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07/09/2009
Technical Manager and Regulatory Affairs
FICHA TECNICA

GRUPO: ONCOLOGICO
NOMBRE COMERCIAL: DOXORUBIN
SOLUCIÓN INYECTABLE 2 mg/ml, 10mg y 50mg
NOMBRE GENERICO: DOXORUBIN FORMA FARMACEUTICA
No. REGISTRO SANITARIO: INVIMA 2006M-005786 R1
FECHA DE VENCIMIENTO: 29-NOV-2016 PAIS DE ORIGEN: HOLANDA
TITULAR: PHARMACHEMIE B.V FABRICANTE: PHARMACHEMIE B.V
PAIS SEDE: COLOMBIA IMPORTADOR: AL PHARMA S.A.

Composición:

Doxorubicin, solución para inyección 2 mg/ml, contiene 2 mg de clorhidrato de doxorubicina, cloruro de sodio, acido clorhídrico, y
agua para inyección.

Indicaciones terapéuticas:

En combinación con otros fármacos antineoplásicos , la doxorubicina es utilizada para el tratamiento de leucemia linfocítica aguda,
excepto leucemia linfática aguda de bajo riesgo en niños, leucemia mieloide aguda, linfomas Hodking y no hodking, osteosarcoma,
carcinoma gástrico, cáncer de células pequeñas, neuroblastoma, tumor de wilms y carcinoma de vejiga.
Doxorubicina puede ser usada intravesicalmente como agente único para el tratamiento y profilaxis de carcinoma superficial de
vejiga.

Posología y método de administración:

Dosis en adultos:

La dosis depende del tipo de tumor, función hepática y quimioterapia concurrente. La máxima dosis acumulativa de 550 mg/m2 no
debe ser excedida.

La dosis comúnmente recomendada como agente único es de 60-75 mg/m2 por inyección intravenosa, una vez cada tres semanas.
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Una dosis alternativa es 20 mg/m intravenosamente, por tres días consecutivos, una vez cada tres semanas.

La dosis debe decrecer cuando es usada en combinación con otros fármacos citostáticos. Si un paciente recibe irradiación
mediastinal, concomitante con enfermedad del corazón, o es además tratado con otros cardiotóxicos, oncolíticos no antraciclinas,
una dosis máxima acumulativa de 450 mg/m2 es recomendada. La dosis de doxorubicina deben ser reducida si la bilirubina es
elevada como sigue: Bilirrubina en suero 12 a 30 mg/l –dada media dosis de lo normal >30 mg/l- dada ¼ de la dosis normal. En
general, el deterioro de la función renal no requiere reducción de dosis.
La doxorubicina no puede ser administrada intramuscularmente o subcutáneamente, la administración ocurre preferiblemente a
través de una administración de infusión intravenosa rápida , por un tiempo de 3 a 5 minutos. Los pacientes que tengan
incrementado el riesgo de cardiotoxicidad deben ser considerados para el tratamiento con una infusión continua del bolus

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inyección. De este modo, la cardiotoxicidad puede ser menos frecuente, sin una reducción de la eficacia terapéutica. En estos
pacientes, la fracción de eyección debe ser mediada antes de cada curso.

Dosis en niños:
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Cuando la doxorubicina es usada como un agente único, una dosis de 75-90 mg/m es recomendada. La Mielotoxicidad debe ser
anticipada, con nardis de 10 a 14 días luego del inicio del tratamiento, pero es usualmente seguida por una rápida recuperación
debido a la gran reserva de médula ósea de niños comparado con adultos.

Doxorubicina debe ser dada por bolus de inyección intravenosa, o como una infusión continua. El bolus de inyección causa altos
picos de concentración en plasma y sin embargo es probable mas cardiotoxicidad. El riesgo de desarrollar una cardiopatía
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incrementa gradualmente con la dosis. Una dosis acumulativa de 550 mg/m no debe ser excedida. La administración de
doxorubicina debe ser monitoreada por electrocardiografía, ecocardiografía y curva de pulso carótido: cuando el voltaje de el QRS
haya decrecido en un 30% o una fracción mas corta del 5% es recomendada para parar el tratamiento. En caso de existir
enfermedad cardiaca o radioterapia del corazón, dosis acumulativas de mas de 400 mg/m2 deben ser evitadas.
En combinación con otros oncolíticos dosis de 50-75 mg/m2 son administradas. La mielosupresión puede ser mas pronunciada por
los efectos aditivos de los fármacos.

Carcinoma Superficial de Vejiga y carcinoma de vejiga in situ:

La dosis recomendada es de 50 mg en 50 ml de solución salina normal, administrada en la vía con un catéter estéril. Inicialmente
esta dosis es dada semanalmente, luego mensual. La duración óptima de el tratamiento no ha sido aún determinada. Estos rangos
son de seis a doce meses.

Las restricciones con respecto a las dosis máximas acumulativas, como con la administración intravenosa, no aplica para la
administación intravesical, porque al absorción sistémica de la doxorubicina es insignificante.

Contraindicaciones:

Mielosupresión, enfermedad cardiaca preexistente, tratamiento previo con dosis acumulativas de doxorubicina u otras antraciclinas.
La doxorubicina no debe ser usada intravesicalmente para el tratamiento de cáncer de vejiga en pacientes con estenosis uretral los
cuales no han sido cateterizados.

Precauciones especiales y precaución especial para el uso:

Nausea, vómito y mucositis son a menudo extremamente severas y deben ser tratadas apropiadamente. La Doxorubicina no debe
ser administrada intramuscularmente ni subcutáneamente.

La extravasación resulta en una severa y progresiva necrosis de tejido. Si la extravasación ocurre, la inyección debe ser terminada
inmediatamente y localizar en otra vena. Lavar con solución salina normal, infiltración con corticosteroides o solución de carbonato
hidrogeno de sodio (8.4%), y aplicación de Dimetilsulfóxido han sido reportados con sucesos variantes.

Debe ser solicitado el concepto del cirujano plástico ya que una amplia incisión en el área involucrada debe ser considerada.

El riesgo de desarrollar una cardiomiopatía incrementa gradualmente con el incremento de la dosis. Una dosis acumulativa de 550
mg/m2 no debe ser excedida.

Para personas mayores de 70 años o menores de 15, debe ser considerado un factor de riesgo cuando además poseen
enfermedad cardiaca. En resumen, cambios en ECG pueden ocurrir incluyendo una reducción en el voltaje de QRS y una
prolongación del intervalo de tiempo sistólico y la fracción de eyección debe ser reducida.
En pacientes tratados previamente con otras antraciclinas o ciclofosfamida, mitomicina C o dacarbacina, y pacientes los cuales han
recibido radioterapia del área mediastinal, puede ocurrir cardiotoxicidad a dosis mas altas que las recomendadas para el límite
acumulativo.

Severas arritmias agudas han sido reportadas las cuales ocurren durante o pocas horas después de la administración de
Doxorubicina.

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La función cardiaca debe ser evaluada antes , durante y después de la terapia, ej: por ECG, ecocardiograma o determinación de la
fracción de eyección.

La alta incidencia de la depresión de la médula ósea requiere cuidadoso monitoreo hematológico. El nadir es alcanzado alrededor
de 10 a 14 días después de la administración. Valores en sangre usualmente retornan a normales en 21 días después de la
administración. La terapia no debe ser comenzada o continuada cuando el conteo de granulocitos polinucleares es cerca de
2000/mm3. En el tratamiento de leucemias agudas este limite puede ser puesto menor, dependiendo de las circunstancias.
La función hepática (SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina y bilirrubina) deben ser evaluados antes y durante la terapia.
La Doxorubicina puede inducir hiperuricemia. El nivel en sangre de ácido úrico debe ser monitoreado, la entrada de suficiente fluido
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debe ser determinada (con un mínimo diario de 3 l/m ). Si es necesario, un inhibidor de la Xantina-oxidasa (alopurinol) puede ser
administrado.

Hombres y mujeres deben tener unas medidas efectivas de contracepción durante y al menos tres meses luego de la terapia con
doxorubicina.
La doxorubicina puede impartir una coloración roja en la orina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La toxicidad de la Doxorubicina es aumentada por uso previo o concurrente de otras antraciclinas, mitomicina C, dacarbacina,
dactinomicina y posiblemente ciclofosfamida.
La Doxorubicina puede causar exacerbación de la cistitis hemorrágica causada por terapia previa con ciclofosfamida.
Doxoruibicina potencia los efectos de la terapia con radiación y puede, aun si es administrado luego de un considerable tiempo de
descontinuar la terapia de radiación, causar severos síntomas en el área involucrada.

Inductores de la enzima citocromo P-450 (ej: rifampicina y barbitúricos) pueden estimular el metabolismo de la doxorubicina, con un
posible decrecimiento en la eficacia.
Los inhibidores del Citocromo P-450 (cimetidina) pueden disminuir el metabolismo de Doxorubicina, con un posible incremento de
efectos tóxicos.

Embarazo y Lactancia:

Evidencias clínicas sugieren unos posibles efectos adversos en el feto. En animales la Doxorubicina ha tenido efectos
embriotóxicos y teratógenos. La doxorubicina es excretada en la lecha materna. Su uso durante el embarazo y la lactancia por
consiguiente no es recomendada.

Efectos en la habilidad para conducir y usar máquinas:

En vista de que se presentan frecuentes nauseas y vómito, la conducción de vehículos y el uso de máquinas no es aconsejable.

Efectos indeseables:

Los limitantes de las dosis por toxicidad en la terapia son la mielosupresión y la cardiotoxicidad. La mielosupresion incluye una
leucopenia transitoria , anemia y trombocitopenia, alcanzando este nadir en 10-14 días después del tratamiento.

La cardiotoxicidad puede ocurrir como arritmia directamente seguida de la administración del fármaco. Cambios ECG, incluido
caída de ondas-T y depresión S-T, pueden ocurrir después de 2 semanas luego de la administración.

El riesgo de desarrollar cardiomiopatía incrementa gradualmente con el incremento de dosis. Una dosis acumulativa de 550 mg/m2
no debe ser excedida.

La cardiotoxicidad puede ser encontrada semanas o meses luego de discontinuar la terapia con doxorubicina.

Otras reacciones adversas reportadas son. Una alopecia general reversible, disturbios gastrointestinales, incluyendo náuseas,
vómito y diarrea. Mucositis (estomatitis o esofagitis) puede ocurrir 5 a 10 días después de administración.

Reacciones de hipersensibilidad, como fiebre, urticaria y anfiláxis pueden ser ocasionalmente reportados. Doxorubicina influencia y
potencia la reacción normal de los tejidos a la radiación. Enrojecimiento facial puede ocurrir si la inyección es administrada
rápidamente. Tromboflebitis y conjuntivitis han sido reportados. Un ligero incremento transitorio de enzimas hepáticas han sido
reportadas. Irradiación concomitante de el hígado puede causar severa hepatotoxicidad, y algunos progresan hasta cirrosis.

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La administración intravesical de Doxorubicina puede causar las siguientes reacciones adversas: hematuria, irritación vesical y
uretral, estraguria y polakisuria. Estas reacciones son usualmente de severidad moderada y de corta duración.
La administración intravesical de Doxorubicina puede causar algunas veces cistitis hemorrágica, esta puede causar una
disminución en la capacidad de la vejiga.

Sobredosis:

Sobredosis agudas son acompañadas por diversos síntomas severos de los efectos secundarios, particularmente mucositis,
leucopenia y trombocitopenia.
Sobredosis en instilación, la cistitis se puede intensificar . Las medidas en sobredosis aguda consisten en el tratamiento de la
depresión severa de la médula ósea en el hospital, durante el cual antibióticos y transfusiones son dadas al paciente según
instrucciones oncológicas.
Excediendo la dosis acumulativa máxima de 550 mg/m2 implica el riesgo de una severa cardiomiopatía con descompensación.
Como tan pronto sea posible deben tomarse medidas apropiadas, las cuales como la administración de glicósidos cardíacos y
diuréticos.
Luego de la administración de dosis simples muy altas, degeneración del miocardio puede ocurrir en 24 horas.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacocinéticas:

Doxorubicina es un fármaco oncolítico del grupo antracíclico. Este es obtenido de colonias de Streptomyces peucetius var.caesius.
Estudios en animales muestran una acción oncolítica en algunos tumores sólidos y hematológicos. El mecanismo de acción no esta
todavía elucidado. El mecanismo principal es probablemente la inhibición de topoisomerasa II, resultando en rotura de DNA. La
Intercalación y formación de radicales libres son probablemente de menor importancia. Fármacos resistentes, debido al incremento
de la expresión del gen MDR-1 codificado por una bomba multidroga Efflux, ha sido reportado regularmente.

Propiedades farmacocinéticas:

La administración intravenosa de doxorubicina es seguida por una rápida depuración en plasma (T1/2= 10 minutos) y significante
compromiso de tejidos. La vida media terminal es aproximadamente 30 horas.
La doxorubicina es parcialmente metabolizada, principalmete a doxorubicinol, y en grado menor a aglicon, y es conjugada a
glucoronido y sulfato. La excreción renal y fecal representa la principal ruta de eliminación. Cerca del 10% de la dosis es eliminada
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por excreción renal. La proteína liga en plasma doxorubicina en rangos de 50-85%. El volumen de distribución es 800-3500 l/m .
La doxorubicina no es absorbida luego de administración oral , esta no atraviesa la barrera hematoencefálica.
El daño de la función renal puede disminuir la depuración de la doxorubicina y sus metabolitos.

Datos preclínicos de seguridad:

No se reportan.

PARTICULARIDAES FARMACEUTICAS

Lista de excipientes:

Cloruro de sodio, Acido clorhídrico, agua para inyección.

Incompatibilidades:

Soluciones alcalinas pueden hidrolizar la Doxorubicina. La doxorubicina ni debe ser mezclada con heparina o 5-fluorouracilo. El
contacto con aluminio debe ser evitado.

Vida útil:

Si se almacena como es indicado, este medicamento puede ser usado hasta la fecha de vencimiento reportada en el empaque. La
vida útil de la solución de doxorubicina para inyección en viales de 5 ml, 10 ml y 25 ml es de 3 años.

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Las soluciones pueden además diluirse con solución de cloruro de sodio 0.9% o solución de glucosa 5%.
Diluciones de Doxorubicina, almacenadas a temperatura ambiente (15-25ºC) y fuera de la influencia de la luz, son estables por al
menos 7 días.
Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe ser usado inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de
almacenamiento en uso y las condiciones posteriores al uso, son responsabilidad de el usuario y normalmente no debe ser mayor
que 24 horas a 2-8ºC, a no ser que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Precauciones especiales para almacenamiento:

Doxorubicina debe ser almacenada protegida de la luz entre 2-8ºC.

Naturaleza y contenido del envase:

La Doxorubicina Solución para Inyección 0.2% es suministrado en viales de 5 ml (10 mg), 10 ml (20 mg), 25 ml (50 mg) o 100 ml
(200 mg), conteniendo una solución estéril, clara, color rojo-naranja.

Instrucciones para uso / manipulación:

Cualquier contacto con el polvo o la solución debe ser evitado. Durante la preparación y reconstitución una técnica de trabajo
estrictamente aséptica debe ser usada, medidas de protección deben ser incluidas, como el uso de guantes, máscaras, gafas de
seguridad y ropa protectora. El uso de una cabina de flujo laminar vertical es recomendado.
Guantes deben ser puestos durante la administración. Un procedimiento para desechos, debe tomarse en cuenta debido a la
naturaleza citotóxica de la sustancia.

Si la Doxorubicina en polvo o la solución entra en contacto con la piel, mucosas u ojos, se debe lavar inmediatamente con
abundante agua. Se puede utilizar jabón para la limpieza de la piel. Los ojos deben ser enjuagados con solución salina
inmediatamente.

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