Módulo 3

Morfina: opioide prototipo: excelente analgésico natural. Pero cuando no se utilizan

adecuadamente producen tolerancia a sus efectos analgésicos, dependencia y abstinencia
suspender su administración.

Tema 1: opiáceos y opioides endógenos y exógenos.

El opio es la goma que sale de las capsulas inmaduras, de los frutos inmaduros de una especie de
amapola, y allí dentro de esa goma de opio hay compuestos naturales entre ellos, la morfina por
ejemplo, la papaverina y la codeína se llaman opiáceos porque salen directamente del opio
(compuestos directamente derivados del opio). Pero después se hicieron muchas otras moléculas
sintéticas y semisintéticas que si se parecen en la misma estructura se llaman opiáceos pero
cuando ya no se parecen nada se llaman opioides. Los que tenemos dentro del organismo que son
los opioides.

Opioides: toda aquella sustancia que tiene un efecto similar o una estructura similar a la morfina. Y
en este caso los de afuera de los de las plantas y de los de adentro que son los endógenos (como
las endorfinas, encefalinas); y también los opioides que se utilizan como medicamentos.

Para entender la diferencia entre diferentes compuestos hablamos de que tan potentes o eficaces
son. Por potencia: cantidad necesaria para producir un cierto efecto: un microgramo, un
miligramo, un gramo. Y eficacia que tanto efecto puede producir (cantidad de efecto que puede
producir).

Tema 2: Farmacodinamia de los opioides: efectos de la morfina.

La farmacodinamia se refiere a que hace un fármaco dentro de un organismo. Los opioides no

hacen lo mismo cuando se dan una sola vez que cuando se dan de una forma repetida.  Efecto de
una o pocas dosis: actúan sobre diferentes receptores específicos y sobre ellos producen cambios
que se traducen en analgesia, alivio de síntomas. Cuando se dan de manera repetida, efectos por
consumo repetitivo: dan lugar a tolerancia, y el fenómeno de dependencia. La dependencia se va
produciendo en la medida en que el organismo está en contacto con la sustancia. Pero se pone de
manifiesto cuando se retira y se presentan síntomas y signos muy desagradables que conforman el
síndrome de abstinencia.

Tema 3: Farmacodinamia (como ejercen sus efectos las sustancias) de los opioides y sus
receptores/aspectos farmacocinéticos de los opioides: Comunicación: emisor, mensaje y
receptor; igual sucede cuando se comunican las células nerviosas entre sí. Hay células que liberan
algunas sustancias que pueden ser nuestros opioides endógenos (el opioide endógeno como tal es
el mensajero) y el receptor (se llama receptor opioide). A veces el mensajero es un opioide
exógeno que aprovecha nuestros receptores endógenos para hacer allí sus efectos: activar o
inhibir las diferentes células. Opioides: efecto a la baja: tienen receptores específicos. Receptores
opioides principales: mu (de morfina), kappa, delta. Efecto del opioide: inhibición de la respuesta
celular. Cuando se hace de forma repetida (efecto repetido) lo que sucede es que el organismo se
adapta, cambia la señalización intracelular. Y a pesar de tener esa inhibición continúa, se mantiene
un cierto equilibrio que parece ese que ya no hay efecto: es la tolerancia. Y al quitarlo se
manifiesta que hubo muchas adaptaciones y esas adaptaciones llevan a las manifestaciones
opuestas que es una gran excitación celular en el síndrome de abstinencia.
Tema 4: aspectos farmacocinéticas de los opioides: la farmacocinética tiene que ver con el
movimiento cinético desde que ingresan al organismo hasta que salen. Entonces hablamos en
principio de las vías de administración, no es igual fumar, que inyectarse, tomar algo por vía oral;
eso tiene una diferencia clara en la velocidad en la que van a alcanzar los fármacos sus efectos. Y
como llega a un lugar de acción, esa es la absorción, como se distribuye en todo el organismo
(distribución), el metabolismo que normalmente la mayoría de las sustancias se transforman en
otras más fáciles de eliminar; y eliminación, tal cual como la salida de los fármacos del organismo.
Hay parámetros farmacocinéticos : uno de ellos es la vida media de eliminación: se refiere a
cuánto tiempo tarda una sustancia en disminuir su concentración a la mitad. Evidentemente si
tarda más, estará más tiempo circulando en el organismo y generalmente un efecto de mayor
duración.

Opiáceos y opioides endógenos y exógenos.

Es un ejemplo de actividad gratificante por la que el cuerpo genera opioides endógenos: ejercicio.

Son el tipo de opioides que genera naturalmente nuestro cuerpo para mitigar el dolor: endógenos.

Durante una crisis de este tipo, los opioides endógenos contrarrestan el exceso de actividad
eléctrica en cierta zona cerebral: epiléptica.

Sustancia de la que proviene los opioides exógenos: opio.

A diferencia de los opioides endógenos, la adrenalina y la noradrenalina son excitadores.

Opiáceos y opioides: endógenos y exógenos. Los opiáceos provienen del opio y uno de los
principales derivados es la morfina. Existen los opioides que pueden ser endógenos y exógenos.
Los endógenos son producidos por nuestro cuerpo y los exógenos vienen de sustancias ajenas a
este.

Los opioides endógenos cumplen con funciones como la modulación del dolor, la respuesta al
estrés y la gratificación en algunas actividades.

Opioides exógenos: causan alteración de larga duración. Actúan en los mismos receptores
neuronales que los opioides endógenos. 

Farmacodinamia de los opioides: efectos de la morfina

Farmacodinamia de los opioides y nos concentramos en los efectos de la morfina. Pueden haber
efectos agudos y crónicos. Los efectos agudos: no son a largo plazo, pueden afectar a los sistemas
nervioso,  cardiovascular y digestivo. Entre los efectos agudos se puede hablar de aquellos que
vienen por la sobredosis (efectos de la sobredosis). Efectos de la sobredosis: estupor y falta de
respuesta a estímulos, bajo contenido de oxígeno en la sangre: coloración azulada de la pie,
relajación muscular (la persona se dobla), disminución de temperatura corporal, frecuencia
respiratoria extremadamente baja, muerte por paro respiratorio.

La adicción es un efecto crónico del consumo de opioides y se refiere a la dependencia de las

personas hacia esta sustancia. Si se pierde la tolerancia se puede decir que la persona se ha
desintoxicado, pero si se reanuda el consumo, aumenta el riesgo de sobredosis. La adicción, es
decir la dependencia o el uso compulsivo de una sustancia: conlleva entre otras cosas: deterioro
clínico significativo, aumento de las conductas asociadas con el consumo de las sustancias,
disminución de las no asociadas con ella, persistencia en el consumo a pesar de tener conciencia
de daño que ocasiona.

Los opioides generan una dependencia intensa, sobre todo por vía intravenosa.

Hay un caso especial en que puede precipitarse el síndrome de abstinencia, hablamos de cuando a
la persona se le administra un antagonista del opioide que ha estado consumiendo.

Un antagonista es una sustancia que contrarresta los efectos de otra.

Síndrome de abstinencia al suspender la administración de heroína

Última dosis:

Inicio 6 – 12 horas: Malestar general, Dolor en articulaciones, Bostezos, Escalofríos, Sudoración.

Cima 1 – 3 días: lo anterior más: Diarrea, Vómito, Calambres estomacales, Insomnio, Movimientos
involuntarios de las piernas, Aumento de presión arterial, Palpitaciones.

Caída 1 semana: Debilidad, Insomnio, Pérdida de peso, Deseo intenso por volver a consumir,
Disforia.

Síndrome de abstinencia post-agudo: Los síntomas pueden persistir durante semanas, meses o
incluso años.

Farmacodinamia de los opioides y sus receptores

Adicción: efecto crónico del consumo de opioides y se refiere a la dependencia de las personas
hacia una sustancia (en este caso la morfina). La adicción es un fenómeno complejo que se va
construyendo, entre otras cosas, a partir de la tolerancia que desarrolla el usuario hacia la
sustancia.

Si se pierde la tolerancia se puede decir que la persona se ha desintoxicado (pérdida de tolerancia

= desintoxicación). Pero si se reanuda el consumo aumenta el riesgo de sobredosis.

Temas: los tres receptores, principales agonistas y antagonistas, el nivel celular, farmacocinética
de los opioides.

Los tres receptores: un neurotransmisor es una molécula que transmite información a una
neurona al acoplarse a una estructura química de esta llamada receptor. Para actuar sobre ciertas
neuronas los opioides se acoplan a los llamados receptores opioides que hay en ellas. Existen tres
principales tipos de receptores opioides que generalmente se designan con las letras (Mu, Kapa t
Delta) Mor, Kor y Dor. El receptor MOR es el principal involucrado en los efectos analgésicos y de
recompensa asociados a los opioides. Al activarse MOR, KOR o DOR se producen en el organismo
efectos similares a los que hemos visto que provoca la morfina, sin embargo existen entre ellos
diferencias específicas en cuanto a sus efectos.

Principales agonistas y antagonistas:

Principales agonistas: la palabra agonista tiene origen griego y significa actor, es la misma raíz de
un término que usamos para referirnos al actor principal de una obra (protagonista). En
farmacología el agonista es el elemento o sustancia que actúa, que produce un efecto. Le
llamamos agonista a aquel compuesto que al unirse a un receptor produce un efecto, por lo tanto
un agonista opioide activará a un receptor opioide. El decir activar no nos referimos solo a una
acción estimulante, a veces el agonista activa al receptor para inhibirlo, en otras palabras, si un
receptor de dolor esta encendido e opioide puede llegar a él y apagarlo.

Agonistas opioides parciales y completos: hay agonistas opioides a los que llamamos parciales
porque al unirse a un receptor no lo activan del todo sino solo en parte. En cambio los llamamos
completos (agonista opioide completo) cuando al receptor totalmente. Hay una gran variedad de
agonistas completos, algunos de ellos pueden activar a uno, dos o incluso a los tres tipos de
receptores opioides (morfina, heroína, hidrocodona, oxicodona, metadona, mepridina), otros solo
pueden activar a un tipo de receptor (potentes agonistas opioides) como por ejemplo el fentanilo
y sus análogos son agonistas completos exclusivos para el receptor MOR (sulfentanilo,
carfentalino). Por cierto éste último es el principal receptor involucrado en la depresión
respiratoria, por eso los casos de sobredosis con fentanilo son más comunes. En cuanto a los
agonistas parciales del receptor MOR, es decir, los que no lo activan por completose encuentran la
pentazocina, buprenorfina, y el tramadol.

Principales antagonistas: la palabra también proviene del griego y es lo contrario al agonista. En

términos farmacológicos es una sustancia que evita el efecto del agonista. Los antagonistas tienen
afinidad por los mismos receptores que los agonistas pero a diferencia de estos no son capaces de
activarlos, en otras palabras, le gana el lugar al agonista evitando la acción de este. Los principales
antagonistas opioides son: la naloxona y la naltrexona. Como ambas pueden bloquear los tres
tipos de receptores son sumamente efectivas para tratar casos de sobredosis.

Si se consumen dos agonistas al mismo tiempo, sus efectos se suman o se potencian y es más fácil
alcanzar dosis tóxicas. Al estar juntos sus efectos no solo se sumaran sino se multiplicaran. Un
ejemplo es si administras heroína y fentanilo a la vez es muchos más fácil que haya sobredosis
fatales. Es lo que pasa en muchos lugares ahora que la heroína viene adulterada con fentanilo.
Otros ejemplo es administrar primero un agonista parcial y después un agonista completo, este
tiene menor efecto porque cuando entra, muchos receptores ya están ocupados (ocupados por el
agonista parcial que entro primero). Otro ejemplo: la buprenorfina resta efecto a la heroína.
Agonista parcial = menor efecto de agonista.

Cuando se administra primero un antagonista opioide y luego un agonista; el agonista ya no tiene

efecto porque los receptores ya están ocupados. Antagonista = bloquea efecto de agonista. Por
eso cuando llega alguien con una sobredosis de heroína o morfina hay que aplicarle un
antagonista opioide inmediatamente (verbigracia, naltrexona). Le da síndrome de abstinencia,
pero si lo acompañas y ayudas a sobrellevarlo, le salvas la vida.

Otro tipo de moléculas son los llamados agonistas/antagonistas opioides: son sustancias que bajo
ciertas circunstancias pueden actuar como agonistas de un receptor y como antagonistas de otro,
simultáneamente; también se les llama opioides de acción mixta. Un ejemplo es la nalbufina que
activa los receptores KOR pero bloquea los MOR produciendo un efecto analgésico en los primeros
y funcionando como antagonista opioide en los segundos. Otro es la buprenorfina que actúa como
agonista parcial de MOR y como antagonista de KOR.

El nivel celular:

Cada neurona tiene una diferente carga eléctrica entre su parte interior denominada intracelular y
su parte exterior denominada extracelular. Esta diferencia de carga eléctrica, llamada diferencia
de potencial permite que bajo ciertas condiciones se produzca entre la parte interna y la externa
una corriente eléctrica. Esta corriente activa la liberación de neurotransmisores provocando que
se desprendan de una de las puntas de la neurona y lleven señales a las neuronas cercanas; así a
través del intercambio de neurotransmisores, las neuronas se comunican entre sí.

Cuando un opioide se une a su receptor la neurona sufre un proceso de inhibición llamado

hiperpolarización y se vuelve más difícil de estimular, ya no responde igual a la interacción con las
neuronas del entorno. En términos más técnicos el opioide provoca que la neurona bloquee la
entrada de calcio y aumente la salida de potasio, estas dos reacciones hace que la neurona se
vuelva un tanto insensible. Pero la neurona no puede mantener ese estado de inestabilidad
durante mucho tiempo, así pues, si estos procesos se dan repetidamente como en el caso de las
adicciones la célula nerviosa tiene que encontrar la manera de compensarlos; lo que hace es
recuperar la sensibilidad abriendo en su membrana más canales de calcio y reduciendo los de
potasio.

Como en los momentos de insensibilidad, la neurona se va volviendo justamente más insensible a

los opioides, es decir, más tolerante. El usurario tiene que ir consumiendo cada vez más dosis para
sentir el efecto.

La presencia de opioides inhibe también las funciones de la enzima adenilato ciclasa, responsable
de proceso celulares importantes como la síntesis de algunas proteínas. En este caso, el cuerpo
responde produciendo más cantidad de esa enzima y lo mismo se va volviendo más tolerante a la
presencia de los opioides. Los opioides provocan un tercer fenómeno de respuesta en el
organismo: se llama sistema antiopioides y consiste en activar sistemas de neurotransmisión con
efectos opuestos a los de los opioides (neurotransmisores antiopioides). Una forma más de
adaptarse a la presencia de estos y de producir tolerancia.

¿Qué le pasa al cuerpo si detenemos bruscamente el consumo de opioides? Sin la presencia súbita
de opioides en el cerebro hay más canales de calcio, menos de potasio, exceso de enzima
adenilato ciclasa y todo un sistema de neurotransmisores antiopioides que antes no estaba
(activación excesiva de antiopioides). El cuerpo sufrirá una descompensación sumamente intensa,
una hiperexcitabilidad a la que llamamos síndrome de abstinencia, que produce efectos
sumamente desagradables y que pueden llegar a ser peligrosos. Es por eso que retirar el consumo
de opioides debe hacerse bajo estrecha vigilancia médica.

Farmacocinética de los opioides:

La farmacocinética es un movimiento de un fármaco por el organismo desde que ingresa a este

hasta que se elimina, este movimiento comprende cuatro procesos. Son los procesos de
absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Estos determinan la duración de los efectos de
esa sustancia.

Absorción: es el movimiento del fármaco desde el sitio de administración hasta el torrente

sanguíneo. Cuando la administración es vía intravenosa como en el caso de la heroína no se puede
hablar de un proceso de absorción como tal. Tras la administración los efectos son inmediatos.
Después de la vía intravenosa la forma de administración más eficiente de un compuesto es
fumarlo, esto se debe a que la superficie de absorción de los pulmones es muy extensa. En cambio
el uso de parches transdérmicos hace que la absorción sea lenta y esto hace que el fármaco tenga
que atravesar varias barreras antes de llegar a la sangre, cuando se utiliza fentanilo para el
tratamiento del dolor con frecuencia se administra por esta vía, ello favorece su efecto analgésico
y evita sus efectos euforizantes. Para la vía de los opioides la vía oral es la menos eficiente.

Distribución: tras la absorción viene la distribución que no es sino el movimiento del fármaco
desde la sangre hacia los tejidos y de los tejidos hacia la sangre.

Metabolismo: conjunto de reacciones que convierten a un fármaco en moléculas más sencillas y

fáciles de eliminar. Las sustancias se metabolizan en distintas partes del cuerpo. Los opioides se
metabolizan en el hígado; allí es donde por ejemplo la heroína y codeína se metabolizan derivando
en morfina. Son también las enzimas hepáticas las que convierten una parte de la codeína en
morfina. El metabolismo es tan importante que hay sustancias que sin él no tienen efecto alguno
(pro-fármaco/inactivo), solo al metabolizarse se convierten en compuestos activos. Ese tipo de
sustancias se llaman pro fármacos, el tramadol es un efecto de ellos. Es importante saber que los
procesos metabólicos no son igual de eficientes en todas las personas, en cada individuo la eficacia
y duración de los efectos de un opioide cambia. Por ejemplo, las personas con daño en el hígado el
metabolismo es más lento. Por eso si se les va a administrar un medicamento que se metabolice
en ese órgano hay que calcular las dosis con especial atención.

Hígado dañado/enfermos: absorción lenta y parcial: más cuidado al calcular las dosis.

Hígado sano: absorción rápida y completa.

Eliminación: expulsión del fármaco fuera del organismo. A un fármaco se le puede eliminar intacto
o después de haber sido metabolizado.

Parámetros farmacocinéticos de los opioides: dos de ellos, uno es el llamado tiempo al pico que
se refiere al tiempo que tarda un fármaco para alcanzar su máxima concentración en su sitio de
acción. Otro es la llamada vida media de eliminación, o sea el tiempo que tarda un fármaco en
disminuir su concentración a la mitad.

El fentanilo tiene un inicio de acción muy rápido y vida media corta; estas dos características lo
convierten en un excelente anestésico para procedimientos quirúrgicos breves (adyuvante
anestésico para procedimientos quirúrgicos breves). Si se utiliza como droga de abuso también sus
efectos negativos inician muy rápidamente (sustancia peligrosa como droga de abuso). La
metadona cuyo inicio de acción es lento lo que hace que sus efectos euforizantes sean menores
(menos euforia) que por ejemplo los de la heroína; la metadona tiene una vida media larga por lo
que se le puede administrar más espaciadamente, ambas cualidades la vuelven muy útil para la
disminución paulatina del consumo en pacientes con adicción evitando que tengan que atravesar
por un síndrome de abstinencia.

3 receptores principales para los opioides: MOR, KOR, DOR

Agonistas: sustancias que actúan o producen un efecto.

Antagonistas: sustancias que evitan el efecto de las sustancias agonistas.

Agonistas parciales y agonistas completos: la diferencia es el nivel de activación del receptor.

Sustancias agonistas/antagonistas: cuya reacción depende de la sustancia con la que interactúa.

Interacción entre las sustancias: cómo actúan entre ellas.