13.Se calculan los límites

4.Correcciones del método de Miller y Tainter

a)Se corrige la concentración más alta pi=0, con la formula
14. La CL50 se informa como
Jacques Wepierre

a)Se corrige la concentración más alta pi=1, con la formula

Jacques Wepierre 15. Con los datos del problema

Resultado final
5.Calcular las unidades probit (yi) para cada proporción con tablas
o con formula

6.Se calcula el log 10 de la dosis o concentración y se nombra este

valor como Xi
7.Se realiza la regresión lineal de Xi vs Yi utilizando todos los valores

8.La ecuación de la recta de la regresión lineal es

 Método de Litchfield y wilcoxon
Determine la CL50 del dicromato de potasio en Artemia Salina
de acuerdo los siguientes datos

7.Se corrigen los valores de p^i que originalmente eran pi=1 y pi=0 de acuerdo con el
siguiente cuadro

1.IMPORTANTE : no sumar ni promediar los datos porque son categóricos nominales

2.Calcule pi para cada concentración/dosis de cada repetición

3.En caso de que hubiera efecto en el control de una repetición, se corrigen

todos los datos de dicha repetición con la formula abbot 8.Se realiza la regresión lineal log10C vs p^i corregida y se calcula la CL50

4.Se realiza la regresión lineal log10 vs pi 9.Para el cálculo de los límites de confianza se utilizan las siguientes formulas

Límites de confianza

5.Se calcula p^i con los datos de la regresión

10. Con los datos del problema:

6. Se descartan los valores de p^i mayores a 0.999 y los menores 0.001

 Método de Spearman-KÄrber
Es un método en la distribución de la tolerancia, donde la CL50 es la media 3.En caso de que hubiera hecho efecto en el control de una repetición, se corrigen
de la distribución de la tolerancia que, se asume simétrica. todos los datos de dicha repetición con la formula abbot
Requisitos
a)Debe haber concentraciones con p=0 y p=1, o asumir que debajo de xi será
p=0
b)Si x1<xi+1<...<xk entonces pi<pi+1...pk (monotized proportions)
c) Se sugiere que los rangos logarítmicos de las concentraciones sean iguales a lo
largo de todo el experimento, aunque no es estrictamente necesario.

a) Cuando los rangos de los logaritmos de las concentraciones son equivalentes

4. Se aplica la corrección a las pi que no siguen un orden creciente, promediando las
pi y colocando el valor en ambas dosis. Además, se ajusta a una solo pi=0 y pi=1

b) Cuando los rangos de los logaritmos de las concentraciones NO son equivalentes 5.Se calculan los valores (pi+1-pi),(xi+xi+1) y el producto de ambos

aaa
aaa
aaa
aaa
aaa
6.Se calcula el valor de la CL50

c) Cálculo de la varianza y límites de confianza

7.Para el cálculo de los límites de confianza, se calculan los valores de pi (1-pi)/4ni,

(xi+1 -xi)^2 y el producto de ambos

8. Se calcula el SE(log CL50) y los límites de confianza

Determine la CL50y los límites de confianza del dicromato de potasio en Artemia Salina de
acuerdo con los siguientes datos.

1.IMPORTANTE: no sumar ni promediar los datos porque son categóricos nominales.

2.Calcule pi para cada concentración/dosis de cada repetición
 Cál cul os de f armacomet rí a
part e2
Problemas de interacciones
PRoblema 1
En un experimento de aorta aislada de rata se midió el efecto contráctil en gramos fuerza
(g) del clorhidrato de serotonina. Los resultados se resumen en el siguiente cuadro

A partir de los datos anteriores, determine el modelo al que se ajustan los datos y la CE50 del
clorhidrato de serotonina
Determinación
del
modelo al que se Límites de confianza
ajustan los datos

Cálculo de la
DE50
Cálculo de los
límites de
confianza

Informe del cálculo

En un experimento de aorta aislada de rata se midió el efecto contráctil en gramos fuerza

(g) del clorhidrato de serotonina. Los resultados se resumen en el siguiente cuadro

Determinación del modelo

A partir de los datos anteriores, determine el modelo al que se ajustan los datos y la CE50 del
clorhidrato de serotonina

Paso 1
Graficar y convertir a %E
a) Por medio de un estándar de actividad conocida
b) Por medio del E max

Cálculo de la DE50 de acuerdo con el

modelo Modelo no lineal
 Paso 2
Regresión líneal de Gráfico de los datos

Posible modelo lineal

tabulación de los datos

Resultados de las regresiones

Al realizar la regresión de las dos últimas columnas

´Para calcular la CE50

Realizando la regresión en GraphPad Prism

Modelo al que se ajustan los datos

Calculando el error
Modelo lineal-logarítmico
Y el valor de t de student
Cálculo de la DE50

Límites de confianza

Respuesta al problema

PRoblema 2
Un estudiante de la acción analgésica del tramadol fue realizado en ratas. En este experimento, el agua
caliente fue utilizada como el estímulo nociceptivo y el efecto antinociceptivo fue medido como la latencia
del retiro de la cola del agua caliente a diferentes de dosis tramadol.
Los datos recabados del experimento fueron los siguientes:

A partir de los datos anteriores, determine el modelo al que se ajustan los datos y la DE50 analgésica del
tramadol.
 PRoblema 3
Para medir la actividad sedante del diacepam se utilizó la prueba del cilindro de
exploración, la cual consiste en colocar un ratón naive dentro del cilindro y medir el
número de levantamientos durante 5 minutos

La disminución del número de levantamientos con respecto al control está relacionada con
la actividad sedante.
Los resultados obtenidos se muestran en el siguiente cuadro

Calcule la DL50 para el diacepam

Ajuste a partir del control

Para el primer dato

 Problema 4.

Para medir la actividad contráctil de la piperina en tráquea aislada de cobayo se

utilizó una preparación de la misma en una cámara de órgano aislado conectada
a un polígrafo. Los datos registrados fueron los siguientes

aaaaa

aaaaa aaaaa

Calcule la CE50 para la piperina

 Cál cul os de f armacomet rí a
part e 3
Problemas de interacciones

Si asumimos que la magnitud del efecto farmacológico, E, es directamente proporcional a la

concentración de complejo fármaco-receptor AR; el efecto farmacológico máximo, Emax,
ocurre cuando todos los receptores están ocupados, por lo que se puede proponer la siguiente
ecuación:

Utilidad
1.Determinar el tipo de antagonismo .
Ecuación de lineweaver-Burk 2.Se usa cuando se tienen datos incompletos (no se construye
completa la curva dosis-respuesta completa).

Contras:
1.Los resultados no son muy exactos y precisos.

Ejercicio 1
Para conocer la naturaleza de un antagonista denominado, B1
sobre la acción de un agonista, A, se realizaron dos curvas dosis
respuesta del ligando solo y de la combinación de éste con el
antagonista. Los resultados se muestran en el siguiente cuadro:

En presencia de una antagonista o agonista parcial cambian los interceptos y la pendiente de

línea.

De acuerdo con los datos anteriores y utilizando la ecuación de

Lineweaver-Burk determine el tipo de antagonismo de la
interacción del antagonista con el antagonista B1
Resolución
De acuerdo con la ecuación de la Lineweaver-Burk

Ejercicio 1

Se realizan la gráficas (o regresiones lineales) de:

 Por regresión lineal:
Por regresión lineal

Ejercicio 2
Para conocer la naturaleza de un agonista, A, se realizaron dos curvas dosis respuesta
Ecuación de schild
del ligando solo y de la combinación de éste con el antagonista. Los resultados se
muestran en
el siguiente cuadro:

Es un método muy usado para la estimación del PA2 de un

antagonista (o potencia de un antagonista) y para determinar hasta
donde el antagonismo es competitivo.
De acuerdo con los datos anteriores y utilizando la ecuación de Lineweaver-Burk,
determine el tipo PA2
Como el logaritmo negativo de la concentración molar de un antagonista que es
de antagonismo de la interacción del agonista A con el antagonista B2. necesaria para duplicar la concentración de un agonista necesaria para provocar la
Resolución respuesta submáxima original obtenida en la
De acuerdo con la ecuación de Lineweaver-Burk ausencia del antagonista.

Se realizan las gráficas o regresiones lineales de:

 4.Gráfica y regresión lineal:

La línea debe ser una línea recta con la pendiente igual o cercana a la unidad, lo cual 5. Calcular pA2
es indicativo que se tiene un antagonismo de tipo competitivo, y el inttercepto con la
abscisa representa el pA2 del antagonista.

Obviamente, si la pendiente no se aproxima a la unidad o los puntos no forman una

la potencia del antagonista es 8.4536 que es el logaritmo negativo de la
línea recta, el antagonismo es de tipo no competitivo.
concentración molar necesaria para disminuir a la mitad la potencia del
antagonista.
Problema 3
Para conocer la potencia de la atropina (Atr) sobre el músculo liso intestinal, se
ealizó el bioensayo de íleon cobayo utilizando carbacol (CCh) para la precontracción.
oa resultados fueron los siguientes: Modificación de la ecuación de Schild

Para el cálculo de la potencia de un antagonista no competitivo Ariens y

van Rosum (1957) propusieron una modificación de la ecuación Schild:

donde pA´2 es el logaritmo negativo de la concentración molar de un

De acuerdo con los datos anteriores, calcule pA2 de la atropina. antagonista no competitivo (insuperable) que reduce el efecto máximo
Resolución del agonista a un 50% de su valor inicial.
.Graficar

2.Calcular la CE50 por medio del modelo al que se ajustan los datos (Emax sigmoide)

.De acuerdo con la ecuación de Schild, calcular x y y.

Problema 4
Para conocer la potencia de un antagonista no competitivo al que denominaremos BNC1, se realizó un experimento en
aorta de rata utilizando norepinefrina (NE) como agonista completo y diferentes dosis del antagonista. Los resultados se
muestran en el siguiente cuadro.

De acuerdo con los datos anteriores, determine el pA´2 del antagonista no competitivo BNC1.
1. Graficar

2. Determinar el E max de cada curva :

3. Calcular X y Y

4. Graficar y regresión lineal

5. Calcular pA´2

La potencia del antagonista es 0.7012 que es la concentración necesaria para disminuir a la mitad el
efecto máximo inicial del antagonista.
 aaaaa
Tipos de relación dosis-respuesta

aaaaa

aaaaa