Durabilidad glucémica de una terapia de combinación temprana con vildagliptina y

metformina versus monoterapia secuencial de metformina en la diabetes tipo 2 recién

diagnosticada (VERIFY): un ensayo doble ciego, aleatorizado, multicéntrico de 5 años

Introducción: destacar conceptos importantes, tales como, las patologías o estados

fisiológicos analizados, los mecanismos de acción y blanco terapéutico de los fármacos en
estudio, sus indicaciones, efectos secundarios, etc.
Diabetes (marcelo)

- La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólico que se caracteriza por

hiperglucemia (nivel alto de azúcar en la sangre) en el contexto de resistencia a la
insulina y falta relativa de insulina.

Etiología:

Las causas de la diabetes tipo 2 son el resultado de la interacción entre el estilo de

vida, factores ambientales y genéticos.Las mutaciones genéticas parecen ser
responsables de menos de un 10 % de la variabilidad del fenotipo, por lo que todo
indica que los factores ambientales son la principal causa del desarrollo de la
enfermedad. Aunque algunos factores están bajo el control personal, como la dieta,
otros no lo están, como el envejecimiento, pertenecer al sexo femenino y la genética.
Estilo de vida:Se sabe que un número de factores de estilo de vida son importantes
en el desarrollo de la diabetes tipo 2, como la obesidad y el sobrepeso (definido
como un índice de masa corporal [IMC] superior a 25), la falta de actividad física,
una dieta pobre, el estrés y la urbanización.
Dietas:Los factores dietéticos también influyen en el riesgo de desarrollar diabetes
tipo 2. El consumo excesivo de bebidas endulzadas con azúcar está asociado con
un riesgo aumentado. También es importante el tipo de grasas en la dieta: las grasas
saturadas y los ácidos grasos trans aumentan el riesgo y las grasas poliinsaturadas
y monoinsaturadas lo disminuyen.Comer mucho arroz blanco parece desempeñar un
papel en aumentar del riesgo.​Se cree que la falta de ejercicio provoca un 7 % de los
casos. Los contaminantes orgánicos persistentes también pueden desempeñar un
papel.
Genético: La mayoría de los casos de diabetes implican muchos genes y cada uno
es una pequeña contribución a una mayor probabilidad de convertirse en diabético
tipo 2
Medicamentos: Hay medicamentos y otros problemas de salud que pueden
predisponer a la diabetes. Algunos de los medicamentos son: glucocorticoides,
tiazidas, los beta bloqueadores, los antipsicóticos atípicos y las estatinas.

Fisiopatología Diabética :
 La diabetes tipo 2 se debe a la producción insuficiente de insulina de los islotes
pancreáticos en el contexto de insulinorresistencia. Esta última, que es la
incapacidad de las células para responder adecuadamente a los niveles normales de
insulina, se produce principalmente en los músculos, el hígado y el tejido adiposo.
En el hígado, la insulina normalmente suprime la liberación de glucosa. Sin
embargo, debido a la resistencia a la insulina, el hígado libera inapropiadamente la
glucosa en la sangre. La proporción entre la resistencia a la insulina y la disfunción
de las células beta difiere entre los individuos. Algunos tienen principalmente
resistencia a la insulina y solo un defecto menor en la secreción de insulina; y otros
tienen una ligera resistencia a la insulina y fundamentalmente una falta de secreción
de insulina.
- Otros mecanismos potencialmente importantes asociados con la diabetes tipo 2 y la
resistencia a la insulina incluyen: aumento de la degradación de lípidos dentro de los
adipocitos, resistencia y falta de incretina, altos niveles de glucagón en la sangre,
aumento de la retención de sal y agua por los riñones y una regulación inadecuada
del metabolismo por el sistema nervioso central. Sin embargo, no todas las personas
con resistencia a la insulina desarrollan diabetes, ya que también se requiere una
disfunción de la secreción de insulina por los islotes pancreáticos

Síntomas: Los signos y síntomas de la diabetes tipo 2 se desarrollan lentamente. De hecho,

puedes tener diabetes tipo 2 durante años, sin saberlo.
Los síntomas principales son :
● Aumento de la sed
● Micción frecuente
● Aumento del hambre
● Pérdida de peso involuntaria
● Fatiga
● Visión borrosa
● Llagas que tardan en sanar
● Infecciones frecuentes

blanco terapéutico de los fármacos en estudio, sus indicaciones, efectos secundarios

Metformina
- Indicaciones: Indicado para pacientes con diabetes mellitus no dependiente de
insulina asociada a obesidad, o cuando la hiperglucemia no puede ser controlada
por dieta, ejercicio o reducción de peso. Contraindicada en embarazos (porque
traspasa la placenta) e insuficiencia renal.
- efectos secundarios: anorexia, sabor metálico, dispepsia (Trastorno de la digestión
que aparece después de las comidas y cuyos síntomas más frecuentes son
náuseas, pesadez y dolor de estómago, ardor y flatulencia), flatulencia, náusea,
vómito, pérdida de peso.
 - Mecanismo de acción: El principal es la reducción de la producción hepática de
glucosa mediante la disminución de la gluconeogénesis hepática: inhibiendo la
funcionalidad de las mitocondrias lo cual disminuye el ATP necesario para la
gluconeogénesis lo que aumenta los niveles de AMP que inhibe la adenilato ciclasa
que también disminuye la gluconeogénesis; También inhibe la formación de
glicerol-3-fosfato que también resulta en la disminución de la gluconeogénesis.
Aunque, en menor medida, también aumenta la captación de glucosa en la célula
muscular.

https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1552&sectionid=90372707#:~:
text=Contraindicaciones%20y%20
precauciones&text=Contraindicada%20en%20casos%20de%20hipersensibilidad,y%20esta
dos%20asociados%20a%20hipoxemia.

https://www.elsevier.es/es-revista-atencion-primaria-27-articulo-metformina-diabetes-mellitus
-tipo-2-13116631

Vildagliptina
- Indicaciones: indicada para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en adultos,
pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio.
- efectos secundarios: temblor, dolor de cabeza, mareos, náuseas, disminución de la
glucosa en sangre y poco frecuente la fatiga.
- Mecanismo de acción: La administración de vildagliptina da lugar a una inhibición
rápida y completa de la actividad de la DPP-4, lo que origina un aumento de los
niveles endógenos post-prandiales y en ayunas de las hormonas incretinas GLP-1
(péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa) los cuales estimulan la liberación y síntesis de insulina.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/galvus-epar-product-informati
on_es.pdf

https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/82730/P_82730.html

Análisis de artículo
En este artículo, se analiza el tratamiento combinado con vildagliptina junto a metformina
que el estudio demostró beneficios en diabetes tipo 2

La estrategia de tratamiento de combinación precoz con metformina y vildagliptina (inhibidor

de la dipeptidil peptidasa-4 [DPP-4]), aporta beneficios a largo plazo en pacientes con
diabetes tipo 2, según los resultados del estudio clínico, refiere que el tratamiento
combinado con metformina aporta beneficios en diabetes tipo 2

Este estudio fue diseñado para determinar la durabilidad, durante un seguimiento de cinco
años preespecificado de la estrategia de uso precoz de la terapia combinada con
vildagliptina-metformina.
El contexto de la terapia en este artículo, es que a hemoglobina glucosilada (HbA1c)
constituye el mejor parámetro de control glucémico, ya que se correlaciona con la aparición
de complicaciones micro y macrovasculares a largo plazo y porque proporciona información
sobre el grado de control en los 2-4 meses previos. En estudios epidemiológicos, se ha
observado que a partir de valores superiores al 8% aumentan las complicaciones micro y
macrovasculares1.

El estudio se realizó durante un período de cinco años e involucró a 2001 participantes

recientemente diagnosticados con DT2, que participaron de marzo de 2012 hasta abril de
2014. Los pacientes recibieron tratamiento combinado con metformina y vildagliptina 50 mg
dos veces al día, o un tratamiento estándar con monoterapia con metformina inicial y
placebo dos veces al día.

https://www.infosalus.com/farmacia/noticia-tratamiento-combinado-precoz-galvus-novartis-m
etformina-aporta-beneficios-diabetes-tipo-20190919182011.html

Objetivo
Mejorar el TTO de los pacientes diagnosticados recientemente de DM-2, reduciendo el
control glucémico con la estrategia combinada de vildagliptina + metformina

Metodología

La eficacia de la vildagliptina en combinación con metformina para el tratamiento temprano

de la diabetes tipo 2 fue un estudio aleatorizado, doble ciego (ni los individuos ni los
investigadores saben quién pertenece al grupo de control y quién al grupo experimental. Los
investigadores conocen qué individuos pertenecen a cada grupo solamente después de
haberse registrado (y en algunos casos, analizado); fue realizado en 254 centros de 34
países. El estudio consistió en una visita de screening de 2 semanas, un período de 3
semanas de sólo metformina y 5 años de tratamiento que se dividió en los períodos de
estudio 1, 2 y 3. Se incluyeron pacientes de un rango etario entre 18 a 70 años con diabetes
tipo 2, diagnosticada dentro de los 2 años previos al enrolamiento, junto con examnes,
donde arrojan una hemoglobina glicosilada confirmada de 6.5 a 7.5% y un IMC de 22-40
kg/m2. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 al grupo de
tratamiento de combinación temprana o al grupo de monoterapia con metformina inicial, con
la ayuda de un sistema de tecnología de respuesta interactiva y aleatorización simple.
Los pacientes, los investigadores, el personal clínico que realiza las evaluaciones y los
analistas de los datos, fueron enmascarados para la asignación del tratamiento. En el
período 1 de estudio, los pacientes recibieron el tratamiento de combinación temprana con
metformina (dosis diaria estable de 1000 mg, 1500 mg o 2000 mg) y vildagliptia 50 mg dos
veces al día, o monoterapia inicial estándar de metformina (dosis diaria estable) y placebo 2
veces al día. Si el tratamiento inicial no mantuvo la hemoglobina glicosilada por debajo de
7%, confirmado en dos visitas programadas consecutivas, que estuvieron separadas por 13
semanas, los pacientes en el grupo de metformina en monoterapia recibieron vildagliptina
50 mg dos veces al día en lugar del placebo e ingresaron al período de estudio 2, durante el
cual todos los pacientes recibieron la terapia combinada. El criterio de valoración principal
de eficacia fue el tiempo desde la asignación al azar hasta el fracaso del tratamiento inicial,
definido como la medición de hemoglobina glicosilada de menos de 7% en dos visitas
programadas consecutivas. El análisis completo incluyó pacientes que recibieron al menos
un medicamento de estudio aleatorizado y que evaluaron al menos un parámetro de eficacia
posterior a la aleatorización. El conjunto de análisis de seguridad incluyó a todos los
pacientes que recibieron al menos una dosis de medicación de estudio aleatorizada.
ahora pasaremos a evidenciar los resultados de las fases de estudio

Resultados: presentar y explicar los resultados del artículo en estudio.(constanza)

Si los pacientes no mantenían una HbA1c por debajo del 7,0% en dos visitas consecutivas a
intervalos de 13 semanas, esto se consideraba un fracaso del tratamiento. Los pacientes
que recibieron metformina y placebo recibieron vildagliptina 50 mg dos veces al día en lugar
del placebo, mientras que los pacientes del grupo combinado continuaron con terapia
combinada. Aquellos que recibieron la terapia de combinación desde el principio tenían un
50% menos probabilidades de perder control de sus niveles de glucosa en sangre que
aquellos que recibieron metformina sola.

Durante la segunda fase de la prueba los pacientes de ambos grupos podrían estar
recibiendo terapia combinada, el riesgo de perder el control de glucosa en sangre (con
valores de HbA1c superiores a 7.0% dos veces) se redujo en un 26% entre aquellos que
comenzaron la terapia combinada, en comparación con aquellos quienes se transfirieron
después del fracaso del tratamiento con metformina en monoterapia. Esta última estadística
es quizás la más significativa, ya que demuestra que comenzar con la terapia combinada
puede tener efectos duraderos y mejores resultados que cambiar a la terapia combinada
solo después de la pérdida del control de los niveles de glucosa en sangre (según lo
definido por el estudio).

A pesar de que la diabetes tipo 2 se ha convertido en una epidemia con tasas crecientes de
mortalidad y morbilidad, existe una clara falta de estrategias de manejo optimizadas en el
diagnóstico que pueden inducir durabilidad y retrasar la progresión de la enfermedad

https://es.beyondtype2.org/estudio-demuestra-que-terapia-combinada-conduce-a-mejores-r
esultados-para-personas-recien-diagnosticadas-con-dt2/

El enrrolamiento del estudio comenzó el 30 de marzo del 2012 y se completó el 10 de abril

del 2014. De los 4525 participantes seleccionados, 2001 participantes elegibles fueron
asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento de combinación temprana (n=998) o al
grupo de monoterapia con metformina inicial (n=1003). Un total de 1598 (79.9%)
completaron el estudio de 5 años: 811 (81.3%) en el grupo de terapia de combinación
temprana y 787 (78.5%) en el grupo de monoterapia. La incidencia de fracaso del
tratamiento inicial durante el período de 1 fue de 429 (43.6%) pacientes en el grupo de
tratamiento combinado y 614 (62.1%) pacientes en el grupo de monoterapia. La mediana
del tiempo observado hasta el fracaso del tratamiento en el grupo de monoterapia fue de
36.1 meses, mientras que la mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento para
aquellos que recibieron terapia de combinación temprana sólo pudo estimarse más allá de
la duración del estudio, a los 61.9 meses. Se observó una reducción significativa en el
riesgo relativo de tiempo hasta el fracaso del tratamiento inicial en el grupo de tratamiento
de combinación temprana en comparación con el grupo de monoterapia durante la duración
del estudio de 5 años (hazard ratio 0.51 (95% CI 0.45-0.58) p< 0.0001). Ambos enfoques de
tratamiento fueron seguros y bien tolerados, sin hallazgos de seguridad inesperados o
nuevos, y sin muertes relacionadas con el tratamiento del estudio.

Estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de pacientes con el diagnóstico

reciente
de DM2 realizado en 254 centros en 34 países. Un diagnóstico de DM2 dentro de los 2 años
previos a la inclusión, de 18 a 70 años con una HbA1c de 6,5–7,5%, un índice de masa corporal
(IMC) de 22–40 kg / m2 y un filtrado glomerular (FGe) superior o igual a 60 ml/min con un
período de tratamiento de 5 años. Los pacientes (n=2.012) fueron asignados aleatoriamente
en una proporción 1:1 al grupo (n=998) de terapia combinada (MET y vildagliptina) precoz o al
grupo (n=1003) de monoterapia con MET.
En el período de estudio 1, los pacientes recibieron el tratamiento combinado con MET (dosis diaria
estable de 1000 mg, 1500 mg o 2000 mg) y vildagliptina 50 mg dos veces al día, frente a
monoterapia de MET (dosis diaria estable de 1000 mg, 1500 mg o 2000 mg) y placebo dos veces al
día.
El criterio de valoración principal de eficacia fue el tiempo desde la asignación al azar hasta el
fracaso del tratamiento inicial, definido como una HbA1c de al menos 7,0% en dos visitas
programadas consecutivas. En caso de fracaso los pacientes en el grupo de monoterapia con MET
recibieron vildagliptina 50 mg dos veces al día en lugar del placebo e ingresó al período de estudio 2,
durante el cual todos los pacientes recibieron la terapia combinada.
El periodo de estudio 2 comprendió hasta el fracaso y pauta con insulina. El 79,9% de los pacientes
completaron el estudio de 5 años: 81,3% en el grupo de terapia combinada y un 78,5% en el grupo
de monoterapia.
La incidencia de fracaso del tratamiento inicial durante el período 1 fue del 43,6% pacientes en
el grupo de tratamiento combinado y un 62,1% pacientes en el grupo de monoterapia. La
media del tiempo observado hasta el fracaso del tratamiento en el grupo de monoterapia fue
de 36,1 meses, frente 61,9 meses en el combinado. Se observó una reducción significativa en
el riesgo relativo (RR) 0,51 [IC 95% 0,45–0,58 ]; p inferior a 0,0001). Cuando los pacientes
recibieron la terapia combinada el riesgo a segundo fallo se redujo un 26% , un RR 0,74 [IC
95% 0,63–0,86]; p <0,0001) posible “efecto legado”.
En el análisis de subgrupos no hubo diferencias .Ambos enfoques de tratamiento fueron seguros y
bien tolerados. También se presentó, pero
sin resultados en la publicación, el tiempo para eventos macrovasculares (EvCV).
A pesar que no es un estudio diseñado para dar respuesta a los eventos presenta un RR 0,71 ([IC
95% 0,42–1,19 ]; p 0,19). Este estudio supone una evidencia clara de los beneficios de la terapia
combinada en los individuos DM2 con diagnóstico reciente y exigirá modificaciones en las guías
futuras.
Discusión: comparar los resultados del artículo con los de otros estudios, poniendo énfasis
en los conceptos discutidos en clases.(jorge)

La intervención temprana con una terapia combinada de vildagliptina y metformina

proporcionó beneficios a largo plazo mayores y duraderos, en comparación con la
monoterapia inicial de metformina inicial estándar, en pacientes con diabetes 2
recién diagnosticados.

Conclusiones: Las conclusiones del artículo se deberán presentar de manera clara y

resumida, destacando sus principales contribuciones.(valeria)
❖ El uso temprano del tratamiento combinado vildagliptina + metformina en pacientes
con diabetes tipo 2 recién diagnosticada mejora de manera significativa y
consistente el manejo de la glicemia a largo plazo en comparación con la
monoterapia con metformina.
❖ El tratamiento combinado presenta los siguientes beneficios clínicos a largo plazo
respecto a la monoterapia con metformina:
➢ Menor glicosilación de hemoglobina (la glicosilación de la hemoglobina
informa sobre el control glicémico a largo plazo; glicemias altas por periodos
prolongados favorecen la glicosilación, mientras que la glicemia normal por
periodos prolongados la disminuyen)
➢ Mejor control a largo plazo de la glucemia
➢ Menor deterioro del control glicémico (la capacidad de controlar la glucemia
con el uso de fármacos se mantiene mejor, es decir, disminuye menos)
➢ Disminución del riesgo de eventos por daño macrovascular

Bibliografía: referencias bibliográficas utilizadas como apoyo en su presentación (artículos

científicos, libros, e-books, tesis, etc) deben estar correctamente citadas; formato Vancouver
1. xx