Amorphous Solid Dispersions ESPAÑOL

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Avances en ciencia y tecnología de entrega
Editor de la
serie Michael J. Rathbone
Para más volúmenes:

http://www.springer.com/series/8875
Navnit Shah • Harpreet Sandhu • Duk Soon Choi

Hitesh Chokshi • A. Waseem Malick Editores
Sólido amorfo
Dispersiones
Teoría y práctica
2123
Editores
Navnit Shah hitesh chokshi
Kashiv Pharma LLC Investigación y desarrollo temprano de Roche Pharma
agua de puente Centro de innovación de Roche
New Jersey Nueva York

USAR Nueva York
USAR
Harpreet Sandhu A. Waseem Malick

Merck & Co., Inc. I+D farmacéutica y analítica
Cumbre Hoffmann-La Roche Ltda.
New Jersey nuez

USAR New Jersey
USAR
Duk Soon Choi
Kashiv Pharma LLC
agua de puente
New Jersey
USAR
ISSN 2192-6204 ISSN 2192-6212 (electrónico)

ISBN 978-1-4939-1597-2 ISBN 978-1-4939-1598-9 (libro electrónico)
DOI 10.1007 / 978-1-4939-1598-9
Springer Nueva York Heidelberg Dordrecht Londres
Número de control de la Biblioteca del Congreso: 2014947686
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A los científicos extraordinarios de Hoffmann-La

Roche, que avanzó en el campo de la ciencia
amorfa para transformar compuestos "similares a la
arena" poco solubles en medicamentos importantes
Prefacio
La idea de escribir este libro fue impulsada por el desarrollo de ASD utilizando
tecnología de polvo a granel microprecipitado (MBP) en Hoffmann-La Roche y la
aplicación exitosa de esta tecnología a moléculas poco solubles, como vemu rafenib. Esta tecnología fue
fundamental para transformar esta nueva molécula en
un medicamento (Zelboraf®) para pacientes con melanoma maligno. Fue gratificante y
experiencia satisfactoria para todos nosotros cuando Zelboraf® se convirtió en un fármaco clave para este mortal
enfermedad y marcó una diferencia en la vida de muchos pacientes. Creemos que muchos
científicos farmacéuticos enfrentan tal desafío, y un libro que cubre la teoría y
La práctica de las tecnologías de dispersión sólida amorfa sería muy útil para los científicos industriales y
académicos, así como para los estudiantes en la comprensión y el manejo de la
desafíos asociados con el desarrollo de tales moléculas.
Moléculas de fármacos poco solubles en agua que emergen del descubrimiento contemporáneo
Los programas a menudo tienen una exposición in vivo inadecuada y/o variable, lo que presenta a los científicos
farmacéuticos desafíos considerables durante el desarrollo. Drogas con
la absorción oral pobre y variable a menudo tiene un rendimiento terapéutico subóptimo
y efecto significativo en los alimentos, lo que plantea problemas de seguridad, en particular para estrechos
Medicamentos de ventana terapéutica. Como resultado, las moléculas prometedoras pueden terminar
prematuramente si estos problemas no se abordan adecuadamente. una serie de formulaciones
Se han desarrollado estrategias para mejorar el rendimiento biológico de tales moléculas.
Entre estas tecnologías, la reducción del tamaño de partículas por micronización o nano molienda
mejora la tasa de disolución; sin embargo, esta estrategia ha dado como resultado un éxito limitado para
moléculas poco solubles en agua que tienen una solubilidad de menos de 10 mcg/mL.
La solubilización en vehículos lipídicos y los sistemas de administración autoemulsionantes ciertamente han
valor añadido, pero su utilidad se ha visto limitada por la carga de fármacos, que sigue siendo un importante
asunto. De manera similar, las sales de ácidos y bases débiles han tenido un éxito limitado debido a
la precipitación de estas sales en fluidos fisiológicos resultando en una variabilidad significativa.
La cocristalización se ha explorado recientemente, pero su utilidad aún no se ha realizado para
moléculas poco solubles.
La forma amorfa de un fármaco ofrece alta energía libre y, por lo tanto, mayor solubilidad cinética, lo que
brinda la oportunidad de superar problemas relacionados con la solubilidad.
Desafíos de absorción y biodisponibilidad. La forma amorfa, sin embargo, es termodinámicamente inestable, y
la estabilización de las moléculas en este estado físico todavía
vienes
viii Prefacio
sigue siendo una tarea formidable. Una mayor comprensión de los principios científicos que rigen estos
sistemas y el desarrollo de la dispersión sólida amorfa (ASD)
Las formulaciones para estabilizar moléculas amorfas han creado enormes oportunidades para que los
científicos farmacéuticos aborden cuestiones relacionadas con la biodisponibilidad.
de moléculas poco solubles. La tecnología ASD se ha convertido en una de las más potentes
y plataformas tecnológicas versátiles en los últimos años. El diseño y desarrollo de
Las formulaciones exitosas de ASD requieren la integración de conocimientos científicos, tecnológicos y
aspectos biofarmacéuticos para llegar a un producto farmacéutico robusto. Formulación amorfa
Las tecnologías y nuestra comprensión de los sistemas amorfos han avanzado significativamente en la última
década. Una mayor apreciación de la ciencia física subyacente.
y la termodinámica, la aparición de nuevas tecnologías para la preparación de
formulaciones amorfas, y la disponibilidad de nuevos excipientes y polímeros para
estabilizando ASD han ampliado enormemente las oportunidades para que los científicos farmacéuticos
establezcan estrategias de estabilización para estos sistemas. El interés por desarrollar
formulaciones amorfas ha aumentado más que nunca debido al éxito del mercado
introducción de tales productos en la última década.
Escrito por expertos de la industria, la academia y el gobierno, este libro ofrece
una excelente referencia para los científicos de investigación farmacéutica en la comprensión,
preparación y estabilización de TEA. En este libro, presentamos los tres principales
factores para la estabilización y el desarrollo exitoso de ASD, a saber (a) la
propiedades físicas y químicas del principio activo, (b) polímeros y su impacto
sobre la estabilidad del producto final, y (c) tecnologías de procesamiento para poner ASD en
práctica. Estos aspectos están ampliamente cubiertos por la inclusión de estudios de casos.
Los primeros capítulos del libro cubren los fundamentos y aspectos teóricos
de sistemas amorfos, una descripción general de las tecnologías ASD y detalles sobre los excipientes
y polímeros utilizados en TEA, junto con sus aspectos de seguridad. “Fundamentos de los sistemas amorfos”
analiza los aspectos teóricos de la termodinámica y la cinética.
con respecto a la barrera energética. También se abordan las propiedades del ingrediente farmacéutico
activo (API) y las características del polímero necesarias para preparar
ASD, que implica solubilidad y miscibilidad, parámetros de interacción y carga de fármaco
impacto. “Descripción general de las tecnologías de dispersión de sólidos amorfos” proporciona una
presentación detallada de cada tecnología y sus limitaciones. El capítulo de excipientes
presenta diferentes clases de excipientes, sus propiedades físico-químicas y sus
interrelación con diferentes procesos; la seguridad y la estabilidad de los excipientes son
también descrito extensamente.
Los capítulos posteriores presentan detalles de las tecnologías de fabricación de ASD, incluida la pulverización
secado, extrusión de fusión en caliente y una innovadora tecnología de microprecipitación controlada por
solvente (MBP). Cada tecnología se ilustra con procesamiento
fundamentos y factores de ampliación junto con estudios de casos específicos, que proporcionan
el científico con enfoques para manejar los desafíos presentados por diferentes tipos
de moléculas, así como la flexibilidad del proceso de construcción. Además, una sección dedicada
cubre la miniaturización de tecnologías para el cribado de polímeros y procesos
con pequeñas cantidades de API, particularmente durante las fases de descubrimiento y desarrollo temprano
que abordan las necesidades preclínicas. Dado que todas las tecnologías utilizadas en
la preparación de los sistemas ASD requiere un procesamiento posterior para desarrollar un fármaco viable
Prefacio ix
productos, el capítulo sobre el procesamiento posterior cubre los factores físicos y mecánicos que
afectan el rendimiento del producto. Las herramientas analíticas para la caracterización de
dispersiones sólidas amorfas, la predicción de la estabilidad a largo plazo, la evolución de métodos
de disolución adecuados que abordan particularmente la cinética de sobresaturación, así como los
aspectos regulatorios relacionados con las formulaciones y tecnologías de dispersión sólida amorfa
también están ampliamente cubiertos.
Este volumen explora tecnologías en el horizonte, como el procesamiento de fluidos
supercríticos, la sílice mesoporosa, KinetiSol® y el uso de ácidos orgánicos y aminoácidos que no
forman sales para la estabilización de sistemas amorfos. Presenta una descripción completa de la
teoría y la práctica de las dispersiones sólidas amorfas para superar los desafíos asociados con
los fármacos poco solubles e incluye ejemplos prácticos basados en productos comercialmente
exitosos que utilizan diferentes tecnologías de fabricación y estrategias de estabilización.
Amorphous Solid Dispersions proporciona a los científicos farmacéuticos conocimientos
actualizados sobre dispersiones sólidas amorfas que mejorarán aún más su capacidad para
manejar moléculas más desafiantes y allanarán el camino para futuras innovaciones para llevar
terapias de vanguardia a los pacientes que las necesitan.
Atentamente
Navnit Shah
Harpreet Sandhu
Duk Soon Choi
Hitesh Chokshi
A.Waseem Malick
Reconocimiento
Los editores quieren agradecer a todas las personas que brindaron aportes científicos y
críticas, así como también ofrecieron valiosos cambios y sugerencias. Estas contribuciones
realmente mejoraron la calidad del libro. Reconocemos y expresamos nuestro sincero y
profundo agradecimiento por sus esfuerzos.
Es difícil expresar nuestra gratitud con palabras a Hoffmann-La Roche Inc. por apoyar la
investigación de alta calidad y crear una atmósfera propicia para la exploración de nuevas
ideas y la innovación. El entorno inspirador y colaborativo nos permitió realizar investigaciones
originales y contribuir al avance de los sistemas amorfos. Estos esfuerzos dieron lugar a
innovaciones de vanguardia que, a su vez, permitieron el desarrollo de nuevos medicamentos
eficaces. Nada de esto hubiera sido posible si no fuera por la dedicación y el enorme esfuerzo
de muchos científicos destacados del Departamento de I+D Farmacéutico y Analítico, la
sólida asociación de científicos de otras disciplinas y el apoyo inquebrantable de la dirección.
En realidad, hacer llegar estos medicamentos diferenciados a los pacientes que los necesitan
es la verdadera inspiración para escribir este libro.
No tenemos suficientes palabras para expresar nuestro más sincero agradecimiento a

todos los autores y coautores por aceptar nuestra solicitud de contribuir a este esfuerzo y, lo
que es más importante, por proporcionar contenidos de alta calidad para permitir la finalización
oportuna del libro. Estamos muy agradecidos por su paciencia al responder a nuestras
numerosas solicitudes a lo largo de este proceso. De hecho, ha sido un privilegio trabajar con
personas de tan alto nivel científico e integridad.
Queremos expresar nuestro más sincero agradecimiento a Springer por la invitación para
escribir este libro. Nuestro agradecimiento especial a la Sra. Carolyn Honor y la Sra. Sarah
McCabe por sus valiosas sugerencias, útiles comentarios y, especialmente, por aguantar
nuestra ligera tardanza en completar el libro.
Los editores quieren reconocer las valiosas contribuciones del Sr. Dinesh Shah y el Dr.
Martin Infeld por revisar los documentos y proporcionar comentarios constructivos para
mejorar la calidad del libro. Nuestro agradecimiento a la Sra. Lisa Mitchell por manejar la
logística y todo el apoyo para organizar el contenido del libro, formatear, preparar las tablas y
las valiosas ediciones. Un agradecimiento especial a la Sra. Vicky Pacholec por mantenernos
unidos durante tiempos difíciles.
xi
xi Reconocimiento
Lo más importante, nuestro más sincero agradecimiento se lo debemos a nuestras

familias. A nuestros cónyuges, Gita, Farooq, Kwanghee, Sonal y Aneeza ya nuestros
hijos por su paciencia y sacrificio durante los últimos dos años, por tolerar nuestras
largas horas lejos de ellos y animarnos a emprender esta misión. Sin su apoyo, no
hubiera sido posible la terminación oportuna de este libro.
Atentamente
Navnit Shah
Harpreet Sandhu
Duk Soon Choi
Hitesh Chokshi A.Waseem Malick
Contenido
Parte I ASD Introducción
1 Fundamentos de los Sistemas Amorfos: Aspectos Termodinámicos.... 3 Robert

A. Bellantone
2 Consideraciones teóricas en el desarrollo de sólidos amorfos

Dispersiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Riikka Laitinen, Petra A. Priemel, Sachin Surwase, Kirsten Graeser, Clare J.
Strachan, Holger Grohganz y Thomas Rades
3 Descripción general de las tecnologías de dispersión de sólidos

amorfos . . . . . . . . . . . . 91 Harpreet Sandhu, Navnit Shah, Hitesh Chokshi y A.
Waseem Malick
4 Excipientes para Dispersiones Sólidas Amorfas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

Siva Ram Kiran Vaka, Murali Mohan Bommana, Dipen Desai, Jelena Djordjevic,
Wantanee Phuapradit y Navnit Shah
Parte II Tecnologías
5 Herramientas de detección en miniatura para la evaluación

de procesos y polímeros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
165 Qingyan Hu, Nicole Wyttenbach, Koji Shiraki y Duk Soon Choi
6 Extrusión por fusión en caliente para dispersiones sólidas:

consideraciones de composición y diseño . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
197 Chad Brown, James DiNunzio, Michael Eglesia, Seth Forster, Matthew Lamm,
Michael Lowinger, Patrick Marsac, Craig McKelvey, Robert Meyer, Luke Schenck,
Graciela Terife, Gregory Troup, Brandye Smith-Goettler y Cindy Starbuck
XIII
xiv Contenido
7 HME para dispersiones sólidas: aumento de escala y etapa tardía

desarrollo _ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 Chad
Brown, James DiNunzio, Michael Eglesia, Seth Forster, Matthew Lamm, Michael
Lowinger, Patrick Marsac, Craig McKelvey, Robert Meyer, Luke Schenck, Graciela
Terife, Gregory Troup, Brandye Smith-Goettler y Cindy Starbuck
8 Secado por atomización: ampliación y fabricación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261

Filipe Gaspar, Joao Vicente, Filipe Neves y Jean-Rene Authelin
9 Diseño y desarrollo de secado por aspersión basado en HPMCAS

Dispersiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
David T. Vodak y Michael Morgen
10 Tecnología MBP: Consideraciones de composición y diseño . . . . . . . . 323 Navnit

Shah, Harpreet Sandhu, Duk Soon Choi, Hitesh Chokshi, Raman Iyer y A. Waseem
Malick
11 Tecnología MBP: Desarrollo y ampliación de procesos . . . . . . . . . . . . . 351 Ralph

Diodone, Hans J. Mair, Harpreet Sandhu y Navnit Shah
12 Desarrollo Farmacéutico de Dispersiones Sólidas de MBP:

Estudios de casos . , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
373 Raman Iyer, Navnit Shah, Harpreet Sandhu, Duk Soon Choi, Hitesh Chokshi y A.
Waseem Malick
13 Consideraciones sobre el procesamiento posterior . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

395 Susanne Página y Reto Maurer
Parte III Caracterización
14 Caracterización estructural de dispersiones sólidas amorfas . . . . . . 421

Amrit Paudel, Joke Meeus y Guy Van den Mooter
15 Disolución de Dispersiones Sólidas Amorfas: Teoría

y práctica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487 Nikoletta
Fotaki, Chiau Ming Long, Kin Tang y Hitesh Chokshi
16 Estabilidad de la dispersión sólida amorfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515

Xiang Kou y Liping Zhou
17 Consideraciones regulatorias en el desarrollo de sólidos amorfos

Dispersiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545
Ziyaur Rahman, Akhtar Siddiqui, Abhay Gupta y Mansoor Khan
Contenido XV
Parte IV Tecnologías Emergentes
18 Dispersiones sólidas amorfas basadas en KinetiSol® . . . . . . . . . . . . . . . . . . 567

Dave A. Miller y Justin M. Keen
19 Dispersión de sólidos amorfos utilizando tecnología de fluidos

supercríticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579 Pratik Sheth
y Harpreet Sandhu
Parte V Anticipos de Material
20 Supersolubilización mediante el uso de ácido-base que no forma sal

Interacción _ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595 Ankita Shah y
Abu TM Serajuddin
21 Dispersiones sólidas amorfas estabilizadas con moléculas pequeñas

excipientes _ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613 Korbinian
Löbmann, Katrine Tarp Jensen, Riikka Laitinen, Thomas Rades, Clare J. Strachan y Holger
Grohganz
22 TEA mesoporoso: Fundamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637

Alfonso García-Bennett y Adam Feiler
23 Sistemas de administración de fármacos de sílice mesoporosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

665 Yogesh Choudhari, Hans Hoefer, Cristian Libanati, Fred Monsuur y William McCarthy
índice _ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 695
Colaboradores
Jean-Rene Authelin Operación de Ciencias Farmacéuticas, Sanofi R&D, Vitry Sur

Sena, Francia
Robert A. Bellantone División de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Long Island, Brooklyn,

NY, EE. UU.
Murali Mohan Bommana Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, Nueva Jersey, EE. UU.
Chad Brown Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.
Duk Soon Choi Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, Nueva Jersey, EE. UU.
Hitesh Chokshi Roche Pharma Investigación y desarrollo temprano, Roche Innovation

Centro, Nueva York, NY, EE. UU.
Yogesh Choudhari WR Grace and Company, Columbia, MD, EE. UU.
Dipen Desai Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, Nueva Jersey, EE. UU.
James DiNunzio Ciencias farmacéuticas y suministros clínicos, Merck & Co., Inc., Summit, NJ, EE.
UU.
Ralph Diodone Desarrollo técnico farmacéutico Activos químicos, F. Hoffmann-La Roche Ltd.,
Basilea, Suiza
Jelena Djordjevic Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, Nueva Jersey, EE. UU.
Michael Church Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EE. UU.
Adam Feiler Nanologica AB, Estocolmo, Suecia
Seth Forster Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.
Nikoletta Fotaki Departamento de Farmacia y Farmacología, Universidad de Bath,

Baño, Reino Unido
Alfonso García-Bennett Departamento de Materiales y Química Ambiental,

Laboratorio Arrhenius, Universidad de Estocolmo, Estocolmo, Suecia
Filipe Gaspar Particle Engineering Services, Hovione, Lisboa, Portugal
17
xviii Colaboradores
Kirsten Graeser pRED, Centro de Innovación de Roche, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea, Suiza
Departamento de Farmacia Holger Grohganz , Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca
Abhay Gupta División de Investigación y Calidad de Productos, Centro de Evaluación e Investigación

de Medicamentos, Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., MD, EE. UU.
Hans Hoefer WR Grace and Company, Columbia, Maryland, EE. UU.
Desarrollo de formulación de Qingyan Hu , Regeneron Pharmaceuticals, Inc., ciudad de Tarry, Nueva

York, EE. UU.
Raman Iyer Novartis, East Hanover, Nueva Jersey, EE. UU.
Katrine Tarp Jensen Departamento de Farmacia, Universidad de Copenhague, Copenhague,

Dinamarca
Justin M. Keen DisperSol Technologies LLC, Georgetown, TX, EE. UU.
Mansoor Khan División de Calidad e Investigación de Productos, Centro de Evaluación e Investigación

de Medicamentos, Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., MD, EE. UU.
Perfiles químicos y farmacéuticos de Xiang Kou , Novartis Pharmaceuticals,

Shanghai, China
Escuela de Farmacia Riikka Laitinen , Universidad de Finlandia Oriental, Kuopio,

Finlandia
Matthew Lamm Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.
Cristian Libanati WR Grace and Company, Columbia, MD, EE. UU.
Departamento de Farmacia Korbinian Löbmann , Universidad de Copenhague, Copenhague,

Dinamarca
Departamento de Farmacia y Farmacología Chiau Ming Long , Universidad de Bath,

Baño, Reino Unido
Michael Lowinger Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.
Hans J. Mair Pharmaceutical Technical Development Chemical Actives, F. Hoffmann-La Roche Ltd.,
Basilea, Suiza
A.Waseem Malick Investigación y desarrollo farmacéutico y analítico, Hoffmann-La Roche Ltd., Nutley,
NJ, EE. UU.
Patrick Marsac Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.
Reto Maurer Formulation Research and Development, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea, Suiza
William McCarthy WR Grace and Company, Columbia, MD, EE. UU.

Colaboradores xix
Craig McKelvey Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.
Joke Meeus Entrega y disposición de medicamentos, Universidad de Lovaina, Lovaina,

Bélgica
Robert Meyer Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EE. UU.
Dave A. Miller DisperSol Technologies LLC, Georgetown, Texas, EE. UU.
Fred Monsuur WR Grace and Company, Columbia, MD, EE. UU.
Guy Van den Mooter Entrega y disposición de medicamentos, Universidad de Lovaina,

Lovaina, Bélgica
Michael Morgen Bend Research, Inc., Bend, Oregón, EE. UU.
Filipe Neves I+D Desarrollo de productos farmacéuticos, Hovione, Loures, Portugal
Susanne Page Formulation Research and Development, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea, Suiza
Amrit Paudel Entrega y disposición de medicamentos, Universidad de Lovaina, Lovaina,

Bélgica
Centro de Investigación de Ingeniería Farmacéutica GmbH (RCPE), Graz, Austria
Wantanee Phuapradit Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, Nueva Jersey, EE. UU.
Petra A. Priemel School of Pharmacy, Universidad de Otago, Dunedin, Nueva Zelanda
Thomas Rades Diseño farmacéutico y administración de fármacos, Facultad de Ciencias Médicas

y de la Salud, Departamento de Farmacia, Universidad de Copenhague,
Copenhague, Dinamarca
Ziyaur Rahman División de Investigación y Calidad de Productos, Centro de Evaluación e

Investigación de Medicamentos, Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., MD, EE. UU.
Harpreet Sandhu Merck & Co., Inc., Summit, Nueva Jersey, EE. UU.
Luke Schenck Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.
Abu TM Serajuddin Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Facultad de Farmacia y Ciencias

de la Salud, Universidad de St. John, Queens, NY, EE. UU.
Ankita Shah Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Facultad de Farmacia y Ciencias de la

Salud, Universidad de St. John, Queens, NY, EE. UU.
Navnit Shah Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, Nueva Jersey, EE. UU.
Pratik Sheth Forum Pharmaceuticals, Inc., North Grafton, MA, EE. UU.
División de investigación de Koji Shiraki , Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Gotemba, Shizuoka,
Japón
Akhtar Siddiqui División de Investigación y Calidad de Productos, Centro de Evaluación e

Investigación de Medicamentos, Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., MD, EE. UU.
XX Colaboradores
Brandye Smith-Goettler Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.
Cindy Starbuck Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.
Clare J. Strachan División de Química y Tecnología Farmacéutica, Universidad de Helsinki,

Helsinki, Finlandia
Sachin Surwase División de Química Farmacéutica y Tecnología, Universidad de Helsinki,

Helsinki, Finlandia
Regulador técnico de Kin Tang Pharma, Genentech Inc., South San Francisco, CA, EE. UU.
Graciela Terife Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey, EE. UU.
Gregory Troup Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EE. UU.
Siva Ram Kiran Vaka Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, Nueva Jersey, EE. UU.
Joao Vicente I+D Desarrollo de Productos Farmacéuticos, Hovione, Loures, Portugal
David T. Vodak Bend Research, Inc., Bend, Oregón, EE. UU.
Nicole Wyttenbach pRED, Centro de Innovación de Roche, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea,
Suiza
Liping Zhou Ipsen Biosciences, Cambridge, MA, EE. UU.

Acerca de los editores
El Dr. Navnit Shah es presidente y CSO de Kashiv Pharma LLC en Bridgewater, Nueva
Jersey. Antes de unirse a Kashiv, fue un distinguido científico en Hoffmann-La Roche Inc.,
donde dirigió el grupo de desarrollo de formas de dosificación oral durante muchos años.
Recibió su Ph.D. en farmacéutica de St. John's University en Queens, Nueva York, y ha
publicado 120 resúmenes y más de ochenta artículos científicos en el área de administración
de fármacos, particularmente en el campo de la dispersión de sólidos amorfos. Es inventor y
coinventor de diecinueve patentes emitidas y trece solicitudes de patentes.
Ha recibido numerosos premios, entre ellos AAPS Fellow, Thomas Alva Edison Patent Award,
St John's University Distinguished Alumni Award, New Jersey Biomedical Research Leadership
Award y New Jersey Inventor of the Year Award del New Jersey Inventors Hall of Fame
(NJIHoF ). Es profesor adjunto en la Universidad de Rhode Island en Kingston y ha sido
mentor de varios estudiantes de posgrado para su maestría y doctorado. investigar.
Dr. Harpreet Sandhu Sandhu es científico principal en Merck, Inc. en el grupo de ciencias
de la formulación. Antes de esto, estuvo en Hoffmann-La Roche Inc., donde ocupó puestos
de creciente responsabilidad en el área de desarrollo de formulaciones orales.
Recibió su Ph.D. en farmacia física de la Universidad de Connecticut en Storrs y un MBA de
la Universidad de Rutgers en Newark, Nueva Jersey. Sus intereses de investigación han sido
moldeados por su ardiente deseo de enfrentar los crecientes desafíos de la mala solubilidad
acuosa. Durante su mandato en Roche, lideró el desarrollo de múltiples programas que
cubrían desde formulaciones simples hasta los sistemas de entrega más complejos y asesoró
a científicos jóvenes, estudiantes de posgrado y posdoctorados.
El Dr. Duk Soon Choi es vicepresidente de Kashiv Pharma LLC en Bridgewater, Nueva
Jersey. Sus responsabilidades incluyen el liderazgo de los equipos de preformulación y
química. La investigación del Dr. Choi se centra en las modificaciones de los ingredientes
farmacéuticos activos (API) y los sistemas de administración de fármacos para superar los
desafíos que presentan las moléculas con pocas propiedades similares a las de los fármacos.
Recibió su Ph.D. en Química de la Universidad Estatal de Luisiana en Baton Rouge, y antes
de unirse a Kashiv, fue el jefe del Grupo de Preformulación y Estado Sólido en Hoffmann-La
Roche en Nutley, Nueva Jersey, donde desempeñó un papel clave en la transición de una
serie de descubrimientos compuestos en estudios clínicos.
xxx
XXII Acerca de los editores
El Dr. Hitesh Chokshi es líder senior en Roche Pharma Research & Early Develment en Roche
Innovation Center, Nueva York. Se unió a Roche en Nutley como científico de preformulación después
de completar su Ph.D. e investigación posdoctoral en la Universidad de Georgia en Athens, Georgia,
y la Universidad de Kansas en Lawrence, respectivamente. Hitesh ha ocupado diversas
responsabilidades científicas y de liderazgo en Roche para el desarrollo de nuevos medicamentos:
moléculas pequeñas, péptidos y productos biológicos.
Su investigación incluye la elaboración de perfiles farmacéuticos, el desarrollo y la caracterización de
formas de dosificación aptas para fines específicos para estudios toxicológicos y clínicos, así como
para el mercado. Tiene un interés especial en el diseño y la caracterización de dispersión sólida
amorfa (ASD), el establecimiento de modelos predictivos in vitro para eliminar el riesgo de
bioequivalencia y en la caracterización de estado sólido de calidad por diseño (QbD) de sustancias
farmacológicas y formas de dosificación.
El Dr. A. Waseem Malick es un ejecutivo de I+D farmacéutico jubilado que ha tenido una amplia
carrera en la industria, y anteriormente se desempeñó como vicepresidente y director global de I+D
farmacéutico y analítico en Hoffmann-La Roche. Recibió su Ph.D. en farmacéutica de la Universidad
de Michigan, Ann Arbor, y una maestría en farmacéutica de la Universidad de Columbia, Nueva York.
Sus intereses de investigación incluyen el desarrollo de productos farmacéuticos, la formulación y la
administración de fármacos. Ha publicado 110 artículos de investigación y 169 resúmenes y ha
realizado numerosas presentaciones en el área de investigación de administración de fármacos. Fue
elegido miembro de la Asociación Estadounidense de Científicos Farmacéuticos (AAPS) y ha recibido
varios honores y premios.
Es miembro de la junta directiva de varias organizaciones sin fines de lucro y de la Junta de asesores
científicos de la Universidad de Nueva York. También tiene un puesto de profesor adjunto en la
Universidad de Rhode Island en Kingston.
Parte I
Introducción al TEA
Capítulo 1
Fundamentos de los Sistemas Amorfos:
Aspectos Termodinámicos
Roberto A. Bellantone
1.1 Introducción
Los fármacos con poca solubilidad acuosa presentan un gran desafío para los científicos
farmacéuticos porque tienden a mostrar una baja biodisponibilidad oral. Este ha sido uno de los
temas más críticos en la industria farmacéutica durante muchas décadas. En 1995, se introdujo el
sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) para facilitar el desarrollo de fármacos, clasificando
las moléculas de fármacos según su solubilidad y permeabilidad (Amidon et al. 1995). Se estimó
que entre el 60 y el 70 % de los compuestos en desarrollo son poco solubles en agua. Además,
recientemente se ha señalado que el porcentaje puede ser incluso mayor, hasta el 90 %, para
determinadas categorías de fármacos (Williams et al. 2012).
Las compañías farmacéuticas analizan miles de nuevas entidades químicas (NCE) cada año
con la esperanza de encontrar curas para las enfermedades, pero muchas de ellas se enfrentan a
una interrupción nefasta en parte debido a exposiciones inadecuadas debido a la escasa solubilidad
acuosa. En el entorno actual, en el que solo entre 20 y 40 NCE llegan al mercado (EE. UU.) por año
(Herschler y Humer 2012), será beneficioso para el paciente y la sociedad, incluso si uno o dos
compuestos más se desarrollan anualmente como medicamentos por la superación de problemas
relacionados con la solubilidad.
Para que un fármaco administrado por vía oral tenga un efecto terapéutico, las moléculas del
fármaco deben disolverse en los fluidos gastrointestinales (GI), pasar a través de la membrana GI
al sistema circulatorio y alcanzar el objetivo en cantidad suficiente. Es decir, las moléculas del
fármaco deben disolverse en fluidos gastrointestinales de base acuosa en cantidad suficiente para
tener algún efecto terapéutico. Si la solubilidad del fármaco en los fluidos gastrointestinales no es
suficiente, la biodisponibilidad se verá comprometida ya que la absorción será "limitada por la
solubilidad". Es bastante común que los compuestos poco solubles también se disuelvan lentamente. Si la disolución
RA Bellantone ()
División de Ciencias Farmacéuticas,
Universidad de Long Island, Brooklyn, NY, EE. UU.
Correo electrónico: Robert.Bellantone@liu.edu

2014 N. Shah et al. (eds.), Dispersiones sólidas amorfas,
Avances en ciencia y tecnología de entrega, DOI 10.1007/978-1-4939-1598-9_1
4 ra bellantone
la velocidad del fármaco es demasiado lenta en el marco de tiempo de la absorción, la biodisponibilidad se

verá nuevamente comprometida ya que la absorción será "disolución limitada".
Cabe señalar que el mecanismo de absorción requiere que el fármaco esté en solución. En este capítulo,
el término “disuelto” o “en solución” se refiere al estado en el que las moléculas individuales se encuentran
dispersas en el medio solvente. Las moléculas complejadas o unidas, como las micelas, las emulsiones, los
complejos poliméricos de fármacos o los complejos de inclusión, están excluidas de esta definición. Con esta
definición, la forma disuelta corresponde a la forma que es absorbible in vivo. Esta distinción es importante
porque la formación de complejos u otros medios de solubilización también pueden aumentar la concentración
disuelta aparente del fármaco, pero estos complejos no son realmente absorbibles "tal cual" a menos que se
disocien en componentes individuales.
Una forma de aumentar la biodisponibilidad oral es aumentar la concentración del fármaco disuelto en
los fluidos gastrointestinales. Esto se puede lograr aumentando la velocidad de disolución, aumentando la
solubilidad del fármaco o la combinación de ambos. Uno de los enfoques más notables para lograr una
disolución más rápida y una mayor solubilidad aparente es convertir el fármaco cristalino en fármaco amorfo
(Leuner y Dressman 2002). Este enfoque amorfo ha sido ampliamente estudiado durante las últimas décadas
(Simonelli et al. 1969; Chiou y Riegelman 1971; Hancock y Zografi 1997).
Dos tipos de sólidos amorfos son relevantes para las ciencias farmacéuticas: material amorfo puro
(denominado ingrediente farmacéutico activo puro o API puro) y soluciones/dispersiones sólidas (denominadas
dispersiones sólidas amorfas o ASD). Ambos pueden aumentar la solubilidad y la velocidad de disolución,
pero microscópicamente son muy diferentes. Para un API puro, el material es un fármaco puro y el
empaquetamiento molecular se altera de una manera que debilita la energía de atracción promedio entre las
moléculas del fármaco, lo que a su vez reduce la barrera de energía para que las moléculas del fármaco se
disuelvan. Por otro lado, en un ASD, el empaquetamiento molecular se interrumpe al dispersar las moléculas
del fármaco en un medio o vehículo sólido. Las formas amorfas puras serán el tema de este capítulo. (Los
ASD se consideran en el próximo capítulo).
1.1.1 Función de los “Fármacos Disueltos” en la Absorción
La velocidad de disolución de un fármaco se puede describir mediante la ecuación de Nernst-Bruner

DM METRO
= kd (CS ÿ C) C = , (1.1)
DT V
donde M es la masa de fármaco disuelto en un volumen V de fluido GI, Cs es la solubilidad del fármaco, C
es la concentración del fármaco disuelto en el tiempo t, y kd es el parámetro que depende de factores como
el coeficiente de difusión , área de superficie total, velocidad de agitación, etc. Los fármacos poco solubles
producen un bajo nivel de fármaco "disuelto" porque el Cs es inherentemente bajo. Además, las velocidades
de disolución tienden a ser lentas para fármacos poco solubles. Estos factores, como se mencionó
anteriormente, hacen que el fármaco poco soluble también sea poco biodisponible. Tomando la concentración
C en la Ec. (1.1) como la concentración de fármaco "disuelto" en los fluidos gastrointestinales, la tasa de
absorción viene dada por
absorción
= kaC, (1.2)
calificar
1 Fundamentos de los Sistemas Amorfos: Aspectos Termodinámicos 5
donde ka es una tasa de absorción constante que depende del área superficial, la permeabilidad
de la membrana, etc. Aunque las Ecs. (1.1) y (1.2) representan una versión demasiado
simplificada de la disolución de un fármaco en la pista GI, afirman que una solubilidad de
saturación aparente creciente de Cs mejorará la biodisponibilidad oral al mejorar también la tasa
de disolución.
A pesar de las ventajas antes mencionadas de las formas amorfas, solo se han desarrollado
unos pocos productos utilizando formas amorfas puras de API. Estos incluyen Accolate®
(zafirlukast), Accupril® (clorhidrato de quinapril), Ceftin® (cefuroxima axetil) y Viracept® (mesilato
de nelfinavir).
1.2 Aspectos Estructurales
Un sólido amorfo se caracteriza por la falta de operadores de simetría de orden de largo alcance
(orden de traslación, orientación y conformación) que se encuentran en el sólido cristalino. La
ausencia de orden de largo alcance se puede atribuir a una distribución aleatoria de unidades
moleculares. Las moléculas individuales están orientadas aleatoriamente entre sí y existen en
una variedad de estados conformacionales. El patrón molecular de un sólido amorfo a menudo
se representa como el de un líquido congelado con la viscosidad de un sólido que tiene muchos
grados de libertad internos y diversidades conformacionales (desorden). Un sólido amorfo, a
nivel molecular, tiene propiedades similares a los líquidos; pero a nivel macroscópico tiene
propiedades de sólidos.
La falta de operadores de simetría se manifiesta comúnmente por la falta de picos de
difracción de rayos X que se encuentran típicamente en un sólido cristalino, pero pueden exhibir
un "halo" amorfo amplio característico (Fig. 1.1). Además, un sólido amorfo se caracteriza
además por la falta de un punto de fusión distinto y propiedades de birrefringencia.
La disposición molecular interna de un sólido en general puede proyectarse como un continuo
entre el estado cristalino bien ordenado y el estado amorfo completamente desordenado (Fig.
1.2). Un material cristalino se representa con operadores de simetría de largo alcance
tridimensionales sobre un dominio de al menos 1000 moléculas individuales.
Un material de mesofase (cristales líquidos, cristales plásticos) se representa con operadores
de simetría intermedios, y un estado amorfo no tiene operadores de simetría (Klug y Alexander
1974).
Estos arreglos de empaque tan diversos explican las diferentes propiedades fisicoquímicas
de los sólidos, como las diferencias en densidad, dureza, propiedades térmicas, conductividad,
solubilidad, etc. En la práctica, no se ven cristales perfectos sin defectos, ni sistemas amorfos
perfectos. Estudios recientes sugieren que los sólidos amorfos de moléculas pequeñas pueden
no estar en un estado verdaderamente amorfo pero pueden contener ciertos elementos
estructurales. De hecho, los sólidos amorfos pueden exhibir un orden de rango corto en dominios
que son demasiado pequeños para mostrar propiedades cristalinas (Gavezzotti 2007).
Los sólidos amorfos se consideran vidrios, que tienen propiedades reológicas de los sólidos
y propiedades moleculares de los líquidos (Kittel 1986). El comportamiento de los vidrios amorfos
puede explicarse por cambios en el contenido de calor o volumen molar con los cambios de
temperatura. Cuando el contenido de calor o el volumen molar de una muestra se grafica contra
6 ra bellantone
2000
1000
Sólido amorfo
Solido cristalino
0
4 10 20 30 40
2-Theta - Escala
Fig. 1.1 Ilustración del patrón de difracción de rayos X de sólido cristalino (rojo) y sólido amorfo (azul). Debido a
los planos reticulares periódicos, el sólido cristalino dispersa el haz de rayos X constructivamente en direcciones
bien definidas produciendo un patrón de difracción de rayos X característico mientras que el sólido amorfo es
anisotrópico, dispersa el haz de rayos X en muchas direcciones produciendo halos amorfos anchos en lugar de
halos estrechos de alta intensidad. picos
la temperatura, estas variables cambian suavemente hasta llegar a la región conocida como
temperatura de transición vítrea, donde las variables cambian abruptamente. La región de
temperatura por debajo de la temperatura de transición vítrea se conoce como "estado vítreo"
y por encima de la temperatura de transición vítrea se conoce como "estado gomoso". Las
propiedades fisicoquímicas y fisicomecánicas de los materiales son marcadamente diferentes
entre estas dos regiones.
1.3 Aspectos Termodinámicos
1.3.1 Dos enfoques para comprender las formas amorfas puras
Existen dos enfoques generales para comprender el comportamiento de los materiales

amorfos, uno basado en argumentos termodinámicos macroscópicos y otro basado en
argumentos moleculares microscópicos. Si bien estos enfoques deberían conducir a las
mismas conclusiones, cada punto de vista proporciona formas únicas de explicar el comportamiento material.
La termodinámica se basa en observaciones macroscópicas que caracterizan el
comportamiento promedio del material en función del contenido de energía. El enfoque más
fructífero es aplicar la termodinámica de equilibrio, que se puede aplicar incluso si el sistema
no está en un estado de equilibrio siempre que las variables intensivas sean uniformes dentro
del material. Este enfoque es útil para describir la solubilidad del material, en el que
Fig. 1.2 Sistema de forma sólida que ilustra cristales ordenados de largo alcance (traslación, orientación y
conformación) en un extremo y material amorfo completamente desordenado en el otro extremo.
Las formas sólidas pueden asumir varias escalas de orden de longitud (rango largo, rango medio, rango
corto) y/o estados mesomórficos (esméctico, nemático)
las propiedades de la droga en las formas disueltas y no disueltas se toman en consideración

juntas.
El comportamiento material de las formas sólidas se atribuye en última instancia a la fuerza
de las interacciones entre las moléculas, que varían significativamente según la estructura
química y las separaciones moleculares. Este último factor es una función del empaquetamiento
molecular, que establece la distancia entre las moléculas. Por tanto, un punto de vista
microscópico es muy adecuado para una interpretación fundamental de la forma sólida en
términos de interacciones moleculares y empaquetamiento.
1.3.2 Descripción de la formación de una solución
El proceso de disolución consiste en retirar las moléculas del fármaco del sólido no disuelto y
colocarlas en los huecos generados en el sistema solvente de tal manera que las moléculas se
dispersen uniformemente en la matriz solvente. En este sentido, “no disuelto” significa que el
fármaco se encuentra en forma sólida y “disuelto” significa que el fármaco está molecularmente
disperso en un medio solvente. En estado no disuelto, las moléculas de fármaco interactúan
entre sí a través de varias fuerzas cohesivas intramoleculares para formar una fase sólida
condensada, mientras que en estado disuelto, las moléculas de fármaco interactúan con las
moléculas de solvente circundantes.
8 ra bellantone
Droga + Solvente Separados + Agujeros en droga en

Moléculas Solvente la celda es
Fig. 1.3 Esquema de disolución para API puro
La disolución ha sido descrita por varios modelos. La solución ideal tiene

se ha descrito como una consecuencia del soluto que se derrite y se mezcla con el solvente (Atkins 1998). Esta
visión simplista se generaliza agregando solvente específico
efectos en la teoría de la solución regular (Hildebrand y Scott 1950). En particular, el
El modelo de Hildebrand-Scott incluye las diferencias en las energías de interacción entre los
estado “sin mezclar” (fármaco-fármaco y disolvente-disolvente) y el estado «mezclado» o en solución
(fármaco-disolvente). Un modelo bien conocido para calcular estas diferencias es el “agujero”
modelo (Martin et al. 1983; Hill 1986). En este modelo, las moléculas del fármaco se separan del sólido y se
generan “agujeros” en el solvente. Las moléculas del fármaco son
luego se colocan en los agujeros y se les permite migrar hasta que se dispersen uniformemente
en todo el solvente como se ilustra en la Fig. 1.3.
Este modelo de "agujero" se puede representar como una secuencia de pasos conceptuales como se muestra
debajo. Como la energía de Gibbs es una función de estado termodinámica, esta secuencia
de pasos no tiene que ocurrir en la realidad, pero proporciona un medio para calcular el
cambios en la energía libre de Gibbs debido a la disolución (Klotz y Rosenberg 1974). como el
los cambios en la energía de Gibbs solo dependen del estado final y de los estados iniciales, esto es
análoga a la "ley de Hess" de la termodinámica (Atkins 1998).
Suponiendo que la temperatura y la presión (T, P) permanecen constantes, la disolución de un sólido
fármaco en un disolvente líquido se puede modelar mediante la siguiente secuencia.
1. Rompa la estructura reticular del sólido al líquido sobreenfriado en (T, P).

2. Separe las moléculas del líquido sobreenfriado en (T, P).
3. Haga “agujeros” distribuidos uniformemente, uno para cada molécula de fármaco, en el solvente
en (T, P).
4. Coloque las moléculas del fármaco en los agujeros en (T, P).
Los pasos 1 a 3 requieren un aporte de energía para superar las atracciones moleculares fármaco-fármaco
separarlos y superar las atracciones moleculares solvente-solvente para crear
agujeros dentro del solvente. En el paso 4, la energía se devuelve como resultado de la interacción fármaco-disolvente.
atracciones moleculares.
La figura 1.4 ilustra un diagrama de la energía de Gibbs frente al proceso de disolución.

en un dado (T, P). El diagrama incluye el estado inicial de la materia prima sin disolver
fármaco y disolvente (A), el estado de solución final del fármaco disuelto en el disolvente (D),
y dos estados intermedios hipotéticos B y C. Los cambios de la energía de Gibbs por
que forman la solución, GS, son la energía de Gibbs del estado D menos el estado A. Para el estado
Fig. 1.4 Diagrama de energía de Gibbs para el esquema de disolución. El estado A representa el estado inicial
que consiste en API sólido no disuelto y solvente vacío. El estado B representa un API líquido superenfriado
más un disolvente vacío. El estado C representa moléculas de fármaco separadas y agujeros en el disolvente.
El estado D representa la solución final en la que el fármaco se disuelve en el disolvente
A, se muestran dos estados iniciales: uno en el que el API no disuelto es cristalino y otro en forma
amorfa.
El estado intermedio B representa el solvente "vacío" y el API líquido "sobreenfriado". Para una
cantidad determinada de API en (T, P), todas las formas líquidas de API (incluidas las superenfriadas)
tienen la misma energía de Gibbs, independientemente de la forma sólida inicial en el estado A.
El estado C es otro estado intermedio en el que las moléculas del fármaco se han separado y se
han hecho huecos uniformemente distribuidos en el disolvente, en el que el número de huecos es
igual al número de moléculas del fármaco separadas. Esto se puede considerar como un estado
"listo para mezclar" (RTM), y el nivel de energía también es el mismo, independientemente de las
formas iniciales del fármaco sin disolver. El estado RTM también representa el nivel de energía de
Gibbs más alto en los procesos generales de disolución.
Con la suposición de que todas las moléculas de fármaco en el estado A se disuelven, el nivel
de energía de Gibbs en la solución final es independiente de las formas sólidas iniciales. Por lo
tanto, las diferencias de energía entre los estados B, C y D son independientes de la forma sólida
inicial no disuelta del estado A. Sin embargo,
B depende la energía
de la forma sólida requerida
de partida,para
y espasar
menordel estado
para A al estado
la forma
amorfa que para la cristalina. En este sentido, el estado B sirve como punto de referencia,
especialmente con respecto a la energía del estado A, que refleja diferentes energías para
diferentes formas iniciales.
Como se muestra en la figura 1.4, la diferencia entre los niveles de energía de Gibbs inicial y
final (estado D menos estado A) GS determina la solubilidad del fármaco en el disolvente.
La diferencia entre los niveles de energía iniciales y el nivel de energía del estado RTM intermedio
(estado C menos estado A) representa la energía requerida para llevar el sistema
10 ra bellantone
al estado disuelto. Esto se puede considerar como análogo a una barrera de energía o
energía de activación para la disolución, que está relacionada con la cinética de la disolución. Eso
Cabe señalar que este no es el único factor que afecta las tasas de disolución. Por lo tanto,
debido a la energía de activación más pequeña, el material con niveles de energía inicial más altos
dan como resultado una mayor solubilidad y una disolución más rápida. Dado que los sistemas amorfos comienzan en un
nivel más alto que las formas cristalinas (nivel A), la barrera de energía reducida (activación
energía) explica parcialmente por qué la cinética de disolución es más rápida para amorfo
sistemas
1.3.3 Cálculo del cambio de energía de Gibbs GS de formación

una solución
El cambio en la energía de Gibbs debido a la disolución del sólido, GS, es la suma de los cambios
para cada paso. Si el comienzo y el final (T, P) son iguales, se puede demostrar que
(Bellantone et al. 2012)
SG = HÿT S, (1.3)
Por lo tanto, GS se puede calcular encontrando los cambios en la entalpía y la entropía de

pasos 1 a 4 anteriores e insertarlos en la ecuación. (1.3), como se ilustra a continuación.
El paso 1 se puede modelar de la siguiente manera. A presión constante, la H viene dada por (1) la
calor requerido para llevar el sólido desde T hasta su temperatura de fusión TM1, (2) fusión
el sólido a esa temperatura, y luego (3) enfriar el fundido como un líquido sobreenfriado de nuevo
a la temperatura original:
TM1 T
H(1) = n1C(S)
P1 dT +n1 hM1 + n1C(L)
P1 DT , (1.4)
T TM1
donde n1 representa los moles de droga, C(S) P1 y C(L) P1 representan las capacidades
caloríficas molares de la masa fundida sólida y líquida sobreenfriada, respectivamente, y hM1 representa
el calor molar de fusión de la droga. En general, C(S) P1 , C(B)
P1 , y CP1 son funciones de
la temperatura, por lo que se llevan a la integral. Observando que dS = (CP /T )dT

y SM1 = HM1/TM1, y definiendo CP1 = C(S) P1 ÿ C(I)P1 , la entalpía y
Los cambios de entropía asociados con el paso 1 son:
TM1 TM1
n1 hM1 n1 CP1
H(1) = n1 hM1 + n1 CP1dT S(1) = + DT,
T TM1 T T
(1.5)
Las contribuciones entálpicas de los pasos 2 a 4 generalmente se combinan para dar un total
entalpía de mezcla Hmix , que representa el total neto de la entrada de energía a
separar las moléculas de la droga y hacer agujeros en el solvente, menos la energía
liberada debido a interacciones fármaco-disolvente. Para soluciones regulares, esto a menudo se modela
como
Hmix = n1x0ÿRT , (1.6)
donde x0 = n0/(n1+n0) es la fracción molar del solvente. El parámetro de interacción

ÿ se ha modelado teóricamente en términos de parámetros de solubilidad como
Vm,1ÿ2
0 2
x= (ÿ1 - ÿ0) , (1.7)
RT
donde ÿ1 y ÿ0 representan los parámetros de solubilidad del fármaco y el disolvente,

respectivamente, Vm,1 es el volumen molar del fármaco y ÿ0 representa la fracción volumétrica
del solvente (que es muy cercano a 1 para soluciones diluidas). La ecuación (1.7) tiene
limitaciones porque requiere que el calor de solución sea siempre positivo, lo que entra en conflicto
con observaciones que pueden ser positivas (endotérmicas) o negativas (exotérmicas).
Se han propuesto extensiones para corregir esto, como (Adjei et al. 1980)
Vm,1ÿ2
0
x= ÿ21 + ÿ20 ÿ 2W , (1.8)
RT
en el que el parámetro W puede permitir valores negativos del parámetro de interacción.

En el paso 3, la elección de los orificios que se distribuirán uniformemente en el disolvente garantiza
que las moléculas se esparcen para lograr una concentración promedio uniforme. esto es parte
de la entropía de mezclar Smix , que explica la dispersión de la droga
moléculas cuando pasan de la fase condensada (líquida o sólida) a la solución,
y está dada por (Atkins 1998)
Smix = ÿR[n1 ln x1 + n0 ln x0], (1.9)
donde x1 = n1/(n1 + n0) denota la fracción molar del fármaco en solución. Como
x1 + x0 = 1, cada término logarítmico es menor que uno y Smix > 0. Se supone que esto es
el único efecto de entropía debido a la mezcla. (Aunque no se considera a efectos de
esta discusión, puede haber otras fuentes de cambio de entropía en la mezcla. Por ejemplo,
moléculas de agua se orientan alrededor de fármacos que son polares o iónicos, lo que daría lugar a una
pérdida de entropía que se tendría en cuenta junto con una entropía ajustada
de mezclar.)
El cambio en la energía de Gibbs que resulta de disolver una droga en un solvente es
GS = G(solución) ÿ G(componentes sin mezclar), (1.10)
Sumar las contribuciones de los pasos 1 a 4 da
TM1
T
SG = n1 hM1 1 ÿ + n1 CP1dT (1.11)
TM1 T
TM1 CP1
ÿ n1T dT + n1x0ÿRT + RT [n1 ln x1 + n0 ln x0].
T T
12 ra bellantone
Para drogas que se disuelven en solventes líquidos, los términos de capacidad calorífica en Eq.
(1.11) son términos relativamente pequeños en comparación con el calor de fusión y pueden
despreciarse. En algunos modelos no se desprecian pero el término CP,1 se toma como constante. Si
bien ambas aproximaciones pueden introducir errores, los términos de capacidad calorífica se ignorarán
en la discusión que sigue para simplificar las ecuaciones y resaltar los principios, por lo que la Ec. (1.11)
será reemplazada por la forma más simple:
T
SG = n1 hM1 1 ÿ + n1x0ÿRT + RT [n1 ln x1 + n0 ln x0]. (1.12)
TM1
Cabe señalar que los efectos de las capacidades caloríficas pueden ser especialmente importantes
al modelar ASD de solución sólida (Bellantone et al. 2012).
1.3.4 Solubilidad y potencial químico
A partir de la termodinámica, está bien establecido que los materiales se convertirán de una forma de
potencial químico más alto a uno más bajo. En este contexto, los potenciales químicos de la droga en
sus estados disueltos y no disueltos son de interés primordial. El potencial químico de un fármaco es el
cambio en la energía de Gibbs por cambios en la cantidad del fármaco, manteniendo constantes todos
los demás factores (composición química restante, temperatura y presión).
Esto está escrito como (Atkins 1998)
ÿG
ÿ1 = . (1.13)
ÿn1 T ,P,n0
El cambio en el potencial químico del fármaco debido a la disolución viene dado por
potencial químico de potencial químico

ÿ1 =
ÿ
. (1.14)
droga disuelta de droga sin disolver
De la ecuación. (1.13), esto viene dado por (Bellantone et al. 2012)
ÿ SG
ÿ1 = . (1.15)
ÿn1 T ,P,n0
Cuando el potencial químico del fármaco no disuelto es mayor que el del fármaco disuelto, ÿ1 < 0,
la solución está por debajo de la saturación y se puede disolver más fármaco si está presente. Por otro
lado, si el potencial químico de la forma disuelta es mayor que el de la forma no disuelta, ÿ1 > 0 y la
solución está sobresaturada y se favorece la precipitación. La solubilidad del fármaco en un solvente
puede tomarse como la concentración disuelta a la cual ÿ1 = 0.
La ecuación (1.15) es importante porque muestra que ÿ1 representa la pendiente de GS frente a los
moles de fármaco "disueltos" (ambos por cantidad constante de disolvente), que se muestra en la
figura 1.5. El criterio de solubilidad de ÿ1 = 0 corresponde a
Fig. 1.5 Cambio en Gibbs

energía versus moles de
fármaco disuelto (ambos por gramo
de solvente)
el mínimo de la gráfica, donde la pendiente es cero, y la solubilidad se toma como

n1/w0 (que luego se puede convertir a otras unidades). A la izquierda, correspondiente a
cantidades más bajas de fármaco disuelto, la concentración disuelta está por debajo de la solubilidad
( ÿ1 < 0), ya la derecha está sobresaturado ( ÿ1 > 0).
Teniendo en cuenta que las fracciones molares del fármaco disuelto y el disolvente están dadas por
x1 = n1/(n1 + n0) y x0 = n0/(n1 + n0), respectivamente, aplicando la derivada en
ecuación (1.15) a la ecuación. (1.12) conduce a
T
ÿ1 = hM1 1 ÿ + x2 0ÿRT + RT ln x1. (1.16)
TM1
Dado que 0 < x1 < 1, el lado izquierdo de la Ec. (1.16) es negativa cuando el “disuelto”
la concentración x1 es baja, pero se vuelve menos negativa a medida que aumenta la concentración
de fármaco disuelto. La figura 1.6 muestra un gráfico de la ecuación. (1.16), en la que ÿ1 es negativo para
concentraciones disueltas por debajo de la solubilidad, es igual a cero cuando la concentración
“disuelta” es igual a la solubilidad, y es positiva para soluciones sobresaturadas. Ecuación
0 está muy cerca de 1. Haciendo
(1.16) se puede simplificar para soluciones diluidas observando que x2
esto y poniendo ÿ1 = 0, la solubilidad del fármaco x1S se obtiene como
hM1 hM1
lnx1S = ÿ -x+ . (1.17)
RT RTM1
La ecuación (1.17) se puede escribir de manera equivalente en términos de un coeficiente de actividad ÿ1

en lugar del parámetro de interacción ÿ como
hM1 1 1
ln x1S + ÿ = ln ÿ1x1S =
ÿ
, donde ln ÿ1 = ÿ. (1.18)
R TM1 T
La figura 1.6 muestra el efecto del cambio de potencial químico sobre la solubilidad. Eso
Se puede ver que la solubilidad aumenta exponencialmente con el aumento de la química
14 ra bellantone
Fig. 1.6 Concentración versus cambio de potencial químico
potencial, y para ÿ1 > 0, incluso pequeños aumentos en el potencial químico dan como resultado
aumentos muy grandes en la solubilidad.
La línea de puntos en el inserto representa la solubilidad del fármaco cristalino estable
formulario.
1.3.5 Solubilidad de la forma amorfa frente a la forma cristalina
Para un fármaco y disolvente dados a (T, P), el potencial químico del fármaco disuelto es
determinado por las concentraciones de los componentes. Por otro lado, la química
potencial de la droga no disuelta es una función de una serie de parámetros que pueden ser
alterado, incluyendo la disposición molecular.
La solubilidad del fármaco en términos de fracción molar viene dada por la ecuación. (1.17). Ningún
factor que hace que el lado derecho de la ecuación. (1.17) más positivo (o menos negativo)
trabajará para aumentar la solubilidad de la droga. Para un determinado fármaco y disolvente, física
Los factores que influyen en el lado derecho incluyen el calor de fusión hM1 y el
temperatura de fusión TM1 de la forma sólida "no disuelta", las cuales son diferentes
para las formas amorfas frente a las cristalinas. El efecto se puede ver de la siguiente manera. El
la solubilidad (fracción molar), el calor de fusión y la temperatura de fusión de la forma amorfa se denotarán como
A
xA hAM1, y T
S, respectivamente, y el análogo
M1,
los parámetros para la forma cristalina más estable se denotarán usando el superíndice
"C." La solubilidad con respecto a cada forma viene dada por la ecuación. (1.17), utilizando la
fracción molar, el calor de fusión y la temperatura de fusión apropiados. Así, restando
(A) - ln x (C)1S da
en x 1S
lejos hAM1 ÿ hC M1 hAM1 HC ÿsM1

1S M1
en =ÿ
+ A
ÿ
C
= ÿÿhM1 + , (1.19)
xC1S RT RT M1 RT M1 RT R
A C
donde ÿhM1 = hA M1 ÿ hC M1 y ÿsM1 = hA M1/T ÿ hC M1/TM1
Es M1 .
Cabe destacar que ÿ no aparece en la ecuación. (1.19), lo que refleja el hecho de que el
Las moléculas de fármaco “disueltas” interactúan con el solvente de la misma manera, independientemente de
la forma sólida “no disuelta”. De la ecuación. (1.19), cualquier efecto que haga que la mano derecha
lado más positivo resultará en un aumento en la solubilidad relativa x(A) 1S contra x(C)
1S .
Dado que el lado izquierdo de la Ec. (1.19) es positiva, se impone una restricción a la
lado derecho en que se requiere ÿsM1 > 0 para todos los sistemas amorfos, lo que dice
que la forma amorfa tendrá mayor entropía que la forma cristalina.
La información de solubilidad también se puede aplicar a las formas de estado sólido, ya que la
las solubilidades relativas de dos formas también darán la diferencia en el potencial químico
entre ellos en estado sólido. Denotando la diferencia en los potenciales químicos.
entre formas como ÿÿ = ÿA 1S ÿ µC 1s, ecuación (1.19) conduce a
lejos
1S
ÿÿ = RT ln . (1.20)
xC1S
Por lo tanto, una forma sólida que muestra una mayor solubilidad que la forma cristalina debe
también muestran un mayor potencial químico. Dado que el material tiende a moverse o convertirse
de mayor potencial químico a formas de menor potencial químico, la forma con el
menor potencial químico es más estable, verificando que la forma más estable también
tienen una solubilidad menor.
Es posible demostrar que la forma amorfa es menos estable que cualquier forma cristalina.
forma sobre todas las temperaturas considerando lo siguiente. De las Ecs. (1.19) y (1.20),
la estabilidad relativa del amorfo o cualquier polimorfo en comparación con el más estable
forma, dada por ÿÿ, depende de la temperatura. Los pares de polimorfos se pueden clasificar
como monotrópico o enantiotrópico. Un par monotrópico es aquel en el que una forma es
más estable a todas las temperaturas hasta la temperatura de fusión de la forma menos estable.
Un par enantiotrópico es aquel en el que hay un cruce o temperatura de transición
TX tal que para temperaturas inferiores a TX , una forma es más estable mientras que por encima de TX
la otra forma es más estable. Un requisito implícito para los pares enantiotrópicos es que
ninguna forma se funde por debajo de la temperatura de cruce, de lo contrario, el par sería
monotrópico. (Una vez derretido, no hay estructura sólida, por lo que no puede haber amorfo
o propiedades polimórficas.)
Se han identificado varias reglas generales (Burger y Ramberger 1979) para ayudar
predecir si un par es monotrópico o enantiotrópico. Uno puede ilustrarse en términos
de las temperaturas de fusión y las entalpías de fusión como sigue. Considere dos formas, A
y C, donde la forma C tiene la temperatura de fusión más alta. La temperatura de transición
dieciséis ra bellantone
TX se define como la temperatura a la cual el potencial químico de las dos formas es
igual, entonces ln xA 1S/xC 1S

= 0 y la ecuación. (1.19) conduce a
hAM1 ÿ hC hAM1 ÿ hC TA C
M1 = M1 M1T M1 .
TX = (1.21)
ha ÿ
HC C A
hA M1T M1 - hC M1T M1
metro metro
A C
TM1 TM1
C A
Observando que M1 denota el punto de fusión más alto y define ÿTM1 = T
ÿ
M1
T C T < 0, Eq. (1.21) se puede reescribir como
M1
C ÿ1
ÿhM1T M1 HC
M1 ÿTM1
Texas
= =1ÿ . (1.22)
TA C TC
M1 ÿhM1T M1 ÿ hC M1ÿTM1 ÿhM1 M1
Dado que ÿTM1 es negativo por convención, mientras que el calor de fusión y fusión
temperatura hC y T son Cpositivos, TX/T < 1 cuandoAÿhM1 es positivo, y
M1 M1 M1
A < hA
TX/T (entonces ÿhM1 >ÿhM1
M1 > 1 cuando 0) es negativo. En otras palabras, si hC M1 M1
se predice que la temperatura de transición está por debajo del punto de fusión del menos
forma estable, o TX < T por A que es característico de un par enantiotrópico. Sobre el
M1,
otro lado, si hC > hA B
M1 (entonces ÿhM1 < 0) se predice que TX > T
entonces
M1 M1,
la forma C es más estable a todas las temperaturas por debajo del punto de fusión de la forma A y
el par es monotrópico. Esto lleva a lo que Burger y Ramberger (1979) llaman el
regla del calor de fusión (HFR): cuando la forma con la temperatura de fusión más alta ha
el menor calor de fusión, las formas suelen ser enantiotrópicas, de lo contrario son
monotrópico. Por lo tanto, dado que los sólidos amorfos muestran temperaturas de fusión más bajas y
calores de fusión que las formas cristalinas, los sólidos amorfos son menos estables en absoluto
temperaturas que las formas cristalinas.
1.4 La vista microscópica
Además de los modelos termodinámicos y macroscópicos, el comportamiento de los amorfos

los sistemas pueden ser vistos en términos de argumentos microscópicos y moleculares. Mientras
estos son equivalentes en teoría, cada vista proporciona diferentes puntos de vista y ventajas
para explicar ciertos comportamientos. En particular, el punto de vista microscópico permite una
interpretación fundamental en términos de interacciones moleculares y empaquetamiento, mientras que
La termodinámica permite desarrollar ecuaciones independientes del material basadas en
Argumentos macroscópicos del contenido de energía.
Desde el punto de vista de la disolución, el punto de vista microscópico permite una simple
pero una imagen útil para ser construida que da una forma clara e intuitiva de pensar en el
propiedades de los sistemas amorfos con respecto a la disolución. Cuando una droga sólida
se disuelve, las moléculas abandonan la matriz sólida y se dispersan en el solvente, que puede
considerarse como resultado de varios procesos. (1) Las moléculas de solvente interactúan y
asociarse con moléculas de fármaco en la superficie sólida. (2) La energía se libera en forma
de calor debido a la solvatación. (3) La energía térmica que se libera ayuda a la molécula
deja el paquete sólido y migra al solvente, donde las moléculas del solvente lo rodean.
Desde este punto de vista, una serie de factores pueden influir en la velocidad de disolución. (1)
Fuerzas de atracción más intensas entre el disolvente y las moléculas del fármaco dan como resultado
la liberación de más calor de solvatación, lo que aumentará la velocidad a la que las moléculas no
disueltas pueden pasar al disolvente. (2) Para un fármaco y un disolvente determinados, las formas
físicas de los sólidos no disueltos con atracciones reducidas de fármaco a fármaco facilitarán la
eliminación de las moléculas del fármaco de la forma no disuelta. Este es el efecto dominante para
explicar la mayor disolución y solubilidad de las formas amorfas en comparación con las formas
cristalinas. Presumiblemente, las moléculas en forma amorfa muestran fuerzas de atracción más débiles
y ceden más fácilmente las moléculas de la superficie sólida al medio solvente. (3)
La adición de calor aumentará la disolución o solubilidad al facilitar que el solvente elimine las moléculas
de fármaco del entorno no disuelto. Estos efectos se han descrito termodinámicamente en la sección
anterior, pero también se pueden describir en términos moleculares basados en separaciones y
atracciones intermoleculares y la energía cinética total de las moléculas.
Otra propiedad de las formas amorfas es que no son físicamente estables y tienden a transformarse
en formas cristalinas con el tiempo. Esto casi siempre va acompañado de un aumento de la densidad, lo
que indica que las moléculas en la forma cristalina están dispuestas en promedio más densamente que
en la forma amorfa.
Todo esto se puede explicar utilizando modelos de interacción molecular y, de hecho, estos son la
base de la investigación computacional que se realiza en la actualidad. Las ideas básicas y cómo
explican los comportamientos observados se discuten a continuación.
1.4.1 Interacción frente a energía total
Las propiedades de los materiales amorfos se pueden explicar en gran medida considerando las
interacciones intermoleculares, como las interacciones dipolares y de van der Waals, y la energía cinética
asociada con el movimiento molecular. En las discusiones que siguen, se utiliza la convención estándar
para energías y fuerzas. Las energías negativas denotan situaciones en las que se debe agregar energía
a moléculas separadas. Las fuerzas negativas denotan atracción, por lo que las moléculas se acercan
para reducir su separación, mientras que los valores de fuerzas positivas son repulsivos.
Se han descrito interacciones moleculares tanto para casos neutros como iónicos.
El primer caso incluye enlaces de hidrógeno e interacciones de van der Waals más débiles (dipolo/
dipolo, dipolo/dipolo inducido y dipolo inducido/dipolo inducido). En todos estos casos, las interacciones
son atractivas a menos que las moléculas sean forzadas a acercarse tanto que la superposición de la
nube de electrones cree una repulsión. En el caso de fármacos poco solubles, las interacciones neutras
suelen considerarse las más importantes, pero recientemente se ha demostrado que las interacciones
culómbicas (iónicas) también contribuyen a las interacciones intermoleculares totales (Gavezzotti 2007).
Sin embargo, para ilustrar los conceptos moleculares, esta discusión se centrará en las interacciones
neutras.
Las interacciones neutras se pueden describir cualitativamente en función de la distancia entre las
moléculas. Si bien este concepto es sencillo para los átomos y simple
18 ra bellantone
Fig. 1.7 Dependencia típica de la energía por pares frente a la separación
moléculas, lo es menos para las moléculas orgánicas debido a la complejidad de la molécula,

que requiere que se tenga en cuenta la orientación. En este caso, la distancia entre
moléculas se puede considerar como una cantidad promedio naturalmente relacionada con
el número de moléculas por unidad de volumen, que es la densidad de una sustancia. La
distancia entre moléculas se puede considerar aproximadamente como una distancia de
centro a centro para moléculas simples, pero se entiende que esta es una aproximación
burda para moléculas orgánicas más complicadas.
Está bien establecido que las moléculas se repelen entre sí cuando se acercan y se atraen
cuando están separadas por distancias mayores. Se han propuesto varios modelos para
describir estas interacciones. Para los propósitos de esta discusión, la ecuación exacta no es
de interés principal, sino más bien las características generales de la gráfica de interacción.
Sin embargo, a menudo sucede que para pares de moléculas simples separadas por una
distancia r , la energía de interacción repulsiva se puede describir como a/rm, y las energías
atractivas se pueden describir como ÿb/rn. La energía de interacción total Eint es la suma de
las dos, lo que da como resultado una energía de interacción positiva en separaciones
pequeñas, una separación en la que la energía de interacción es más negativa y una
interacción cero cuando las moléculas están separadas por una gran distancia. Este
comportamiento se muestra en la Fig. 1.7 para el modelo de Lennard-Jones (LJ) (Atkins 1998;
Hill 1986), que es uno de los modelos de interacción más estudiados. El modelo LJ da la energía de interacci
12 6
rmin rmin
Eint = ÿ ÿ2 . (1.23)
r r
La mayor energía atractiva ocurre en el mínimo de la gráfica, donde Eint = ÿÿ y la separación

es r = rmin. La separación en la que Eint = 0, que ocurre en la intersección de la gráfica LJ y la
línea cero horizontal, se denota por r0, por lo que la energía de interacción para el par de moléculas
es negativa para r>r0. La fuerza de interacción es Fint = ÿÿEint/ÿr, que es el negativo de la
pendiente de la gráfica Eint versusr . Dado que una pendiente negativa corresponde a una fuerza
repulsiva, la fuerza entre las moléculas es repulsiva cuando la separación es menor que rmin y
atractiva cuando es mayor. En r = rmin, la pendiente es cero y no hay fuerza neta debida a las
interacciones entre el par de moléculas.
La curva LJ que se muestra en la figura 1.7 denota solo la energía potencial entre dos
moléculas porque la energía de interacción no incluye la energía cinética, por lo que representa la
energía total del par solo cuando no hay contenido de calor, lo que ocurre en el cero absoluto ( T
= 0K). En ese caso, se puede pensar que las moléculas están en posiciones constantes y las
distancias de separación entre las moléculas no cambian.
Cuando se agrega calor, la energía total del par aumentará en una cantidad igual al calor
agregado, por lo que las moléculas adquieren energía cinética y se mueven entre sí. La figura 1.7
muestra un ejemplo en el que se agrega calor a un par molecular inicialmente separado por rmin.
La flecha muestra el aumento de energía hasta el nivel indicado por el segmento de línea a–b, y
la energía correspondiente se indicará mediante Eab. Como Eab < 0, la separación entre moléculas
seguirá siendo finita y el par oscilará a esa energía a lo largo del segmento de recta entre los
puntos ayb, que corresponden a las separaciones mínima y máxima ra y rb. A medida que las
moléculas se acercan entre sí, disminuirán su velocidad a medida que se acercan y se detendrán
cuando alcancen la separación ra, luego comenzarán a separarse debido a una fuerza de repulsión
a esa distancia. De manera similar, a medida que se separan, disminuirán la velocidad al acercarse
y se detendrán en rb, luego comenzarán a acercarse debido a la fuerza de atracción en esa
separación.
Como se muestra en la figura 1.7, el gráfico de energía potencial para los sistemas reales no
suele ser simétrico con respecto a rmin, por lo que a la energía Eab la magnitud del desplazamiento
desde el mínimo es menor para rmin ÿ ra que para rb ÿ rmin. Una consecuencia importante de
esta asimetría es que la separación promedio aumenta cuando se agrega calor, lo que resulta en
la expansión térmica. (Cabe señalar que esta es la posición promedio a lo largo del tiempo, que
es mayor que el promedio simple de ra y rb).
1.4.2 Extensión a Sistemas Macroscópicos
Las moléculas orgánicas no siguen exactamente el modelo LJ, pero típicamente se comportan de
manera cualitativamente similar. Por ejemplo, el modelo LJ describe interacciones entre pares de
moléculas, por lo que cada molécula experimenta los efectos de otra molécula en función de la
distancia r. En sólidos a granel, las moléculas individuales están rodeadas por múltiples moléculas
vecinas en ubicaciones específicas con movimiento térmico (para T > 0). Por lo tanto, la distancia
de una molécula "j" a las moléculas adyacentes "k" puede variar según la ubicación, que depende
del tiempo y se denota como rjk(t).
Sin embargo, debido a que las interacciones disminuyen como 1/ r6, su magnitud cae bruscamente
20 ra bellantone
incluso con pequeños aumentos en la distancia, por lo que la suma generalmente se requiere solo
sobre las moléculas vecinas más cercanas (es decir, la primera "capa" más o menos de vecinos que
rodean la molécula).
A pesar de las similitudes cualitativas, las moléculas orgánicas se desvían del modelo LJ como
consecuencia de los arreglos moleculares. Un gran número de moléculas adyacentes significa que la
energía de interacción total será compleja y de mayor magnitud. Además, el modelo LJ es unidimensional
(1-d), mientras que el empaquetamiento molecular de los materiales reales ocurre en tres dimensiones
(aunque las superficies no estén rodeadas desde todas las direcciones). Dado que las energías y las
fuerzas son aditivas, la energía de interacción total y la fuerza que siente la molécula "j" son aditivas y
se suman sobre todos los vecinos más cercanos "k".
como
ETEnott (j) = Eint(rjk) y FT ot (i) = En t Fint(fila ). (1.24)

a j
A temperatura por encima del cero absoluto, las moléculas tienen energía cinética. Por lo tanto, sus
posiciones y la distancia correspondiente rjk(t) varían con el tiempo, por lo que las sumas en Eq. (1.24)
son extremadamente complicados y deben realizarse utilizando modelos computacionales como
simulaciones de dinámica molecular (Gavezzotti 2007). Además, cuando las moléculas se mueven
entre sí, la amplitud vibratoria promedio se vuelve importante. Por ejemplo, a bajas temperaturas, las
amplitudes son pequeñas y las moléculas vibran en lugares promedio que son aproximadamente fijos.
Sin embargo, cuando la amplitud promedio se vuelve similar a la separación molecular promedio, las
moléculas pueden comenzar a cambiar de lugar para que su posición "promedio" cambie con el tiempo.
Cuando esto ocurre para una fracción suficiente de las moléculas, el sólido se transforma en una masa
fundida. Es significativo que esto sea una consecuencia del empaquetamiento y movimiento
tridimensional.
(En el modelo LJ, que es unidimensional en r, el cambio de ubicación requeriría que las moléculas
pasaran por una separación cero, lo que requeriría energía infinita en teoría. Por lo tanto, no existe un
concepto correspondiente en 1-d).
Con estas consideraciones en mente, en la figura 1.8 se muestra un comportamiento hipotético de
una muestra de API ordenada , que representa gráficamente la energía potencial frente a la distancia
promedio como una combinación de líneas continuas y punteadas (a través de eabdf ). Esta línea no
será exactamente proporcional a ninguna curva LJ porque las posiciones relativas de las moléculas en
3-d cambiarán como resultado de la expansión térmica. La línea curva que contiene los puntos b y c
representa la distancia molecular promedio en el tiempo r, que aumenta con el aumento del contenido
de calor como reflejo de la expansión térmica. A lo largo del eje vertical, el nivel A corresponde al
contenido de energía en el cero absoluto y el nivel B corresponde a la energía después de agregar una
cierta cantidad de calor.
El segmento de línea a–d representa las separaciones mínimas a máximas promedio entre
moléculas, lo que corresponde aproximadamente a la amplitud vibratoria promedio en 3-d para
moléculas en una muestra con ese contenido de calor. De particular interés es la longitud de a–d en
comparación con la separación promedio r = c. En este ejemplo, se eligió el nivel de energía B para
que la longitud de a–d sea similar al valor de c, por lo que la amplitud vibratoria promedio es comparable
con la separación promedio.
Por lo tanto, el nivel B corresponde a donde el sólido pasa a la fase de fusión, y la diferencia entre los
niveles B y A es el calor de fusión.
Fig. 1.8 Dependencia típica de la energía frente a la separación media. La línea continua de puntos
(ea bdf ) representa la energía de interacción de atracción total promedio experimentada por un potencial
de molécula frente a la separación promedio entre moléculas. La línea discontinua que pasa por los
puntos b y c representa la separación molecular promedio en cada nivel de energía. El segmento de línea
a–d representa la amplitud vibratoria promedio de las moléculas con energía total B, y el punto c
representa la separación promedio. La diferencia de energía entre los niveles B y A representa el calor
agregado para derretir el material .
Se justifican varios comentarios. Primero, el calor de fusión en este ejemplo se tomó en relación
con un estado de referencia de cero absoluto. El calor de fusión para muestras a temperaturas más
altas con niveles de energía superiores a A está representado por la diferencia entre el nivel B y el
nuevo nivel inicial. En segundo lugar, aunque el ejemplo que se muestra aquí asignó la energía de
fusión al nivel para el cual la longitud de a–d es igual a la separación promedio c, esta es una
aproximación cruda solo para ilustración. Aunque la movilidad molecular aumenta dramáticamente
cuando la amplitud vibratoria se vuelve similar a la separación promedio, la relación exacta es difícil
de determinar y requerirá el uso de dinámica molecular o enfoques similares.
En tercer lugar, a menos que la masa fundida se sobreenfríe, para una temperatura y un contenido
de calor dados, el nivel de energía B se convierte en un punto de referencia. Esto se debe a que la
masa fundida no tiene una estructura de largo alcance y debe contener el mismo contenido de
energía independientemente de la forma sólida inicial. Por lo tanto, diferentes formas sólidas
mostrarán diferentes formas de energía a lo largo de los puntos e–a–b–d–f y diferentes longitudes a–
d, con formas más estables mostrando un nivel A más negativo que las formas menos estables, pero
con el mismo nivel B de energía . . De hecho, la forma amorfa, que sería menos estable, tendría el
valor de energía más alto (menos negativo) en el cero absoluto.
La diferencia de energía entre el nivel B y la línea cero corresponde a la energía que se debe
sumar para llegar a la región dispersiva, en la que la energía total de las moléculas es mayor que
cero. Esto corresponde al caso en el que la energía cinética es suficiente para superar la energía de
interacción negativa debida a la interacción molecular.
22 ra bellantone
atracciones, por lo que las moléculas son libres de "esparcirse". Dado que el contenido de energía de
la forma fundida a una temperatura y presión dadas no depende de la forma inicial, la energía calorífica
requerida para pasar del nivel B a la región dispersiva es constante para un (T, P) dado.
Finalmente, a medida que se agrega más calor a los sólidos con energía por debajo del nivel B,
se vuelven disponibles más modos de vibración y aumenta la amplitud promedio de las vibraciones,
por lo que la energía cinética aumenta de dos fuentes. Por lo tanto, el cambio de energía cinética con
el cambio de temperatura no es constante. Esto se refleja en el hecho de que las capacidades
caloríficas tienden a aumentar con el aumento de la temperatura.
1.5 Vidrios y formas amorfas
Una forma sólida amorfa a menudo se considera equivalente a la forma de vidrio. Se puede pensar
en un vidrio como un líquido sobreenfriado que carece de empaquetamiento molecular de largo
alcance o der pero con propiedades reológicas de un sólido. La viscosidad ÿ del líquido aumenta a
medida que disminuye la temperatura. Según la velocidad de enfriamiento y las propiedades del
compuesto, algunos fundidos cristalizan cuando se enfrían por debajo de la temperatura de fusión,
mientras que otros pueden permanecer como líquidos sobreenfriados. Para aquellos que cristalizan,
la viscosidad aumenta drásticamente debido a la transición de fase. Para aquellos que sobreviven
como líquidos sobreenfriados, el aumento de la viscosidad es continuo con la disminución de la
temperatura en algún rango de temperatura hasta que alcanza la temperatura de transición vítrea, a
la cual la viscosidad aumenta típicamente en 6 órdenes de magnitud o más en el rango de temperatura
de típicamente 5 –10ÿC. Esto se muestra en la Fig. 1.9 para líquidos superenfriados, que muestra log
ÿ frente a la temperatura.
La viscosidad está fuertemente relacionada con los marcos de tiempo de los movimientos
moleculares o relajaciones, que se caracterizan por un tiempo de relajación promedio ÿ que depende
de la temperatura (Donth 2001; Yu 2001). En particular, los sistemas que responden rápidamente a
las desviaciones del equilibrio, como un esfuerzo aplicado, se caracterizan por tiempos de relajación
cortos y viscosidades bajas, mientras que los sistemas que responden lentamente se caracterizan por
tiempos de relajación largos y viscosidades altas. Las relaciones se muestran mediante los ejes
verticales dobles en la figura 1.9, en los que las viscosidades más grandes corresponden a valores
más grandes de ÿ, lo que indica que al disminuir la temperatura aumenta el tiempo de relajación.
Dado que los vidrios son líquidos amorfos y sobreenfriados, son inestables y los tiempos de relajación
son de interés en términos de formación de vidrio y cinética de conversión a formas cristalinas.
Como se ve en la Fig. 1.9, el tiempo de relajación o la viscosidad cambian drásticamente a la

temperatura de transición vítrea. Como se analiza a continuación, los valores de TM , Tg y el ancho
del rango de Tg son parámetros importantes en la caracterización de los vidrios.
Para líquidos sobreenfriados, dos efectos competitivos son de particular interés. A medida que la
temperatura desciende por debajo del punto de congelación, el líquido sobreenfriado se vuelve
termodinámicamente menos estable con respecto a la forma cristalina y los tiempos de relajación se
hacen más largos como resultado de la difusión lenta. Un factor importante que determina
Fig. 1.9 Log ÿ y log ÿ frente a la temperatura y la transición vítrea
estos efectos es la dependencia de la temperatura de los tiempos de relajación para el líquido súper
enfriado, y específicamente la magnitud del cambio en ÿ con el cambio de temperatura. Si el cambio
en el tiempo de relajación por cambio en la temperatura es pequeño, la inestabilidad termodinámica
de la masa fundida sobreenfriada dará como resultado la cristalización durante el período de
observación. En ese caso, es probable que el enfriamiento adicional incurra en la cristalización en el
marco de tiempo observado, y es menos probable que sobreviva la forma sobreenfriada. Por otro
lado, si el enfriamiento da como resultado grandes aumentos en el tiempo de relajación, es probable
que la cristalización sea lenta dentro del marco de tiempo de observación (de minutos a años), y es
poco probable que un enfriamiento adicional incurra en cristalización durante ese marco de tiempo.
Estos efectos competitivos se complican aún más cuando se considera la velocidad de enfriamiento,
ya que un enfriamiento rápido dará como resultado menos tiempo para que ocurra la cristalización
antes de que aumenten los tiempos de relajación. Esto se discute más adelante.
La relación entre el tiempo de relajación y la temperatura entre la transición vítrea y la fusión se
describe mediante varias ecuaciones empíricas. Una de las ecuaciones de Vogel-Fulcher-Tamman
(VFT) más empleadas está dada por (Mauro et al. 2009; Yu 2001)
DT0 DT0
ÿ = ÿ0 exp log ÿ = log ÿ0 + 2.303 (T - T0) , (1.25)
T ÿ T0
donde D se denomina parámetro de resistencia, T0 se denomina temperatura de Vogel y ÿ0 es un

tiempo de relajación de referencia correspondiente a temperaturas teóricas cercanas al infinito. En
la práctica, los tres parámetros se obtienen a partir de ajustes de los datos entre Tg y TM utilizando
la viscosidad o el tiempo de relajación dieléctrica, etc. Para muchos materiales, los tiempos de
relajación a la temperatura de transición vítrea son aproximadamente
24 ra bellantone
Fig. 1.10 Ejemplo de un diagrama de Angell para vasos típicos. La línea a representa un fuerte formador de vidrio.
(m = 25), b representa un formador de vidrio mediano (m = 50), y c representa un formador de vidrio débil
(metro = 150)
,
ÿ (Tg) ÿ 100 s que establece el tiempo de relajación de referencia log ÿ0 ÿ 15. Para muchos
materiales, D se ha relacionado con las temperaturas de Vogel y de transición vítrea por la
ecuación empírica
Tg/T0 ÿ 1 + D/39.1. (1.26)
Usando esta ecuación, es posible correlacionar el tiempo de relajación y la temperatura entre Tg

y TM mediante la construcción de un diagrama de Angell (Angell 1995; Donth 2001),
que grafica log ÿ frente a Tg/T. Los diagramas de Angell brindan información sobre la sensibilidad
a la temperatura del tiempo de relajación cerca o por encima de la temperatura de transición vítrea.
La figura 1.10 muestra datos hipotéticos para tres formadores de vidrio, cada uno con transiciones
vítreas y temperaturas de fusión de 45 y 175 ÿC. Así, Tg/T (en Kelvin) oscila
de aproximadamente 0,7 a 1,0 en la parcela. A medida que la temperatura disminuye (moviéndose
a la derecha en el gráfico), el material representado por la línea a aumenta su relajación
veces mucho más lentamente que el material representado por la línea c. La línea b representa un
caso intermedio. De especial interés es la pendiente de la gráfica cuando Tg/T se aproxima a 1,
que corresponde al rango de temperatura en el que se produce la vitrificación. La pendiente
de línea en Tg/T = 1 se denomina fragilidad m, que se define formalmente como (Donth
2001):
registro d ÿ
metro = . (1.27)
d(Tg/T ) T = Tg
De la Fig. 1.10, la línea a tiene la fragilidad más baja (m = 25) mientras que la línea c tiene la mayor
(metro = 150). Los vidrios se denominan fuertes si m < 40 aproximadamente, y débiles si m > 75 o
entonces. El significado de los términos es evidente en el diagrama de Angell. Como se señaló anteriormente,
Los fundidos sobreenfriados son termodinámicamente inestables, pero la cinética de cristalización es
afectado por el tiempo de relajación. Para formadores de vidrio débiles con grandes valores de fragilidad, la
El tiempo de relajación permanece corto hasta que la temperatura desciende cerca de la Tg , por lo que más
la movilidad molecular se retiene a temperaturas más bajas, lo que hace que la cristalización
más probable antes de que se alcance la transición vítrea. En otras palabras, los valores más grandes de m
están asociados con fundidos que son cinéticamente más probables de cristalizar y menos probables
para formar vidrios o sólidos amorfos.
La fragilidad se puede relacionar con el factor de resistencia y la transición vítrea para los típicos
materiales aplicando la derivada en la ecuación. (1.27) a la ecuación. (1.25), lo que da
D (Tg/T0)
metro = . (1.28)
2.303 (Tg/T0 - 1) 2
Aplicando la Ec. (1.26) conduce a
1 1
metro ÿ 684 + , (1.29)
D 39.1
que se puede aplicar a muchos materiales típicos. De la ecuación. (1.29), se puede decir que
los formadores de vidrio fuertes se asocian con factores de resistencia D > 25–30 y los débiles
con D < 10–12.
Numerosas publicaciones hacen referencia a la asociación entre fuertes formadores de vidrio y

Comportamiento similar al de Arrhenius, a diferencia de los formadores de vidrio débiles y los comportamientos
que no son de Arrhenius (Angell 1995; Yu 2001). Si bien esta distinción no es crítica para comprender
los efectos de la temperatura, es de interés y merece una breve discusión. Arrhenius
el comportamiento está asociado con sistemas en los que una gráfica de log ÿ versus 1/T (o equivalentemente,
Tg/T) es lineal. En el contexto de las gráficas de Angell, el rango de temperatura es de
Tg a 50–100 ÿC por encima de Tg. La ecuación (1.25) muestra que esta linealidad aproximadamente
ocurre cuando 1/(T ÿ T0) ÿ 1/T , o T/T0 > 2 ÿ 3. Este es el caso del vidrio fuerte
formadores, ya que para D > 40 el valor de Tg/T > 2, y es mayor para cualquier temperatura
encima de la transición vítrea. Por otro lado, para formadores de vidrio débiles con D < 10,
Tg/T < 1,25, y los gráficos mostrarán curvatura (comportamiento no Arrhenius).
De acuerdo con las discusiones anteriores, la capacidad de formar vidrios depende de la
condiciones experimentales. Por ejemplo, si bien es posible sobreenfriar una masa fundida para
la mayoría de los materiales, muchos materiales tienden a cristalizar cerca de la temperatura de fusión, y
formará fundidos sobreenfriados solo si se emplean velocidades de enfriamiento relativamente altas. Esto es
porque la conversión de fundido sobreenfriado a formas cristalinas más estables ocurre como
una función de los tiempos de relajación, en la que los tiempos de relajación más cortos hacen que la cristalización
26 ra bellantone
Fig. 1.11 Relación

entre temperatura,
volumen y calor para vidrios
y materiales cristalinos
más probable que ocurra. Si una masa fundida se enfría lentamente, los tiempos de relajación también
aumentan lentamente y la masa fundida superenfriada tendrá plazos más largos para cristalizar. Por
otro lado, el enfriamiento rápido aumentará los tiempos de relajación más rápido de lo que el material
puede cristalizar. Si se enfría lo suficientemente rápido, el tiempo de relajación de la masa fundida
superenfriada será muy largo antes de que se produzca la cristalización, por lo que se produce la
vitrificación y se formará un vidrio.
Una observación interesante con la mayoría de los vidrios es que el comportamiento al enfriarse es
diferente al calentarse. Esto es consecuencia del hecho de que la nucleación se ve favorecida a
temperaturas más bajas, mientras que el crecimiento se ve más favorecido a temperaturas más altas,
pero ambos son muy lentos a temperaturas lo suficientemente bajas. Por tanto, al enfriarse, es posible
que las temperaturas a las que se favorece más la nucleación estén por debajo de las temperaturas a
las que se favorece el crecimiento, por lo que puede producirse una nucleación sin crecimiento. Por el
contrario, al calentar, la fase de nucleación se encuentra antes que la fase de crecimiento, por lo que
los núcleos están presentes con el crecimiento más favorecido. Así, el enfriamiento tiende a favorecer
la formación de vidrios y formas amorfas para los sistemas que se comportan de esta manera.
1.5.1 Implicaciones termodinámicas de la transición vítrea
Aunque la transición vítrea no es una transición termodinámica en el sentido de transiciones de fase

como la cristalización o la fusión, proporciona importante termodinámica
trascendencia. Experimentalmente, hay un cambio abrupto en la pendiente de propiedades como el

volumen molar o el contenido de calor a la temperatura de transición vítrea, mientras que las propiedades
mismas son continuas. En la figura 1.11 se muestran ejemplos de los cambios de volumen y calor . En la
mitad superior, la línea continua representa una transición de fase de fusión para un sólido cristalino, que
muestra un cambio abrupto en el volumen a la temperatura de fusión TM .
La gráfica discontinua arriba representa el comportamiento de un fundido
que forma un líquido sobreenfriado cuando la temperatura se enfría por debajo de TM . Muestra una
disminución en la magnitud de la pendiente de V frente a T a la temperatura de transición vítrea Tg.
Directamente debajo de la gráfica de volumen hay una gráfica del contenido de calor frente a T.
Nuevamente, hay una caída en el contenido de calor a la temperatura de transición de fase, pero a la
temperatura de transición vítrea la pendiente cambia mientras que el contenido de calor es continuo.
Este comportamiento tiene importantes consecuencias energéticas. Cuando se enfría por debajo de
la temperatura de fusión, hay una disminución abrupta en el volumen y pérdida de calor si el material
sufre cristalización. Si se sobreenfría sin cristalización, no hay una disminución brusca del volumen o del
calor, que son por lo tanto superiores al sólido cristalino. El significado de esta observación es que la
distancia promedio entre las moléculas es mayor en un estado vítreo que en un estado cristalino a la
misma temperatura y presión. Se puede hacer un análisis similar para el contenido de calor. Dado que el
líquido superenfriado y el estado vítreo no experimentan disminuciones abruptas en el contenido de calor
al congelarse, el contenido de calor es mayor en la forma superenfriada que en la forma cristalina al
mismo tiempo (T, P).
Estas observaciones se pueden interpretar en términos de la gráfica de energía versus separación

de la figura 1.8. A una temperatura dada por debajo del punto de fusión, la separación promedio entre
las moléculas y el contenido de calor son mayores en el estado vítreo que en las formas cristalinas.
Como resultado, la energía total es mayor para la forma amorfa que para la forma cristalina a una
temperatura dada, y la energía necesaria para llegar a la región dispersiva desde la forma amorfa es
menor. Como se analiza en la siguiente sección, esto indica que las formas vítreas tienen mayor energía
y se espera que se disuelvan más fácilmente que las formas cristalinas.
1.6 Implicaciones para la solubilidad y disolución
En la administración de fármacos, el propósito principal de considerar formas amorfas de fármacos es

aumentar la solubilidad y/o velocidad de disolución de un fármaco en medios acuosos. Para los sólidos
amorfos, la falta de orden de largo alcance tiene como consecuencia que el empaquetamiento molecular
sea menos eficiente que las formas cristalinas, lo que da como resultado una separación molecular
promedio mayor y fuerzas de atracción más débiles entre las moléculas. Por lo tanto, para una
temperatura o contenido de calor dado, la energía total por cantidad de material es mayor para las formas
amorfas que para las cristalinas, y la energía requerida para alcanzar el estado de fusión (nivel B en la
Fig. 1.8) y la región dispersiva es menor para las formas amorfas . que las formas cristalinas.
Los requisitos de energía más bajos para que los sólidos amorfos alcancen la región dispersiva dan
como resultado una disolución más rápida y una solubilidad más alta. A temperatura constante, la fuente
28 ra bellantone
de calor en disolución es la energía de solvatación. Una imagen simple de la solvatación es que

las moléculas de solvente se “adheren” a las moléculas de fármaco no disueltas y la energía
cinética de las moléculas de solvente se transfiere a un complejo de fármaco-solvente. La
transferencia de energía es función de la atracción entre el fármaco y el disolvente, y del número
de moléculas de disolvente que transfieren energía al fármaco no disuelto. Si la energía cinética
transferida es suficiente para superar las atracciones fármaco-fármaco, la molécula del fármaco
dejará el entorno sin disolver y pasará al disolvente, donde estará rodeada por más moléculas de
disolvente y se disolverá. Una vez en solución, las moléculas del fármaco pueden dispersarse en
el solvente y se encuentran en la región dispersiva que se muestra en la figura 1.8.
Con esta imagen en mente, cualquier modificación a la forma no disuelta que reduzca las
fuerzas de atracción fármaco-fármaco reduce la energía necesaria para que las moléculas "no
disueltas" se conviertan en formas disueltas. A una temperatura determinada, esto se puede
lograr aumentando la distancia promedio entre las moléculas, lo que reducirá la magnitud de las
fuerzas de atracción, o reduciendo el número de vecinos más cercanos. Ambos harán que la
energía total experimentada por una molécula sea menos negativa y reducirán la energía
necesaria del solvente para llegar a la región de dispersión.
El primero se puede lograr mediante la creación de formas amorfas. Al aumentar la distancia
media entre las moléculas, la energía de atracción es menos negativa y la energía total aumenta.
Además, diferentes formas polimórficas representan diferentes arreglos de empaquetamiento
molecular y pueden reducir el número de moléculas vecinas más cercanas.
Dado que la energía de atracción total es aditiva, crear arreglos con menos vecinos más cercanos
reduce el número de interacciones y hace que la energía total sea menos negativa.
Otra forma de reducir el número de vecinos más cercanos es aumentando el área de superficie
total por volumen, ya que las moléculas en la superficie carecen de las moléculas sobre la
superficie. Además, para partículas extremadamente pequeñas (por ejemplo, núcleos con radios
de curvatura inferiores a 10 nm), el número de moléculas por volumen se reduce debido al
impedimento estérico. Esta es una fuente del efecto Kelvin, en el que la solubilidad de una
sustancia aumenta al disminuir el radio de curvatura (Adamson y Gast 1997).
Un tercer método para reducir la energía necesaria para llegar a la región dispersiva es
mediante la inserción de moléculas excipientes entre las moléculas del fármaco, en el que las
interacciones fármaco-excipiente son más débiles que las interacciones fármaco-fármaco, o las
interacciones excipiente-agua son más fuertes que las interacciones fármaco-agua. interacciones.
El primer caso reduce la energía requerida para desplazar el fármaco y llegar a la región
dispersiva, y el segundo aumenta la energía obtenida de las interacciones agua-excipiente para
disolver las moléculas del fármaco. Esta es la base para los ASD, que se tratarán en capítulos
posteriores.
Para un fármaco y un disolvente determinados, se puede formar una vista cinética de la
disolución. El sólido “no disuelto” con atracciones débiles de fármaco a fármaco permitirá que el
fármaco se separe del sólido más fácilmente que uno con una interacción más fuerte.
Cinéticamente, esto corresponde a una barrera de energía más baja, que puede considerarse
aproximadamente como la energía necesaria para eliminar una molécula de fármaco de su sólido
"no disuelto". Dado que la disolución ocurre cuando las drogas dejan una superficie sólida, la
energía específica que se debe considerar es la energía superficial, que está relacionada con la
energía total mediante relaciones como la regla de Scapski-Turnbull (Adamson y Gast 1997). Dado que la velocida
moléculas dejan la superficie a menudo sigue una relación de Arrhenius, la velocidad de disolución
se puede relacionar con la barrera de energía ÿa como
ÿa
Tasa de disolución ÿ exp - kBT . (1.30)
Por supuesto, la velocidad de disolución también depende de otros factores, como el coeficiente
de difusión del fármaco en el disolvente, la agitación, etc. Sin embargo, si la barrera de energía es
grande, el paso limitante de la velocidad de disolución es la eliminación del fármaco. de la superficie
del sólido no disuelto. En ese caso, la Ec. (1.30) puede describir la disolución limitada por superficie,
a diferencia de la disolución limitada por difusión. (Este es un tema de debate, ya que algunos
científicos farmacéuticos afirman que la disolución limitada en la superficie no ocurre en la práctica).
1.7 Implicaciones para la Estabilidad Física
Las formas amorfas muestran una tendencia hacia la cristalización como medio para reducir el
contenido total de energía. La tasa de conversión debe ser lo suficientemente lenta para proporcionar
una vida útil prevista para que las formas amorfas sean comercialmente viables. En una sustancia
pura, la cristalización puede ocurrir después de breves movimientos de traslación; mientras que en
ASD, se requieren movimientos de difusión más largos. En este sentido, las formas amorfas puras
se convierten en formas cristalinas más rápidamente que las ASD. Lo siguiente ilustra el orden de
magnitud de los movimientos moleculares en la cristalización.
Para una sustancia pura con una densidad real de ÿ0 (g/cm) y un peso molecular M
(g/mol), la distancia promedio entre las moléculas del fármaco r se puede estimar como
1/3
METRO
r= , (1.31)
p0NA
donde NA representa el número de Avogadro (6,02 × 1023 moléculas por mol). Además, la ecuación.
(1.31) muestra r ÿ (1/ÿ0) 1/3. Como ejemplos, la distancia promedio entre el agua mientras que para
moléculas en estado líquido es r ÿ 0,31 nm es r ÿ 0,32 , el hielo (ÿ0 = 0.917g/cm3) es
nm, o aproximadamente un 3 % más grande que para el agua líquida. Para el ibuprofeno sólido, ÿ0
está cerca de 1 g/cm3 (D'Arcy y Persoons 2011) y la separación promedio calculada es r ÿ 0,7 nm.
Dado que las diferencias de densidad relativa entre polimorfos y formas amorfas son pequeñas, los
cambios relativos en las separaciones moleculares promedio también son pequeños. Por lo tanto, la
cristalización de formas amorfas implica movimientos de corto alcance o reordenamientos de
moléculas que suelen ser más cortos que 0,1 nm.
La principal barrera de energía para la cristalización de materiales amorfos puros es rotacional,
no difusional. La cinética de la cristalización depende de la capacidad de las moléculas para
acercarse y superar las barreras energéticas asociadas con el paso por arreglos intermedios para
lograr la alineación estructural óptima (el arreglo cristalino). Para las formas amorfas puras, las
moléculas ya están muy cerca, por lo que el segundo paso es más importante. En comparación, el
promedio
30 ra bellantone
la distancia entre las moléculas del fármaco es mayor en los TEA. Por lo tanto, los movimientos
necesarios para que se produzca la cristalización en los ASD son significativamente mayores.
Además, en una solución sólida ASD, las moléculas del fármaco están separadas por una gran
distancia y tienen moléculas excipientes (polímeros) entre ellas. Por lo tanto, la cristalización debe
ocurrir después de la difusión, lo que ralentiza el proceso general de pérdida de la naturaleza amorfa.
1.8 Consideraciones cinéticas
Como se discutió anteriormente en la Secc. 1.5, el tiempo de relajación del material amorfo
aumenta a medida que disminuye la temperatura. El diagrama de Angell (Fig. 1.10) brinda detalles
de la sensibilidad a la temperatura para líquidos sobreenfriados entre la fusión y las temperaturas
de transición vítrea, pero en general no se extiende a temperaturas más bajas para las cuales Tg/T
> 1. De hecho, las extrapolaciones a continuación la temperatura de transición vítrea a menudo
falla y los métodos para determinar las formas exactas de las ecuaciones para la extrapolación
todavía se están estudiando activamente (Garca-Coln et al. 1989; Trachenko 2008; Mauro et al.
2009). Aún así, como era de esperar, el tiempo de relajación seguirá aumentando de alguna manera.
Como se señaló anteriormente, el tiempo de relajación a la temperatura de transición vítrea para muchos
materiales es de aproximadamente ÿ (Tg) ÿ 100 s (log ÿ = 2), que es lo suficientemente largo para que
la mayoría de las moléculas orgánicas experimenten alguna cristalización en períodos de tiempo
razonablemente cortos.
Será útil estimar qué tan lejos de la temperatura de transición vítrea se puede almacenar un
material amorfo para garantizar que el material sea cinéticamente estable durante la duración de la
vida útil. Se han propuesto varias reglas generales, de las cuales probablemente la más conocida
es la “ regla Tg ÿ 50” para estimar la temperatura
1995). Si de almacenamiento
esta requerida
temperatura está muy por(Hancock etlaal.
debajo de
temperatura ambiente, el almacenamiento del fármaco amorfo a esa temperatura no será práctico
y se necesitarán medios alternativos para estabilizar el fármaco amorfo. (Cabe señalar que la regla
Tg ÿ 50” es una generalización basada en conceptos como los detallados anteriormente.
“
Si bien muchos materiales no siguen esta regla, sigue siendo un concepto útil).
La cinética de la cristalización ha sido simulada por muchos modelos, incluido el modelo de
Avrami (House 2007). La tasa de conversión de estados amorfos a cristalinos se puede medir
mediante análisis térmico (calorimetría diferencial de barrido, DSC) y/o difracción de rayos X. La
tasa de conversión de forma amorfa a cristalina depende de una serie de factores. El proceso
ocurre en dos pasos, la nucleación y el crecimiento (Mullin 2001), que se ven afectados por varios
factores y ocurren a diferentes velocidades. En concreto, para que se produzca la cristalización,
debe formarse una semilla o núcleo, sobre el que se producirá el crecimiento posterior. Por lo tanto,
la tasa de nucleación es de interés primordial. Por analogía con los procesos de tipo Arrhenius, la
tasa de nucleación se puede escribir como
dNnuc gcr
= A exp - kBT , (1.32)
DT
donde dNnuc/dt denota el número de núcleos formados por volumen por tiempo, y gcr refleja una
energía de activación para la nucleación. Esta energía de activación está relacionada con
la energía interfacial entre un núcleo en cristalización y el amorfo circundante

medio, y por lo tanto depende del tamaño de partícula a través de su área superficial. Para los idealizados
caso de un núcleo esférico, el cambio en la energía de Gibbs con la formación de una partícula
depende del entorno. Por ejemplo, cuando la nucleación ocurre a partir de una solución
sobresaturada de un fármaco en un solvente líquido, se dan gcr y la tasa de nucleación
por
16ÿv2ÿ 3 dNnuc 16ÿv2ÿ 3

gcr = y BT 3(ln S) = A exp ÿ 2
3k3 (1.33)
2,
3 (kBT en S) DT
donde v es el volumen molecular, ÿ es la tensión interfacial de los núcleos en el

ambiente amorfo, y S es el grado de sobresaturación. Por otro lado,
si la nucleación ocurre a partir de la fusión de una sustancia pura, estos vienen dados por (Mullin
2001; Adamson y Gast 1997):
16ÿv2ÿ 3T 2 dNnuc 16ÿv2ÿ 3T 2

gcr =
METRO
y METRO
3kBT h2 DT = A exp ÿ 2 2,
3h2 _ (TM ÿ T )
METRO METRO
(TM ÿ T )
(1.34)
donde, ÿ representa la tensión interfacial entre la forma cristalina y el

fundir. En un sólido amorfo, se puede esperar que la nucleación siga un patrón
análoga a la Ec. (1.34), en la que ÿ representaría la tensión interfacial entre
las formas cristalina y amorfa de la droga. Esto refleja la noción de que un
El API puro no es microscópicamente homogéneo cuando la nucleación y la cristalización
están ocurriendo, por lo que en una escala microscópica, hay regiones con diferentes moléculas
empaquetamiento, densidad y patrones de energía. Estas regiones crean interfaces e interfaces.
tensiones, basadas en el diferente empaquetamiento molecular de las regiones.
Debido a los términos interfaciales en la Ec. (1.34), la nucleación a veces se modela como
que ocurren aleatoriamente en materiales amorfos puros. Esta es una de las suposiciones centrales
de los modelos para la cinética de cristalización y ha llevado a modelos cinéticos de estado sólido.
como los modelos Prout-Tompkins y Avrami (House 2007), en los que la cristalización se
modela como eventos de nucleación aleatorios en ubicación y tiempo, seguidos de crecimiento
por un mecanismo definible. Por ejemplo, en modelos de crecimiento 2-d y 3-d, la nucleación
se trata como si ocurriera a una tasa constante por fracción no convertida (amorfa) del
volumen de muestra, seguido de una tasa de crecimiento que se aproxima como constante
a lo largo de una dimensión dada, como el radio. Esto conduce a una expresión de una ecuación
general de Avrami (también conocida como Avrami-Erofe'ev, o Johnson-Mehl-Avrami).
ecuaciones), dado por
ÿ = 1 - exp (ÿktn), (1.35)
donde ÿ representa la fracción de una muestra que se ha convertido en cristalina

forma, k es una función de varias variables físicas, y n es una función de la geometría
(placas, esferas, etc.) para los cristales en crecimiento. Los parámetros k y n se pueden obtener
de ajustes no lineales de los datos, o gráficos logarítmicos dobles clásicos como
ln [ÿln (1 - ÿ)] = ln k + n ln t. (1.36)

32 ra bellantone
Un ejemplo de cálculo ilustrará el enfoque. Si el número de núcleos formados

por tiempo por volumen no convertido se denota por una tasa constante Nÿ 0, el número de
núcleos que se forman en una muestra entre los tiempos ÿ y ÿ + dÿ es Nÿ0VT (1ÿÿ)dÿ . Aquí, VT
denota el volumen total de la muestra, V es el volumen que se ha convertido en cristalino
forma, y ÿ = V/VT . Se supone que los cristales forman esferas perfectas de volumen.
4ÿr3/3, y la energía interfacial entre los cristales y el amorfo circundante
Se supone que el material es constante (lo cual es razonable una vez que los cristales crecen
de varios nanómetros de radio), por lo que se puede suponer que el radio de cada esfera
aumentan a la misma tasa constante rÿ0. Con estas suposiciones, el tamaño de una esfera en
un tiempo t que se formó en el tiempo entre ÿ y ÿ + dÿ sería 4ÿrÿ3 0 (t ÿ ÿ) 3/3. Entonces,
en el tiempo t el volumen total ocupado por todas las esferas formadas volumen ocupado por todas
esferas formadas entre ÿ y ÿ + dÿ denotadas por, dV (t, ÿ ), sería el volumen
de cada por el número que se formó en ese intervalo de tiempo, o
4ÿrÿ30 3
dV (t, ÿ) = (t - ÿ) × VT (1 - ÿ) × Nÿ 0dÿ, (1.37)
3
que se puede reescribir como
da 4ÿrÿ3 0Nÿ 0 3
= (t - ÿ) dÿ. (1.38)
(1 - a) 3
En cualquier momento, ÿ(t) se puede encontrar integrando ambos lados. Suponiendo que no se convierta
fracción inicialmente, el lado izquierdo se integra de 0 a ÿ y el lado derecho
se integra sobre todos los tiempos de formación ÿ desde 0 hasta el tiempo de observación t, lo que lleva
a
4
ÿrÿ3 0Nÿ
0t ln (1 - ÿ) = (1.39)
3
o
4 ÿrÿ3 0Nÿ 0
ÿ = 1 - exp (ÿkt )k= . (1.40)
3
Esta forma de la ecuación de Avrami describe un crecimiento tridimensional uniforme de

partículas cuyos núcleos se forman aleatoriamente a una tasa promedio constante por
volumen, y es de una forma matemática conocida como la nucleación de Avrami (A4)
modelo (Khawam y Flanagan 2006). Otras formas para otros patrones de crecimiento han
se han derivado, como para cristales que crecen como discos como (House 2007)
3 ÿrÿ3 0Nÿ 0
ÿ = 1 - exp (ÿkt )k= . (1.41)
3
Estas ecuaciones se han utilizado con éxito en la práctica para modelar datos de cristalización.
Dado que se han derivado ecuaciones para varios modelos de Avrami, este
El enfoque tiene la ventaja de que el modelo no tiene que conocerse a priori, sino que puede
elegirse en función de qué ecuaciones se ajustan a los datos (junto con algunos parámetros físicos).
visión). También es posible realizar experimentos a diferentes temperaturas o en condiciones no
isotérmicas para facilitar análisis posteriores como la obtención de crecimiento
energías de activación, y se remite al lector a otros trabajos para tratamientos detallados
(Khawam y Flanagan 2006).
1.9 Resumen y comentarios de cierre
Los sólidos amorfos han sido de gran interés para los científicos farmacéuticos durante décadas.
Su potencial para aumentar la biodisponibilidad es de gran importancia, aunque hasta la fecha no
se han utilizado en todo su potencial. En este capítulo, se presentaron los fundamentos
termodinámicos y moleculares de los API amorfos puros con el objetivo de relacionar estas
propiedades con las posibles ventajas de disolución y solubilidad, así como arrojar luz sobre la
inestabilidad física. También se presentaron algunas consideraciones cinéticas sobre materiales
amorfos debido a su importancia práctica.
Es la opinión de este autor que las formulaciones puras de API y ASD amorfas muestran una
gran promesa para aplicaciones futuras, pero su utilización no se ha materializado completamente
debido a la falta de comprensión de cómo funcionan los sistemas. El hecho de que el enfoque de
usar formas amorfas para la administración de fármacos se haya estudiado durante casi cinco
décadas y aún no se haya utilizado en más productos farmacéuticos es indicativo de la naturaleza
del problema. El estudio de formas amorfas para la administración de fármacos es de naturaleza
interdisciplinaria y requiere altos niveles de experiencia en campos que van desde la farmacia hasta
la química, la biología, la física y la informática. Estamos en tiempos emocionantes porque los
equipos experimentales y las plataformas computacionales están aumentando rápidamente nuestro
conocimiento fundamental de la ciencia de los materiales. De cara al futuro, parece inevitable que
estas formas encuentren más aplicaciones comerciales en la administración de fármacos en un futuro no muy lejano
Agradecimientos Quisiera agradecer a los Dres. Navnit Shah, Harpreet Sandhu y Duk Soon Choi por sus valiosas
interacciones durante los últimos años. También me gustaría agradecer especialmente a los Dres. Kosha Shah y Piyush
Patel, con quienes he tenido innumerables conversaciones científicas y quienes me han mantenido en el camino cuando
estaba abrumado por los compromisos.
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Capitulo 2
Consideraciones teóricas en el desarrollo
Dispersiones sólidas amorfas
Riikka Laitinen, Petra A. Priemel, Sachin Surwase, Kirsten Graeser, Clare J.

Strachan, Holger Grohganz y Thomas Rades
2.1 Introducción
El término "dispersión sólida" fue introducido por Chiou y Riegelmann en 1971, quienes
definieron las dispersiones sólidas como "una dispersión de uno o más ingredientes activos
en un vehículo inerte en estado sólido, preparada por el método de fusión, solvente o
solvente de fusión". (Chiou y Riegelman 1971). Aunque anteriormente se había utilizado el
concepto de fundir un ingrediente activo y un vehículo, Chiou y Riegelmann fueron los
primeros en introducir un sistema de clasificación para las dispersiones sólidas que se
basaba en los posibles estados físicos del ingrediente farmacéutico activo (API) y el
vehículo. Desafortunadamente, a menudo se encuentra que el término "dispersión sólida"
se usa de manera un tanto inconsistente en la literatura farmacéutica; por lo tanto, esta
primera sección ofrece brevemente una descripción general de la nomenclatura de los diferentes tipos de
T. Rades )
(Diseño farmacéutico y administración de fármacos, Facultad de Ciencias Médicas y de la
Salud, Departamento de Farmacia, Universidad de Copenhague, Universitetsparken 2, 2100
Copenhague, Dinamarca Tel.: +45 35 33 60 01 Correo electrónico: thomas.rades@sund .ku.dk
Escuela de
Farmacia R. Laitinen, Universidad del Este de Finlandia, Kuopio, Finlandia
Escuela de
Farmacia PA Priemel, Universidad de Otago, Dunedin, Nueva Zelanda
S. Surwase · CJ Strachan
División de Química y Tecnología Farmacéutica, Universidad
de Helsinki, Helsinki, Finlandia
K. Graeser
pRED, Centro de Innovación de Roche, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea, Suiza
Departamento
de Farmacia H. Grohganz, Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca

36 R. Laitinen et al.
Cuadro 2.1 Clasificación de las

Estado de API Número de fases
dispersiones sólidas
1 2
Solución sólida cristalina mezcla eutéctica
Solución de vidrio amorfo Suspensión de vidrio
Ingrediente farmacéutico activo API
dispersiones (Cuadro 2.1). El número de componentes no está limitado a dos; sin embargo, en el
capítulo siguiente, nos limitaremos a los sistemas binarios, que consisten en API y operador.
Usamos el término "solubilidad" para describir la solubilidad del fármaco cristalino en el vehículo y
el término "miscibilidad" para describir la miscibilidad del fármaco amorfo con el polímero.
La ventaja de usar dispersiones sólidas como sistemas de administración de fármacos para

aumentar el comportamiento de disolución y la solubilidad aparente de un fármaco se analiza con
más detalle más adelante en este capítulo. En resumen, la dispersión molecular de un API poco
soluble en agua en un vehículo hidrofílico (amorfo o cristalino) a menudo conduce a un mayor
comportamiento de disolución y sobresaturación del fármaco cuando este sistema se expone al
agua. Esto se atribuye a una serie de factores, como la humectabilidad mejorada del fármaco por
el polímero, el tamaño mínimo de partícula del fármaco, la separación de partículas de fármaco
individuales por partículas de polímero y la subsiguiente prevención de la precipitación del fármaco
al entrar en contacto con medios acuosos.
2.2 Clasificación de Dispersiones Sólidas

2.2.1 Mezclas eutécticas
Una mezcla eutéctica simple consta de dos compuestos que son completamente miscibles en
estado líquido (fundido) pero que solo muestran una miscibilidad limitada en estado sólido. En una
composición específica (E en la Fig. 2.1), los dos componentes cristalizan simultáneamente cuando
se reduce la temperatura (Fig. 2.1). Si se enfrían mezclas con composiciones diferentes a la
composición eutéctica de A y B, un componente comenzará a cristalizar antes que el otro, lo que
inicialmente conduce a una mezcla de compuesto sólido puro y líquido. Por tanto, un verdadero
eutéctico sólo existe para una composición definida de A y B.
La microestructura de una mezcla eutéctica es diferente de la microestructura de cualquiera de los
componentes, y esta propiedad puede usarse para diferenciar la mezcla eutéctica de otras formas
de mezclas cristalinas. Karunakaran (1981) ha sugerido un método teórico para determinar la
composición eutéctica de una mezcla binaria y la temperatura a la que cristaliza .
Se ha demostrado que los eutécticos de compuestos poco solubles y vehículos inertes solubles
en agua mejoran la velocidad de disolución del compuesto poco soluble. Cuando el eutéctico se
expone al agua o a los fluidos gastrointestinales (GI), el vehículo se disolverá
2 Consideraciones teóricas en el desarrollo de dispersiones sólidas amorfas 37
Fig. 2.1 Diagrama de fase de

un sistema eutéctico simple
rápidamente y liberar finos cristales de la droga. A través de la gran área superficial y la

humectabilidad mejorada del vehículo, se mejorará la velocidad de disolución del API.
2.2.2 Soluciones sólidas
Las soluciones sólidas se forman cuando un soluto se incorpora de manera no estequiométrica

en la red cristalina del solvente (Moore y Wildfong 2009). Las soluciones sólidas se pueden
clasificar según la solubilidad del soluto en la red cristalina (continua frente a discontinua) o según
la forma en que se distribuyen las moléculas del soluto.
En general, el término "solución sólida" se refiere a sistemas que contienen un vehículo cristalino.
Soluciones sólidas continuas En las soluciones sólidas continuas, los componentes son miscibles
en todas las proporciones. Esto ocurre si la fuerza de los enlaces entre las dos moléculas
diferentes es mayor que la de los enlaces de las moléculas de la misma especie. Las moléculas
orgánicas no suelen formar este tipo de soluciones sólidas y por tanto, no son de gran importancia
en el campo farmacéutico (Leuner y Dressman 2000).
Soluciones sólidas discontinuas El término “discontinua” se refiere al hecho de que la solubilidad

sólida solo existe en composiciones específicas de la mezcla, no en todo el rango de composición.
La figura 2.2 representa un diagrama de fase de una solución sólida discontinua. Cada
componente es capaz de disolver por completo al otro componente en una región de composición
específica (regiones ÿ y ÿ en la Fig. 2.2) , por lo que la capacidad de solubilización de los
componentes depende de la temperatura. Es máxima a la temperatura eutéctica y disminuye
cuando se reduce la temperatura (Leuner y Dressman 2000). En realidad, lo más probable es
que exista una solubilidad sólida limitada para todos, o al menos para muchos, sistemas binarios.
Goldberg et al. (1965) , por lo tanto, propusieron utilizar el término "solución sólida" solo si la
solubilidad mutua de los dos componentes supera el 5 %. En su trabajo, pudieron demostrar que
la mezcla eutéctica postulada de sulfatiazol en urea por Sekiguchi y Obi (1961), que demostró
aumentar la
Fig. 2.2 Diagrama de fase de

una solución sólida discontinua
tasa de absorción del fármaco en el hombre, debe considerarse como una mezcla física de dos
soluciones sólidas.
Soluciones sólidas de sustitución En soluciones sólidas típicas con un portador cristalino, una
molécula de soluto puede sustituir a una molécula portadora en la red cristalina (ilustrada en la
figura 2.3a). La sustitución solo es posible si el tamaño de la molécula de soluto es
aproximadamente similar al tamaño de la molécula transportadora. Las soluciones sólidas de
sustitución pueden ser continuas o discontinuas.
Soluciones sólidas intersticiales Si las moléculas de soluto son más pequeñas que las moléculas
de disolvente, es posible que ocupen los espacios intersticiales en la red cristalina (ilustrado en
la figura 2.3b). El diámetro de las moléculas del soluto no debe exceder 0,59 veces el diámetro
del solvente. Las soluciones sólidas intersticiales solo pueden formar soluciones sólidas del tipo
discontinuo (Khachaturyan 1978).
2.2.3 Soluciones de vidrio
En soluciones de vidrio, el portador es amorfo y las moléculas de soluto se dispersan

molecularmente en el portador amorfo. Por lo tanto, las soluciones de vidrio son sistemas
monofásicos homogéneos. Sin embargo, debido a la viscosidad mucho más alta de las soluciones
de vidrio en comparación con las soluciones líquidas, la distribución de las moléculas de soluto
en el vehículo puede ser irregular y se debe asegurar una distribución homogénea dentro de la
solución de vidrio mezclando. Chiou y Riegelmann (1969) formularon una solución de vidrio de
griseofulvina en ácido cítrico para mejorar la velocidad de disolución de la griseofulvina. En el
pasado, los azúcares y la urea se usaban como vehículos amorfos, pero más recientemente se
usan comúnmente polímeros orgánicos como la polivinilpirrolidona (PVP) y los derivados de la
celulosa. Estos polímeros a menudo exhiben regiones amorfas (o son completamente amorfas) y
pueden fabricarse a la medida para propósitos específicos. Si no se excede la solubilidad del
fármaco en el vehículo, la solución de vidrio es termodinámicamente estable. Sin embargo, la
concentración del soluto a menudo se sobresatura para lograr mayores cargas de fármaco y
Fig. 2.3 a Solución sólida

cristalina de sustitución yb
solución sólida cristalina
intersticial
por lo tanto, puede ocurrir recristalización y precipitación. La recristalización puede retrasarse

mediante estabilización cinética. La separación de fases, como primer paso para la recristalización,
requiere un cierto grado de movilidad molecular dentro del sistema, y el almacenamiento de
soluciones de vidrio a temperaturas muy por debajo de la temperatura de transición vítrea (Tg)
ralentizará la movilidad y puede aumentar la estabilidad de las soluciones de vidrio supersaturadas.
2.2.4 Suspensiones de vidrio
Como se indicó anteriormente, a menudo se observa que la miscibilidad de un fármaco amorfo

en un vehículo amorfo es limitada y, a medida que aumenta el contenido de fármaco, puede
producirse una separación de fases. Si el fármaco forma una fase amorfa separada (o una fase
amorfa rica en fármaco), la solución de vidrio se ha convertido en una suspensión de vidrio. De
esta forma, el fármaco todavía está presente en forma amorfa, por lo que aún mostrará un
comportamiento de disolución mayor en comparación con la forma cristalina; sin embargo, estos
precipitados amorfos tienen una alta probabilidad de recristalización del fármaco amorfo
(normalmente, la Tg del fármaco o de la fase rica en fármaco será menor que la Tg del polímero
o de la fase rica en polímero).
Fig. 2.4 Clasificación de

las dispersiones sólidas.
(Adaptado de Vasconcelos et al. 2007)
Recientemente, varias publicaciones han presentado un esquema de clasificación de

dispersiones sólidas que no se basa en la estructura molecular sino en el avance del conocimiento
y la complejidad de estos sistemas. Los autores clasifican las dispersiones sólidas como
dispersiones sólidas de primera, segunda y tercera generación (Vasconcelos et al. 2007). Esta
clasificación puede considerarse como una especie de línea de tiempo que muestra la evolución
del desarrollo de la dispersión sólida y su creciente complejidad como sistemas de administración
de fármacos (Fig. 2.4). Este capítulo cubre predominantemente las dispersiones sólidas de segunda
generación.
2.3 Consideraciones teóricas sobre dispersiones sólidas
2.3.1 Ventaja de solubilidad de la forma amorfa
Las formas amorfas muestran un exceso de energía libre, entalpía y entropía en comparación con
los estados cristalinos correspondientes y, por lo tanto, su solubilidad en el tracto GI puede ser
mayor, lo que da como resultado una biodisponibilidad potencialmente mayor del fármaco.
Sin embargo, antes de seguir la ruta laboriosa del desarrollo de la formulación amorfa, el
científico de la formulación se beneficiaría del conocimiento a priori de si la ruta amorfa es viable y
cuánta mejora de la solubilidad y, por lo tanto, aumento potencial de la biodisponibilidad, se puede
esperar. Para un material cristalino, las mediciones simples de solubilidad y las pruebas de
disolución (intrínseca) son los métodos más comunes para comparar la solubilidad. Sin embargo,
las pruebas de solubilidad y disolución de compuestos amorfos no son tan sencillas y existen
numerosos informes en la literatura sobre las dificultades asociadas con la determinación de la
solubilidad y la velocidad de disolución de una forma amorfa, ya que el material amorfo tiende a
recristalizarse al entrar en contacto con la disolución. (Alonzo et al. 2010; Babu y Nangia 2011;
Egawa et al. 1992; Greco y Bogner 2010; Imaizumi et al. 1980).
Para diferentes polimorfos, la ventaja de solubilidad de un polimorfo sobre el

otros se pueden calcular fácilmente utilizando los parámetros termodinámicos de cada
polimorfo. En un método propuesto por Parks et al. (1928; 1934), la diferencia de solubilidad
entre diferentes polimorfos se estima utilizando la relación de solubilidad, ÿ1 /ÿ2 La
relación de solubilidad está directamente relacionada con la diferencia de energía libre, G1,2, entre
polimorfos 1 y 2:
G1,2 = ÿRT ln ÿ1 T / ÿ2T , (2.1)

T
donde G1,2 T es la diferencia de energía libre entre los polimorfos 1 y 2 en cualquier

temperatura (T) y R es la constante de los gases. La diferencia en energía libre puede ser
estimado a partir de las diferencias de entalpía ( H) y entropía ( S) de ambas formas:
G1,2 = H1.2 ÿ ( TS1,2 T ). (2.2)

T T
Para compuestos cristalinos, la relación de solubilidad calculada brinda resultados precisos. Eso
por lo que se ha propuesto aplicar esta ecuación a sistemas amorfos:
Ga, c = Ja, c ÿ ( TSa,c T ) (2.3)

T T
por lo que las diferencias de entropía y entalpía se pueden calcular a partir de la entropía
y entalpía de fusión y las capacidades caloríficas (Cp):
C
ja, c = Hc - (Ca ÿ CCF )(T ÿT) (2.4)
T F pags
F
C
= Ss
Cª
T f - (Ca pags
ÿ Cc p)( ln T F ÿ T ) (2.5)
C
F
Carolina del Sur = Hc
F /T F. _ (2.6)
En este enfoque simplificado, la forma amorfa se trata como un pseudo-equilibrio

Expresar. Las ventajas de solubilidad calculadas por este método han predicho ventajas de
solubilidad de hasta 1600 veces para los sistemas amorfos en comparación con sus sistemas cristalinos.
contrapartes (Graeser et al. 2010; Hancock y Parks 2000). Cuando se compara con
datos de solubilidad determinados experimentalmente, el aumento observado en la solubilidad,
sin embargo, fue considerablemente menor. En el pasado, esto siempre se ha atribuido a la
dificultad para medir la solubilidad de sistemas amorfos en medios acuosos debido a
recristalización y la naturaleza de no equilibrio de la forma amorfa (Egawa et al.
1992; Imaizumi et al. 1980). En una publicación reciente, sin embargo, algunas deficiencias
de los cálculos simplificados propuestos fueron resaltados. Se postuló que la
grandes discrepancias entre la solubilidad teórica y determinada experimentalmente
aumento puede atribuirse a suposiciones inexactas con respecto a las diferencias de Cp ,
cambios en la energía libre amorfa debido a la sorción de agua y una fracción reducida
ionizado en soluciones saturadas de la forma amorfa (Murdande et al. 2010a). Por
incluyendo términos de corrección para estas tres consideraciones, los autores pudieron
calcular la ventaja de solubilidad de la indometacina amorfa en 7 veces en su lugar
de la solubilidad de 25 a 104 veces superior previamente determinada, en comparación con la
forma cristalina del fármaco. Esto estaba más de acuerdo con lo observado experimentalmente
valor de 4,9. En un segundo estudio, los autores informaron que las ventajas de solubilidad
calculadas y observadas concordaban solo si la recristalización en el medio era lenta (Murdande
et al. 2010b). Esta limitación destaca una vez más las dificultades para determinar la solubilidad y
el comportamiento de disolución de los compuestos amorfos.
Sin embargo, la determinación de la ventaja de solubilidad utilizando este método modificado
proporciona estimaciones útiles del aumento de solubilidad esperado y, por lo tanto, puede servir
como base para decidir si se debe seguir la ruta amorfa en el desarrollo de un fármaco poco soluble
en agua específico. Solo los fármacos para los que el aumento de la solubilidad se considere
suficiente deben seleccionarse para realizar más pruebas y desarrollarse.
2.3.2 Capacidad de formación de vidrio (GFA) y estabilidad del vidrio (GS)
La investigación en las últimas décadas ha demostrado que diferentes fármacos cristalinos tienen
diferentes tendencias para convertirse y permanecer en la forma amorfa. Aunque existen varias
tecnologías para convertir un fármaco cristalino en la forma amorfa, en la práctica, no todos los
fármacos son susceptibles de amorfización. Es posible que los fármacos termolábiles no se
transformen mediante métodos basados en el calor, mientras que la escasa solubilidad en
disolventes orgánicos puede impedir el uso de métodos de precipitación o secado por aspersión.
Además, existen fármacos que muestran una pobre tendencia a la amorfización independientemente
de la tecnología utilizada.
Para evaluar si un compuesto es capaz de convertirse en una forma de dosificación amorfa, se
puede estimar la capacidad de formación de vidrio (GFA) del fármaco. La GFA se ha definido como
la facilidad de vitrificación de un líquido al enfriarse, y no faltan teorías estructurales y cinéticas
detrás de ella (Avramov et al. 2003). Una vez convertidos con éxito a la forma amorfa, los fármacos
pueden exhibir diferentes tendencias para volver al estado cristalino energéticamente favorecido.
Este proceso de recristalización puede ocurrir en un marco de tiempo de varios segundos hasta
varios años, dependiendo del fármaco utilizado y las condiciones en las que se almacena.
Mientras que la GFA describe la facilidad de vitrificación de un compuesto, la estabilidad del

vidrio (GS) describe su resistencia a la recristalización. En las últimas décadas, los investigadores
no solo en el campo farmacéutico sino también en el campo de la química inorgánica han
investigado la GFA y la GS de numerosos vidrios. Sin embargo, a pesar de dicha investigación,
aún falta la comprensión fundamental y, por lo tanto, los modelos de predicción del proceso de
recristalización. Para el científico farmacéutico, los modelos de predicción para GFA y GS serían
de gran beneficio, ya que los experimentos de preparación y almacenamiento en tiempo real
podrían volverse redundantes. Esta sería una mejora que ahorraría tiempo y dinero en el proceso
de desarrollo de nuevos medicamentos.
Después de evaluar si un fármaco poco soluble se beneficiaría de su formulación en forma
amorfa en términos de aumento de la solubilidad, la GFA debería ser la propiedad subsiguiente a
determinar. El parámetro más común para estimar el GFA de un compuesto es evaluar su velocidad
de enfriamiento mínima, es decir, la velocidad de enfriamiento más lenta desde la masa fundida a
la que el material aún puede transformarse a la forma amorfa.
Se cree que los medicamentos que muestran una baja GFA exhiben un alto grado de movilidad en
Fig. 2.5 Anotado

tiempo-temperatura
diagrama de transformación,
mostrando el minimo
tasa de enfriamiento para evitar
cristalización. tm es el
temperatura de fusión, Tg es la
temperatura de transición del vidrio,
y Tn y tn son los
punto de temperatura y tiempo en
el lugar, respectivamente.
(Adaptado de Karmwar et al.
2011a)
la masa fundida, de modo que la masa fundida solo puede solidificarse en una forma amorfa si la temperatura
cambio (velocidad de enfriamiento) es lo suficientemente rápido. Por el contrario, la forma amorfa puede ser
logrado por velocidades de enfriamiento lentas para fármacos con alta GFA.
Esta tasa crítica de enfriamiento ( qn crit) ha sido estimada mediante el uso de tiempo isotérmico.
diagramas de transformación de temperatura (TTT) (Uhlmann 1972) o enfriamiento continuo
curvas de transformación (CT) Onorato y Uhlmann 1976).
Aplicando el método TTT, la tasa crítica de enfriamiento viene dada por la ecuación. 2.7:
= Tm - Tn
qn
crítico
(2.7)
Tennesse
donde Tm es la temperatura de fusión y Tn y tn son la temperatura mínima

y tiempo en el que aún se puede lograr una forma amorfa (Fig. 2.5).
Sin embargo, se ha discutido que la tasa crítica de enfriamiento calculada por el
El método TTT a menudo difiere hasta en un orden de magnitud del método experimental.
valores determinados (Huang et al. 1986). Como la medida de qn crit es tiempo y ma
El consumo de material y las medidas a menudo no son sencillas, una variedad de
Se han propuesto observaciones térmicas como sustitutos de la tasa crítica de enfriamiento.
tales como la temperatura de fusión Tm, la temperatura de transición vítrea Tg, la temperatura de
cristalización Tc y combinaciones de las mismas. Estos eventos térmicos pueden fácilmente
obtenerse mediante mediciones de calorimetría diferencial de barrido (DSC). Barandiarán
y Colmenero (1981) fueron de los primeros en desarrollar un método basado en DSC en
en el que se determina la temperatura de cristalización mientras se enfría un líquido en
un instrumento DSC a diferentes tasas, y establecieron la siguiente relación
(Ec. 2.8), que luego se refinó a la Ec. 2.10 (Cabral et al. 2003):
B
Inq = A ÿ )2 (2.8)
(T c C
C C
G(T C
) = Sm T C
(2.9)
B
qncrítico = exp A ÿ , (2.10)
Tm2
donde q es la velocidad de enfriamiento, A y B son constantes empíricas obtenidas de lineal

C C
regresión, T es Cel es la temperatura máxima de cristalización al enfriarse, y T En esencia,C
diferencia entre Tm y T C
. la ecuación establece que los compuestos que
C
tienen una fuerza impulsora termodinámica baja para la recristalización, G(T c C ), y alta
la entropía de fusión (Sm) debe ser buenos formadores de vidrio (ecuación 2.9). Sólo unos pocos investigadores
haber calculado la velocidad mínima de enfriamiento utilizando este método; sin embargo, el calculado
y valores determinados experimentalmente acordados (Whichard y Day 1984). Un numero de
otros investigadores han investigado y propuesto métodos alternativos para calcular
la tasa crítica de enfriamiento, haciendo pequeñas alteraciones a las ecuaciones ya existentes. Estos
diferentes enfoques están más allá del alcance de este capítulo y el lector interesado está
se remitió a la literatura para obtener más detalles (Gutzow y Schmelzer 2013; Whichard
y Día 1984).
El concepto de GFA se desarrolló para materiales inorgánicos, y los estudios sobre
la estimación de la GFA a través de la medición de la tasa crítica de enfriamiento para pequeñas
Las moléculas orgánicas son escasas. Para sistemas farmacéuticamente relevantes, basados en DSC
métodos son de particular interés ya que ofrecen una forma rápida y sencilla de estimar
la GFA de una droga desconocida. Estos métodos utilizan los eventos térmicos del calentamiento
experimentos en un DSC para evaluar la GFA. En la década de 1940, Kauzmann introdujo una relación
que más tarde Turnbull denominó temperatura de transición vítrea reducida (KT)
(Kauzmann 1948; Turnbull 1969).
Tg
KT = (2.11)
Tm
siendo Tm la temperatura de fusión y Tg la temperatura de transición vítrea. KT

se considera un predictor de la resistencia a la cristalización. Cuanto mayor sea el valor de
KT, mayor debe ser el GFA. La teoría detrás de esta simple ecuación se basa en
la suposición de que la viscosidad de los compuestos es igual a Tg y, por lo tanto, los materiales
con un valor más alto para KT se espera que tengan una viscosidad más alta entre Tg y
Tm. Por lo tanto, cuanto más se acerque el valor de KT a 1, mayor será el GFA del compuesto.
Weinberg (1994) utilizó un enfoque en el que no solo la Tg sino también la diferencia
entre Tg y la temperatura de cristalización se utilizó para estimar el GS. Está
asumió que las diferencias más grandes entre estas dos temperaturas reflejan una mayor
GFA:
T h ÿ Tg
X
kilovatios = , (2.12)
Tm
h
donde KW es el “parámetro de Weinberg” y T temperatura. X es el inicio de la cristalización
En el pasado, no han faltado autores y ecuaciones, todos con la intención de

establecer la ecuación óptima para estimar la GFA de un fármaco (Ecs. 2.13, 2.14
and 2.15; Duan et al. 1998; Hrubý 1972; Lu and Liu 2002, 2003; Ota et al. 1995;
Saad y Poulain 1987).
TXh
ÿ Tg
KH = (2.13)
Tm ÿ T h X
TXh
KLL = (2.14)
Tm + Tg
h h ÿT h
(T X ÿ Tg)(T C X )
KSP = , (2.15)
Tg
donde T Ch es la temperatura máxima de cristalización.

El consenso general es que los compuestos que muestran un alto GFA también exhiben un
alto grado de GS. En algunos casos, las ecuaciones antes mencionadas se utilizan para determinar
el GFA, pero otros autores las han empleado para estimar GS (Nascimento
et al. 2005). Se menciona aquí que “las definiciones de GS son algo arbitrarias”,
y en su estudio, los autores calcularon el GS para 6 compuestos inorgánicos usando 14
diferentes parámetros de estabilidad empleando las ecuaciones mencionadas anteriormente. Como
una estimación de la GFA, los autores utilizaron la tasa crítica de enfriamiento que se determinó
experimentalmente. Compararon sus GFA y GS calculados y pudieron mostrar
una relación inversa entre GFA, determinada como la tasa crítica de enfriamiento, y GS
para una serie de compuestos. Por lo tanto, se puede concluir que las ecuaciones pueden
utilizarse para estimar GFA o GS para materiales inorgánicos.
En esta etapa, se debe mencionar que la mayoría de estas ecuaciones y
Las teorías provienen del mundo de la química inorgánica y se han aplicado principalmente en
este campo. En los últimos años, sin embargo, ha aumentado el interés por el campo farmacéutico.
y se ha hecho un intento de traducir estos conceptos a pequeñas moléculas orgánicas.
Otro parámetro que se ha introducido en las ciencias farmacéuticas es la
temperatura de cristalización reducida, aquí denominada KTcred:
h
(T X ÿ Tg)
KTcred = (2.16)
(Tm ÿ Tg)
Este valor describe qué tan por encima de la Tg debe calentarse un compuesto antes de que
ocurra la cristalización espontánea. Los autores concluyeron que cuanto mayor sea el valor de
KTcred, mayor es el GFA (Zhou et al. 2002).
Cabe señalar que cuando se trata de fármacos amorfos, es la estabilidad de
el vidrio (y no el fundido sobreenfriado) que es de interés ya que este es el estado preferido
para la fabricación y almacenamiento de productos farmacéuticos amorfos. Para calcular el GFA
o GS de compuestos amorfos, sin embargo, las ecuaciones usan características térmicas
que se obtienen calentando el vidrio por encima de su transición vítrea. Entonces, en realidad, es
no la estabilidad del vidrio sino la estabilidad de la masa fundida sobreenfriada que se calcula
de estas ecuaciones (Baird et al. 2010). En el resto de este capítulo, el término
"GS" solo se usa cuando se trata de la estabilidad del vidrio real. De lo contrario,
se utilizará el término “GS líquido”.
En uno de los primeros estudios que investigó experimentalmente la relación entre GFA y GS,
se generó un diagrama TTT usando indometacina como compuesto modelo (Karmwar et al.
2011a). Estos autores fueron los primeros en verificar, para moléculas orgánicas pequeñas, que
la velocidad crítica de enfriamiento, calculada a partir de la ecuación. 2,10, de 1,0 K/min estaba
muy de acuerdo con el valor determinado experimentalmente de 1,2 K/min. Además, las muestras
de indometacina enfriadas de manera diferente mostraron diferencias en la estabilidad durante el
almacenamiento. La correlación de la estabilidad observada experimentalmente con los parámetros
GFA KT y KTcred mostró que para muestras de dometacina enfriadas de manera diferente, estos
parámetros GFA podrían usarse como sustitutos de la estabilidad del vidrio.
Con el fin de probar si este intento tendría éxito cuando se analizan diferentes compuestos,
el grupo de Lynne Taylor evaluó una posible correlación entre la GFA, la GS y la “GS líquida” para
un conjunto de 51 fármacos (Baird et al.
2010). Los compuestos se separaron en tres clases diferentes de acuerdo con su estado físico y
comportamiento después de la extinción de la fusión. Los compuestos de clase I no pudieron
transformarse en la forma amorfa mediante la fusión, ya que recristalizaron durante el enfriamiento;
los compuestos de clase II se transformaron en una forma amorfa, pero recristalizaron al
recalentarlos por encima de la Tg. Las moléculas de clase III se hicieron amorfas y no recristalizaron
al calentarlas por encima de la Tg. Los parámetros GFA y "GS líquido" se calcularon a partir de
ocho ecuaciones diferentes y se compararon con los resultados de los experimentos de
almacenamiento. Los compuestos de clase I recristalizaron directamente al enfriarse y, por lo
tanto, se clasificaron como de baja GFA. Estos compuestos se enfriaron usando diferentes
velocidades de enfriamiento (5–20 ÿC/min), y adicionalmente, la velocidad crítica de enfriamiento,
crítico,
qn
se determinó usando la Ec. 2.10. Se descubrió que el cálculo de la velocidad crítica de
enfriamiento, qn ,crítico,
era moléculas,
inexacto o contradictorio con las
y esto se atribuyó observaciones
a las experimentales
diferencias relativamente para varias
pequeñas en
las velocidades de enfriamiento. El qn no se pudo calcular para los compuestos de clase II y III ya
que no cristalizaron al enfriarse.
crítico
para
Esto
moléculas
mostró otro
orgánicas
inconveniente
pequeñas,
de esta
ya que
ecuación
no todos
cuando
los se usa
medicamentos se recristalizan al enfriarse.
Como sustituto de GFA, se calculó la temperatura reducida, KT, y se comparó con los otros
parámetros de "GS líquido" y GFA. Los resultados generales de su estudio comparativo fueron
que no hubo una correlación confiable entre ninguno de los parámetros calculados y el
comportamiento al calentar. Llegaron a la conclusión de que "[···] en contraste con los sistemas
inorgánicos en los que existe alguna evidencia [...], estos parámetros pueden no ser ideales para
predecir el GFA o 'GS líquido' de moléculas orgánicas" (Baird et al. 2010 ).
Sin embargo, hubo una indicación de que puede haber un vínculo entre GFA y "GS líquido"
para el comportamiento de cristalización por encima de la Tg, con moléculas de clase I (GFA bajo)
que también muestran el GS más bajo y moléculas de clase III (GFA alto) que muestran el GS
más alto para esta selección de medicamentos. Los compuestos de clase II (alta GFA) podrían
distinguirse de los compuestos de clase III (alta GFA) como compuestos de clase II recristalizados
durante el almacenamiento (baja GS). En un estudio de seguimiento, además del uso del análisis
de componentes principales (PCA) en propiedades térmicas como Tm, Tg, H, S, G y parámetros
moleculares, esto se investigó más a fondo y se pudo demostrar que el PCA, además de algunos
las propiedades de los compuestos pueden proporcionar capacidades predictivas del
comportamiento de recristalización (Van Eerdenbrugh et al. 2010).
En general, se ha demostrado que la aplicabilidad de los parámetros de GFA y "GS líquido"

calculados simples en el campo de las moléculas orgánicas pequeñas es limitada y que las
conclusiones extraídas de las ciencias inorgánicas no son válidas para los productos farmacéuticos.
Dado que la estabilidad física es de gran importancia en el campo farmacéutico, se requieren otros
métodos para intentar predecir la estabilidad para eludir los experimentos que consumen tiempo y
material.
2.3.3 Cálculo de la Estabilidad Física
La observación de que la recristalización es un proceso complejo que involucra más de uno o dos
parámetros y que PCA con parámetros de entrada térmicos y moleculares puede mostrar cierto
grado de previsibilidad de la estabilidad ya fue notada por Graeser et al. (2009b) que intentaron
correlacionar la estabilidad observada por debajo de la Tg con una serie de factores termodinámicos
y cinéticos que calcularon a partir de experimentos DSC para un conjunto de 12 fármacos. La
correlación lineal insatisfactoria llevó a los autores a sugerir que el análisis multivariado con los
mismos parámetros podría tener más éxito.
Para desarrollar con éxito un fármaco amorfo, sería beneficiosa la predicción a priori de la GS.
Esta sección no se ocupa de la física y la cinética subyacentes de la recristalización a partir de la
forma amorfa; los detalles se cubren en otra parte de este libro. Más bien, destaca brevemente los
intentos en el mundo farmacéutico de encontrar parámetros predictivos de estabilidad física.
En general, se entiende que la forma amorfa posee un exceso de entropía, entalpía, energía
libre ( S, H, G) y una mayor movilidad molecular en comparación con sus contrapartes cristalinas
y que, por lo tanto, estos factores deberían desempeñar un papel crucial en el proceso de
recristalización. . Hasta la fecha, los factores que gobiernan el proceso de recristalización son poco
conocidos, lo que dificulta la aplicación de reglas generales.
Inicialmente, se consideró que el almacenamiento de un compuesto amorfo a 50 ÿC por debajo de
su temperatura de transición vítrea debería garantizar una estabilidad suficiente, ya que la
movilidad molecular a esta temperatura se consideraba insignificante. Sin embargo, se pudo
demostrar que esta regla empírica no siempre se cumple y que la recristalización aún ocurre a
temperaturas muy por debajo de la Tg (Yoshioka et al. 1994). La investigación en el pasado se ha
centrado en la movilidad molecular y las propiedades termodinámicas como los principales factores
que gobiernan la estabilidad física.
Existen varias ecuaciones para calcular la movilidad molecular o su recíproco, el tiempo de
relajación, ÿ (Andronis y Zografi 1997; Di Martino et al. 2000; Mao et al. 2007; Yoshioka et al.
1994). Las dos ecuaciones más utilizadas que dan una indicación de la movilidad dentro de una
muestra amorfa son la ecuación de Kohlrausch-Williams-Watts (KWW) y la ecuación de Adam-
Gibbs (AG).
Fig. 2.6 Endotermas

de relajación de la
temperatura de transición
vítrea para simvastatina
templada y recocida durante
diferentes períodos de tiempo.
(Adaptado de Graeser et al. 2009a)
2.3.3.1 Ecuación de Kohlrausch-Williams-Watts (KWW)
La suposición subyacente de la ecuación empírica KWW es que el tiempo de relajación

de una muestra se puede determinar midiendo la entalpía perdida durante el recocido
(Graeser et al. 2009a; Liu et al. 2002; Van den Mooter et al. 1999). Un compuesto
amorfo se relajará, perdiendo así algunas de sus propiedades termodinámicas
excedentes, por ejemplo, la entalpía. Al recalentar la muestra, la entalpía se recupera
y se puede visualizar en el DSC como un exceso entálpico en la Tg (ver Fig. 2.6).
En la ecuación. 2.17, la relajación entálpica, Hrelax, está relacionada con la función de
relajación ÿ y la relajación entálpica teórica máxima. Las muestras se envejecen durante
varios períodos de tiempo y se obtiene ÿ para varios puntos de tiempo.
Relájate
ÿ=1- (2.17)
Hÿ
Hÿ = Cp(Tg ÿ T ), (2.18)
donde ÿ es la función de relajación, Hrelax es la relajación entálpica, Hÿ es la relajación

entálpica teórica máxima, Cp es el cambio de capacidad calorífica en Tg y T es la
temperatura de recocido.
Las funciones de relajación calculadas luego se ajustan a la ecuación KWW (Ec.
2.19) usando regresión no lineal y los parámetros KWW, tiempo de relajación
ÿ , y se obtienen el parámetro exponencial ÿ.
t
ÿ = exp - ( ÿ
segundo )
, (2.19)
donde t es el tiempo, ÿ es el tiempo de relajación y ÿ es el parámetro exponencial

estirado (0 <ÿ< 1).
La ecuación KWW se ha utilizado ampliamente para estimar el tiempo de relajación promedio de los
sistemas de un solo componente (Kawakami y Pikal 2005; Mao et al. 2006b; Surana et al. 2005; Van den
Mooter et al. 1999), así como sistemas binarios ; sin embargo, se demostró que la capacidad predictiva de
la ecuación KWW para la estabilidad física es limitada. Las limitaciones de la ecuación incluyen:
• La ecuación KWW asume que ÿ no cambia significativamente durante la relajación; sin embargo, los
estudios han demostrado que este no es el caso. • El valor KWW de ÿ va acompañado del parámetro
exponencial estirado ÿ, lo que hace que la comparación directa de los valores de ÿ sea imprecisa a menos
que los valores de ÿ sean cercanos (± 0,1).
En estudios a pequeña escala con un número limitado de fármacos (es decir, de dos a tres), el tiempo de
relajación calculado mostró cierto grado de correlación con la estabilidad de la forma amorfa; sin embargo,
cuando se incrementó el conjunto de la muestra, esta correlación no pudo respaldarse (Graeser et al.
2009b). El potencial predictivo de la ecuación KWW en términos de estabilidad física es pequeño.
2.3.3.2 Ecuación AG
Las limitaciones de la ecuación KWW ampliamente utilizada se han discutido y abordado empleando las
ecuaciones de Vogel-Tammann-Fulcher (VTF) y AG para calcular el tiempo de relajación por encima y por
debajo de la temperatura de transición vítrea con mayor precisión (Shamblin et al. 1999).
En resumen, la ecuación VTF se usa comúnmente para describir la temperatura

dependencia del tiempo de relajación de un fluido:
DT0
ÿ (T) = ÿ0 exp , (2.20)
T ÿ T0
donde ÿ0 denota una constante, tomada como el tiempo de vida de las vibraciones atómicas, 10ÿ14 s, D es
parámetro de fuerza de Angell, y T0 es la temperatura donde no hay movilidad estructural
ocurre.
A medida que la temperatura desciende por debajo de Tg, la rotación libre de las moléculas individuales
disminuye y los movimientos moleculares se restringen. En esta región de temperatura, domina el
movimiento colectivo de regiones de reorganización cooperativa (CRR) de las moléculas. La disminución
de la temperatura conduce a un aumento en el tamaño de los CRR y, por lo tanto, a la disminución de la
entropía configuracional por debajo de Tg (Metatla y Soldera 2007). Por lo tanto , cualquier descripción del
tiempo de relajación por debajo de Tg debe considerar la contribución de la entropía configuracional
(ecuación 2.21):
C
ÿ (T) = ÿ0 exp (2.21)
T despreciar(T )
Aquí, C denota una constante dependiente del material y Sconf es la entropía configuracional.
Una vez creado, un vidrio siempre se esforzará por alcanzar un estado energético más
bajo, reduciendo así una parte de su exceso de entalpía y entropía. Esto da como resultado
que la entropía racional configurada no solo dependa de la temperatura sino también del
tiempo. Una forma conveniente de expresar la dependencia de Sconf con el tiempo y la
temperatura es introduciendo la temperatura ficticia Tf. La temperatura ficticia es la
temperatura a la que el sistema en equilibrio tiene las mismas propiedades termodinámicas
que el sistema real (sin equilibrio) a la temperatura T y al tiempo t, relacionando así el estado
de no equilibrio (vidrio) con el estado de equilibrio (líquido superenfriado) y permitiendo el
uso de la ecuación AG. Introduciendo Tf en la Ec. 2.21 conduce a la ecuación AG modificada
que permite describir los tiempos de relajación por debajo de la temperatura de transición vítrea:
ÿ DT0 ÿ
ÿ = ÿ0 exp (2.22)
ÿ T 1 T0
T.f. ÿ.
En la bibliografía se describe una forma sencilla de evaluar el tiempo de relajación a partir de

datos de DSC fáciles de obtener (Mao et al. 2006a). A pesar de la mejora de la ecuación AG
sobre la ecuación KWW, los tiempos de relajación calculados a partir de la ecuación AG
tampoco mostraron la capacidad de predecir la estabilidad física de un conjunto de fármacos.
En estudios en los que los autores calcularon los tiempos de relajación tanto del enfoque
KWW como del AG, encontraron que estos valores diferían considerablemente (Graeser et
al. 2009a, b; Karmwar et al. 2011b). Esto no fue inesperado ya que ambas ecuaciones tienen
diferentes suposiciones subyacentes. La ecuación KWW es una ecuación empírica, mientras
que la ecuación AG explica la no linealidad de los procesos de relajación e incluye la
dependencia temporal de la entropía configuracional. La ecuación AG también sugiere que
el tiempo de relajación está controlado en parte por las propiedades del líquido formador de
vidrio. Las deficiencias de la ecuación AG son la no exponencialidad de la relajación y el
descuido de otras contribuciones entrópicas además de la entropía configuracional. En
ambos casos, las ecuaciones se simplifican para que sean utilizables en un entorno de
laboratorio. A pesar de estas deficiencias, parece haber alguna indicación de que el tiempo
de relajación calculado a partir de la ecuación KWW o AG puede predecir correctamente la
estabilidad para el mismo fármaco que se prepara en forma amorfa por diferentes métodos
(Graeser et al. 2009a; Karmwar et al., 2011b), al menos cualitativamente.
2.3.3.3 Propiedades termodinámicas
Otros investigadores se han centrado en las contribuciones termodinámicas a la estabilidad

física y han investigado si estos parámetros podrían explotarse para las predicciones de
estabilidad. La capacidad calorífica configuracional (Cpconf) se define como la diferencia
entre la capacidad calorífica de las formas amorfa y cristalina de un material (Ec. 2.23):
Cpconf = Cpamorph ÿ Cpcrystal. (2.23)
Los valores de Cpconf están cerca pero no son idénticos al cambio de capacidad calorífica
en Tg para compuestos amorfos ( Cp) como se muestra en la Fig. 2.7. Aunque esta suposición
Fig. 2.7 Diferencia de

capacidad calorífica ( Cp)
y capacidad calorífica
configuracional (Cpconf) de la indometacina.
(Adaptado de Graeser et al. 2010)
se ha hecho a menudo para simplificar los cálculos de estabilidad, se debe considerar

el exceso de capacidad calorífica del vidrio sobre el cristal, ya que se suma al exceso
general de entropía configuracional.
El cambio en la energía libre se considera un factor impulsor de la recristalización a
partir de la forma amorfa: cuanto mayor sea la diferencia de energía libre entre el estado
amorfo y el cristalino, más termodinámicamente favorable será la situación tras la
recristalización.
El cálculo de la diferencia de energía libre (equivalente a la fuerza impulsora
termodinámica para la recristalización) se puede lograr teniendo en cuenta las
dependencias de temperatura de las capacidades caloríficas del material amorfo y
cristalino. Tras la medición de las capacidades caloríficas y el cálculo de la capacidad
calorífica configuracional, se pueden calcular la entalpía configuracional (Hconf), la
entropía configuracional (Sconf) y la energía libre configuracional (Gconf) :
Gconf(T ) = Hconf(T ) ÿ Sconf(T ). (2.24)
La entalpía y la entropía configuracionales son las diferencias entre las formas amorfa
y cristalina (Ecs. 2.25 y 2.26), y los valores pueden obtenerse de su relación con la
capacidad calorífica (Ecs. 2.27 y 2.28).
Hconf(T ) = Hamorfo(T ) ÿ Hcrystal(T ) (2.25)
Sconf(T ) = Samorfo(T ) ÿ Cristal(T ) (2.26)
T
Hconf = Hm + cpconfdT _ (2.27)
Tm
T
cpconf
Sconf = Sm + dt . (2.28)
Tm
T
La entropía de fusión se puede obtener de la siguiente relación:
mmm
sm = . (2.29)
Tm
Estos valores termodinámicos configuracionales dan una indicación de la relación

entre la forma amorfa y el estado cristalino de un compuesto. Cuanto más grande sea
valores configuracionales, mayores son las diferencias entre el cristalino y el
formas amorfas.
Un valor grande para Hconf indica que la forma amorfa contiene una gran cantidad
de exceso de entalpía con respecto a la forma cristalina. Hconf determina la entálpica
fuerza impulsora de la cristalización y, en consecuencia, compuestos que muestran
valores grandes de Hconf deberían mostrar una mayor tendencia a la recristalización. el entrópico
barrera de recristalización está dada por Sconf. Para compuestos con un valor alto, esto indica una gran
diversidad estructural de los estados amorfo y cristalino. Ha sido
sugirió que cuanto más alta es la barrera entrópica, más difícil es para la molécula
disponerse en la conformación correcta para la recristalización. Compuestos con
por lo tanto, un valor alto de Sconf debería ser más estable frente a la cristalización.
La investigación de esta teoría condujo a resultados variables. En algunos casos, se sugirió una
relación entre Hconf y la recristalización por encima de la Tg (Marsac et al. 2006a),
y en otros estudios, los investigadores comentaron sobre la relación de Sconf y la recristalización (Graeser
et al. 2009b; Karmwar et al. 2011b; Zhou et al. 2002). Eso
Cabe señalar, sin embargo, que estas correlaciones se trazaron para la estabilidad de la
líquido sobreenfriado, en lugar del vidrio mismo.
El procedimiento de evaluar los parámetros termodinámicos en términos de sus propiedades
configuracionales es un intento de incorporar no solo las propiedades del
forma amorfa sino también del estado cristalino original, como la fuerza impulsora para
la recristalización es la diferencia de energía entre estos dos estados.
El cálculo de las cantidades termodinámicas requiere que el sistema bajo investigación esté en
equilibrio. Para un sistema amorfo, esto se logra en la temperatura
rango por encima de la Tg, en el estado líquido sobreenfriado. En teoría, los cálculos de
las propiedades termodinámicas configuracionales no son válidas para el vidrio; sin embargo,
el comportamiento de la forma amorfa por encima de la Tg puede dar una indicación sobre la
comportamiento de estabilidad por debajo de la Tg y el cálculo de estos parámetros proporciona más
información sobre el comportamiento de la forma amorfa.
Para resumir esta sección, el científico de la formulación considerará un amorfo
enfoque para formular un fármaco poco soluble en agua si se puede esperar una mejora suficiente de la
solubilidad en comparación con la forma cristalina. Además de un superior
perfil de solubilidad, el fármaco en cuestión debe prepararse fácilmente en forma amorfa (alta GFA) y
debe mostrar resistencia contra la recristalización (alta
GS). Estos dos factores hasta la fecha solo pueden estimarse aproximadamente, a pesar de la abundancia
de ecuaciones disponibles. En realidad, un fármaco amorfo rara vez se fabricará en
su propio; más bien, normalmente se formulará con un polímero como una solución de vidrio. El
El polímero debe elegirse para aumentar la estabilidad física en estado sólido y en
los medios acuosos del tracto GI y también mantienen un grado de sobresaturación.
2.4 Miscibilidad de fármacos y polímeros: enfoques teóricos
Las dispersiones de polímeros sólidos se han convertido en un método preferido para mejorar
la disolución de fármacos y estabilizar la forma amorfa de un fármaco (Sekiguchi y Obi 1961;
Leuner y Dressman 2000; Newman et al. 2012; Serajuddin 1999; Sethia y Squillante 2003;
Williams et al. 2013; Zheng et al. 2012 ). Como se señaló anteriormente, el término “dispersión
sólida” se utiliza para varias mezclas sólidas de un fármaco con excipientes; sin embargo, el
enfoque de este capítulo está en las dispersiones monofásicas amorfas, es decir, soluciones de vidrio.
Hay una gran cantidad de investigación sobre los mecanismos por los que las soluciones de
vidrio conducen a una mayor estabilidad física del fármaco amorfo, pero a pesar de esto, todavía
falta una comprensión suficiente del problema. Sin embargo, se pueden hacer algunas
generalizaciones comúnmente aceptadas.
Una temperatura de transición vítrea (Tg) alta de los polímeros portadores aumenta la Tg de
la solución vítrea en comparación con el fármaco amorfo puro, reduce la movilidad de las
moléculas del fármaco y actúa cinéticamente como un inhibidor de la cristalización (Hancock et
al. 1995; Janssens y Van den Mooter 2009). Además, se ha demostrado que las interacciones
intermoleculares entre el fármaco y el polímero son responsables de la estabilización del fármaco
en dispersiones sólidas, incluso con cantidades de polímero relativamente pequeñas (Janssens
y Van den Mooter 2009; Matsumoto y Zografi 1999). Sin embargo, lo más importante es que el
fármaco y el polímero deben mezclarse homogéneamente a nivel molecular durante el
procesamiento y, de manera óptima, la miscibilidad también se mantendrá en las condiciones de
almacenamiento de las dispersiones sólidas. En caso de que el fármaco esté sobresaturado más
allá de su límite de solubilidad/miscibilidad en un polímero en particular, la termodinámica dicta
que los sistemas tenderán a separarse en fases, pero debido a la dinámica lenta, la mezcla aún
puede ser cinéticamente lo suficientemente estable para el uso previsto (Marsac et al. 2006b) .
Por lo tanto, el conocimiento del comportamiento de fase de un sistema de fármaco-polímero es
necesario para evitar una posible separación de fases impulsada por la sobresaturación de la
sustancia farmacológica, y es esencial para la estimación de la carga correcta de fármaco para
la fabricación de formulaciones de dispersión sólida estables. Cabe señalar que la miscibilidad
describe la tendencia de la forma líquida/vítrea superenfriada del fármaco a mezclarse con un
polímero, mientras que la solubilidad se refiere a la capacidad del polímero para actuar como
disolvente y disolver un fármaco cristalino (Qian et al. 2010a ). ). Se ha observado que la
inestabilidad física es más común en sistemas donde la mezcla es heterogénea; la miscibilidad
del fármaco con el polímero es escasa y la carga del fármaco supera el límite de miscibilidad del
fármaco con el polímero (Marsac et al. 2009; Paudel et al. 2010; Qian et al. 2010a).
Por lo tanto, la miscibilidad del fármaco con el polímero es un requisito previo esencial para
la formulación exitosa de una solución de vidrio físicamente estable. Además, las soluciones de
vidrio proporcionan un entorno en el que se altera el estado sólido del fármaco para dar lugar a
una mayor solubilidad y velocidad de disolución. Debido al potencial para la formulación exitosa
de un fármaco poco soluble en agua, el estudio de la miscibilidad del fármaco con el polímero se
ha convertido cada vez más en un tema de interés tanto en la investigación académica como
industrial (Djuris et al. 2013; Wyttenbach et al. 2013) . Sin embargo, muchos casos de
formulaciones farmacéuticas reales son particularmente desafiantes porque la carga de fármaco
en una solución de vidrio amorfo monofásico debe ser relativamente alta para la dosis de fármaco requerida.
a lograr A menudo, esto significa que el fármaco está presente en una forma sobresaturada en
relación con la solubilidad de la forma cristalina en el sistema (Newman et al. 2012).
Esta sobresaturación se mantiene por la aparente miscibilidad de los componentes en forma
amorfa. Sin embargo, también en estos sistemas está presente una tendencia termodinámica a
la separación de fases y posterior cristalización del fármaco. La verdadera miscibilidad de los
componentes amorfos representaría un sistema monofásico termodinámicamente estable,
similar a la miscibilidad de los líquidos. El concepto de miscibilidad está bien definido para las
mezclas de polímeros, en las que los polímeros suelen estar en forma amorfa estable.
Sin embargo, en el caso de miscibilidad de un fármaco amorfo de bajo peso molecular con un
polímero en una dispersión sólida, el fármaco se encuentra en una forma inestable con respecto
a la forma cristalina y tiene tendencia a cristalizar. Por lo tanto, la miscibilidad medible en el
caso de una dispersión de fármaco-polímero está asociada con un equilibrio metaestable que
es diferente al definido en la ciencia de los polímeros. Por tanto, un sistema miscible de fármaco-
polímero eventualmente alcanzaría el equilibrio con respecto al fármaco cristalino, y esta
composición de equilibrio sería la solubilidad del fármaco cristalino en el polímero (véase la
sección 2.5). La miscibilidad a temperaturas cercanas y por debajo de Tg es solo aparente e
involucra la cinética de separación de fases y relajación estructural. La miscibilidad del equilibrio
teórico prácticamente solo puede estimarse a partir de la extrapolación y el modelado (Qian et
al. 2010a).
Es de interés determinar experimentalmente si se lograron sistemas binarios miscibles de
fármaco-polímero durante el procesamiento, como la extrusión por fusión, el secado por
aspersión o la liofilización. Esto se realiza de forma rutinaria mediante DSC, donde solo debe
aparecer una sola Tg para sistemas miscibles (Forster et al. 2001; Matsumoto y Zografi 1999).
En un sistema idealmente mixto (suponiendo que no haya interacción entre los componentes),
la única Tg se encuentra entre los valores del componente puro, dependiendo de la composición.
Sin embargo, pueden surgir problemas si el fármaco y el polímero tienen Tg similares, ya que
puede que no sea posible resolver si se están produciendo una o dos transiciones térmicas.
Para tales situaciones, el método de envejecimiento puede ser útil (ten Brinke et al. 1994). En
este método, la muestra se envejece a una temperatura algo por debajo de la Tg más baja y se
pueden observar dos picos endotérmicos distintos al calentar a través de la región de transición
vítrea, a medida que se recupera la entalpía perdida durante el envejecimiento. Además, las
regiones de separación de fases deben ser lo suficientemente grandes para que un DSC pueda
detectar la separación de fases. Se ha demostrado con dispersiones sólidas amorfas que
consisten en BMS-A (un fármaco poco soluble en agua) y PVP-VA que la separación de fases
en la escala de decenas de micras aún puede ser indetectable por DSC (Qian et al. 2010a).
La Tg de una solución sólida idealmente mezclada se puede predecir a partir de la suma de
las fracciones de peso (w) y los valores de Tg de los componentes individuales de la mezcla
utilizando la ecuación de Gordon-Taylor (Gordon y Taylor 1952):
wdTgd + KwpTgp
Tgmix = , (2.30)
wd + Kwp
donde Tg mix es la temperatura de transición vítrea teórica de la mezcla de fármaco y polímero

y wd y wp y Tgd y Tgp son las fracciones en peso y las temperaturas de transición vítrea (en
Kelvin) del fármaco puro y el polímero, respectivamente. K es una constante que
puede estimarse a partir de las densidades de los componentes por la regla de Simha-Boyer
(Ec. 2.31) o de las capacidades caloríficas (Ec. 2.32; Couchman y Karasz 1978; Simha y Boyer
1962):
ÿdTgd
Kÿ (2.31)
ÿpTgp
cpp
Kÿ , (2.32)
cpd
donde ÿd y ÿp son las densidades reales (g/cm3) y Cpd y Cpp son los cambios en la capacidad
calorífica a Tg del fármaco amorfo y el polímero, respectivamente. Se pueden derivar ecuaciones
análogas para mezclas que contienen más de dos componentes (Gupta y Bansal 2005).
En los sistemas de dispersión sólida para los que se puede predecir con precisión la Tg , los
dos componentes se pueden mezclar idealmente en forma líquida y ser completamente miscibles
a nivel molecular (Baird y Taylor 2012). Las desviaciones de las Tg determinadas
experimentalmente de las Tg teóricas generalmente se consideran indicativas de diferencias en
las fuerzas de las interacciones intermoleculares entre los componentes individuales y los
componentes de la mezcla (Nair et al. 2001). Una desviación positiva de la Tg teórica sugeriría
que la cantidad y la fuerza de los enlaces entre los componentes de la mezcla serían mayores
que las interacciones existentes en los componentes individuales debido, por ejemplo, a los
enlaces de hidrógeno intermoleculares (Gupta y Bansal 2005). Por el contrario, una desviación
negativa se ha explicado por una pérdida general en el número y/o la fuerza de las interacciones
al mezclar (Shamblin et al. 1996; Taylor y Zografi 1998). En relación con esto, un aumento en el
volumen libre debido a la mezcla puede ser la causa de una Tg más baja de lo previsto (Shamblin
et al. 1998).
Además de la medición de la Tg, existen otros métodos que pueden proporcionar información
sobre la miscibilidad en dispersiones sólidas de polímeros y fármacos. Estos incluyen cálculos
de parámetros de solubilidad (Forster et al. 2001; Greenhalgh et al. 1999; Hancock et al. 1997;
Marsac et al. 2009), el uso de coeficientes de partición (Yoo et al. 2009), métodos reológicos
(Liu et al. al. 2012), mediciones de depresión del punto de fusión (Marsac et al. 2006b; Paudel
et al. 2010; Wiranidchapong et al. 2008) y métodos computacionales basados en datos de
difracción de rayos X (XRD) (Ivanisevic et al.
2009). Un elemento esencial en los enfoques del parámetro de solubilidad y la depresión del
punto de fusión es la determinación del parámetro de interacción Flory-Huggins (F-H) como una
estimación de la miscibilidad y, por lo tanto, estos métodos se describen en detalle más adelante
en este capítulo.
El grado de miscibilidad entre un compuesto dado y un polímero es sensible a diferentes
variables, por ejemplo, los factores ambientales (como la humedad) pueden afectar el resultado.
La miscibilidad termodinámica de estos dos componentes en la condición específica (temperatura,
presión y composición) determina si el sistema forma una mezcla monofásica estable o se
separa en fases coexistentes. En muchas circunstancias farmacéuticas, un cambio en las
condiciones experimentales provoca que se produzca la separación de fases en un sistema
monofásico homogéneo. Este tema también se trata más adelante en este capítulo.
2.4.1 Termodinámica general de la mezcla
La miscibilidad amorfa se define como el nivel de mezcla molecular que es adecuado para dar
como resultado las propiedades macroscópicas esperadas para el material amorfo monofásico.
Un sistema miscible en forma amorfa está representado por una única transición vítrea que no es
idéntica a la transición vítrea de ninguno de los componentes incluidos en el sistema (Forster et
al. 2001; Marsac et al. 2006b; Matsumoto y Zografi 1999). Sin embargo, como se indicó
anteriormente, una sola Tg no es necesariamente un indicador definitivo de la miscibilidad de un
sistema (Qian et al. 2010b) y no brinda información sobre la termodinámica de la mezcla.
El que la formación de un sistema amorfo binario monofásico sea termodinámicamente

favorable está determinado por diferentes factores. En cualquier caso, para que un sistema sea
termodinámicamente miscible, la energía libre, dada por la Ec. 2.33, debe ser negativo:
Gmix = Hmix ÿ T Smix, (2.33)
donde Hmix y Smix son la entalpía y la entropía de la mezcla, respectivamente, que dependen
tanto de la temperatura como de la composición. La entropía combinatoria de la mezcla para el
sistema de un fármaco y un polímero puede representarse matemáticamente mediante la
ecuación. 2.34:
Smix = ÿR(nd ln ÿd + np ln ÿp), (2.34)
donde Smix es la entropía de la mezcla, R es la constante de los gases y nd,p y ÿd,p son el
número de moles y la fracción de volumen del fármaco y el polímero, respectivamente. Como
ÿd,p<1, sus logaritmos serán negativos y Smix positivo, como era de esperar, ya que la mezcla
aumenta el desorden del sistema. Por lo tanto, un Smix positivo hace una contribución negativa
a Gmix, como se puede ver en la ecuación. 2.33, lo que significa que la entropía siempre favorece
la mezcla, y que la separación de fases amorfa-amorfa en las dispersiones sólidas estará
impulsada en gran medida por los valores de entalpía positivos ( Hmix), que se pueden
representar como:
Hmix = ( Hdd + Hpp) Hdp . (2.35)
Esto significa que la entalpía de mezcla ( Hmix) entre dos componentes es igual a la diferencia
entre las entalpías de los componentes puros y la mezcla.
La importancia de las interacciones entálpicas para determinar la miscibilidad de una mezcla
se conoce para las mezclas de polímeros. En comparación con la entalpía, la entropía de la
mezcla de dos materiales poliméricos, aunque suele ser favorable, es muy pequeña debido al
bajo número de configuraciones posibles para los dos componentes en la mezcla binaria. Sin
embargo, la entropía combinatoria es más favorable para la mezcla en el caso de una molécula
pequeña con un polímero y, como consecuencia, el sistema puede tolerar una entalpía de mezcla
desfavorable mayor y aun así lograr una Gmix negativa. El valor de la entalpía es positivo en el
caso de mezcla endotérmica, negativo en el caso de mezcla exotérmica o cero en el caso de
mezcla atérmica (Baird y Taylor 2012; Marsac et al. 2006b, 2009).
La mezcla exotérmica se logra cuando las interacciones adhesivas formadas entre los dos
componentes son más fuertes y/o más numerosas que las interacciones cohesivas en los componentes
puros, como, por ejemplo, en el caso de las mezclas de indometacina-Eudragit, donde la ruptura del
dímero de indometacina debido a la fuerte Se observaron asociaciones de fármaco y polímero tras la
formación de la dispersión sólida (Liu et al. 2012). Por el contrario, incluso si se pueden formar
interacciones adhesivas fuertes entre dos componentes en una mezcla binaria, estas interacciones
tienen el costo de romper interacciones cohesivas fuertes en los componentes individuales y puede
resultar un Hmix positivo , como, por ejemplo, en el caso de mezclas de ácido cítrico e indometacina
(Lu y Zografi 1998). La mezcla atérmica implica que se forman interacciones adhesivas entre los dos
componentes; sin embargo, estos son similares en magnitud y/o extensión a las interacciones
cohesivas. Por lo tanto, para predecir la miscibilidad entre un fármaco y un polímero, sería informativo
estimar la magnitud de las interacciones.
2.4.2 Predicción de la miscibilidad del fármaco y el polímero
Se han introducido modelos predictivos para la miscibilidad de fármacos y polímeros, y se derivan en

gran medida de la termodinámica de soluciones. Los modelos de solución basados en redes, como la
teoría F-H, se pueden usar para evaluar la miscibilidad en mezclas de fármaco y polímero, para las
cuales el parámetro de interacción F-H se puede considerar como una medida de miscibilidad.
Además, los modelos de parámetros de solubilidad se pueden utilizar para este fin. Los métodos
utilizados para estimar los parámetros de interacción incluyen la depresión del punto de fusión y la
determinación de los parámetros de solubilidad utilizando la teoría de la contribución del grupo.
2.4.2.1 Teoría de la red de Flory-Huggins (F-H)
La teoría F-H es una teoría clásica de separación de fases basada en la energía libre de Gibbs en
sistemas polímero-solvente (Flory 1953). Un par fármaco-polímero de molécula pequeña puede
considerarse análogo a un sistema disolvente-polímero y, por lo tanto, puede describirse mediante la
teoría F-H. La teoría de la red F-H tiene en cuenta la entropía no ideal de la mezcla de una molécula
grande con una molécula pequeña, así como cualquier entalpía de las contribuciones de la mezcla
(Baird y Taylor 2012; Zhao et al. 2011). Describe un modelo de red en el que se colocan las unidades
estructurales de un polímero y las moléculas de disolvente. Los cambios en la entropía y la entalpía
se pueden calcular en función de la ubicación de las unidades de la molécula en la red y las
interacciones entre las unidades estructurales del polímero y las moléculas del solvente,
respectivamente. En una dispersión sólida, la energía libre de mezcla ( Gmix) se puede describir de la
siguiente manera:
Gmix = nd ln ÿd + np ln ÿp + ÿdpndÿp, (2.36)

RT
donde R es la constante de los gases, T es la temperatura absoluta (K), nd,p son el número de moles
del fármaco y el polímero, respectivamente, ÿd,p son las fracciones de volumen
del fármaco y del polímero, respectivamente, y ÿ es el parámetro de interacción F-H.

El uso de fracciones de volumen en lugar de fracciones molares en la ecuación permite tener en
cuenta el volumen comparativamente grande que ocupa una cadena de polímero en comparación
con el fármaco en el sistema binario (Thakral y Thakral 2013). Los dos primeros términos del
lado derecho describen la contribución entrópica (entropía combinatoria), y el último término
describe la contribución entálpica a la energía libre total de mezcla del sistema binario. Como se
discutió anteriormente, la entropía siempre favorecerá la mezcla al ser siempre positiva. Por lo
tanto, la parte entálpica de la ecuación determinará si Gmix se vuelve negativa. El factor
determinante para esto sería ÿ, que en consecuencia puede considerarse como un indicador de
la miscibilidad del fármaco con el polímero. Un valor de ÿ negativo (o ligeramente positivo)
conduciría a una entalpía negativa (favorable) de mezcla entre los componentes y una energía
libre de mezcla negativa en general. Esto sería una indicación de las fuerzas adhesivas entre el
fármaco y el polímero, que tienen que ser mayores que las fuerzas cohesivas (fármaco-fármaco
y polímero-polímero) (Pajula et al. 2010).
Sin embargo, la teoría F-H solo considera interacciones de fuerzas de dispersión no específicas
y la incapacidad de la teoría para tener en cuenta interacciones específicas, como los enlaces
de hidrógeno, es una limitación. Esto debe tenerse en cuenta al determinar ÿ para un sistema
particular en el que existen enlaces de hidrógeno entre el fármaco y el polímero (Janssens et al.
2010). Se ha sugerido que para los polímeros con enlaces de hidrógeno y otras interacciones,
se debe agregar un término de energía libre extra ( GH/RT) a la ecuación. 2.36.
Esto se conoce como la teoría F-H modificada (Coleman y Painter 1995; Li y Chiappetta 2008).
Así, en este caso, la entalpía de mezcla (que es proporcional a ÿ) y las interacciones específicas
( GH) determinarían la miscibilidad de dos polímeros.
Otras limitaciones de la teoría F-H incluyen la aproximación de campo medio para facilitar el
cálculo de la colocación de una molécula de polímero en una red parcialmente llena, que solo
es suficiente cuando la fracción de volumen del polímero es alta. Además, en la teoría F-H, la
energía para romper la red cristalina no se tiene en cuenta y, por lo tanto, la teoría solo puede
describir la miscibilidad de los fármacos amorfos con polímeros amorfos (Zhao et al. 2011).
También es importante tener en cuenta que ÿ depende de la temperatura, la composición y la

longitud de la cadena del polímero. La dependencia de la temperatura se puede describir mediante la
ecuación. 2.37 (Rubinstein y Colby 2003):
B
x=A+ C1ÿ + C2ÿ2 , (2.37)
T
donde A es una constante independiente de la temperatura (contribución entrópica), B es una

constante dependiente de la temperatura (contribución entálpica) y C1 y C2 son constantes de
ajuste de ÿ con respecto a la fracción de volumen. Para una combinación particular de fármaco
y polímero, una simplificación de la ecuación. 2.37 se puede hacer:
B
ÿ=A+ . (2.38)
T
El conocimiento de la relación entre ÿ y la temperatura permite dibujar diagramas de fase de

composición de temperatura, como se describe más adelante.
2.4.2.2 Estimación del Parámetro de Interacción por Parámetro de Solubilidad

Acercarse
El cálculo de los parámetros de solubilidad (ÿ) para un fármaco y un polímero se han utilizado como
un método para predecir la miscibilidad en dispersiones sólidas amorfas (Hancock et al.
1997), utilizando, por ejemplo, el parámetro de solubilidad de Hildebrand (Greenhalgh et al.
1999), que se calculó a partir de la densidad de energía cohesiva (CED) mediante:
0.5
casa
ÿ = (CED) 0,5 = , (2.39)
Vm
donde Ev es la energía de vaporización y Vm el volumen molar.

CED es la energía cohesiva por unidad de volumen y se puede utilizar para predecir la
solubilidad de un material en otro. Los parámetros de solubilidad pueden ser evaluados por
realizar estudios de solubilidad para los materiales de prueba en solventes de cohesivo conocido
energías (Reuteler-Faoro et al. 1988), mediante el uso de cromatografía de gases inversa (IGC;
Adamska et al. 2008; Phuoc et al. 1986), a partir de datos de calor de vaporización (no adecuado
para muchos polímeros), o por cálculo utilizando métodos de contribución de grupo. el Hansen
Los parámetros de solubilidad se calculan a partir de las estructuras químicas de los compuestos utilizando
los enfoques de Hoftyzer/Van Krevelen. En este método, las fuerzas dispersivas,
Las interacciones entre los grupos polares y los grupos de enlaces de hidrógeno se toman en
cuenta:
ÿ2jajaja = ÿ2 D + ÿ2 + ÿ2 h , (2.40)
pags
donde ÿd, ÿp y ÿh son la solubilidad dispersiva, polar y de enlaces de hidrógeno

componentes del parámetro, respectivamente, que a su vez se pueden calcular como:
F2
IED Pi Oye
ÿd = , dp = , dh = , (2.41)
V V V
donde Fdi, Fpi y Ehi son las contribuciones del grupo para los diferentes componentes de los
grupos estructurales y V es la contribución del grupo al volumen molar. La contribución del grupo
los valores se enumeran en la literatura (Van Krevelen 1997).
Los compuestos con valores de ÿ similares generalmente se consideran miscibles ya que la
energía requerida para mezclar los componentes se compensa con la energía liberada por
interacciones entre los componentes. Para la evaluación de la miscibilidad se ha
sugirió que si la diferencia entre los parámetros de solubilidad de los componentes
a mezclar ( ÿ) es menor de 7 MPa1/2, entonces es probable que los componentes sean miscibles,
y si ÿ es menor de 2 MPa1/2, los componentes pueden formar una solución sólida.
Los valores de ÿ superiores a 10 MPa1/2 denotan inmiscibilidad. Forster et al. (2001) utilizó este
enfoque para predecir la formación de soluciones de vidrio tras la extrusión por fusión de 2
fármacos modelo y 11 excipientes diferentes. Miscibilidad de los fármacos con estos excipientes
se determinó experimentalmente por DSC y microscopía de etapa caliente (HSM), y la
los resultados experimentales coincidieron con las predicciones de los parámetros de solubilidad. El fármaco/excipiente
combinaciones predichas para ser generalmente inmiscibles exhibieron más de una Tg en

recalentamiento en el DSC. La extrusión por fusión de componentes miscibles dio como

resultado la formación de una solución de vidrio amorfo, mientras que la extrusión de
componentes inmiscibles condujo a un fármaco amorfo disperso en un excipiente cristalino.
En dispersiones sólidas preparadas por evaporación de solventes, se investigó la correlación
entre miscibilidad amorfa/estabilidad física y propiedades fisicoquímicas, como los parámetros
de solubilidad de Hildebrand (Yoo et al. 2009). Se encontró que los valores de ÿ menores que
(o iguales a) 2.8 para los sistemas de fármaco-excipiente indicaron miscibilidad y formación de
una dispersión amorfa. Sin embargo, cuando se presentó una interacción ácido-base, se
formaron sistemas miscibles amorfos independientemente de los otros parámetros (energía
de enlace de hidrógeno y log P). No se pudo establecer una correlación entre ÿ y la estabilidad
física.
El parámetro de interacción F–H se puede estimar a partir de los parámetros de solubilidad de la siguiente
manera. Primero, la entalpía de mezcla para un sistema de fármaco-polímero se puede describir mediante la
ecuación. 2.42:
2
Hm = Vdpÿdÿp(ÿd ÿ ÿp ) , (2.42)
donde ÿd y ÿp son las fracciones de volumen del fármaco y el polímero, respectivamente, ÿd

y ÿp son los parámetros de solubilidad del fármaco y el polímero, respectivamente, y Vdp es
el volumen de la mezcla. De acuerdo con la teoría F–H, Hm puede estar dada por la expresión
de van Laar:
Hm = ÿdpRTÿdÿp. (2.43)
Así, al combinar las Ecs. 2.41 y 2.42, el parámetro de interacción entre un fármaco y un
polímero, ÿdp, se puede calcular de la siguiente manera:
2
Vdp(ÿd ÿ ÿp )
ÿdp = . (2.44)
RT
Los parámetros de solubilidad, determinados por la teoría de la contribución del grupo, se

usaron para la estimación de los parámetros de interacción usando la ecuación. 2.44 para los
sistemas felodipino-PVP y nifedipino-PVP. Se obtuvieron valores de ÿ de 0,5 y 2,0,
respectivamente, que predijeron que la mezcla en estos dos sistemas sería endotérmica y que
el sistema nifedipino-PVP sería inmiscible. Sin embargo, se encontró que esto estaba en
conflicto con los resultados experimentales que han demostrado que tanto la nifedipina como
la felodipina son miscibles con la PVP en todas las composiciones. Los autores explicaron que
la Ec. 2.44 supone que las interacciones entálpicas entre los diferentes componentes son
iguales a la media geométrica de las interacciones entálpicas de componentes similares.
Esta suposición generalmente sería suficiente para sistemas con interacciones de van der
Waals, pero no para sistemas con interacciones direccionales específicas, como los enlaces
de hidrógeno. Se ha demostrado que existen fuertes enlaces de hidrógeno entre la nifedipina
y la PVP. Por lo tanto, es probable que la miscibilidad estimada por el parámetro de interacción,
obtenido a través del enfoque del parámetro de solubilidad, sea una subestimación para
sistemas como nifedipino-PVP (Marsac et al. 2006a, b).
Cuando se conoce el parámetro de interacción, se puede construir un diagrama de fase
para un sistema binario, y se pueden encontrar varios ejemplos de esto en la literatura (Thakral
Fig. 2.8 Dependencia

de la composición de la
energía libre total de mezcla A
calculada para PEG 6000 y
a sacarosa (ÿ = 22,313), b
fenilbutazona (ÿ = 0,063) yc
clorampenicol (ÿ = 2,45).
0 C
(Dibujo esquemático
adaptado de Thakral y
Thakral 2013)
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Fracción de volumen (polímero)
y Thakral 2013; Tian et al. 2013; Zhao et al. 2011). El diagrama de fase muestra la energía libre
de la mezcla en función de diferentes composiciones, según la teoría F–H. Thakral y Thakral
(2013) investigaron el polietilenglicol (PEG) 6000 como polímero modelo y un conjunto de datos
de 83 fármacos y algunos excipientes de uso común.
Se calcularon los volúmenes molares para cada una de las moléculas en el conjunto de datos y
las fracciones de volumen de polímero y fármaco para cada mezcla binaria. Posteriormente, se
calcularon los parámetros de solubilidad para el polímero y todos los fármacos/excipientes, y
estos valores se usaron para calcular ÿ de acuerdo con la Eq. 2.44. Luego se construyeron los
diagramas de fase para cada combinación de fármaco/excipiente usando la ecuación. 2.36. Sobre
la base de las formas de los diagramas de fase, los autores clasificaron los fármacos en tres
grupos diferentes. Los compuestos de tipo I mostraron un valor negativo de energía libre total de
mezcla con todas las combinaciones (diagrama de fase para fenilbutazona/PEG 6000 que se
muestra en la Fig. 2.8b). Por lo tanto, los fármacos de esta categoría se pueden considerar
miscibles con PEG 6000 en todas las proporciones de mezcla. Se encontró que los valores de ÿ
en este grupo eran < 0,98 (a 298 K). Por el contrario, los compuestos de tipo II mostraron una
energía libre total positiva de mezcla independientemente de la composición, y estos compuestos
pueden considerarse inmiscibles con el polímero en todas las proporciones de mezcla (diagrama
de fase para sacarosa/PEG 6000 que se muestra en la Fig. 2.8a). Se encontró que los valores de
ÿ para los compuestos de esta categoría varían entre 5,19 y 28,27 (a 298 K). Para los compuestos
de tipo III, se encontró que la energía libre total de mezcla para composiciones que contenían una
cantidad baja de polímero era positiva, mientras que el aumento de la fracción de polímero
convirtió la energía de mezcla en valores negativos (diagrama de fase para cloranfenicol/PEG 6000 que se muest
Por tanto, estas combinaciones de fármaco/excipiente forman un sistema bifásico a bajas
concentraciones de polímero y una sola fase a altas concentraciones de polímero. En el estudio,
se observó este tipo de comportamiento para los compuestos que exhibían valores de ÿ en el
rango de 1,09 a 4,19 (a 298 K). Sin embargo, debe notarse que, como la Ec. 2.38 muestra que ÿ
depende de la temperatura y se espera que se reduzca a temperaturas más altas.
Así, un sistema inmiscible (a 298 K) se vuelve miscible cuando la temperatura
es elevado. Viceversa, se podría esperar que un sistema binario monofásico experimente

una separación de fases cuando se reduce la temperatura del sistema binario. Cuando los
autores estudiaron la miscibilidad de los fármacos modelo con PEG experimentalmente
por DSC, encontraron que los fármacos inmiscibles con PEG (tipo II) se distinguían bien
de los compuestos que mostraban miscibilidad completa y miscibilidad dependiente de la
composición con PEG (tipos I y III), pero la diferenciación entre tipo I y tipo III fue menos
clara. Sin embargo, los autores concluyeron que el conocimiento de los parámetros de
interacción podría ser útil en el desarrollo de fármacos, en la selección inicial de polímeros
que pueden producir una mezcla binaria estable con un fármaco en particular.
2.4.2.3 Estimación del parámetro de interacción utilizando la depresión del

punto de fusión
La presencia de un polímero cambia el comportamiento de fusión de un fármaco en los

sistemas farmacéuticos si el fármaco es miscible con el polímero. Así, se observa una
reducción en la temperatura de fusión del fármaco cristalino, como, por ejemplo, para el
sistema piroxicam-PVP (Tantishaiyakul et al. 1999). Esto se debe al hecho de que hay
una energía libre negativa de mezcla asociada con la mezcla espontánea del polímero
con la fase líquida del fármaco y el potencial químico del fármaco en la mezcla disminuye
en comparación con el del fármaco líquido puro. . Por lo tanto, el proceso de fusión se
vuelve termodinámicamente más favorable, lo que conduce a una depresión del punto de
fusión (Baird y Taylor 2012). Si hay una proporción amorfa del fármaco presente, se
reduce aún más el potencial químico inicial del fármaco y, por lo tanto, se reduce
adicionalmente el punto de fusión. Cuando un polímero está por encima de su Tg, puede
actuar como disolvente del fármaco y el punto final de la endotermia de fusión es la
temperatura a la que todo el fármaco se ha disuelto en el polímero. En consecuencia, si
la velocidad de barrido de temperatura del experimento es lo suficientemente lenta como
para permitir que se alcance el equilibrio, se puede obtener la solubilidad del fármaco
cristalino en el polímero sobreenfriado, como se discutirá con más detalle más adelante.
La depresión del punto de fusión es mayor en el caso de una mezcla fuertemente
exotérmica, menor para una mezcla débilmente endotérmica o atérmica, y si el fármaco y
el polímero son inmiscibles entre sí, no se produce una depresión del punto de fusión
(Marsac et al. 2009). Este fenómeno se ha utilizado para estudiar la miscibilidad de los
sistemas polímero-polímero y polímero-disolvente. La reducción de la temperatura de
fusión de la fase cristalina en función de la composición y la interacción polímero-polímero
ha sido analizada utilizando la ecuación de Nishi-Wang (Nishi y Wang 1975) basada en la teoría F-H:
ÿT puro
= m BV2ÿ2 1
puro _ ÿ T ,
mezcla
metro metro
(2.45)
Hfus
puro donde
metro
es la temperatura de fusión del componente cristalino puro, T mezcla
metro
T es la temperatura de fusión del componente cristalino de la mezcla, B es la densidad de

energía de interacción entre los componentes de la mezcla, V2 es el volumen molar de la
unidad repetitiva del componente cristalino, ÿ1 es la fracción de volumen del
componente amorfo en la mezcla, y Hfus es el calor (entalpía) de fusión del componente

cristalino por mol de la unidad repetitiva. El valor de B es independiente de la composición y
representa la intensidad de la interacción molecular durante la mezcla (Paudel et al. 2010).
Cuanto más negativo sea el valor de B, mayor será la interacción entre los componentes.
mezcla
Se encontró que la ecuación de Nishi-Wang predecía la Tm , la miscibilidad y la existencia
de una interacción específica entre los componentes en estado fundido al investigar la
miscibilidad entre el 17ÿ-estradiol y Eudragit RS (Wiranidchapong et al.
2008). El valor de B obtenido del ajuste de la curva fue de ÿ0,28 ± 0,0094 J/g cm3, lo que
indica cierto grado de interacción entre el 17ÿ-estradiol y Eudragit RS en el sistema.
Se encontró que el valor B relacionado con la interacción depende de los pesos moleculares
de los componentes de la mezcla. Paudel et al. (2010) obtuvieron valores de B de ÿ89,17,
ÿ118,03 y ÿ68,05 para naproxeno mezclado con PVP K12, PVP K25 y PVP K90, respectivamente.
Esto indicó que el potencial de interacción con el fármaco en particular fue mayor con PVP K25.
Al extender las ecuaciones para los sistemas de polímero-disolvente (Hoei et al. 1992), los datos
de depresión del punto de fusión de las mediciones de DSC se relacionaron con el parámetro de
interacción F-H para los sistemas de fármaco-polímero mediante la ecuación. 2.46 (Marsac et al.
2006b):
1 1 ÿR 1
ÿ
= ln ÿd + 1 ÿ , (2.46)
ÿp + ÿÿ2
mezcla _
metro
T puro
metro Hfus
metro
pags
donde T es es la temperatura de fusión de un fármaco en presencia de un polímero, T puro es

metro
metro
la temperatura de fusión del fármaco puro sin polímero, Hfus es el calor de fusión del fármaco
puro, ÿd,p son las fracciones de volumen del fármaco o polímero, respectivamente, y m es la
relación del volumen del polímero al volumen del sitio de red. La estimación de los parámetros
de interacción a partir de los datos de depresión del punto de fusión para nifedipina y felodipina
mezclada con PVP K12 se realizó reorganizando la ecuación. 2.46 para establecer una
relación lineal en función de ÿ2 a partir de la cual se determinó
Además,
ÿ como
la visualización
pags
pendiente de la curva.
depresión del punto de fusión por DSC requería una velocidad de exploración reducida y un
tamaño de partícula controlado, debido a la cinética de mezcla lenta. Para una fracción de
volumen de polímero de hasta 0,25, la curva fue lineal tanto para la felodipina como para la
nifedipina, pero a concentraciones más altas, se perdió la linealidad.
Se explicó que esto se originó a partir de la dependencia de la composición del parámetro de
interacción y la cinética cada vez más desfavorable de la interacción fármaco-polímero a
medida que el punto de fusión se reduce más cerca de la Tg del polímero. Por lo tanto, solo
se utilizó la parte lineal para concentraciones bajas de polímero para obtener valores de ÿ de
-3,8 y -4,2 para nifedipino-PVP y felodipino-PVP, respectivamente. Cuando se compara con
los valores obtenidos por el enfoque del parámetro de solubilidad (2.0 y 0.5, respectivamente),
se puede concluir que el método de depresión del punto de fusión resultó en valores que
estaban mejor de acuerdo con las observaciones experimentales (Marsac et al. 2006a). En
otro estudio, los parámetros de interacción de felodipina con Soluplus y succinato de acetato
de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) se calcularon utilizando los métodos de parámetro
de solubilidad y depresión del punto de fusión. Se obtuvieron valores similares, lo que indica
que cualquiera de los dos métodos es adecuado en este caso. Los valores resultantes estaban en
el rango entre 2,8 y 7,5 MPa1/2 que predice que los sistemas felodipino—Soluplus y felodipino
—HPMCAS mostrarán una miscibilidad limitada (Tian et al. 2013).
La aplicación del método de depresión del punto de fusión para la evaluación de la
miscibilidad de varios sistemas de fármaco-polímero mostró que los sistemas identificados
como miscibles exhibieron una depresión del punto de fusión, mientras que los sistemas
identificados como inmiscibles o solo parcialmente miscibles mostraron una depresión del punto
de fusión leve o nula (Marsac et al. 2009). Aplicando los datos del punto de fusión a la ecuación.
2.46, se pudieron obtener valores de ÿ para los sistemas. Se estimaron valores negativos o
cercanos a cero para todos los sistemas de PVP que eran miscibles, y los sistemas previamente
conocidos como inmiscibles dieron valores de ÿ positivos grandes. Aunque a menudo se ha
encontrado que los parámetros de interacción teóricos están razonablemente de acuerdo con
los resultados experimentales, existen limitaciones asociadas con el método de depresión del
punto de fusión. En primer lugar, la aplicación del método a los sistemas farmacéuticos requiere
que el fármaco y el polímero sean estables en el rango de temperatura de interés y que existan
suficientes interacciones físicas entre los componentes para que se observe la depresión del
punto de fusión. Además, el punto de fusión del fármaco debe ser lo suficientemente alto para
que el polímero exista en estado líquido sobreenfriado, lo que permite la mezcla y la interacción
con el fármaco. Por tanto, el método es más adecuado para sistemas en los que el polímero
tiene una Tg significativamente más baja que la Tm del fármaco. Además, la ecuación. 2.46 es
lineal solo a concentraciones de polímero comparativamente bajas, lo que probablemente se
deba a la cinética de mezcla durante el experimento. También se debe tener en cuenta que el
método no proporciona un valor universal para ÿ sino una estimación cercana al punto de fusión de la droga.
Zhao et al. (2011) intentaron correlacionar ÿ con la temperatura y construir un diagrama de
fase de temperatura para sistemas de indometacina-PVP-VA. Esto permitiría una estimación
del comportamiento de miscibilidad de un par de polímeros de fármacos a diferentes
temperaturas y composiciones. En general, los diagramas de fase son útiles para describir la
compatibilidad de mezclas binarias (Lin y Huang 2010). Los diagramas de fase dan información
sobre los rangos de temperatura en los que la mezcla particular sería miscible y/o inestable.
Una mezcla binaria inestable se separará en dos fases, cuyas composiciones se pueden ver
en el diagrama de fase. Se calcularon dos conjuntos diferentes de valores de ÿ, ÿ1(T1) y ÿ2(T2),
el primer conjunto se obtuvo a partir de experimentos de depresión del punto de fusión a Tm y
el otro conjunto a partir de cálculos de parámetros de solubilidad a temperatura ambiente. Esto
permitió a los autores obtener valores para A y B en la ecuación. 2.38. Sustituyendo la Ec. 2.38
en la ecuación. 2.36 y teniendo en cuenta que las fracciones de volumen de los componentes
son iguales a 1, pudieron obtener el diagrama de fase de energía libre versus composición para
el sistema indometacina-PVP-VA a diferentes temperaturas (Fig. 2.9a). Posteriormente, esta
relación se transformó en un diagrama de fase temperatura-composición que resume el
comportamiento de fase de la mezcla mostrando regiones de estabilidad, inestabilidad y
metaestabilidad (Fig. 2.9b). El límite de la primera fase fue determinado por la tangente de la
curva de energía libre donde la primera derivada de la energía libre de mezcla con respecto a
la fracción de volumen se iguala a cero (Fan et al. 1992; Zhao et al. 2011):
2 Consideraciones teóricas en el desarrollo de dispersiones sólidas amorfas sesenta y cinco
Fig. 2.9 a Diagrama de fase de

energía libre versus composición
para el sistema de indometacina
y PVP-VA yb diagrama de fase
de temperatura versus
composición para el sistema de
indometacina y PVP-VA que
muestra la curva espinodal (la
curva binodal no se determinó
en el estudio). (Adaptado de
Zhao et al. 2011)
ÿ Gmix 1 1
= ln ÿdroga + 1ÿ ln (1 - rugdrug) + (1 - 2ÿdrug) ÿdrug ÿ poly = 0,
ÿ
ÿÿdroga mpoly mpoly

(2.47)
donde Gmix es la energía libre de mezcla, ÿdrug y ÿpoly son las fracciones de
volumen del fármaco y el polímero, respectivamente, mpoly es el grado de
polimerización del polímero amorfo y ÿdrugÿpoly es el parámetro de interacción F–H.
La solución numérica de la Ec. 2.47 es posible combinándolo con la ecuación.
2.36 para el parámetro de interacción a diferentes temperaturas. El límite de fase
obtenido corresponde al límite entre la región estable y metaestable y se conoce
como curva binodal. Además, la curva espinodal que representa el límite entre la
región inestable y metaestable se puede obtener estableciendo la segunda
derivada de la energía libre a cero:
ÿ2 Gmezcla 1 1 1
= rugdroga) mpoly - 2ÿdroga ÿ poli = 0. + (1 - (2.48)
ÿ2ÿfármaco Amigo
El punto más alto o más bajo de la curva espinodal es el punto crítico (ÿc), un punto
donde se encuentran las curvas espinodal y binodal. Se puede calcular poniendo a
cero la tercera derivada de la energía libre:
ÿ3 Gmix 1 1 1
= ÿ
= 0. (2.49)
2
ÿ3ÿdroga ÿ2C mpolio (1 ÿ ÿc)
El parámetro de interacción crítica ÿc y la temperatura crítica Tc se pueden obtener

sustituyendo las Ecs. 2.36 y 2.48. Las curvas binodales y espinodales no existen si la
mezcla no tiene punto crítico. Esto generalmente se debe a que ÿ es negativo o muy
pequeño en todo el rango de temperatura, es decir, el sistema es miscible en todas
las condiciones.
De la Fig. 2.9 se puede observar que la curva Gmix es negativa y convexa a 100 ÿCƒ.
A esta temperatura, se obtienen mezclas monofásicas termodinámicamente estables en
todas las composiciones de indometacina-PVP-VA. La temperatura a la que Gmix se
vuelve positivo depende de la fracción de volumen del polímero, es decir, cuanto mayor
es la fracción de polímero, menor es la temperatura. La temperatura crítica para el sistema
indometacina-PVP-VA resultó ser de 73 ÿC (fig. 2.9). Además, el punto crítico se encuentra
en una concentración de polímero muy baja, lo que significa que se requiere una gran
cantidad de polímero para evitar la separación de fases. La curva espinodal es el límite
entre las regiones inestable y metaestable, lo que significa que por debajo de esta curva,
el sistema se separaría espontáneamente en dos fases con las composiciones ÿÿ y ÿÿ a la
temperatura en cuestión con cualquier estado de mezcla homogénea dado ÿ0 (Fig. 2.9) .
Después de la formación de los dominios bicontinuos ricos en polímeros y ricos en
fármacos, la separación de fases procedería a través de un proceso de engrosamiento.
Generalmente, la curva binodal (que no fue estudiada en la publicación en cuestión) estaría
ubicada arriba (y adyacente a) la curva espinodal. Juntos, estos dan los límites para una
región donde la mezcla es metaestable, en el sentido de que la mezcla solo comenzará a
separarse en fases después de una fluctuación suficientemente grande en la concentración
o la temperatura. Para los sistemas entre los límites binodal y espinodal, la separación de
fases amorfas ocurriría a través de la nucleación y el crecimiento, es decir, los dominios
ricos en fármacos aparecen primero como pequeñas gotas que luego aumentan de tamaño
(Fan et al. 1992; Lin y Huang 2010).
2.4.2.4 Estimación in silico de la miscibilidad
Los avances en el campo computacional, como la mecánica y la dinámica molecular,

están permitiendo una comprensión mecanicista de diferentes sistemas, lo que permite
predecir el comportamiento termodinámico de un sistema que no está bien caracterizado
experimentalmente (Cui 2011). Herramientas de simulación molecular en combinación con el F–H
Tabla 2.2 Parámetros de solubilidad para indometacina (IND), óxido de polietileno (PEO), glucosa
(GLU) y sacarosa (SUC) obtenidos de simulaciones de dinámica molecular y contribución grupal
métodos (Van Krevelen y Hoy, MPa0.5). (Valores obtenidos de Gupta et al. 2011)
ÿVanKrevelen ÿHoy ÿSimulaciones
Compuesto
INDIANA 23.3 21,9 23,9 ± 0,3
OPE 22,9 20.0 22,2 ± 0,2
GLU 39.0 37.8 34,8 ± 0,2
SUC 36,0 33.5 29,9 ± 0,5
Indometacina IND , glucosa GLU , óxido de polietileno PEO y sacarosa SUC
teoría se emplearon para estimar la energía libre de la mezcla, que posteriormente fue
utilizado para estimar la solubilidad del fármaco en excipientes lipídicos (Huynh et al. 2008). El
comportamiento de miscibilidad de tres mezclas binarias diferentes (solvente con solvente, polímero
con solvente y polímero con polímero) se estudió usando una combinación de los
Teoría F-H y técnicas de simulación molecular (Fan et al. 1992). La temperatura
dependencia del parámetro de interacción podría ser calculado por la extensión a la
La teoría F-H, que también considera moléculas que se pueden organizar de manera irregular, en lugar de
que regularmente, en la red (es decir, el modelo fuera de la red). En todos los tipos de mezcla, la
Las temperaturas de miscibilidad crítica superior calculadas y observadas experimentalmente fueron
en acuerdo. El enfoque brindó la oportunidad de probar la teoría F-H para un
número de modelos de sistemas binarios y estima su comportamiento de miscibilidad sin
poseer conocimientos específicos o datos experimentales del sistema bajo investigación. Sin embargo,
el enfoque de simulación utilizado en el estudio también poseía algunos de los
deficiencias generales de la teoría F-H, a saber, la incapacidad de predecir la existencia de
la menor temperatura crítica de la solución y la dependencia de la composición de ÿ, y tomar
las contribuciones entrópicas además de simplemente mezclar los componentes en cuenta.
Sin embargo, fue posible proporcionar la base molecular de la dependencia de la temperatura de ÿ y así
calcular esta dependencia. Además, el estudio apoyó
la observación anterior de que la teoría F-H podría sobrestimar fuertemente los valores de
la temperatura critica
Se desarrolló un modelo computacional basado en la dinámica molecular para predecir la
miscibilidad de la indometacina en los portadores de óxido de polietileno (PEO), glucosa y
sacarosa (Gupta et al. 2011). La densidad de energía cohesiva y los parámetros de solubilidad.
se determinaron mediante simulaciones utilizando la fase molecular optimizada condensada
campos de fuerza de potenciales para estudios de simulación atomística (COMPASS). las simulaciones
miscibilidad predicha para indometacina con PEO ( ÿ < 2), miscibilidad límite
con sacarosa ( ÿ < 7), e inmiscibilidad con glucosa ( ÿ > 10; Tabla 2.2).
Se encontró que los valores de los parámetros de solubilidad obtenidos de las simulaciones eran
razonablemente de acuerdo con los calculados utilizando los métodos tradicionales de contribución de
grupo (Cuadro 2.2). Además, la predicción de miscibilidad/inmiscibilidad fue
confirmado experimentalmente, ya que DSC mostró una depresión del punto de fusión de PEO con
niveles crecientes de indometacina y análisis térmico de mezclas de indometacina
con sacarosa y glucosa inmiscibilidad general comprobada. El parámetro de solubilidad
los valores de glucosa y sacarosa obtenidos de las simulaciones fueron algo inferiores a los
calculados. La diferencia se explica por el fuerte enlace de hidrógeno en la glucosa y la
sacarosa, que no se puede describir adecuadamente utilizando los métodos de contribución
de grupo. La ventaja de la dinámica molecular es que tiene en cuenta tales interacciones
dependientes de la dirección durante los cálculos. El estudio mostró que las simulaciones
moleculares son una poderosa herramienta para examinar y determinar los parámetros de
solubilidad de los compuestos farmacéuticos y obtener información a nivel molecular sobre la
naturaleza de las interacciones dentro de sistemas complejos. Una ventaja adicional del
análisis in silico es que se puede realizar a temperaturas relevantes y supera las restricciones
de temperatura de los métodos experimentales.
Como un intento de crear un modelo in silico para la selección sofisticada de excipientes
estabilizadores para dispersiones amorfas, las técnicas de caracterización experimental (DSC
y la función de distribución de pares (PDF)) se combinaron con diferentes descriptores
moleculares para proporcionar información sobre la miscibilidad del fármaco-polímero. (PVP-
VA) utilizando un enfoque de informática de materiales (Moore y Wildfong 2011). Se asumió
que existe una propiedad molecular subyacente responsable de la capacidad de una molécula
de fármaco para formar una sola fase al mezclarse con un vehículo. Se calcularon los
descriptores moleculares para cada uno de los 12 compuestos del modelo y se probó la
correlación con el potencial de dispersión sólida mediante regresión logística. Se creó un
modelo univariante que predecía el potencial de dispersión sólida a partir de un descriptor de
una sola molécula y se desafió el modelo utilizando tres compuestos no incluidos en el conjunto de calibració
Seis de las mezclas modelo de fármaco-PVP-VA en el conjunto de calibración se clasificaron
experimentalmente como miscibles, y el descriptor molecular más prometedor relacionado
con la miscibilidad fue el índice R3m (la autocorrelación R de tercer orden ponderada por
masa atómica). Cuando aumentó R3m, se encontró que aumentaba la probabilidad de una
dispersión miscible. Este parámetro predijo bien las probabilidades del potencial de dispersión
para 10 de los 12 compuestos, mientras que los 2 compuestos restantes solo se desviaron
ligeramente. La relación entre el índice R3m y el mecanismo de miscibilidad entre el fármaco
y el polímero podría atribuirse a múltiples características moleculares y, por ejemplo, en el
caso de nifedipina y felodipina estructuralmente relacionadas, las diferencias en los sustitutos
del anillo de benceno en la estructura molecular causaron una aumento en el índice R3m de
0.579 para nifedipina a 0.813 para felodipina, haciendo que la felodipina sea completamente
miscible con el polímero mientras que la fase de nifedipina se separó. El modelo R3m predijo
con éxito la formación de una mezcla monofásica para dos compuestos externos y una
mezcla de fases separadas para un compuesto externo. Sin embargo, debe tenerse en
cuenta que este modelo computacional no es generalmente aplicable a todos los sistemas;
más bien, sirve como un intento de utilizar herramientas in silico para crear modelos que
puedan proporcionar los medios para la selección inteligente de polímeros en el diseño de
dispersiones sólidas moleculares amorfas.
Se probó un concepto similar con el objetivo de desarrollar un método de detección rápida
para la miscibilidad de mezclas de dos moléculas pequeñas (Pajula et al. 2010). En su
enfoque, el parámetro de interacción F–H se determinó in silico mediante el uso de software
que combina el modelo F–H modificado y técnicas de modelado molecular.
El ÿ dependiente de la temperatura se calculó generando un gran número de configuraciones
de pares y calculando las energías de enlace mediante la simulación de Monte Carlo. Esta
El enfoque fue más rápido que las simulaciones dinámicas moleculares. Esto fue seguido
promediando la temperatura de los resultados utilizando el factor de distribución de Boltzmann.
La disposición de las moléculas fuera de la red conduce al número de coordinación, Z, que es el
número de moléculas de pantalla A que se pueden empaquetar alrededor de una sola molécula de base B.
Al calcular un promedio de las energías de enlace dependientes de la temperatura y los números de
coordinación de todas las posibles configuraciones de pares de moléculas A y B, la energía de
la mezcla ( Emix) a la temperatura T se puede calcular mediante:
1
Emix = [Zbs(Ebs)T + Zsb(Esb)T ÿ Zbb(Ebb)T ÿ Zss(Ess)T], (2.50)
2
donde Z es el número de coordinación, E es la energía de enlace, y s y b indican la

moléculas base y pantalla, respectivamente. Con estas prórrogas, la determinación
del parámetro de interacción dependiente de la temperatura, la energía libre de mezcla dependiente de la
temperatura y la composición, el diagrama de fase, el punto crítico, así como el
Se obtuvieron las curvas de coexistencia y estabilidad del sistema binario. Basado en DSC
experimentos, las 39 moléculas de fármaco en el estudio se clasificaron en tres categorías diferentes de
acuerdo con su tendencia a la cristalización, es decir, altamente cristalizante,
compuestos moderadamente cristalizantes y no cristalizantes. Posteriormente, los autores calcularon los
parámetros de interacción para 1122 pares de compuestos en el estudio y
verificado la miscibilidad/inmiscibilidad experimentalmente por microscopía de luz polarizada
para 26 mezclas binarias seleccionadas al azar del componente altamente cristalizante
categoría. Se encontró que el parámetro de interacción F-H es un predictor adecuado para
miscibilidad termodinámica y estabilidad de fase, y predijo la miscibilidad o
inmiscibilidad con un 88 % de confianza. Como se predijo, todos los inmiscibles analizados
pares cristalizados durante el experimento. Sin embargo, el 27 % de los pares miscibles cristalizaron a
pesar de exhibir parámetros de interacción favorables. Los autores explicaron
esto por una diferencia marginal entre el parámetro de interacción calculado y crítico, lo que significa que
la composición de las mezclas binarias cristalizadas puede haber sido demasiado
cerca de la línea termodinámica que separa mezclas miscibles e inmiscibles.
2.4.3 Impacto de la temperatura, la presión y la humedad

sobre miscibilidad
Como se discutió anteriormente, la estabilidad de las dispersiones sólidas amorfas está influenciada por
la miscibilidad de los componentes, que a su vez está determinada por la termodinámica de la mezcla,
específicamente por la entalpía de mezcla. La entalpía de mezcla a su vez
está determinada por la fuerza relativa del cohesivo (fármaco-fármaco) y adhesivo
interacciones (fármaco-polímero). Sin embargo, se sabe que las condiciones desfavorables durante el
procesamiento y el almacenamiento, como alta temperatura y/o humedad, pueden inducir
separación de fases amorfa-amorfa al afectar la dispersión sólida amorfa
estructura a nivel molecular.
2.4.3.1 Impacto de la temperatura
La dependencia de la temperatura de los factores cinéticos y la fuerza impulsora termodinámica

para la nucleación tienen signos opuestos: la termodinámica y el aumento de la viscosidad
favorecen la nucleación a bajas temperaturas y la cinética y un mayor movimiento molecular
favorecen la nucleación a temperaturas más altas (Bhugra y Pikal 2008; Craig et al. 1999; Hancock
y Zograf 1997). Como se muestra en los diagramas de fase, la temperatura también influye en la
miscibilidad de las mezclas binarias, lo que significa que pueden mezclarse y desmezclarse con
los cambios de temperatura si existe una fuerza impulsora termodinámica y la cinética del proceso
no es demasiado lenta. Se utilizó la transformada infrarroja de Fourier de temperatura variable
(FTIR) para estudiar el comportamiento de miscibilidad de un sistema de felodipino-PVP a
diferentes temperaturas (Marsac et al. 2010). Se ha demostrado previamente que este sistema es
miscible a temperatura ambiente, promovido por interacciones intermoleculares entre el fármaco y
el polímero. Al estudiar la mezcla en el rango de temperatura de 0-180 ÿC, se observó que la
miscibilidad del sistema y las interacciones fármaco-polímero se mantuvieron hasta que se estudió
el punto de fusión del fármaco en todas las composiciones.
Sin embargo, se encontró que las interacciones de los enlaces de hidrógeno se debilitaban y/o se
volvían menos numerosas al aumentar la temperatura, pero estos cambios eran reversibles, lo
que indica que el sistema estaba bien mezclado a todas las temperaturas estudiadas. En otro
estudio, se usaron datos de depresión del punto de fusión para construir gráficas de la energía
libre de mezcla ( Gmix) en función de la fracción de volumen del fármaco para sistemas de
felodipino con HPMCAS y Soluplus® (Tian et al. 2013). La temperatura a la que el Gmix se volvió
positivo y, por tanto, desfavorable para la mezcla, dependía del polímero y de la fracción de
volumen del fármaco. Esta fue ÿ 120 ÿC para los sistemas HPMCAS-felodipino con altas cargas
de fármaco. Para los sistemas de felodipina-Soluplus, las temperaturas inferiores a 80 ÿC dieron
como resultado una Gmix positiva en fracciones de volumen de fármaco superiores a 0,3. La
representación gráfica de la solubilidad y miscibilidad del fármaco en función de la fracción de
peso del fármaco y la temperatura y la combinación con los valores de Tg condujo a diagramas de
fase que describen la estabilidad del sistema.
2.4.3.2 Impacto de la humedad
Los materiales amorfos pueden absorber agua del entorno en su estructura, lo que puede aumentar
significativamente la movilidad molecular y, por lo tanto, plastificar el material lo suficiente como
para reducir la Tg del sistema a la temperatura de almacenamiento o menos (Hancock y Zografi
1994). La humedad absorbida se puede considerar como un tercer componente en una mezcla de
fármaco y polímero, cuya adición altera las propiedades termodinámicas del sistema. Por lo tanto,
para un sistema de fármaco-polímero inicialmente miscible, la presencia de agua puede hacer que
el sistema se vuelva inmiscible, lo que induce la separación de fases amorfa-amorfa y la posterior
cristalización (Konno y Taylor 2008; Marsac et al. 2010; Vasanthavada et al. 2005 ). ). Los sistemas
particularmente propensos a este fenómeno son los que consisten en un fármaco hidrofóbico y un
polímero hidrofílico. En dispersiones sólidas amorfas que consisten en diferentes fármacos
hidrofóbicos y un polímero hidrofílico (PVP), se produjo la separación de fases inducida por la
humedad.
en algunos casos a valores de humedad relativa (HR) tan bajos como 54 %, mientras que otros
sistemas permanecieron miscibles incluso a 94 % HR (Rumondor et al. 2009). Los enlaces de
hidrógeno más fuertes, que afectan la entalpía de la mezcla, podrían conducir a una mejor
resistencia contra la inmiscibilidad inducida por la humedad. Además, se sugirió que la
cristalización de fármacos en sistemas de polímero hidrofóbico-fármaco hidrofílico puede ocurrir
a través de diferentes rutas: ya sea desde una dispersión sólida de una fase plastificada o desde
una fase amorfa rica en fármacos plastificados en una dispersión sólida de dos fases. En el
primer caso, el polímero puede inhibir la cristalización de forma más eficaz, estando en la misma
fase que el fármaco. Además de las fuertes interacciones entre el fármaco y el polímero, el uso
de un polímero menos hidrofílico, como PVP-VA o HPMCAS, podría proteger de la separación
de fases inducida por la humedad. Los compuestos sometidos a separación de fases inducida
por humedad con PVP hicieron lo mismo cuando se mezclaron con PVP-VA, pero en menor
medida, mientras que los sistemas que contenían HPMCAS menos hidrofílicos parecían ser
menos susceptibles a la separación de fases (Rumondor y Taylor 2010).
En el caso de la humedad absorbida, el modelo F-H (Ec. 2.36) se puede extender para incluir
agua como un tercer componente en la mezcla para calcular la energía libre de Gibbs de la
mezcla:
Gmix
= nw ln ÿw + nd ln ÿd + np ln ÿp + ÿwdnwÿd + ÿwpnwÿp + ÿdpndÿp, (2.51)
RT
donde Gmix es la energía libre de mezcla para el sistema ternario y los subíndices w, d y p se
refieren a los componentes agua, fármaco y polímero, respectivamente. Los tres primeros
términos de la Ec. 2.51 representan la entropía combinatoria de mezcla ( Smix) y el resto de los
términos forman la entalpía de mezcla ( Hmix). Suponiendo que agregar el tercer componente
al sistema es favorable para la entropía de mezcla, la separación de fases amorfa-amorfa solo
debe ocurrir cuando Hmix se vuelve lo suficientemente positiva, lo que a su vez depende de los
valores relativos de los parámetros de interacción (ÿwd, ÿwp y ÿdp ). Por lo tanto, las
interacciones fármaco-polímero pueden considerarse importantes para prevenir la separación
de fases inducida por la humedad. En el caso de fármacos hidrofóbicos, el parámetro de
interacción entre el fármaco y el agua (ÿwd) se puede suponer positivo (desfavorable). Sin
embargo, la cantidad de agua absorbida (nw) también afecta la contribución entálpica. El grado
de sorción de agua a su vez depende de la higroscopicidad de los componentes de la mezcla.
Con la misma relación en peso de fármaco a polímero, se observó que la cantidad de agua
absorbida por las dispersiones sólidas que contenían PVP era mayor que en el caso de
HPMCAS. Esto resultó en contribuciones entálpicas menos favorables y puede explicar la
separación inducida por la humedad en algunos sistemas de polímeros y fármacos. Además,
los fármacos hidrófobos, con mayor ÿwd y, por lo tanto, un efecto desfavorable en Hmix,
favorecerían la separación de fases entre el fármaco y el polímero incluso con niveles bajos de
humedad (Rumondor y Taylor 2010).
En conclusión, la miscibilidad de un sistema ternario (fármaco, polímero y agua) depende
del equilibrio entre los factores termodinámicos, que a su vez se ven afectados por la cantidad
de agua absorbida por el sistema. El grado de absorción de agua depende de la higroscopicidad
tanto del polímero como del fármaco, además de la fuerza de las interacciones intermoleculares.
Por lo tanto, un sistema que tiene fuertes interacciones fármaco-polímero,
la baja higroscopicidad de la dispersión sólida amorfa y un fármaco menos hidrofóbico pueden conducir a la
mejor resistencia contra la separación de fases inducida por la humedad (Rumondor et al. 2011).
2.4.3.3 Impacto de la presión
La compresión puede inducir transformaciones de fase en materiales metaestables (Chan y Doelker 1985)
y, por lo tanto, también podría inducir separación de fase en sistemas amorfos.
Se estudió el efecto de la presión de compresión sobre la miscibilidad de dispersiones sólidas atomizadas
de naproxeno-PVP con diferentes composiciones (20, 30 y 40 % de naproxeno) a diferentes presiones de
compresión y se evaluó su miscibilidad antes y después de la compresión mediante DSC modulado y FTIR.
(Ayenew et al. 2012). Se encontró que una dispersión sólida que contenía un 20 % de naproxeno permaneció
intacta después de la compresión a 565,1 MPa, como lo demuestra la única Tg en las mediciones de DSC y
un perfil espectral inalterado. Por el contrario, una dispersión sólida que contenía un 30 % de naproxeno
mostró una Tg única, pero expandida, después de la compresión a 188,4 y 376,7 MPa, lo que se consideró
como una indicación de la inducción de falta de homogeneidad en la mezcla. Con presiones de compresión
más altas (565,1 y 1130,1 MPa), aparecieron en el termograma dos Tg correspondientes a fases ricas en
fármaco y ricas en polímeros. Además, los espectros FTIR indicaron la interrupción del enlace de hidrógeno
entre el fármaco y el polímero, inducida por las presiones de compresión más altas. El comportamiento de
una dispersión sólida que contenía un 40 % de naproxeno fue similar al de una dispersión al 30 %, con
cambios aún más pronunciados en la Tg, lo que sugiere la formación de una fracción mayor del dominio rico
en fármaco. Los autores concluyeron que la composición del 30 % de naproxeno y una presión de
compresión de 376,7 MPa era la condición de umbral para la separación de mezcla inducida por compresión
en este caso.
2.5 Solubilidad del fármaco (cristalino) dentro de una matriz polimérica
La sección anterior sobre miscibilidad evaluó la miscibilidad teórica de un fármaco con un polímero. Los
enfoques antes mencionados, como la teoría de la red F-H y el parámetro de interacción, permiten predecir
si un determinado fármaco y polímero son o no miscibles. Sin embargo, no contienen información cuantitativa
sobre qué cantidad de fármaco es miscible o soluble en el polímero. Desde una perspectiva farmacéutica,
esta información es importante para desarrollar una solución de vidrio con la máxima carga de fármaco, pero
evitando la recristalización del fármaco debido a la sobresaturación dentro del polímero. Esto es de especial
interés ya que las soluciones de vidrio son un medio para superar la baja solubilidad, ya que los nuevos
candidatos a fármacos pertenecen cada vez más a las clases II y IV del sistema de clasificación
biofarmacéutica (BCS). El conocimiento de la solubilidad de fármacos y polímeros es ventajoso para la
formulación y producción de soluciones de vidrio estables.
La solubilidad de un fármaco en medios líquidos se puede determinar directamente, simplemente por

la dispersión del exceso de fármaco sólido en el líquido y la medición de la concentración del fármaco una vez
se ha establecido el equilibrio (Roy y Flynn 1989). Sin embargo, determinar la solubilidad del fármaco
en un polímero no es tan sencillo, ya que ambos componentes normalmente son sólidos a temperatura
ambiente. Se han aplicado diferentes enfoques para explicar la cinética mucho más lenta de mezcla,
disolución y equilibrio alcanzado en el estado sólido.
La solubilidad del fármaco-polímero se ha determinado utilizando:
• Un polímero análogo de bajo peso molecular, por ejemplo, metil o etilpirrolidona (EP)
for PVP (Marsac et al. 2006b, 2009; Paudel et al. 2010)
• Depresión del punto de fusión del fármaco en el polímero respectivo (Marsac et al.
2006b, 2009; Sun et al. 2010; Tao et al. 2009)
• Recristalización a partir de soluciones de vidrio supersaturadas (Mahieu et al. 2013; Ma
et al. 1996) •
El parámetro de interacción F–H (Tian et al. 2013) • Los cambios
en la energía de Gibbs (Bellantone et al. 2012)
2.5.1 Determinación de la solubilidad del fármaco dentro de una matriz polimérica
2.5.1.1 Métodos de depresión del punto de fusión
La depresión del punto de fusión inducida por polímeros o la disolución del fármaco en un polímero se
puede utilizar para determinar experimentalmente la miscibilidad del fármaco-polímero (como se analiza
en la Sección 2.4.2.3) y la solubilidad del fármaco-polímero mediante DSC. Se escanea una mezcla
física de fármaco y polímero a una velocidad que varía de 0,1 a 10 K/min (Marsac et al. 2006b, 2009;
Sun et al. 2010). El final de la endotermia del punto de fusión (Tend) se determina como la intersección
del final de la endotermia de disolución y la línea base después de la disolución. Tend se puede utilizar
directamente para la extrapolación de la solubilidad a temperaturas más bajas que el punto de fusión
medido o para cálculos adicionales, por ejemplo, para relacionar la depresión del punto de fusión con la
teoría de red F-H.
Los problemas en la precisión de los valores Tend medidos surgen debido a la alta viscosidad del
polímero que ralentiza el proceso de mezcla y disolución. Esto es más prominente a temperaturas
cercanas o inferiores a la temperatura de transición vítrea (Tg) de la mezcla de fármaco y polímero, ya
que se reduce la movilidad molecular. Los procesos de mezcla y disolución a temperaturas cercanas a
la Tg pueden volverse tan lentos que no se alcanza el equilibrio durante el marco de tiempo de una
exploración DSC. Estas medidas conducen a una suposición errónea de la solubilidad de equilibrio. Por
lo tanto, las mediciones de solubilidad cercanas o por debajo de la Tg de la mezcla no son factibles con
las mediciones de DSC debido al marco de tiempo de los experimentos.
Durante la disolución, tiene lugar una transferencia de masa del fármaco cristalino (fase de soluto)
a la solución de vidrio (fase de solución). La reducción del tamaño de las partículas de la materia prima
y la mezcla del fármaco y el polímero antes de la exploración DSC pueden facilitar la disolución y reducir
los tiempos de medición DSC. La criomolienda de la mezcla fármaco-polímero con nitrógeno líquido
reduce la deformación plástica y favorece la fracturación de las partículas, reduciendo el tamaño de las
partículas y al mismo tiempo mezclando los componentes (Tao et al. 2009).
Fig. 2.10 Esquema de un

diagrama de fracción de
temperatura versus peso: la línea
recta representa la Tg de la
mezcla de fármaco y polímero,
la línea continua curva representa
los valores de Tend medidos y la
línea de curva discontinua
representa los valores de Tend
extrapolados del fármaco en el
polímero. La intersección marca
la solubilidad en Tg para una
solución saturada. (Adaptado de
Tao et al. 2009)
Sin embargo, algunas combinaciones de fármaco-polímero se pueden convertir a la forma amorfa durante
el proceso de molienda, como se ha demostrado para piroxicam con PVP, metilcelulosa o Soluplus®
(Kogermann et al. 2013), indometacina con PVP (Ke et al. 2012), y sulfatiazol o sulfadimidina con PVP
(Caron et al. 2011). Para evitar cambios en el estado sólido, el tiempo de molienda debe optimizarse para
cada par fármaco-polímero.
En el enfoque desarrollado por Tao et al., las mezclas de polímero y fármaco molidas criogénicamente
se sometieron a pruebas de DSC y se midió Tend (Tao et al. 2009). Las ejecuciones de DSC se realizaron
con diferentes velocidades de calentamiento y los respectivos valores de Tend se extrapolaron a una
velocidad de calentamiento de 0 K. Usando este método, se obtuvieron valores de Tend para mezclas de
fármaco y polímero de diferente composición. Sin embargo, con una fracción de polímero alta, la viscosidad
y la Tg de las muestras aumentan y el límite de detección del punto de fusión del fármaco puede ser un
desafío. Por lo tanto, Tend no puede determinarse en toda la gama de posibles composiciones de
polímeros y fármacos, sino que debe extrapolarse para cargas bajas de fármacos.
Gráficamente, esto se puede mostrar en un diagrama de fracción de temperatura versus peso que
representa la curva Tend y Tg (Fig. 2.10).
La desventaja de este método es que se necesitan muchas corridas de DSC para determinar la
solubilidad y esas corridas requieren una velocidad de calentamiento muy lenta (p. ej., 0,1 K/min). Además,
las mediciones de solubilidad solo son posibles por encima de un determinado contenido de fármaco
debido al aumento de la viscosidad y al límite de detección a una baja concentración de fármaco.
Una vez que se obtuvieron los valores de solubilidad, se puede mejorar aún más su precisión
recociendo las mezclas de fármaco y polímero cerca de su solubilidad de equilibrio durante 4 a 10 h
(dando a la mezcla de fármaco y polímero tiempo adicional para equilibrarse), seguido de una exploración
DSC con un velocidad de calentamiento estándar (p. ej., 10 K/min) para determinar si quedan cristales en
la muestra recocida (Sun et al. 2010). Si la mezcla de fármaco y polímero está por debajo de su solubilidad
de equilibrio, el fármaco debe haberse disuelto completamente en la matriz polimérica y no se puede
detectar ningún evento de fusión. Por el contrario, si la mezcla de fármaco y polímero está por encima de
la solubilidad de equilibrio, algunos cristales del fármaco permanecerán independientes de
el tiempo de recocido y dar una señal de fusión en la ejecución estándar de DSC. En general, son
posibles dos enfoques, ya sea para cambiar la composición de la mezcla de fármaco y polímero y
recocer a una temperatura establecida o para usar una composición establecida y cambiar el rango de
temperatura. Con el segundo enfoque, se puede determinar la solubilidad superior e inferior de una
determinada mezcla de fármaco y polímero con respecto a la temperatura.
Cuando los valores de solubilidad en equilibrio obtenidos con este método mejorado se compararon
con el método de Tao descrito anteriormente, fueron muy consistentes en fracciones de fármaco más
altas. Sin embargo, en fracciones de fármaco más bajas, los valores de Tend fueron alrededor de 7 K
más bajos con el nuevo método. Por lo tanto, la curva Tend de la figura 2.10 sería más baja. Como se
describió anteriormente, la viscosidad en una mezcla de fármaco y polímero con un bajo contenido de
fármaco aumenta cerca de la Tg de la mezcla y con un contenido de polímero más alto. Esto puede dar
lugar a mediciones en las que no se ha establecido el equilibrio durante la ejecución de DSC y se
subestimaría la solubilidad del equilibrio. El paso de recocido adicional proporciona una mayor certeza
de que se alcanza el equilibrio y, por lo tanto, mejora la precisión. Sin embargo, este método requiere
que la solubilidad del fármaco en el polímero se conozca de antemano y que ni el fármaco ni el polímero
se degraden o sufran cambios polimórficos durante el recocido.
2.5.1.2 Recristalización a partir de soluciones de vidrio sobresaturadas
Las soluciones de vidrio sobresaturadas son termodinámicamente inestables y se espera que se

separen en fases y que el fármaco se recristalice hasta que la mezcla de fármaco y polímero haya
alcanzado el equilibrio de solubilidad. Las soluciones de vidrio preparadas, por ejemplo, mediante la
evaporación de solventes, se pueden almacenar en condiciones de temperatura y humedad de interés,
y la existencia y el crecimiento de cristales se pueden observar mediante microscopía de luz polarizada
(Ma et al. 1996; Reismann y Lee 2012). La solubilidad se puede evaluar fácilmente con un microscopio
óptico en las condiciones de almacenamiento de interés, con el requisito previo de que las impurezas
no induzcan la cristalinidad. Como desventaja, el tiempo hasta que comienza la cristalización puede ser
muy largo (meses o incluso años). Este enfoque se ha utilizado para la determinación de la solubilidad
de fármacos en películas destinadas a la aplicación transdérmica.
En otro enfoque, se puede crear una solución de vidrio supersaturada (p. ej., una proporción de
fármaco a polímero de 85:15 (p/p)) mediante la molienda de la mezcla de fármaco y polímero (Mahieu et al.
2013). Luego, la solución de vidrio se recoce a una temperatura definida por encima de su Tg , donde
la movilidad molecular es mayor y el exceso de fármaco puede cristalizar. En la solubilidad de equilibrio,
el exceso de fármaco ha cristalizado completamente y se ha formado una solución vítrea de la fracción
de fármaco soluble y el polímero. Se analiza la Tg de la muestra recocida y la composición de la muestra
se puede determinar con la ecuación de Gordon-Taylor. De esta forma se evalúa la solubilidad de
equilibrio del fármaco en el polímero a la temperatura de recocido y se puede construir una curva de
solubilidad usando varias temperaturas de recocido. En el caso de las mezclas de indometacina-PVP,
las temperaturas de recocido entre 120 y 160 ÿC durante 2 h fueron suficientes para alcanzar el
equilibrio. El enfoque es más rápido que los métodos de depresión del punto de fusión de Tao y Sun. La
cinética de desmezclado y cristalización por sobresaturación es supuestamente más rápida
que la disolución del fármaco en el polímero y la Tg de la mezcla de fármaco-polímero que se

desmezcla es más baja que la de la misma composición durante el proceso de mezclado. Sin embargo,
con el aumento de la desmezcla y la cristalización del exceso de fármaco, la Tg del fármaco–
aumenta la mezcla de polímeros. Por lo tanto, la solubilidad solo se puede determinar en condiciones razonables.
marcos de tiempo a temperaturas de recocido que están por encima de la Tg del vidrio resultante
solución. La solubilidad a temperaturas más bajas debe estimarse por extrapolación.
2.5.1.3 Parámetro de interacción F–H
La teoría de la red F-H se describió anteriormente en relación con la miscibilidad y

interacciones moleculares. Para los cálculos de solubilidad, un monómero/oligómero del
polímero (p. ej., EP) en combinación con el coeficiente de actividad (Marsac et al. 2009) puede ser
utilizados, así como datos calculados, como el parámetro de solubilidad de van Krevelen (Tian
et al. 2013).
La solubilidad en fracción molar del fármaco, xfármaco, puede calcularse mediante la Ec. 2.52 (Marsac
et al. 2009):
T
Gfus Hfus(Tm) T 1
Inÿdrogaÿdroga = ÿ =ÿ 1- ÿ
T CpdT (2.52)
RT RT Tm RT Tm
T
1 CP
+ T DT ,
R Tm T
donde ÿdrug es el coeficiente de actividad del fármaco en la mezcla de fármaco y polímero en

el límite de solubilidad, Gfus es la diferencia en la energía libre entre el cristal y el superenfriado
líquido, y R y T son la constante universal de los gases y la temperatura absoluta,
respectivamente. Experimentalmente accesibles son el calor de fusión ( Hf us), la fusión
temperatura (Tm), y la diferencia en la capacidad calorfica entre el lquido sobreenfriado
y el cristal, Cp. El coeficiente de actividad se puede estimar a partir de la solubilidad
mediciones en EP o mediante el uso de la teoría F-H. Para el EP basado en la solubilidad
enfoque, la relación de solubilidad ideal a experimental (en EP) se ajusta suponiendo
que las propiedades fisicoquímicas, la movilidad molecular y, por tanto, la solubilidad son las
lo mismo en el líquido (EP) y el polímero (PVP). El coeficiente de actividad y el F–H
El parámetro de interacción se puede relacionar entre sí a través de la ecuación. 2.53:
JcJ MVdroga 1 ÿdroga 1 1

= en + ÿ
ÿPVP + ÿÿ2 JcJ , (2.53)

Droga inÿ MVlattx mPVP
mdrug xdrogas mdrug
JcJ
donde ÿ fármaco es el coeficiente de actividad del fármaco en PVP, MV es el volumen molecular,
ÿfármaco/polímero es la fracción de volumen del fármaco o polímero, respectivamente, mfármaco/polímero es
la relación entre el volumen del fármaco o del polímero y el del sitio reticular, y X es el F–H
parámetro de interacción determinado a través de la depresión del punto de fusión. el mismo enfoque
también se utilizó para determinar la solubilidad de itraconazol en Eudragit® E 100 usando
a Metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo y butilo 2:1:1 p/p/p
mezcla de metacrilato como polímero análogo (Janssens et al. 2010).
2.5.1.4 Cambios en la energía de Gibbs
Este enfoque divide la formación de soluciones sólidas en cuatro pasos diferentes (Bellantone et al.
2012):
• Calentamiento del fármaco puro desde la temperatura inicial hasta su punto de fusión, Tm •
Calentamiento del polímero puro desde la temperatura inicial hasta la Tm del fármaco • Mezcla del
fármaco fundido y el polímero a Tm para formar una solución • Enfriamiento de la solución a la
temperatura inicial
Como la temperatura al principio y al final del proceso es la misma, el cambio total en

La energía de Gibbs se puede describir por los cambios en la entropía y la entalpía totales como:
SGS = SSS ÿ T SSS, (2.54)
donde SS en GSS significa solución sólida; se puede dividir en tres componentes donde los dos
primeros usan valores de capacidad calorífica obtenidos a través del análisis térmico y el tercer
componente usa el parámetro de interacción F-H calculado:
TM11 TM1
CP1 + CP2 ÿ CP12
G1 = [CP1 + CP2 - CP12] dT - T dT (2,55)
T T T
T
G2 = n1 hM1 1 ÿ (2.56)
TM1
G3 = RTn1ÿ2ÿ(T ) + RT (n1 ln ÿ1 + n2 ln ÿ2), (2.57)
donde CP1 representa la capacidad calorífica del fármaco sin mezclar a presión constante y la
capacidad calorífica CP2 y CP12 representan la capacidad calorífica del polímero y la solución sólida,
respectivamente. hM1 es la entalpía molar de fusión del punto de fusión del fármaco (TM1). ÿ1 y ÿ2
son las fracciones de volumen respectivas de fármaco y polímero en la solución sólida yn indica los
moles de fármaco o polímero. La solubilidad se determina como el mínimo en el gráfico de GSS
dividido por el peso del polímero frente a la fracción en peso del fármaco.
La disolución de un fármaco poco soluble en un líquido tiene solo un pequeño efecto sobre la
capacidad calorífica. Sin embargo, la diferencia en la capacidad calorífica de los componentes sin
mezclar y la solución sólida también contribuye a los cambios en la energía libre de Gibbs. Por tanto,
la diferencia en la capacidad calorífica es un aspecto importante para la determinación de la
solubilidad de fármacos en polímeros, especialmente a temperatura ambiente.
2.5.1.5 Determinación de la solubilidad en PEG
PEG se diferencia de otros polímeros comúnmente utilizados en soluciones de vidrio. Dependiendo

de la longitud de la cadena, puede ser líquida o sólida a temperatura ambiente, lo que permite
diferentes enfoques para la determinación de la solubilidad. Se utilizó el análisis térmico junto con la
ecuación de Fox para determinar la solubilidad de seis fármacos en PEG 400, que es un
líquido viscoso a temperatura ambiente (Haddadin et al. 2009). Las mediciones de DSC se
realizaron en tres ciclos; el fármaco y el polímero se mantuvieron a temperaturas predefinidas por
debajo del punto de fusión del fármaco durante 5 min. El fármaco disuelto en el polímero y el
equilibrio deberían alcanzarse mucho más rápido en polímeros líquidos que en polímeros sólidos.
En un segundo paso, las soluciones se enfriaron rápidamente y se escanearon de nuevo con DSC
modulado para determinar la Tg de la solución de vidrio formada en el primer y segundo ciclo.
Se conocen las Tg de los componentes puros (Tg1 y Tg2) y la Tg de las mezclas de fármaco y
polímero, Tg (total), se midió en el ciclo 3 de la exploración DSC. Con la ecuación de Fox (Ec.
2.58), se pueden determinar las fracciones en peso, w, de fármaco y polímero:
1 w1 1 ÿ w1
= + . (2.58)
Tg(total) Tg1 Tg2
2.5.2 Resumen de los métodos de determinación de la solubilidad
Ninguno de los métodos mencionados anteriormente para determinar la solubilidad de un fármaco

en un polímero es sencillo. Las mediciones de solubilidad en análogos de polímeros de bajo peso
molecular suponen que la solubilidad es la misma en un monómero que en el polímero, aunque
sus propiedades fisicoquímicas y movilidad molecular difieran. Los enfoques que utilizan la
depresión del punto de fusión y la recristalización a partir de soluciones de vidrio supersaturadas
solo son aplicables en un cierto rango de composiciones de polímeros y fármacos y a temperaturas
elevadas. Esto puede ser muy útil para predecir la solubilidad del fármaco-polímero durante la
fabricación de una solución de vidrio (p. ej., a través de la extrusión por fusión en caliente), en
lugar de ser un indicador de estabilidad para el tiempo de almacenamiento de una formulación farmacéutica.
Usando la teoría F-H, el parámetro de interacción se calcula a partir de la depresión del punto de
fusión, pero se extrapola a temperatura ambiente, aunque solo se encontró una relación lineal
para ciertos rangos de composición de fármaco-polímero.
2.5.3 Efecto de la solubilidad del fármaco sobre la estabilidad

física de la solución de vidrio
Según los datos publicados (Tabla 2.3), la solubilidad del fármaco en una matriz polimérica es
relativamente baja y, a menudo, la carga del fármaco sería insuficiente para alcanzar
concentraciones terapéuticas.
Sin embargo, eso no significa que las soluciones de vidrio con contenido de fármaco por encima
de la solubilidad en equilibrio no puedan utilizarse para aplicaciones farmacéuticas. Aunque tales
soluciones de vidrio no son termodinámicamente estables, pueden ser cinéticamente estables cuando
se evita la recristalización durante períodos de tiempo de almacenamiento farmacéuticamente relevantes.
Los diagramas de fase construidos con datos de solubilidad, miscibilidad y valores de Tg de las
soluciones de vidrio (como se indica en la Sección 2.4) pueden funcionar como una guía útil con
respecto a la estabilidad termodinámica y cinética de una solución de vidrio en una composición dada.
Tabla 2.3 Descripción general de los valores de solubilidad determinados de varios fármacos en polímeros según lo informado
en la literatura
Droga Polímero Método Valor de solubilidad referencias
(%)
felodipino JcJ K12 Parámetro de interacción 7.2 6.5 Marsac et al.

JcJ K29/32 (2009)
o K90
Ketoprofeno PVP K12 1.1

JcJ K29/32 o 1.0
K90
Indometacina PVP K12 14,4

JcJ K29/32 o 13,4
K90
nifedipino JcJ K12 5.4

JcJ K29/32 o 4.9
K90
Acetaminofén PEO N10 Parámetro de interacción 12.1 Yang et al. (2001)
itraconazol Eudragit® Parámetro de interacción 0.01 Janssens et al.

y 100 (2010)
indometacina JcJ/VA depresión del 50–60 (110 ÿC) Sun et al. (2010)
nifedipino punto de fusión 30–40 (123 ÿC)
indometacina JcJ/VA depresión del 28 (85ÿC) 12 Tao et al. (2009)

nifedipino punto de fusión (95ÿC)
Indometacina PVP K12 Recristalización por 67 (120ÿC) Mahieu et al.

sobresaturación (2013)
Felodipina HPMCAS Flory calculada– 0.001a (25ÿC) Tian et al. (2013)

Parámetro de interacción 0.6b (25ÿC)
de Huggins usando a o b
Soluplus 0.02a (25ÿC)
3.69b (25ÿC)
indometacina JcJ K30 Cambio en la energía libre ˜ 8 (25ÿC para todos) Bellantone et al.
Eudragit E 100 de Gibbs ˜ 9 ˜ 10 ˜ 9 ˜ 9 ˜ 12 ˜ (2012)
Eudragit L 100 9 ˜ 8 ˜ 13
griseofulvina JcJ K30
Eudragit E 100
Eudragit L 100
Itraconazol JcJ K30
Eudragit E 100
Eudragit L 100
lidocaína Poliacrilato Flujo 20.8 Jasti et al. (2004)
PVP poli(vinilpirrolidona), VA acetato de vinilo, PEO óxido de polietileno, HPMCAS acetato de hidroxipropilmetilcelulosa
succinato aDatos del punto de fusión
B
Parámetro de solubilidad de Van Krevelen
Fig. 2.11 Esquema que representa un sistema de dispersión sólido con diferentes cargas de fármaco
y temperaturas. Las regiones (I-VI) se dividen por la transición vítrea (Tg) de la dispersión sólida, el
límite de solubilidad del fármaco-polímero cristalino y el límite de miscibilidad del fármaco-polímero
amorfo. Las zonas (I–VI) son I: vidrio termodinámicamente estable; II: líquido termodinámicamente
estable; III: vidrio sobresaturado; IV: líquido sobresaturado; V: vidrio sobresaturado e inmiscible; y VI:
líquido sobresaturado e inmiscible. C1: solubilidad del fármaco en el polímero a Tg y C2: miscibilidad
del fármaco en el polímero a Tg. (Adaptado de Qian et al. 2010a)
Varios autores, incluidos algunos de los mencionados anteriormente y otros (Qian et al. 2010a;
Tao et al. 2009; Tian et al. 2013), han proporcionado esquemas para identificar composiciones de
fármaco-polímero adecuadas según la solubilidad y la miscibilidad en combinación con el Tg. En la
figura 2.11, la temperatura se representa frente a la fracción del fármaco, mostrando la Tg de la
solución de vidrio, la solubilidad del fármaco y el polímero y las curvas de miscibilidad. Estas curvas
construyen seis áreas (indicadas I-VI) que pueden ayudar a elegir una composición adecuada de
fármaco-polímero. Las zonas V y VI de la figura 2.11 se ubican por encima de la línea de miscibilidad
entre el fármaco y el polímero y son áreas en las que se favorece termodinámicamente la separación de fases.
Por lo tanto, en el equilibrio, coexisten una fase rica en fármacos y otra rica en polímeros y se
observan dos Tg separadas para el sistema (Tian et al. 2013; Vasanthavada et al. 2005). La línea
de miscibilidad del fármaco amorfo con el polímero siempre es más alta que la línea de solubilidad
del fármaco polimérico cristalino debido al hecho de que el fármaco amorfo tiene un potencial
químico más alto que su homólogo cristalino. Las zonas líquidas en equilibrio (II, IV, VI) y el vidrio
fuera del equilibrio (I, II, V) están separados por los valores Tg de la dispersión sólida, que pueden
medirse mediante DSC o estimarse a partir de la ecuación de Gordon-Taylor. En la zona de equilibrio,
la relajación estructural ocurre rápidamente y se puede medir la miscibilidad (y la solubilidad). Por el
contrario, en la región vítrea sin equilibrio, la movilidad molecular es baja y la relajación estructural
se produce lentamente, lo que conduce a que la solubilidad en equilibrio no se defina estrictamente
ni se mida experimentalmente. El
la línea de solubilidad es el límite entre las regiones termodinámicamente estables (I, II) e
inestables (III–VI). Esto define el límite máximo para la carga de fármaco en el polímero, por
debajo del cual cualquier concentración de fármaco o fluctuación de temperatura no provocará la
separación de fases ni la cristalización del fármaco. Entre las líneas de miscibilidad y solubilidad
(zonas III, IV), una dispersión sólida podría mantener su estado termodinámicamente metaestable
según el comportamiento de cristalización del fármaco. Especialmente en la zona III, una
dispersión sólida se puede estabilizar tanto termodinámica como cinéticamente. Por el contrario,
la zona VI no tiene barrera termodinámica para evitar la cristalización y debe evitarse, pero la
zona V puede estabilizarse cinéticamente (es decir, almacenándose a una temperatura
suficientemente por debajo de la Tg). Además, se ilustran la solubilidad del fármaco en el polímero
en Tg (C1 en la Fig. 2.11) y la miscibilidad del fármaco en el polímero en Tg (C2 en la Fig. 2.11) .
Una dispersión sólida en C1 sería termodinámicamente estable a temperaturas superiores a Tg
y puede ser cinéticamente estable a temperaturas inferiores a Tg. Por lo tanto, una dispersión
sólida con una carga de fármaco no superior a C1 podría resistir el estrés proveniente de la
fluctuación de temperatura a través de Tg durante el procesamiento y el almacenamiento y, por
lo tanto, permanecer estable. Sin embargo, C2 puede servir como un límite práctico para el
diseño de formulaciones de dispersión sólida, si el fármaco puede permanecer amorfo durante el
tiempo de procesamiento y almacenamiento de la formulación, especialmente cuando se necesita
una carga alta de fármaco para satisfacer el requisito de dosis.
2.5.4 Mantenimiento de Condiciones Sobresaturadas: El “Primavera

y Efecto Paracaídas”
El objetivo final de una formulación amorfa es aumentar la concentración del fármaco en solución
(extensión y tiempo) después de la administración. Por lo tanto, el comportamiento de disolución
y cristalización del fármaco después de que se hayan introducido dispersiones sólidas amorfas
en medios acuosos fisiológicamente relevantes requiere una cuidadosa consideración.
Vale la pena considerar primero el comportamiento de disolución del fármaco puro amorfo y
cristalino (sin polímero). Los perfiles teóricos de concentración en solución de un fármaco que se
añade a un medio acuoso en su forma cristalina estable (con respecto a las condiciones del
medio acuoso) y en su forma amorfa pura se muestran en la figura 2.12.
El fármaco cristalino se disuelve hasta que la concentración de la solución alcanza la solubilidad
termodinámica del fármaco, después de lo cual la concentración permanece constante. La forma
amorfa, por otro lado, inicialmente se disuelve más rápidamente que la forma cristalina y alcanza
una concentración más alta. Esto a menudo se denomina efecto de "resorte" y es una función
directa de la mayor solubilidad aparente de la forma amorfa. Sin embargo, la concentración más
alta suele ser de corta duración, ya que la solución está sobresaturada con respecto a la forma
cristalina y, por lo tanto, se produce la precipitación en la forma cristalina hasta que la
concentración iguala la solubilidad de la forma cristalina.
El perfil de sobresaturación exacto depende de la interacción entre las velocidades de

disolución y cristalización del fármaco. Cuando se considera la cristalización, hay dos posibles
rutas de recristalización en medios acuosos: directo sólido-sólido (misma
Fig. 2.12 Representación

esquemática de los perfiles de
tiempo de solución teóricos de un
fármaco cristalino (negro,
discontinuo) y un fármaco amorfo
puro sin polímero (negro) y una
dispersión sólida con dos polímeros
diferentes: A (gris medio) y B (gris
claro). Tenga en cuenta que las
tres formulaciones amorfas tienen
un "efecto de resorte", mientras
que el polímero A ejerce un efecto
de paracaídas mientras que el
polímero B inhibe completamente
la recristalización y mantiene el
mismo grado de sobresaturación.
como durante el almacenamiento) y cristalización mediada por solución. La cristalización

directa sólido-sólido puede acelerarse en un medio acuoso. En tal medio, existe una mayor
fuerza impulsora para la penetración del agua en un sólido amorfo que en condiciones húmedas
(o secas) y, como resultado, puede ocurrir un mayor grado de plastificación de un fármaco
amorfo, lo que facilita la cristalización dentro del sólido. transformación directa sólido-sólido).
Si esto ocurre durante la disolución, el efecto de resorte (velocidad de disolución o concentración
máxima) puede reducirse debido a que el material cristalino reemplaza la forma amorfa
disponible para la disolución. Sin embargo, en un medio líquido, podría decirse que el
mecanismo de cristalización más importante es la cristalización mediada por solución, y este
es el mecanismo responsable de la caída en la concentración de la solución hasta que se
alcanza la solubilidad del material cristalino (Bhugra y Pikal 2008; Ozaki et al.
2012; Savolainen et al. 2009).
Cuando se introduce un polímero en forma de dispersión sólida amorfa, también se observa
un efecto resorte, pero la posterior caída de la concentración del fármaco puede ser más lenta
(conocido como efecto paracaídas) o incluso inhibirse por completo. Esto se debe a que el
polímero inhibe la cristalización del fármaco mediada por la solución. Los efectos teóricos de
resorte y paracaídas de dos polímeros diferentes (A y B) se muestran en la figura 2.12. Tanto
el efecto de resorte como el de paracaídas pueden verse afectados por la presencia y el tipo
de polímero. Hay varios mecanismos que contribuyen al perfil de concentración de la droga
durante las fases de resorte y paracaídas.
Si bien el efecto de resorte se debe a que el fármaco se encuentra en forma amorfa, la
velocidad y el grado de disolución también se ven afectados por el polímero en la dispersión sólida.
La disolución del polímero puede promover una disolución más rápida del fármaco al ayudar a
liberar moléculas (o partículas) del fármaco, aumentar la solubilidad del fármaco en el disolvente
(efecto de cosolvencia) e inhibir la cristalización directa sólido-sólido. Por otro lado, el potencial
químico del fármaco es menor para la dispersión sólida que para el fármaco amorfo puro (si no
se tienen en cuenta los cambios de solubilidad debidos al polímero disuelto; Kawakami y Pikal
2005; Ozaki et al. 2012). Es bastante común que el efecto resorte sea más pronunciado para
la droga pura que para una solución de vidrio.

esquemática de los perfiles de
tiempo de solución teóricos de un
fármaco cristalino (negro,
discontinuo) y un fármaco amorfo
puro sin polímero (negro) y una
dispersión sólida con dos polímeros
diferentes: A (gris medio) y B (gris
claro). Tenga en cuenta que las
tres formulaciones amorfas tienen
un "efecto de resorte", mientras
que el polímero A ejerce un efecto
de paracaídas mientras que el
polímero B inhibe completamente
la recristalización y mantiene el
mismo grado de sobresaturación.
como durante el almacenamiento) y cristalización mediada por solución. La cristalización

directa sólido-sólido puede acelerarse en un medio acuoso. En tal medio, existe una mayor
fuerza impulsora para la penetración del agua en un sólido amorfo que en condiciones húmedas
(o secas) y, como resultado, puede ocurrir un mayor grado de plastificación de un fármaco
amorfo, lo que facilita la cristalización dentro del sólido. transformación directa sólido-sólido).
Si esto ocurre durante la disolución, el efecto de resorte (velocidad de disolución o concentración
máxima) puede reducirse debido a que el material cristalino reemplaza la forma amorfa
disponible para la disolución. Sin embargo, en un medio líquido, podría decirse que el
mecanismo de cristalización más importante es la cristalización mediada por solución, y este
es el mecanismo responsable de la caída en la concentración de la solución hasta que se
alcanza la solubilidad del material cristalino (Bhugra y Pikal 2008; Ozaki et al.
2012; Savolainen et al. 2009).
Cuando se introduce un polímero en forma de dispersión sólida amorfa, también se observa
un efecto resorte, pero la posterior caída de la concentración del fármaco puede ser más lenta
(conocido como efecto paracaídas) o incluso inhibirse por completo. Esto se debe a que el
polímero inhibe la cristalización del fármaco mediada por la solución. Los efectos teóricos de
resorte y paracaídas de dos polímeros diferentes (A y B) se muestran en la figura 2.12. Tanto
el efecto de resorte como el de paracaídas pueden verse afectados por la presencia y el tipo
de polímero. Hay varios mecanismos que contribuyen al perfil de concentración de la droga
durante las fases de resorte y paracaídas.
Si bien el efecto de resorte se debe a que el fármaco se encuentra en forma amorfa, la
velocidad y el grado de disolución también se ven afectados por el polímero en la dispersión sólida.
La disolución del polímero puede promover una disolución más rápida del fármaco al ayudar a
liberar moléculas (o partículas) del fármaco, aumentar la solubilidad del fármaco en el disolvente
(efecto de cosolvencia) e inhibir la cristalización directa sólido-sólido. Por otro lado, el potencial
químico del fármaco es menor para la dispersión sólida que para el fármaco amorfo puro (si no
se tienen en cuenta los cambios de solubilidad debidos al polímero disuelto; Kawakami y Pikal
2005; Ozaki et al. 2012). Es bastante común que el efecto resorte sea más pronunciado para
la droga pura que para una solución de vidrio.
El efecto de paracaídas del polímero también se debe a una combinación de mecanismos

(Murdande et al. 2011; Raghavan et al. 2001; Sekikawa et al. 1978; Yokoi et al.
2005). Primero, los polímeros pueden elevar la solubilidad de equilibrio del fármaco (efecto de
cosolvencia) y, por lo tanto, pueden reducir el grado de sobresaturación y, por lo tanto, la fuerza
impulsora termodinámica para la cristalización mediada por solución (Warren et al. 2010).
Las moléculas del fármaco y el polímero pueden formar complejos en solución a través de enlaces
electrostáticos, fuerzas de van der Waals o enlaces de hidrógeno. Se ha demostrado que incluso
la adición de cantidades bajas (p. ej., 0,1–0,25 % p/p) de polímeros como PVP e
hidroxipropilmetilcelulosa a la solución produce mejoras significativas en la solubilidad acuosa
(Loftsson et al. 1996). En segundo lugar, los polímeros disueltos en los medios de disolución
pueden adsorberse en la superficie de cualquier cristalito que comience a formarse, lo que puede
bloquear la interacción de las moléculas del fármaco con las superficies de los cristales. Los
enlaces electrostáticos, las fuerzas de van der Waals o los enlaces de hidrógeno pueden afectar
el grado y la fuerza de interacción del polímero y las caras del cristal y, por lo tanto, el grado de
inhibición del crecimiento del cristal. En tercer lugar, la viscosidad de la solución de polímero
también puede inhibir la difusión de las moléculas durante la nucleación y el crecimiento de cristales (Warren et al
Muchos estudios han demostrado que las dispersiones sólidas poliméricas pueden ser muy
eficaces para promover los efectos de resorte y paracaídas. Para promover estos efectos, se
debe inhibir la cristalización tanto sólido-sólido como mediada por solución (Boersen et al.
2012). Sin embargo, la inhibición parcial o completa de la cristalización por sí sola no garantiza
una sobresaturación suficiente o incluso ninguna. Si bien existen muchos mecanismos, a veces
en competencia, que afectan la disolución y cristalización del fármaco, existe evidencia de que la
fuerza de las interacciones intermoleculares entre el polímero y el fármaco es crucial. Si las
interacciones son muy fuertes, la cristalización puede inhibirse por completo (durante el
almacenamiento y la administración), pero es posible que tanto el fármaco como el polímero no
se disuelvan lo suficiente en el medio acuoso. Se necesita más investigación para ayudar a
racionalizar la selección de polímeros con respecto a la promoción tanto de la generación como
del mantenimiento de la sobresaturación.
2.6 Resumen
En el campo de la investigación y el desarrollo de la dispersión sólida amorfa, la elucidación de la
base teórica de este grupo cada vez más importante de sistemas de administración de fármacos
sigue siendo un área activa e intensamente buscada. En este capítulo, hemos intentado dar una
visión general del estado actual del campo. Si bien es obvio que se necesita hacer mucho más
trabajo fundamental, el conjunto actual de conocimientos sobre las consideraciones teóricas en el
desarrollo de dispersiones sólidas amorfas sienta las bases para el científico de formulación
aplicada preocupado por el desarrollo racional de estos sistemas de administración de fármacos.
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Capítulo 3
Descripción general de la dispersión de sólidos amorfos
Tecnologías
Harpreet Sandhu, Navnit Shah, Hitesh Chokshi y A. Waseem Malick
3.1 Introducción y Antecedentes
Un estudio de la literatura reciente muestra un crecimiento considerable en la aplicación de la

dispersión sólida amorfa (ASD) para resolver los desafíos relacionados con la solubilidad en el
desarrollo de productos (Williams et al. 2010, 2013; Repka et al. 2013). Este crecimiento se debe
principalmente a tres factores:
una. desarrollo y expansión de excipientes aceptables, especialmente al nivel de dosis que se

necesita para la dispersión sólida, b. aplicación de nuevas tecnologías, y c. comprensión
mejorada de los sistemas amorfos utilizando herramientas analíticas predictivas
para la estabilidad y disolución.
Los desarrollos anteriores en ASD se vieron obstaculizados por la falta de comprensión científica
de la forma metaestable de alta energía y la disponibilidad de tecnologías adecuadas (Sekiguchi et
al. 1964). A los efectos de este capítulo, las tecnologías de procesamiento se clasifican
principalmente en dos clases principales, es decir, basadas en solventes o basadas en fusión. En
la Fig. 3.1 se muestra un esquema de esta clasificación para ayudar a orientar a los lectores (Miller
2012). En función de su madurez, las tecnologías seleccionadas se tratan en este capítulo con el
objetivo de proporcionar las herramientas necesarias para ayudar a seleccionar una tecnología
adecuada para una aplicación específica.
H. Sandhu ( )
Merck & Co., Inc., 556 Morris Avenue, Summit, NJ 07901, EE. UU. Correo
electrónico: harpreet.sandhu@merck.com
N. Shah
Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, Nueva Jersey, EE. UU.
H. Chokshi
Roche Pharma Research & Early Development, Roche Innovation Center, Nueva York, NY,
EE. UU.
AW Malick
Investigación y desarrollo analítico y farmacéutico, Hoffmann-La Roche Ltd., Nutley, NJ, EE. UU.
© Sociedad de Liberación Controlada 2014 91

N. Shah et al. (eds.), Dispersiones sólidas amorfas, Avances en
ciencia y tecnología de entrega, DOI 10.1007/978-1-4939-1598-9_3
92 H. Sandhu et al.
Fig. 3.1 Tecnologías de procesamiento comúnmente utilizadas en la fabricación de dispersión sólida amorfa
(ASD)
• Las tecnologías basadas en solventes enumeradas a continuación se basan en la preparación de una solución de
el fármaco junto con el componente estabilizador:
– Secado por atomización: Eliminación rápida del solvente en un ambiente controlado (temperatura y
presión) que se acelera generando alta área superficial
– Granulación en lecho fluido/capas/recubrimiento pelicular: Eliminación de solvente en varios
equipos farmaceuticos convencionales
– Coprecipitación: Tecnologías de precipitación controlada por solvente, por ejemplo, polvo a granel
microprecipitado (MBP), precipitación por evaporación en solución acuosa (EPAS), Nanomorph y
precipitación instantánea, etc.
– Tecnologías basadas en fluidos supercríticos y sus variaciones, como FormulDisp – Procesamiento
criogénico, por ejemplo, secado por congelación por aspersión (SFD) y congelación de película delgada
(TFF)
– Electrospinning: extracción de nanofibras de una solución o material fundido bajo alto voltaje
electrostático
– Rotating jet spinning: Combinación de centrifugación y pinning para producir
nanofibras
• Tecnologías basadas en fusión en las que el fármaco y el componente estabilizador se calientan y mezclan:
– Granulación por fusión – Extrusión por fusión – KinetiSol: mezcla de alto cizallamiento combinada con
alta temperatura – Molienda: molienda/criomolienda de alto cizallamiento con y sin excipientes, p.
biorise
– Deposición de material fundido sobre un soporte mediante revestimiento de fusión en caliente en un proceso
de lecho fluido, p. ej., Meltdose
3 Descripción general de las tecnologías de dispersión de sólidos amorfos 93
3.2 Evaporación de solventes
Un requisito previo clave para ASD es la eliminación de la cristalinidad del fármaco y el mejor medio para
lograr ese estado es disolviendo el fármaco cristalino en un disolvente adecuado.
En algunos casos, puede ser posible obtener un fármaco amorfo puro, pero debido a consideraciones de
estabilidad, el fármaco generalmente se procesa con un polímero que estabiliza la forma amorfa a través
de interacciones mecánicas y fisicoquímicas. Un medio ideal para lograr la coprecipitación implica la
solubilización del ingrediente farmacéutico activo (API) y el polímero en un solvente común seguido de la
eliminación del solvente.
Normalmente, la solubilidad de un fármaco en disolventes orgánicos impulsa la selección del polímero
estabilizador y el proceso. El diseño de una formulación que utiliza un proceso de evaporación de solventes
generalmente consta de los siguientes pasos secuenciales:
• Selección de solventes
• Selección de polímeros y aditivos • Selección
de un método de evaporación que produzca ASD con residuos aceptables
niveles de disolvente
Para obtener una mejor comprensión de estos procesos, cada uno de estos pasos se analiza en las
siguientes secciones.
3.2.1 Selección de disolvente
Para la aplicación exitosa de técnicas basadas en solventes, la solubilidad adecuada en solventes

orgánicos es fundamental para generar un ASD. En la mayoría de los casos, el análisis de solubilidad
realizado durante los estudios de preformulación forma la base para seleccionar un solvente. Los criterios
para la selección de solventes incluyen la solubilidad del API y el polímero en un solvente común, la
eficiencia de secado del solvente, el nivel aceptable de solventes residuales (basado en la clasificación de
la Conferencia Internacional sobre Armonización) y la estabilidad de vida útil deseada. Desde la perspectiva
termodinámica, el secado del solvente implica una interacción compleja de transferencia de calor y masa
y depende principalmente del suministro de calor y la eficiencia de la eliminación de vapor. A nivel de
proceso, la eficiencia de secado depende de la tasa de evaporación del solvente que a su vez depende
del punto de ebullición, el calor específico de la solución, el calor de vaporización, el área superficial, la
presión de vapor, el porcentaje de contenido sólido y la viscosidad de la solución (Abeysena y Darrington,
2013).
El secado es un proceso que consume mucha energía y requiere una selección cuidadosa de un
solvente que pueda proporcionar una solubilidad adecuada del fármaco y el polímero y que sea fácil de
eliminar. Desde la perspectiva térmica, la cantidad de calor necesaria para eliminar un disolvente representa
la suma del calor latente de vaporización ( Hvap), el calor necesario para elevar la temperatura hasta el
punto de ebullición y las pérdidas en el proceso (Murugesan et al. 2011). Asumiendo que la pérdida de
energía es un factor del equipo y será similar para diferentes solventes, el calor requerido (QH) para
remover un solvente puede ser estimado por Hvap y Cp T :
1000
QH = CPÿ (Tb ÿ TRT ) + Hvap ×
peso molecular,
94 H. Sandhu et al.
Tabla 3.1 Propiedades relacionadas con el secado de algunos solventes de uso común
Solvente peso molecular Calor Calor Hirviendo Vapor Energía térmica

(g/mol) capacidad de punto presión requerida para
(J/g ÿC) ( ÿC) @20 ÿC evaporar
vaporización (kpa) 1 kg de disolvente
(kj/mol) (J)
Agua 18 4.18 40.7 100 2.3 2596
Etanol 46 2.44 38.7 78 5.8 983
Acetona 58 2.17 29.1 70 24 610
Dimetilsulfóxido 78 1.96 52,9 189 0.06 1009
Dimetilacetamida 87 2.0 46.2 165 0.3 828
N-metilpirrolidona 99 1.7 54.5 204 0.04 846
donde Cp es la capacidad calorífica específica, Tb es el punto de ebullición y TRT es la temperatura ambiente.

temperatura.
Un resumen de las propiedades termofísicas relevantes de los solventes de uso común.
se proporciona en la Tabla 3.1. Además del punto de ebullición y el calor de vaporización, el vapor
La presión del solvente también es crítica para evaluar la eficiencia de secado, ya que determina la eficiencia
de renovación de la superficie. Comprensión de la temperatura dependiente
Los cambios en la presión de vapor pueden proporcionar información útil sobre los medios para mejorar
eficiencia de secado. Se ha demostrado que disolventes como agua, tolueno, n-heptano,
y N-metilpirrolidona (NMP) son difíciles de eliminar porque el aumento de vapor
la presión en función de la temperatura es muy lenta. Además, también es importante
tenga en cuenta que las propiedades resumidas en la Tabla 3.1 son para disolventes puros y pueden variar
significativamente dependiendo de los aditivos y sus interacciones con los solventes.
Impulsado por el deseo de maximizar la solubilidad del API y de optimizar el secado
eficiencia, en muchas ocasiones los formuladores recurren al uso de disolventes mixtos. Aunque se considera
una molestia desde la perspectiva de la purificación, el
Se prefieren los azeótropos para ASD en el caso de que no se pueda usar un solvente puro. En el
ausencia de azeótropos, las diferencias en las tasas de evaporación de solventes binarios
puede resultar en una sobresaturación variable del material precipitante, por lo tanto, potencialmente
dando como resultado la separación de fases. Una lista de algunos solventes de uso común que pueden formar
azeótropo se proporciona en la Tabla 3.2 como referencia. Cuando se utilizan disolventes mixtos para
ASD, es probable que se requiera un trabajo mucho más extenso para optimizar la
combinación correcta y determinar su impacto en la calidad del producto para reducir el riesgo potencial
problemas durante la fabricación y el escalado.
En el curso de la selección de un solvente adecuado para la preparación de ASD, es importante
para asegurar que el material sea química y físicamente estable en el solvente. la intención
de selección de disolvente es convertir el material cristalino en forma amorfa, sin embargo,
algunos sólidos pueden formar solvatos o el solvente residual puede disminuir la transición vítrea
temperatura (Tg) del material resultando en una estabilidad desfavorable. La estabilidad necesita
Tabla 3.2 Lista de solventes de uso común con respecto a su capacidad para formar azeótropos
(http://en.wikipedia.org/wiki/Azeotrope_(data), consultado el 10 de diciembre de 2013)
Disolventes Punto de ebullición de Temperatura azeotrópica (ÿK) azeotrópico

Disolvente (ÿK) Composición
(% p/p)
Etanol:Agua 352/373 352 96:4
Acetona: Agua 330/373 zeotrópico zeotrópico
Agua:Acetona:Cloroformo 373/330/334 334 4:38:58
Etanol:Tetrahidrofurano 352/339 339 97:3
Etanol: Acetato de etilo 352/350 345 69:31
Diclorometano:Agua 313/373 312 99:1
Diclorometano:Etanol 313/352 313 95:5
establecerse para garantizar que se pueda lograr un tiempo de espera suficiente, especialmente durante
ampliación donde los tiempos de ejecución pueden extenderse durante días.
3.2.2 Selección de polímeros y otros aditivos
Criterio primario para la selección de un polímero para ASD por evaporación de solvente
método depende de su solubilidad en el solvente. Los otros criterios que también son
importante incluyen la miscibilidad con API en estado sólido, la capacidad de producir alto contenido de drogas
carga, paquete de datos toxicológicos de apoyo, y su impacto en el logro y
manteniendo una alta sobresaturación. Estos criterios adicionales se tratan en detalle en
los demás capítulos. Un breve resumen de los diferentes polímeros y los disolventes que tienen
utilizado para varias aplicaciones se proporciona en la Tabla 3.3. Procesos basados en solventes
proporcionar opciones para incluir otros aditivos, como surfactante o estabilizadores secundarios,
para aumentar la calidad del producto. Solución de alimentación que va desde la solución hasta la lata de suspensión
ser procesado por proceso de secado por aspersión; sin embargo, para la fabricación de ASD es deseable
que todos los componentes están en estado disuelto. Desde una perspectiva de procesamiento posterior, la mayoría
de los intermedios secados por aspersión requieren densificación para mejorar la densidad.
y propiedades de flujo antes de fabricar la forma de dosificación final. el predominante
mecanismo de consolidación para materiales amorfos, especialmente con relativamente grandes
proporción de polímero es la deformación plástica (Iyer et al. 2013). Elección del polímero,
cualquier aditivo y sus cantidades relativas en la solución de alimentación, y las características
del intermedio amorfo final puede afectar las propiedades críticas del material
como el tamaño de partícula y la densidad que podría tener un efecto significativo en aguas abajo
Procesando.
Dispersión
sólida
amorfa
ASD
extrusión
de
fusión
en
caliente
HME,
Tabla
3.3
Propiedades
relevantes
de
los
polímeros
farmacéuticos
de
uso
común
Copolímero
de
aminometacrilato
(Eudragit
EPO)
Soluplus ftalato
de
hipromelosa Acetato
de
celulosa
ftalato
NA Ftalato
de
acetato
polivinilo
Uso
principal
en
el
recubrimiento
de
tabletas poloxámeros Polietilenglicol Copovidona
(PVP/
VA) Povidona
(PVP) Copolímeros
de
ácido
metacrílico
(Eudragit
L100,
S100) Succinato
de
acetato
hidroxipropilcelulosa hipromelosa Polímero
NA,
utilizado
principalmente
en
la
extrusión
por
fusión N
A/ Experiencia
de
última
etapa
como
nanopartículas
ydispersión
cristalina Granulación
por
fusión
GrisPEG Kaletra
yNorvir
fabricados
por
HME
106 Cesamet
granulación
con
etanol
(Conine
1980),
Rezulin
(HME) ) Aplicación
para
enmascarar
el
sabor Ningún
producto
conocido
como
ASD,
utilizado
en
producto
de
liberación
controlada República
Dominicana
(HME) InCivek®
yKalydeco
por
secado
atomización,
Zelboraf®
por
coprecipitación,
Noxafil Sporanox,
semillas
de
pareil Producto
comercial/
experiencia
en
etapa
final
(TEA)
Recubrimiento
en
lecho
fluido
sobre
superficies
no
N
A/ Tm
=
52–
57
(P188)
Acetona,
etanol,
metanol,
acetato
de
etilo,
metiletilo Tm
=
55–
63 Tg
(ÿC) Propiedades
termales
70 133–
137 160–
170 (PEG6000) 180
(K90) 175
(K30) 48 >
150 100–
110 170–
180
Acetona,
metanol,
etanol,
diclorometano Acetona,
etanol:diclorometano
(1:1)
metanol,
acetato
de
etilo,
metiletilcetona,
diclorometano,
tetrahidrofurano Acetona,
metiletilcetona,
acetato
de
etilo Acetona,
etanol,
metanol,
acetato
de
etilo,
metiletilcetona,
diclorometano,
etanol,
metanol,
acetato
de
etilo,
metiletilcetona,
diclorometano,
etanol,
metanol,
acetato
de
etilo,
metiletilcetona,
diclorometano,
etanol,
metanol,
acetato
de
etilo,
metiletilcetona,
diclorometano,
etanol,
metanol
Etanol:diclorometano
(1:1)
Etanol,
acetato
de
etilo,
metanol
Etanol:diclorometano
(1:1) cetona,
diclorometano,
tetrahidrofurano Etanol,
metanol,
diclorometano,
cloroformo Acetato
de
metilo:metanol
(1:1) Etanol:diclorometano
(1:1,
2:1) Solubilidad
en
solvente
H. Sandhu et al. 96
Fig. 3.2 Selección del proceso de eliminación de disolventes
3.2.3 Selección del proceso de evaporación de solventes
Hay varios informes bibliográficos que demuestran el papel del proceso de eliminación de solventes en
el desarrollo de TEA (Joe et al. 2010; Miller y Gil 2010). La elección del proceso de evaporación del
solvente está influenciada por la escala, la estabilidad de la formulación y la disponibilidad del equipo.
Los procesos de eliminación de disolventes comúnmente utilizados en la industria farmacéutica se
muestran en la Fig. 3.2. Aunque el secado por aspersión es el proceso más eficiente, mejor entendido y
establecido para ASD, también se usan con frecuencia otros métodos. El secado en lecho fluido incluye
granulación por aspersión o estratificación en lecho fluido sobre perlas inertes. El producto granulado se
puede convertir en tabletas o cápsulas, aunque los gránulos multiparticulados producidos por procesos
de lecho fluido son generalmente más adecuados para la encapsulación.
Debido a su idoneidad para el cribado de alto rendimiento, la evaporación de disolventes es el

proceso más utilizado durante el cribado de preformulación para una selección óptima de la carga de
disolvente, polímero y fármaco. Debido al pequeño volumen de la muestra (por lo general, pocos
microlitros) y la eficiencia del proceso de eliminación de solventes, los estudios de selección tienden a
simular bastante bien el proceso de secado por aspersión. Sin embargo, en las crónicas del desarrollo
de ASD, el eslabón más débil entre el cribado de preformulación y la fabricación de lotes a pequeña
escala ha sido la disponibilidad de equipos adecuados a escala de laboratorio. Los evaporadores
rotatorios que se utilizan en las primeras etapas del desarrollo pueden dar lugar a falsos negativos para
compuestos con una alta tendencia a la cristalización y los secadores por pulverización a pequeña
escala sufren un bajo rendimiento. En general, se reconoce que los compuestos con baja tendencia a la
cristalización pueden fabricarse mediante cualquier proceso de evaporación de solventes, pero la
velocidad de eliminación del solvente y el largo tiempo de exposición a condiciones de alta temperatura
plantean serios desafíos para los compuestos con alta tendencia a la cristalización.
Debido a la eficiencia de eliminación de solventes y al procesamiento continuo de flujo único, el secado
por aspersión ofrece las condiciones más favorables para la fabricación de ASD. Con los desarrollos
recientes en el diseño de secadores por atomización, el secado por atomización ahora se puede realizar
en todas las escalas, desde laboratorio hasta comercial. El secador por pulverización a escala de
laboratorio suministrado por ProCepT puede trabajar con volúmenes tan bajos como 1 mL a 24 L con
un rendimiento superior al 90 % (ProCepT 2014). Uno de los desafíos con todas las técnicas basadas en solventes
98 H. Sandhu et al.
Fig. 3.3 Espacio de diseño de secado por aspersión
es la eliminación completa del disolvente. Además de los problemas de seguridad, el disolvente residual
puede tener un efecto perjudicial sobre la estabilidad del producto. Por lo tanto, el secado por aspersión
suele ir seguido de un secado secundario. Se han utilizado procesos que van desde el secado en bandeja
hasta el lecho fluido para lograr el nivel deseado de disolvente residual. Entre los diversos modos de
eliminación de disolventes, el secado por pulverización se ha convertido en el proceso más adoptado. Las
características clave de los procesos de secado por aspersión que son relevantes para el diseño y desarrollo
de un producto ASD se enumeran a continuación:
• Diseño del secador por aspersión: sistemas de circuito cerrado versus sistemas
de circuito abierto • Diseño de atomización y boquilla: rotativo, neumático multifluido (de dos a cuatro fluidos),
boquillas ultrasónicas y de presión • Gas
de secado: tipo (orientación a favor de la corriente versus corriente) y volumen de aire • Material
de alimentación: contenido sólido, formación de espuma, viscosidad, sistema solvente, Tg y estabilidad •
Sistema de recolección: ciclón, bolsas de filtro y precipitadores electrostáticos • Secado secundario: secado
en bandeja, secado en lecho fluidizado, secador rotatorio, agitado y secado por aspersión fluidizado •
Procesamiento posterior: densificación, compactación, aglomeración, disolución,
y estabilidad
La calidad del producto y las propiedades de las partículas se pueden controlar optimizando las variables
del proceso. En la Fig. 3.2 se muestran los tipos de configuraciones de equipos que se pueden usar para
respaldar el desarrollo del producto ASD desde la fase de detección temprana hasta la escala comercial y
las variables de procesamiento clave se muestran en la Fig. 3.3 (Appel 2009).
3.3 Extrusión de fusión en caliente
Desde el descubrimiento de ASD, los dos métodos que han dominado la literatura son la evaporación de
solventes y la extrusión por fusión (método basado en fusión). Aunque el secado por aspersión sigue siendo
una tecnología importante, el éxito comercial logrado con la extrusión por fusión ha colocado a la extrusión
por fusión en caliente (HME) a la cabeza de la lista de tecnologías. Esto se deriva de las ventajas específicas
del proceso HME que proporciona procesamiento continuo sin solventes, modularidad y capacidad para
producir un producto casi final. Los discursos integrales que se centran en la aplicación de la extrusión por
fusión en la industria farmacéutica han sido objeto de varios libros de texto basados en investigaciones que
han estado disponibles en el pasado reciente (Ghebre-Selassie et al.
2003; Douroumis 2012 y Repka et al. 2013). La siguiente sección proporciona una descripción general de
las consideraciones de formulación y proceso en el desarrollo del proceso HME. Las áreas clave que
necesitan una consideración especial se enumeran a continuación y se explican más detalladamente en el
texto:
• Selección de polímeros, aditivos y carga de fármacos • Selección

de la extrusora y las condiciones de procesamiento • Optimización del
rendimiento y procesamiento posterior
3.3.1 Selección de polímeros, aditivos (plastificantes, adyuvantes de fluidez

y surfactantes) y carga de fármacos en HME
El uso de un polímero en el desarrollo de ASD es principalmente para estabilizar la forma amorfa, pero en el
caso del HME también es fundamental para el procesamiento. El polímero fundido proporciona un medio en
el que el fármaco se solubiliza o se dispersa.
Por lo tanto, además de mejorar el rendimiento (disolución y estabilidad) del producto, el polímero también
sirve como habilitador para el procesamiento. Las características clave del polímero y la composición general
que son adecuadas para la extrusión por fusión se pueden resumir como:
• Punto de fusión y/o Tg del fármaco • Punto de

fusión y/o Tg del polímero • Peso molecular y viscosidad
de fusión del polímero • Interacciones específicas entre el fármaco y el
polímero que conducen a la plastificación o
antiplastificación, especialmente en estado fundido
• Estabilidad térmica de los componentes a la temperatura de procesamiento • Propiedades
de los aditivos como estado físico, punto de fusión, miscibilidad y
estabilidad
• Propiedades de partículas del polímero
Un análisis sistemático de posibles mezclas de fármaco:polímero puede proporcionar información sobre la

selección de un polímero adecuado, por ejemplo:
100 H. Sandhu et al.
• Ayuda para la estimación de parámetros de solubilidad y calorimetría diferencial de barrido (DSC)

evaluar la miscibilidad fármaco:polímero y determinar la carga de fármaco.
• Los estudios reológicos proporcionan información clave sobre las propiedades viscoelásticas y la
posible extrusión con par limitado. • Evaluación del plastificante para mejorar la procesabilidad
(reducir el procesamiento
temperatura o par reductor). •
Investigación microscópica, especialmente métodos de microscopía de fuerza atómica y microscopía
óptica, en la caracterización de los extruídos. • Estudios de disolución para monitorear la tasa y
el alcance de la mejora de la solubilidad como
así como para determinar la necesidad de tensioactivos.
Utilizando los datos de depresión del punto de fusión de DSC, es posible calcular el parámetro de
interacción Flory-Huggins que luego se puede usar para construir el diagrama de fase de composición
de temperatura para un sistema binario. La carga máxima de fármaco que se puede lograr en la
dispersión sólida que proporciona un rendimiento de disolución aceptable depende de las propiedades
térmicas (proporción Tm/Tg ) e hidrofóbicas del compuesto (logP). Sobre la base del análisis de
tendencias de los datos disponibles, se ha propuesto una relación empírica que demuestra que el
fármaco con un logP inferior a 6 y una relación Tm/Tg inferior a 1,3 puede adaptarse a cargas útiles
de hasta el 50 % p/p (Friesen et al. 2008; DiNunzio 2013) .
Plastificante Los plastificantes son aditivos de bajo peso molecular que se pueden usar en el
proceso HME para ayudar a bajar la temperatura de procesamiento o reducir la viscosidad de fusión
de formulaciones que contienen activos de alto punto de fusión o polímeros de alto peso molecular.
Se ha previsto que el procesamiento de ASD por HME ocurra en el régimen de solubilidad o en el
régimen de miscibilidad. En la mayoría de los casos, es el API fundido el que se mezcla con el
polímero fundido para producir un ASD. Para algunos compuestos desafiantes que no tienen la
solubilidad adecuada en el polímero fundido, se agregan plastificantes a la formulación para ayudar
en el proceso. Dado que los plastificantes pueden tener un impacto negativo en otros aspectos del
producto, como la disolución, la estabilidad física, la Tg, la higroscopicidad, la estabilidad química, la
apariencia y la molienda, su uso en la formulación debe basarse en equilibrar y optimizar su efecto
tanto en el procesamiento como en el procesamiento. desempeño del TEA.
En la Tabla 3.4 se resume una lista de plastificantes de uso común . La selección del plastificante
se basa en su funcionalidad prevista en la formulación, como la reducción de la temperatura de
procesamiento o la reducción de la viscosidad del fundido. Un plastificante ideal es un plastificante
temporal que imparte la ventaja de procesamiento deseada pero que se elimina de la formulación
antes del procesamiento final para minimizar su impacto negativo. El dióxido de carbono supercrítico
(CO2), los solventes de bajo punto de ebullición y los reactivos que pueden evaporarse o sublimarse
están siendo evaluados para este propósito (Verreck et al. 2005; Desai 2007).
En algunos casos, el propio fármaco puede proporcionar una plastificación adecuada del polímero
(Zhu et al. 2002).
Cuadro
3.4
Coadyuvantes
de
procesamiento
uso
común:
plastificantes,
tensioactivos
ycoadyuvantes
de
fluidez
en
el
procesamiento
de
HME
plastificante Clase
Gaseoso Sólido Líquido Escribe
Citrato
de
acetil
tributilo citrato
de
tributilo Citrato
de
trietilo
Alcanfor Disolventes
de
bajo
punto
de
ebullición
(acetona/
etanol/
acetato
de
etilo)
Requiere
un
diseño
de
tornillo
óptimo
para
evitar
el
reflujo. Fluido
supercrítico
(CO2) Soluplus behenato
de
glicerilo Ácido
esteárico CLAVIJA
8000 Ácido
cítrico parabeno
de
metilo Fármacos
de
bajo
punto
de
fusión
(no
pertenece
por
el
título
de
la
tabla) Cremophor
EL
y\RH40 Solutol
HS15 sebacato
de
dibutilo Polietilenglicol
400 triacetina Nombre/
funcionalidad
Se
agregan
a
través
del
puerto
de
adición
líquido A
través
del
puerto
de
adición
líquido
Controles
de
ingeniería
requeridos
en
la
instalación fluir También
puede
actuar
como
ayuda
de
flujo. Puede
requerir
una
gran
cantidad
5–
10
%
para
lograr
el
beneficio
deseado Se
puede
agregar
a
través
de
un
puerto
diferente Premezcla
factible El
premezclado
puede
ser
un
desafío
ypuede
requerir
preprocesamiento
ya
sea
mediante
mezcla
de
alto
cizallamiento
o
procesamiento
HME
crudo Modo
de
adición
101 3 Descripción general de las tecnologías de dispersión de sólidos amorfos
Extrusión
de
fusión
en
caliente
HME
tocoferilo
polietilenglicol
TPGS, Cuadro
3.4
(continuación)
ayuda
de
flujo Surfactantes Clase
Vitamina
E
TPGS
– interpolación
Sílice
coloidal Almidón/
maltodextrina
Excipientes
farmacéuticos
de
uso
común Manitol/
isomaltosa Lauril
Sulfato
de
Sodio Docusato
de
sodio Gelucire
44/14,
50/13 Labrasol poloxámero TRAMOS Escribe
ayuda
de
flujo Surfactante
fuerte Sulfosuccinato
de
dioctilo
ysodio Polioxilglicéridos
de
estearoilo Lauroil
polioxiglicéridos PEG-8
caprílico/
glicéridos
cápricos P18) Derivados
de
polioxietileno
ésteres
de
sorbitán
(C12- Copolímero
en
bloque
PEO-
PPO Ésteres
de
sorbitán
ácidos
grasos
de
cadena
larga Nombre/
funcionalidad
Se
pueden
agregar
en
la
mezcla
de
polvo
para
mejorar
la
eficiencia
de
alimentación
los
polvos
que
fluyen
mal. La
cantidad
de
uso
debe
considerar
la
ingesta
diaria
permitida Puede
requerir
temperaturas
de
procesamiento
más
bajas
debido
a
la
estabilidad
química benzoato El
docusato
de
sodio
puro
es
semisólido,
pero
hay
disponible
una
forma
de
polvo
que
contiene
sodio. Puede
afectar
la
Tg
yotros
atributos
de
calidad Se
agrega
principalmente
en
la
mezcla
previa,
pero
se
puede
medir
através
del
puerto
de
alimentación
dedicado Actúan
principalmente
como
plastificantes
temporales,
pero
puede
ser
necesario
controlar
los
solventes
residuales. Modo
de
adición
H. Sandhu et al. 102
Surfactante A pesar de haber convertido con éxito el fármaco cristalino en forma amorfa, es posible que
el producto HME no siempre proporcione la ventaja de disolución deseada. Esto se atribuye a la pobre
humectación del extruido causada por la hidrofobicidad del fármaco y la baja porosidad de los extruídos.
La inclusión de un tensioactivo en la formulación mejora las propiedades de disolución, lo que mejora la
biodisponibilidad del producto (Rosenberg et al. 2005; Mosquera-Giraldo et al. 2014). En la Tabla 3.4 se
proporciona una lista de los tensioactivos comúnmente utilizados . Las consideraciones clave en términos
de criterios de selección incluyen el impacto en la estabilidad, el límite de uso diario y la viabilidad del
procesamiento.
FlowAids Una consideración clave en el desarrollo del proceso HME es poder alimentar uniformemente
la extrusora. La tasa de alimentación constante depende de las propiedades de flujo del material. Según
el número de alimentadores utilizados, el fármaco y el polímero pueden alimentarse como una mezcla
común o por separado a través de diferentes alimentadores. Para garantizar la uniformidad de la mezcla,
es importante que las propiedades de las partículas del fármaco y del polímero coincidan estrechamente.
Es posible que se requiera un paso de molienda para garantizar que el fármaco y el polímero se mezclen
adecuadamente antes de la extrusión.
Para ayudar en la disolución de API en el polímero fundido, se usa con frecuencia API micronizado
en el proceso de extrusión. Sin embargo, esto plantea desafíos en términos de flujo deficiente y cargas
electrostáticas que pueden limitar la alimentación de la mezcla API:polímero a la extrusora. La baja
densidad aparente de la mezcla de polvo puede comprometer aún más la eficiencia de alimentación, lo
que da lugar a fluctuaciones en la velocidad de alimentación e inestabilidad del proceso.
Los excipientes farmacéuticos de uso común que se muestran en la Tabla 3.4 se pueden incluir en la
formulación de HME para ayudar en el flujo de material. Dado que algunos de estos materiales son de
naturaleza cristalina, pueden afectar la miscibilidad del fármaco en el polímero o simplemente aumentar
la complejidad analítica.
Por lo tanto, el diseño de la formulación requiere una selección juiciosa de cada componente mientras
considerando su impacto en los atributos deseados y no deseados del producto.
3.3.2 Selección de la extrusora y las condiciones de procesamiento
Desde los primeros días de la introducción del procesamiento de extrusión por fusión en el mundo
farmacéutico, las extrusoras de doble husillo co-rotativas han dominado esta tecnología debido a su
eficiencia superior de mezcla y acción de autolimpieza que garantiza el flujo de material de primero en
entrar, primero en salir. Hay varios tipos y tamaños de extrusoras disponibles para lograr los atributos de
producto deseados que satisfagan las necesidades dependientes de la fase del producto. Las extrusoras
a pequeña escala brindan una opción de ahorro de API para respaldar los primeros estudios, como la
viabilidad farmacocinética (PK) o la toxicología de búsqueda de rango. Sin embargo, es posible que estos
no siempre reflejen el esfuerzo cortante real al que estará sujeto el producto durante la fabricación a
escala intermedia o grande. Algunos de los desafíos que se enfrentan durante la fabricación a pequeña
escala utilizando una extrusora a escala de laboratorio (degradación o conversión incompleta a una forma
amorfa) pueden resolverse con extrusoras más grandes debido a un flujo de material más eficiente y un
tiempo de residencia y una distribución del tiempo de residencia controlados. Típicamente,
las extrusoras de más de 12 mm proporcionan condiciones de extrusión representativas para el escalado con
respecto a la similitud geométrica entre la longitud total, la geometría del tornillo, las condiciones de corte, el
mecanismo de alimentación, la temperatura de las zonas y la dimensión de la matriz. Las consideraciones clave
del equipo en el desarrollo de un proceso de extrusión incluyen:
• Selección del tipo de extrusora (corotante versus contrarrotante, potencia del motor y
caja de
engranajes) • Relación longitud/diámetro (relación
L/D) • Diseño del troquel, tamaño y número de aberturas •
Mecanismo de alimentación, número y tipo de alimentadores, incluido el puerto de inyección de líquido •
Optimización de la geometría del tornillo (distribución de las zonas de amasado y transporte a lo largo de la
longitud del tornillo) • Temperatura de cada zona • Procesamiento en línea de extruidos: banda de
enfriamiento, peletización, molienda y enfriadores • Calandrado o conformado directo de materiales como
películas, implantes o tabletas • Procesamiento posterior de los extruidos
Una consideración clave en el desarrollo de un proceso escalable requiere mantener la similitud geométrica, es
decir, la relación L/D y el grado de llenado. Relaciones L/D similares junto con la temperatura y el diseño del
tornillo a lo largo de la longitud del cilindro proporcionan perfiles de tensión de corte y temperatura comparables.
Y el grado de llenado comparable asegura un tiempo de residencia y una distribución del tiempo de residencia
consistentes. Esto asegura que el producto esté expuesto a una energía similar a la dada por la siguiente
ecuación:
RPMejecutar
KwmEG%T S% RPMmáx
Energía específica (SE) = ,
qn
donde SE es kw/h/kg, Kwm es la potencia del motor en kw (caballos de fuerza/1,34), EG% de eficiencia del
sistema de engranajes (95 %), TS% (porcentaje de torque y es específico de la formulación), RPMrun es la
velocidad del tornillo durante la carrera y RPMmax el máximo factible para la máquina, Qh es la velocidad de
avance (kg/h). Dado que la mayoría de los parámetros son específicos del equipo, las dos variables del proceso
son la velocidad del tornillo y la velocidad de avance.
Debido a su impacto directo en el rendimiento y la eficiencia del proceso, la tasa de alimentación es un factor
importante a considerar durante el desarrollo. Las tasas de alimentación representativas que se pueden escalar
geométricamente garantizan la reproducibilidad del proceso y el producto. Se pueden usar múltiples alimentadores
para mejorar el rendimiento siempre que la robustez del producto se haya establecido en ese rango de velocidad
de alimentación.
Diseño del tornillo (elementos del tornillo y eje) La característica única del proceso de extrusión por fusión es
su modularidad y la principal ilustración de ello se encuentra en el diseño de la configuración del tornillo. En la
mayoría de las operaciones farmacéuticas, el diseño del tornillo consta de tres elementos: transporte, mezcla y
división en zonas. Cada una de estas regiones se puede mover, alargar o acortar con relativa facilidad para
lograr las características deseadas del producto.
Los elementos de transporte son elementos de bajo cizallamiento; sin embargo, los elementos de mezcla,
dependiendo del diseño, pueden generar un cizallamiento significativo y dar como resultado una mezcla
distributiva, mientras que los elementos de zonificación se incluyen principalmente para bloquear el reflujo,
especialmente en el caso de adición de gas o fluido supercrítico. El diseño del tornillo se puede optimizar para lograr una uniformida
mezclar, modificar el tiempo de residencia y/o mejorar la estabilidad química de compuestos

térmicamente lábiles. Los elementos de tornillo se ensamblan en el eje que controla la cantidad de
par que se transfiere del motor al producto. El diseño óptimo del eje del tornillo puede mejorar aún
más la eficiencia de extrusión al garantizar que la potencia del extrusor se transfiera de manera
efectiva para mover los tornillos, especialmente para productos de alta viscosidad.
3.3.3 Procesamiento posterior y optimización del rendimiento
El tipo más común de salida del proceso de extrusión farmacéutica es un extruido en forma de
espagueti que puede aparecer como vidrio transparente para material amorfo puro y tiene una
densidad característicamente alta. Para la fabricación de formas de dosificación orales estándar,
después de un enfriamiento adecuado, estos extruidos generalmente se muelen para obtener
gránulos. Los gránulos se mezclan con otros excipientes, como desintegrantes, auxiliares de
compresión y lubricantes, ya sea para encapsularlos o comprimirlos en la forma de dosificación
final. A diferencia del material secado por aspersión, los gránulos de HME poseen excelentes
propiedades de flujo que requieren una lubricación mínima. Sin embargo, los gránulos de HME
generalmente tienen características de compactación muy pobres que se atribuyen a la baja
porosidad de los extruídos y las propiedades dúctiles de los sistemas poliméricos. La modificación
del proceso, como la inclusión de fluidos supercríticos en la extrusión, aumenta la porosidad de los
extruídos, lo que tiene un efecto favorable sobre las propiedades de compactación. Por lo tanto, las
propiedades del proceso y del material juegan un papel importante en el logro de los atributos de
calidad deseados que van desde la apariencia, la integridad y la disolución. Algunos de los
problemas encontrados durante el desarrollo y los posibles medios de resolución se resumen a continuación:
• Producto y molienda de baja Tg: idealmente , la selección de carga de polímero y fármaco

tiene en cuenta la Tg, específicamente con fines de estabilidad física; sin embargo, en algunos
casos puede no ser posible mejorar la Tg. Los productos con baja Tg (Tg < 50 ÿC), pueden no
ser adecuados para la molienda convencional mediante molinos de impacto como el molino de
martillos debido al potencial de fusión y obturación de la pantalla. En tales casos, la reducción
de la densidad del extruido con la inclusión de solventes volátiles o CO2 supercrítico puede
mejorar el comportamiento de molienda. Alternativamente, la molienda por chorro de aire o la
molienda criogénica pueden proporcionar opciones viables para abordar los problemas de
molienda con los extruidos. La reducción del tamaño de las partículas también puede mejorar la
porosidad de los gránulos, lo que ayuda a la compactación.
• Disolución lenta: a pesar de utilizar la misma composición de formulación, los productos HME,
en comparación con los ASD fabricados mediante otras técnicas, como el secado por aspersión
o la microprecipitación, pueden proporcionar una velocidad de disolución más lenta (Dong et al.
2008). La velocidad de disolución lenta se atribuye a la baja área superficial de la partícula
(superficie de porosidad y tamaño de partícula bajos). Se han citado varios ejemplos en la
literatura que utilizan tensioactivos en la formulación para superar el problema de la disolución.
Surfactantes de alto equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB) como docusato de sodio, succinato de
d-ÿ-tocoferilo polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS),
Fig. 3.4 Tipos de extrusoras utilizadas durante el desarrollo del producto
spans, tweens, cremophor, laurilsulfato de sodio y poloxamer son frecuentemente

utilizado para mejorar la velocidad de disolución. Como se mencionó anteriormente, la selección
del surfactante requiere una evaluación sistemática del límite de uso permisible, la estabilidad térmica,
estabilidad física y disolución. Los factores de procesamiento como el tamaño de las partículas
la reducción, el uso de superdesintegrantes y agentes espumantes en la extrusión también pueden
ayuda a mejorar la tasa de liberación al aumentar el área superficial y la porosidad.
• Mala compactación: Aunque la molienda de los extruidos puede producir partículas finas, debido a
la baja porosidad inherente y ductilidad de los polímeros, en su mayor parte
Los gránulos de HME dan como resultado tabletas de baja resistencia a la tracción. Esto puede ser superado por
aumentar la porosidad de los extruidos ya sea mediante el uso de agentes espumantes o
agregar materiales con características de fractura frágil durante la extrusión o antes de
compresión.
La figura 3.4 muestra el tren de equipos que se ha utilizado comúnmente en la industria durante las
diferentes etapas de desarrollo y la figura 3.5 muestra el procesamiento clave .
consideraciones durante el desarrollo del proceso HME (Schenck et al. 2011).
3.4 Microprecipitación: MBP
La tecnología de microprecipitación es especialmente adecuada para API que no tienen

solubilidad adecuada en solventes orgánicos volátiles, y/o son térmicamente lábiles ya sea
debido al alto punto de fusión o poca estabilidad. Según Yalkowski, la solubilidad de
un compuesto se puede estimar por su estructura cristalina (punto de fusión y calor de
fusión) e hidrofobicidad (Yang et al. 2002). Se ha observado que algunos compuestos con alta energía
de red cristalina presentan desafíos de solubilidad en todo tipo de
disolventes, es decir, codisolventes y vehículos acuosos así como farmacéuticamente aceptables. Se
ha demostrado que estas moléculas similares al polvo de ladrillo se disuelven en solventes polares.
como dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida, dimetilsulfóxido y NMP.
Fig. 3.5 Consideración del espacio de diseño durante el desarrollo de la formulación de extrusión por fusión en caliente
(HME)
Dichos compuestos no son adecuados para procesos basados en fusión debido a la estabilidad
térmica o al secado por aspersión debido a los altos puntos de ebullición de estos solventes. La
microprecipitación aprovecha la solubilidad del API y el polímero en estos solventes polares para
producir una forma amorfa de API mediante precipitación controlada por solvente (Shah et al. 2012,
2013).
En la figura 3.6 se muestra un esquema del proceso, donde se agrega lentamente una solución
del fármaco y el polímero (iónico) a un gran volumen de antisolvente para inducir la precipitación.
Las condiciones de precipitación rápida logradas debido a la insolubilidad del fármaco y el polímero
en el antidisolvente, así como la baja temperatura de procesamiento, ayudan a preservar la forma
amorfa. Desde una perspectiva conceptual, se puede visualizar que la formación de partículas en la
microprecipitación ocurre por extracción del solvente por el antisolvente.
Debido a la alta solubilidad de DMA en fluidos acuosos, el proceso de extracción es altamente
eficiente y da como resultado partículas amorfas con alta porosidad y características humectantes
superiores en comparación con el secado por aspersión. Aunque se han realizado algunos trabajos
utilizando disolventes orgánicos como antidisolventes, los sistemas más avanzados utilizan
antidisolventes de base acuosa para inducir la precipitación (Kadir 2012). La Figura 3.7 muestra un
esquema hipotético que propone el mecanismo de formación de partículas durante el secado por
aspersión, así como el proceso de microprecipitación. Parece que debido a la formación de una
película en la superficie de la partícula, la velocidad de eliminación del solvente podría disminuir
sustancialmente en el secado por aspersión, mientras que esto no es una preocupación en la
microprecipitación donde la estructura porosa producida debido a la eliminación del solvente está
llena de líquido acuoso. (antisolvente) que promueve aún más la exclusión del solvente.
Las características más destacadas de la tecnología de microprecipitación
incluyen: Ventajas:
• Adecuado para compuestos desafiantes (baja solubilidad en solventes orgánicos volátiles y alto
punto de fusión). • Procesamiento a baja temperatura.
Fig. 3.6 Esquema de un

proceso de polvo a granel
microprecipitado (MBP)
Fig. 3.7 Formación de partículas

durante el proceso de eliminación de
solventes mediante secado por
aspersión versus microprecipitación
• Adecuado en diferentes escalas con alto rendimiento (pocos miligramos a miles de kilos). • Las
propiedades superiores de partículas permiten la compactación y disolución con menos
cantidad de aditivos externos.
• Reducción de la necesidad de plastificantes o tensioactivos. • La

velocidad rápida de extinción puede proporcionar una mayor carga de fármaco.
• Los polímeros iónicos utilizados en la creación de MBP pueden impartir una estabilidad superior
(interacciones iónicas y baja actividad del agua).
Limitaciones:
• Algunos compuestos sensibles al pH pueden no tener una ventana adecuada para el procesamiento
debido a la solubilidad y estabilidad dependientes del pH.
• Los polímeros iónicos liberan fármacos en ciertas regiones del tracto gastrointestinal que pueden limitar la
aplicabilidad de fármacos con una ventana estrecha de absorción.
• La remoción del solvente no acuoso es por extracción pero el secado final del material que contiene
agua generalmente se realiza en un horno de aire forzado o en un secador de lecho fluido. El calor y
la humedad durante el secado final pueden promover la recristalización.
3.4.1 Metodología MBP
Los componentes clave de la tecnología MBP involucran dos aspectos principales: la preparación de la
dispersión amorfa y el procesamiento posterior para hacer el producto final.
• Preparación de TEA:
– Disolución de API y polímero en un solvente común
– Selección de antisolvente: Solubilidad y estabilidad de API y polímero en solvente y fase rica en
solvente-antisolvente
– Condiciones de precipitación (pH, temperatura, cizallamiento, proporción de solvente a antisolvente,
y tiempo)
– Modo de adición
– Procesamiento por lotes versus procesamiento continuo
– Lavado del precipitado para eliminar los disolventes residuales

– Aislamiento del precipitado
– Secado del precipitado
• Procesamiento en bajada:
– Fresado/dimensionado
– Encapsulación o compactación
– Recubrimiento
3.4.2 Preparación de ASD
Aunque es contrario a la intuición utilizar una fase acuosa como antidisolvente para la preparación de
ASD, se pueden generar condiciones apropiadas que proporcionen una sobresaturación adecuada tanto
para el polímero como para el API para inducir una precipitación rápida. La literatura actual se basa
principalmente en el uso de la condición de pH que permite la precipitación de polímeros iónicos. Los
polímeros comúnmente utilizados incluyen succinato de acetato de hipromelosa, grados L, M, H, ftalato
de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilo, ftalato de hipromelosa,
polimetacrilatos (Eudragit L100–55, Eudragit L100, Eudragit S-100 y Eudragit EPO). El uso de baja
temperatura, baja relación solvente-antisolvente y cizallamiento apropiado ayudan a maximizar la eficiencia
de la precipitación. Como se muestra en la Fig. 3.7, debido a las diferencias en el mecanismo del proceso
de eliminación de solventes, las propiedades superficiales de los dos materiales también son diferentes.
El material MBP producido por el proceso de intercambio de solventes tiene una alta porosidad y una
mejor humectación en comparación con el material secado por aspersión o extruido por fusión que imparte
una mejor compactación y disolución, lo que reduce la necesidad de aditivos como agentes de
compactación y humectantes. Además, debido a la rápida extinción de la fase de solución
Fig. 3.8 Selección de metodologías de precipitación, filtración y secado a diferentes escalas
Fig. 3.9 Consideraciones sobre el espacio de diseño durante el diseño del proceso de microprecipitación (proporción de
solvente a antisolvente y mezcla). Otros factores relevantes relacionados con la sobresaturación incluyen el pH, la temperatura,
el tiempo y el cizallamiento.
en estado sólido, también es posible aumentar la carga de fármaco hasta un 70 % para algunos
compuestos. En la figura 3.8 se resume una descripción general de las diversas opciones de
procesamiento que se pueden utilizar durante las diferentes etapas de desarrollo y en la figura
3.9 se muestran los aspectos clave del procesamiento .
3.4.3 Procesamiento posterior
Según las propiedades de las partículas, el material puede tener una densidad aparente baja (ÿ0,1–
0,3 g/cc) y es posible que se requiera densificación para su posterior procesamiento. Aunque la MBP
se produce principalmente a partir de medios acuosos, una vez aislada y seca, el producto requiere
una protección adecuada contra la humedad y el agua debido a la estabilidad física de la forma amorfa.
Por lo tanto, la granulación en seco es el método preferido para lograr los atributos deseados de los
granulados.
Se han evaluado varias variaciones de la precipitación controlada por solvente para producir ASD,
por ejemplo, EPAS, Nanomorph, nanoprecipitación instantánea y precipitación controlada (CP). En
EPAS, la solución de fármaco y polímero se atomiza en una solución acuosa calentada, donde el
solvente (generalmente diclorometano) se evapora por el antisolvente calentado (Vaughn et al. 2005).
Debido al uso de fluido acuoso calentado como antidisolvente, este proceso se limita a disolventes
como el diclorometano que se pueden evaporar fácilmente y, dado que la precipitación se produce a
temperatura elevada, puede no ser adecuado para la estabilidad de ASD. La modificación del proceso
EPAS, CP involucra la eliminación en línea del solvente por destilación al vacío. El proceso de CP
también utiliza disolventes de bajo punto de ebullición como el metanol como disolvente preferido.
Alternativamente, el uso de solventes orgánicos como antisolventes también se ha examinado en
tecnologías como Nanomorph, pero es necesario demostrar un desarrollo sólido en un producto
comercialmente viable (Keck y Muller 2006). Junto con la selección del par disolvente/antidisolvente
apropiado y las condiciones de procesamiento, estos sistemas pueden ser preferibles para producir
nanocristales en lugar de dispersiones amorfas.
3.5 Procesamiento de fluidos supercríticos
En las últimas dos décadas, la utilidad de los fluidos supercríticos (SCF) ha cobrado un impulso
sustancial en la industria farmacéutica. Aunque habitualmente se utiliza en la industria alimentaria para
la extracción (cafeína, aceites esenciales, etc.) o en la ciencia de la separación para la purificación, el
SCF ofrece oportunidades prometedoras en el desarrollo de sistemas de administración de fármacos
especializados, como el diseño de partículas, las nanopartículas y las dispersiones amorfas. La ventaja
clave de usar fluidos supercríticos radica en sus propiedades de líquido y gas que proporcionan
excelentes medios para la solubilización con una carga de disolvente muy baja. Debido a la flexibilidad
en el diseño del sistema, SCF puede usarse como solvente o antisolvente dependiendo de la solubilidad
de API y el polímero estabilizador. Sus aplicaciones al desarrollo de los TEA son tan diversas como la
propia tecnología,
p.ej:
• HME: como auxiliar de procesamiento en HME, SCF puede servir para múltiples propósitos que van
desde reducir la viscosidad del fundido, reducir la temperatura de procesamiento, modificar la
solubilidad del fármaco en el polímero fundido y aumentar la porosidad de los extruidos que pueden
mejorar la disolución y la compactación.
• Secado por aspersión: Como solvente de extracción, el SCF se puede utilizar para extraer
solventes residuales del material secado por aspersión. • Microprecipitación: como sistema
independiente, dependiendo de la solubilidad, SCF puede usarse como solvente o antisolvente para
tecnología de microprecipitación similar a la expansión rápida de solvente supercrítico (RESS) o
SCF como antisolvente para precipitación (SAS) .
Dependiendo de cómo se use SCF, varias técnicas han evolucionado a lo largo de los años,
especialmente en el área de ingeniería de partículas. Las variaciones comúnmente utilizadas de
diferentes procesos se describen a continuación:
• Expansión rápida de soluciones supercríticas (RESS) •

Precipitación de antidisolvente gaseoso (GAS) • Precipitación
de antidisolvente supercrítico (SAS) • Precipitación con
antidisolvente fluido comprimido (PCA) • Dispersión mejorada por
fluidos supercríticos (SEDS) • Precipitación a partir de soluciones saturadas
de gas (PGSS)
Aunque hay muy pocos estudios de casos en los que se haya evaluado SCF para la producción de
ASD, la literatura es rica en su aplicación en áreas de ingeniería de partículas como nanopartículas
y aplicaciones que requieren procesamiento a baja temperatura. Algunos ejemplos que muestran la
utilidad de RESS en la producción de partículas amorfas incluyen ce furoxima axetilo (Varshosaz et
al. 2009), ibuprofeno e indometacina (Pathak et al.
2004). Del mismo modo, hay pocos ejemplos que demuestren el potencial del uso de técnicas SAS
para producir ASD, por ejemplo, itraconazol (Lee et al. 2005), rifampicina (Rever chon et al. 2002) y
amoxicilina (Kalogiannis et al. 2005). Si bien algunos factores de formulación y procesamiento
pueden ser similares para el sistema SAS o RESS, es fundamental optimizar la temperatura y la
presión en la cámara SCF para garantizar que las condiciones de solubilidad estén ajustadas para
inducir una sobresaturación rápida y garantizar la precipitación del sistema amorfo.
Los factores de formulación y procesamiento que se pueden adaptar para personalizar el

Los atributos del producto incluyen:
• Uso de codisolventes •
Dimensión de la boquilla, tasa de pulverización, temperatura y presión
• Condiciones en la cámara de extracción
- Temperatura
- Presión
– Volumen
– Precipitación en fase acuosa con estabilizantes (surfactantes y polímeros)
La selección de la tecnología SCF para producir ASD depende principalmente de la solubilidad del
API y el polímero en el SCF más utilizado, el CO2 supercrítico. Puede ser necesaria una modificación
adicional de la formulación para lograr la morfología deseada de las partículas, por ejemplo, los
polímeros y los tensioactivos se usan ampliamente para desaglomerar las partículas y mejorar la
disolución. La aplicación de SCF en el desarrollo de ASD aún está en su infancia, sin embargo, en
función de la flexibilidad en el diseño del proceso y las propiedades de SCF, ofrece un gran potencial
para el avance futuro. Por ejemplo:
• Los fluidos supercríticos podrían potencialmente permitir la tasa más rápida de extinción y, por lo
tanto, pueden abrir nuevas posibilidades en el espacio de solubilización, especialmente para
compuestos desafiantes.
• La solubilidad diferencial del API y el polímero en el SCF puede proporcionar nuevos medios para
estabilizar la forma amorfa. • Las temperaturas de procesamiento pueden ser adecuadas para
compuestos termolábiles. • Mediante el diseño del proceso, el tamaño real de las partículas se puede
controlar en el rango de submicras a nano, lo que ofrece una doble ventaja para mejorar la velocidad
de disolución.
Una vez que se haya producido un sistema amorfo adecuado, será necesario abordar las
consideraciones de procesamiento posterior. Según el trabajo de nanopartículas que se ha llevado a
cabo en este campo, es evidente que el producto amorfo producido por el SCF generalmente será de
baja densidad y alta porosidad y se requerirá una mayor densificación para hacer la forma de
dosificación final.
3.6 KinetiSol
La mala solubilidad acuosa es un desafío creciente en la industria farmacéutica.

Si bien se han desarrollado con éxito varias tecnologías para producir productos comercialmente
viables, aún existe la necesidad de tecnologías más nuevas que se puedan aplicar a compuestos
desafiantes y/o que brinden un beneficio adicional al simplificar el proceso o aumentar la carga de
fármacos. KinetiSol es una tecnología nueva y prometedora que tiene una ventaja específica para los
compuestos que no se pueden procesar con procesos más establecidos, como ASD y HME. Similar a
la tecnología de microprecipitación, KinetiSol se desarrolló para abordar las necesidades de
procesamiento de compuestos difíciles que están limitados por un alto punto de fusión y/o una baja
solubilidad en solventes orgánicos volátiles (DiNunzio et al. 2010; Hughey et al. 2010).
El aspecto central de la tecnología es un tipo específico de equipo que se ha utilizado en la industria

del plástico para mezclar productos de alta viscosidad y alto punto de fusión. El mecanismo principal
para hacer una forma amorfa es una variación del método de fusión. Similar a HME, utiliza la energía
de fricción y cizallamiento para derretir la mezcla de fármaco y polímero.
Sin embargo, sus características distintivas son la intensidad de la mezcla que hace que el material se
derrita en unos pocos segundos, a diferencia del HME, donde el tiempo de residencia total puede
variar de 30 s a unos pocos minutos. La transferencia de calor y la fusión más rápidas dan como
resultado un tiempo de exposición más corto a altas temperaturas, lo que es específicamente útil para
compuestos termolábiles y de alto punto de fusión. Debido a los cortos tiempos de exposición, KinetiSol
puede procesar compuestos químicamente lábiles (Miller et al. 2012). Aunque esta tecnología se
encuentra en las primeras etapas de desarrollo, ya se han diseñado equipos prototipo para proporcionar
información sobre la ampliación y la producción. El equipo a escala de laboratorio generalmente se
ejecuta en modo por lotes para conservar el API; sin embargo, el equipo a escala piloto y de producción
se está diseñando para funcionar en modo semicontinuo con una tasa de rendimiento relativamente
alta.
Además de ser adecuado para compuestos termolábiles, la corta exposición a altas temperaturas
también amplía la gama de polímeros que generalmente no son estables.
para HME de alta temperatura. Desde la perspectiva del procesamiento posterior, el material parece
ser similar al HME y requiere una reducción del tamaño de las partículas antes de procesarlo en la
forma de dosificación final. También se pueden incluir aditivos como plastificantes y agentes
humectantes para mejorar el rendimiento del producto.
3.7 Compactación asistida por ultrasonidos
Para aprovechar todo el potencial de los sistemas amorfos para todo tipo de compuestos químicos,
constantemente se agregan tecnologías alternativas a la caja de herramientas.
La compactación asistida por ultrasonidos es un proceso de formación de tabletas modificado que
puede proporcionar calor, presión y cizallamiento debido a la energía ultrasónica a la mezcla de
polvo durante la compactación. La aplicación de ultrasonido para mejorar la solubilidad se basa en
el método de fusión y, de alguna manera, imita el proceso de extrusión (Fini et al. 1997; Sancin et
al. 1999). La vibración de frecuencia ultrasónica se aplica al mismo tiempo que la fuerza de
compactación. Las características clave de la tecnología incluyen:
• Necesidad de pequeña cantidad de material para llevar a cabo la

viabilidad. • Elimina la necesidad de un procesamiento posterior ya que el proceso de fabricación
entrega el producto final.
• Las prensas de tabletas actuales se pueden adaptar con los componentes necesarios.
• El producto puede mostrar cierta falta de homogeneidad debido a la falta de mezcla distributiva
con energía ultrasónica. • La baja porosidad de la tableta comprimida puede requerir el uso de
rellenos hidrofílicos para mejorar la velocidad de disolución que puede ser a expensas de las
interacciones entre el fármaco y el polímero.
En la Fig. 3.10 se muestra un esquema del proceso con una muestra de tableta representativa que
muestra vidrio amorfo. Aunque la investigación en esta área aún es limitada, si tiene éxito, esta
puede ser una herramienta útil para la detección temprana y para minimizar el procesamiento
posterior.
3.8 Procesamiento criogénico
Las tecnologías de ingeniería de partículas de abajo hacia arriba basadas en procesamiento

criogénico como SFD, congelación por aspersión en líquido y TFF pueden producir agregados
nanoestructurados amorfos (Yang 2010). Las tecnologías criogénicas implican el uso de criógenos
como el nitrógeno líquido para introducir un cambio en la temperatura del sistema solubilizado que
provoca sobresaturación, nucleación y precipitación. El uso de criógenos combinado con un
mecanismo particular de adición puede producir velocidades de enfriamiento muy altas, lo que da
como resultado una extinción rápida de la forma amorfa. Estas tecnologías se clasifican además en
función de las diferencias en el tipo de dispositivos de inyección (capilar, rotatorio, neumático y
ultrasónico), la ubicación de la boquilla (rociar en el líquido o aplicar
Fig. 3.10 Compactos

amorfos generados usando una
unidad de compactación asistida
por ultrasonido
la solución sobre sustrato criogénico), y la composición del líquido criogénico (hidrofluoralcanos,

nitrógeno líquido, argón líquido, CO2 comprimido). Generalmente, estas tecnologías involucran la
congelación rápida del solvente que luego puede ser eliminado por sublimación, produciendo así un
polvo. Estas técnicas son particularmente útiles para materiales sensibles a la temperatura como
proteínas y péptidos. Las consideraciones clave en la aplicación de estas tecnologías son:
• Formación de la solución de alimentación: para el procesamiento amorfo, se prefiere una

formulación de solución a una suspensión o emulsión. El contenido total de sólidos puede afectar
las propiedades de las partículas.
• Facilidad de liofilización de solventes: Disolventes con alta presión de vapor, punto de fusión
cercano a la temperatura ambiente, alta viscosidad y baja toxicidad. Los solventes comúnmente
usados incluyen acetonitrilo, dioxano y t-butanol. • Debido a la naturaleza del proceso, puede
ser posible obtener materiales amorfos con una carga de fármaco relativamente alta; sin embargo,
la estabilidad durante el almacenamiento y la disolución aún puede limitar la carga del fármaco.
• Las consideraciones posteriores serán similares a las del material secado por aspersión.
3.9 Electrospinning y Jet Spinning Rotatorio
De manera análoga a HME, el electrohilado también es una técnica ampliamente utilizada en la

industria de los polímeros. En la Fig. 3.11 se muestra un esquema del proceso de electrohilado . Se
extrae una solución de polímero a través de un tubo capilar que se somete a un campo eléctrico. A
medida que aumenta el campo eléctrico, la solución de alimentación forma un cono de Taylor en la
punta del capilar. Una vez que el campo eléctrico supera la tensión superficial de la solución, la
solución de polímero se expulsa como un chorro cargado eléctricamente. Debido al aumento en el
área superficial, el solvente se evapora dejando finos filamentos de material (50 nm a 5 micrones).
Estas fibras luego se recolectan en pantallas colectoras para su posterior procesamiento.
Esta técnica ha sido aplicada para sistemas farmacéuticos por varios investigadores.
Fig. 3.11 Esquema del proceso de electrohilado
(Verreck et al. 2003; Nagy 2010). Para el procesamiento amorfo, el fármaco y el polímero
generalmente se disuelven en un solvente común similar al secado por atomización. Los factores
clave en el procesamiento incluyen:
• Selección del disolvente común (generalmente se utiliza etanol). • En

algunos estudios de casos se ha utilizado potencial eléctrico de 16 a 24 kV. • El
procesamiento posterior de las fibras se puede realizar mediante molienda.
Aunque esta técnica se basa en el procesamiento basado en solventes, la capacidad de formar

nanofibras puede brindar una ventaja adicional en comparación con otras técnicas de procesamiento.
A medida que crezca la investigación en esta área, habrá una oportunidad de comprender mejor
las propiedades de los materiales farmacéuticos bajo alta tensión eléctrica. Para la mayoría de las
aplicaciones en la literatura, se ha evaluado el procesamiento a base de solventes, pero también es
factible el procesamiento sin base de solventes utilizando polímeros fundidos.
El proceso de hilado por chorro giratorio es una evolución del equipo de fabricación de "algodón
de azúcar" y utiliza la fuerza centrífuga del rotor para crear fibras delgadas que se depositan en la
cámara receptora. En lugar de una solución de azúcar, la solución de fármaco:polímero en un
disolvente adecuado se pulveriza a través del chorro giratorio. Como se muestra en la figura 3.12,
el aparato consta de un depósito perforado que contiene soluciones de polímeros conectado a un
motor. Cuando el depósito gira sobre su eje de simetría a una velocidad que supera las fuerzas
capilares y centrífugas, se expulsa un chorro viscoso desde un pequeño orificio (Badrossamay et al.
2014). Este chorro es lanzado hacia afuera a lo largo de una trayectoria en espiral a medida que el
solvente se evapora debido a la creación de un área superficial alta. Mientras se mueve, se extiende
por las fuerzas centrífugas y el solvente se evapora a una velocidad que depende del coeficiente de
difusión del solvente a través del polímero (Mellado et al. 2011). En comparación con el secado por
aspersión, las limitaciones clave de este proceso pueden ser la capacidad de eliminar los solventes
residuales a un nivel satisfactorio, el procesamiento por lotes y el procesamiento posterior.
Fig. 3.12 Vista general del

proceso de hilado por chorro giratorio
3.10 Molienda y criomolienda
Se sabe que la reducción del tamaño de las partículas reduce la cristalinidad e induce
características amorfas durante mucho tiempo (Mura et al. 2002). Dado que el API amorfo
desnudo no tiene una estabilidad física o química adecuada, también se ha utilizado la molienda
conjunta con polímeros o estabilizadores. Debido a que la molienda es una operación unitaria
estándar en el procesamiento de formas de dosificación sólidas, este parece ser el medio más
conveniente para producir la forma amorfa; sin embargo, esta simplicidad conlleva riesgos
mucho mayores. Debido al hecho de que la molienda es un enfoque de arriba hacia abajo,
siempre existe el riesgo de que exista algún material en un estado nanocristalino que podría
actuar como semillas para inducir la nucleación y causar la reversión de la forma amorfa al
estado cristalino. Se han realizado varios estudios para evaluar diferentes mecanismos de
molienda, así como estabilizadores, aunque con un éxito limitado. La molienda con medios
como el molino de bolas o la criomolienda con una amplia gama de excipientes como Neusilin
(aluminometasilicato de magnesio), crospovidona, cloruro de sodio o azúcar (Gupta et al. 2002,
2003) ha tenido un éxito limitado. Aunque no se afirma que sea cien por cien amorfo, se ha
fabricado con éxito un producto antiinflamatorio utilizando la tecnología SoluMatrix que implica
la molienda en seco del fármaco cristalino con un vehículo hidrofílico (iCeutica 2014). De manera
similar, Ap talis empleó otra tecnología de molienda que implica la molienda de medios en
estado seco con crospovidona en un producto farmacéutico disponible comercialmente (Perret
2014) . Teniendo en cuenta que la molienda en seco puede presentar desafíos para compuestos
con una alta tendencia a convertirse, puede ser adecuada para compuestos que son
inherentemente amorfos o que tienen poca tendencia a cristalizar. Los productos en los que el
fármaco podría existir como una mezcla de formas amorfas y nanocristalinas presentan un
riesgo de desarrollo mucho mayor y requieren controles estrictos para garantizar la consistencia del producto.
3.11 Granulación/recubrimiento termofusible
En un esfuerzo por extender el concepto de solubilización de lípidos para producir formas de

dosificación sólidas, una solución de sustancia farmacológica en lípidos fundidos se recubre o
se dispersa en un vehículo inerte (Faham et al. 2000; Holm et al. 2007). Varias tecnologías han sido
Fig. 3.13 Distribución de compuestos y tecnologías basada en la experiencia de última etapa (todas las
formulaciones pueden no ser dispersión sólida amorfa (ASD))
desarrollado donde el fármaco amorfo puede quedar atrapado en el lípido fundido que se enfría
durante el procesamiento. El procesamiento de lecho fluidizado utilizado para este propósito se
actualiza con una configuración de control de temperatura para garantizar que el producto se pueda
mantener en estado fundido. Dependiendo del vehículo, las condiciones de procesamiento y las
propiedades del fármaco, la forma amorfa del fármaco puede obtenerse mediante estos procesos. Sin
embargo, es fundamental garantizar que el material de alimentación fundido sea estable durante la
duración del proceso y que la calidad del material amorfo sea constante y reproducible. Dado que la
fusión de fármaco y polímero requiere pulverización, estas tecnologías generalmente se limitan a
polímeros que se funden a una temperatura relativamente baja y tienen una viscosidad de fusión
relativamente baja, como los poloxámeros y/o las gelucíreas de alto HLB. Generalmente, estos
portadores no son altamente considerados como estabilizadores adecuados para la forma amorfa.
3.12 Guía de selección de procesos
El camino para hacer una forma amorfa requiere dos tipos básicos de procesos, es decir, disolver la
forma cristalina en un solvente adecuado o fundir la forma cristalina con el polímero estabilizador. Se
han desarrollado numerosas variaciones en cada una de estas dos categorías para que coincidan
con las propiedades del compuesto, las necesidades del producto y la preferencia organizacional.
Varios compuestos están en desarrollo utilizando una de las muchas tecnologías ASD; sin embargo,
la extrusión por fusión y el secado por aspersión están liderando el camino con respecto a la cantidad
de productos comercialmente exitosos (ver Fig. 3.13).
El gráfico también muestra el grado de dificultad para asegurar la conversión a forma amorfa completa
con algunas tecnologías. Por ejemplo, tecnologías como la molienda y el recubrimiento por aspersión
funcionan de manera similar a las formulaciones nanocristalinas en lugar de las verdaderas
Fig. 3.14 Guía empírica para

seleccionar una tecnología de
dispersión sólida basada en las
propiedades fisicoquímicas del
ingrediente farmacéutico activo (API)
forma amorfa. Algunas de las tecnologías más nuevas en el horizonte aún tienen que cumplir con los
rigores del desarrollo a gran escala, así como con los desafíos regulatorios para demostrar su utilidad.
Por lo general, la solubilidad en solventes orgánicos volátiles y el punto de fusión sirven como pantalla
de primer nivel. El paradigma de selección basado en estos dos atributos se muestra en la figura 3.14. Los
compuestos con un punto de fusión inferior a 200 ÿC son generalmente adecuados para la extrusión por
fusión y los compuestos con una solubilidad de 10 mg/ml o mayor en disolventes de bajo punto de
ebullición, como el etanol y la acetona, pueden ser adecuados para el secado por pulverización.
La microprecipitación y KinetiSol brindan opciones alternativas para los compuestos que no son adecuados
para la extrusión por fusión o el secado por aspersión debido a las dificultades de procesamiento.
3.13 Resumen
Como primer principio, puede ser posible estimar la ventaja de solubilidad que se puede obtener destruyendo
completamente la red cristalina de un compuesto; sin embargo, no predice necesariamente el impacto
sobre la disolución y la biodisponibilidad.
A pesar de tener una estructura amorfa de rayos X totalmente similar y sin endotermia de fusión aparente,
el material producido por un proceso podría tener un comportamiento PK muy diferente al material producido
por otro método. En algunos casos, las diferencias se atribuyen a ciertas propiedades físicas del material
amorfo, como la porosidad, pero en otros casos se deben verdaderamente al tipo de interacciones que
pueden ocurrir en los sistemas basados en solventes frente a los fundidos no acuosos, lo que da como
resultado un rendimiento diferente del producto. (Dong et al. 2008; Huang et al. 2011; Tominaga 2013). Por
lo tanto, el desafío de seleccionar el método de procesamiento adecuado va más allá de la capacidad de
fabricar el material amorfo. En los casos en que sean posibles múltiples métodos, los criterios de selección
deben tener en cuenta la biodisponibilidad seguida de otros factores como la estabilidad, la robustez, el
procesamiento posterior, la capacidad organizativa y el costo.
Las consideraciones importantes en la selección de las tecnologías de procesamiento incluyen:
• Propiedades fisicoquímicas del compuesto, p. ej., solubilidad en soluciones acuosas, volátiles,

y otros disolventes orgánicos
• Estabilidad térmica del compuesto y el polímero • Grado de mejora
en la biodisponibilidad
• Selección de polímeros estabilizadores y otros auxiliares de

procesamiento • Complejidad de formulación y capacidad para lograr la mayor
carga de fármaco • Disponibilidad de trenes de equipos desde escala de laboratorio
hasta escala comercial • Solidez del producto (procesabilidad, estabilidad amorfa y rendimiento de disolución
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Capítulo 4
Excipientes para Dispersiones Sólidas Amorfas
Siva Ram Kiran Vaka, Murali Mohan Bommana, Dipen Desai,

Jelena Djordjevic, Wantanee Phuapradit y Navnit Shah
4.1 Introducción
Las dispersiones sólidas amorfas (ASD) han sido un tema de interés en los últimos años para
la comunidad farmacéutica debido a su potencial para mejorar la biodisponibilidad oral de
fármacos poco solubles en agua (Craig 2002; Leuner y Dressman 2000).
Las formas amorfas, que tienen una alta energía libre y una mayor actividad química y
termodinámica en comparación con los polimorfos cristalinos, proporcionan velocidades de
disolución más rápidas y una solubilidad aparente más alta. Sin embargo, las preocupaciones
más comunes de ASD son la falta de estabilidad termodinámica. Uno de los enfoques
típicamente utilizados para superar los problemas de estabilidad con los ingredientes
farmacéuticos activos (API) amorfos es formularlos con polímeros farmacéuticamente
aceptables para formar ASD. La capacidad de formar interacciones intermoleculares (puentes
de hidrógeno, interacciones iónicas o interacciones dipolo-dipolo) es uno de los criterios más
importantes en la formación de dispersiones moleculares amorfas. En el caso de ASD miscible,
la estabilidad física mejorada se puede atribuir a la reducción de la movilidad molecular de las
moléculas API y/o a la inhibición de la nucleación y el crecimiento de cristales a través de
interacciones preferenciales API-polímero (Ivanisevic 2010).
El polímero sirve como vehículo en el que el API se dispersa en un ASD. La selección de
polímeros es muy importante ya que influye en la fabricación, la biodisponibilidad y la
estabilidad del ASD. La evaluación inicial de los excipientes potencialmente "útiles" debe
basarse en las propiedades fisicoquímicas básicas de los polímeros, como la temperatura de
transición vítrea (Tg), la higroscopicidad, la capacidad de solución sólida y la capacidad de
solubilización, por nombrar algunas.
SRK Vaka ) · MM Bommana · D. Desai · J. Djordjevic · W. Phuapradit · N. Shah

( Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, NJ, EE. UU.
Correo electrónico: sivav@kashivpharma.com

124 SRK Vaka et al.
4.2 Desafíos de las dispersiones sólidas amorfas
Los ASD son sin duda una estrategia de formulación valiosa para mejorar la biodisponibilidad
de fármacos poco solubles al mejorar su solubilidad y velocidad de disolución. Sin embargo, la
inestabilidad termodinámica inherente que conduce a la relajación, la nucleación y la cristalización
durante el almacenamiento es uno de los mayores desafíos asociados con el desarrollo de ASD.
Los parámetros críticos, a saber, la temperatura, la humedad y la presión, que generalmente
se encuentran durante la fabricación, podrían afectar negativamente la estabilidad física de los
sólidos amorfos. Algunos sólidos amorfos se plastifican fácilmente con agua, lo que da como
resultado una Tg baja. Normalmente, la plastificación mejora la movilidad molecular, lo que lleva
a la gelificación o cristalización del sólido amorfo. La temperatura mejora naturalmente la
movilidad molecular y la tasa de cristalización de un fármaco amorfo. Como regla general, la
temperatura de almacenamiento de un sólido amorfo debe ser de al menos 50 ÿC por debajo de
su Tg, independientemente de otros factores como el impacto del agua y la presión. De manera
similar, la presión puede iniciar la nucleación del fármaco, que podría actuar como semillas y
tener un impacto adverso en la estabilidad física a largo plazo de la formulación amorfa. La
cristalización de sólidos amorfos también podría ocurrir durante el tránsito por el tracto
gastrointestinal (GI).
Los fármacos amorfos puros no se desarrollan comúnmente como formas de dosificación
comerciales, pero se fabrican en combinación con excipientes para estabilizar el estado amorfo
durante el almacenamiento, así como para evitar la cristalización de API durante la disolución in
vivo en el tracto gastrointestinal. La alta solubilidad cinética de la forma amorfa puede descender
a la solubilidad de equilibrio de la forma cristalina si el medio de disolución induce la
desvitrificación. Por lo tanto, en la formulación se necesitan vehículos apropiados que puedan
servir como estabilizadores del estado amorfo del API. El vehículo disuelto también puede influir
en la solución de fármaco sobresaturada que se forma después de la disolución. Algunos
transportadores solubilizan el fármaco liberado, mientras que otros estabilizan la solución
sobresaturada del fármaco. Idealmente, se prefiere tener un ASD con extensión y velocidad de
disolución mejoradas y uno que mantenga la sobresaturación del fármaco en los fluidos GI para
maximizar la absorción del fármaco. Cabe señalar que, en el caso de los sistemas amorfos, la
solubilidad cinética conlleva una representación termodinámica de una forma de alta energía y
cuantifica el grado de metaestabilidad de la fase amorfa en relación con la forma cristalina. Por
lo tanto, normalmente se realiza un estudio cinético de sobresaturación para la detección inicial
de TEA.
4.3 Papel de los excipientes en las dispersiones sólidas amorfas
En muchos casos, el fármaco amorfo por sí solo no puede soportar las condiciones de
procesamiento que implica la fabricación. Los polímeros afectan la estabilidad de la vida útil de
las formas de dosificación sólidas amorfas al inmovilizar y aislar el fármaco amorfo en un vidrio
rígido, evitando la cristalización del fármaco. ASD estabilizado por polímeros se puede clasificar
en soluciones sólidas y suspensión sólida. Sin embargo, en general, ASD se refiere a una
solución sólida.
4 Excipientes para Dispersiones Sólidas Amorfas 125

esquemática de la
estabilización de la dispersión
sólida amorfa mediante la
inclusión del fármaco en la
matriz polimérica .
A. Solución sólida Si un fármaco amorfo es miscible con el polímero, el sistema se conoce como
solución sólida amorfa o dispersión molecular que se distingue por un valor de Tg . Se espera que la
estabilidad física de estos sistemas dependa de la concentración de API. Los principales factores
determinantes para diseñar soluciones sólidas incluyen parámetros de solubilidad, carga de fármaco
y otras propiedades del fármaco y el polímero. Los métodos de contribución del grupo de Van
Krevelen y Fedor son útiles para el cálculo de parámetros de solubilidad como una primera herramienta
de selección para seleccionar los polímeros apropiados. Las diferencias en los parámetros de
solubilidad de menos de 7,0 MPa1/2 entre materiales predicen la miscibilidad o un sistema monofásico
(Greenhalgh et al. 1999). Para una solución sólida amorfa, la Tg del fármaco/polímero se puede
predecir utilizando la ecuación de Gordon-Taylor (GT):
w1.Tg1 + K.w2.Tg2
Tgmix = w1 + K.w2 ,
donde Tg es la temperatura de transición vítrea, w1 y w2 son las fracciones en peso de los

componentes y K se calcula a partir de las densidades ÿ y Tg de los componentes amorfos. Se
prefiere el sistema de una fase solo cuando el sistema tiene una Tg suficientemente alta.
B. Suspensión sólida Si el fármaco amorfo se dispersa en la matriz polimérica a nivel de partículas,

se denomina suspensión sólida amorfa, que se distingue por dos valores de Tg separados del fármaco
y del polímero. La estabilidad física se basa en la inmovilización y el aislamiento de las partículas
amorfas en una matriz polimérica rígida.
Para maximizar el efecto de estabilización, es fundamental asegurarse de que el amorfo
el fármaco está incrustado molecularmente en la matriz polimérica como solución sólida (Fig. 4.1).
Los polímeros juegan un papel fundamental en (a) alcanzar y mantener la sobresaturación, (b)
prevenir la nucleación y cristalización del API y (c) modular la higroscopicidad del API amorfo.
Además, las interacciones entre fármacos y polímeros también pueden impartir estabilidad a ASD al
proporcionar rigidez mecánica debido al aumento de la temperatura de transición vítrea de una matriz
dada.
Es esencial comprender las propiedades moleculares y termodinámicas que contribuyen a la
solubilidad y estabilidad de un ASD. Las propiedades incluyen temperatura de transición vítrea,
fragilidad, movilidad molecular, cinética de desvitrificación e interacciones químicas. Una comprensión
profunda de todos estos aspectos es imprescindible para una estrategia de formulación racional.
126 SRK Vaka et al.
4.3.1 Temperatura de transición vítrea (Tg)
La temperatura de transición vítrea se define como la temperatura a la que el material se convierte

de un estado "gomoso" a un estado "vidrioso". En términos generales, los polímeros con un
monómero “duro” y alto peso molecular tienen una temperatura de transición vítrea alta (por
ejemplo, éteres de celulosa: hidroxipropilmetilcelulosa, HPMC y acetato succinato de hipromelosa,
HPMCAS). La temperatura de transición vítrea del polímero se puede reducir utilizando un
plastificante que debe mezclarse perfectamente con el polímero a nivel molecular. Al elegir un
polímero para ASD, se debe tener cuidado de seleccionar uno que tenga una temperatura de
transición vítrea lo suficientemente alta como para reducir la movilidad molecular y, por lo tanto,
disminuir la tendencia a la cristalización del API sin dejar de tener atributos aceptables desde el
punto de vista del procesamiento.
4.3.2 Movilidad molecular
La movilidad molecular en materiales amorfos está relacionada con las propiedades

macromoleculares como la viscosidad; generalmente se cuantifica en términos de tiempo medio
de relajación y determina la estabilidad física y la reactividad. El tiempo de relajación se define
como el tiempo necesario para que una molécula o segmento de cadena se difunda a lo largo de
la distancia de una molécula o segmento de cadena. El tiempo de relajación varía con la
temperatura y se estima que los tiempos típicos de relajación en Tg son de 100 a 200 s (Ediger et al. 1996).
Los tiempos de relajación molecular se pueden caracterizar por el cambio de varias propiedades
generales como la entalpía o el volumen o las propiedades espectroscópicas. El grado de
relajación se describe empíricamente mediante la ecuación de Kohlrausch-Williams-Watts (Hodge 1994):
t B
ÿ (t) = exp - ,
ÿ
donde (t) es el grado de relajación en el tiempo t, ÿ es la constante de tiempo de relajación media

y ÿ es el parámetro de distribución del tiempo de relajación. La movilidad molecular también se
considera antiplastificante del fármaco por el polímero. MiscibleASD normalmente tendrá una
temperatura de transición vítrea (Tg) más alta en comparación con el API amorfo debido al efecto
antiplastificante de un polímero de alta Tg en la formulación. Además, ciertas interacciones
químicas específicas entre el fármaco y el polímero también pueden limitar el movimiento molecular
del fármaco en el estado amorfo, lo que da como resultado la estabilización del sistema.
Se ha descubierto que el contenido de polímeros y su peso molecular son un factor importante
que contribuye a restringir la movilidad molecular de los fármacos amorfos (Kaushal et al. 2004;
Albano et al. 2002).
4.3.3 Peso molecular del polímero
La selección de un polímero ideal con las características estructurales deseadas es muy importante
para el desempeño de ASD. El peso molecular del polímero está directamente relacionado con su
Tg; por lo tanto, un polímero con alto peso molecular tiene una Tg alta, lo que favorece su uso
como vehículo estabilizador. Además, el peso molecular del polímero también está directamente
relacionado con su viscosidad intrínseca que, a su vez, afecta la disolución del fármaco. Un
polímero de alto peso molecular formará una capa límite de difusión de alta viscosidad alrededor
de las partículas ASD, lo que resultará en una liberación del fármaco controlada por difusión,
mientras que un polímero de bajo peso molecular se disolverá rápidamente, lo que dará como
resultado la liberación del fármaco como una sola entidad (Kaushal et al. 2004; Omelczuk y McGinity 1992).
4.3.4 Relación fármaco-polímero
La relación fármaco-polímero en los TEA se basa en la influencia del polímero en la forma física
del fármaco. Además, la cantidad máxima del polímero que se puede emplear se rige por su
capacidad para formular el ASD en una forma de dosificación de tamaño administrable. Una alta
carga de fármaco puede dar lugar a la cristalización dentro de la dispersión. Por otro lado, una
cantidad alta de polímero en la formulación puede asegurar la ausencia de cristalinidad del fármaco,
pero a un costo. La baja carga de fármacos daría lugar potencialmente a una mayor carga de
pastillas. El polímero también previene la fusión/nucleación de partículas API amorfas bajo
compactación. Por lo tanto, la relación fármaco-polímero debe optimizarse para formular un ASD
en una forma de dosificación estable (Kaushal et al. 2004).
4.3.5 Parámetros de solubilidad
Los parámetros de solubilidad se utilizan para predecir la miscibilidad entre el fármaco y el polímero.
Es probable que los sistemas con valores de parámetros de solubilidad similares sean miscibles
porque la energía de las interacciones dentro de un componente es similar a la del otro componente.
Como resultado, la energía total necesaria para facilitar la mezcla de componentes será pequeña
porque la energía requerida para romper las interacciones dentro de moléculas similares será
igualmente compensada por la energía liberada por las interacciones entre moléculas diferentes.
Los parámetros de solubilidad de Hilderbrand se han utilizado para predecir la miscibilidad del
fármaco con el polímero y resultaron útiles para seleccionar los polímeros adecuados. Sin embargo,
la limitación de los parámetros de solubilidad de Hilderbrand es que no tiene en cuenta los diversos
tipos de fuerzas, como el enlace de hidrógeno/polar/dispersión, que operan en el sistema. Por lo
tanto, los parámetros de solubilidad de Hansen se desarrollaron para tener en cuenta todas estas
fuerzas, además de los volúmenes molares y las constantes de atracción molar. Como se ha
informado que la cristalinidad del fármaco afecta los valores de los parámetros de solubilidad, se
debe tener el debido cuidado al calcular estos parámetros (Kaushal et al. 2004).
128 SRK Vaka et al.
4.3.6 Capacidad de solución sólida
La capacidad de solución sólida es la concentración máxima de un ingrediente activo que

puede disolverse completamente en un polímero. Por lo general, la capacidad de solución sólida está influenciada
por la lipofilicidad del fármaco, los parámetros de solubilidad, la presencia de enlaces de hidrógeno, así como
así como la presencia de estructuras de amida que pueden actuar como aceptores de enlaces de hidrógeno. Para
ejemplo, polímeros con estructura de amida tales como polímeros de polivinilactama (p. ej.,
Kollidon® VA 64) tienen una mejor capacidad de solución sólida que los polímeros con otros
estructuras
4.3.7 Capacidad de solubilización
La capacidad de solubilización se define como el efecto de solubilización de los polímeros sobre los ingredientes
activos en una solución acuosa. Ni que decir tiene que si el polímero puede retener el fármaco
en estado de sobresaturación en el tracto GI, mejorará significativamente la biodisponibilidad.
De todos los polímeros utilizados en ASD, los polímeros anfifílicos como Soluplus® tienen mejor
capacidad de solubilización debido a su capacidad para crear estructuras micelares. En el otro
Por otro lado, la mayoría de los polímeros iónicos, como los copolímeros de metacrilato, pueden crear complejos.
con el fármaco y así aumentar su solubilidad.
4.3.8 Higroscopicidad
Se sabe que la humedad tiene un efecto profundo en la Tg de los sólidos amorfos, actuando
como plastificante al aumentar el volumen libre del material, mejorando la estructura
movilidad, y por lo tanto disminuyendo la Tg. A cualquier temperatura particular, el amorfo
el sistema puede cambiar del estado vítreo al gomoso si se produce la absorción de agua.
Además de la plastificación, la humedad puede acelerar la degradación química y la cristalización. Por lo tanto,
el análisis de sorción de vapor de agua es muy útil para los primeros
evaluación de sólidos amorfos. Además, el almacenamiento a una humedad relativa alta también es un factor
importante que influye en las propiedades de estado sólido del sistema amorfo. Como se muestra
previamente por otros investigadores, los polímeros entéricos, por ejemplo, HPMCAS y acrilato
los polímeros como Eudragits® son algo menos higroscópicos que los solubles en agua
polímeros como la povidona o la copovidona, lo que confiere una mejor estabilidad a la forma amorfa (Rumondor
y Taylor 2010). Además, debido a la hidrofobicidad y
Higroscopicidad algo baja, los polímeros iónicos también ofrecen una clara ventaja con
con respecto a la inmiscibilidad del agua (solubilidad dependiente del pH). Como estos polímeros son insolubles
en agua, pueden absorber agua sin disolverse y, por lo tanto, el polímero: API
las interacciones pueden conservarse para asegurar la estabilidad de la forma amorfa. Como se discutió
previamente, el estado amorfo tiene mayor volumen libre, movilidad molecular,
y entalpía relativa al estado cristalino, lo que da como resultado velocidades de disolución más altas.
4.3.9 Reactividad química
Las formas amorfas tienden a degradarse a mayor velocidad que las formas cristalinas. Esto puede
deberse al aumento del área de superficie específica y al mayor nivel de movilidad molecular que
reduce la energía de activación para las reacciones químicas en estado sólido. Además, la mayor
higroscopicidad de las formas amorfas puede aumentar la tasa de degradación por plastificación. En
consecuencia, el aumento de la movilidad molecular media las reacciones de degradación. Se ha
informado que en presencia de humedad, las tasas de degradación térmica de los antibióticos ÿ-
lactámicos fueron de una magnitud mayor en la forma amorfa que en la forma cristalina (Pikal et al.
1977). La reactividad química en el caso de sistemas amorfos podría reducirse mediante intervenciones
de formulación como la adición de polímeros de alto peso molecular a la formulación amorfa; esto da
como resultado un alto nivel de especificidad posicional entre los componentes que reaccionan.
Además, la reactividad química mejorada en el caso de los sistemas amorfos se puede superar
mediante el uso de condiciones de almacenamiento y envasado adecuadas (Kaushal et al. 2004).
4.4 Clasificación de Excipientes
Los excipientes utilizados en las dispersiones sólidas se pueden clasificar en términos generales como
(a) excipientes poliméricos y (b) no poliméricos. Los excipientes poliméricos son los excipientes
primarios, mientras que los no poliméricos son los excipientes auxiliares. Los excipientes poliméricos
se clasifican además en función de su carga en las siguientes categorías: (a) polímeros no iónicos o
no dependientes del pH y (b) polímeros iónicos o dependientes del pH. Además, los polímeros no
iónicos se clasifican como polímeros de polivinilactama y éteres de celulosa. Los polímeros iónicos se
clasifican además como polímeros catiónicos y aniónicos (Fig. 4.2).
Un resumen en la Tabla 4.1 enumera las propiedades importantes de los polímeros de uso común
en dispersiones sólidas, incluida la temperatura de transición vítrea (Tg), la higroscopicidad, los
parámetros de solubilidad y la temperatura de degradación, en función de los cuales se puede realizar
una evaluación inicial de los excipientes potencialmente "útiles". En general, los materiales poliméricos
que tienen temperaturas de transición vítrea más altas darán como resultado dispersiones sólidas con
temperaturas de transición vítrea más altas y una movilidad molecular más baja. Sin embargo, la
estabilidad también se verá influida por las interacciones intermoleculares entre fármacos y polímeros
y la absorción de humedad durante el almacenamiento. Por lo tanto, al seleccionar el excipiente, se
debe considerar la química del polímero junto con las propiedades del API y los aspectos de fabricación.
4.4.1 Polímeros no iónicos/ no dependientes del pH
4.4.1.1 Polímeros de polivinilactama
Esta familia de excipientes normalmente se sintetiza utilizando vinilpirrolidona como monómero. Este
monómero se polimeriza al homopolímero polivinilpirrolidona
130 SRK Vaka et al.
Fig. 4.2 Clasificación de excipientes utilizados en dispersiones sólidas
(povidona; PVP) o copolimerizados con acetato de vinilo a copovidona. En los últimos años, una
nueva incorporación a esta familia de excipientes es la vinilcaprolactama (Soluplus®).
4.4.1.1.1 Polivinilpirrolidona (povidona)
Los diferentes grados de povidona se basan predominantemente en su peso molecular (Reintjes

2011). Tienen buena solubilidad en agua y solventes orgánicos con lipofilicidad media (Tabla
4.1) y, lo que es más importante, tienen la capacidad de interactuar con ingredientes activos
hidrofílicos y lipofílicos. Debido a su naturaleza hidrófila, han sido los más utilizados como
inhibidores de la precipitación. Las matrices hidrófilas basadas en PVP evitan la cristalización
del fármaco al detener la reorientación y formar interacciones más fuertes entre el fármaco y el
polímero. Además, una vez que la matriz está en el tracto GI, mantiene el estado de
sobresaturación al inhibir la cristalización del fármaco evitando la agregación de núcleos
formados debido al aumento de la movilidad de la matriz.
La inhibición de cristales es muy específica del fármaco y puede depender del tipo de excipiente
polimérico. En uno de los ejemplos clásicos, Lindfors et al. usó PVP como un inhibidor de
cristales para la bicalutamida; en este caso, la PVP se adsorbe en los núcleos frescos de la
droga. Sin embargo, la PVP no controló la formación de núcleos; más bien inhibió la adición de
soluto en los núcleos, impidiendo el crecimiento de cristales. Los enlaces de hidrógeno entre el
fármaco y los excipientes poliméricos en la solución acuosa también condujeron a la inhibición
de los cristales (Lindfors et al. 2008).
Tabla
4.1
Propiedades
fisicoquímicas
de
los
polímeros
comúnmente
utilizados
en
ASD
celulosa
(HPC) hidroxipropilo Hipromelosa
(HPMC)
Éteres
de
celulosa; copolímero injerto
de
glicol Polivinil
caprolactama
polivinilo VA64/
PlasdoneTM polivinilpirrolidona Polímero
(SOLUPLUS®) acetato-
polietileno S-630) (Kolidón® copovidona (Povidona)
no
iónico éteres
de
celulosa; no
iónico no
iónico polímeros; polivinilactama no
iónico polímeros; polivinilactama no
iónico polímeros; polivinilactama Categoría
química
yclasificación
0
ÿC ÿ190
ÿC ÿ70
ÿC Temperatura
de
transición
del
vidrio
101
ÿC 150–
180
ÿC
50
000
g/
mol
Soluble
en
agua
Alto (Tg)
40,000– 85,000– 70.000
g/
mol 45,000– peso
(MW) Molecular
115,000 150.000
g/
mol 118.000
g/
mol
Soluble
en
agua
Alto
Soluble
en
agua
Alto Soluble
en
agua
Alto Soluble
en
agua
Alto Solubilidad
Higroscopicidad
Solubilidad
26.4 23.7 21.2 parámetro
19.4 19.4
220
ÿC 250
ÿC 230
ÿC temperatura Degradación
190
ÿC 175
ÿC
secado
por
aspersión extrusión Fusión
en
caliente Pulverización
de
lecho
fluido secado
por
en
caliente extrusión Fusión
en
caliente Pulverización
de
lecho
fluido secado
por
en
caliente extrusión Fusión
en
caliente Tecnologías
131 4 Excipientes para Dispersiones Sólidas Amorfas
Cuadro
4.1
(continuación)
(HPMCAS) Succinato
de
acetato
hipromelosa Eudragit®
S100 Eudragit®
L100 (Eudragit®
L100-55) Poli(ácido
metacrílico-
co-
acrilato
de
etilo)
1:1 Poli(butilmetacrilato-
co-
(2-
dimetilaminoetilo)metacrilato-
co-
metilmetacrilato) Polímero
1:2:1
(EPO
Eudragit®)
éteres
de
celulosa;
aniónico copolímero
de
ácido
metacrílico;
aniónico aniónico copolímero
de
ácido
metacrílico; copolímeros
de
metacrilato;
aniónico copolímeros
de
metacrilato;
catiónico Categoría
química
yclasificación
ÿ130
ÿC ÿ110
ÿC ÿ48
ÿC temperatura Lentes
de
transición
>
130
ÿC >
150
ÿC (Tg)
~
50.000 ÿ125,000 ÿ125,000 ÿ320,000 ÿ47,000 (MW) Peso
molecular
g/
mol g/
mol
g/
mol g/
mol g/
mol
Por
encima
de
pH
5.0
Bajo Por
encima
de
pH
7.0
Bajo Por
encima
de
pH
6.0
Bajo Por
encima
de
pH
5.5
Bajo Solubilidad
en
fluido
gástrico
hasta
pH
5.0
Baja Solubilidad
Higroscopicidad
Solubilidad
29.1 – 22,9 22.5 parámetro
19.6
Temperatura
de
degradación
200
ÿC 380
ÿC 380
ÿC 300
ÿC 200
ÿC
Pulverización
de
lecho
fluido Precipitación
controlada
por
disolvente secado
por
aspersión Extrusión
de
fusión
en
caliente secado
por
aspersión Precipitación
controlada
por
disolvente Extrusión
de
fusión
en
caliente Precipitación
controlada
por
de
fusión
en
controlada
por
de
fusión
en
controlada
por
disolvente secado
por
de
fusión
en
SRK Vaka et al. 132
polímeros
no
iónicos/
no
dependientes
del
pH
y(2)
polímeros
iónicos/
dependientes
del
pH aParámetro
de
solubilidad
calculado
por
Molecular
Modeling
Pro
PlusTM
de
ChemSW
Inc.
Los
excipientes
poliméricos
se
clasifican
en
dos
categorías
principales:
(1) Cuadro
4.1
(continuación)
(Opaseal®,
Sureteric®) ftalato
(PVAP) Acetato
de
polivinilo Celulosa
acetato
ftalato
(CAP)
o
Cellace
destino (HPMCP) Hidroxipropilmetilcelulosa Polímero
ftalato
aniónico polímeros; polivinilactama ésteres
de
celulosa;
aniónico aniónico éteres
de
celulosa; Categoría
química
yclasificación
42,5
ÿC (para
HP-55) (para
HP-50) temperatura Lentes
de
transición
175
ÿC 133
ÿC 137
ÿC (Tg)
47
000–
60
700
Soluble
en
metanol 2534.12 80,000– peso
(MW) Molecular
130.000
cloroformo
cloruro
de
metileno soluble
en
isopro
ponal
yacetona En
forma
ácida,
solu-
ble
en
disolventes
orgánicos
e
insoluble
en Por
encima
de
pH
5.0
e
insoluble
en yetanol;
<
1% agua Solubilidad
No
higroscópico
25
y
Higroscópico Higroscópico Higroscopicidad
Solubilidad
27 28 parámetro
temperatura Degradación
150
ÿC 200
ÿC 185
ÿC
secado
por
aspersión Congelación
ultrarrápida secado
por
de
fusión
en
133 4 Excipientes para Dispersiones Sólidas Amorfas
134 SRK Vaka et al.
4.4.1.1.2 Copovidona (Kollidon® VA64/ PlasdoneTM S-630)
Kollidon® VA64 es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, soluble en agua y alcoholes.

Este polímero es de naturaleza amorfa, con un valor de Tg de 101 ÿC, con una temperatura de
degradación en torno a los 230 ÿC (Tabla 4.1). Tiene buena procesabilidad y se usa comúnmente
para la fabricación de dispersiones sólidas mediante extrusión por fusión en caliente (HME) o
secado por aspersión (SD). Kaletra® es el ejemplo más exitoso del mercado de dispersiones
sólidas a base de copovidona. Kaletra®, una combinación de lopinavir y ritonavir, se utiliza para el
tratamiento de personas infectadas por el VIH-1. Esta formulación de tableta es prácticamente una
solución sólida, que tiene dos propósitos: (a) aumenta la velocidad de disolución de los API y (b)
estabiliza el fármaco amorfo como una solución sólida en el polímero hidrofílico vítreo sólido. En el
caso de Kaletra®, se empleó la tecnología Meltrex® que usa extrusión por fusión con copovidona
para fabricar los extruidos; estos se sometieron además a un procesamiento posterior para producir
un producto estable con una vida útil aceptable.
4.4.1.1.3 Copolímero de injerto de polivinilcaprolactama, acetato de polivinilo y polietilenglicol

(Soluplus®)
Este polímero fue diseñado para ser de naturaleza anfifílica, soluble en solventes orgánicos, con
alto peso molecular, baja temperatura de transición vítrea y alta temperatura de degradación (Tabla
4.1). Todas estas características indican que este polímero es un excelente candidato para la
fabricación de dispersiones sólidas utilizando HME o SD. Además, debido a su naturaleza anfifílica,
Soluplus® proporciona alta solución sólida y capacidad de solubilización.
Las dispersiones sólidas a base de Soluplus® mostraron resultados prometedores cuando se

usaron con fármacos modelo como itranconazol, fenofibrato y carbamazepina, por nombrar algunos.
Por ejemplo, la solución sólida de itranconazol en Soluplus® mostró una absorción
significativamente mejorada en 26 veces, mientras que la absorción de cristales finos de API se
mejoró aproximadamente al doble para el producto comercializado Sempera®. En general, debido
a sus propiedades anfifílicas, Soluplus® puede servir como un excelente solubilizante y formador
de matriz en dispersiones sólidas.
4.4.1.2 Éteres de celulosa
Varios grupos de investigación han utilizado con éxito éteres de celulosa en dispersiones sólidas.
Estos polímeros son de naturaleza hidrófila y tienen un alto peso molecular y buenas propiedades
térmicas y mecánicas, lo que los convierte en buenos candidatos para HME (Tabla 4.1). Los
polímeros más utilizados en esta familia de excipientes son HPMC e hidroxipropilcelulosa (HPC).
Fig. 4.3 Perfiles de disolución

de tacrolimus a partir de
formulaciones de dispersión
sólida, (•) con HPMC, ( ) con
PVP, ( ) con PEG 6000 y (ÿ)
polvo cristalino de tacrolimus.
Método de paletas JP 14,
200 RPM, primer fluido JP
14 medio (pH 1,2)
4.4.1.2.1 Hidroxipropilmetilcelulosa
HPMC, un derivado celulósico con un punto de fusión de aproximadamente 190 ÿC, es un polímero
soluble en agua que se usa ampliamente en las dispersiones farmacéuticas sólidas.
Se ha demostrado que HPMC es un buen estabilizador para el tacrolimus amorfo al mantener una
sobresaturación cinética durante un período de tiempo mucho más prolongado en comparación con
PVP y PEG (Yamashita et al. 2003; Fig. 4.3). Los polímeros PVP y PEG son bien conocidos por
mejorar la solubilidad, pero carecen del efecto de estabilización para ASD.
Hasta la fecha, existen numerosos productos comerciales en el mercado como Certican®,
Nivadil®, Crestor®, Prograf® y Sporanox® en los que se utiliza HPMC como vehículo para las
dispersiones sólidas. Sporanox® utilizó capas secadas por pulverización de la HPMC y el fármaco
sobre perlas sin igual. Se demostró que el API amorfo estaba estabilizado por la matriz hidrófila.
4.4.1.2.2 Hidroxipropilcelulosa
El HPC tiene excelentes propiedades termoplásticas, baja viscosidad de fusión, propiedades de

fluidez rápida y baja temperatura de transición vítrea (ÿ4 ÿC) , lo que lo convierte en un buen
candidato para HME (Tabla 4.2). Los grados de bajo peso molecular como Klucel EF o ELF
generalmente se procesan a temperaturas más bajas (120 ÿC) y se usan comúnmente en
aplicaciones de liberación inmediata para mejorar la solubilidad de los medicamentos de baja
solubilidad. En general, Klucel actúa como una matriz en la que los API se inmovilizan y dispersan
en estado nanocristalino o amorfo. Por otro lado, el grado de alto peso molecular (HF) se procesa
a alta temperatura (200 ÿC) y se utiliza para aplicaciones de liberación controlada.
Debido a las propiedades mecánicas únicas de HPC, se usa ampliamente en muchas

aplicaciones, como películas extruidas, dispersiones sólidas y formulaciones de tabletas extruidas
de fusión en caliente, por nombrar algunas.
136 SRK Vaka et al.
Tabla 4.2 Efecto del grado HPC en las propiedades termoplásticas y mecánicas
Procesando
Resistencia tasa de
Escribe megavatios Temperatura (°C)
Viscosidad derretida a la tracción solubilidad
AF 1,150,000 205 Lento

Alto Alto
FM 850.000 190
novia 370.000 176
JF 140.000 160
LF 95,00 150
FE 80.000 137
DUENDE 40.000 120 Bajo Bajo Rápido
4.4.2 Polímeros iónicos/ dependientes del pH
Los polímeros iónicos/dependientes del pH se clasifican además en dos categorías: (1) catiónicos
polímeros y (2) polímeros aniónicos.
4.4.2.1 Polímeros catiónicos
4.4.2.1.1 Eudragit® EPO
Eudragit® EPO es un copolímero catiónico compuesto de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de

butilo y metacrilato de metilo. El polímero se ioniza y
solubilizado a pH por debajo de 5,5. Es hinchable y permeable en condiciones de pH alcalino más alto. El
peso molecular del polímero es de aproximadamente 47.000 g/mol con una
temperatura de transición vítrea de 48 ÿC (Tabla 4.1). Aunque la temperatura de transición vítrea es baja,
debido a su naturaleza catiónica, Eudragit® EPO tiene la capacidad de formar un
complejo con fármacos aniónicos, estabilizando así el fármaco amorfo en la matriz debido
a fuertes interacciones intermoleculares entre fármacos y polímeros. Debido a estas propiedades únicas,
Eudragit® EPO se usa comúnmente como excipiente en dispersiones sólidas, así como en
aplicaciones de enmascaramiento del sabor utilizando la extrusión por fusión y el proceso SD. Por ejemplo,
Se demostró que Eudragit® EPO con grupos catiónicos de amina terciaria forma un complejo
con fármacos aniónicos como el ibuprofeno y enmascarando el sabor del API amargo. Alta carga de droga
> 35 % con 10 % de talco usando un proceso de extrusión dio buenos resultados en
términos de enmascaramiento del sabor (Gryczke et al. 2011). En otro estudio, la biodisponibilidad de
Las dispersiones sólidas de fenofibrato fabricadas con HME con Eudragit® EPO fueron
mejorado significativamente en comparación con las formulaciones convencionales (He et al. 2010).
4.4.2.2 Polímeros aniónicos
4.4.2.2.1 Eudragit® L 100-55
Eudragit® L100-55 es un polímero aniónico a base de ácido metacrílico y acrilato de etilo, que
comienza a disolverse a pH 5,5. Es un polímero de alto peso molecular, con un valor de Tg de
110 ÿC, y capaz de fuertes interacciones moleculares que resultan en una mejor sobresaturación
de fármacos amorfos. Dado que es un polímero aniónico, tiene una fuerte interacción
intermolecular con los fármacos catiónicos. Por ejemplo, Maniruz zaman et al. han demostrado
que Eudragit® L100-55 interactúa fuertemente con las sales de clorhidrato de propranolol y
difenhidramina. Los fármacos demostraron ser estables y mantuvieron el estado amorfo en las
matrices poliméricas Eudragit® L100-55 (Maniruzzaman et al. 2013). Además, este polímero
tiene atributos ideales para la formación de soluciones sólidas utilizando la técnica de
precipitación a granel microprecipitada (MBP). El gran potencial de este polímero para su
aplicación a la tecnología MBP debido a su naturaleza aniónica puede aprovecharse con gran
ventaja. Sha et al. demostró con éxito la utilidad del polímero en la preparación de dispersiones
sólidas utilizando la técnica MBP (Shah et al. 2012). Eudragit® L100-55 muestra el inicio de
una degradación significativa a 160 ÿC.
4.4.2.2.1 Eudragit® L-100
Eudragit® L100, un polímero aniónico dependiente del pH que está totalmente ionizado a pH
6,80, se usa mucho como excipiente para MBP controlado, HME y estratificación en lecho
fluido para estabilizar las dispersiones amorfas. Este polímero se usa comúnmente para
recubrimiento funcional entérico, así como para aplicaciones de liberación controlada. Fan et
al. 2009 han estudiado el efecto de aniónicos (Eudragit® L100) y no iónicos (Kollidon®
K30) polímeros sobre el perfil de disolución de un fármaco gelificable amorfo con baja
temperatura de transición vítrea (60 ÿC). El API se revistió sobre microesferas de cellet en un
lecho fluido con la ayuda de Eudragit® L100 o Kollidon® K30. Los autores han demostrado con
éxito que el polímero aniónico (Eudragit® L100) protegía el API evitando su gelificación y
formación de grumos in situ, mientras que el polímero no iónico (Kollidon®
K30) promovió la gelificación. Los fenómenos observados pueden explicarse por el hecho de
que las moléculas de API se disolvieron en la matriz Eudragit® L100; de esta manera, la
interacción intermolecular de las moléculas del fármaco con el agua se minimizó durante el
proceso de disolución y el área superficial de interacción de las moléculas de agua con la del
fármaco aumentó antes de que las moléculas del fármaco pudieran agruparse en partículas
pequeñas. Eudragit® L100, al ser un polímero iónico, se disuelve intercambiando iones con los
iones del tampón fosfato alcalino; por lo tanto, la erosión superficial es principalmente el
mecanismo de disolución. La capacidad de intercambio iónico da como resultado una rápida
erosión de la película. Además, la hidratación constante y rápida del polímero se acelera por la
capacidad de absorción de agua iónica del API (Fig. 4.4; Fan et al. 2009).
138 SRK Vaka et al.
Fig. 4.4 Mecanismo de liberación del API de perlas recubiertas con Eudragit® L100
4.4.2.2.3 Eudragit® S100
Eudragit® S100, un copolímero de metacrilato aniónico que se ioniza a pH 7,0, se utiliza principalmente
como excipiente para la administración de fármacos en el colon. Sin embargo, este polímero ha cobrado
importancia recientemente en el desarrollo de formulaciones amorfas. Chauhan et al. mostró que Eudragit®
S100 inhibía la cinética de precipitación del dipiridamol principalmente debido a la interacción entre el
fármaco y el polímero y al aumento de la temperatura de transición vítrea. Además, se demostró que
Eudragit® S100 es superior en comparación con polímeros con una temperatura de transición vítrea
similar, como Eudragit® E100, HPMC, PVP K90 y Eudragit® L100 (Chauhan et al. 2013). En otro caso, se
prepararon dispersiones sólidas de piroxicam con Eudragit® S100 mediante la técnica de cristalización
esférica. La velocidad de disolución del piroxicam aumentó in vitro y el estado amorfo del fármaco se
estabilizó durante su vida útil (Maghsoodi y Sadeghpoor 2010).
4.4.2.2.4 Succinato de acetato de hipromelosa
HPMCAS es un excipiente de uso común en dispersiones sólidas debido a su deseable viscosidad de

fusión, alta temperatura de transición vítrea, buena estabilidad térmica y baja higroscopicidad. Es soluble
en disolventes orgánicos e insoluble en agua y medios ácidos (pH < 5,5), pero se disuelve a pH superior a
5,5. Es importante tener en cuenta que la selección del grado apropiado de polímero HPMCAS juega un
papel importante en términos de inhibición de la solubilización y la cristalización. Hay tres grados químicos
disponibles (MF, AF y LF) basados en las proporciones de succinilo a acetato, cada uno de los cuales
tiene dos grados físicos con diferentes tamaños de partículas (Tabla 4.1). Los grados LF y LG son solubles
a pH ÿ 5,5, MF y MG a pH ÿ 6,0 y HF y HG a pH ÿ 6,80.
Una proporción más alta de succinilo a acetato conduce a una mayor hidrofilia en comparación con
proporciones más bajas, que son de naturaleza más hidrófoba. En el caso de fármacos que tienen una
temperatura de fusión más alta, una proporción más baja de succinilo a acetato HPMCAS produce una
mayor inhibición de la cristalización. Por el contrario, una mayor proporción de succinilo a acetato HPMCAS
produce una mejor solubilización de los fármacos lipofílicos.
HPMCAS se investigó extensamente en el campo de las dispersiones amorfas secadas por aspersión,
HME y precipitación controlada y se demostró que mejora significativamente la solubilización de API, así
como la estabilidad física y la fabricación.
reproducibilidad (Morgen et al. 2013; Friesen et al. 2008). Miller et al. informó que HPMCAS
ASD mejoró la solubilidad y la permeabilidad de la progesterona en comparación con otras
técnicas de mejora de la solubilidad, como el uso del codisolvente surfactante (SLS)/
ciclodextrina (HPÿCD) (PEG-400). De hecho, HPMCAS es el candidato excelente para la
tecnología de dispersiones sólidas debido a su alta Tg en estado no ionizado, alta
solubilidad en solventes orgánicos y baja higroscopicidad. Además de su naturaleza
anfifílica, tiene la capacidad de interactuar con los bolsillos hidrofóbicos e hidrofílicos de las
moléculas del fármaco. Además, su baja adsorción de moléculas de agua mejora la
estabilidad física del ASD (Miller et al. 2012).
4.4.2.2.5 Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa
El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) es un semiéster ftálico de HPMC. Hay dos

tipos de HPMCP con diferente solubilidad (HP-55 y HP-50) disponibles. Además, existe
HP-55S, un tipo especial de HP-55 que tiene un peso molecular más alto, una película más
fuerte y una mayor resistencia al fluido gástrico simulado en comparación con los grados
regulares. Se ha informado que la ASD de griseofulvina preparada por coevaporación y de
un nuevo candidato a fármaco antifúngico triazol por SD usando un éster celulósico entérico
HPMCP mostró un aumento drástico en la tasa de disolución en comparación con las
drogas puras (Hasegawa et al. 1985; Kai et al . .1996). Enger et al. informó que el SDD
amorfo de itraconazol con HPMCP mostró la mejor homogeneidad (el ancho de Tg más
estrecho ) y la mayor estabilidad física entre los diferentes estabilizadores probados (Engers
et al. 2010).
4.4.2.2.6 Ftalato de acetato de celulosa
El acetato ftalato de celulosa (CAP) es un éster de acetato parcial de celulosa. Un grupo

carboxilo del ácido ftálico se esterifica con acetato de celulosa. El producto terminado
contiene aproximadamente un 20 % de grupos acetilo y aproximadamente un 35 % de
grupos ftalilo. En forma ácida, es soluble en solventes orgánicos e insoluble en agua. La
sal formada es fácilmente soluble en agua. DiNunzio et al. investigó el efecto de CAP sobre
la biodisponibilidad de las dispersiones sólidas de itraconozol (ITZ) preparadas mediante
congelación ultrarrápida. Los resultados indicaron que las formulaciones con relación ITZ a
CAP proporcionaron el mayor grado y extensión de sobresaturación en medios neutros.
Aunque no se investigó completamente, se informó que el mecanismo de estabilización se
debió a interacciones entre el fármaco y el polímero, atribuido principalmente al impedimento
estérico resultante del peso molecular de la cadena del polímero y la composición química
de la columna vertebral del polímero en relación con la posición del hidrógeno. sitios de
unión. Además, las pruebas in vivo realizadas en ratas Sprague-Dawley (n = 6) demostraron
una mejora significativa en la biodisponibilidad oral de la ITZ:CAP 1:2 (AUC = 4516 ± 1949
ng*h/ml) en comparación con los gránulos de Sporanox. (AUC = 2132 ± 1273 ng*h/mL; p ÿ
0,05). A partir de los resultados, se concluyó que las composiciones amorfas de ITZ y CAP
proporcionaron una mejor biodisponibilidad debido a una mejor orientación intestinal y una
mayor duración de la sobresaturación (DiNunzio et al. 2008).
140 SRK Vaka et al.
4.4.2.2.7 Ftalato de acetato de polivinilo
El ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) es un polímero de acetato de vinilo parcialmente

hidrolizado y luego esterificado con ácido ftálico. Se ha informado que tiene una capacidad
prometedora como polímero de dispersión sólido para API de baja solubilidad debido a una alta
Tg y su propensión a la capacidad de donación y aceptación de enlaces de hidrógeno. Minikis et
al. informaron que las dispersiones de fenofibrato, carbamazepina y dipiridamol secadas por
aspersión de PVAP se encuentran amorfas por difracción de rayos X en polvo (PXRD) y exhiben
valores altos de Tg en relación con el fármaco cristalino. El rendimiento de disolución sin
hundimiento de las dispersiones sólidas formuladas con PVAP también mostró una mayor
solubilidad in vitro en comparación con el fármaco cristalino nativo respectivo. Además, también
se informó que los estudios de estabilidad con PVAP como polímero de dispersión no indicaron
cambios en el rendimiento en condiciones de almacenamiento acelerado (Minikis et al. 2013).
4.4.3 Excipientes no poliméricos

4.4.3.1 Derivados de aminoácidos
La alta Tg del polímero no siempre conduce a la protección del fármaco amorfo frente a la
cristalización. Por lo tanto, hay muy pocos fármacos disponibles comercialmente en el mercado
debido a la inestabilidad física del fármaco en soluciones sólidas. El concepto inteligente de
“drogas coamorfas” utiliza polímeros de bajo peso molecular junto con la droga amorfa. Protegen
los fármacos amorfos mediante fuertes interacciones moleculares específicas, que son mejores
que el efecto de mayor Tg de las soluciones sólidas.
Löbmann et al. utilizó el concepto con los aminoácidos de bajo peso molecular (p. ej., fenilalanina,
arginina, tirosina y triptófano) como excipientes poliméricos para las formulaciones de fármacos
coamorfas. El bajo peso molecular de los aminoácidos da como resultado una menor fracción del
excipiente en la formulación. Estos materiales generalmente se consideran materiales seguros
(GRAS) (Löbmann 2013).
4.4.3.2 Sílice mesoporosa
La sílice mesoporosa se investigó recientemente como excipiente para formulaciones de moléculas

con baja solubilidad en agua. Estos materiales tienen un área de superficie específica muy alta y
un tamaño de poro pequeño. La síntesis de plantilla personalizada produce materiales de sílice
altamente porosos que pueden mejorar la disolución de las moléculas hidrofóbicas en el fármaco.
Debido a la naturaleza porosa y al volumen de tamaño de poro controlado de estos materiales, la
adsorción superficial de las moléculas a la sílice mesoporosa no solo mejora la disolución sino
que también evita la recristalización de los materiales amorfos. Debido al espacio relativamente
finito disponible para las moléculas amorfas, la probabilidad de alinearse con sus contrapartes
cristalinas es baja o insignificante, lo que da como resultado moléculas amorfas.
estabilización de la droga. Van Speybroeck et al. utilizó fenofibrato como fármaco modelo para
evaluar las formulaciones de dispersión sólida de SBA-15 (sílice mesoporosa). El estudio DSC
mostró la naturaleza vítrea del fenofibrato con una carga de fármaco del 40 %, en comparación con
una carga del 20 % en sus formulaciones anteriores. La naturaleza amorfa podría atribuirse a la
disminución de la disponibilidad de espacio poroso, la disminución de la adsorción superficial de la
molécula de fenofibrato, así como la ausencia de interacción molecular con los grupos silanoílo. Las
formulaciones son estables durante 6 meses, por lo que la sílice mesoporosa podría ser una opción
viable para aquellos fármacos menos miscibles con los polímeros establecidos (Van Speybroeck et
al. 2010).
4.4.3.3 Solubilizantes y agentes humectantes
Los surfactantes se usan más comúnmente como solubilizantes o agentes emulsionantes en ASD.
Su objetivo principal es aumentar la solubilidad acuosa aparente y la biodisponibilidad del fármaco.
Al igual que con los polímeros, la solubilidad en solventes orgánicos es una consideración importante
al preparar ASD a partir de soluciones en solventes. En el caso de HME, los tensioactivos pueden
tener un efecto plastificante, lo que permite su procesamiento a temperaturas más bajas. Algunos
de los tensioactivos comúnmente utilizados incluyen polisorbato 20, polisorbato 80, succinato de
polietilenglicol de vitamina E, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, etc. (Padden et al. 2011).
4.4.3.4 Plastificantes
El uso de vehículos poliméricos en el caso de procesos HME generalmente requiere la incorporación

de un plastificante en la formulación para mejorar las condiciones de procesamiento de ciertos
polímeros de alto peso molecular o para mejorar las propiedades físicas y mecánicas del producto
final. De acuerdo con la teoría del volumen libre, con la inclusión de plastificantes (generalmente
moléculas pequeñas) en los polímeros, el volumen libre entre las cadenas de polímero aumenta, lo
que da como resultado un mayor movimiento molecular, lo que se conoce como efecto de
plastificación. La elección de los plastificantes adecuados depende de factores como la
compatibilidad plastificante-polímero y la estabilidad del plastificante (McGinity et al. 2000). Los
plastificantes ayudan a reducir las temperaturas de procesamiento necesarias para la producción y
mejoran el perfil de estabilidad del compuesto activo y/o del vehículo polimérico (Repka y McGinity
2000). Los plastificantes también reducen las fuerzas de corte necesarias para extruir un polímero,
mejorando así el procesamiento de ciertos polímeros de alto peso molecular (Zhang y McGinity
1999; Follonier et al. 1994).
Aunque los investigadores han investigado la triacetina, el éster de citrato y los polietilenglicoles
de bajo peso molecular como plastificantes en sistemas extruidos por fusión en caliente, la mayoría
de ellos se encuentran en estado líquido (Zhang y McGinity 1999; Follonier et al. 1994, 1995). Es
difícil obtener una mezcla homogénea de ingredientes antes de la extrusión en el caso de los
plastificantes líquidos. Se ha demostrado que una mezcla incompleta de un polímero en polvo con
un aditivo líquido da como resultado un flujo de masa inestable cuando se alimenta la mezcla a la extrusora.
142 SRK Vaka et al.
50
45
40
35
30
Tg 25
20
15
10
CLAVIJA 8000
5
0 behenato de glicerilo
0 Ácido esteárico
0.05
0.1
0.15
% plastificante
Fig. 4.5 Efecto de los plastificantes en estado sólido sobre la Tg de Eudragit® EPO
(Tate et al. 1996). Los estudios han demostrado que la evaporación y la pérdida de plastificante,
durante un proceso a alta temperatura, pueden provocar problemas de estabilidad en las formas
de dosificación terminadas (Frohoff-Hulsmann et al. 1999; Gutierrez-Rocca y McGinity 1993).
Para superar las deficiencias de los plastificantes líquidos, puede ser útil evaluar excipientes
farmacéuticos en estado sólido con propiedades plastificantes.
Desai investigó el efecto de tres plastificantes, ácido esteárico (284,48 g/mol), behenato de
glicerilo (414,66 g/mol) y PEG 8000 (8000 g/mol), en Eudragit® EPO durante el procesamiento
de HME con respecto a Tg y porcentaje motor . carga. A partir de los resultados del análisis
térmico, se informó que al aumentar la concentración del plastificante, se encontró que la Tg
del polímero disminuía en el caso del ácido esteárico y no tenía efecto sobre el behenato de
glicerilo y el PEG 8000, lo que indica que el ácido esteárico es miscible con el polímero, mientras
que el behenato de glicerilo y el PEG 8000 son inmiscibles (Desai 2007; Fig. 4.5).
En el caso del proceso HME, la carga del motor generalmente se considera un parámetro
dependiente y depende principalmente de la velocidad de alimentación, la velocidad del tornillo,
así como de las propiedades moleculares y reológicas de los polímeros y la formulación general.
En otro estudio, la tasa de alimentación y la velocidad del tornillo se mantuvieron constantes y
la carga del motor se utilizó como variable de respuesta para determinar el efecto de los
plastificantes de estado sólido en el proceso HME. Los resultados indicaron que los tres
plastificantes lograron reducir el porcentaje de carga del motor con el aumento de la
concentración de plastificantes. Esto se atribuye al aumento en el volumen libre del polímero
que permite una mayor libertad de movimiento, lo que reduce la viscosidad y reduce la carga del motor (Desai 2
90
80
70
60
50
40
30
20
10 CLAVIJA 8000
0 behenato de glicerilo
0%
5% Ácido esteárico
10%
15%
% plastificante
Fig. 4.6 Efecto de los plastificantes de estado sólido en el porcentaje de carga del motor
Sin embargo, el impacto del plastificante en la estabilidad a largo plazo de ASD y el mantenimiento de la
cinética de sobresaturación del fármaco amorfo debe evaluarse cuidadosamente.
Repka et al. películas preparadas con HPC y óxido de polietileno por HME con y sin Vitamina E TPGS.
Se demostró que la vitamina E TPGS reduce la temperatura de transición vítrea en casi 11 ÿC en comparación
con las películas sin vitamina E TPGS (Fig. 4.7). Además, las películas que contenían un 3 % de vitamina E
TPGS tenían propiedades mecánicas similares a las películas plastificadas con PEG 400 y mostraron mejores
condiciones de procesamiento al disminuir la presión del cilindro y el torque durante la extrusión (Fig. 4.8;
Repka et al. 2007).
4.4.3.5 Antioxidantes
Los antioxidantes son más efectivos para estabilizar las formulaciones de fármacos propensas a la oxidación.
Tienen la capacidad de inhibir o ralentizar los procesos oxidativos de reacción en cadena en concentraciones
relativamente bajas. Esta propiedad de las sustancias antioxidantes tiene una importancia considerable con
respecto a las formulaciones debido al gran número de agentes medicinales químicamente diversos que se
sabe que experimentan descomposición oxidativa.
Los antioxidantes se clasifican como antioxidantes preventivos o antioxidantes que rompen cadenas según
su mecanismo. Los antioxidantes preventivos incluyen materiales que actúan para
144 SRK Vaka et al.
Fig. 4.7 Efecto del plastificante en la temperatura de transición vítrea de películas de HPC/PEO (50:50)
[citrato de trietilo (TEC), citrato de acetil tributilo (ATBC)]
Fig. 4.8 Efecto del plastificante en la resistencia a la tracción de las películas de HPC/PEO (50:50)
prevenir la iniciación de reacciones en cadena de radicales libres. Los agentes reductores,

como el ácido ascórbico, son capaces de interferir en la autooxidación de forma preventiva ya
que se oxidan preferentemente. La oxidación preferencial de los agentes reductores protege a
los fármacos, polímeros y otros excipientes del ataque de las moléculas de oxígeno. Los
agentes quelantes como el edetato disódico (EDTA) y el ácido cítrico son otro tipo de
antioxidantes preventivos que disminuyen la tasa de formación de radicales libres al formar un
complejo estable con iones metálicos que catalizan estas reacciones de reducción.
Los fenoles impedidos y las aminas aromáticas son los dos grupos principales de
antioxidantes que rompen la cadena y que inhiben las reacciones en cadena de los radicales
libres. Los antioxidantes de uso común como el hidroxianisol butilado (BHA), el hidroxitolueno
butilado (BHT) y la vitamina E son fenoles impedidos. Debido a que los enlaces O-H de los
fenoles y los enlaces N-H de las aminas aromáticas son muy débiles, la tasa de oxidación es
generalmente más alta con el antioxidante que con el polímero (Crowley et al. 2007).
4.4.4 Selección y Optimización de Excipientes
Como se discutió en las secciones anteriores, existen varios tipos de polímeros, solubilizantes,
plastificantes, antioxidantes y otros rellenos adecuados que se pueden usar en la formulación
de ASD. Sin embargo, en función de las propiedades fisicoquímicas del API, el tipo y el nivel de
excipientes deben seleccionarse cuidadosamente, ya que afectarían significativamente la
estabilidad general de ASD y, finalmente, la biodisponibilidad. Por lo tanto, se recomienda
encarecidamente realizar un diseño de estudio adecuado basado en la calidad por diseño (QbD)
variando las proporciones dentro de las especificaciones de los excipientes para comprender
mejor su efecto en el API seleccionado.
Por ejemplo, hay tres grados comerciales de HPMCAS con contenido fijo de succinilo y
acetilo (% en peso). Para comprender mejor el efecto del contenido de succinilo y acetilo en la
mejora de la solubilidad, Dow Pharma & Food Solutions, en colaboración con Bend Research,
llevó a cabo los estudios QbD dentro de las especificaciones de contenido de succinilo y acetilo
de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP). Los resultados de los estudios de ASD de
varios fármacos con propiedades fisicoquímicas variables preparados por SD indicaron que
existe una gran diferencia en la mejora de la solubilidad con respecto a la sustitución del
contenido de succinilo y acetilo. Sin embargo, algunos compuestos son insensibles a los
cambios en el nivel de sustitución del contenido de succinilo y acetilo. Por lo tanto, la selección
del grado correcto de HPMCAS es muy importante para maximizar la mejora de la solubilidad o
encontrar un área dentro del espacio de sustitución que proporcione una formulación robusta
general y sea menos sensible al cambio. Además, se estudió el efecto del peso molecular
(succinato/acetato, % peso/% peso) sobre la mejora de la solubilidad y se descubrió que, en el
caso de las dispersiones secadas por aspersión, la mejora de la solubilidad dependería del tipo
de API. Para superar el efecto del peso molecular (alto/bajo) durante el proceso SD, Dow
Pharma & Food Solutions desarrolló AffinisolTM High Productivity HPMCAS (HP-HPMCAS),
que se encuentra dentro de la monografía USP. Es un grado de bajo peso molecular y baja
viscosidad que permite una mayor carga de sólidos en comparación con el HPMCAS comercial.
146 SRK Vaka et al.
4.5 Impacto de los excipientes en los procesos de dispersión de

sólidos amorfos
Los ASD generalmente se preparan mediante métodos de fusión (fusión) o solventes (Chiou y
Riegelman 1971). Los polímeros son los componentes críticos en la fabricación de ASD, ya que
actúan como vehículos para el fármaco e inhiben la cristalización tanto en la forma de dosificación
como in vivo. Las propiedades más importantes de los polímeros, como la temperatura de transición
vítrea (Tg), la solubilidad en disolventes orgánicos y la higroscopicidad, deben tenerse en cuenta
para hacer ASD que sean estables y fabricables a fin de lograr perfiles farmacocinéticos objetivo
para mejorar la biodisponibilidad.
4.5.1 Métodos de fusión (fusión)
Los atributos críticos del polímero que deben tenerse en cuenta para la fabricación de ASD
mediante extrusión por fusión incluyen la viscosidad del fundido, el punto de fusión/Tg y la
miscibilidad/solubilidad.
Viscosidad de fusión del polímero La viscosidad de fusión determina el grado de miscibilidad del
fármaco y el polímero, así como la eficiencia del proceso. Los polímeros con viscosidades de fusión
bajas y alta conductividad térmica exhiben un proceso de fusión más eficiente (Crowley et al. 2007).
Por el contrario, si la viscosidad de fusión del polímero es demasiado alta, puede limitar la
miscibilidad del API y el polímero (Forster et al. 2001). Se muestra que la viscosidad de fusión de
Kollidon® VA-64 es mucho más baja que la de HPMCAS, como se muestra en la Fig. 4.9. La
viscosidad del fundido regula la carga del motor y la difusividad durante el procesamiento. Con
respecto a la viscosidad de fusión y la capacidad de solución sólida, Kollidon® VA-64 es un buen
candidato para HME, ya que permite una temperatura de procesamiento más baja con una carga
de motor más baja y tasas de disolución de fusión más rápidas en comparación con HPMCAS.
Punto de fusión/ Tg Para facilitar la transferencia de material durante la extrusión por fusión, el
procesamiento se realiza a temperaturas de al menos 20 ÿC por encima del punto de fusión de un
polímero semicristalino (o fármaco) o la Tg de un polímero amorfo (Chokshi et al. . 2005). Otras
variables del material, como el peso molecular y la distribución del peso molecular del polímero, la
higroscopicidad y la presencia de impurezas monoméricas, pueden afectar el punto de fusión/Tg y
deben tenerse en cuenta. Como regla general, la temperatura de procesamiento debe ser menor
que la TM del fármaco cristalino pero mayor que la TM o la Tg del polímero.
Miscibilidad/ Solubilidad Para formar un sistema monofásico, los dos componentes fundidos
(fármaco y polímero) deben ser miscibles. Se ha informado que los cambios en el punto de fusión/
Tg en función de la concentración de polímero proporcionan un diagrama de fase para establecer
el límite de miscibilidad en estado sólido y ayudan a seleccionar la temperatura de procesamiento
(Chokshi et al. 2005).
Fig. 4.9 Viscosidad de fusión de Kollidon® VA-64 y HPMCAS a diferentes temperaturas
Además, la selección de las condiciones óptimas de extrusión por fusión depende de la

la estabilidad química del fármaco y el polímero y las propiedades físicas del polímero. Los
parámetros de procesamiento para la extrusión por fusión y el impacto del estado sólido
Varios grupos de investigación han investigado las interacciones intermoleculares entre fármacos y
polímeros sobre la sobresaturación. HME realizado en mezclas físicas de pobremente
medicamentos hidrosolubles (indometacina, itraconazol y griseofulvina) e hidrofílicos
polímeros (Eudragit® EPO, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, HPMCAS-LF,
HPMCAS-MF, Pharmacoat® 603, Kollidon® VA-64) en diferentes proporciones de fármaco a polímero
(30:70, 50:50, 70:30) indicaron que se podía lograr una mayor sobresaturación para
indometacina, itraconazol y griseofulvina utilizando Eudragit® EPO, HPMCAS-LF,
y Eudragit® L100-55, respectivamente. Se produjeron extruidos vítreos transparentes
de la mayoría de las mezclas físicas de indometacina, itraconazol y griseofulvina
a las temperaturas dentro de ± 20 ÿC de sus temperaturas de reblandecimiento y velocidades de 100,
150 y 200 rpm, respectivamente. Se informó que cuando las temperaturas para HME
se redujeron significativamente por debajo de sus temperaturas de ablandamiento para compensar
la baja viscosidad de tasa cero de las mezclas físicas, los extruidos no transparentes se
producido como una dispersión de fármaco cristalino en la matriz polimérica, mientras que cuando
las temperaturas para HME aumentaron significativamente por encima de las temperaturas de
ablandamiento, se informó carbonización debido a la degradación de los polímeros (Sarode et al. 2013).
148 SRK Vaka et al.
Fig. 4.10 Resumen de varios polímeros con respecto a su Tg y temperaturas de degradación (Tdeg)
En función de las propiedades reológicas de los materiales, se pueden determinar las condiciones
de HME, como la temperatura y la velocidad de procesamiento más bajas, para evitar la degradación
del fármaco y el polímero. En la figura 4.10 se resume una descripción general de varios polímeros
con respecto a su Tg y temperatura de degradación (Tdeg) . La utilidad del polímero para la extrusión
por fusión está fuertemente relacionada con la relación Tg a Tdeg . Las condiciones de procesamiento
deben estar por debajo de la temperatura de degradación del polímero, ya que la estabilidad térmica
del polímero puede convertirse en una restricción operativa en HME.
HPMCAS exhibe una tendencia de aumento de la degradación del polímero con la temperatura y
la velocidad de corte; el grado LF parece ser el más estable, como se muestra en la Fig. 4.11 (Sarode
et al. 2014).
Se ha examinado la estabilidad de HPMCAS a temperaturas más altas durante períodos de
tiempo más cortos para comprender su comportamiento al considerar procesos como HME (Shin-
Etsu Chemicals Co., Ltd). En este estudio, la estabilidad se probó a 150–180 ÿC, durante 15–30 min.
Una muestra de polvo se almacenó en un horno y las pruebas se realizaron de acuerdo con los
Excipientes Farmacéuticos Japoneses (JPE), con excepción del índice de amarillamiento, que se
midió con una computadora a color. Los cambios observados fueron una disminución de la viscosidad
(debido a una disminución del peso molecular del polímero), un aumento del ácido libre y decoloración.
A partir de los resultados, se sugiere que el propio polímero será bastante estable hasta
aproximadamente 150 ÿC cuando se someta a esta temperatura durante un período corto de 15 min.
Los resultados se muestran en la Tabla 4.3.
La disolución del fármaco en polímero fundido se puede acelerar para lograr una solución sólida
de la misma manera que se mejora la disolución en medios acuosos:
1.5
Especificación de % de ácido libre total
1.0
0.5
0.0
100 200 300 100 200 300 100 200 300
rpm rpm rpm rpm rpm rpm rpm rpm rpm
Antes 160°C 180°C 200°C
HME
HPMCAS (AS-LF) HPMCAS (AS-MF)
Parámetros HME HPMCAS (AS-HF)
Fig. 4.11 Producto de degradación indicado por % de ácido libre total presentado en varios grados de
HPMCAS cuando se expone a diferentes temperaturas y velocidades de corte
Tabla 4.3 El efecto de las temperaturas de procesamiento en diferentes intervalos de tiempo sobre la viscosidad y
índice de amarillamiento de diferentes grados de HPMCAS
HPMCAS-LF HPMCAS-MF HPMCAS-HF
Temperatura Minutos Viscosidad Abundancia del color amarillo

Viscosidad Abundancia del color amarillo
Viscosidad Abundancia del color amarillo
( ÿC) (mm2/s) índice (mm2/s) índice (mm2/s) índice
150 0 2.61 4.4 2.65 4.0 2.65 4.4
30 2.57 15.0 2.47 11.4 2.59 12.6
165 0 2.61 4.4 2.65 4.0 2.65 4.4
15 2.43 4.3 2.62 4.4 2.63 6.5
180 0 2.61 4.4 2.65 4.0 2.65 4.4
15 2.13 60,9 2.18 51.6 2.37 24.2
DM SÍ (CS - C)
• Incrementar A (área superficial del fármaco): pre-micronización =
DT h
• Incrementar Cs: Incrementar T, elección de polímero, codisolventes
• Aumentar D: reducir la viscosidad, adición de plastificantes
• Reducir h: diseño del tornillo, velocidad del tornillo, reducir la viscosidad
• Aumentar ÿt: tiempo de residencia HME
Además de las condiciones de procesamiento, la miscibilidad del fármaco y el polímero depende de

su parámetro de solubilidad e interacciones, hidrofobicidad y tensión interfacial.
Una descripción general de los puntos clave a considerar para los polímeros de uso común durante
El proceso HME se resume en la Tabla 4.4. Para reducir la temperatura de procesamiento de
150 SRK Vaka et al.
Tabla 4.4 Puntos clave a considerar para los polímeros comúnmente utilizados durante el proceso HME
Polímero Calificación
Tg ( ÿC) Puntos a considerar
Polímero no iónico
hidroxipropilo Metocel® E5 170–180 1. No termoplástico

metilcelulosa 2. API debe plastificar
3. Excelente
inhibición de la nucleación
4. Difícil de fresar
Vinilpirrolidona Povidona® K30 163 1. API debe plastificar

2. higroscópico
3. Peróxidos residuales
4. Fresado fácilmente
Vinilpirrolidona– Kollidon® VA 64 163 1. Procesado fácilmente por fusión

Acetato de vinilo extrusión
copolímero 2. No requiere plastificación API
3. Más hidrofóbico que PVP
4. Procesado alrededor de 130 ÿC
Polietileno Soluplus® 70 1. Excipiente más nuevo para HME

glicol, vinilo 2. La Tg baja puede limitar la estabilidad
acetato, vinilo 3. No tiene estatus compendial
injerto de caprolactama 4. Estable hasta 180 ÿC
copolímero
polímero iónico
Aminometacrilato Eudragit® EPO 56 1. Procesado a 100 ÿC

copolímero 2. El inicio de la degradación es > 200 ÿC
3. La Tg baja puede limitar la estabilidad
polimetacrilatos Eudragit® L100-55 130 1. No se extruye fácilmente sin

Eudragit® L100 plastificante
Eudragit® S100 2. El inicio de la degradación es 155 ÿC
hipromelosa AQOAT®-L 120–135 1. Se extruye fácilmente sin

succinato de acetato AQOAT®-M plastificante
AQOAT®-H 2. Temperaturas de proceso
> 140 ÿC
3. Estable hasta 190 ÿC dependiendo
sobre las condiciones de procesamiento
polímeros de alta Tg , como HPMC y PVP, es un requisito previo que API esté plastificado
en el polímero.
4.5.2 Métodos basados en solventes
Un requisito previo importante para la fabricación de una formulación amorfa utilizando este
proceso es que tanto el fármaco como el polímero portador son suficientemente solubles en un
disolvente de bajo punto de ebullición (prácticamente inferior a 75 ÿC). El disolvente se puede eliminar
Fig. 4.12 Perlas de API trituradas en la solución tampón de fosfato de pH 7,4, (a) perlas de
Eudragit® L100 con núcleos expuestos y (b) perlas de PVP® K30 que exhiben la gelificación
característica del API amorfo
comúnmente por SD. SD es un método común para producir productos farmacéuticos amorfos.
En el caso de ASD preparado por un método solvente como SD, el fármaco se disuelve en una
solución del polímero hidrofílico en un solvente orgánico. Los atributos críticos del material que se
deben considerar incluyen la solubilidad del polímero en el solvente o mezcla de solventes y la
viscosidad de la solución de alimentación. En general, se desea una solubilidad del 10 % o
superior del polímero y el fármaco para conseguir una eficacia SD suficiente. La afinidad del
solvente con el polímero y el fármaco, así como las condiciones de secado, determinarán la
cantidad de solvente residual, lo que afectaría la estabilidad del ASD. La viscosidad de la solución
de alimentación debe mantenerse por debajo de 250 cps para las boquillas de presión y los
atomizadores centrífugos para asegurar una atomización adecuada (Gibson 2001).
Algunas drogas amorfas pueden plastificarse fácilmente con agua, lo que resulta en gelificación
y recuperación de disolución incompleta. El desarrollo de formas de dosificación sólidas de tales
fármacos amorfos se considera bastante desafiante. Fan et al. (2009) han demostrado con éxito
que mediante la comprensión de las propiedades del fármaco y del polímero junto con la selección
adecuada de un proceso de fabricación, es posible desarrollar un ASD con una temperatura de
transición vítrea baja de 60 ÿC y una solubilidad acuosa de 0,8 mg/mL por superar los problemas
de gelificación del fármaco amorfo durante la disolución. El fármaco y el polímero (p. ej., Eudragit®
L100 frente a PVP K30) se disuelven primero en un disolvente. Esta mezcla de solución se rocía
a través de una boquilla sobre la superficie de esferas de celulosa microcristalina en un recubridor
de lecho fluido. No se informaron interacciones entre el fármaco y el polímero cuando se
examinaron mediante FTIR, lo que implica que este factor no desempeñó un papel en las
diferencias observadas en los perfiles de liberación. El polímero aniónico protegió al fármaco
impidiendo su gelificación y formación de grumos in situ, mientras que el polímero no iónico
promovió la gelificación (fig. 4.12). Por otro lado, se observó gelificación, aglutinación y
aglomeración en la superficie de las partículas recubiertas con PVP K30, lo que resultó en una
liberación lenta e incompleta del fármaco. Del revestimiento de polímero aniónico, más del 90 %
del fármaco se disolvió en 50 min, mientras que el revestimiento de polímero no iónico liberó el
60 % del fármaco en 5 h (Fig. 4.13). Como el fármaco se gelifica a un nivel de humedad crítico y
en un intervalo de tiempo crítico, cualquier sistema de administración que pueda proteger al
fármaco para que no alcance el nivel de humedad crítico puede controlar la liberación del fármaco. El fármaco se l
152 SRK Vaka et al.
100
80
60
40
20
JcJ K-30 Eudragit L100
0
0 50 100 150 200 250 300 350
Tiempo (min)
Fig. 4.13 Perfiles de disolución de API de PVP K30 y revestimientos superficiales Eudragit® L100 en pH
7,4 tampón fosfato, respectivamente (T = 37 ÿC). Método de canasta USP, 100 RPM
erosión del recubrimiento Eudragit® L100, mientras que PVP K30, el polímero no iónico,
libera el fármaco a través de un proceso de difusión. Los resultados indican que las propiedades del polímero
puede desempeñar un papel fundamental en el mecanismo de liberación y la cinética de los fármacos gelificables. Un
será útil la comprensión de los mecanismos involucrados en las interacciones fármaco-polímero
para seleccionar los polímeros que son útiles en la ingeniería de sistemas de entrega adecuados para
tales drogas.
4.5.3 Precipitación controlada por solvente/ granel microprecipitado

Polvo
Este método es útil para la fabricación de ASD de compuestos poco solubles.

que no tienen la solubilidad adecuada en disolventes de bajo punto de ebullición y los que
tienen puntos de fusión muy altos, haciéndolos menos atractivos para SD o fusión
(fusión) métodos. Debido a la naturaleza del proceso de precipitación empleado en esta tecnología, solo es
aplicable a polímeros iónicos que tienen una solubilidad dependiente del pH.
Sha et al. (2012) investigaron la eficiencia de esta tecnología en la fabricación
de TEA de dos compuestos oncológicos con diferentes propiedades fisicoquímicas usando
el método de precipitación controlada por solvente. Los polímeros que se evaluaron en
este estudio incluyó polímeros aniónicos como Eudragit® L100, Eudragit® L100-55 y
HPMCAS. La formulación de MBP mostró una biodisponibilidad aproximadamente 20 veces mayor en
comparación con el fármaco cristalino micronizado, lo que sugiere que el fármaco amorfo
forma de API producida usando el proceso MBP fue capaz de mantener la estabilidad deseada
que resultó en una completa disolución y absorción. Basado en los resultados de PK del perro,
se observó que el proceso MBP proporcionó perfiles farmacocinéticos consistentes
a diferentes escalas de lotes. La estabilización de la dispersión amorfa se atribuyó
a la alta Tg, naturaleza iónica del polímero que ayudó a estabilizar el amorfo
por posibles interacciones iónicas y/o debido a la insolubilidad del polímero en agua.
Como estos polímeros son insolubles en agua, pueden absorber agua sin disolverse.
y por lo tanto las interacciones polímero:API pueden conservarse para asegurar la estabilidad de la
forma amorfa. Las dispersiones sólidas de uso común en las que se utilizan polímeros solubles en
agua como la povidona o la copovidona como vehículo hidrofílico pueden producir una forma amorfa
debido a la alta concentración del fármaco: miscibilidad del polímero, enlaces de hidrógeno y/o Tg
alta. Estos, sin embargo, no logran mantener el estado sólido amorfo porque el portador tiene una
alta afinidad por el agua, lo que da como resultado una caída en la Tg seguida de la ruptura de los
enlaces de hidrógeno estabilizadores. Los polímeros entéricos brindan una ventaja adicional de
interacciones iónicas que pueden soportar mejor el estrés por calor y humedad. Esto se ha observado
con otros procesos además de HPMCAS en SD o extrusión por fusión (Rumondor y Taylor 2010;
Dong et al. 2008). Además de ser una tecnología alternativa a SD o HME, la tecnología MBP ofrece
ventajas con respecto a la estabilidad, la densidad y el procesamiento posterior.
Un tamaño de partícula primaria intrínseco del fármaco en el sistema ASD de dos fases es uno
de los factores clave que son de importancia crítica para la mejora de la biodisponibilidad y la
estabilización amorfa. Sha et al. han demostrado que en un fármaco oncológico en investigación
presente en un sistema ASD de dos fases, el tamaño de partícula puede determinarse extrayendo
el polímero en un medio apropiado (es decir, Eudragit® L100 en tampón de fosfato, pH 10, en el que
el fármaco se prácticamente insoluble). El tamaño de partícula primaria intrínseca del fármaco
presente en el ASD llamado MBP es mucho más fino con una distribución más estrecha que el
producido por el proceso SD. La MBP se produce mediante un método de precipitación controlada
por solvente (CP). El examen microscópico con gran aumento, como una cámara digital Hirox, reveló
que se observó una separación de fases entre el fármaco y el polímero en el ASD producido por el
proceso SD debido a las diferencias en la tasa de precipitación entre el fármaco y el polímero (Fig.
4.14).
La biodisponibilidad del fármaco de ASD producido por SD se redujo sustancialmente después
del procesamiento de densificación aguas abajo mediante compactación con rodillos (Tabla 4.5).
El proceso de densificación de ASD a través de la compactación con rodillos puede no ser robusto
para manejar el API amorfo segregado en la formulación secada por aspersión; por lo tanto, es
necesario establecer métodos de procesamiento apropiados basados en las propiedades de estado
sólido del ASD. Por el contrario, la biodisponibilidad del fármaco de ASD producido por el proceso
MBP se mantuvo después del procesamiento posterior por compactación con rodillo. El fármaco
amorfo microincrustado en la matriz polimérica mejoró la humectabilidad del ASD; por lo tanto, la
disolución intrínseca del ASD producida por el proceso MBP fue superior al proceso SD. La
humectabilidad y el tamaño de partícula primaria intrínseca del fármaco presente en el ASD son de
importancia crítica para garantizar la biodisponibilidad de compuestos poco solubles.
Además, la estabilidad física del ASD producido por el proceso MBP se mantuvo después de 6
meses de almacenamiento a 40 ÿC/75 %HR, mientras que se observó formación de cristales en el
ASD producido por el proceso SD.
La disponibilidad y la utilización de diversas técnicas analíticas son esenciales para garantizar la
calidad del producto farmacológico durante todo el desarrollo del TEA, incluida la selección del
proceso para microincrustar de forma eficaz el fármaco amorfo en la matriz polimérica, el
procesamiento posterior y la estabilidad física durante el almacenamiento.
La velocidad de disolución intrínseca ha sido demostrada por Dong et al. para diferenciar los
atributos de calidad de una composición ASD basada en HPMCAS idéntica de un fármaco poco soluble,
154 SRK Vaka et al.
Fig. 4.14 Comparación del tamaño de partícula primaria intrínseca del fármaco presente en el ASD producido
por (a) MBP y (b) proceso de secado por aspersión (SD)
Tabla 4.5 Parámetros farmacocinéticos de un fármaco poco soluble del MBP producido por ASD y
proceso SD
Producto de droga Cmáx/dosis AUC/Dosis % Relativo

(ng/ml)/(mg/kg) (ng.h/ml)/(mg/kg) biodisponibilidada
Como es
MBP 113 ± 39 630 ± 221 100
Dakota del Sur 96 ± 32 509 ± 214 81
Después de la densificación por compactación con rodillos
MBP 109 ± 44 653 ± 310 104
Dakota del Sur 61 ± 24 329 ± 162 52
aEn comparación con la MBP (tal cual) administrada por vía oral a 10 mg/kg en perros beagle (N = 6) en ayunas
condición
preparado por dos métodos diferentes: (1) CP y (2) HME. El producto CP era más
poroso y tenía un área de superficie específica más grande que el producto HME, como se indica
por los resultados BET y micrografías SEM. Estudio de disolución con aparato USP
2 mostró que el producto CP tenía un perfil de disolución más rápido pero intrínseco más lento
Fig. 4.15 Resultados de disolución del producto HME y CP usando el método de paleta USP (a la izquierda
lado) en comparación con la tasa de disolución intrínseca de los productos HME y CP utilizando el método USP
(en el lado derecho)
Fig. 4.16 Alcance de la droga 2e+6

absorción del HME y
Productos CP en perros cuando
administrado por vía oral en varios 2e+6
dosis
1e+6
5e+5
0
0 50 100 150 200 250 300
Dosis (mg/kg)
Precipitación controlada por solvente

Extrusión de fusión en caliente
velocidad de disolución que el producto HME (Fig. 4.15). La velocidad de disolución intrínseca de
Se demostró que el producto HME era más alto que el producto CP y parece haber
se correlacionó bien con el grado de absorción del fármaco observado en perros, particularmente
cuando se administra a un nivel de dosis más alto (Fig. 4.16; Dong et al. 2008).
4.6 Productos comercializados que utilizan dispersiones sólidas amorfas
La selección del polímero y el proceso de fabricación son factores clave en el éxito

del desarrollo del TEA. En la Tabla 4.6 se resume una descripción general de los productos
comercializados que utilizan ASD . El itraconazol es un ejemplo interesante de un medicamento que fue
156 SRK Vaka et al.
Tabla 4.6 Productos comercializados que utilizan dispersión sólida amorfa
Nombre comercial Fabricante Medicamento Procesando Polímero Dosis FDA

tecnología formulario aprobación
Isoptin® abad Verapamilo HME Tableta HPC/HPMC

ANTES DE
Cesamet® Valeant nabilona Solvente JcJ Tableta 1985

evaporación
Sporanox® Janssen Lecho fluido de itraconazol HPMC Cápsula 1992

capas de cuentas
Nivadil® fujisawa nivaldipino HPMC Tableta 1989
Prograf® Fujisawa Disolvente de Tacrolimus HPMC Cápsula 1994

evaporación
Kaletra® Abbott ritonavir/ HME Tableta PVP-VA64 2007

Lopinavir
Intelence® Janssen etravirina Secado por atomización HPMC Tableta 2008
Zortress® Novartis Everolimus Secado por atomización HPMC Tableta 2010
Norvir® Abotar Ritonavir HME Tableta PVP-VA64 2010
Botas Onmel® Itraconazol HME HPMC Tableta 2010
Zelboraf® Roche Vemurafenib Disolvente Tableta HPMCAS 2011

controlado
precipitación
Vértice Incivek® Tableta HPMCAS de secado por aspersión de telaprevir 2011
Kalydeco® Vértice Ivacaftor Tableta de secado por aspersión HPMCAS 2012
comercializado utilizando una tecnología ASD y se encuentra entre los primeros sólidos comercializados
productos de dispersión amorfa. El compuesto es un potente triazol de amplio espectro.
fármaco antifúngico y es prácticamente insoluble en agua (solubilidad 4 ng/ml). Itracona zol es tan
insoluble en los fluidos intestinales que la terapia farmacológica con el compuesto no pudo
lograrse sin una mejora sustancial de la solubilidad mediante la intervención de la formulación.
La formulación oral sólida original, Sporanox® Capsule, se produjo mediante un lecho fluido
proceso de estratificación de perlas que utilizó un sistema codisolvente de diclorometano y metanol
para disolver itraconazol y HPMC que luego se roció sobre esferas de azúcar inerte
(Verreck et al. 2003). El producto resultante proporcionó una mejora significativa de
biodisponibilidad de itraconazol con aproximadamente el 55 % de la dosis administrada absorbida (Lee
et al. 2005). Itraconazol ha sido recientemente reformulado en una tableta
composición que contiene una dispersión amorfa en HPMC por HME utilizando
Tecnología MeltRx®. El nombre comercial es Onmel®; está disponible en una concentración de 200 mg
para administración una vez al día y fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos
(FDA) en abril de 2010 para el tratamiento de la onicomicosis. La formulación HME
no solo eliminó el uso de solventes orgánicos en la fabricación, sino que también redujo
frecuencia de dosificación de dos veces al día a una vez al día (Six et al. 2004). ZelborafTM es un
Tabla 4.7 Resumen de la información de seguridad de los excipientes de uso común en ASD
Polímero límites IID LD50
Poli(metacrilato de butilo-co- 10 miligramos

N/A
(2- dimetilaminoetilo)
metacrilato-co-metilo
metacrilato) 1:2:1
(Eudragit® EPO)
Poli(metacílico 93,36 miligramos LD50 rata >15.900 mg/kg

ácido-co-metilo LD50 ratón >10.000 mg/kg
metacrilato) 1:1 (Eudragit® LD50 perro >10.000 mg/kg
L100)
Poli(ácido metacílico-co-etilo 99,99 miligramos N/A

acrilato)
1:1 (Eudragit® L100–55)
Acetato de hipromelosa 560 miligramos > 2,5 g/kg

succinato
(HPMCAS)
Hipromelosa (HPMC) 480 miligramos > 4000 mg/kg/día
Copovidona ( Kollidon® VA64) 853,8 mg > 10.000 mg/kg (ensayo BASF)
caprolactama de polivinilo– N/A > 5000 mg/kg (prueba BASF)

acetato de polivinilo-
polietilenglicol
copolímero de injerto
(Soluplus®)
Polivinilpirrolidina (PVP) 80 mg > 100 g/kg
forma de dosificación de comprimido que contiene una dispersión amorfa de vemurafenib en HPMCAS LF
producida mediante un método de precipitación con disolvente/antidisolvente denominado tecnología MBP
(Shah et al. 2012). En estudios clínicos iniciales de fase I con una fórmula convencional de vemurafenib,
los pacientes no respondieron, es decir, no hubo regresión del tumor, a dosis
hasta 1600 mg (Harmon 2010b). El problema se identificó como una baja biodisponibilidad oral derivada
de una mala solubilidad, lo que provocó la interrupción del estudio clínico.
hasta que pudiera reformularse en una forma más biodisponible. Debido al punto de fusión
y las limitaciones de solubilidad orgánica, los procesos ASD tradicionales no podrían aplicarse,
por lo que se necesita la aplicación de la tecnología MBP. Cuando los ensayos clínicos
se reanudó con la nueva formulación basada en MBP, se logró una regresión sustancial del tumor.
logrado en la mayoría de los pacientes como resultado de la formulación mejorada (Harmon
2010a). La aplicación de la tecnología MBP al vemurafenib es un caso convincente
estudio para la aplicación de la tecnología ASD porque la intervención de formulación fue
directamente responsable de permitir la terapia con medicamentos y prolongar la vida de los pacientes
que sufre de melanoma metastásico.
158 SRK Vaka et al.
4.7 Consideraciones reglamentarias y de seguridad de los excipientes
La mayoría de los polímeros farmacéuticos utilizados en ASD ya han sido aprobados para
aplicaciones orales por las principales agencias reguladoras (p. ej., FDA, EMA) y han sido
publicados en las farmacopeas (USP; European Pharmacopoeia, Ph. Eur.; Japanese
Pharmacopoeia, JP). Al evaluar la seguridad de los excipientes utilizados en dispersiones
sólidas, se deben considerar varios factores, como el límite máximo permisible (IID) y LD50
(Tabla 4.7).
4.8 Resumen
Una comprensión profunda de los excipientes y los procesos es crucial para lograr
formulaciones amorfas estables con la máxima biodisponibilidad, ya que los excipientes y los
procesos juegan un papel vital en la estabilización del fármaco amorfo a lo largo de su vida
útil y en el mantenimiento de la sobresaturación del fármaco en solución in vivo. Mientras se
seleccionan los polímeros, deben evaluarse los atributos deseables tales como una alta Tg,
la capacidad de eliminar la humedad, el alto peso molecular y las propiedades de inhibición de la nucleación.
La microincrustación de fármacos amorfos en tamaños de nano o micras en la matriz
polimérica mejora enormemente la humectabilidad y la estabilidad física de los fármacos amorfos.
Además, el procesamiento posterior debe seleccionarse adecuadamente en función de las
propiedades fisicoquímicas y de partículas del ASD.
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Parte II
Tecnologías
Capítulo 5
Herramientas de detección miniaturizadas para la
evaluación de procesos y polímeros
Qingyan Hu, Nicole Wyttenbach, Koji Shiraki y Duk Soon Choi
5.1 Introducción
La dispersión sólida amorfa (ASD) es una de las tecnologías de formulación más

notables en la entrega de compuestos poco solubles en agua en los últimos años
(Hancock y Zografi 1997). Los capítulos anteriores de este libro describieron en detalle
las características químicas y físicas de API y ASD amorfos, y varias tecnologías de
procesamiento. Como se discutió en los Caps. 1 y 2, un ASD es termodinámicamente
inestable y tiene tendencia a volver al estado cristalino. Los factores clave en el
desarrollo de ASD exitosos son el diseño y la preparación de sistemas completos de
dispersión amorfa, el mantenimiento del estado amorfo durante la vida útil del producto
y el mantenimiento de la sobresaturación durante la disolución y la absorción. Estos
atributos se pueden lograr empleando el polímero correcto en la concentración de
fármaco adecuada, es decir, diseñando un sistema ASD de una fase en el que la
molécula del fármaco y el polímero matriz se entremezclan a nivel molecular utilizando
la tecnología de procesamiento adecuada. La selección del polímero adecuado es el
determinante más importante en el desarrollo de TEA. Los polímeros que mejor se
adaptan al API deben determinarse al inicio del desarrollo de ASD, ya que no es práctico
cambiar el polímero en medio del desarrollo. Debe entenderse claramente que el
polímero juega un papel importante en el rendimiento del ASD y dicta las propiedades
generales del ASD, como la temperatura de transición vítrea, la movilidad molecular, la
higroscopicidad, la dureza, la microestructura, etc. Se han informado numerosos enfoques en la literat
Q. Hu )
(Desarrollo de formulaciones, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, EE. UU.)
Correo electrónico: qingyan.hu@regeneron.com
N. Wyttenbach
pRED, Roche Innovation Center, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea, Suiza
K. División
de investigación de Shiraki, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Gotemba, Shizuoka, Japón
DS Choi
Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, NJ, EE. UU. ©
Sociedad de liberación controlada 2014 N. Shah 165
et al. (eds.), Dispersiones sólidas amorfas, Avances en
166 Q. Hu et. al
ASD que incluye el uso del cálculo del parámetro de solubilidad in silico (ÿ) (Ghebremeskel et al.
2007), cálculo del parámetro de interacción Flory-Huggins (F-H) (Marsac et al. 2006b; Zhao et al.
2011), termodinámica de fármaco-polímero predicción de diagramas de fase (Tian et al. 2013),
inhibición de la cristalización con cálculo de dinámica molecular (Pajula et al. 2012), etc. Sin
embargo, a pesar de su uso y popularidad, estos métodos teóricos tienen limitaciones y carecen de
predictibilidad, confiabilidad, y por lo tanto tienen una utilidad limitada.
Se han publicado varios sistemas de detección de ASD de alto rendimiento (HT) miniaturizados
basados en experimentos para facilitar la selección de polímeros, la carga de fármacos y la
evaluación del rendimiento de ASD (Chiang et al. 2012; Hu et al. 2013; Wyttenbach et al. 2013).
Estos sistemas de cribado se basan en una preparación amorfa a escala miniaturizada sin
presunciones ni teorías a priori. Normalmente, el cribado de ASD miniaturizado con HT se realiza
en un formato de 96 pocillos utilizando una cantidad mínima de API (menos de 10 mg de compuesto
por condición de prueba). El esquema general de detección de ASD miniaturizado se puede dividir
en dos componentes principales: (1) la generación de ASD a escala miniaturizada que explora un
gran espacio de diseño experimental con un consumo mínimo de API; (2) esquema de caracterización
rápido y fiable para evaluar la calidad y el rendimiento in vitro de ASD. El resultado del cribado
miniaturizado se puede utilizar para guiar el desarrollo de formulaciones amorfas de forma sistemática.
Los autores creen que la práctica de la detección miniaturizada de ASD es extremadamente

valiosa y debe emplearse, particularmente en la fase inicial de desarrollo de la formulación cuando
la disponibilidad de API es limitada. La detección miniaturizada de ASD no solo proporciona una
lectura temprana si una molécula de fármaco es un candidato viable para ASD, sino que también
proporciona un grupo de candidatos de polímeros y cargas de fármacos que se pueden evaluar
para la ampliación, utilizando una cantidad de miligramos de un fármaco en unos pocos días.
5.2 Evaluación de detección de TEA
En general, las tecnologías de procesamiento ASD tienen dos clases principales, basadas en
solventes y basadas en fusión. La tecnología basada en solventes incluye secado por aspersión,
granulación por aspersión, liofilización, estratificación en lecho fluido, coprecipitación, fluido
supercrítico, electrohilado, etc. La tecnología basada en fusión incluye extrusión por fusión,
granulación por fusión, molienda conjunta, Kinetisol®, etc. Las tecnologías de capas de lecho fluido,
extrusión por fusión en caliente y MBP (polvo microprecipitado a granel) se han adoptado con éxito
para la fabricación de productos ASD comerciales. La selección de una tecnología de procesamiento
depende de las propiedades de la API. Comprender las propiedades fisicoquímicas de API, por lo
tanto, agilizará el diseño de selección de formulación amorfa. La Tabla 5.1 enumera las propiedades
fisicoquímicas clave que deben evaluarse con anticipación en relación con el sistema de detección.
5 herramientas de detección miniaturizadas para la evaluación de procesos y polímeros 167
Tabla 5.1 Propiedades fisicoquímicas del fármaco/polímero relacionadas con los sistemas de detección de TEA
Atributos Sistema de cribado aplicablea
Solubilidad y estabilidad en disolvente orgánico (acetona, metanol, etanol, THF, Fundición solvente
DMA, DMSO, DMF, etc.) Cambio de solvente
Recubrimiento por centrifugación
Secar en frío
Coprecipitación
pH solubilidad y estabilidad (pH 1–12) Coprecipitación

Cambio de solvente
Propiedades térmicas (punto de fusión, Tg, estabilidad térmica) Fusión por fusión
Reología de fusión Fusión por fusión
aLos sistemas de detección se revisan en la Secc. 5.3

THF tetrahidrofurano, DMA dimetilacetamida, DMSO dimetilsulfóxido, DMF dimetilformamida
5.2.1 Evaluación de las propiedades fisicoquímicas del

API para la viabilidad de ASD
Como se analiza en este libro, ciertos medicamentos son fácilmente tratables para los TEA, mientras
que otros no lo son debido a sus propiedades moleculares únicas. Por lo tanto, la evaluación de la
viabilidad de ASD es el primer paso en el desarrollo de ASD exitoso.
Se sugiere que la propiedad de formación de vidrio de un API es uno de los factores clave en la
formación de ASD (Baird et al. 2010; Pajula et al. 2010). La propiedad de formación de vidrio se puede
extraer de las propiedades fisicoquímicas de API como se resume en la Tabla 5.2.
Entre estos, la temperatura de transición vítrea se ha utilizado con mayor frecuencia para la predicción
de las propiedades de formación de vidrio, aunque el uso de Tg solo tiene una predictibilidad limitada
(Marsac et al. 2006a). Cuando los parámetros térmicos junto con la información de la estructura
química se trataron mediante análisis estadístico, se mejoró la predicción de formación de vidrio (Baird
et al. 2010; Mahlin et al. 2011; Mahlin y Bergström 2013).
El peso molecular parecía ser uno de los principales indicadores de la propiedad de formación de
vidrio, cuanto mayor sea el peso molecular, mejor será la capacidad de formación de vidrio.
DSC se ha utilizado ampliamente para estudiar las propiedades térmicas de fármacos y polímeros.
Para estudiar las propiedades de formación de vidrio, varios fármacos se sometieron a ciclos de
calentamiento y enfriamiento de DSC y, a partir de los resultados de DSC, los compuestos se
clasificaron en tres clases según los comportamientos de fusión y cristalización (Van Eerdenbrugh et
al. 2010; Mahlin et al. 2011):
Clase 1: Compuestos altamente cristalizantes cristalizados durante el segmento de enfriamiento.

Clase 2: Compuestos de cristalización moderada cristalizados durante el segundo segmento de
calentamiento.
Clase 3: Compuestos no cristalizantes que no cristalizaron en absoluto durante los ciclos de
enfriamiento y calentamiento.
168 Q. Hu et. al
Tabla 5.2 Propiedades fisicoquímicas utilizadas para la predicción de buenos o malos formadores de vidrio
Literatura Atributo propiedad de la droga Formación de vidrio

propiedada
Baird et al. (2010); Estructura química MW ÿ

Mahlín et al. (2011); Enlaces rotacionales ÿ
Mahlin y Bergström
(2013) Anillos de benceno ÿ
simetría molecular ÿ
Sucursales ÿ
Aceptores de enlaces H/enlace H ÿ

donantes
Hancock et al. (1995); Propiedades térmicas Temperatura de transición vítrea, Tg ÿ

Marsac et al. (2006a);
Temperatura de cristalización, Tc ÿ
Friesen et al. (2008);
Graeser et al. (2009); Entropía configuracional, Sc ÿ
Baird et al. (2010); (por encima de Tg)
Mahlin y Bergström Energía libre ÿGv (negativa) ÿ

(2013)
Punto de fusión/temperatura de ÿ
transición vítrea, Tm/Tg
aÿLa propiedad del fármaco se correlaciona positivamente con la propiedad de formación de vidrio, ÿ la propiedad del fármaco se correlaciona con
propiedad de formación de vidrio negativamente
Aunque no se discute explícitamente, implica que los compuestos de clase 1 pueden no ser
susceptibles de formación de ASD, mientras que los compuestos de clase 3 son los candidatos ideales para
Formación de TEA. Este sistema de clasificación basado en DSC proporciona una lectura temprana
de un experimento simple para evaluar la viabilidad de ASD (con excepción de térmicamente
compuestos lábiles).
El polvo a granel microprecipitado (MBP) es una tecnología única de ASD basada en
coprecipitación de fármacos y polímeros iónicos usando agua ácida como antisolvente.
La tecnología MBP se ha utilizado para fabricar Zelboraf®, y se usa con frecuencia para
formulaciones que permiten la toxicología de compuestos poco solubles. Al darse cuenta de que no
todos los compuestos poco solubles son viables para el procesamiento de MBP, Shiraki (inédito
informe) estudió la relación entre las propiedades fisicoquímicas del candidato clínico
compuestos y formación de MBP. Mediante el estudio de más de 20 compuestos modelo,
Shiraki desarrolló un sistema de clasificación MBP (MCS) que se muestra en la figura 5.1.
En la Fig. 5.1, API se clasificó como "fácil" cuando el MBP resultante fue XRPD
amorfo y la recuperación del fármaco fue superior al 98 %. De lo contrario, la API se clasificó como "difícil"
para hacer MBP. Entre todos los parámetros investigados, log D
valor, aceptores de enlaces de hidrógeno y MW de API se identificaron como los críticos
parámetros fisicoquímicos para clasificar el fármaco en “fácil” o “difícil”. Shiraki racionalizó que la interacción
hidrofóbica entre un fármaco y un polímero es importante en
Formación de MBP, ya que podría ser la principal fuerza de atracción entre moléculas no polares.
en soluciones acuosas (Jancsó et al. 1994). El MCS predice compuestos “fáciles” con
los siguientes parámetros: Log D > 2 y número total de aceptores de enlaces de hidrógeno
> 8–10. Además, el peso molecular por sí solo también es un indicador importante para predecir
Propensión a TEA. Los compuestos "fáciles" suelen tener un peso molecular superior a 500.
10 900
A Zona fácil
8
800
Y
F
6 C
FFB 700
PTX
H
4 DNZ ITR
B j
NPX IDM
GRIS
600
D NULO
PHE L I
2 NIF
NTP
GRAMO
500
PMZ
0
KTZ 400
-2
A
300
-4
zona dificil ADEREZO
-6 200
0 2 4 6 8 10 12 14 dieciséis
Difícil Fácil
El número de aceptores de enlaces H
Fig. 5.1 Sistema de clasificación MBP (MCS). El círculo significa droga “fácil” y el triángulo significa droga “difícil”. DIP
dipiridamol, DNZ danazol, FFB fenofibrato, GRI grisoefulvina, IDM indometacina, ITR itraconazol, NPX naproxeno, NIF
nifedipina, NIL nilvadipina, NTP nitrendipina, PHE fenitoína, PMZ pimozida, PTX paclitaxel, KTZ ketoconazol. AL,
Medicamentos propios de Roche.
Condición de preparación de MBP: polímero; HPMCAS; pH 2; relación fármaco/polímero = 3/7
Curiosamente, los dos sistemas de clasificación desarrollados de forma independiente

(clasificación de formación de vidrio basada en DSC y MCS) generan resultados comparables.
Todas las drogas en MCS clasificadas como "fáciles" eran drogas de clase 3 (aunque no
necesariamente al revés), y MCS no clasificó ninguna droga de clase 1 como droga "fácil".
5.2.2 Viabilidad de la interacción fármaco-polímero para los TEA
Los ASD deben tener una buena estabilidad física y química y proporcionar una mejor disolución
del API y biodisponibilidad oral. El rendimiento óptimo se puede lograr mediante mezclas amorfas
monofásicas del API y un polímero, es decir, soluciones de vidrio con moléculas de fármaco
dispersadas molecularmente en el polímero (Janssens y Van den Mooter 2009; Padden et al.
2011). Las interacciones moleculares juegan un papel clave en tales sistemas.
Ellos (1) aseguran la estabilidad física a largo plazo del fármaco amorfo y (2) previenen la
precipitación del fármaco de la solución sobresaturada formada tras la disolución in vivo. Los
métodos de selección miniaturizados sondean ambos aspectos. Las interacciones relevantes entre
el fármaco y el polímero se analizan brevemente a continuación.
5.2.2.1 Interacciones entre fármacos y polímeros en estado sólido
La capacidad de los polímeros para inhibir la cristalización en soluciones de vidrio se relaciona

principalmente con el aumento general de la temperatura de transición vítrea (Tg) de la dispersión.
170 Q. Hu et. al
lo que reduce la movilidad molecular del API a las temperaturas de almacenamiento y la humedad
relativa que normalmente se encuentran (Shamblin et al. 1998; Bhugra y Pikal 2008).
Si un fármaco y un polímero son miscibles para formar un sistema monofásico, la temperatura de
transición vítrea de ASD estará entre la Tg del API y la Tg del polímero , según la composición del
sistema. Sin embargo, si es inmiscible, el sistema producirá dos temperaturas de transición vítrea
separadas del fármaco y el polímero. Las fuertes interacciones entre un fármaco y un polímero a
través de enlaces de hidrógeno, interacciones iónicas ácido-base, interacciones dipolo-dipolo e
interacciones hidrofóbicas favorecerán el sistema ASD de una fase (Taylor y Zografi 1997; Matsumoto
y Zografi 1999; Khougaz y Clas 2000 ). ; Miyazaki et al. 2004; Weuts et al. 2005; Marsac et al. 2006b;
Rumondor et al. 2009a; Yoo et al. 2009).
El modo de estabilización de ASD por polímeros también se puede atribuir a la interferencia con
los procesos de nucleación y crecimiento de cristales. Está bien documentado que los enlaces de
hidrógeno específicos entre el fármaco y el polímero inhiben el proceso de nucleación (Hancock et
al. 1995; Taylor y Zografi 1997; Matsumoto y Zografi 1999). De hecho, otros tipos de interacciones
moleculares entre un fármaco y un polímero también pueden interferir en el proceso de nucleación
de API (Van den Mooter et al. 2001; Weuts et al. 2005).
La humedad puede interrumpir las interacciones entre el fármaco y el polímero, promoviendo la
separación del fármaco y el polímero con la eventual cristalización del fármaco (Konno y Taylor 2006;
Ru mondor et al. 2009b). Un trabajo publicado recientemente demostró que la estabilidad física de
las dispersiones sólidas depende de la higroscopicidad del ASD y de la fuerza de las interacciones
entre el fármaco y el polímero (Rumondor et al. 2009b; Rumondor et al. 2009c, Rumondor y Taylor
2010). El polímero higroscópico tiende a plantear problemas de estabilidad y debe protegerse bien
de la humedad.
Recientemente, Van Eerdenbrugh y Taylor (Van Eerdenbrugh y Taylor 2011) aplicaron principios
de ingeniería de cristales para llegar a un orden de rango ab initio de polímeros para la capacidad de
inhibición de la cristalización. La hipótesis de trabajo de este estudio fue que los polímeros inhiben
mejor la cristalización de un fármaco si las interacciones de enlaces de hidrógeno entre el fármaco y
el polímero son más favorables que las presentes en el fármaco cristalino. Se calculó la fuerza relativa
de los enlaces de hidrógeno de fármacos y polímeros para evaluar la capacidad de una determinada
mezcla de fármacos y polímeros para evitar la cristalización. El orden de rango predicho estaba en
buen acuerdo con la observación de un extenso conjunto de datos experimentales. La inhibición de
la cristalización dependía fuertemente de los grupos funcionales del fármaco y del polímero. Como
se resume en la Tabla 5.3, los resultados de este estudio facilitan la selección racional de polímeros
para el desarrollo de ASD estables e incluso guían el diseño de nuevos polímeros.
Desde un punto de vista práctico, comúnmente se aplican varios métodos analíticos para estudiar
el comportamiento de fase sólida de los ASD (Tabla 5.4). Generalmente se recomienda su uso en
combinación, ya que cada uno tiene sus propias ventajas y limitaciones. La espectroscopia FTIR,
Raman y de resonancia magnética nuclear de estado sólido (SS-NMR) se utilizan generalmente para
investigar las interacciones moleculares entre fármacos y polímeros. Los cambios en los espectros
FTIR y/o Raman (nuevas bandas, bandas que desaparecen, ampliación y cambios de intensidad de
las bandas existentes, o cambios de banda) pueden indicar tales interacciones. Con los cambios de
SS-NMR de los desplazamientos químicos, los tiempos de relajación y/o las señales cruzadas en los
espectros HET COR (Pham et al. 2010) pueden ser inducidos por una proximidad espacial más cercana del
Tabla 5.3 Las mejores combinaciones API-polímero previstas y observadas con fármaco-polímero favorable
interacciones de enlaces de hidrógeno para una inhibición óptima de la cristalización. (Adaptado de datos de Van
Eerdenbrugh y Talyor 2011)
FUEGO funcional Mejores polímeros Observaciones

grupo
Ácidos carboxílicos E100a La autoasociación de API moleculares se verá más interrumpida por
JcJb polímeros que portan grupos aceptores fuertes que pueden competir
PVPVAc eficazmente con los grupos aceptores de fármacos. De hecho, el
Los mejores resultados se obtuvieron con polímeros que soportan fuertes
aceptores y no donantes
Grupos NH ácidos E100 En cuanto a los ácidos carboxílicos, la mejor cristalización

JcJ rendimiento inhibidor se obtuvo para los polímeros que contienen
PVPVA grupos aceptores fuertes que proporcionan un competitivo
alternativa de enlace de hidrógeno para el grupo ácido N-H
alcoholes E100 Como el grupo OH actúa como donante fuerte y medio

JcJ aceptor, se esperaría que los polímeros con aceptores fuertes
PVPVA compitieran con éxito por estos donantes. Por supuesto,
los polímeros que tienen aceptores fuertes mostraron la mejor
resultados en términos de inhibición de la cristalización
Amidas y bases PSSAd Se esperaría una formación competitiva de enlaces de hidrógeno en

PAAe presencia de polímeros con un donante fuerte.
JcJ y/o grupos aceptores extremadamente fuertes. Respectivamente,
PVPVA los polímeros que contienen donantes fuertes (PSSA y PAA)
fueron los mejores inhibidores de la cristalización para esta categoría
de API, y los polímeros que contienen el grupo aceptor de pirroli
hecho muy fuerte (PVP/PVPVA) también se desempeñaron
bien. El menor rendimiento observado para HPMCf y
HPMCASg se explica por la menor fuerza de su
donantes (en comparación con PAA/PSSA) y aceptores (en
comparación con PVP/PVPVA)
aEudragit® E100
bPoly(vinilpirrolidona) (PVP, K 12, Ph. Eur., USP)
cPoly(vinilpirrolidona-acetato de vinilo) (PVPVA, K 28, Ph. Eur.)
dPoly (ácido sulfónico de estireno)
ePoly(ácido acrílico) (Mv 450.000)
F
Hipromelosa USP, tipo de sustitución 2910, viscosidad 6 mPa s
g Succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, grado AS-MF
componentes del sistema fármaco-polímero. Sin embargo, SS-NMR no puede distinguir de forma
fiable entre interacciones de tipo fuerza y proximidad espacial. Caracterización detallada
el principio y la aplicación deben remitirse al Cap. 14
5.2.2.2 Interacciones entre fármacos y polímeros en medios acuosos para la factibilidad de ASD
Una formulación amorfa da lugar a una solubilidad aparente más alta que la cristalina.
droga y se sobresaturan (Brouwers et al. 2009). La solución sobresaturada
172 Q. Hu et. al
Tabla 5.4 Instrumentos analíticos de uso común para estudiar los TEA
Detección de: AFMa DSCb XRPDc PLMd FTIRe Ramanf SS

RMNg
Amorfo monofásico X X xi
mezclah
cristalinidad X X X X X X X
Fármaco molecular-polímero X X xi
interacciones
a
Fuerza atómica microscópica
bCalorimetría diferencial de barrido
difracción de rayos X en polvo
dMicroscopía de luz polarizada
Espectroscopia infrarroja por transformada eFourier
F
espectroscopia Raman
gEspectroscopía de resonancia magnética nuclear de estado sólido
hSeparación de fases detectable a escala nanométrica (Newman et al. 2008; Lauer et al. 2011)
I
Las mezclas amorfas y las fuertes interacciones fármaco-polímero requieren los componentes del sistema
estar en estrecha proximidad espacial, lo que puede ser detectado por SS-NMR
tiene la tendencia a volver al equilibrio por precipitación del fármaco. La condición sobresaturada se puede
mantener incorporando los polímeros correctos al ASD. Polímero
puede modular las tasas de disolución y la extensión de la precipitación por varios modos como
descritos a continuación, y estos efectos deben ser considerados en la selección de polímeros
para TEA. Los factores más importantes que generalmente influyen en la precipitación del fármaco y,
más específicamente, la interacción entre polímeros y moléculas de fármacos son:
1. Polímero como agente antinucleación: un polímero puede inhibir la nucleación y el crecimiento de cristales
de un fármaco mediante la interacción específica con los grupos funcionales del fármaco.
(Curatolo et al. 2009; Alonso et al. 2010). Polímeros como PVP, HPMC y
HPMC-AS se ha estudiado ampliamente por el efecto de estabilización amorfa
en solución acuosa (Lindfors et al. 2008; Miller et al. 2008; Alonzo et al. 2010).
2. Interacciones iónicas: los polímeros con carga opuesta a la del fármaco pueden formar un par de iones
complejos y estabilizan la solución del fármaco (Warren et al. 2013).
3. Enlaces de hidrógeno: aumenta el número de sitios de enlace de hidrógeno
la interacción con el fármaco. Itraconazol interactúa con HPMC más fuerte que con
PVP (Miller et al. 2008).
4. Viscosidad de la solución: la alta viscosidad disminuye la tasa de difusión molecular y
colisión molecular, retardando la nucleación y el crecimiento de cristales (Wyttenbach et al.
2013).
5. Peso molecular del polímero: los polímeros de alto peso molecular interactúan con las moléculas del fármaco
fuertemente. Este efecto se ha observado para HPMC y PVP de gran peso molecular, que
Se ha demostrado que mantienen la sobresaturación de itraconazol por más tiempo durante un
largo período de tiempo (Miller et al. 2008). Puede atribuirse a un aumento
en viscosidad o gran número de grupos funcionales en la cadena polimérica que pueden
interactuar con la API.
6. Temperatura: La interacción entre el fármaco y el polímero es más débil a temperaturas más

altas debido a los movimientos térmicos de las moléculas. La concentración de felodipino
durante la disolución de felodipino amorfo fue mayor a 25 ÿC que a 37 ÿC, lo que sugiere que
una interacción más débil entre el fármaco y el polímero a temperaturas más altas puede ser la
causa de una cristalización más rápida (Alonzo et al. 2010; Wyttenbach et al. 2011 ). ).
7. Cambios de pH: la disolución de polímeros iónicos o fármacos cambiará el pH de los medios de

disolución, lo que puede influir en la solubilidad y el comportamiento de precipitación de fármacos
y polímeros (Wyttenbach et al. 2013).
8. Tensión interfacial: los polímeros pueden reducir la tensión interfacial y evitar la agregación de
partículas finas de fármaco tras la disolución de los ASD. Por otro lado, una tensión interfacial
disminuida también puede aumentar la nucleación e inducir la cristalización del fármaco (Lindfors
et al. 2008).
9. Efecto codisolvente de los polímeros disueltos: Los polímeros en solución pueden actuar como
solubilizantes y aumentar la solubilidad de los fármacos, reduciendo así el grado de
sobresaturación y el riesgo de precipitación del fármaco (Rodríguez-Hornedo y Murphy 1999;
Warren et al. 2010 ). ).
Además, las formulaciones amorfas a menudo contienen tensioactivos como Tween 80, Span 80,
TPGS o Cremophor por diversas razones como auxiliares de procesamiento. Se debe tener en
cuenta que la inclusión de surfactantes en la formulación de ASD puede prevenir la cristalización
(Pouton 2006) o promover la cristalización (Rodríguez-Hornedo y Murphy 2004). Las micelas de
sales biliares y otros lípidos (p. ej., productos de digestión) presentes en el tracto GI pueden ayudar
a mantener altos niveles de sobresaturación de fármacos.
La predicción in silico del comportamiento de disolución in vivo de los sistemas amorfos es
actualmente casi imposible. Por lo tanto, la detección in vitro para la identificación de combinaciones
adecuadas de fármaco y excipiente con una disolución apropiada y/o un alto potencial de
sobresaturación se ha convertido en un paso vital en el desarrollo de los TEA. Hoy en día, la
detección de sobresaturación se lleva a cabo comúnmente mediante enfoques de cambio de
solvente (p. ej., el método de enfriamiento rápido con codisolvente) o mediante pruebas de disolución
(p. ej., disolución de película amorfa en enfoques de colada con solvente). Estos temas se discuten
más adelante en la Secc. 5.3.
5.3 Detección miniaturizada de TEA
Los objetivos del estudio de detección de ASD son: (1) explorar un gran espacio de diseño
experimental mientras se consume una pequeña cantidad de API; (2) para manejar una gran
cantidad de experimentos en paralelo, preferiblemente utilizando un sistema automatizado; (3) para
completar la proyección en un corto período de tiempo. El resultado de la detección miniaturizada
de ASD debe ser aplicable a la calidad por diseño (QbD) y a la gran escala de producción del desarrollo de ASD.
En esta sección, se analizan varios métodos de detección de TEA miniaturizados.
174 Q. Hu et. al
5.3.1 Método de fundición con disolvente
El método de fundición con solvente es uno de los métodos de detección de ASD miniaturizados más
utilizados en la literatura, que puede operarse en modo manual o automático (Tabla 5.5). La
representación esquemática del procedimiento experimental del método de colada con solvente se
muestra en la Fig. 5.2. El fármaco y el(los) polímero(s) se disuelven en disolventes orgánicos volátiles o
mezclas de disolventes, respectivamente. La solución de fármaco y polímero puede entonces combinarse
en la proporción deseada de fármaco/polímero. Las soluciones preparadas se dispensan en una placa
de 96 pocillos o en un recipiente adecuado utilizando un dispositivo de manipulación de líquidos
adecuado. Se permite que el solvente orgánico se evapore de la placa usando una corriente de gas
inerte o vacío con calor, dejando una película de residuo de medicamento y polímero en el fondo del
recipiente.
Las películas de residuos luego se analizan en cuanto a cristalinidad, solubilidad, disolución,
comportamiento de sobresaturación y estabilidad en estado sólido. En las siguientes subsecciones se
describen con más detalle dos publicaciones recientes sobre enfoques de cribado basados en fundición
con disolventes.
5.3.1.1 Sistema de secado al vacío con placa de 96 pocillos para detección de TEA
Chiang et al. informó sobre un método de cribado miniaturizado de alto rendimiento basado en placa de
96 pocillos para la identificación del polímero y la carga óptima de fármaco para ASD (Chiang et al.
2012). Las muestras de cribado se prepararon en placas especiales de 96 pocillos con un sustrato de
vidrio (Freeslate S120464) mediante colada con disolvente. Se transfirieron 40 ÿL de solución madre de
API (10 mg/ml en etanol o acetona) y 80 ÿL de solución madre de polímero (2,1–45 mg/mL en etanol o
acetona) a la placa de 96 pocillos. El solvente se evaporó utilizando un sistema de secado al vacío
centrífugo EZ-2 Plus (SP Scientific, Stone Ridge, NY) con la temperatura máxima establecida en 80 ÿC
y un vacío de 6–8 mbar o menos. Se hicieron placas duplicadas para cada conjunto de muestras. Se
usó una placa para el análisis de XRPD y la segunda placa para las medidas de solubilidad. Después
del secado, se desmontó la placa 1 y se examinó la cristalinidad de la placa de vidrio (sustrato) que
contenía películas residuales mediante XRPD en modo de reflexión. Después del examen inicial, la placa
de vidrio se colocó en un horno a 50 ÿC y 75 % de HR durante 7 y 14 días para evaluar la estabilidad
física. La placa 2 se colocó directamente en una estufa a 50 ÿC y 75 % HR sin análisis. El día 14, la
placa 2 se retiró del horno y se midió la solubilidad (cinética). A cada pocillo se le añadieron 500 ÿL de
tampón de fosfato de sodio 50 mM pH 6,5 con Tween 80 al 0,1 % (precalentado a 37 ÿC). A continuación,
la placa se colocó en un agitador calentado a 37 ÿC durante 1 hora. Después de 1 h de agitación, las
muestras se filtraron al vacío para análisis HPLC. Se seleccionó el mejor conjunto de polímeros y cargas
de fármacos a partir de los datos de solubilidad y estabilidad del estado sólido para el desarrollo de ASD
a gran escala.
fCalorimetría
de
barrido
diferencial
modulada eDrug-
polímero Estado
sólido aDiclorometano
bDimetilformamida
cUV
espectroscopia Tabla
5.5
Ejemplos
de
enfoques
fundición
de
solventes
Wyttenbach
et
al. Chaing
et
al. Weuts
et
al. Dai
et
al.
(2008)
Microplaca
de
96
pocillos Barillaro
et
al. Referencias
(2013) (2012) (2011) (2008) Shanbhag
et
al. (2008)
en
portaobjetos
de
vidrio superficies
de
fractura
la
película microplaca
de
96
pocillos
y microplaca
de
96
pocillos (15
cm
×
15
cm) Placa
de
teflón microplaca
de
96
pocillos Formato
de
proyección
viales
de
vidrio
10
ml
Acetona
o Acetona
o
etanol
Vacío DMFb-
metanol DCMa
-etanol Acetona/
metanol Acetona/
etanol Acetona Disolvente
de
fármaco/
polímero
(1:1) acetona/
etanol (80:20)
y (85/15,
v/
v) (1:1)
Calentado Horno
de
vacío
SSd
d-
pe
miscibilidad Aspiradora Aspiradora Calefacción
en método
de
evaporación
(Ultravap™) Arroyo nitrógeno centrífugo centrífugo centrífugo durante
la
noche 40
ÿC
miscibilidad
yestabilidad SS
d–
pinteracciones
SS
d–
p Disolución/
sobresaturación, yestabilidad Solubilidad
SS
cristalinidad cristalinidad
yestabilidad Disolución Disolución Disolución Caracterización
AFM FTIR
UPLC XRPD HPLC DSCfXRPD metro HPLC UVc HPLC Método
de
análisis
Inhibidor
de
CETP(2) griseofulvina,
compuesto
A indometacina,
celebrex, Paracetamol, etravirina No
especificado JNJ-25894934 fenitoína Medicamentos
probados
175 5 herramientas de detección miniaturizadas para la evaluación de procesos y polímeros
176 Q. Hu et. al
Solución de stock de API

evaporación de disolvente
premezclas Películas amorfas
Solución madre de polímero
Solubilidad, disolución, sobresaturación

(espectroscopia UV, HPLC)
Aplicaciones/ Miscibilidad en estado sólido, cristalinidad, estabilidad

Análisis: (DSC, XRPD, AFM)
Interacciones moleculares de estado sólido

(FTIR, raman)
Fig. 5.2 Representación esquemática del procedimiento experimental utilizado en los enfoques de colada con disolvente
5.3.1.2 Enfoque SPADS
Wyttenbach et al. publicó un esquema de caracterización de película amorfa generada por el método
de fundición con solvente, “Screening of Polymers for Amorphous Drug Stabilization (SPADS)” (Wyttenbach
et al. 2013). Se centra en la evaluación del potencial de sobresaturación, la miscibilidad de fármacos y
polímeros y la estabilidad. En el SPADS, se realizan tres ensayos en un proceso de 2 pasos.
Paso 1: ensayo de disolución de SPADS. Se mide el perfil de disolución de una película amorfa para
evaluar el efecto resorte y paracaídas (Guzman et al. 2007). El conjunto de carga de polímero y
fármaco seleccionado de ASD que cumple con los criterios de disolución preestablecidos pasa al
paso 2 de caracterización.
Paso 2: interacción SPADS y ensayos de imágenes SPADS. La microespectroscopia FTIR se utiliza
para estudiar las interacciones intermoleculares. La microscopía de fuerza atómica (AFM) se usa
para examinar la homogeneidad molecular (uniformidad) de ASD y el efecto del estrés físico en la
uniformidad.
5.3.1.2.1 Ensayo de disolución SPADS
El ensayo de disolución SPADS se realiza en películas de polímeros de fármaco amorfo preparadas

en placas de 96 pocillos mediante colada con disolvente utilizando 0,2 mg de muestra por pocillo. Las
mezclas específicas de fármacos y polímeros se preparan a partir de polímeros y soluciones madre de
fármacos (típicamente 10 mg/ml) en solventes volátiles (p. ej., acetona, etanol, metanol, etc.) y se
dispensan en una placa de microtitulación de polipropileno de 96 pocillos de acuerdo con un llenado
predeterminado. esquema. El disolvente orgánico se evapora mediante un flujo de nitrógeno calentado
a 60 ÿC suministrado a través de 96 agujas de acero inoxidable (dispositivo UltravapTM ) para dejar
películas residuales en el fondo de las placas de pocillos.
Después de la evaporación del disolvente, se añaden a cada pocillo elementos de agitación y 200 ÿl
de medio de disolución (p. ej., líquido intestinal en ayunas simulado, FaSSIF, pH 6,5).
La placa de microtitulación de 96 se sella con una placa de cubierta y se agita cabeza sobre cabeza.
rotación a 37 ÿC. Después de 1 hy 3 h de agitación (una placa de microtitulación por punto de

tiempo), se transfieren 100 ÿL de la solución a una placa de filtro de 96 microtitulaciones. La filtración
se realiza por centrifugación. Los filtrados se recogen en una nueva placa receptora de 96 pocillos.
El contenido de fármaco en los filtrados se determina mediante UPLC después de la dilución
adecuada. Para evaluar el grado de sobresaturación de cada sistema de fármaco-polímero, se
determina la solubilidad en equilibrio del fármaco cristalino en un experimento adicional en presencia
de los correspondientes polímeros disueltos en FaSSIF (24 h de equilibrio a 37 ÿC por cabeza-
sobre-). rotación de la cabeza).
La figura 5.3 muestra los resultados de un cribado de disolución de SPADS con felodipino y siete
polímeros con dos cargas de fármaco (50 y 20 % p/p). En este ejemplo, los polímeros más
prometedores en ambas cargas de fármaco probadas fueron PVP VA 64 y HPC LF.
Se observó una sobresaturación sobresaliente para Eudragit E PO con altas concentraciones de
fármaco durante al menos 3 h, pero solo con una carga de fármaco del 20 %. También se observó
una alta sobresaturación con HPMCAS-MF con una carga de fármaco del 50 %. El resultado
demuestra que la capacidad de las mezclas amorfas de fármaco y polímero para generar y mantener
la sobresaturación depende en gran medida tanto del tipo de polímero portador como de las cargas
del fármaco. En este experimento, los polímeros (PVP VA 64, HPC LF, HPMCAS-MF y Eudragit E
PO en el ejemplo de felodipino) con el mejor comportamiento de disolución y supersaturación avanzan
al paso 2 para la interacción SPADS y la formación de imágenes SPADS.
ensayos
5.3.1.2.2 Ensayo de interacción SPADS
El ensayo de interacción SPADS se utiliza para examinar las interacciones moleculares entre el
fármaco y el conjunto de polímeros seleccionados de los ensayos de disolución SPADS. Las películas
amorfas se preparan en bandeja de aluminio DSC dispensando 100 ÿL de solución de fármaco-
polímero seleccionado y permitiendo que el solvente se evapore. Después de evaporar el solvente,
las películas amorfas se examinan usando espectroscopía FTIR en modo de reflexión usando un
microscopio FTIR estándar. Los espectros FTIR de las películas amorfas se comparan con los
espectros del fármaco amorfo puro y los polímeros puros para detectar cualquier cambio en los
espectros IR como indicativo de interacciones moleculares.
5.3.1.2.3 Ensayo de formación de imágenes SPADS
El método AFM desarrollado por Lauer et al. (Lauer et al. 2011) se aplica para analizar la
homogeneidad molecular y la estabilidad de combinaciones prometedoras de API-polímero amorfo
en la escala nanométrica. Para estas investigaciones, se generan superficies de fractura de película
vítrea en portaobjetos de vidrio. El examen posterior en el AFM permite distinguir películas de fármaco-
polímero homogéneas (una fase) y heterogéneas (dos fases). Las películas homogéneas se analizan
más a fondo para evaluar su estabilidad física después de la exposición a condiciones de estrés
(aumento de la temperatura y la humedad, por ejemplo, 40 ÿC/75 % HR) durante unas pocas horas.
La inestabilidad física generalmente se inicia
178 Q. Hu et. al
DL = 50 % (p/p)
600
500 Prueba de disolución SPADS

Solubilidad de equilibrio
400
300
200
100
0
1h 3h 1h 3h 1h 3h 1h 3h 1h 3h 1h 3h 1h 3h 1h 3h
Puro Eudragit Eudragit JcJ JcJ HPMC HPC LF HPMCP
a FUEGO PO L100-55 VA 64 K 30 AS-MF HP-55
DL = 20 % (p/p)
600
500
400
300
200
100
0
1h 3h 1h 3h 1h 3h 1h 3h 1h 3h 1h 3h 1h 3h 1h 3h
Puro Eudragit Eudragit JcJ JcJ HPMC HPC LF HPMCP

B FUEGO PO L100-55 VA 64 K 30 AS-MF HP-55
Fig. 5.3 Resultados de los experimentos de disolución de SPADS con felodipino en FaSSIF a pH 6,5. El
Los resultados de disolución de SPADS de las películas amorfas de fármaco-polímero (gris claro) se muestran en la
mismo gráfico que los datos de solubilidad en equilibrio del fármaco cristalino (gris oscuro) para permitir el grado
de sobresaturación a estimar aproximadamente. Los datos se informan como la media de tres repeticiones, y
Las barras de error representan la desviación estándar
Fig. 5.4 Mapas de fase registrados a partir de superficies de fractura de un compuesto de prueba con una carga de fármaco del 50 % (p/p)
A— Combinación de PVP VA 64 mediante AFM en modo tapping. Los mapas indican la homogeneidad de la superficie
de la mezcla a escala nanométrica. Izquierda, superficie homogénea antes del tratamiento de estrés. Correcto,
superficie heterogénea después de la exposición de la muestra a condiciones de estrés (40 ÿC/75 % HR durante 2 h), lo que indica
separación de fases. Las barras de escala corresponden a una longitud de 1 ÿm
por separación de fase amorfa-amorfa, y la cristalización comienza en la fase amorfa enriquecida con el
fármaco. Estos cambios son fáciles de detectar por AFM y pueden ser
estudiado directamente en el nivel molecular y, lo que es más importante, sobre el correspondiente
escala de tiempo corto durante la cual ocurren en las películas vítreas (Fig. 5.4).
Predecir la estabilidad a largo plazo de los sistemas amorfos es un desafío. Tradicionalmente, las
formulaciones amorfas se analizan para la recristalización por varios
técnicas, por ejemplo, PLM, DSC o XRPD. Dado que la cinética de cristalización puede ser muy
Se deben realizar pruebas de estrés lentas y que consumen mucho tiempo (semanas o meses) para identificar
formulaciones apropiadas con suficiente vida útil. En contraste con estos métodos analíticos clásicos, el
enfoque AFM anterior permite sistemas de polímero API con un bajo
el potencial de separación de fases a largo plazo se identificará en cuestión de horas (Lauer et al. 2013).
Juntos, la interacción SPADS y los ensayos de imágenes SPADS brindan una visión integral de la miscibilidad
del fármaco y el polímero y, en combinación con el estrés mejorado
(p. ej., 2 h a 40 ÿC/75 % HR), permiten predecir la estabilidad física a largo plazo.
El enfoque jerárquico de SPADS garantiza que solo los sistemas con un rendimiento de disolución
prometedor pasen al segundo paso, donde el objetivo es identificar
ASD con estabilidad física a largo plazo (larga vida útil). La predicción de este último es
facilitado en gran medida por el ensayo de formación de imágenes incorporado. Combinaciones que con éxito
absuelve los tres ensayos son candidatos de formulación prometedores a partir de los cuales es razonable
preparar prototipos de ASD personalizados para su examen mediante procesos clásicos,
como el secado por aspersión, la extrusión por fusión en caliente o la formación de capas de perlas fluidas.
Aunque los moldes de solvente no pueden considerarse como formulaciones verdaderas, su estado sólido
la estabilidad física y el comportamiento de disolución pueden proporcionar información útil para sólidos
desarrollo de la dispersión. La fundición con solventes permite que los componentes se dosifiquen y mezclen
con precisión, y permite el desarrollo de sistemas rápidos, miniaturizados, paralelos y
180 Q. Hu et. al
y ensayos de cribado automatizados con un consumo mínimo de compuestos. Sin embargo, el nivel de
solvente residual después de la evaporación puede ser una preocupación, y los compuestos de detección
deben ser solubles y estables en los mismos solventes volátiles (p. ej., etanol, acetona, etc.) para los
polímeros y/u otros excipientes. Además, la cristalización del fármaco durante el proceso de evaporación
puede ser un problema para los compuestos con una alta tendencia a la cristalización (compuestos de
clase 1). El impacto del tamaño de partícula y la morfología de los ASD procesados (p. ej., preparados
mediante secado por pulverización) en la disolución no puede, por supuesto, predecirse mediante estudios
de disolución de película amorfa.
5.3.2 Método de cambio de disolvente para la selección de polímeros
El método de cambio de disolvente se ha utilizado ampliamente para identificar polímeros que pueden
mantener la sobresaturación de compuestos poco solubles en un medio acuoso. En este procedimiento,
el fármaco se disuelve en uno o varios disolventes a una concentración alta y luego se añade lentamente
al medio acuoso que contiene polímero(s) para estudiar la capacidad del polímero para inhibir la
precipitación del fármaco. Un excelente artículo revisó varios ensayos de detección de la capacidad del
polímero para mantener la sobresaturación e inhibir la precipitación con un enfoque en el método de
cambio de solvente (Bevernage et al. 2013). En general, en la literatura se describen dos métodos de
cambio de disolvente: (1) el método de enfriamiento rápido con codisolvente y; (2) el método de cambio
de pH. En la Tabla 5.6 se dan ejemplos de ambos .
En el método de enfriamiento rápido con codisolvente, un fármaco se disuelve en un disolvente
orgánico miscible en agua a una concentración alta. Luego, la solución del fármaco se agrega lentamente
a un medio acuoso (típicamente fluido gástrico simulado (SGF) o fluido intestinal simulado (SIF)) que
contiene los polímeros disueltos hasta que la precipitación del fármaco es evidente. El método de cambio
de pH es una forma alternativa de evaluar el potencial de sobresaturación de los fármacos ionizables. En
el método de cambio de pH, el fármaco se disuelve en medios ácidos o básicos a alta concentración, y
luego se cambia el pH del medio agregando ácido o base para inducir la precipitación. La concentración
de fármaco en medios acuosos se puede controlar mediante UV o HPLC, o alternativamente mediante
métodos turbidimétricos o nefelométricos (Fig. 5.5).
El método de cambio de solvente es simple y rápido en la selección de polímeros que se pueden usar
en el desarrollo de ASD y no requiere ningún equipo de laboratorio especial (se puede usar equipo de
laboratorio estándar). Este método se puede automatizar fácilmente en un formato de 96 pozos o se
puede ejecutar en cualquier tamaño de escala de laboratorio. El método de enfriamiento rápido con
codisolvente es ampliamente aplicable a la mayoría de los candidatos a fármacos poco solubles en agua,
mientras que el método de cambio de pH se limita a los compuestos iónicos.
Aunque el método de cambio de solvente disfruta de simplicidad y versatilidad en la selección del
polímero, el resultado de este estudio es algo cuestionable ya que el solvente orgánico puede interferir
con la cinética de precipitación y la termodinámica, y puede no reflejar el sistema sólido amorfo. Además,
el potencial de inhibición de la sobresaturación o precipitación de polímeros específicos depende en gran
medida de la concentración. Dado que las concentraciones locales de fármaco-polímero in vivo son
difíciles de predecir, es difícil definir concentraciones de polímeros biorrelevantes adecuadas para
experimentos in vitro.
Tabla
5.6
Ejemplos
de
enfoques
cambio
de
solvente
para
la
detección
de
inhibición
de
sobresaturación/
precipitación
yamashita Warren
et
al. Janssens Vandecruys
yotros
(2007)
et
al.
(2013) Petrushevska et
al.
(2011) et
al.
(2011) Bebida (2010) et
al.
(2008) et
al.
(2008) cervecero Método
de
extinción
con
codisolvente Referencias
mi
croplate
de
96
pocillos mi
croplate
de
96
pocillos 2ml 20ml
y mi
croplate
de
96
pocillos Formato
de
proyección
10
ml 10
ml 10
ml
DMSO DMSO DMSOd PGc DMF DMF DMAb DMF Co-
solvente/
solvente
,
(pH
6,8) amortiguador
de
McIlvaine FaSSIF HIFh FaSSIFf,
FeSSIFg, Acuoso 6.5
pH
del
tampón
de
fosfato SGFesp
USP
24 HCl
0,01
N HCl
0,01
N,
tampón
de
pH
4,5
USP,
tampón
de
pH
6,8
USP,
agua Fase
acuosa
de
polímero
buffer,
0,1
%
(p/
v) 0,001
%,
0,01 0,015
%
(p/
v) (Virginia
Occidental) 0,05
% (Virginia
Occidental) 0,001
%,
0,1
% (Virginia
Occidental) 0.05,
0.1, 0.01, (Virginia
Occidental) 2,5
% 2,5
%
(p/
v) concentrado Polímero
1,
4,
8
%
2%
(v/
v) 9,4
%
(p/
p)
Nefelometría
Danazol 4,8
%
(v/
v)
UV concentrado codisolvente
1%
(v/
v) ÿ2
% <
1% 1–
5%
(v/
v)
UVJ
UPLC HPLC HPLC ultravioleta Método
de
análisis
fenofibrato
carbamazepina itraconazol danazol,
fenofibrato Etravirina,
ritonavir,
loviride, itraconazol itraconazol 25
candidatos
a
fármacos
diferentes
(no
especificados) Medicamentos
probados
181 5 herramientas de detección miniaturizadas para la evaluación de procesos y polímeros
aDimetilformamida
bDimetilacetamida
cPropilenglicol
dDimetilsulfóxido
eFluido
gástrico
simulado
fFluido
intestinal
simulado
en
ayunas
gFluido
intestinal
simulado
en
estado
alimentado
hFluido
intestinal
humano
iNo
aplicable
espectroscopia
jUV Cuadro
5.6
(continuación)
yamashita método
de
cambio
pH Warren
et
al.
(2013)
et
al.
(2010) Guzman
et
al.
(2007) Referencias
Microplaca
de
96
pocillos Microplaca
de
96
pocillos Microplaca
de
96
pocillos Formato
de
proyección
SGF PG Co-
solvente/
solvente
NaOH
1N
FaSSIF SGF 6.5
pH
del
tampón
de
fosfato Fase
acuosa
de
polímero
0,036,
0,36
%
(p/
p) Nai
2
mg/
mL 0,001
%,
0,1
%
(p/
v) concentrado Polímero
Sobre métrica
9,4%
(p/
p)
Extremo- concentrado codisolvente
HPLC Nefelometría Método
de
análisis
Modelo
compuesto
X Celecoxib Carbamazepina,
etinilestradiol,
amiodarona,
halofantrina,
itraconazol,
ácido
meclofenámico,
ácido
mefenámico,
ácido Medicamentos
probados
danazol,
tolfenámico
Q. Hu et. al 182
Solución madre API adición de una pequeña alícuota
(solvente orgánico o acuoso)
Fase de dilución
(acuosa, SGF, FaSSIF con mezclando
polímero disuelto)
Potencial de inhibición de solubilidad/

Aplicaciones/ sobresaturación/precipitación
(espectroscopia UV, HPLC, UPLC, métodos
turbidimétricos/nefelométricos)
Fig. 5.5 Representación esquemática del procedimiento experimental de enfoques de cambio de solvente
5.3.3 Método de coprecipitación
El método de coprecipitación usa una combinación de solvente y antisolvente para generar ASD
(Karnachi et al. 1995; Huang et al. 2006; Dong et al. 2008; Shah et al. 2012). Con el método de
coprecipitación, un fármaco y un polímero se disuelven en un solvente orgánico común y luego
se coprecipitan con un antisolvente común. La tecnología MBP es un subconjunto de la técnica
de coprecipitación con superioridad demostrada en la generación de ASD de compuestos poco
solubles en agua. La tecnología MBP es única ya que utiliza agua como antisolvente para generar
ASD.
Hu et al. informaron sobre un cribado de coprecipitación miniaturizada (MiCoS) de alto
rendimiento basado en un formato de placa de 96 pocillos. (2013). La selección consta de cinco
pasos, y la representación esquemática del método se muestra en la Fig. 5.6.
En el primer paso, las soluciones madre de polímero y fármaco se preparan en disolventes
miscibles en agua como DMA. Las soluciones madre de fármaco y de polímero se mezclan para
obtener la proporción deseada de fármaco/polímero, normalmente en el rango de 10 a 60 % de
fármaco, con un contenido total de sólidos de alrededor del 10 %. Los polímeros en la preparación
de MBP se limitan a los polímeros iónicos como HPMC-AS, Eudragit® L100 y Eudragit®
L100–55. En el segundo paso, la coprecipitación se lleva a cabo en viales de vidrio de 1 ml con
barras de agitación magnéticas en forma de V en un inserto de 96 pocillos. Cada vial de vidrio
está precargado con agua ácida enfriada a 5 ÿC. Las soluciones de fármaco-polímero se agregan
gota a gota usando una pipeta multicanal al agua ácida para inducir la coprecipitación. En la Fig.
5.6 se muestran los ajustes recomendados para el cribado de MiCoS, como el pH del agua ácida,
la velocidad de agitación, la relación antidisolvente/disolvente y la temperatura de coprecipitación .
En el tercer paso, la filtración y el lavado se realizan mediante dos placas de filtración de 96 pocillos.
Una placa se usa para la caracterización de estado sólido de ASD y la segunda placa se usa para
la prueba de solubilidad cinética. La cantidad de fármacos en la MBP resultante se calcula
midiendo la concentración de fármacos en el filtrado. En el cuarto paso, los sólidos recolectados
184 Q. Hu et. al
50-80 l
1.mezcla formato de 96 pocillos
An-disolvente
Condición por defecto
Carga de drogas 0-50% (20%) 400-900 ÿL
Concentración sólida Temperatura 5°C
Soluciones madre de polímero
9-13%(10%)
Solución mixta de fármaco/polímero

2. coprecipitación
Condición de cribado
predeterminada pH 1-5(2)
formato de 96 pocillos An -solvente/solvente
Solución madre del fármaco =5/1-12/1(10/1)
S rring velocidad 800-2000rpm(800)
25-90 uL
El resto de la suspensión
0,1 mg de fármaco/ pozo
4. secado
4. secado
Horno de flujo de aire o secado al Horno de flujo de aire o secado al

vacío en la placa del filtro (>2h) vacío en la placa del filtro (>2h)
3. Filtración y lavado con agua

5. Caracterización 5. Caracterización
HT-PXRD, Raman
Prueba de solubilidad de China c
Filtrar
40C-100%HR por 24h
5. Caracterización
UPLC Hora
HT-XRPD
Fig. 5.6 Presentación esquemática del método de selección de coprecipitación
se secan en las placas de filtración de 96 pocillos con un secador de aire forzado o un secador de
vacío. En el paso final, los sólidos secos se caracterizan por HT-XRPD y espectroscopia Raman
para evaluar si se forma ASD amorfo. Opcionalmente, se puede utilizar un microscopio polarizado.
La misma placa se almacena a 40 ÿC al 100 %HR durante 24 h para determinar la estabilidad de
ASD. La segunda placa se usa para determinar el perfil de solubilidad cinética usando FaSSIF en
dos momentos (1 y 3 h).
Con el método anterior, MiCoS se ha aplicado a la detección de GlybenclamideASD con cuatro
polímeros entéricos en cinco cargas de fármacos (Hu et al. 2013). En base tanto a las propiedades
de estado sólido como a la solubilidad cinética, se recomendó HPMCAS LF para preparar ASD de
glibenclamida con una carga de fármaco de hasta el 40 %.
MiCoS comparte pros y contras similares a los métodos de fundición de solventes. Con una
preparación paralela, es altamente eficiente y eficaz para evaluar exhaustivamente los tipos de
polímeros, las cargas de fármacos y la relación antidisolvente/disolvente. Sin embargo, el contenido
de disolvente y antidisolvente residual, que son críticos para la estabilidad amorfa, no puede
determinarse debido a la baja cantidad de productos sólidos. Los resultados de la solubilidad
cinética solo pueden interpretarse cualitativamente en lugar de cuantitativamente, ya que el tamaño
de partícula de los productos miniaturizados no está estrictamente controlado.
5.3.4 Método de fusión por fusión
La extrusión por fusión es un proceso ASD sin disolventes, en el que se genera ASD mediante la
fusión conjunta de un fármaco y un polímero o la disolución de un fármaco en un polímero fundido.
Debido a la alta viscosidad, se necesita una mezcla física agresiva para asegurar una mezcla completa
de líquidos viscosos. La solución fundida bien mezclada se solidifica para formar una dispersión sólida
amorfa al enfriarse. El vidrio transparente a menudo indica una solución sólida, mientras que el vidrio
turbio o translúcido a menudo indica una conversión incompleta a un fármaco amorfo.
HME es un proceso de ingeniería complejo compuesto por mezclado, calentamiento, mezclado,
amasado y extrusión. El concepto de fusión por fusión es simple. Sin embargo, el desarrollo de un
sistema miniaturizado de tamizado por fusión en estado fundido es un desafío técnico debido a los
requisitos agresivos de mezcla y combinación a temperatura elevada.
Los problemas adicionales en la miniaturización HT pueden incluir la entrega de cantidades minúsculas
de fármaco y polímero a un recipiente de reacción pequeño, el control de la temperatura y el tiempo de
calentamiento, y la mezcla mecánica del polímero fundido viscoso. Se han hecho muchos intentos para
la extrusión por fusión automatizada a pequeña escala, pero actualmente no hay ningún informe de
cribado de fusión por fusión miniaturizado de alto rendimiento de polímeros para el desarrollo de ASD.
Se informaron algunos métodos de fusión por fusión de bajo rendimiento a pequeña escala en una
escala de miligramos a gramos para evaluar la viabilidad del proceso HME. La Tabla 5.7 resume los
métodos de fusión a pequeña escala para evaluar la miscibilidad de fármacos y polímeros y la viabilidad
de HME. Estos métodos de fusión a pequeña escala utilizan un aparato de calentamiento como placa
caliente, baño de aceite, horno, ciclo térmico DSC, fusión capilar y microscopio de platina caliente para
preparar pequeñas cantidades de ASD. Por lo general, en estos métodos, no se puede lograr una
mezcla agresiva de líquido viscoso. Los ASD se caracterizaron por una DSC, XRPD, FTIR, disolución y
solubilidad como se discutió en las secciones anteriores.
En un ejemplo específico, Forster et al. realizó un estudio de fusión por fusión usando DSC y
calentamiento en placa caliente con cinco fármacos, indometacina, lacidipina, nifedipina, piroxicam,
tolbutamida y polivinilpirrolidona (PVP) en una proporción de masa de 1:1 (Forster et al. 2001).
La cantidad deseada del fármaco y el polímero se pesaron en una bandeja de DSC, respectivamente,
y la bandeja de DSC se calentó hasta el punto de fusión del fármaco. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de fusión por fusión se recuperó de la cubeta de DSC para su análisis.
Excepto el piroxicam que se degradó, todas las dispersiones fusionadas mostraron una alta solubilidad
a los 60 min en comparación con los fármacos cristalinos y la mezcla física de fármacos y polímeros.
La dispersión sólida fusionada también se caracterizó por XRPD y DSC antes y después de la condición
de estrés. Por debajo del 60 % de HR, todas las dispersiones sólidas permanecieron amorfas a 30 ÿC
después de 5 semanas. Al 75 % de HR, todas las dispersiones sólidas, excepto la indometacina,
recristalizaron después de 5 semanas de almacenamiento. Los resultados estaban en buen acuerdo
con la estabilidad sólida y la disolución de los extruidos de HME.
Chokshi et al. utilizó un reómetro de torque para estudiar las propiedades físicas y viscoelásticas de
mezclas binarias de indometacina y polímeros considerados para el procesamiento de HME (Chokshi
et al. 2005). Los polímeros seleccionados fueron Eudragit EPO (EPO), polivinilpirrolidona/copolímero
de acetato de vinilo (PVP-VA), polivinilpirrolidona K30 (PVPK30) y poloxámero 188 (P188). La viscosidad
de velocidad cero (ÿo) para las mezclas binarias de indometacina y EPO, PVP-VA y PVPK30 fue menor
que la de los polímeros puros, mientras que ÿo para la mezcla de indometacina/P188 fue mayor que la
de los polímeros puros .
Tabla
5.7
Detección
de
TEA
a
pequeña
escala
mediante
métodos
de
fusión
por
Djuris
et
al.
(2013) Moore
yWildfong
(2011) Nepal
et
al.
(2010) K30
Forster
et
al.
(2001)
Indometacina,
etc./
PVP Pastas
(1995) Betageri
y Referencia
representativa
Carbamazepina/
Soluplus
150-180
ÿC
usando
un
VA64 Felodipino,
etc./
PVP CLAVIJA CoQ10/
poloxámero, Gliburida/
PEG Fármaco/
polímero
platina
caliente
para
microscopio temperatura
de
fusión baño
a
10
ÿC
arriba Muestras
en
un
crisol
calentado
en
aceite En
el
horno
programado
a
70
ÿC Calentamiento
DSC en
placa
caliente
en Calor Preparación
de
dispersión
sólida
120
ÿC
con
agitación
No
especificado baño
de
agua
helada Enfriar
a
temperatura
ambiente
min
por
15 Colocación
de
un
soporte
de
acero
inoxidable
lleno
de
nitrógeno
líquido
sobre
la
celda
DSC Enfriar
a
temperatura
ambiente Aplacar
FTIR,
DSC DSC,
XRPD,
función
de
distribución
pares
Evaluación
DSC N
A/ Propiedades
del
estado
sólido
Propiedades
biofarmacéuticas
No
especificado No
especificado 37
ÿC
(almacenamiento
inicial
yposterior)
disolución
a
37
ÿC
en
tampón
fosfato
6.8
DSC,
XRPD,
SEMa
Solubilidad
en
agua
destilada
a Disolución
en
tampón
fosfato
pH
6,8
oSDS
al
1%
a
los
10
y60
min Disolución
a
37
ÿC
en
tampón
fosfato
(pH
7,4
inicial
yposterior
al
envejecimiento)
Q. Hu et. al 186
polímero. La energía de activación (Ea) de la indometacina/EPO aumentó con el aumento de la

concentración del fármaco, mientras que la Ea de la indometacina/PVP-VA disminuyó con el aumento de
la concentración del fármaco. Utilizando las propiedades térmicas y reológicas de varias mezclas de
fármacos/polímeros y el procesamiento de fusión en caliente real, Chokshi et al. desarrolló un modelo que
correlaciona las propiedades viscoelásticas con los procesos HME.
Aunque estos ejemplos demostraron la selección de polímeros y el rendimiento de los ASD fusionados
por fusión, el rendimiento de detección fue bajo. Los aprendizajes de la fusión por fusión a pequeña escala,
aunque valiosos para brindar orientación, mostraron una aplicabilidad limitada a la fabricación de HME.
5.3.5 Método de secado por congelación
La liofilización es un proceso de eliminación de solventes que utiliza la sublimación de líquido congelado.

Es una tecnología madura en la industria biotecnológica para la fabricación de productos farmacéuticos
liofilizados. La técnica, sin embargo, está poco explotada para estudiar los TEA. Para compuestos con
escasa solubilidad en agua, normalmente se requieren disolventes orgánicos para la solubilización del
fármaco. La eliminación de disolventes orgánicos mediante liofilización es un desafío, ya que la mayoría
de los disolventes orgánicos tienen un punto de congelación bajo o una presión de vapor baja.
Aunque no hay un producto farmacéutico ASD comercializado fabricado por liofilización, se ha informado
que la tecnología prepara ASD a escala de laboratorio que mostró una biodisponibilidad superior a los
medicamentos cristalinos. Betageri y Makarla (Betageri y Makarla 1995) reportaron GlyburideASD con PEG
mediante liofilización a ÿ75 ÿC usando ciclohexanol como solvente. El ASD preparado por liofilización
mostró una velocidad de disolución significativamente más alta que la mezcla física de gliburida/PEG y el
ASD correspondiente por fusión por fusión. Esto probablemente se deba a la estructura porosa, el área de
superficie aumentada y la mezcla íntima del ASD liofilizado. Más tarde, Engers et al. (Engers et al. 2010)
informaron la detección de polímeros para ASD de itraconazol (ITZ) mediante el método de liofilización.
Se prepararon ASD con siete polímeros en cuatro cargas de fármaco mediante la eliminación de p dioxano
mediante liofilización. Sobre la base de la caracterización física y la estabilidad sólida, se seleccionó la
dispersión 1:2 (p/p) de ITZ/HPMC-P para caracterización, pruebas y aumento de escala adicionales. En un
estudio reciente (Moes et al. 2011), se prepararon ASD de docetaxel de medicamentos contra el cáncer
con siete polímeros y SLS en varias cargas de medicamentos mediante la eliminación de agua/t-butanol
mediante liofilización. Sobre la base de los estudios de estabilidad y disolución, se seleccionó para el
estudio clínico la formulación de docetaxel/PVP-K30/SLS (laurilsulfato de sodio) en una relación de peso
de 1/9/1.
Una variación del método de liofilización es la congelación ultrarrápida (también conocida como
congelación de película delgada), durante la cual las gotas de solución de API/excipiente(s) se congelan
rápidamente en un sustrato enfriado criogénicamente para formar un ASD (Overhoff et al. 2007).
El proceso produce polvos amorfos de alta área superficial con partículas primarias submicrónicas para
mejorar la disolución. Zhang et al. (2012) prepararon y caracterizaron dispersiones sólidas con mezclas de
fenofibrato/polímero en proporciones de 1:4, 1:6 y 1:8 mediante congelación ultrarrápida. La dispersión
sólida resultante mostró trazas de cristalinidad con un bajo contenido de polímero (1:4), mientras que la
dispersión sólida era amorfa con un alto contenido de polímero.
188 Q. Hu et. al
contenido de polímero (1:6 y 1:8). Las pruebas de disolución mostraron que HPMC E5 proporcionó un
mayor grado de sobresaturación que Soluplus®.
Aunque la liofilización no se usa ampliamente en la preparación de ASD, presumiblemente debido
a los desafíos técnicos y los costos, puede proporcionar ventajas especiales, en particular para los
fármacos térmicamente lábiles. Las bajas temperaturas operativas de la liofilización minimizan el riesgo
de degradación térmica de los fármacos candidatos. Además, la baja temperatura reduce la movilidad
molecular y, por lo tanto, reduce el potencial de recristalización de la fase amorfa durante el
procesamiento.
5.3.6 Método de revestimiento por rotación
La técnica de recubrimiento por rotación se ha utilizado ampliamente para estudiar la miscibilidad de

polímeros y fármacos en estado sólido en el mundo académico y en laboratorios farmacéuticos. El
fármaco y el polímero se disuelven en un disolvente volátil adecuado o en una mezcla de disolventes
y se colocan 1 o 2 gotas de esta solución en el centro de un sustrato que gira a una velocidad típica
de 2000 a 8000 rpm. La solución se esparce por el sustrato y el exceso es expulsado por la fuerza centrífuga.
El solvente se evapora por convección forzada cerca de la superficie giratoria, dejando una película
delgada de dispersión sólida seca sobre el sustrato de vidrio. Este proceso es muy rápido y requiere
aproximadamente de 3 a 20 s. El recubrimiento por rotación generalmente se realiza a temperatura
ambiente y, en algunos casos, la película delgada obtenida se calienta adicionalmente (por ejemplo,
hasta 90 ÿC) durante varios segundos para eliminar el solvente residual si se usan solventes no volátiles.
Se pueden utilizar diferentes sustratos en esta técnica, dependiendo de los métodos analíticos
utilizados para caracterizar las películas. Lee y Lee (2003) usaron chips de obleas de silicio de 2 × 2
cm, y otros autores usaron cubreobjetos de microscopio de vidrio (Konno y Taylor 2006; Van
Eerdenbrugh y Taylor 2010) en combinación con microscopía de luz polarizada para investigar la
capacidad de diferentes polímeros y fármacos . –relaciones poliméricas para inhibir la cristalización de
fármacos amorfos. También se han preparado películas de polímero de fármaco vítreo recubiertas por
rotación en discos de ZnS para evaluar las interacciones moleculares de polímero de fármaco mediante
mediciones FTIR (Marsac et al. 2006a; Konno et al. 2008).
El recubrimiento por rotación es un método rápido a pequeña escala para la detección de ASD
que requiere cantidades mínimas de API. La preparación de la muestra es sencilla y la técnica es
compatible con una serie de métodos analíticos de caracterización. La automatización del proceso es
posible pero el procesamiento paralelo obviamente tiene ciertas limitaciones. De manera similar a los
enfoques de fundición con solvente, el nivel de solvente residual después de la evaporación puede ser
un problema, y los compuestos deben disolverse y permanecer estables en los mismos solventes
volátiles (p. ej., etanol, acetona, etc.) que los polímeros y/u otros excipientes. usado.
5.4 Estrategia de detección de miniaturización y toma de decisiones
El objetivo principal de la detección de ASD es evaluar la viabilidad de ASD e identificar la carga

adecuada de polímero y fármaco cuando ASD es factible. La combinación seleccionada de carga de
polímero y fármaco se puede optimizar aún más durante la ampliación de ASD. Como
la generación de ASD es un proceso de alta ingeniería, la evaluación de los parámetros de

fabricación está más allá del alcance de la detección de ASD.
Con la preparación paralela de ASD y la caracterización multidimensional en la detección
miniaturizada, se recopila una gran cantidad de datos. Es importante interpretar los datos
científicamente y tomar decisiones racionales sobre la evaluación de polímeros y procesos.
5.4.1 Evaluación de polímeros en cribado miniaturizado
Al comienzo del estudio de selección miniaturizado, los polímeros candidatos se seleccionan en

función de sus propiedades fisicoquímicas y la evaluación in-silico de la interacción fármaco-
polímero. Luego, los polímeros seleccionados se evalúan en experimentos de cribado
miniaturizados usando los métodos descritos en la Secc. 5.3 para la formación de ASD.
Los ASD preparados se caracterizan generalmente en dos pasos: estabilidad física y grado
de sobresaturación en el medio de disolución. Los análisis se pueden realizar en paralelo o en
un enfoque paso a paso. En primer lugar, la estabilidad física amorfa de los ASD se evalúa
mediante XRPD, DSC, microscopía polarizada, espectroscopía IR y/o Raman.
XRPD se usa comúnmente como la herramienta de caracterización principal para la evaluación
de la estabilidad física de los ASD. Sin embargo, XRPD no es sensible para la detección del
nivel de trazas de cristalinidad, particularmente cuando la cantidad total de muestra analizada
es minúscula, como ocurre comúnmente en el estudio de detección miniaturizado. Dado que
XRPD sufre de límites de detección de cristalinidad deficientes, se debe tener precaución y
cualquier signo de cristalinidad debe considerarse como una conversión incompleta a ASD
amorfo. Deben emplearse técnicas alternativas como la espectroscopia PLM, IR o Raman
siempre que se necesite una confirmación secundaria. En segundo lugar, el grado de
sobresaturación como sustituto del rendimiento biofarmacéutico se mide mediante el perfil de
tiempo de solubilidad o la solubilidad cinética. Obviamente, el polímero debe proporcionar un
alto grado de sobresaturación durante el mayor tiempo posible.
La estabilidad física y la solubilidad cinética de ASD no necesariamente van juntas. Por
ejemplo, en el cribado de coprecipitación miniaturizada de gliburida (también conocida como
glibenclamida), la evaluación de la estabilidad física indicó que Eudragit L100–55 era el mejor
polímero estabilizador para la gliburida (Hu et al. 2013) , ya que sus ASD permanecieron amorfos
incluso con un 50 % de fármaco. carga después de almacenamiento 100 % HR (24 h a 40 ÿC).
Sin embargo, la prueba de disolución posterior indicó que Eudragit L100–55 no era el mejor
polímero para mantener la sobresaturación de gliburida (la gliburida precipitó rápidamente
después de la sobresaturación inicial). La selección final del polímero tiene que equilibrar ambos
aspectos.
La estabilidad química de los ASD es igualmente importante, si no más. Dado que el estado
amorfo del fármaco generalmente tiene una mayor reactividad química en comparación con el
fármaco cristalino, la compatibilidad entre el fármaco y el(los) polímero(s) debe evaluarse
minuciosamente en las primeras etapas del desarrollo del TEA. Es sumamente importante que
los polímeros seleccionados o cualquier aditivo no interactúen químicamente con el principio activo.
190 Q. Hu et. al
MBP
Candidatos de secado por aspersión
Candidatos HME Candidatos,
(Solubilidad en (Solubilidad en
(pf < 200 ÿC)
solventes volátiles > 20 mg/mL) DMA > 50 mg/mL)
Caso solvente (por Coprecipitación (por

Fusión por fusión
ejemplo SPADS) ejemplo, MiCoS)
Logró ASD estable y supersaturación
sí No
Recomendar polímeros
ASD puede no ser factible
y cargas de fármacos
Fig. 5.7 Diagrama de flujo del tamizado miniaturizado para evaluar métodos de procesamiento y preparación
de dispersión sólida amorfa
5.4.2 Evaluación de Procesos en Cribado Miniaturizado
La figura 5.7 es un diagrama de flujo de la detección miniaturizada para evaluar los métodos de preparación
y procesamiento de ASD. En general, en la etapa temprana de detección de TEA cuando el suministro de
API es limitado, se recomienda una estrategia paso a paso. Los candidatos a fármacos con buena solubilidad
en disolventes volátiles (candidatos de secado por pulverización) se analizan primero con métodos de
fundición de disolventes para seleccionar polímeros estabilizadores. Los candidatos HME con bajo punto de
fusión pueden evaluarse mediante métodos de fusión por fusión a pequeña escala. Para el cribado de alto
rendimiento, los métodos de colada con disolventes HT también se pueden utilizar para los candidatos HME
si tienen una buena solubilidad. Los candidatos de coprecipitación (con poca solubilidad en solventes
orgánicos volátiles y alto punto de fusión) con buena solubilidad en solventes miscibles en agua no volátiles
son examinados por MiCoS para la viabilidad de ASD.
Alternativamente, también se puede adoptar un enfoque de cribado paralelo con diferentes métodos de
cribado (moldeado con disolvente, fusión por fusión y coprecipitación) en caso de que: (1)
Se requiere ASD con alta solubilidad y estabilidad; (2) los candidatos a fármacos se pueden modificar para
diferentes procesamientos de ASD (3) el suministro de API no es el factor limitante.
Una vez que se identifican los polímeros, la carga de fármaco y los procesos de mejor rendimiento en la
detección miniaturizada, el ASD se puede preparar a escala de laboratorio para una evaluación adicional in
vitro e in vivo (estudios farmacocinéticos en animales).
5.5 Resumen
El cribado miniaturizado de alto rendimiento puede añadir un enorme valor al desarrollo de TEA,
especialmente durante el desarrollo temprano de fármacos. Permite explorar un amplio espacio de
diseño experimental para la selección de polímeros y la carga óptima de fármacos, así como
orientación para las condiciones de procesamiento. El modo de cribado de alto rendimiento utiliza
un formato de placa de 96 pocillos y consume solo unos pocos mg de API por pocillo. Los métodos
de fundición con disolventes (p. ej., sistema de secado al vacío con placa de 96 pocillos; SPADS) y
el enfoque MiCoS son muy adecuados para la experimentación de alto rendimiento. La lectura inicial
del experimento suele aparecer en unos pocos días, aunque la evaluación de la estabilidad puede tardar más.
La detección de TEA se basa en resultados experimentales sin ninguna presunción o teoría a
priori; permitiendo así la selección práctica de la carga de polímero y fármaco. La combinación
seleccionada de polímero y fármaco se puede ampliar aún más para la generación de prototipos de
ASD y proporcionar la base para un mayor desarrollo de ASD.
Agradecimientos Los autores desean agradecer al Dr. Michael Brandl por sus comentarios sobre este manuscrito y al Dr.
Matthias Eckhard Lauer por las fotografías del AFM.
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Capítulo 6
Extrusión de fusión en caliente para dispersiones sólidas:
Consideraciones de composición y diseño
Chad Brown, James DiNunzio, Michael Iglesia, Seth Forster,

Matthew Lamm, Michael Lowinger, Patrick Marsac, Craig McKelvey,
Robert Meyer, Luke Schenck, Graciela Terife, Gregory Troup,
Brandye Smith-Goettler y Cindy Starbuck
6.1 Introducción
La extrusión de fusión en caliente farmacéutica (HME) ha sido un área de gran interés tanto en la
academia como en la industria farmacéutica desde la década de 1980 (Crowley et al. 2007), y
desde entonces se han publicado numerosas patentes y artículos de investigación. Sin embargo,
la tecnología de extrusión es una plataforma muy madura que se utiliza ampliamente en las
industrias alimentaria y de polímeros. Algunos ejemplos de productos plásticos fabricados
mediante extrusión incluyen tubos médicos, cables eléctricos, tuberías y bolsas de plástico, entre
otros. En la industria alimentaria, el proceso de extrusión, a menudo denominado cocción por
extrusión, se utiliza para fabricar numerosos productos como cereales, snacks, alimentos para
mascotas, harinas y mezclas precocinadas para alimentación infantil (Singh et al. 2007).
A través del proceso HME, uno o más ingredientes farmacéuticos activos (API) se mezclan
con al menos un excipiente fundido en una extrusora. El API en la fecha de extrusión (o producto
HME) puede existir en su estado cristalino o amorfo. Algunas de las aplicaciones de HME
farmacéutico incluyen productos diseñados para promover la absorción oral, liberación sostenida
(ya sea para administración oral o implantes; Follonier et al. 1995), liberación dirigida (Doelker
1993; Follonier et al. 1995; Andrews et al. 2008 ) ), y prevención del abuso de sustancias (Oshlack
et al. 2001; Arkenau-Maric y Bartholomaus 2008). Algunas de estas aplicaciones se enumeran en
la Tabla 6.1, donde se resumen el estado comercial y el propósito del proceso HME para varios
productos farmacéuticos.
HME es un proceso continuo de fabricación por fusión que consta de los pasos elementales
de transporte de sólidos, fusión, mezcla, desvolatilización, bombeo y presurización para dar forma
(Tadmor y Gogos 2006; Todd 1998). El API, el polímero
J. Di Nunzio ()
Ciencias farmacéuticas y suministros clínicos, Merck & Co., Inc., 556
Morris Ave, Summit, NJ 07901, EE. UU. Tel.: 908-473-7329 Correo
electrónico: james.dinunzio@merck.com
C. Brown · M. Eglesia · S. Forster · M. Lamm · M. Lowinger · P. Marsac · C. McKelvey · R. Meyer

· L. Schenck · G. Terife · G. Troup · B. Smith-Goettler · C. Starbuck Merck & Co., Inc., Whitehouse
Station, NJ, EE. UU.

2014 N. Shah et al. (eds.), Dispersiones sólidas
amorfas, Avances en ciencia y tecnología de entrega, DOI 10.1007/978-1-4939-1598-9_6
Ingrediente
farmacéutico
activo
API
etilvinilacetato
EVA
hidroxipropilmetilcelulosa
HPMC
acetato
de
hidroxipropilmetilcelulosa
HPMCAS
suc-, , , Tabla
6.1
Ejemplos
de
productos
farmacéuticos
fabricados
por
el
proceso
HME
cinato,
PLGA
poli(ácido
láctico-
co-
glicólico),
PVP-
VA
polivinilpirrolidona-
co-
acetato
de
vinilo,
PEG
polietilenglicol,
PVP
polivinilpirrolidona,
EC
etilcelulosa,
ERS
Eudragit®
RS,
UD
en
desarrollo,
M
producto
comercializado,
Wretirado
del
mercado
aLoxley
2010
bDiNunzio
2011
anacetrapib posaconazol PalladoneTM Rezulin® Gris-
PEG® Zithromax® Eucreas® Norvir® Kaletra® Ozurdex® Implanon Zoladex NuvaAnillo Lacrisert® Dapivirina–
maraviroc Nombre
anacetrapib posaconazol Hidrófono troglitazona griseofulvina
Azitromicina Vildagliptina
+
clorhidrato
de
metformina ritonavir Lopinavir
+
ritonavir Dexametasona etonogestrel Acetato
de
goserelina Etonogestrel
+
etinilestradiol
EVAa Ninguna Dapivirina
+
maraviroc FUEGO
– HPMCAS CE
+
SRE JcJ CLAVIJA HPMC HPMC JcJ-
VA JcJ-
VA PLGA Eva PLGA HPMC EVAa Excipiente
polimérico
Forma
de
entrega
– Tableta Tableta Tableta Tableta Tableta Tableta Tableta Tableta Implante Implante Implante Implante Implante Implante
Enfermedad
cardiovascular Antifúngico Dolor Diabetes Antifúngico Antibiótico Diabetes Antivirales
(VIH) Antivirales
(VIH) Edema
macular Anticonceptivo Cancer
de
prostata Anticonceptivo Síndrome
del
ojo
seco
M Antivirales
(VIH) Indicación
FUERA METRO Liberación
controlada W
Dispersión
amorfa METRO METRO METRO METRO METRO METRO METRO METRO METRO Muslos Estadob
Propósito
de
HME
Dispersión
amorfa Dispersión
amorfa Dispersión
cristalina Enmascaramiento
del
sabor Granulación
por
fusión Dispersión
amorfa Dispersión
amorfa
Forma Forma Forma Forma Forma Forma
C. Brown et al. 198
6 Extrusión por fusión en caliente para dispersiones sólidas: consideraciones de composición y diseño 199
portador y otros excipientes se alimentan como partículas sólidas, ya sea como premezcla o de forma
independiente, a través de la tolva. Sólidos y/o líquidos adicionales pueden ser independientemente
alimentado aguas abajo. Los sólidos son transportados por uno o más tornillos a lo largo de la
barril de la extrusora, seguido de la fusión del soporte polimérico. En el caso de miscibles
sistemas, el API se disuelve progresivamente en el polímero fundido. En el caso de sistemas inmiscibles, un
API cristalino se dispersa homogéneamente en la corriente del proceso.
Puede ser necesaria la desvolatilización para eliminar el aire atrapado, la humedad y/o los residuos
solvente. Finalmente, se genera presión y la mezcla fundida se fuerza a través de la matriz.
con la forma deseada. Después de que el material sale de la matriz, la corriente del proceso se
enfriado y sometido a pasos de procesamiento secundario, tales como molienda, peletización,
o modelado directo.
Aunque las extrusoras de un solo tornillo y de dos tornillos se utilizan ampliamente para el procesamiento
de polímeros y se han utilizado en la investigación farmacéutica, las siguientes
la discusión se centra en este último. Las extrusoras de doble husillo corrotativas totalmente entrelazadas son
de gran interés para las aplicaciones farmacéuticas, ya que proporcionan
mezcla más eficiente, distribuciones de tiempo de residencia ajustadas (RTD) y material mínimo
estancamiento (McCrum et al. 1997; Tadmor y Gogos 2006).
Como se muestra esquemáticamente en la Fig. 6.1, las propiedades del producto HME, o extruido, son
una función de tres grupos de variables: (1) variables de diseño, (2) proceso
variables, y (3) variables materiales. Es importante señalar que estos tres
Los grupos no son completamente independientes, pero están fuertemente interrelacionados.
Las variables de diseño se pueden subdividir en tres grupos: extrusor, tornillo,

y diseño de troqueles. Una extrusora de doble husillo se representa esquemáticamente en la figura 6.2, y
consiste en un barril calentado que encierra los tornillos, que transportan el material
adelante y forzarlo a través del dado. Las extrusoras se definen principalmente por el diámetro
de sus tornillos y su relación longitud/diámetro (L/ D). El cañón puede ser modular.
o fijo, y se calienta y enfría de forma independiente mediante un sistema de control.
Los tornillos modulares se utilizan a menudo, ya que proporcionan un grado adicional de libertad al espacio
de diseño. Además, la configuración del tornillo debe definirse en función
sobre la formulación y los objetivos del proceso. Las configuraciones de tornillo se construyen combinando los
tres tipos básicos de elementos de tornillo: transporte, bloques de amasado y
elementos de mezcla especiales. Los elementos transportadores se emplean para el transporte de material.
y acumulación de presión. También proporcionan cierto grado de mezcla por cizallamiento.
y enlace o reflujo. Las principales características geométricas de los elementos de transporte.
son cabeceo, ángulo de vuelo, longitud y número de vuelos. Una geometría completa
descripción de estos elementos y extrusoras de doble husillo completamente entrelazadas ha sido
publicado (Booy 1978). Los bloques de amasar consisten en una pila de paletas, de una determinada
espesor y ángulo de desplazamiento. Dependiendo de su diseño, las secciones del bloque de amasado pueden
ser transportadora, neutra o inversa y causar grados variables de fusión de polímeros
y mezclando La mezcla se debe predominantemente a flujos de elongación (es decir, mezcla dispersiva) y las
múltiples divisiones y recombinaciones (es decir, mezcla distributiva) de los
flujo de proceso. A veces se utilizan elementos de mezcla especializados para promover la mezcla dispersiva
o distributiva. Descripción detallada de los patrones de flujo y mezcla.
mecanismos en diversos elementos de tornillo está fuera del alcance de esta discusión, pero puede
encontrarse en otros lugares (Brouwer et al. 2002; Ishikawa et al. 2002; Tadmor y Gogos
2006; Kohlgruber y Bierdel 2008).
200 C. Brown et al.
Fig. 6.1 Resumen de las variables que afectan las propiedades y desempeño del producto extruido o HME
Fig. 6.2 Representación esquemática de una extrusora de doble husillo y pasos elementales
Las variables del proceso se pueden subdividir en dos grupos: (1) variables independientes, como la
velocidad de rotación del tornillo, el perfil de temperatura del cilindro y las tasas de alimentación, y (2)
variables dependientes, como la temperatura del producto o la temperatura real de la corriente del proceso,
RTD, presión y torsión.
Normalmente, el perfil de temperatura del cilindro se establece al menos 30 ÿC por encima de la
temperatura de transición vítrea (Tg) del polímero o por encima de su punto de fusión, en el caso de un
excipiente de polímero semicristalino. Además, estas temperaturas generalmente están por debajo del punto
de fusión del API, aunque las temperaturas del proceso pueden estar por encima del punto de fusión del
API, si los componentes no se degradan. Es importante tener en cuenta que aunque el cilindro del extrusor
se calienta, gran parte de la energía utilizada para derretir la proporciona la rotación de los tornillos,
especialmente a escalas más grandes. A medida que se transportan los sólidos, se genera calor a través de
la disipación de energía por fricción, seguido de una combinación de disipación de energía plástica y viscosa
en bloques de amasado completamente llenos (Todd 1998; Tadmor y Gogos 2006).
La tasa de alimentación en la extrusión de doble husillo es muy importante ya que define el rendimiento
de fabricación. Las extrusoras de doble tornillo se alimentan con hambre, donde la cantidad de material que
se alimenta a la extrusora no llena completamente su volumen libre. En general, los elementos de transporte
tienden a estar parcialmente llenos, mientras que los bloques de amasado tienden a estar completamente
llenos. El tiempo de residencia de la masa fundida en elementos parcialmente llenos depende únicamente
de la velocidad del tornillo y del paso del elemento del tornillo; mientras que en las secciones completamente
llenas, es independiente de la velocidad del tornillo, es decir, solo depende del rendimiento (Todd 1998). Sin
embargo, la longitud de las secciones completamente llenas es función de la velocidad del tornillo. Una
implicación práctica de esto es que el tiempo de residencia del material, para una configuración de tornillo
fijo, está controlado predominantemente por la tasa de alimentación.
Finalmente, las variables materiales tendrán un impacto directo en las variables de diseño y proceso.
Tanto las propiedades de los componentes individuales como las de las fases formadas durante el
procesamiento son importantes en el diseño de los procesos de extrusión. Por ejemplo, la viscosidad de
fusión de un polímero se puede reducir mediante la adición de plastificante o aumentar mediante la adición
de una fase dispersa inmiscible. Este comportamiento se mostró claramente (Yang et al. 2011) para un
sistema binario API-polímero.
Como tal, está claro que el diseño de las dispersiones amorfas extruidas dependerá de las consideraciones
de formulación y proceso. La flexibilidad proporcionada por la extrusora brinda oportunidades únicas para
abordar muchos de los desafíos que se enfrentan durante el desarrollo. Las secciones siguientes detallan
las consideraciones para la selección de la plataforma de extrusión, la clasificación de los sistemas de
dispersión, el diseño de la formulación, la caracterización, la comercialización, la integración dentro de la
cadena de suministro, el escalado, el monitoreo en línea a través de tecnologías de análisis de procesos
(PAT) y la implementación de las operaciones de extrusión. dentro de un marco de calidad por diseño (QbD).
6.2 Selección de plataforma tecnológica habilitada
En esencia, una formulación de dispersión sólida amorfa es simplemente una mezcla monofásica de fármaco
con otros componentes. Sin embargo, existen múltiples caminos para lograr esa mezcla monofásica, incluida
la activación mecánica, el secado por aspersión y HME, entre otros. A un alto nivel, todas las rutas de
proceso para fabricar un amorfo
202 C. Brown et al.
la dispersión sólida sigue el mismo conjunto generalizado de actividades: mezcla de componentes

individuales seguida de un paso de enfriamiento rápido. En el caso del secado por aspersión, la
mezcla de los componentes individuales se logra mediante la disolución de los componentes en un
sistema solvente común, mientras que el paso de enfriamiento rápido es el proceso real de secado
por aspersión donde las gotas atomizadas se secan rápidamente. En contraste con el secado por
aspersión, donde la mezcla es relativamente simple y se logra mediante la disolución en un sistema
solvente, el proceso de extrusión por fusión en sí es donde se lleva a cabo la mezcla. Para la extrusión
por fusión, el enfriamiento ocurre después de la extrusión, donde el extruido se enfría rápidamente
con aire forzado, hielo seco, rodillos enfriados u otras técnicas.
Mucho se ha escrito en la literatura sobre el impacto de la composición de dispersión sólida
amorfa en la estabilidad o el rendimiento del producto farmacéutico, incluidos estudios que cubren la
estabilidad del polietilenglicol (Zhu et al. 2013), la estabilidad de PVP (Taylor y Zografi 1997), la
estabilidad de PVP-VA64 (Wang et al. 2005), el rendimiento de HPMC (Suzuki y Sunada 1998) y el
rendimiento de HPM CAS (Friesen et al. ? ). Algunos estudios publicados han examinado el impacto
de la ruta del proceso en la estabilidad o el rendimiento de las dispersiones sólidas amorfas con la
misma composición, incluidas las publicaciones que cubren los métodos de fusión/apagado en
relación con la molienda con bolas (Patterson et al. 2005), comparando HME con el secado por
aspersión y el secado con bolas . molienda (Patterson et al. 2007), evaluación de HME y
coprecipitación de solventes (Dong et al. 2008), y examen del secado por aspersión en relación con
HME (Patterson et al. 2008). Sin embargo, muy pocos estudios han examinado el impacto de los
parámetros del proceso sobre la estabilidad o el rendimiento de las dispersiones sólidas amorfas que
tienen la misma composición.
Quien busca determinar la mejor tecnología de proceso para aprovechar una dispersión sólida
amorfa dada, a menudo intenta determinar si el secado por aspersión o HME es una ruta más
apropiada. En cierto modo, la elección es sencilla. En igualdad de condiciones, un proceso HME
ocupa un espacio de instalación más pequeño, requiere equipos de capital de costo comparativamente
más bajo, permite un mayor rendimiento y se adapta a muchas suites de procesamiento farmacéutico
existentes (Breitenbach 2002). Sin embargo, todo lo demás generalmente no es igual: tanto la ruta
del proceso como los propios parámetros del proceso pueden afectar sustancialmente la estabilidad
o el rendimiento del producto farmacéutico. Cualquier proceso dado podría dar como resultado un
producto de mala calidad y, en algunos casos, varios procesos diferentes pueden producir una
dispersión sólida amorfa con atributos de calidad similares.
Cada proceso presenta diferentes desafíos para lograr el producto deseado.
Las dispersiones sólidas amorfas fabricadas por HME a menudo se ven desafiadas por la capacidad
de lograr una mezcla de una sola fase, mientras que este objetivo se logra fácilmente durante el
secado por aspersión al disolver todos los componentes en un sistema solvente. Las formulaciones
fabricadas mediante secado por aspersión pueden verse desafiadas por la capacidad de mantener
una mezcla monofásica durante todo el proceso de fabricación, dadas las velocidades de secado
relativas y la presencia de solvente residual en el producto secado por aspersión que puede plastificar
sustancialmente el material. El proceso HME desacopla en gran medida el estado de fase de la
dispersión sólida amorfa de las propiedades físicas de las partículas generadas mediante el uso de
un paso de molienda separado. Por el contrario, el proceso de secado por aspersión vincula en gran
medida el estado de fase de la formulación con las propiedades físicas de las partículas resultantes.
Cambiar el tamaño y la densidad de las partículas secadas por aspersión requiere cambios en la
transferencia de calor y masa en el secador por aspersión, lo que puede afectar la homogeneidad y
el estado de fase.
Fig. 6.3 Espacio de diseño conceptual para una dispersión sólida amorfa fabricada por hot-melt
extrusión, donde los modos de falla se representan con respecto a las variables termodinámicas y cinéticas
Lograr una mezcla monofásica por HME requiere un equilibrio termodinámico

y fuerzas impulsoras cinéticas, como se muestra en la figura 6.3. Desde una perspectiva termodinámica,
tanto la temperatura como la composición de la formulación pueden afectar su riesgo de cristalización o
separación de fases. Desde una perspectiva cinética, las mezclas monofásicas
requieren suficiente temperatura, tiempo y área de superficie para que ocurra la difusión. Estos
principios se hacen más complejos por la realidad de que no hay una sola temperatura,
tiempo, composición o área de superficie dentro de la extrusora. En cambio, hay una distribución
de temperaturas y composiciones, debido a una mezcla física de partículas que fluyen
a través de un cilindro con un perfil de tornillo que varía axialmente, un perfil de temperatura del cilindro que
cambia axialmente e incluso perfiles de temperatura y corte radialmente diferentes dentro de un determinado
segmento de tornillo (Griffith 1962).
Demasiada entrada de energía no es necesariamente algo bueno. El tiempo, la temperatura o el estrés
excesivos pueden provocar la degradación del API, el polímero o los componentes. Límites
de degradantes API en productos farmacéuticos han sido bien establecidos a través de International
Conferencia sobre Armonización Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH)
directrices (ICH Q3B(R2): Impurezas en nuevos productos farmacéuticos, 2006); sin embargo, la degradación
de los excipientes puede desempeñar un papel más crítico para las dispersiones sólidas amorfas.
que para otros medicamentos. Aunque casi todos los excipientes farmacéuticos son funcionales, los excipientes
presentes en la dispersión sólida amorfa a menudo se vinculan directamente
a la estabilidad y desempeño de la formulación. En consecuencia, la degradación del excipiente puede resultar
en la pérdida de funcionalidad, lo que podría traducirse en un cambio en la
estabilidad o comportamiento de disolución del producto farmacéutico.
Los fármacos de alto punto de fusión suelen presentar desafíos considerables para lograr una mezcla
monofásica y evitar la degradación de cualquiera de los componentes. Difusión
de los componentes individuales en una sola fase durante las escalas de tiempo relevantes para un proceso
continuo se facilita mezclando todos los componentes en estado líquido, por lo que las drogas
204 C. Brown et al.
con puntos de fusión superiores a 200 ÿC requieren que los componentes del extrusor
experimenten temperaturas muy altas o se formulen con excipientes que fundan materiales
solubles muy por debajo del punto de fusión del API puro. Se ha informado que algunos
polímeros comúnmente utilizados para formulaciones de dispersión sólida amorfa se degradan
por encima de los 220 ÿC (Schenck et al. 2011), y algunos materiales incluso muestran una
estabilidad tan baja como 150 ÿC. Los fármacos térmicamente lábiles también presentan un
desafío significativo para la extrusión de una formulación monofásica sin el inicio de la
degradación (Ver reck et al. 2006a). En particular, la brecha entre el punto de fusión del
fármaco cristalino y el inicio de su descomposición debe ser lo suficientemente amplia para
garantizar que exista una ventana operativa suficiente.
Si bien el alto punto de fusión y los fármacos térmicamente lábiles agregan complejidad al
desarrollo del proceso HME, todavía hay oportunidades para desarrollar un proceso que
asegure una mezcla de una sola fase y evite la degradación. Según las interacciones
específicas, los polímeros pueden reducir considerablemente el punto de fusión de los
fármacos, de modo que estos compuestos farmacológicos se disolverán en el polímero a
temperaturas muy por debajo del inicio de la degradación (Marsac et al. 2006). Otra
oportunidad para mitigar el riesgo de degradación es incorporar componentes en la formulación
de dispersión sólida amorfa cuya única función es reducir el punto de fusión del fármaco y
permitir temperaturas de procesamiento más bajas (Ghebremeskel 2007). Una desventaja de
este enfoque es que los mismos componentes que facilitan el procesamiento pueden plastificar
la dispersión sólida amorfa resultante, aumentando potencialmente el riesgo de estabilidad
física del producto farmacéutico durante la vida útil. Una respuesta convincente a este riesgo
es la inyección de fluido supercrítico en el cilindro de la extrusora, que puede disolverse en la
formulación, disminuir temporalmente el punto de fusión y luego evaporarse del extruido
(Nalawade 2006). Esta técnica tiene la ventaja de no tener impacto en la temperatura de
transición vítrea de la dispersión sólida amorfa durante el almacenamiento, evitando así un
riesgo adicional de estabilidad física.
Otra consideración en la selección de la plataforma tecnológica es el polímero elegido para
la formulación de dispersión sólida amorfa. Ya se ha discutido el hecho de que muchos
polímeros farmacéuticos se degradan, entrecruzan o pierden funcionalidad a altas
temperaturas. Sin embargo, la viscosidad de fusión de un polímero es crítica para la capacidad
de extruir la dispersión sólida amorfa dentro de las capacidades del equipo de extrusión. La
viscosidad del fundido en función de la temperatura y la velocidad de corte varía
considerablemente entre los polímeros farmacéuticos (Chokshi et al. 2005). Las viscosidades
de fusión de la formulación en el rango de 10 a 100 000 Pa·s son generalmente aceptables
para HME, aunque el rango depende en gran medida de la capacidad de límite de torque de
la extrusora en particular.
La selección de tecnología de proceso para la fabricación de dispersiones sólidas amorfas
requiere la consideración de las complejidades particulares del fármaco y los excipientes.
HME ofrece la posibilidad de fabricar productos farmacéuticos de manera continua y rentable,
pero presenta desafíos únicos que deben abordarse. Teniendo en cuenta la importante
interacción entre la formulación y el proceso, se ha desarrollado un sistema de clasificación
basado en el riesgo para ayudar en la evaluación temprana del éxito de la dispersión mediante
la extrusión por fusión.
6.3 Fármaco: Sistemas Polímeros para Extrusión
La complejidad de combinar un API y un polímero en una dispersión amorfa depende de las propiedades
físicas y mecánicas de los ingredientes constituyentes y de las condiciones de procesamiento. Tanto las
consideraciones termodinámicas como las cinéticas de la mezcla entran en juego durante la formación
de una dispersión sólida en una extrusora de fusión en caliente. Los esquemas de clasificación de
compuestos HME se informaron anteriormente (DiNunzio et al. 2012; Liu et al. 2012). La categorización
de formulaciones en dos tipos de sistemas puede proporcionar información sobre el desarrollo del
proceso final. El primer sistema se caracteriza por la disolución de partículas API sólidas en un polímero
fundido "similar a un líquido". El segundo sistema se describe por la mezcla de líquidos miscibles de
diferentes viscosidades. Estos dos sistemas se pueden subdividir aún más en función de los siguientes
atributos del sistema: el punto de fusión del API, el grado de depresión del punto de fusión del API
observado en presencia del polímero y las viscosidades de fusión del API y el polímero. En esta sección,
se presenta un sistema de clasificación ampliado para problemas de composición de dispersión amorfa
de polímero/API binarios en función de los atributos anteriores (Sistema de clasificación de grupos; TCS)
y se resume en la Tabla 6.2.
Las características principales de los sistemas sólido/líquido y líquido/líquido y los detalles de cada clase
se explican en las siguientes subsecciones.
6.3.1 Clases I y II: Sistemas Sólido/ Líquido
Los sistemas sólido/líquido se clasifican por API de alto punto de fusión que exhiben una depresión
insignificante del punto de fusión en presencia de polímero. En los sistemas de clase I, el polímero es
altamente viscoso, mientras que en los sistemas de clase II, el polímero no es viscoso. El comportamiento
del sistema de estas dos clases se puede describir como un problema sólido de disolución de fármacos
(Liu et al. 2010) y se puede entender en términos de la ecuación de Noyes-Whitney (Noyes y Whitney
1897), dada como Eq. 6.1:
CC(t) [Hebilla - C (t)]

= Dapi,polímero × Asuperficie × (6.1)
DT h × Vfusión
donde Dapi,polímero es el coeficiente de difusión del API en el polímero fundido a la temperatura de

procesamiento, Asuperficie es el área superficial total del API en contacto con el polímero fundido, Csat
es la solubilidad de saturación del API en el polímero fundido a la temperatura de procesamiento.
temperatura de procesamiento, C es la concentración de API en el polímero fundido a granel, h es el
espesor de la capa límite de difusión y Vmelt es el volumen del polímero fundido.
Análisis de la ecuación. 6.1 sugiere que se requiere aumentar el área superficial del API, reducir el
espesor de la capa límite y aumentar la mezcla convectiva para impulsar la homogeneidad de los
sistemas sólido/líquido. Las pautas generales de procesamiento para los sistemas de clases I y II se
describen brevemente en las siguientes subsecciones.
206 C. Brown et al.
Tabla 6.2 Sistema de clasificación de grupos que caracteriza el riesgo de producción de dispersión
fusión de clases alcance de Polímero Complejidad Atributos de fase

temperatura de punto de fusion sistema
FUEGO depresión
I Alto Despreciable Viscoso mezclando Sólido/viscoso

degradación líquido
yl Alto Despreciable invisible mezclando Sólido/no viscoso

degradación líquido
tercero
Alto Significativo Viscoso mezclando Líquido/líquido
IV Alto Significativo invisible mezclando Líquido/líquido
V Bajo N/A Viscoso mezclando para Líquido/líquido

extremo
proporciones de viscosidad
NOSOTROS Bajo N/A invisible mezclando para Líquido/líquido

extremo
proporciones de viscosidad
Ingrediente farmacéutico activo API , NA no disponible
FUEGO
6.3.2 Clase I: alta temperaturade fusión , depresión insignificante del punto de fusión,
y sistema de polímero viscoso
Los sistemas de Clase I requieren altas temperaturas de procesamiento y largos tiempos de residencia para
Componga completamente el API y el polímero en una dispersión amorfa. En estas condiciones de
procesamiento, la degradación térmica del polímero y/o el API es a menudo un problema.
asunto. De la ecuación. 6.1, aumentando el área de superficie total por molienda a chorro, el API debe
mejorar el rendimiento del procesamiento al reducir el tiempo de residencia requerido. Premezclar la
materia prima antes de la extrusión por fusión también puede mejorar el rendimiento del procesamiento.
maximizando la cantidad inicial de API en contacto con el polímero a granel. Distributivo
las secciones de mezcla en la extrusora promoverán la disolución del fármaco en la masa. Más alto
Se prevé que los polímeros de viscosidad sean más desafiantes en estos casos porque
es más difícil renovar la capa límite durante la mezcla en la extrusora. El
la adición de bajos niveles de polímeros y/o plastificantes solubilizantes en estado fundido debe ser
considerado para esta clase.
FUEGO
6.3.3 Clase II: alta temperaturade fusión , depresión insignificante del punto de fusión,
y sistema de polímero invisible
Al igual que la clase I, los sistemas de clase II también suelen requerir altas temperaturas de procesamiento
y largos tiempos de residencia para fundir y dispersar completamente el API. Degradación térmica de
el polímero y/o el API vuelve a ser un problema. Los polímeros no viscosos posiblemente pueden ser
propenso a la degradación térmica a estas temperaturas, pero la viscosidad más baja debería
conducir a un mejor rendimiento de la mezcla debido a la rápida renovación de la superficie del polímero a
granel en la capa límite durante la mezcla. Tanto la molienda a chorro del API como el premezclado de la
materia prima deberían mejorar el rendimiento del procesamiento. Las secciones de mezcla distributiva
también se recomiendan para esta clase. Si la velocidad de disolución del API es lo suficientemente alta,
puede ser posible un procesamiento a menor temperatura.
6.3.4 Clases III y VI: Sistemas Líquido/ Líquido
En contraste con las clases I y II, donde la disolución del fármaco en el polímero domina el
comportamiento del sistema, las clases III y VI se caracterizan mejor por el fenómeno de mezcla
líquido/líquido. En estos casos, el API se derrite rápidamente, formando bolsas discretas de fluido
enriquecidas con API en una matriz continua de polímero puro fundido. Una disparidad en la
relación de viscosidad existirá transitoriamente entre la fase discreta enriquecida con API y la fase
continua enriquecida con polímero a medida que los dos componentes se mezclan y el API se
difunde y disuelve. Para un tratamiento teórico riguroso de la mezcla laminar de fluidos
homogéneos, los lectores interesados deben consultar (Tadmor y Gogos 2006).
La teoría de la mezcla laminar revela que la mezcla en sistemas líquido/líquido depende de la
deformación total, la fracción de volumen del componente menor y el espesor de la estría inicial,
en este caso el diámetro de la gota. El grosor final de la estría, que es una medida de la mezcla,
en función de estos parámetros se da en la ecuación. 6.2 (Tadmor y Gogos 2006), que se deriva
de un elemento de superficie orientado arbitrariamente en un campo homogéneo de flujo de corte
simple
2L 2r0
r= = (6.2)
3Xvolÿ C
donde r es el espesor final de la estría, L es la longitud característica, Xvol es la fracción de

volumen del componente menor, ÿ es la deformación total y r0 es el espesor inicial de la estría.
Este modelo simplificado muestra que la variable clave en los sistemas líquido/líquido es la
deformación total permitida por el diseño del tornillo y las condiciones del proceso. Además, a
partir de la inspección de la ecuación. 6.2, es evidente que el problema se puede amplificar si se
incorpora una fracción de bajo volumen de API. Para la mezcla de líquidos no homogéneos,
generalmente se considera que mezclar un componente menor de baja viscosidad en una matriz
viscosa o mezclar un componente menor de alta viscosidad en una matriz de baja viscosidad son
los dos escenarios más desafiantes (Rauwendaal 1998, 2002, Tadmor y Gogos 2006) . El primer
caso es la situación común para la mayoría de los problemas de compuestos farmacéuticos. En
sistemas líquido/líquido, la teoría de la ruptura de gotas desarrollada para sistemas inmiscibles
(Grace 1982) también podría aplicarse parcialmente, ya que habrá una diferencia de tensión
superficial transitoria entre las fases discreta y continua.
En particular, los API de formación de vidrio en sistemas de polímeros no viscosos pueden exhibir un
comportamiento de ruptura de gotas. Las pautas generales de procesamiento para las clases III y VI se
describen brevemente en las siguientes subsecciones.
208 C. Brown et al.
FUEGO
6.3.5 Clase III: alta temperatura de fusión , depresión significativa del punto de fusión,
y sistema de polímero viscoso
La depresión del punto de fusión de los sistemas API/polímero exhibidos en los sistemas de clase III debería resultar
en temperaturas de procesamiento más moderadas en comparación con las clases I.
y II. La complejidad de este sistema surge del potencial de grandes diferencias
en las viscosidades de la fase enriquecida con API y la fase de polímero a granel. Las secciones de mezcla
distributivas serán beneficiosas para reducir la escala de longitud de la fase discreta.
Las gotitas de fluido enriquecidas con API y la mezcla dispersiva pueden ayudar en la formación de gotitas enriquecidas con API.
deformación y rotura. En estos sistemas, puede ser útil tener una distribución
sección de mezcla, seguida de una sección de mezcla dispersiva, luego seguida de una segunda
sección de mezcla distributiva para homogeneizar el API en disolución en la matriz polimérica.
FUEGO
6.3.6 Clase IV: alta temperatura de fusión , depresión significativa del punto de fusión,
y sistema de polímero invisible
Los sistemas de clase IV son más simples de procesar que los sistemas de clase III debido al polímero de menor
viscosidad, lo que lleva a una relación de viscosidad más baja y al potencial de una mezcla mejorada
eficiencia con API de baja viscosidad. Se debe requerir una mezcla menos dispersiva en este
clase en comparación con los sistemas de clase III, ya que la reducción de la escala de longitud debería proceder más
fácilmente. Sin embargo, los API que pueden transformarse en un vidrio viscoso que requiere la mezcla de un
componente menor viscoso en una matriz de menor viscosidad puede complicar el procesamiento.
FUEGO
6.3.7 Clase V: baja temperatura
fundiday sistema de polímero viscoso
Los sistemas de clase V son análogos a los sistemas de clase III en que dan como resultado un líquido/líquido
problema de mezcla Los sistemas de clase V deberían dar como resultado una menor complejidad debido a la mayor
grado de libertad que ofrecen los API de bajo punto de fusión para aumentar las temperaturas del proceso por encima
del punto de fusión del fármaco puro. Asimismo, en los casos en que el
API plastifica el polímero, se pueden obtener más beneficios de procesamiento, por ejemplo,
baje la temperatura absoluta de procesamiento y mejore la eficiencia de mezcla. otra vez ambos
las clases III y V se beneficiarán de las secciones de mezcla dispersiva y distributiva.
La complejidad en esta clase puede surgir si un componente menor de baja viscosidad necesita ser
compuesto
FUEGO
6.3.8 Clase VI: baja temperatura
fundiday sistema de polímero invisible
Se espera que esta clase sea el sistema menos complejo de compuestos, ya que requiere temperaturas de
procesamiento más lentas y debería tener una mayor eficiencia de mezcla.
en virtud de su sistema polimérico de menor viscosidad. Los API de bajo punto de fusión en las clases V y
VI deben dar como resultado temperaturas de procesamiento que son más una función de las propiedades
del API que de la reducción de la viscosidad del polímero. Estos sistemas son menos propensos a
problemas de degradación térmica y deberían ser razonablemente resistentes a los cambios en las
condiciones de operación de la extrusión.
6.4 Diseño de formulación
La formulación y el diseño del proceso para la producción de soluciones sólidas deben considerarse
simultáneamente. Como se discutió anteriormente, las propiedades del API tienen una influencia
significativa en la forma en que se forma la dispersión y también influyen en el punto final termodinámico
del proceso. En general, el TCS se puede utilizar para describir el riesgo relativo de producir dispersiones
amorfas. Si bien existen muchos ejemplos en la literatura que cubren sistemas de clases IV a VI (Verreck
et al. 2003, Keen et al.
2013, DiNunzio et al. 2010, Chokshi et al. 2005), solo se han descrito unos pocos para las clases I-III
(Hughey et al. 2010). Probablemente, la ausencia de ejemplos para las clases I–III esté ligada a los
desafíos básicos de identificar y fabricar adecuadamente estos sistemas. Sin embargo, incluso con estos
desafíos, la extrusión sigue siendo una tecnología de fabricación preferida para una serie de productos de
dispersión sólida.
Para la extrusión, vista como un proceso de mezclado a temperatura elevada y subsiguiente
enfriamiento rápido, es posible describir el comportamiento de fase de la dispersión.
Este diagrama, que se muestra en la figura 6.4, describe la temperatura de fusión del API en función de la
composición, así como la temperatura de transición vítrea de la dispersión.
Las envolventes de fase también se pueden describir en este espacio, lo que lleva a una comprensión
integral del comportamiento de la dispersión a las temperaturas relevantes. Como guía para el diseño,
también se deben tener en cuenta factores cinéticos adicionales que contribuyen a las propiedades de
dispersión finales.
La concentración de API en una formulación de solución sólida generalmente se evalúa para
comprender el efecto de la carga de fármaco en las propiedades de la solución sólida, como la propensión
a la inestabilidad de fase. La adición de algunas API influye directamente en las propiedades críticas para
el diseño y desarrollo del proceso de extrusión por fusión. Por ejemplo, los API influyen en la reología del
fundido como plastificantes, antiplastificantes o rellenos.
Los compatibilizadores, excipientes que ayudan a promover la miscibilidad o las interacciones entre un
componente (a menudo el API) y otros componentes (p. ej., el polímero; Work et al. 2004), pueden
incorporarse en composiciones de solución sólida. Pueden añadirse compatibilizadores para manipular las
propiedades del estado sólido y/o las propiedades de las soluciones sólidas tras la disolución. Los
tensioactivos a menudo cumplen la función de compatibilizadores en formulaciones de soluciones sólidas,
lo que influye en el comportamiento de disolución y, en última instancia, en la biodisponibilidad.
La dependencia de las propiedades de la formulación (p. ej., el mantenimiento de la sobresaturación
tras la disolución) tanto en la formulación como en el proceso de producción complica los aspectos de la
detección temprana de la formulación. Las composiciones de formulación específicas pueden descartarse
erróneamente debido a la forma en que se preparan durante la selección. El uso de hornos calientes y
análisis termogravimétrico (TGA) para simular la extrusión
210 C. Brown et al.
Fig. 6.4 Diagrama de fase

de dispersión amorfa en
temperatura y composición
espacio
puede dar lugar a exposiciones relativamente prolongadas de las formulaciones al calor en comparación
con los tiempos de residencia típicos de la extrusión. Los tiempos de calentamiento prolongados pueden
conducir a la degradación del polímero y/o API (DiNunzio et al. 2010). Los polímeros como HPMCAS no
se mezclan apreciablemente durante la calorimetría diferencial de barrido (DSC), lo que hace que los
experimentos DSC cíclicos no sean óptimos para evaluar muchas formulaciones basadas en este
polímero. Se han realizado intentos para mejorar experimentalmente la evaluación de la miscibilidad a
través de métodos térmicos para polímeros como HPMCAS mediante la reducción del tamaño de las
partículas, el criomolido y la variación sistemática de las velocidades de calentamiento (Sun et al. 2009,
2010; Tian et al. 2012; Mahieu et al. 2013a, 2013b ). ). La colada con solventes (Verreck et al. 2003), una
técnica directamente susceptible de cribado de alto rendimiento (Chiang et al. 2012), puede requerir
múltiples solventes y/o una cinética de enfriamiento relativamente lenta, los cuales tienen el potencial de
conducir a la separación de fases durante preparación que podría sesgar indeseablemente la definición de la formulación.
Por el contrario, las limitaciones del proceso pueden dar lugar a cambios en las formulaciones. Los
plastificantes, incluidos los tensioactivos (Ghebremeskel et al. 2007) y los gases disueltos (Verreck et al.
2006a, 2007), pueden emplearse en el proceso de extrusión para reducir la temperatura y/o el estrés
necesarios para formar una masa fundida homogénea.
Dada la complejidad de las dispersiones amorfas, tanto en términos de criterios relacionados con la
producción como con la estabilidad y el biorendimiento, es necesario desarrollar este tipo de sistemas
utilizando un enfoque de diseño estructurado. En este tipo de enfoque, descrito generalmente en la figura
6.5, la retroalimentación entre el desempeño del proceso, la estabilidad y el biorendimiento son necesarios
para definir el sistema óptimo (DiNunzio et al. 2012).
Esto requiere una fuerte comunicación entre múltiples funciones dentro de una organización y también
necesita las herramientas de caracterización apropiadas para la evaluación del desempeño. Al desarrollar
formulaciones de dispersión amorfa, se pueden considerar varios paradigmas según la etapa para la que
se utiliza la tecnología. En general, existen muchas limitaciones que son prohibitivas para la
implementación de la extrusión en el espacio de desarrollo temprano. Específicamente, las restricciones
en la escala de equipos y pequeños
NO
Preevaluar formaciones y
condiciones de
procesamiento para corregir
Acelerado
Estabilidad
Identidad Aceptable
Molécula Prototipo
Dispersión
candidata Fabricación Características
SÍ
Continuar con
Analítico
Caracterización Estabilidad acelerada evaluación de BA y
Tg Condición abierta y cerrada: desarrollo de dosis
Tm SEM
Parámetro de solubilidad Ensayo/Impurezas
Estabilidad Térmica DSC
Modelado para establecer cargas y DRX
prototipos
Producir prototipos para

Ensayo
evaluar la capacidad de fabricación.
impurezas
Tg
DRX
Disolución sin fregadero
Fig. 6.5 Vía para el desarrollo de prototipos de dispersión
el tamaño del lote puede hacer que la implementación sea un desafío logístico. Además, las
restricciones basadas en los sistemas API/polímeros que se discutieron anteriormente también
pueden limitar la utilidad. Como tal, muchas organizaciones adoptarán una estrategia de desarrollo
de dispersiones utilizando otra tecnología de procesamiento, como molienda, coprecipitación o
secado por aspersión, y luego harán la transición a la extrusión para aprovechar las ventajas del
proceso para series de producción más grandes. Alternativamente, por la naturaleza de las
propiedades del compuesto y/o la filosofía organizacional, se puede utilizar un desarrollo de extrusión de extremo a
Esta sección describe los enfoques generales para diseñar dispersiones sólidas extruidas por
fusión bajo cada uno de estos paradigmas, con un enfoque en el diseño compositivo para optimizar
la capacidad de fabricación, la biodisponibilidad y la estabilidad.
6.4.1 Consideraciones para el desarrollo de una formulación temprana
Las dispersiones sólidas amorfas se aprovechan en distintas etapas de desarrollo por varias
razones. Para las dispersiones extruidas, un número limitado de sistemas poliméricos resumidos en
la Tabla 6.3 forman la columna vertebral de la definición de composición. En el desarrollo temprano,
se usan más comúnmente para soportar exposiciones elevadas necesarias para la evaluación
preclínica y/o asegurar la estabilidad de fase cuando una forma cristalina no se aísla fácilmente. En
esta etapa de desarrollo, la cantidad de material disponible para el desarrollo estará restringida.
Como se discutió anteriormente, esta restricción puede desafiar la utilidad de los sistemas extruidos
donde los tamaños de lote mínimos son significativamente más grandes que para el desarrollo de
dispersiones secadas por aspersión o material coprecipitado.
Los enfoques de caracterización a pequeña escala a menudo se llevan a cabo en un formato
automatizado en el que la dispersión se produce mediante colada con solvente y luego se expone
a ciclos térmicos para desvolatilizar y recocer el sistema simultáneamente (DiNunzio y Miller 2013).
Si bien un enfoque efectivo es regular el historial térmico del producto, este tipo de enfoques no
reflejan con precisión la cinética de la velocidad de enfriamiento.
212 C. Brown et al.
Tabla 6.3 Propiedades de excipientes comunes utilizados en dispersiones sólidas
Polímero Tg o Tm ( ÿC) Grados notas
hipromelosa 170–180 (Tg) Methocel® E5 No termoplástico

API debe plastificar
Excelente inhibición de la nucleación.
Difícil de moler
Vinilpirrolidona 168 (Tg) Povidone® K30 API debe plastificar

Potencial de enlace H
Higroscópico
Peróxidos residuales
Fresado fácilmente
Copolímero de 106 (Tg) Kollidon® VA 64 Procesado fácilmente por extrusión por fusión
vinilpirrolidona-acetato No requiere plastificación API
de vinilo Más hidrofóbico que la
vinilpirrolidona
Procesado alrededor de 130 ÿC
Copolímero de 70 (Tg) Soluplus® El excipiente más nuevo para

injerto de dispersiones extruidas por fusión
polietilenglicol, Procesado fácilmente por extrusión por fusión
acetato de vinilo y La Tg baja puede limitar la estabilidad
vinilcaprolactama No de estado compendial
Estable hasta 180 ÿC
Polimetacrilatos 130 (Tg) Eudragit® L100- 55 No se extruye fácilmente sin plastificante El

inicio de la degradación es 155 ÿC Polímero
Eudragit® L100 iónico soluble por encima de pH 5,5 Se
extruye fácilmente sin plastificante
Succinato de 120–135 (Tg) AQOAT®-L Temperaturas de proceso 140 ÿC Polímero

acetato de hipromelosa AQOAT®-M iónico soluble por encima de pH 5,5
AQOAT®-H dependiendo del grado Excelente polímero
potenciador de la concentración Estable hasta
190 ÿC dependiendo del procesamiento
Eudragit® E PO Procesamiento a 100 ÿC El
inicio de la degradación es de 200 ÿC La baja
Tg puede limitar la estabilidad Extrusible a
Aminado 56 (Tg) temperaturas moderadas (> 100 ÿC)

copolímero de
metacrilato
ácido metacrílico 65–70 (Tg) Eudragit® RS

ester Eudragit® RL
Excelente polímero CR
Poli(etileno 35–205 (Tm) Elvax® Extrusible a bajas temperaturas (60 ÿC)

vinilacetato)
Excelente polímero de liberación controlada
pero no biodegradable.
Cuadro 6.3 (continuación)
Poli(óxido de etileno) < 25–80 Poliox® Propiedades mecánicas ideales para

(Tm) aplicaciones de disuasión de abuso y
RC
Temperaturas de proceso 70 ÿC
Excelente polímero CR
Poli(ácido láctico- 40–60 (Tm) RESOMER® La viscosidad de bajo punto de fusión

co glicólico) para ciertos grados es un desafío para procesar
Tasa de biodegradación controlada por
química de polímeros
Excelente para sistemas implantables.
Ingrediente farmacéutico activo API , liberación controlada CR
asociados con los procesos típicos de secado por aspersión o el impacto de la energía mecánica
asociada con los procesos típicos de extrusión en los atributos críticos del producto. Algunos
investigadores han utilizado reómetros como sustitutos del proceso de extrusión para evaluar el
rendimiento del material bajo un campo de tensión (Yang et al. 2011). Si bien pueden simular las
tensiones de cizallamiento en la extrusión, no proporcionan la mezcla distributiva que se experimenta
en las operaciones de extrusión. La tasa de corte máxima en una extrusora se puede estimar a partir
de la holgura entre el tornillo y el cilindro (sobrevuelo; C), la velocidad del tornillo (N) y el diámetro
exterior del tornillo (D):
ÿDN =
ÿÿ.
C
La tasa de cizallamiento máxima es del orden de 1000 sÿ1 para una extrusora corrotante típica
de 16 a 18 mm de engrane (D = 16 mm; N = 200 revoluciones/min; C = 0,1 mm).
Los métodos alternativos que aprovechan DSC para identificar la solubilidad del fármaco en el
polímero fundido (DiNunzio et al. 2010) también se han recomendado como un enfoque para apoyar
la selección de las composiciones de dispersión óptimas; sin embargo, las limitaciones de viscosidad
asociadas con varios polímeros farmacéuticos pueden inhibir la difusión suficiente durante la escala
de tiempo del experimento. La formación de una composición homogénea durante la selección de
prototipos es un primer paso crítico en el diseño de dispersiones amorfas.
Es necesario evaluar la estabilidad y el biorendimiento de estas composiciones para definir el
espacio de diseño compositivo que dará como resultado productos exitosos. Si bien métodos como
TGA y estabilidad estresada pueden brindar información sobre el rendimiento (Hughey et al. 2010),
no existe una manera efectiva de realizar todas estas pruebas de una manera verdaderamente
representativa sin la fabricación directa en una plataforma de extrusión.
El apoyo a la identificación de la formulación en esta etapa se puede facilitar mediante la
caracterización a pequeña escala y la fabricación de lotes prototipo utilizando extrusoras
personalizadas de bajo volumen. Para hacer frente a las limitaciones de escala, hay disponibles
varias opciones de extrusión a pequeña escala, que varían en tamaño de 3 a 16 mm y son capaces
de producir tamaños de lote tan bajos como 5 g. Con este tamaño, es posible que no se conserve la
similitud geométrica con las unidades a escala piloto y de producción, ya que los diseños están
diseñados para maximizar el rendimiento y minimizar el tamaño del lote. Sin embargo, estos sistemas
cumplen un papel importante al proporcionar una plataforma representativa para evaluar el rendimiento de la formulac
214 C. Brown et al.
extrusión por fusión. Dentro de estos sistemas, se puede implementar un enfoque de diseño a través
de la fabricación paso a paso de formulaciones de sondas. Con el respaldo de una caracterización
temprana que identifica la formulación óptima para el rendimiento y la estabilidad de la disolución, los
atributos de fabricación pueden evaluarse en el espacio de desarrollo temprano y usarse para identificar
composiciones de interés para el desarrollo de extrusión. Durante el proceso de extrusión, el rendimiento
se evalúa en función de las temperaturas de funcionamiento y las cargas del motor que serán predictivas
de una producción de lotes más grandes. Además, las muestras de la dispersión se analizan en busca
de atributos que cubran la estabilidad física y química de los componentes de la formulación. El alcance
de esta caracterización también puede ser más limitado en esta etapa, centrándose principalmente en
la estabilidad del API durante la producción y la evaluación inicial de la generación de formas amorfas.
Las dispersiones homogéneas y estables pueden evaluarse más a fondo en este punto a través del
comportamiento de disolución y estudios farmacocinéticos preclínicos. De esta manera, se pueden
optimizar los atributos críticos relacionados con el biorendimiento y la estabilidad, además de establecer
una base para el desarrollo de atributos de fabricabilidad en desarrollos posteriores.
6.4.2 Consideraciones de desarrollo a escala piloto
Las formulaciones optimizadas desarrolladas para ensayos clínicos normalmente se producirán en

equipos de extrusión a mayor escala que los equipos utilizados durante la evaluación inicial. A medida
que las extrusoras hacen la transición entre la escala de laboratorio y la escala piloto, una serie de
diferencias geométricas pueden generar cambios en el rendimiento. Estas diferencias, incluidos los
cambios en el tipo de tornillo (es decir, de cónico a paralelo), la diferencia de diseño del elemento (por
ejemplo, la relación entre el diámetro exterior y el interior) y el método de alimentación (manual,
volumétrico o gravimétrico), pueden influir en la entrada de energía para el sistema y el enfoque para
escalar. Por lo general, no es posible mapear cuantitativamente el espacio operativo desde estas
primeras extrusoras de cribado hasta las extrusoras a escala piloto debido a estas diferencias. La
experiencia y las correlaciones empíricas suelen guiar el desarrollo del proceso a medida que los
programas hacen la transición entre estos equipos dispares.
A menudo no es posible mantener un esfuerzo cortante máximo constante entre las extrusoras
debido a las holguras excepcionalmente pequeñas que se requerirían para hacer esto en las extrusoras
a escala de tamizado. Estas extrusoras más pequeñas a menudo son más cortas para minimizar su
volumen libre (maximizando el rendimiento), lo que necesariamente significa que estarán más limitadas
en la cantidad de mezcla distributiva que se puede incorporar al proceso de extrusión. Como resultado,
el equipo a pequeña escala puede proporcionar resultados engañosos con respecto a la mezcla que
se puede lograr fácilmente usando extrusoras a mayor escala. La reducción de la velocidad de
alimentación puede compensar la mezcla reducida en estas extrusoras de pequeña escala. Sin
embargo, muchos sistemas de sobremesa se alimentan manualmente o se alimentan con un control
deficiente debido a las tasas de alimentación relativamente bajas requeridas. Las tasas de alimentación
variables causan inherentemente una variación tanto en el tiempo de residencia como en la entrada de
energía específica que experimenta el material procesado. La capacidad de enfriar o calentar
eficazmente el producto a través de la pared del cilindro con las extrusoras de menor escala que se
usan a menudo en el desarrollo farmacéutico temprano (p. ej., < 16 mm) puede generar desafíos con la ampliación del p
Para hacer frente a estas limitaciones, el desarrollo a escala piloto puede ser
necesario antes de las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP), en particular para
productos que requieren una ventana de procesamiento estrecha (por ejemplo, donde la degradación significativa
se observa cerca de las temperaturas requeridas para asegurar que se forme un vidrio homogéneo).
El desarrollo y la optimización están diseñados para abordar los problemas asociados
con entrada de energía y tiempo de residencia a través de la formulación y la modificación del proceso, donde
la uniformidad de la dispersión y la estabilidad térmica de la formulación son
supremo. Como tal, las técnicas de caracterización diseñadas para determinar la
y la estabilidad química del fármaco y el polímero se utilizan rutinariamente. Los enfoques químicos específicos
incluyen cromatografía de permeación en gel, gel acoplado infrarrojo (IR)
cromatografía de permeación (DiNunzio et al. 2010) y titulación quimiométrica (Di Nunzio et al. 2010), todos los
cuales están destinados a determinar la columna vertebral y el grupo lateral
cambios. Caracterización avanzada de las propiedades del estado sólido que se analizan en
más detalles en la siguiente sección también se utilizan en esta etapa para proporcionar una
Comprensión integral de la distribución de moléculas y las interacciones moleculares.
que gobiernan el funcionamiento del sistema.
El RTD de extrusión a menudo se caracterizará en esta etapa para proporcionar una línea de base
para el proceso y evaluar el impacto de los cambios en el proceso que se llevan a cabo para producir
un sistema optimizado final. En un enfoque, se mide el efecto de un marcador de bolo
en la descarga de la extrusora, por (i) determinación visual con trazador coloreado, (ii)
análisis fuera de línea usando un trazador químico, y/o (iii) análisis en línea usando un marcador químico
trazador. Con cualquiera de estas técnicas, es posible extraer información media y momentánea sobre la
distribución que se puede relacionar con el rendimiento. En una reciente
ejemplo de ello, Keen et al. (2013) caracterizaron los RTD de extrusoras corrotantes y contrarrotantes,
destacando las diferencias de rendimiento entre las unidades, como se muestra
en la figura 6.6. En general, las modificaciones del proceso (a diferencia de las modificaciones de la composición)
son el enfoque más preferido para abordar los desafíos de fabricación que enfrenta.
formulaciones prototipo. La siguiente sección analiza las opciones para abordar dos de
los desafíos más comunes observados en la etapa inicial del desarrollo de la extrusión:
(i) modificaciones de formulación para ampliar las ventanas de procesamiento y (ii) composición
cambios para reducir la formación de impurezas químicas durante la extrusión.
Los plastificantes han sido bien documentados por su capacidad para reducir las temperaturas de
procesamiento durante la extrusión, lo que se traduce en un espacio operativo más amplio (DiNunzio
et al. 2010). Aunque muchos plastificantes son líquidos a temperatura ambiente, la adición
puede facilitarse fácilmente mediante pregranulación o inyección directa durante la extrusión. Los plastificantes
de estado sólido, como el ácido cítrico, también pueden proporcionar una forma conveniente de reducir
temperatura de procesamiento al mismo tiempo que facilita la adición a través de alimentadores gravimétricos (Schilling
et al. 2007). Sin embargo, se debe tener cuidado al agregar plastificantes.
en una formulación ya que el material también reducirá la temperatura de transición vítrea
de la dispersión, lo que podría afectar negativamente a la estabilidad y/o disolución de la dispersión. Un método
para abordar esto es con el uso de transitorios
plastificantes, como el dióxido de carbono supercrítico, donde el gas se inyecta en el
sección de procesamiento en condiciones supercríticas. Dentro de este entorno, el material inyectado se
comporta como un fluido supercrítico, lo que facilita el flujo fundido de la masa fundida.
mientras funciona como un lubricante molecular. Al descargarse de la matriz, el material
216 C. Brown et al.
0.012
0.001
0.0008
0.1
0.0006
0.0004
0.008
0.0002
0
0.006 200 250 300 350 400 450 500 550 600
0.004
0.002
0
0 100 200 300 400 500 600 700
Tiempo (s)
Fig. 6.6 Distribución del tiempo de residencia de extrusoras corrotantes y contrarrotantes
experimenta una drástica caída de presión que impulsa una rápida expansión del gas dentro de la
masa fundida y crea una estructura de espuma cuando el aditivo sale del sistema. Mediante este
mecanismo, los fluidos supercríticos o los gases subcríticos agregados directamente a la extrusora
o incorporados por separado brindan reducciones en la viscosidad del fundido a través de la
plastificación transitoria (Verreck et al. 2007).
Más allá de los plastificantes, también es bien sabido que la selección de polímeros influye en
la solubilidad fundida de las sustancias farmacológicas en un sistema. Se ha demostrado que la
selección cuidadosa del tipo de polímero mejora la solubilización y reduce la formación de
impurezas durante el procesamiento térmico (DiNunzio et al. 2010). Adaptando este enfoque, los
investigadores han ilustrado recientemente la utilidad de las mezclas de polímeros para mejorar
las características de procesamiento de las formulaciones de dispersión sólida mediante la
incorporación de bajos niveles de polímero solubilizante en estado fundido en la dispersión (Albano
et al. 2012). Esta adición permite que se disuelvan mayores niveles de sustancia farmacológica en
el polímero fundido, lo que proporciona un enfoque viable para expandir el espacio operativo de
extrusión cuando se trata de sistemas de clases grupales I y II. Es importante destacar que, debido
a que muchos polímeros tienen temperaturas de transición vítrea altas, a menudo > 100 °C, el
aditivo polimérico generalmente tendrá menos impacto en la estabilidad física en comparación con
los plastificantes o tensioactivos que normalmente se caracterizan por bajas Tg. Sin embargo, se
debe tener cuidado para mantener los niveles del polímero solubilizante por debajo de los cuales
afectarían los aspectos de biorendimiento asociados con el sistema de polímero primario.
Abordar la formación de impurezas químicas durante la extrusión generalmente también se
logra mediante la modificación del proceso alterando la entrada de energía mecánica y el tiempo
de residencia del proceso. Sin embargo, puede que no sea posible ajustar estos atributos
independientemente de la composición mientras se equilibran los requisitos para la formación de
material amorfo y la minimización de la formación de impurezas. Las formulaciones pueden
también pueden modificarse para incorporar aditivos, como modificadores de pH y

antioxidantes, que ayuden a reducir la degradación durante el proceso (Crowley et al. 2007).
Estos materiales proporcionan un medio para reducir la formación de impurezas al alterar el
entorno local o eliminar los radicales libres que impulsarían la descomposición. Otro punto
importante a tener en cuenta es la pureza de los materiales de partida, ya que muchos
polímeros farmacéuticos, como la polivinilpirrolidona y el óxido de polietileno, tienen altos
niveles de peróxidos, que pueden ser perjudiciales a temperaturas elevadas. Aunque los
antioxidantes pueden mejorar el rendimiento de las dispersiones extruidas, muchos
proveedores ahora ofrecen grados de alta pureza de estos excipientes que también pueden
ayudar en el rendimiento. La selección cuidadosa de la composición, por lo tanto, comienza
con la identificación de las materias primas adecuadas y continúa con los aditivos que facilitan la fabricación.
6.5 Caracterización de estado sólido de extruido por fusión

Dispersiones amorfas
La caracterización en estado sólido de los sistemas de dispersión de sólidos amorfos

preparados por HME es fundamental para comprender su comportamiento físico. Se
describirán varias herramientas y técnicas para detectar modos de falla física, como la
cristalización o la separación de fases amorfa-amorfa, con énfasis en las fortalezas y
debilidades de cada enfoque. Las herramientas de caracterización, como los métodos
térmicos, pueden ayudar a informar el desarrollo del proceso, específicamente el diagrama de
fase, las restricciones inherentes en el espacio de procesamiento y las posibles
responsabilidades térmicas. Finalmente, se discutirán enfoques destinados a comprender los
fundamentos de las dispersiones sólidas amorfas. En particular, se enfatizarán las herramientas
y técnicas que ofrecen información sobre la termodinámica y la movilidad molecular de los sistemas amorfos.
6.6 Detección de cristalización y amorfo-amorfo

Separación de fases
Demostrar la ausencia de fallas físicas generalmente requiere la aplicación de múltiples

herramientas y técnicas de caracterización. Debe demostrarse la detectabilidad de los modos
de falla relevantes junto con la ausencia de fallas en todas las condiciones de procesamiento
y almacenamiento relevantes. Los dos modos de falla más comunes son la cristalización y la
separación de fases amorfa-amorfa. La cristalización se detecta con mayor frecuencia
mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD). El poder de discriminación excepcional de
XRPD es en gran parte el resultado de materiales amorfos, que carecen de un orden de largo
alcance, lo que no genera una interferencia constructiva de los rayos X incidentes. Las formas
cristalinas relevantes del API suelen mostrar picos que se resuelven a partir de los picos
asociados con los excipientes utilizados en el producto formulado. La ausencia de picos de
API, por lo tanto, proporciona una fuerte evidencia de la estabilidad de la dispersión sólida amorfa.
218 C. Brown et al.
También se pueden usar otras técnicas espectroscópicas para detectar API cristalino en el
matriz amorfa. Espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR)
se puede usar para empujar los límites de detección excepcionalmente bajos cuando la API contiene
un átomo que es de alta abundancia natural y está presente exclusivamente en el API.
Por ejemplo, 19F y 31P a veces están presentes exclusivamente en la API y los datos pueden ser
adquirido con una velocidad razonable. La espectroscopia Raman proporciona con mayor frecuencia un
poder de discriminación como resultado de que el API tiene fracciones químicas únicas y, por lo tanto,
bandas vibratorias únicas en comparación con la mayoría de los excipientes. Diferencias entre los
formas cristalinas y amorfas en algunos casos permiten excelentes límites de
detección (Sinclair et al. 2011). Los avances en la espectroscopia no lineal pueden proporcionar
otra herramienta más en la caja de herramientas del científico farmacéutico de estado sólido (Strachan et al.
2011). La generación de segundo armónico (SHG) opera bajo el principio de que los materiales cristalinos
que poseen un grupo espacial quiral duplicarán la frecuencia del
incidente de radiación. Los materiales amorfos no muestran señal de segundo armónico y, por lo tanto, el
poder de discriminación de SHG puede ser excepcional (Wanapun et al. 2010,
2011; Kestur et al. 2012). En presencia de formas de dosificación terminadas, se han observado
interferencias de excipientes. El acoplamiento de SHG con fluorescencia de dos fotones puede
proporcionar un poder de discriminación adicional (Toth et al. 2012).
Aunque todos los enfoques anteriores pueden ser adecuados para la detección de cristalización en
productos terminados, también se pueden usar para caracterizar el HME (es decir, antes
al procesamiento posterior). Además, a menudo se aplican muchas otras técnicas exclusivamente al
intermedio HME. Por ejemplo, la microscopía óptica ofrece excelentes
detectabilidad del material cristalino en extruidos transparentes. Análisis dieléctrico
(DEA; Alie et al. 2004; Bhugra et al. 2007, 2008) y corriente estimulada térmicamente
espectroscopía IR (Shah et al. 2006; Rumondor y Taylor 2010), microscopía de fuerza atómica (AFM;
Lauer et al. 2013; Marsac et al. 2012; Price and Young 2004), y
métodos calorimétricos también se han utilizado para detectar la cristalización de un amorfo
matriz (Baird y Taylor 2012; Pikal y Dellerman 1989; Avella et al. 1991).
La separación de fases en dos fases amorfas también puede ser motivo de preocupación. Más
generalmente aliado, una propiedad que discrimina entre la dispersión amorfa y una física
La mezcla de cada uno de los materiales amorfos componentes se puede aprovechar para detectar
separación de fases amorfas. En la práctica, la detección de la fase amorfa-amorfa
la separación puede ser muy difícil. Esto se debe a que los materiales amorfos inherentemente
presentan firmas analíticas que están menos definidas en comparación con la contraparte cristalina.
Además, la separación de fases amorfas a menudo no se presentará como
fases bien definidas de composición discreta como es el caso de la cristalización. En lugar de,
es probable que se pueda observar una distribución de composiciones, lo que hace que la detectabilidad
muy dificil. Muy a menudo, DSC se utiliza para detectar la presencia de múltiples amorfos
fases (Lu y Zografi 1988). Específicamente, si la temperatura de transición vítrea (Tg) de
cada componente de la dispersión es único y si la Tg muestra un fuerte funcional
dependencia con la composición, la separación de fases puede detectarse con DSC. Alternativamente, si
los componentes tienen Tg similares o si la dependencia composicional
de Tg es sutil cerca de la composición objetivo, la detección puede ser difícil. Además, el
la medición en sí misma puede homogeneizar la muestra, las muestras pueden tener un
un pequeño cambio en la capacidad calorífica a lo largo de la Tg, o la distribución de entornos

moleculares puede ser muy amplia como resultado de la distribución del peso molecular en los
componentes que constituyen la dispersión sólida. Estas y otras dificultades pueden presentar
desafíos en la medición de una Tg bien definida y no son necesariamente exclusivas de DSC.
Sin embargo, existe una clara necesidad de considerar enfoques ortogonales para medir la
separación de fases. Los datos de rayos X transformados matemáticamente se pueden utilizar
para comprender el comportamiento de fase de las dispersiones sólidas amorfas.
Específicamente, la señal de rayos X de los materiales amorfos se puede usar para producir
una función de distribución de pares (PDF) a través de la transformación de Fourier y los
resultados describen la probabilidad de encontrar dos átomos separados por una distancia
interatómica específica. La mezcla, por supuesto, influye en el resultado y proporciona
información útil sobre la miscibilidad de un sistema o la falta de ella (Newman et al. 2008). La
espectroscopia vibratoria también se puede utilizar para detectar la separación de fases
amorfas. Cuando las interacciones entre especies dentro de la mezcla se manifiestan como un
cambio en la frecuencia y distribución de los modos de vibración, esto puede detectarse
utilizando enfoques como la espectroscopia IR (Rumon dor et al. 2009; Marsac et al. 2010; Rumondor y Taylor
2011). La espectroscopia Raman también ha mostrado sensibilidad para detectar la separación
de fases amorfas. En un ejemplo, dos dispersiones sólidas preparadas en diferentes
condiciones de procesamiento de HME mostraron diferencias en la estabilidad física a pesar
de que ambas mostraban una sola Tg (Qian et al. 2010). Se utilizó espectroscopia Raman
confocal para explicar los diversos grados de homogeneidad composicional entre las muestras.
Aunque el mapeo Raman requiere bastante tiempo, los enfoques no lineales, como la dispersión
anti-Stokes Raman coherente de banda ancha, pueden acelerar significativamente el proceso
de recopilación (Hartshorn et al. 2013). Además de detectar material cristalino dentro de una
matriz amorfa, la ssNMR también se puede usar para demostrar la heterogeneidad de la
composición. Por ejemplo, las técnicas de correlación bidimensional y los métodos de relajación
1H T1 están demostrando su utilidad para comprender los sistemas amorfos (Pham et al. 2010).
El análisis mecánico dinámico (DMA) ha encontrado una gran utilidad en el estudio del
procesamiento de polímeros y puede extenderse a los sistemas farmacéuticos (Karabanova et
al. 2008; Carpenter et al. 2009; Szczepanski et al. 2012). También se ha demostrado que la
DEA y la corriente estimulada térmicamente brindan sensibilidad para comprender la
homogeneidad de la fase amorfa (Power et al. 2007; Shmeis et al. 2004a). Se ha demostrado
que otro enfoque, AFM, detecta la separación de fases amorfa en muestras presentadas como
películas delgadas. Por ejemplo, se demostró que la felodipina y la polivinilpirrolidona se
separan en fases como lo indican los cambios en la rugosidad de la superficie y los cambios
de fase después de la exposición a una humedad relativa alta (Marsac et al. 2010). En otro
estudio, se mostraron diferencias en las condiciones de procesamiento de HME con AFM.
Específicamente, la preparación de una dispersión sólida en dos condiciones de procesamiento
mostró diferencias en la homogeneidad medida por AFM. El material producido a la temperatura
más alta mostró una señal más similar a una muestra de control con la señal de temperatura
más baja mostrando signos de heterogeneidad (Lauer et al. 2013).
Independientemente del método utilizado y el modo de falla detectado, todos los enfoques
comparten los problemas comunes de tener que discriminar el API de los excipientes. Además,
las fases deseadas y no deseadas deben mostrar una discriminación razonable y, por lo tanto,
220 C. Brown et al.
el límite de detección es inherentemente una función del sistema. La mayoría de las veces,
se deben explorar varias técnicas en paralelo durante el desarrollo antes de seleccionar un
enfoque de control de calidad comercial que equilibre la facilidad de medición y el poder de
discriminación.
La caracterización informa el desarrollo de procesos y proporciona información sobre los
fundamentos de las dispersiones sólidas amorfas La caracterización de las dispersiones sólidas
basadas en HME no está motivada únicamente por la necesidad de medir directamente la
falla física. Por extensión, las herramientas y técnicas de caracterización brindan información
sobre las propiedades fundamentales que facilitan la falla física. Por ejemplo, las medidas de
las propiedades termodinámicas y los modos de movimiento asociados con los sistemas
amorfos sirven para evaluar mejor el riesgo de falla fisicoquímica. Además, como se señaló
anteriormente, en varios casos, aunque el material puede volverse amorfo, las diferencias en
la escala de longitud de la mezcla pueden manifestarse como diferencias en el rendimiento y,
por lo tanto, las herramientas de caracterización también informan el desarrollo del proceso.
El espacio del proceso se puede comprender mejor mediante la construcción del diagrama
de fase y la definición de los límites de temperatura donde ocurren los modos de falla. Se
pueden usar varios enfoques de caracterización para definir los límites de fase y el espacio de
procesamiento robusto. Por ejemplo, considere un sistema binario API-polímero. La línea de
liquidus que define el equilibrio entre el API cristalino y la fase de polímero API binario fundido
representa la temperatura más baja a la que se puede operar la extrusora mientras se logra un
sistema de dispersión sólido amorfo monofásico homogéneo. Esta línea se puede generar a
través de enfoques como experimentos de depresión del punto de fusión y variaciones de los
mismos (Marsac et al. 2006, 2009; Marsac 2006, 2009; Mahieu et al.; Tao et al. 2009; Tian et
al. 2009; Sun et al. otros 2010). Sin embargo, a menudo es difícil acceder al estado final
termodinámico para muestras altamente viscosas, por lo que siempre se debe considerar la
cinética de la mezcla al interpretar los resultados de DSC. En la extrusora, la combinación de
mezcla dispersiva, mezcla distributiva y homogeneización térmica acelera la formación de un
sistema amorfo monofásico. Las mediciones de la viscosidad en función de la velocidad de
corte y la temperatura pueden informar el diseño del tornillo, pero también pueden proporcionar
información sobre la ubicación de la línea de liquidus para materiales de alta viscosidad. Una
vez que se logra un sistema homogéneo, el enfriamiento por debajo de la línea liquidus crea
una fuerza impulsora termodinámica para la cristalización. DSC se puede utilizar para
comprender la tendencia de un material a cristalizar al enfriarse por debajo de la línea liquidus
(Baird y Taylor 2012). La cinética de cristalización depende del sistema y es inhibida por el
aumento de la viscosidad del material por debajo de la línea de liquidus. Además, la
dependencia de la temperatura de la viscosidad a medida que se acerca la Tg puede variar
significativamente entre los materiales y, por lo tanto, el riesgo de cristalización depende del caso.
Otra limitación importante en la extrusión es la temperatura a la que las responsabilidades
térmicas se vuelven relevantes a lo largo de la escala de tiempo de la extrusión. Las muestras
de los experimentos de DSC pueden analizarse mediante ensayos químicos apropiados para
determinar el riesgo. Además, los experimentos termogravimétricos se pueden realizar con
varios perfiles de tiempo y temperatura y los ensayos se realizan con el mismo fin en mente.
Una vista de la línea liquidus, la temperatura de transición vítrea en función de la composición
y la temperatura a la que existe la degradación térmica proporciona una comprensión básica
de las limitaciones del procesamiento.
La aplicación de principios termodinámicos a sistemas amorfos inestables permite una

comprensión más completa de las fuerzas impulsoras asociadas con varios modos de falla. Las
herramientas utilizadas para medir estos modos de falla se discutieron anteriormente, y aquí el
enfoque está en cómo se pueden usar estas herramientas para medir las propiedades termodinámicas
fundamentales de los sistemas amorfos. Los experimentos de depresión del punto de fusión no solo
brindan una definición del límite de fase como se discutió anteriormente, sino que también brindan
información sobre los cambios termodinámicos que ocurren como resultado de la mezcla.
Específicamente, la extensión de la depresión del punto de fusión refleja el cambio en el potencial
químico del API, como se muestra en la Fig. 6.7. Cuanto mayor sea la depresión del punto de fusión,
mayor será la reducción del potencial químico del fármaco en la fase fundida (Marsac et al.
2006, 2009). Más recientemente, se desarrolló un método para medir el potencial químico de un API
en presencia de un polímero a temperatura ambiente. Específicamente, la calorimetría de solución
proporciona un método directo para medir el calor de la mezcla de fármacos y polímeros y se puede
utilizar para calcular la solubilidad de un API en una matriz polimérica a temperatura ambiente
(Marsac 2012). La termodinámica proporciona información sobre la fuerza impulsora de la
cristalización, pero la movilidad facilita la cristalización. Aunque el riesgo de estabilidad física suele
considerarse insignificante por debajo de la Tg, existen ejemplos de cristalización por debajo de la
Tg (Vyazovkin y Dranca 2007), la nucleación puede ocurrir durante la producción de materiales
amorfos (Baird et al. 2010) y las tasas de crecimiento de los materiales cristalinos pueden superan
los esperados basados en el control de la difusión en un orden de magnitud a temperaturas por
debajo de la Tg (Hikima et al. 1995; Ishida et al.
2007; sol et al. 2008a, 2008b; Yu 2006). Estos resultados, entre otros, han motivado la investigación
hacia la vinculación de la movilidad molecular con la tendencia a la cristalización. Muchas de las
herramientas descritas anteriormente ofrecen acceso a varios modos de movilidad molecular y
pueden ofrecer una visión fundamental de los movimientos vinculados a los cambios fisicoquímicos.
En general, si la energía de activación asociada con un movimiento molecular particular coincide con
la energía de activación asociada con un modo de falla, esto proporciona una fuerte evidencia de
que los dos están relacionados. Muchas de las herramientas y técnicas descritas anteriormente
también se pueden utilizar para acceder a varias escalas de tiempo de movimiento. En particular,
DEA ofrece acceso a movimientos que abarcan un rango de aproximadamente 10ÿ11–104 s, el
enfoque TSC complementario ofrece acceso a movimientos que ocurren en escalas de tiempo de
aproximadamente 20–300 s, y ssNMR brinda información sobre movimientos del orden de 10 ÿ11–103 s (Ediger et al
1996; Correia et al. 2001). En algunos casos, estos enfoques han demostrado cierto éxito al vincular
los movimientos sub-Tg con la tendencia a la cristalización, pero esta sigue siendo un área de
investigación activa (Alie et al. 2004; Shmeis et al. 2004a, 2004b; Bhugra et al. 2007, 2008 ). ;
Bhattacharya y Suryanarayanan 2009; Dantuluri et al. 2011; Bhardwaj y Suryanarayanan 2012a;
Bhardwaj et al. 2013).
Dada la versatilidad de las técnicas actuales de caracterización amorfa, está claro que se puede
generar una variedad de resoluciones y datos en las dispersiones amorfas. Como se discutió
anteriormente, dentro de un enfoque de desarrollo basado en el riesgo, es posible clasificar las
pruebas para lograr el equilibrio apropiado de resolución y utilización de recursos para que el
producto extruido pueda posicionarse con éxito para su comercialización.
222 C. Brown et al.
163
158
153
148
143
138
133
128
123
125 135 145 155 165 0.00 0,05 0,10 0.15 0.20 0.25
temperatura (°C) ÿPVP K12
Fig. 6.7 Depresión del punto de fusión en función de la carga de fármaco para dispersiones amorfas de
indometacina utilizando datos de inicio (cuadrado) y compensación (diamante) . (Reproducido con permiso
de Marsac et al. 2009)
6.7 Propiedades mecánicas de las dispersiones

amorfas extruidas por fusión
Las propiedades mecánicas de las dispersiones sólidas amorfas preparadas por HME son una
característica importante, aunque a menudo pasada por alto, de estos materiales. El impacto de las
propiedades mecánicas de un extrusionado se materializa en otros procesos posteriores, como la
reducción del tamaño de las partículas y la compactación.
La distribución del tamaño de partícula que resulta de una operación de molienda se determina
principalmente tanto por el método de reducción del tamaño de partícula como por las propiedades
mecánicas del material, como la tenacidad a la fractura, el módulo elástico y la dureza.
Por lo tanto, dos muestras de extruido con diferentes propiedades mecánicas molidas en las mismas
condiciones producirán diferentes distribuciones de tamaño de partícula. Más allá de las propiedades
intrínsecas del sistema, el comportamiento mecánico del material extruido también se ve afectado por
las características del propio extruido a granel, como burbujas de aire, inclusiones de partículas u otros
defectos que pueden aumentar la aparente fragilidad del material. El extruido espumado, por ejemplo,
podría tener un comportamiento de molienda diferente en comparación con un extruido no espumado
de la misma composición.
El tamaño de partícula del extruido molido es a menudo un atributo de calidad crítico para el
rendimiento del producto farmacéutico por muchas razones. Es bien sabido que la velocidad de
disolución de una partícula está determinada en parte por el tamaño y el área superficial de la partícula.
Para los materiales a base de polímeros, como los extruidos, el tamaño de las partículas puede influir
en fenómenos como el hinchamiento y la gelificación, que pueden o no ser deseables para el rendimiento
del producto. El tamaño de las partículas también puede afectar el flujo de polvo en los alimentadores y
tolvas y puede generar riesgos de segregación que afectan la uniformidad del contenido en el producto farmacéutico final
Además de la reducción del tamaño de las partículas, la compactación con rodillos y la formación de
tabletas son otros procesos posteriores que probablemente se verán afectados por las propiedades
mecánicas del extruido molido. En el caso de la formación de tabletas, el extruido puede estar sujeto a
altas tensiones localizadas que pueden inducir la rotura de partículas, la deformación elástica y/o el flujo
plástico que afectan la compactibilidad y la dureza de la tableta.
Las dispersiones sólidas amorfas se preparan principalmente con materiales amorfos y/o
semicristalinos y, por lo tanto, el comportamiento mecánico del extruido es generalmente de naturaleza
viscoelástica. La viscoelasticidad de los materiales implica una dependencia de la velocidad de
deformación de la respuesta mecánica y un comportamiento mecánico dependiente del tiempo, como la
fluencia y la relajación de la tensión. Por ejemplo, en casos de velocidades de deformación altas, estos
materiales tienden a ser más frágiles que con velocidades de deformación más bajas, donde el flujo
viscoso y otras relajaciones moleculares pueden disipar la energía sin fracturarse. Por lo tanto, las
velocidades de deformación altas son beneficiosas para las operaciones de reducción del tamaño de las partículas.
Algunos de los descriptores de propiedades mecánicas importantes de los materiales poliméricos
como el extruido de fusión en caliente son los siguientes:
• Módulo elástico: Rigidez, resistencia a la deformación, análoga a la constante del resorte en la ley de
Hooke. • Límite elástico: la tensión a la que el comportamiento se desvía del elástico lineal
región y se logra una deformación plástica permanente. • Ductilidad:

La cantidad de deformación plástica que ocurre antes de la fractura. • Tenacidad a la fractura:
La resistencia a la fractura en presencia de una fisura. • Dureza: Resistencia a la deformación
plástica localizada. • Módulo de fluencia: una medida de la tensión continua dependiente del
tiempo para una constante
tensión aplicada.
Las pruebas mecánicas del extruido de fusión en caliente se pueden realizar en una variedad de equipos
que normalmente se usan para probar otros tipos de materiales. Las configuraciones de carga como la
tracción, la flexión de tres puntos y la deflexión en voladizo pueden evaluar diferentes propiedades
mecánicas del material bajo diferentes estados de tensión. Si se utilizan métodos cuasiestáticos, se
pueden realizar pruebas con diferentes velocidades de deformación para evaluar los efectos viscoelásticos
de las propiedades mecánicas, como se explicó anteriormente. Desde un punto de vista práctico, el
espécimen ensayado debe tener dimensiones uniformes sin defectos e idealmente tener una forma de
sección transversal regular, como un círculo o un rectángulo, lo que permite una determinación precisa
del área de la sección transversal y el estado de tensión para una carga aplicada dada. Quizás el
dispositivo más ubicuo para probar polímeros y, por lo tanto, extruidos de fusión en caliente es el DMA.
Además de la capacidad de realizar pruebas cuasiestáticas en múltiples configuraciones de carga, un
DMA también puede probar materiales con carga oscilatoria con frecuencia, temperatura e incluso
humedad relativa variables para algunos modelos. El módulo complejo obtenido de una prueba dinámica
se puede separar en sus componentes elástico (módulo de almacenamiento) y viscoso (módulo de
pérdida). Con la capacidad de aumentar la temperatura durante la prueba, los cambios en las propiedades
mecánicas se pueden evaluar en función de la temperatura y la frecuencia, lo que permite no solo
propiedades mecánicas dependientes de la temperatura sino también otras relajaciones sub-Tg que otras
técnicas como DSC pueden no ser lo suficientemente sensible para detectar. Cuando los polímeros
amorfos se calientan a través de su transición vítrea, el módulo de elasticidad puede caer unos pocos
órdenes de magnitud y, dado que la transición vítrea está relacionada con cambios en la dinámica
molecular, la temperatura de transición en sí, medida con DMA, será una función de la temperatura
aplicada. velocidad de deformación con aumentos en Tg observados con velocidades de deformación
crecientes.
Además de la temperatura, otros factores ambientales, como la humedad relativa, pueden tener un
fuerte impacto en las propiedades mecánicas del extruido, ya que muchos de ellos
224 C. Brown et al.
0.40
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Fracción ponderal de clotrimazol en K-VA64
Fig. 6.8 Dureza versus fracción de peso de clotrimazol en Kollidon VA 64 medido por
nanoindentación al 18 % (o) y 49 % (o) de humedad relativa
los polímeros usados en el proceso tienden a ser higroscópicos. Con algunas excepciones, el
agua generalmente actúa como plastificante para estos polímeros, reduciendo la temperatura
de transición vítrea y reduciendo las propiedades mecánicas, como el módulo y la dureza. Es
importante controlar la humedad relativa durante las pruebas mecánicas realizadas en los
extruidos y también conocer las condiciones de almacenamiento a las que estuvieron expuestos
los materiales antes de la prueba. Por ejemplo, si el extruido se almacena en condiciones
desecadas pero se prueba en condiciones ambientales de laboratorio, las propiedades
mecánicas podrían cambiar con el tiempo a medida que los materiales absorben la humedad
lentamente. Para una medición y comparación precisas entre muestras, se recomienda
equilibrar los materiales en las condiciones ambientales deseadas y luego probar en las
mismas. Los tiempos de equilibrio dependerán del grosor de las muestras y de las tasas de
difusión de humedad dentro y fuera de la muestra.
Una consideración final con respecto a las propiedades mecánicas del extruido de fusión
en caliente es la composición de la propia dispersión sólida amorfa. Así como el contenido de
agua descrito anteriormente puede afectar las propiedades mecánicas del material, también lo
pueden hacer otros componentes, como plastificantes, tensioactivos y el mismo API. En un
estudio, se determinó el efecto de la carga API y la humedad sobre las propiedades mecánicas
de las dispersiones sólidas amorfas mediante nanoindentación y nanoDMA (Lamm et al 2012).
Esto se ilustra en la Fig. 6.8, donde las dispersiones de clotrimazol y
copovidona y se encontró que agregar el fármaco al polímero en realidad aumentó la dureza y

el módulo de los materiales hasta aproximadamente un 50 % de la carga del fármaco a pesar
de que la temperatura de transición vítrea disminuyó con el aumento de la carga del fármaco.
Este fenómeno, conocido como antiplastificación, puede tener un impacto significativo en el
rendimiento de los materiales en los procesos posteriores, como se mencionó anteriormente.
Para todas las composiciones de extruido ensayadas, el aumento de la humedad redujo la
dureza y el módulo de las dispersiones, destacando así los efectos plastificantes del agua sobre
las dispersiones.
Más allá de esto, también hay un número limitado de ejemplos que describen propiedades
mecánicas que se pueden usar para relacionar indirectamente las propiedades mecánicas de
los extruidos con el rendimiento de molienda y compresión. En un estudio reciente, utilizando
análisis de flexión de tres puntos de piezas extruidas, se caracterizó el módulo, el límite elástico
y la tenacidad de los materiales con propiedades particulares atribuidas a la procesabilidad
posterior de estos materiales (DiNunzio et al. 2012). Para HPMCAS, un material conocido por
ser particularmente difícil de fresar, se observó un comportamiento frágil y dúctil. A medida que
aumentaba la carga de fármaco, disminuían el límite elástico y la tenacidad; sin embargo, el
módulo se mantuvo prácticamente sin cambios, lo que explica por qué la carga de fármaco
puede influir favorablemente en el rendimiento de molienda de estos sistemas. Cuando se
compara con otros polímeros extruidos, específicamente copolímero de copovidona y
aminometacrilato, se observa una tenacidad significativamente mayor para HPMCAS que
coincide con la capacidad de molienda de estos sistemas. La caracterización adicional del
polietilenglicol no mostró fallas por fragilidad de la muestra, solo una deformación continua. Este
comportamiento, exclusivo del óxido de polietileno entre los sistemas estudiados, ilustró por qué
este material presenta desafíos durante las operaciones de molienda y puede proporcionar
beneficios significativos para las formulaciones para disuadir el abuso.
6.8 Resumen
Entre las opciones de proceso para la generación comercial de dispersiones sólidas amorfas, a
menudo se prefiere HME debido a su naturaleza continua, pequeña huella de fabricación y falta
de solventes. El desarrollo preclínico puede requerir procesos alternativos, pero estos a menudo
pueden convertirse en HME. El diseño de dispersiones sólidas amorfas de HME requiere una
comprensión profunda de la selección de polímeros, plastificantes y surfactantes, el diseño del
equipo de extrusión y los parámetros del proceso, guiados por herramientas de caracterización
cada vez más eficaces para asegurar la dispersión y disolución de las partículas del fármaco en
la matriz y la estabilización a lo largo de la vida útil de el producto para finalmente entregar una
dosis efectiva al paciente. Además, las limitaciones del uso de HME se están superando
rápidamente mediante la aplicación de la comprensión de la formulación y el uso de fluidos
supercríticos para permitir el procesamiento de API de alto punto de fusión con una comprensión
adicional de las propiedades mecánicas, lo que conduce a una mejor eficiencia de molienda y
rendimiento de compactación.
Al basarse en la amplia experiencia en diseño de productos y procesos de las industrias de
polímeros y alimentos, el desarrollo farmacéutico ahora puede agregar su singular
226 C. Brown et al.
consideraciones para incorporar HME como una capacidad central para la fabricación comercial.
Como se describirá en un capítulo siguiente, HME se puede ampliar rápidamente en función de la
comprensión del espacio de diseño del proceso y del producto después de demostrar con éxito la
calidad del producto farmacéutico en el desarrollo inicial.
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Capítulo 7
HME para Dispersiones Sólidas: Ampliación
y Desarrollo de Última Etapa
Chad Brown, James DiNunzio, Michael Iglesia, Seth Forster,

Matthew Lamm, Michael Lowinger, Patrick Marsac, Craig McKelvey,
Robert Meyer, Luke Schenck, Graciela Terife, Gregory Troup, Brandye
Smith-Goettler y Cindy Starbuck
7.1 Introducción a la Comercialización de Dispersiones Extruidas
Las dispersiones sólidas generalmente se producen utilizando enfoques no basados en extrusión

para respaldar la detección temprana. Se pueden usar extrusores pequeños, a menudo personalizados,
para producir materiales más representativos con composiciones identificadas a partir de estos
primeros experimentos de detección. El rendimiento y los rendimientos obtenidos con extrusoras de
doble tornillo pequeñas (p. ej., < 20 mm DO) son muy adecuados para proporcionar estudios clínicos
iniciales. La similitud geométrica de las extrusoras en este rango de tamaño a menudo facilita la
ampliación a partir de estas pequeñas extrusoras a escala piloto (aunque las diferencias en el diseño
de un fabricante a otro pueden hacer que esto sea más desafiante).
Varios principios de diseño clave son críticos, incluida la temperatura de degradación del
producto, las configuraciones de alimentación, la disposición del tornillo/barril y los elementos de
control del proceso. La temperatura del producto se puede utilizar como un atributo independiente de
la escala y es un parámetro importante en la definición del espacio de diseño porque generalmente
se relaciona con la conversión amorfa y la degradación térmica. En la Tabla 7.1 se describen varios
métodos para medir la temperatura del producto. Las sondas de inmersión y los métodos infrarrojos
(IR) proporcionan la mejor traducción entre escalas y líneas de visión para su implementación en
líneas de extrusión comerciales (Godavarti y Karwe 1997; Karwe y Godavarti 1997; Baugh et al.
2003). Si bien la temperatura del producto se puede utilizar a lo largo del desarrollo como un atributo
clave independiente de la escala, se debe tener cuidado al tratar de relacionar las temperaturas de
proceso medidas con la estabilidad térmica. A pequeña escala, los usuarios pueden utilizar caudales
de producto relativamente bajos en un esfuerzo por conservar el material durante el proceso.
J. Di Nunzio ()
Ciencias farmacéuticas y suministros clínicos, Merck & Co., Inc., 556
Morris Ave, Summit, NJ 07901, EE. UU. Tel.: 908-473-7329 Correo
electrónico: james.dinunzio@merck.com
C. Brown · M. Eglesia · S. Forster · M. Lamm · M. Lowinger · P. Marsac · C. McKelvey · R. Meyer

· L. Schenck · G. Terife · G. Troup · B. Smith-Goettler · C. Starbuck Merck & Co., Inc., Whitehouse
Station, NJ, EE. UU.

232 C. Brown et al.
Tabla 7.1 Métodos de medición de la temperatura del producto para dispersiones extruidas
Ventajas Desventajas
Mano Preciso Barato Sin monitoreo continuo No
aplicable a la fabricación Sesgo de
usuario invasivo
Montaje empotrado Monitoreo continuo Aplicable a Sesgado por conducción desde barril
fabricación No invasivo Sin usuario
parcialidad
Inmersión Puede ser preciso Monitoreo continuo Puede interrumpir la corriente de flujo Cortante
Aplicable a la fabricación Relativamente efectos
económico Sin sesgo del usuario
infrarrojos
Preciso Monitoreo continuo Resolución Requiere desarrollo de métodos.
espacial mejorada en todo el vuelo Factores ambientales
Aplicable a la fabricación No invasiva Sin
sesgo del usuario
Imágenes térmicas Puede ser preciso Monitoreo continuo No invasivo Costoso Sesgo del usuario Factores
ambientales
desarrollo y/o producción de prototipos. Estos índices de flujo bajos dan como resultado tiempos de residencia más
prolongados que pueden conducir a la degradación térmica. Desafíos con la estabilidad térmica
se puede mejorar con el aumento de escala ya que se pueden lograr tiempos de residencia más cortos.
Software de modelado unidimensional como WinTXSTM y Ludovic® (Carneiro
et al. 2000) se puede utilizar para investigar más a fondo la interacción entre el tiempo de residencia,
temperatura del producto y degradación térmica a través de escalas.
Hay varias consideraciones de diseño y geometría a tener en cuenta como una
progresa a través del ciclo de vida del desarrollo del producto hacia la comercialización
de un producto de extrusión por fusión en caliente (HME). Al principio del desarrollo en el pequeño/piloto
escala, puede ser necesario premezclar los componentes del alimento para asegurar homogeneidad y
suministro constante de material a la extrusora. Esto es particularmente relevante mientras está activo
Los atributos de los ingredientes farmacéuticos (API) todavía están bajo investigación y son propensos a
cambiar de lote a lote. Se puede seleccionar una variedad de alimentadores para alimentar con precisión los materiales
con una amplia gama de características de flujo. Además, como último recurso, el coste de
Es probable que la premezcla de materiales de alimentación para un producto de volumen bajo a medio sea económicamente
beneficioso sobre la restricción del espacio de diseño API para producir el material requerido para
corrientes de alimentación independientes. Una vez que se identifican los atributos finales de la API,
se pueden realizar estudios de comederos para la selección adecuada del comedero. Báscula de laboratorio
pruebas de propiedades físicas tales como distribución de tamaño de partícula, Flodex, densidad aparente,
y el índice de Carr se puede utilizar para ayudar a guiar la selección del alimentador adecuado.
Una vez que se identifica una estrategia de alimentación, la configuración adecuada del tornillo y el cilindro
debe identificarse el diseño para la extrusión comercial (Schenck et al. 2011). Como proceso
se escala de escala piloto a escala comercial, a menudo una necesidad de humedad más eficiente
se identifica la eliminación. Esto requiere una colocación y un diseño óptimos de las secciones de sellado por fusión.
cerca de la zona de alimentación para evitar la plastificación prematura de la materia prima por el agua
vapor. Además, los respiraderos deben colocarse en consecuencia a lo largo del barril de la extrusora con
7 HME para Dispersiones Sólidas: Ampliación y Desarrollo en Etapas Avanzadas 233
Fig. 7.1 Integración del control en línea en la línea de producción de extrusión por fusión. (Bigert y Smith
Goettler 2011)
material que experimente el tiempo de residencia necesario debajo de las ventilaciones para eliminar de
manera eficiente la humedad residual en el sistema. Finalmente, al escalar a extrusoras más grandes,
se depende menos de la energía térmica del barril para derretir el material, ya que la energía mecánica
impartida por el tornillo se convierte en una fuente de entrada de energía más dominante. A escala
piloto, un perfil de tornillo particular puede ser adecuado para proporcionar una mezcla de componentes
una vez fundidos a través del aporte de energía térmica (p. ej., a través de las paredes del cilindro) para
una amplia gama de formulaciones. Sin embargo, a escala comercial, se necesita una mayor
preocupación por la agresividad de la sección de fusión/mezcla aguas abajo para garantizar que el
proceso proporcione una solución sólida de calidad en un espacio de diseño adecuado.
La tecnología de análisis de procesos (PAT) se puede desarrollar en una etapa temprana del
desarrollo con una línea de visión para el control de procesos comerciales (ICH Q11 2011a). Fácilmente
integrado en el equipo de proceso, como se muestra en la Fig. 7.1, la aplicación de sondas en línea
puede brindar oportunidades únicas para monitorear procesos en línea. Las técnicas espectroscópicas
como ultravioleta/visible (UV/VIS), infrarrojo cercano (NIR) y Raman se pueden utilizar en línea en el
troquel de la extrusora para garantizar atributos de calidad críticos (CQA), como la composición y la
conversión amorfa del API. La validación de estas técnicas a escala piloto y el traslado a escala
comercial permiten la fabricación eficiente de material comercial de forma continua y la implementación
de una estrategia de control de procesos que permite desviar a desecho el material fuera del espacio
de diseño
234 C. Brown et al.
en tiempo real. El desarrollo y la validación exitosos de las herramientas analíticas de proceso

apropiadas dentro del marco de la estrategia de control permite obtener el beneficio comercial completo
de utilizar la extrusión para producir dispersiones sólidas.
7.2 Integración de la extrusión por fusión en la

fabricación de fármacos
Más allá de la composición por dispersión, la extrusión por fusión proporciona una plataforma para
completar una serie de operaciones unitarias, incluida la desvolatilización. Teniendo en cuenta que uno
de los últimos pasos en la fabricación de API es el secado, esto ofrece una oportunidad atractiva para
mejorar la eficiencia de fabricación mediante la realización simultánea de operaciones de composición
y secado. Se puede desarrollar un proceso eficiente para eliminar solventes de API duros a secos
integrando los procesos de sustancia farmacéutica y producto farmacéutico con la desvolatilización de
HME. El secado de solvatos estequiométricos con solvente ligado, solventes no estequiométricos con
solvente no ligado o API con niveles elevados de solvente residual de alto punto de ebullición no ligado
a los niveles de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) puede tomar un período
prolongado en el equipo de secado API tradicional. tales como filtros de presión, secadores de filtros
agitados y secadores Summix (ICH Q11 2011a). Además de costos de fabricación más altos a escalas
de producción más grandes, estos tiempos de ciclo de secado prolongados pueden provocar una
mayor degradación térmica del producto, un tamaño de partícula de API reducido y una fluidez de API
deficiente; todo lo cual puede tener un impacto negativo en los CQA del producto farmacéutico final.
Para los productos farmacéuticos que ya usan HME para formar sólidos amorfos, la desvolatilización
de HME ofrece una posible solución óptima para estos difíciles problemas de secado de sustancias
farmacéuticas.
7.2.1 Desvolatilización de HME
La desvolatilización de HME es un proceso establecido dentro de otras industrias no farmacéuticas,

como la industria del plástico, donde se realiza para eliminar o recuperar solventes y monómeros,
mejorar las propiedades del polímero y aumentar el grado de polimerización (Albalak 1996). En el
campo farmacéutico, el uso de la desvolatilización y la producción simultánea de dispersión amorfa
pueden ayudar a lograr eficiencias de fabricación significativas utilizando la plataforma HME. HME
puede superar el régimen de secado de velocidad decreciente con transferencia de masa limitada que
obstaculiza el proceso de secado API tradicional al aumentar la velocidad de secado mediante el uso
de altas temperaturas, renovación de la superficie fundida, vacío y tiempos de residencia cortos. Los
API, incluso con problemas de degradación térmica, se pueden procesar a través de HME a
temperaturas superiores a 150 ÿC porque los materiales solo se exponen a estas temperaturas durante
un breve período de tiempo.
El uso de HME para desvolatilizar las API puede permitir la entrega de solvatos de API o
API con solventes residuales de alto punto de ebullición como la cantidad de solvente residual en estos
Los API se encuentran dentro de las capacidades de desvolatilización de las extrusoras de fusión en
caliente. La entrega de solvatos de API al proceso del producto farmacéutico también puede resultar en
una mejor calidad del producto, ya que el aislamiento de solvatos de API puede producir mejores perfiles
de pureza, mejores propiedades de flujo y compresibilidad (Fachaux et al. 1993; Wirth y Stephenson 1997; Che et al.
2010). Además, se pueden observar mejoras en el tiempo del ciclo del proceso de la sustancia
farmacéutica cuando se entregan API con niveles bajos de solventes de alto punto de ebullición al
proceso de productos farmacéuticos HME, ya que normalmente se realizan largas destilaciones de
solventes para eliminar estos solventes antes del paso final de aislamiento de API en equipos de secado de API tradiciona
La cantidad de disolvente que se puede eliminar durante la HME depende de una serie de
variables del proceso de extrusión y del diseño de la extrusora. Si bien algunas de estas variables,
como si se usa una extrusora de un solo tornillo o de dos tornillos, son fijadas por el equipo
disponible para el usuario, el proceso HME puede configurarse y optimizarse para eliminar solventes
con una amplia gama de puntos de ebullición. a los niveles de ICH. Matemáticamente descrito en
la ecuación. 7.1, las eficiencias de desvolatilización superiores al 90 % del solvente eliminado se
pueden ver mediante la manipulación del número de orificios de ventilación de la extrusora
utilizados, el diseño adecuado del perfil del tornillo y la optimización de los parámetros del proceso
de la extrusora, como el rendimiento másico, la velocidad del tornillo, la temperatura y la
temperatura. presión (Biesenberger y Kessidis 1982):
EDUCACIÓN FÍSICA
1- Donde
FE = nos (7.1)
1- amamos
donde EF , la eficiencia de desvolatilización, se puede calcular midiendo analíticamente el contenido

de volátiles en la alimentación de la extrusora, wo, y en el extruido, wf , y suponiendofracción
que la de
masa volátil en equilibrio, we, es cero a las altas temperaturas utilizadas durante HME.
7.2.2 Parámetros del proceso de extrusión y propiedades de la materia

prima para la desvolatilización
La tasa de secado (dM/ dt) y la eficiencia de desvolatilización dependen de las condiciones de

operación de HME utilizadas para formar la dispersión sólida API amorfa. Esto se puede ver en las
Ecs. 7.2–7.4 que describen el secado limitado por transferencia de masa observado en la
desvolatilización con HME. Se generará más área de superficie (A) para la transferencia de masa
cuando la masa fundida se exponga al vacío, lo que da como resultado la generación de espuma/
burbujas (Albalak et al. 1990). Se eliminará más solvente al extruir a temperaturas más altas, ya
que esto reduce la viscosidad de la masa fundida (ÿ), aumenta el coeficiente de difusión (D) y
aumenta la presión de vapor del material volátil. Si se colocan los respiraderos al vacío, aumentará
la diferencia de presión (dP) entre la presión de vapor del solvente y la presión de operación, lo
que aumentará la eficiencia de desgasificación. El funcionamiento con velocidades de tornillo más
altas aumentará la renovación de la superficie fundida, lo que garantiza que la superficie fundida
se enriquezca continuamente con volátiles en una capa muy fina de la superficie fundida (dx): ÿMw
DM dP
= DESDE la
(7.2)
DT RT derecha
236 C. Brown et al.
kT
D= (7.3)
6ÿ roÿ
Y
ÿ = ÿo exp (7.4)
RT
donde A es el área superficial de transferencia de calor o masa (m2), D es el coeficiente de difusión (m2/
s), Do es el coeficiente de difusión máximo a temperatura infinita (m2/s), E es la energía de activación (J/
mol) , hy es el coeficiente de transferencia de calor (W/m2K), k es la constante de Boltzmann (J/K), M es la
masa del componente volátil (g), Mw es el peso molecular del componente volátil, P es la presión (N /m2),
ro es el radio del volátil (m), R es la constante universal de los gases (J/mol K), t es el tiempo (s), T es la
temperatura (K), Tb es el punto de ebullición (K) del componente volátil, x es la distancia de transferencia
de masa o espesor de fusión (m), ÿi es el calor latente de vaporización (J/g), ÿ es la viscosidad (kg/sm), y
ÿo es el coeficiente de viscosidad de Arrhenius (kg/ sm).
Las propiedades de la materia prima también son un factor importante a considerar para las operaciones
de desvolatilización de HME. El uso de polímeros de menor peso molecular o la adición de plastificantes
como los tensioactivos reducirá la viscosidad del fundido y mejorará la tasa de transferencia de masa.
Cumplir con el objetivo de secar los niveles de solventes residuales será más difícil cuando se trate de
solventes de mayor punto de ebullición o cuando se intente eliminar solventes ICH clase I (benceno,
tetracloruro de carbono, etc.) o clase II (acetonitrilo, tolueno, diclorometano, etc.) que tienen límites de
exposición diarios permitidos mucho más bajos que los solventes de clase III de ICH, como la acetona, el
etanol y el heptano.
7.2.3 Diseño de extrusora para desvolatilización
La eficiencia del paso de desvolatilización se verá afectada por el tipo de extrusora utilizada y el diseño del
sistema de ventilación. Se observarán mayores eficiencias de desvolatilización en las extrusoras de doble
tornillo (TSE) en comparación con las extrusoras de un solo tornillo (SSE), ya que las TSE brindan mayores
capacidades de mezcla y renovación de la superficie fundida. Una mayor renovación de la superficie de la
masa fundida conducirá a mayores tasas de transferencia de masa y un mejor secado de la masa fundida.
Las extrusoras también se pueden diseñar como sistemas de etapa de ventilación única o de etapa de
ventilación múltiple. El aumento de la longitud de las secciones del tornillo ventilado aumentará el área (A
en la ecuación 7.2) para la desgasificación. El uso de un diseño de ventilación múltiple también permite la
ventilación por etapas (es decir, diferentes presiones operativas en cada sección ventilada) o la adición de
agentes de extracción como agua, nitrógeno o dióxido de carbono supercrítico (CO2), que pueden mejorar
la eficiencia de desvolatilización a través de la generación de área de superficie de transferencia de masa
adicional.
El diseño del perfil del tornillo extrusor es fundamental para la desvolatilización de HME. Para un
rendimiento de desvolatilización óptimo, el tornillo debe fundir completamente el material alimentado a la
extrusora en una zona de mezcla del tornillo, antes de la primera zona de ventilación, y esta zona de
mezcla debe llenarse con material fundido. Este sello de fusión aguas arriba de la primera zona de
ventilación asegurará que cualquier vacío aplicado a la primera zona de ventilación no se filtre más allá de
la primera zona de mezcla y extraiga polvos de la zona de alimentación hacia la ventilación. El sello de
fusión aguas abajo de la primera zona de ventilación se puede formar agregando otra mezcla
Fig. 7.2 Secado de un solvato de heptano no estequiométrico en un secador Summix con agitación continua
durante el secado b agitación continua hasta el 3 % en peso de heptano residual y luego agitación intermitente
y c agitación intermitente durante el secado
o a través de la sección de generación de presión del dado al final del tornillo. El tiempo de residencia del material dentro de
las secciones de mezcla del tornillo debe optimizarse para el proceso de desvolatilización. Las secciones de mezcla cortas
con un tiempo de residencia mínimo no impartirán suficiente cizallamiento para derretir completamente la alimentación, lo
que evitará la formación de un sello de fusión.
Las secciones de mezcla que son demasiado largas harán que el material retroceda hacia la zona de alimentación o los
respiraderos, ya que los elementos de mezcla tienen muy poca capacidad de transporte hacia adelante (si es que tienen alguna).
Los elementos del tornillo transportador elegidos para las secciones ventiladas del tornillo deben tener bajos grados de
llenado cuando el proceso HME está funcionando a caudales específicos.
Esto ayudará a evitar que el material fundido fluya hacia la(s) ventilación(es) y permitirá la expansión adecuada de la
superficie del material fundido cuando esté expuesto a las presiones operativas más bajas que se ven en estas secciones
de tornillo con ventilación.
7.2.4 Procesamiento integrado de sustancias farmacéuticas y productos farmacéuticos
La figura 7.2 muestra el secado de tres lotes de un solvato de heptano API no estequiométrico en un secador Summix con
cantidades variables de agitación utilizadas durante el ciclo de secado. Estos lotes eran aproximadamente del mismo tamaño
y se usaron temperaturas y niveles de vacío similares durante el secado. Pasar de agitación intermitente a continua aumentó
la tasa de transferencia de masa y disminuyó la cantidad de tiempo necesario para
238 C. Brown et al.
Fig. 7.3 Eficiencias de desvolatilización por extrusión de fusión en caliente para el secado de solvato de heptano no
estequiométrico con diversas condiciones operativas de HME
alcance el nivel objetivo de disolvente residual (< 0,5 % en peso) desde aproximadamente 150 ha 10 h.
Sin embargo, cuando se amplió el proceso de secado por agitación continua, se produjo un polvo de API
cohesivo y poco fluido que no podía introducirse fácilmente en el paso HME aguas abajo.
Se desarrolló un proceso de producción mejorado al integrar los pasos de secado API y HME. El
solvato de heptano se secó hasta aproximadamente un 3 % en peso de heptano residual en el secador
Summix, ya que esta parte del proceso de secado era robusta y escalable y tardó un poco menos de 5 h
en completarse. El solvato de heptano al 3% en peso se mezcló luego con un polímero y un tensioactivo
y se desolvató en un TSE corrotante.
La Figura 7.3 muestra las eficiencias de desvolatilización de HME observadas en las escalas TSE
corrotantes de 16 mm y 27 mm. Las eficiencias de desvolatilización se correlacionan directamente con
la entrada de energía mecánica específica (SME) de la extrusora al material alimentado a la extrusora.
Se observan niveles de entrada de SME más altos con el TSE más pequeño y esto lleva a una
eliminación del 100 % del solvente a pequeña escala. Se observaron eficiencias de desvolatilización de
0,45 a 0,90 en la escala de 27 mm con niveles SME de 260 a 575 kJ/kg. Se pueden lograr eficiencias de
desvolatilización más altas en un nivel de entrada SME dado a través de cualquier combinación de
aumento de la temperatura del producto en las zonas de ventilación, reducción de las presiones de la
zona de ventilación o aumento de las velocidades del tornillo. Suponiendo que se utilicen perfiles de
tornillo geométricamente similares, mantener una tasa de alimentación específica constante al aumentar
la escala proporcionará un grado de llenado similar dentro de los elementos transportadores de las
secciones ventiladas del tornillo y ayudará a evitar el flujo de ventilación del material al aumentar la escala.
Tabla 7.2 Tasa de producción y tamaños de equipos a varias escalas
Etapa del producto Escala Tornillo exterior Producción Limitaciones típicas Fabricantes
diámetro calificar
(mm) (kg/h)
Fase I Micro 3–12 < 0,1–1 par, material Brabender,

alimentación, falta de dirección, termo,
geométrico trestec,
semejanza, corto personalizado
L/D, larga residencia fabricantes

hora
Fase II y Pequeña 16–20 1–10 Torque, largo termo,

biocomparison tiempo de residencia en Leistritz, Cope rion
estudios caudales bajos Thermo,
Leistritz,
Coperión
Fase III y Intermedio 24–30 10–50 manejo de materiales termo,

lanzamiento como recargar, Leistritz,
alimentación Coperión
Suministro Grande 40–50 50–250 Transferencia de calor, Leistritz,

venteo, enfriamiento de productosCoperión
Este proceso integrado resultó en un proceso más robusto y escalable en comparación con
el tradicional proceso de secado API de agitación continua y esto ayudará a asegurar que
se cumplen todos los CQA del producto farmacéutico final. Además, no hay aumento en el tiempo de ciclo de HME
era necesario para alcanzar el nivel objetivo de heptano residual (< 0,5% en peso de heptano relativo
al peso de API en la dispersión sólida amorfa) resultando en una reducción de
al menos 5 h de tiempo de ciclo de secado API tradicional como se muestra en la Fig. 7.2 (5 h necesarias para
pasar de 3 % en peso de heptano residual a < 0,5 % en peso con agitación continua durante todo el proceso
el secado). Esto es posible, incluso con los tiempos de residencia de material reducidos dentro
la extrusora de 27 mm (30-110 s como se muestra en la Fig. 7.3), debido a la optimización de la
temperatura del extrusor, presión y velocidades del tornillo.
7.3 Ampliación de las operaciones de extrusión
Al considerar la ampliación del proceso de extrusión, es instructivo primero

considere la escala de producción que podría ser necesaria en el curso del desarrollo de fármacos, y la escala
del equipo necesario para alcanzar ese nivel de producción. Porque
extrusión es un proceso intrínsecamente continuo, el nivel de producción se puede clasificar en términos de masa
de extruido producido por unidad de tiempo, mientras que el equipo
utilizado para lograr una tasa de producción determinada se clasifica principalmente por el diámetro exterior
de la sección transversal del tornillo. La Tabla 7.2 enumera las tasas de producción y el equipo típicos
tamaños para varias etapas del producto encontradas en el desarrollo farmacéutico.
240 C. Brown et al.
7.3.1 Consideraciones de producción a diferentes escalas
Debido a que HME es un proceso continuo con amplia flexibilidad en términos de velocidad y tiempo de
producción, no es necesario que se realice una ampliación a escala con mucha frecuencia. Generalmente,
solo se requieren dos básculas de equipo, siendo útiles básculas adicionales para minimizar el uso de
materia prima durante el proceso de desarrollo.
Para los experimentos de cribado de formulación de fase temprana en el momento de la fase I, un caudal
típico podría ser de 1 a 10 g/min, que se puede lograr en máquinas que van desde 3 a 12 mm de diámetro.
Aunque numerosos fabricantes anuncian equipos en el extremo más grande del rango de tamaño, para
diámetros de tornillo de 10 mm o menos, existen pocas opciones disponibles en el mercado. A esta escala
de producción, es difícil producir un producto de una manera completamente análoga a las escalas más
grandes.
Debido al tamaño de los polvos en relación con el tamaño del equipo, puede ser difícil incluso entregar el
material en el TSE sin sobrellenar los tornillos de alimentación, una condición conocida como alimentación
por inundación. Además, a velocidades muy bajas, los dosificadores por pérdida de peso empiezan a perder
precisión porque las fluctuaciones de escala son grandes en relación con la pérdida de peso que se mide. El
límite de torsión de los tornillos de la extrusora también se alcanza rápidamente, lo que limita aún más el
rendimiento de masa. Finalmente, debido al tamaño pequeño (p. ej., relación longitud:diámetro/L:D), hay
menos segmentos de barril y, por lo tanto, las temperaturas del barril no pueden controlarse con tanta
precisión en comparación con escalas más grandes. Por estas razones, los científicos de formulación a
menudo pasarán directamente a la fabricación a pequeña escala si hay suficiente material disponible.
La fabricación a pequeña escala con tornillos de 16 a 20 mm de diámetro suele ser la más fácil, porque
la tasa de producción de 1 a 10 kg/h es fácil de manejar y el tamaño del equipo está a la par con el tamaño
de quienes lo operan. Las condiciones de operación se pueden probar rápidamente, pero se debe tener
cuidado de que las condiciones elegidas para la producción tengan análogos a escalas más grandes, un
tema que se tratará más adelante en el capítulo. Al igual que con la escala micro, el par de la máquina o los
límites de alimentación por inundación son a menudo los que restringen la producción general.
En la escala intermedia encontrada durante la fase III y el lanzamiento del producto, las tasas de
producción aumentan a alrededor de 10 a 50 kg/h, y un diámetro de tornillo en el rango de 24 a 30 mm es
típico. Los sistemas requeridos para operar el proceso TSE se vuelven más complejos, con operaciones que
a menudo cambian de una sola alimentación de materiales premezclados a múltiples flujos de alimentación
de materia prima que ingresan a la extrusora en múltiples puertos de alimentación. Además de la complejidad,
los sistemas de recarga de materia prima deben operarse simultáneamente sin interrumpir el proceso de
alimentación de la extrusora, y el enfriamiento rápido del extruido fundido después de salir de la extrusora se
convierte en una consideración importante. Debido a que el área de la superficie del cilindro es más baja
disponible en comparación con las escalas más pequeñas, la ventilación, la desvolatilización y la transferencia
de calor se vuelven más difíciles, lo que requiere una cuidadosa consideración durante el desarrollo del
proceso a pequeña escala. Debido a que los tiempos de producción se alargan, fenómenos como la
acumulación de producto en los alimentadores, respiraderos y alrededor de la matriz pueden causar
interrupciones intermitentes o incluso la degradación del producto. El aumento de la temperatura del producto
generalmente ocurre por encima de lo que se ve a pequeña escala, porque la tasa de corte suele ser mayor
debido a la velocidad de rotación más rápida. En última instancia, la producción está limitada por cualquier
proceso que ocurra a la velocidad más lenta, desde el llenado, la alimentación, la extrusión o el enfriamiento rápido del produc
Durante la comercialización y el suministro a gran escala, un simple análisis puede

proporcionar una idea de la tasa de producción máxima que podría ser necesaria. Una carga de
fármaco extruido del 20 % y una dosis de 100 mg daría lugar a 500 mg de extruido por dosis, y
un producto de gran volumen puede vender 2 000 millones de dosis al año, lo que equivale a 1
millón de kg de extruido. Debido a que las extrusoras normalmente funcionan las 24 horas del
día, con paradas periódicas para limpieza y mantenimiento, el tiempo máximo de funcionamiento
por año sería de aproximadamente 6700 h, lo que resulta en una tasa de producción promedio
requerida de 150 kg/h. Debido a que esta cifra está dentro de la capacidad de una extrusora de
40 a 50 mm, no necesitamos considerar un equipo más grande, excepto en circunstancias
excepcionales. Para productos de menor volumen, del orden de 10 a 100 millones de dosis por
año, el equipo de escala intermedia puede satisfacer fácilmente la demanda de producción, y las
máquinas paralelas de escala intermedia a menudo se consideran en lugar de una sola máquina
a gran escala si hay incertidumbre en el producto. demanda o cuando varios productos deben
compartir el equipo de extrusión. Aunque los mismos principios de escalamiento se aplican
ampliamente, se espera que, en la mayoría de las circunstancias, los productos farmacéuticos
no requieran equipos más grandes que la escala intermedia.
7.3.2 Herramientas para evaluar la ampliación
Antes de considerar los diferentes métodos utilizados para escalar, el objetivo del proceso de
extrusión merece ser revisado. Al hacer la pregunta "¿Qué debe hacer nuestra extrusora?" es
obvio que la intención es mezclar API, polímero y tensioactivo, si está presente. A menudo, el
resultado deseado es una solución sólida amorfa de una sola fase, aunque ocasionalmente se
apunta a otras mezclas que contienen múltiples fases. Esto se logra mediante la adición de calor
y cizallamiento mecánico (es decir, mezclado) a los ingredientes del producto sin degradación.
Entonces, ¿cómo se mide el éxito de la ampliación? La respuesta depende del producto que
se esté considerando ampliar. Para algunos productos, el grado de mezcla es de suma
importancia y se obtiene un producto de calidad al garantizar como resultado una mezcla
monofásica estable. Para productos en los que no se puede lograr una sola fase, es deseable
asegurarse de que el tamaño del dominio de las fases de la mezcla alcance las dimensiones
más pequeñas posibles. Otros productos pueden ser sensibles a la humedad residual oa los
solventes del proceso de producción de API y, por lo tanto, la desvolatilización es una
preocupación clave. Finalmente, la degradación del API o de los excipientes suele ser una
limitación. En algunos casos, estos atributos pueden considerarse CQA, según la definición que
se aplique. En la práctica, más de un atributo de calidad determinará qué camino hacia la
ampliación se selecciona.
Mirando primero los análisis en línea, la concentración de API de extruido (< cAPI >)
generalmente se considera un CQA, y la desviación estándar de API (ÿAPI) es un indicador del
control del proceso. Cuando PAT permite la medición en línea de la concentración de API, ambas
mediciones se pueden capturar rápidamente en función de las condiciones de funcionamiento y
las escalas del equipo. PAT también permite una medición sencilla de la distribución del tiempo
de residencia (RTD; Bigert y Smith-Goettler 2011). Si el RTD y el producto
242 C. Brown et al.
se mantienen las temperaturas de salida, entonces esto puede indicar que el tiempo de temperatura del
producto se mantiene en todas las escalas. Aunque la temperatura y residencia del producto
tiempo varían de manera compleja a lo largo de la extrusora, las medidas simples de media
El tiempo de residencia, tmean, y la temperatura de salida del producto, Tmelt, indican que la cantidad de
el tiempo y la energía permitidos para la mezcla, difusión y desvolatilización son aproximadamente
igual en todas las escalas. Además, indica que la cantidad de cualquier producto de degradación
seguirá siendo similar en todas las escalas. Por lo tanto, estas medidas se recomiendan para su uso en
cualquier estudio de ampliación.
Además de los análisis en línea descritos, también se requieren pruebas fuera de línea. Específicamente,
las pruebas de liberación estándar, como el perfil de disolución de un producto y cualquier degradación
Los productos deben ser evaluados. Si no se obtiene en línea a través de PAT, el análisis y la uniformidad del
contenido del extruido deben medirse mediante pruebas de laboratorio fuera de línea. Cualquier solvente residual
(incluida el agua) deben medirse, ya que pueden tener un efecto plastificante que podría influir en la estabilidad
física y química del extruido. Finalmente, pruebas tales
como calorimetría de escala diferencial (DSC), difracción de rayos X (XRD), u otros deben
llevarse a cabo antes y después de mantener el producto en condiciones ambientales controladas, para
garantizar que se comprenda y controle el estado de fase del extruido
tiempo extraordinario.
7.3.3 Tipos de ampliación a escala
En un escenario típico, una gran cantidad (es decir, un lote) de material se fabricará con éxito utilizando una
cierta escala de equipo, configuración de tornillo y barril y operación.
condiciones como la velocidad del tornillo, el rendimiento másico y el perfil de temperatura del barril.
Posteriormente, la necesidad de material adicional exige que se amplíe el proceso.
Para un proceso por lotes convencional, como la mezcla en contenedores, escalar el número de lotes
producido requiere repetir el mismo proceso una y otra vez, o cambiar el
tamaño del equipo. Sin embargo, para escalar un proceso continuo como la extrusión por fusión,
hay cuatro opciones principales:
1. Escalado en paralelo—duplicación de operaciones unitarias para que equipos y

Se pueden utilizar condiciones de producción.
2. Escalar con el tiempo: aumentar la cantidad producida en el mismo equipo al mismo tiempo
condiciones de producción
3. Escalado con condiciones operativas: aumento de la tasa de producción en el mismo equipo
ment utilizando diferentes condiciones de producción
4. Escalar con el tamaño del equipo: cambiar el tamaño del equipo y hacer coincidir los más pequeños
condiciones de producción a escala
Para cada una de las opciones anteriores, existe un conjunto único de riesgos y beneficios que son
discutido en los párrafos siguientes.
7.3.4 Escalado en paralelo
Aparentemente la más fácil, esta opción es tentadora para las organizaciones adversas al riesgo porque
se pueden copiar un diseño de equipo conocido y las condiciones de funcionamiento, lo que reduce el
riesgo. En general, primero se debe intentar escalar con el tiempo o con las condiciones de operación, y
solo después de maximizar la producción con estas opciones se debe considerar el escalado en paralelo.
Aunque es tentador suponer que los análisis mencionados anteriormente para evaluar el aumento de
escala no son necesarios cuando se utiliza esta opción, es aconsejable verificar < cAPI >, Tmelt y el
RTD, ya que las diferencias sutiles entre las dimensiones de la máquina, las calibraciones, el desgaste ,
etc. deben ser entendidos.
7.3.5 Escalado con el tiempo
Escalar con el tiempo implica simplemente operar en condiciones conocidas durante períodos de tiempo
más largos. En muchas industrias fuera de la farmacéutica, las extrusoras funcionan las 24 horas del día
con períodos de parada limitados. Dentro de la industria farmacéutica, los programas de limpieza y
mantenimiento pueden restringir que los TSE operen en el orden de meses, pero es común encontrar
producción las 24 horas del día durante períodos que duran 1 semana o más. Por lo tanto, para una línea
de producción dedicada, se puede lograr un tiempo de actividad del equipo de 5000 a 7000 h. Cuando
se consideran períodos prolongados de tiempo de actividad, el equipo y el producto deben analizarse en
busca de signos de acumulación de material, atascos y/o degradación, ya que esto a menudo puede
limitar el tiempo que puede funcionar el equipo entre los ciclos de limpieza y mantenimiento. Para largos
períodos de tiempo de producción, se deben realizar análisis de estado estacionario que observen < cAPI
>, Tmelt y otros parámetros basados en conceptos de control estadístico de procesos, como las reglas
de Western Electric (Mont gomery et al. 1994). Si PAT está disponible, se pueden realizar análisis
avanzados para inferir el RTD en función de la respuesta dinámica del sistema a alteraciones en la
velocidad de alimentación del API u otras perturbaciones del proceso (Bigert y Smith-Goettler 2011), y
estos RTD se pueden comparar a lo largo del tiempo para identificar cualquier desviación en el rendimiento
del proceso.
Para productos con un espacio de diseño archivado o un rango aceptable probado, escalar la
producción cambiando las condiciones de operación es una tarea sencilla. En este caso, aumentar la
producción simplemente significa aumentar el rendimiento de masa de la extrusora, y esto debe hacerse
mientras se mantienen los parámetros de respuesta (es decir, tanto los no críticos como los CQA) dentro
del rango de lo que se sabe que es aceptable.
En muchas situaciones, una extrusora se operará con configuración de tornillo fijo, configuración de
barril y puntos de ajuste de temperatura del barril, mientras que la velocidad del tornillo y el rendimiento
de masa se pueden ajustar en respuesta a las demandas de producción. Por lo general, la configuración
de tornillo y barril se establece al principio del desarrollo del producto en función de las características
del producto, como la cantidad y el tipo de corrientes de alimentación, el grado de mezcla necesario y los
requisitos de ventilación. Una vez que se configuran, el perfil de temperatura del cilindro se ajusta para
minimizar el flujo de calor dentro y fuera de la cámara del tornillo, una condición conocida como operación
adiabática. Cuando esto se hace correctamente, toda la entrada de energía al producto provendrá del
tornillo y, por lo tanto, los cambios en el tiempo de residencia del material no darán lugar a pérdidas adicionales.
244 C. Brown et al.
Fig. 7.4 Diagrama de

funcionamiento de NQ para
una extrusora de doble husillo
(TSE) de 27 mm con ajustes de
temperatura de cilindro adiabáticos
adición o eliminación de calor a través del barril. Dado que solo quedan dos parámetros operativos,
el espacio se puede visualizar convenientemente en un diagrama operativo de velocidad del tornillo
(N) y caudal másico (Q) , como se muestra en la Fig. 7.4.
Al intentar moverse en el espacio operativo, es casi imposible cambiar la tasa de producción sin
afectar el RTD del sistema. Sin embargo, cuando la tasa de flujo másico se cambia simultáneamente
en proporción a la velocidad del tornillo, la tasa de alimentación específica del sistema, SFR = Q/ N,
se mantiene constante (Gao et al. 1999). Debido a que tanto el numerador como el denominador
tienen unidades de tiempo, las unidades de SFR, kg/hr/rpm, pueden reducirse a una forma más
conveniente, g/rev. Por tanto, si SFR se mantiene constante, el grado medio de llenado en el tornillo
extrusor se mantendrá constante. Aunque tmean cambie, el RTD en diferentes SFR adoptará una
forma común y se superpondrán entre sí cuando se normalicen por tmean (Zhang et al. 2008).
Además, las rotaciones de mezcla promedio = tmedia × N permanecerán constantes, lo que implica
que, en una primera aproximación, el grado de mezcla permanecerá constante. Y finalmente, el SME
para el producto permanecerá constante, lo que resultará en un Tmelt aproximadamente igual si se
mantienen los ajustes de temperatura del cilindro adiabático. Para el sistema de ejemplo que se
muestra en la figura 7.4, el espacio operativo se basa en N = 380 ± 80 rpm y Q = 26 ± 13 kg/hr, los
límites se definen principalmente por las limitaciones del equipo.
Para polímeros de alta viscosidad, el límite de torsión del TSE también podría restringir la producción.
Otras limitaciones relacionadas con el tiempo de residencia del sistema, la ventilación, la transferencia
de calor o la tasa de corte podrían ser dominantes al considerar diferentes productos. Para el producto
descrito en la figura 7.4, moverse a extremos opuestos del espacio operativo a lo largo de la línea
SFR = 0,07 kg/h/rpm da como resultado un cambio en Q de 21 kg/h a 32 kg/h, y un cambio en tmean
de 60 s a 40 s. Para la mayoría de los productos, un cambio de esta magnitud no sería lo
suficientemente sustancial como para afectar la calidad del producto, aunque esa determinación debe
hacerse caso por caso en función de las características individuales del producto. Por ejemplo, los
procesos de extrusión reactiva dependientes del tiempo serían una excepción a esto.
En resumen, moverse por el espacio operativo a una escala dada a lo largo de líneas de SFR
constante tiene un respaldo empírico para justificar que el producto fabricado
Tabla 7.3 Análisis para evaluar el aumento de escala de la extrusión por fusión
Análisis de estado estacionario en línea Análisis dinámicos en línea Análisis fuera de línea
Tmelt (también conocido como producto Distribución general del tiempo Pruebas de liberación estándar (p. ej.,
o temperatura de salida) de residencia (RTD, también conocida ensayo, uniformidad del contenido, perfil
como distribución de edad de salida = E(t)) de disolución, productos de degradación)
<cAPI> y ÿAPI (media y desviación tmedia, ÿ2 (media y varianza de RTD) Pruebas de dispersión sólida estándar (p.
estándar de la concentración de API) ej., DSC, XRD)
tlag, ÿ (tiempo de retraso y constante de Estudios de estabilidad de humedad

Tpost-apagado
tiempo de distribución, encontrado al modelar residual/disolventes
RTD)
Energía mecánica específica Porcentaje promedio de llenado del Mezcla (p. ej., NMR, AFM o Cp a través de
(SME = entrada de energía del extrusor, masa de mezcla y rotaciones de DSC si hay más de una fase)
tornillo/kg de producto) mezcla
Pdie
Flujo de calor del barril
Calorimetría de escala diferencial DSC , difracción de rayos X XRD , resonancia magnética nuclear NMR , microscopía de fuerza atómica
AFM
en diferentes condiciones de operación son casi equivalentes. Cuando las condiciones cambiantes dan
como resultado que SFR no se mantenga constante, los análisis enumerados en la Tabla 7.3 se pueden
usar para evaluar el impacto de los cambios en las propiedades del producto resultante.
7.3.6 Escalado con el tamaño del equipo
Se esperaría escalar entre diferentes tamaños de equipos solo una o dos veces para la mayoría de los
productos. Cuando ocurre, generalmente se debe a que ya se ha realizado el escalado con el tiempo y
las condiciones de operación, y aún se requiere producción adicional. Cuando este es el caso, la
principal estrategia de aumento de escala recomendada aquí se basa en la geometría de la extrusora,
como se muestra en la Fig. 7.5.
Para un TSE bilobal corrotatorio perfectamente autolimpiante, solo dos parámetros definen toda la
geometría de la sección transversal (Booy 1963), a saber, los diámetros interno y externo del tornillo, Di
y Do. Juntos, estos parámetros establecen la distancia de la línea central del tornillo, CL = (Di+Do)/2. En
la práctica, los tornillos no se limpian perfectamente entre sí o con el cilindro, sino que se mantiene un
pequeño juego que también debe definirse. Por lo tanto, el diámetro del barril, Db, es ligeramente mayor
que Do, por lo que normalmente 0,1 mm < Db– Do < 0,2 mm. El espacio intersticial entre los tornillos y
el cilindro se denomina volumen libre, Vlibre, y es este volumen el que tiene mayor interés durante los
cálculos de aumento de escala.
246 C. Brown et al.
Fig. 7.5 Dimensiones de los

elementos críticos para la extrusora
componentes
7.3.7 Estrategia de escalado volumétrico
Aunque Do/Di puede variar de un fabricante a otro, este parámetro a menudo se mantiene constante en
función de la escala dentro del equipo fabricado por el mismo fabricante (se dice que estas máquinas
tienen secciones transversales geométricamente similares). Esta sección transversal del tornillo es la
misma para casi todos los tipos de elementos, ya sean segmentos de transporte o de mezcla. La figura
7.5 muestra los elementos de transporte y mezcla para tres básculas de la familia de TSE Leistritz ZSE
HP, donde Do/Di = 1,5.
Para máquinas con secciones transversales geométricamente similares, el área libre de la sección
transversal se puede determinar a partir de un solo parámetro, Do. Como la longitud del TSE también se
especifica en términos de su relación longitud/diámetro, L/Do, Vlibre de un TSE se puede determinar
mediante la definición de Do y, en consecuencia , Vlibre ÿ D3 El
.
La estrategia de escalamiento volumétrico, también conocida como escalamiento por volumen libre,
requiere que la relación entre el rendimiento de masa y el volumen libre, Q/Vlibre, se mantenga constante .
cuando se mueve entre las escalas del extrusor. Como resultado, el rendimiento de masa entre
diferentes escalas para máquinas geométricamente similares es simplemente Q2 = Q1(Do,2/Do,1) 3.
Si un cambio en los fabricantes de extrusoras da como resultado una geometría diferente, entonces
la relación de rendimiento de masa cambia a Q2 = Q1(Vlibre,2/Vlibre,1) 3.
En general, la estrategia de escalamiento volumétrico, descrita extensamente por varios autores
(Tadmor y Gogos 2006) se puede resumir en las siguientes reglas que describen qué hacer cuando
se cambia de escala:
1. Se mantiene la relación entre la longitud y el diámetro de los tornillos del

extrusor. 2. El perfil del tornillo del extrusor (es decir, la zona de mezcla y los tipos de zona de transporte y
posiciones) se empareja en la medida de lo posible
3. La configuración del cilindro del extrusor (es decir, posición de alimentación, posición del puerto de ventilación, etc.) es
mantenido
4. El perfil de temperatura del cilindro del extrusor sigue siendo el mismo
5. La temperatura del cilindro del extrusor se configura para operación
adiabática 6. La velocidad del tornillo del extrusor se mantiene constante 7.
El caudal másico a través del extrusor se escala en proporción al volumen libre del tornillo del extrusor
8. En la matriz, se mantiene la caída de presión, que se logra cuando el diámetro de los orificios se
mantiene constante y el área de la sección transversal aumenta proporcionalmente al aumento
del caudal másico.
Cuando se utilizan estos principios, las siguientes respuestas del proceso serán similares entre
diferentes escalas de extrusoras:
una. Energía mecánica específica, SME b.

Temperatura del producto a la salida del extrusor, Tmelt c.
Fracción de relleno a lo largo de la extrusora d. RTD total,
E(t) e. Rotaciones de mezcla promedio = N × tmean
A modo de ejemplo de cómo puede funcionar la estrategia de escalamiento volumétrico, la Fig. 7.6
muestra el RTD obtenido de dos extrusoras de la serie Leistritz ZSE. Usando esta estrategia, se
espera escalar una extrusora Leistritz ZSE18-HP con Do = 17,8 mm y operando a N = 380 rpm y Q =
6,8 kg/hr a una Leistritz ZSE 27-HP con Do = 27,0 mm y operando a un rendimiento de Q = (27 mm/
17,8 mm)3 × 6,8 kg/h = 23,7 kg/h.
El RTD es solo una medida de la similitud entre las escalas, pero debido a que juega un papel
tan dominante en la determinación de las características del producto, es el enfoque aquí, y se han
omitido otros análisis en aras de la brevedad. Se recomienda que cualquier persona que realice
operaciones de aumento de escala para productos farmacéuticos fabricados con EET realice todos
los análisis enumerados en negrita en la Tabla 7.3 para garantizar que los productos sean
equivalentes en todas las escalas. Además, se recomienda la verificación del rendimiento del proceso
en estado estacionario utilizando la estrategia de prueba descrita en la Tabla 7.4 para probar varios
aspectos de la operación para confirmar la solidez de la fabricación.
248 C. Brown et al.
Fig. 7.6 Supervisión de la distribución del tiempo de residencia (RTD) de las operaciones de extrusión
Tabla 7.4 Atributos críticos de calidad (CQA) e impacto en la formulación/proceso durante la extrusión
Atributo de calidad Alimentación de Fundido/mezclado Salida del troquel/moldeado Enfriamiento Aguas abajo:
crítico excipientes granulación en seco,
compresión y
envasado
Uniformidad de contenido ......
Ensayo
Pureza/degradados
formulario API
Propiedades físicas— ......

densidad, tamaño de partícula
Impacto sospechado o confirmado del paso de procesamiento en el CQA
7.3.8 Estrategia de escalamiento limitado de transferencia de calor
Aunque se recomienda que las temperaturas del cilindro del extrusor se establezcan para una operación
adiabática, esto no siempre se puede lograr, especialmente cuando la temperatura deseada del producto
está muy por debajo de la temperatura a la que se lleva a cabo la mezcla. En este caso, el barril podría
colocarse más alto alrededor de los elementos de mezcla más restrictivos y luego colocarse a
temperaturas más frías aguas abajo, de modo que la temperatura del producto disminuya a medida que
se acerca a la matriz. Debido a que la transferencia de calor ocurre a lo largo de la superficie del cilindro
y el área de la superficie del cilindro cambia proporcionalmente aprimera
D2 a través
aproximación
de las escalas,
sería que
unaQ2 =
El
Q1(Do,2/Do,1) 2. Pero debido a que escalar el rendimiento de esta manera
cambia el RTD, se asignará más tiempo para la transferencia de calor con el barril a mayor
tiempos de residencia, y la velocidad de flujo Q2 que resulta en la misma temperatura del producto Tmelt
2
algún lugar entre Q1(Do,2/Do,1) < Q2 < Q1(Do,2/Do,1) 3. Porque aver estará en
la velocidad de cizallamiento de la edad también aumenta con el aumento de Do, SME puede aumentar incluso cuando N es
constante, y este efecto se vuelve más prominente a bajas temperaturas del producto
donde la viscosidad es mayor. Como puede verse, el escalado basado en las limitaciones de transferencia de
calor es un proceso complejo con muchos parámetros que interactúan. Para escalar efectivamente
estos tipos de procesos, la experimentación y el modelado adicionales pueden ser necesarios
para producir un proceso óptimo a escala.
7.4 Tecnología analítica de procesos para extrusión por fusión
Las tecnologías analíticas de proceso y extrusión (PAT) se han utilizado durante casi un
siglo en las industrias de plásticos y alimentos, pero ambas son relativamente nuevas en la industria farmacéutica
(Akdogan 1999; Workman et al. 2005; Crowley et al. 2007). En
En 2002, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) inició una iniciativa,
"CGMP farmacéuticos para el siglo XXI: un enfoque basado en el riesgo", que arrojó el
Guía de 2004 “Tecnología analítica de procesos (PAT): un marco para la fabricación farmacéutica innovadora y
el aseguramiento de la calidad” (Guía para la industria
2004a, b). El alcance de PAT, tal como lo define la guía de la FDA, abarca mediciones en línea, en línea o en
línea para mejorar la comprensión del proceso y permitir
optimización, control y calidad del producto por diseño a través de los siguientes mecanismos:
• Herramientas multivariantes para diseño, adquisición de datos y análisis

• Analizadores de procesos
• Herramientas de control de procesos
• Herramientas de mejora continua y gestión del conocimiento
Las mediciones del analizador de procesos, por ejemplo, espectros o imágenes químicas, normalmente requieren
una transformación matemática, por ejemplo, análisis de datos multivariados, para correlacionar los datos
analíticos del proceso con un atributo de producto crítico más relevante para el espacio de diseño
definición. Para abreviar, a lo largo de esta sección el sistema de medición que produce
datos analíticos del proceso se observa como un método PAT y la subsiguiente matemática
la transformación se describe como un modelo. Renunciar a un debate sobre lo que constituye
un analizador de procesos, es decir, un sensor de temperatura frente a una sonda de fibra óptica Raman, aquí
se centra en los analizadores de procesos que producen datos multivariados.
Las ventajas particulares de HME no se pueden realizar completamente sin el uso de PAT.
Por ejemplo, la utilización de una matriz polimérica es ventajosa desde la perspectiva de la administración de
fármacos; sin embargo, complica la extracción de la sustancia farmacológica del extruido para
análisis fuera de línea, como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; Tumuluri
et al. 2008). Además, el procesamiento continuo, o el potencial del mismo, requiere garantía de calidad en
tiempo real. PAT permite mejor la fabricación continua como
cualquier desviación de atributo de calidad se puede identificar en tiempo real en lugar de tener que
descartar todo el lote.
250 C. Brown et al.
Fig. 7.7 Esquema de la integración de la tecnología analítica de procesos (PAT) en la extrusión por fusión
En 2008, Tumuluri et al. usó un método y un modelo Raman en línea para cuantificar las
sustancias farmacológicas en dos formulaciones respectivas, confirmó la transferibilidad del modelo
de la escala de laboratorio a la escala piloto y demostró inadvertidamente la detección del cambio
de forma (Tumuluri et al. 2008). Además, en 2008, Wang et al. informaron sobre la espectroscopia
UV/VIS en línea para la detección de degradación térmica. (2008). Desde entonces, se han
informado múltiples aplicaciones PAT de espectroscopía NIR y Raman durante HME farmacéutica
para la cuantificación de sustancias farmacológicas en tiempo real (Saerens et al.
2011, 2012; Krier et al. 2013; Wahl et al. 2013), caracterización de estado sólido (Saerens et al.
2011, 2012; Almeida et al. 2012; Kelly et al. 2012 ) y determinación del tiempo de residencia del
material (Markl et al. 2013).
En este documento se detalla la implementación de un modo de transmisión en línea, el método
NIRS de transformada de Fourier (FT) y un modelo de mínimos cuadrados parciales (PLS) para
respaldar la plataforma de fabricación HME para demostrar cómo PAT puede brindar comprensión
del proceso, detección de fallas del proceso. , y garantía de calidad en tiempo real del producto
farmacéutico intermedio.
El espectrómetro NIR se integró a la extrusora a través de un adaptador de matriz controlado
por temperatura en línea personalizado con una longitud de camino óptico fijo, como se muestra en
la Fig. 7.7. Las sondas de transmisión de fibra única tienen roscas de montaje estándar de 1/2–20
UNF y se atornillan en el adaptador de matriz de manera que queden perpendiculares al plano del
material. Las sondas han sido diseñadas para asentarse al ras dentro del adaptador de troquel para
minimizar las fluctuaciones de la longitud del camino óptico, para que sean resistentes a las
temperaturas de funcionamiento exteriores y para soportar presiones de hasta 1500 psi.
PLS es una técnica de regresión lineal multivariante de uso común y se aplicó a datos espectrales
para predicciones de concentración de surfactante y sustancia farmacológica en tiempo real.
Para que se utilice un modelo de este tipo, se debe realizar una inversión inicial, ya que las muestras de
calibración PAT normalmente se fabrican en lugar de prepararse en un laboratorio.
Las muestras de calibración se extruyeron a propósito con niveles variables de sustancia farmacológica
y tensioactivo mientras se variaban las tasas de rendimiento del material. Las muestras se extrajeron al
salir del adaptador de matriz, se dejaron enfriar, se etiquetaron con la marca de tiempo NIRS en el
momento de la recolección y se enviaron para mediciones de referencia fuera de línea, es decir, ensayo HPLC.
El riesgo potencial relacionado con la alineación imprecisa de los espectros con la medición de referencia
fuera de línea se mitigó al garantizar que se estableciera un estado estable durante la recolección de
muestras.
Un modelo PAT preciso y sólido requiere un conjunto de calibración que contenga información
química o física sobre el atributo de interés e incluya fuentes anticipadas de variación. La variación
anticipada incluye, entre otros, diferentes lotes de materia prima, diferentes escalas de producción y
diferentes espectrómetros y equipos de procesamiento. Es de suma importancia que se utilice un
conjunto de validación independiente que abarque el espacio operativo definido por el conjunto de
calibración para la validación del modelo. Lograr todos estos requisitos del modelo en una sola campaña
es improbable. Como tal, los modelos suelen ser un trabajo en progreso hasta que se hacen la transición
para respaldar la producción comercial de rutina. Por lo tanto, el desarrollo del modelo PAT debe verse
como un ciclo de vida e idealmente progresaría en paralelo con el desarrollo del proceso. El desarrollo
simultáneo es un enfoque eficiente para producir un modelo que sea robusto a los parámetros variados
durante el procesamiento de los experimentos de alcance, por ejemplo, la velocidad del tornillo y la Tmelt
extruida. Se ha utilizado un enfoque de actualización del modelo con cada campaña de fabricación para
agregar muestras de calibración al conjunto de calibración existente y regenerar el modelo. Una vez que
se logra la producción comercial de rutina, las actualizaciones del modelo deben depender únicamente
de los cambios en el proceso de fabricación.
Se requiere un modelo validado para garantizar la calidad en tiempo real del producto farmacéutico
intermedio. Una vez que se ha iniciado un ciclo de vida de desarrollo del modelo, el modelo se puede
implementar para la comprensión del proceso y la detección de fallas del proceso. Se recomienda que
los elementos de validación, como la especificidad, la linealidad, la precisión y la exactitud, se evalúen
antes de implementar el modelo con fines de desarrollo y, luego, el modelo se valide formalmente
mediante un conjunto de validación representativo e independiente antes de la implementación con fines
de evaluación en tiempo real. seguro de calidad.
7.4.1 Comprensión del proceso
Las aplicaciones de comprensión de procesos del método NIRS HME proporcionado se han utilizado
para controlar la transición de la extrusión placebo a la extrusión activa durante el arranque activo del
lote y la purga de la extrusora durante el apagado y la limpieza. Además, el método NIRS HME se ha
utilizado para estudiar la RTD de la sustancia farmacológica en la extrusora y el grado de mezcla. Se ha
logrado una comprensión significativa del proceso mediante la aplicación del método PAT dado para la
determinación de RTD de sustancias farmacológicas como
252 C. Brown et al.
Fig. 7.8 Monitoreo en tiempo real de la composición del extruido usando monitoreo en línea. (Bigert y
Smith-Goettler 2011)
una función de condiciones de proceso variables (p. ej., rendimientos de material, barriles variables)
temperaturas y diferentes perfiles de tornillo). Ilustrado en la Fig. 7.8, un multicomponente
El análisis permite la evaluación de otros niveles de material en la formulación, así como
que se puede integrar para admitir el rechazo en caso de perturbaciones del sistema. En última instancia,
esto se puede ampliar para proporcionar una comprensión integral de la extrusión.
rendimiento capaz de admitir la liberación en tiempo real.
7.4.2 Detección de fallos de proceso
Los científicos y operadores de fabricación deben mantener un equilibrio entre la supervisión del proceso y
el apoyo a la fabricación. En cuanto al proceso
aspecto de monitoreo, es más fácil simplificar la naturaleza multivariada de un proceso tan complicado en
un flujo de datos reducido que es representativo de la calidad del producto,
es decir, predicción NIRS de sustancia farmacológica y concentración de tensioactivo. Durante HME,
las fallas del proceso se han identificado de forma inmediata y sencilla a partir de las alarmas activadas por
predicciones de concentración que exceden las especificaciones. Cuando esto sucede, la recolección
intermedia del producto farmacéutico se desvía hacia los desechos. Entonces varios parámetros del proceso son
verificado para identificar la causa raíz de la desviación de composición.
La importancia de PAT en lugar de simplemente depender de las tasas de alimentación y la masa
equilibrio para determinar la concentración se describe mejor con un ejemplo. Durante un ejemplo de
desarrollo representativo de una falla de proceso de este tipo, la concentración de la sustancia farmacológica
(%wt/wt) se desvió hacia arriba, finalmente excedió el límite de alarma. El flujo de material extruido se
desvió inmediatamente hacia el desecho y, mientras se desviaba hacia el desecho, se investigaron los
parámetros del proceso asociados con los alimentadores de material. En esta circunstancia, un cambio
en los lotes de la sustancia farmacológica con diferentes densidades aparentes hizo que el material se
alimentara a una velocidad mayor que el punto establecido. El material continuó siendo desviado hasta
que el alimentador alcanzó un estado estable alrededor de un punto de referencia ajustado y la respuesta
NIR se observó de cerca para evaluar el resultado de esta acción. En cuestión de minutos, se identificó
el problema, se aisló el extruido sospechoso del extruido de calidad, se corrigió la falla y se reanudó la
recolección del producto de calidad. Sin las predicciones de concentración en tiempo real proporcionadas
por PAT, habría sido necesario poner en cuarentena el tambor de extruido para realizar más pruebas.
En el peor de los casos, se habría perdido todo el lote. Como se señaló anteriormente, se podría
argumentar que el monitoreo del flujo de material habría identificado en última instancia el trastorno del
proceso si no se hubiera implementado el monitoreo PAT. Sin embargo, el problema es mucho más
complejo en el sentido de que si la alteración se hubiera detectado mediante un parámetro de proceso,
es decir, el caudal, no se habría sabido si la alteración era lo suficientemente significativa como para
poner en riesgo la calidad del producto y, de ser así, , por cuanto tiempo.
7.4.3 Garantía de calidad en tiempo real
Para el ejemplo específico descrito, se probó la linealidad, la precisión y el sesgo del modelo de
calibración con muestras de validación independientes, lo que significa que no se incluyeron en el
conjunto de calibración. Los respectivos modelos de predicción de concentración de tensioactivo y
sustancia farmacológica arrojaron coeficientes de correlación > 0,990 y valores de error cuadrático medio
de predicción (RMSEP) < 1 % (peso/peso) que corresponden a las expectativas de precisión y linealidad
definidas en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP ) e ICH para metodologías de prueba basadas
en laboratorio. No hubo sesgo significativo entre las estimaciones del modelo PAT y las del método de
HPLC fuera de línea de referencia. Cabe destacar que la ampliación desde el desarrollo hasta la
comercialización de los procesos de fabricación continuos, si corresponde, no es tan significativa en
relación con los procesos por lotes. Esto es importante con respecto a la facilidad de transferencia del
modelo PAT.
En el ejemplo dado, así como en otros productos farmacéuticos extruidos por fusión en caliente, se
mitigó una transferencia de modelo PAT formal dado que el modelo PAT se construyó en los sitios de
desarrollo y comercialización, ya que se utilizó el mismo espectrómetro modelo y la misma extrusora a
escala desde el desarrollo hasta la comercialización. .
Una estrategia de mitigación de riesgos en los modelos de regresión multivariable, como el modelo
descrito aquí para la predicción de la concentración, es emplear métodos de detección de valores atípicos.
Los métodos de detección de valores atípicos son pruebas estadísticas que se llevan a cabo para
determinar si el análisis de una respuesta multivariable utilizando un modelo de calibración representa
un resultado fuera del espacio de calibración. Los valores T2 de Hotelling y los valores de varianza
residual se pueden informar en tiempo real. Ambas métricas son representativas de las distancias del
modelo, donde los valores T2 de Hotelling representan la distancia de una observación (espectro) al
origen del modelo y los valores de varianza residual representan la distancia de una observación
254 C. Brown et al.
(espectro) al plano del modelo. Por lo tanto, la métrica de la varianza residual sería sensible a un valor
atípico que estuviera en el origen XY, pero desplazado a lo largo del eje Z. Sin embargo, la métrica T2 de
Hotelling es más sensible a otros tipos de valores atípicos; por ejemplo, donde el modelo describe la
coordenada Z pero la coordenada X o Y es bastante diferente. Por lo tanto, es recomendable observar
ambos tipos de gráficos de detección de valores atípicos.
Por lo tanto, de manera rutinaria para cada medición espectral, estos diagnósticos se han calculado para
reducir el riesgo de hacer predicciones de concentración con espectros que están fuera del rango validado
o espacio de calibración. Hay varias razones por las que un espectro puede identificarse como un valor
atípico, entre ellas: no hay extrusión en la interfaz espectroscópica, hay suciedad en la sonda, la
concentración está fuera del rango de predicción validado o hay una diferencia como la degradación
química o una transformación de fase.
7.4.4 Operacionalización PAT
La puesta en funcionamiento de PAT se logra a través de hardware y software integrados que permiten
el control de instrumentos, el análisis de datos, la visualización y el archivo, y la integración del instrumento
a un sistema de automatización. Los métodos/modelos PAT están destinados a la implementación en el
suministro de rutina cuando el medicamento se lanza al mercado. El siguiente paso en el ejemplo descrito
anteriormente fue utilizar los valores de predicción de la concentración del tensioactivo y la sustancia
farmacológica para automatizar el desvío hacia el desecho siempre que haya una alarma fuera de
especificación. La lógica de automatización utiliza paquetes como entradas SIPAT para controlar la puerta
del interruptor de la extrusora (recolección de productos de calidad frente a desperdicios).
Un componente habilitado que esté fuera de los límites generará una alarma y un componente no
habilitado que esté fuera de los límites generará una advertencia.
Se requiere reconocimiento de alarma. La alarma se habilita una vez que el estado del medicamento se
ha establecido como "bueno", para permitir que el proceso llegue a una condición normal y estable. Los
ejemplos de componentes habilitados para el control de la puerta de conmutación han sido las
concentraciones de componentes materiales (sustancia farmacéutica y surfactante), diagnósticos atípicos
(T2 de Hotelling y residuos espectrales) y parámetros de proceso.
Los beneficios de PAT abarcan el desarrollo, la comercialización y el suministro. PAT integrado en
la plataforma HME al principio del desarrollo del proceso ha facilitado un modelo resistente a las
variaciones del proceso y, por lo tanto, brindará flexibilidad al proceso después de la aprobación
regulatoria del producto farmacéutico. En múltiples aplicaciones de productos farmacéuticos HME, el
monitoreo PAT ha identificado y facilitado la corrección de fallas del proceso al mismo tiempo que brinda
garantía de calidad a través del control de avance del interruptor de la puerta de desechos.
7.5 Calidad por diseño para extrusión por fusión
La iniciativa de calidad por diseño (QbD) surgió para fomentar la innovación y la implementación de
nuevas tecnologías de fabricación junto con la mejora de la ciencia y el riesgo.
enfoques regulatorios. Tal como se define en ICH Q8, (2009a), QbD se considera un enfoque
sistémico para el desarrollo que comienza con objetivos predefinidos y enfatiza la comprensión del
producto y el proceso y el control del proceso, basado en ciencia sólida y gestión de riesgos de
calidad.
La “zanahoria” para QbD inicialmente residía en las agencias reguladoras que proponían que la
demostración efectiva de una mejor comprensión del producto en la solicitud de registro crearía
flexibilidad regulatoria, tal vez en forma de lanzamiento en tiempo real o pruebas reducidas del
producto final, notificaciones de cambio posteriores a la aprobación reducidas. , flexibilidad de escala
de fabricación y oportunidades para la optimización continua del proceso una vez en el espacio
comercial. El grado de flexibilidad regulatoria realmente logrado con QbD ciertamente puede ser
debatido. Lo que parece haber consenso es que el desarrollo estructurado y centrado en QbD produce
una mejor comprensión del proceso que da como resultado procesos más sólidos a escala de
fabricación. Estos procesos en general deberían tener menos riesgo en la validación, mayor garantía
de suministro, menos eventos atípicos y un rendimiento más consistente en el espacio comercial,
incluso en el caso de que no se alcance toda la gama de flexibilidad regulatoria.
Las expectativas para QbD son que las actividades de desarrollo progresen considerando
primero la experiencia del paciente a través del perfil del producto objetivo de calidad. Esto debe ir
seguido de una definición de los CQA del producto. Las actividades de evaluación de riesgos (RA)
ocurren a continuación para identificar cómo se ven influenciados estos CQA. Las actividades de RA
también aseguran que los esfuerzos de desarrollo sean proporcionales al grado de riesgo para el
paciente. El final natural de las actividades de desarrollo debe ser cuando exista una mejor
comprensión para asegurar el logro constante de los CQA a través de una estrategia de control rigurosa.
Tras la transferencia de tecnología y la transición a la producción comercial de rutina, los elementos
del ciclo de vida del sistema entran en juego, asegurando que el proceso sea monitoreado, los
cambios del proceso sean administrados y el proceso se mantenga en un estado de control. Cada
una de estas etapas del proceso de gestión de riesgos de calidad que logra QbD se discutirá a su vez
con mayor detalle dentro del contexto de HME.
7.5.1 Perfil de producto objetivo de calidad, definición

de CQA y RA inicial
Un principio rector dentro de QbD es impulsar la comprensión mejorada con un enfoque en la calidad
del producto definida en el contexto de la experiencia prevista del paciente. Este esfuerzo comienza
con el perfil del producto objetivo de calidad (QTPP), donde los elementos que incluyen la forma de
dosificación prevista, la concentración, el perfil de liberación, la pureza y la apariencia (si bien no
están directamente relacionados con la seguridad y la eficacia, son importantes para el reconocimiento
de la dosis y la adherencia). esbozado. El QTPP permite una identificación más fácil de aquellos CQA
que deben controlarse para garantizar la calidad del producto.
Centrándose en estos CQA, las actividades avanzan al considerar en qué parte del proceso los
CQA pueden verse influenciados, por ejemplo, por la configuración de parámetros o los atributos del
material entrante. Aquí, las herramientas de RA estructuradas entran en juego, asegurando que se
considere el proceso en su totalidad, con todas las fuentes de impacto potencial en los CQA investigadas.
256 C. Brown et al.
Tabla 7.5 Atributos de liberación y estrategia de control para la extrusión por fusión
CQA Control de materiales Control en proceso Control por diseño de proceso Criterios de liberación de
productos farmacéuticos
Formulario API final El polímero y el Fusión/ Mezcla: valores Melt/ Mix: perfil de NA (sin API crys
en tableta surfactante cumplen con reales de temperatura del tornillo fijo. Rango de RPM, talline en
las especificaciones de CoAbarril en zonas aguas temperatura del cilindro y salida HME)
arriba de la matriz velocidad de alimentación
dentro de los parámetros del
espacio de diseño.
Velocidad del
tornillo designada CPP
El outlet: Salida del troquel/

Supervise la presión y moldeado: temperatura del cilindro
derrita
Enfriamiento: espacio entre
temperatura.
rollos enfriados y rangos de
espacio de diseño de temperatura
Espectroscopia en
línea para la forma
Granulación, compresión
y envasado en seco
aguas abajo : rango de
humedad máximo especificado
Certificado de análisis COA , atributo de calidad crítico CQA , ingrediente farmacéutico activo API ,
Extrusión de fusión en caliente HME , RPM revoluciones por minuto, hélice de paso controlable CPP
Los ejercicios de RA prudentes aseguran que se despliega el esfuerzo apropiado de acuerdo con el
grado de riesgo. En la Tabla 7.5 se muestra un ejemplo de tal RA para la forma final de API en el
producto farmacéutico .
La guía de ICH indica que “no siempre es apropiado ni siempre es necesario utilizar un proceso
formal de gestión de riesgos” (ICH Q9 2006). Sin embargo, las actividades de RA son de mayor valor
agregado cuando se intentan lo suficientemente temprano dentro de un programa de desarrollo para
ayudar a priorizar las actividades. Esto también ayuda a garantizar que la calidad se diseñe en el
producto, en lugar de depender únicamente de las especificaciones del producto y las pruebas de
lanzamiento como medio para el control del proceso. Las actividades tempranas de RA también pueden
ayudar a garantizar que los elementos de escala se consideren y se tengan en cuenta en la estrategia de desarrollo.
Tener en cuenta las sensibilidades del material, por ejemplo, el corte, el tiempo a la temperatura o la
temperatura mínima para lograr la conversión al estado amorfo, puede ayudar a priorizar dónde podrían
progresar las actividades de desarrollo, y hacerlo teniendo en cuenta el equipo a escala de producción.
Por ejemplo, si se sabe que el polímero es sensible al cizallamiento, tal vez centrarse en comprender
el impacto de la velocidad de la punta del tornillo en el rendimiento y mantenerlo en todas las escalas
superaría los intentos de lograr una temperatura máxima y un tiempo de residencia idénticos. Abordar
de manera efectiva estas preocupaciones puede reducir el riesgo relacionado con la verificación del
espacio de diseño o los rangos aceptables comprobados a escala. Esto también está en línea con la
guía regulatoria que especifica la "... necesidad de considerar los efectos de
escala. Sin embargo, normalmente no es necesario explorar todo el rango operativo a escala comercial
si los datos de diseño del proceso pueden proporcionar seguridad”.
Los primeros experimentos pueden incluir pruebas exploratorias de un factor a la vez para
comprender la sensibilidad del proceso, o diseños de tipo Plackett-Burman altamente fraccionados para
detectar efectos principales o interacciones de segundo orden de alto nivel. Una vez más, con una línea
de visión hacia la fabricación comercial, las evaluaciones podrían comenzar a considerar el espacio de
diseño frente a las designaciones de rango aceptables comprobadas. La expectativa para los rangos de
espacio de diseño sería proporcionar los detalles técnicos para respaldar que operar dentro de los rangos
definidos asegura el logro de los CQA. Cuando esta comprensión del proceso es de naturaleza
multivariada, es decir, se entiende que la interdependencia entre las variables del proceso permite
modificar múltiples parámetros y la comprensión de su influencia aditiva aún logra atributos de calidad,
se dice que es un espacio de diseño.
Cuando la influencia de los parámetros individuales no se entiende en el contexto de otros parámetros
del proceso, se dice que estos rangos son rangos aceptables comprobados.
7.5.2 Estrategia de Control y Evaluación de Riesgos en Etapas Avanzadas
A medida que aumenta el conocimiento sobre el proceso, también debería aumentar el rigor de las
actividades de RA, lo que requiere revisar las actividades de las primeras etapas. La expectativa para las
actividades de RA es que deben lograr una toma de decisiones que sea transparente y reproducible, y
puede implicar agregar elementos que incluyen la probabilidad de ocurrencia, la detectabilidad y la
probabilidad de ocurrencia de las RA de etapa temprana.
También es útil considerar dónde terminan las iteraciones en el RA. El final natural ocurre cuando el
conocimiento mejorado obtenido a través del diseño enfocado de experimentos (DOE) o experimentos
específicos de un factor a la vez es suficiente para demostrar la comprensión de las fuentes de
variabilidad. Aquí, los parámetros del proceso se pueden ajustar y el impacto en los CQA se puede
predecir de manera efectiva. Esto sugiere que las actividades de RA fueron prudentes, con las fuentes
significativas de variabilidad identificadas y controladas. Un ejemplo de lo contrario sería si los parámetros
se cambiaran para lograr el objetivo de CQA solo para descubrir, al implementarlo a escala piloto o de
fabricación, que el valor real de CQA no coincide con el objetivo. Esto sugeriría que hubo parámetros que
influyen en los atributos de calidad que se pasaron por alto durante las actividades de RA, o que el
impacto de los parámetros del proceso en los CQA no se comprende bien. Más allá de los beneficios
regulatorios de QbD, este es el tipo de riesgo residual que podría poner en riesgo la validación o el
lanzamiento, pero que puede gestionarse con éxito a través de las actividades de QbD.
Con las fuentes de variabilidad mejor entendidas, la ruta para controlar y asegurar los CQA se puede
mapear de manera efectiva. Las rutas de control deben abarcar (1) el control de las materias primas, (2)
el control del proceso y (3) el control por diseño del proceso. El siguiente ejemplo muestra cómo la RA
detallada podría evolucionar hacia esta estrategia de control.
El siguiente ejemplo se ha construido a partir de la cuadrícula de RA inicial, una vez más considerando
las diversas etapas a lo largo del proceso de HME que se identificaron para impactar el proceso específico.
258 C. Brown et al.
CQA, y cómo se controla cada uno de estos. Podría haber muchas otras formas de mapear la
estrategia de control, siempre que cada uno de los tres modos de control se defina explícitamente.
Los elementos de control en el proceso y control por diseño del proceso deben sopesar si es
suficiente controlar la variabilidad únicamente a través del diseño del proceso a través de la definición
del rango de parámetros. Un proceso riguroso de gestión de riesgos de calidad también puede permitir
múltiples estrategias de control para el mismo proceso si las actividades de procesamiento ocurren en
diferentes sitios. Quizás un sitio opte por aprovechar las pruebas rigurosas en proceso a través de
pruebas en línea o PAT, mientras que otro sitio opte por utilizar sistemas de automatización y controles
estrictos de hojas de lote con configuraciones de parámetros más restringidas dentro del espacio de
diseño definido o rangos aceptables probados.
7.5.3 Gestión del ciclo de vida del producto
A escala comercial, las actividades adicionales de RA son prudentes, aunque ahora están cambiando
para centrarse en los riesgos de la estrategia de control específica del tren de procesos comerciales.
Por ejemplo, si se usa una prueba durante el proceso para aumentar el control mediante el diseño del
proceso para asegurar el ensayo de extrusión, ¿qué sucede si la PAT se reduce, o si se ocluye la
ventana de espectroscopia, o qué sucedería si la temperatura de fusión del troquel se considera un
control crítico del proceso? y el termopar falla.
Estos elementos de gestión de riesgos de calidad reconocen que una vez aprobado, el
procesamiento puede permanecer dinámico para permitir la optimización continua, teniendo en cuenta
el hecho de que "el espectro completo de la variabilidad de entrada típica de la producción comercial"
generalmente no se conoce después de las actividades de desarrollo (Industry Guidance 2011b) .
Esto proporciona seguridad de que el proceso continuará siendo monitoreado, controlado y reevaluado
periódicamente. Tener los supuestos capturados en actividades anteriores de RA puede resultar útil a
medida que los cambios en el proceso se evalúan y se consideran en comparación con el conocimiento
del proceso compuesto y relevante acumulado en los datos.
7.6 Resumen
Utilizando un enfoque de diseño estructurado, se puede desarrollar una formulación y un proceso de

productos farmacéuticos que se hayan diseñado adecuadamente para respaldar la comercialización.
Dentro del espacio de la última etapa, existen oportunidades significativas para combinar con la
fabricación de sustancias farmacéuticas para aprovechar las capacidades novedosas con la desvolatilización.
El escalamiento a través de una variedad de volúmenes comerciales potenciales también es posible
con la extrusión, utilizando metodologías de escalado bien establecidas y simulación por computadora
para garantizar el éxito mientras se prueba de manera efectiva el espacio operativo. Las mediciones
en línea también se pueden facilitar con sondas montadas internamente para respaldar las mediciones
de NIR y Raman, así como la viscosidad, la temperatura y la presión del fundido, lo que conduce a un
enfoque integral de PAT para respaldar la liberación en tiempo real y el aislamiento de materiales
fuera de especificación. En última instancia, estos atributos hacen que la plataforma de extrusión sea única
adecuado para QbD y altamente eficaz para la comercialización de dispersiones

farmacéuticas de pequeño y gran volumen.
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Capítulo 8
Secado por atomización: ampliación y fabricación
Filipe Gaspar, Joao Vicente, Filipe Neves y Jean-Rene Authelin
lista de abreviaciones
A Área de la cámara del secador por aspersión

Ingrediente farmacéutico activo API
BD Densidad aparente del producto
Diseño centrado en la cara compuesto central CCF
alimentación
Contenido de sólidos en la alimentación
CP Coeficiente de capacidad calorífica

dd Tamaño de gota
Dnoz Diámetro del orificio de la boquilla
DoE Diseño de experimentos
tu Coeficiente de difusión en fase gaseosa
Dv50 Tamaño volumétrico medio de partículas
Ffeed Caudal de alimentación alimentada al secador por aspersión
Fsecado Caudal de nitrógeno de secado
m Caudal másico
MFP Máximo paso libre
MW Peso molecular
Pfeed Presión de atomización de la alimentación
Abadejo Presión de vapor a temperatura de salida
Escribir Presión de saturación del disolvente.
Secador por pulverización farmacéutica PSD
Pwb Presión de vapor a temperatura de bulbo húmedo
QbD Calidad por diseño
F. Gaspar ()
Servicios de Ingeniería de Partículas, Hovione, Lisboa, Portugal
correo electrónico: fgaspar@hovione.com
J. Vicente · F. Neves
I+D Desarrollo de Productos Farmacéuticos, Hovione, Loures, Portugal
J.-R. Authelin
Operación de Ciencias Farmacéuticas, Sanofi R&D, Vitry Sur Seine, Francia

262 F. Gaspar et al.
Qloss Calor perdido por las paredes de la cámara de secado

RSout Saturación relativa a la salida de la cámara de secado
también Temperatura de ebullición
Tcond Temperatura del gas de secado a la salida del condensador
Tdew Temperatura del punto de rocío a la salida de la cámara de secado
Tfeed Temperatura de la solución de alimentación
Tg Temperatura de transición del vidrio

Creer Temperatura del gas de secado a la entrada de la cámara de secado
Todo Temperatura del gas de secado a la salida de la cámara de secado
Sala Temperatura ambiente
Temperatura del bulbo ya Web
tu Coeficiente global de transmisión de calor
Vm volumen molecular
X Fracción molar en fase líquida
y Fracción molar en fase gaseosa
ÿ Tensión superficial
m Viscosidad
ÿl Densidad del líquido
ÿg Densidad de gases
ÿP Densidad de particula
Calor de vaporización Hvap

C Coeficiente de actividad
8.1 Transferencia de Tecnología y Escalamiento a Unidades Comerciales
En la industria farmacéutica, la producción de polvos atomizados sigue siendo ampliamente

basado en el concepto de lote. Las cantidades requeridas en las primeras etapas del desarrollo suelen ser
pequeñas, pero pueden aumentar en muchos órdenes de magnitud a medida que el fármaco aumenta.
candidato avanza a través de las fases clínicas y llega al mercado. Esto requiere
el escalado a diferentes unidades a lo largo del proceso. Los secadores por pulverización farmacéuticos son
disponible en una amplia gama de escalas: desde unidades de laboratorio donde miligramos de material pueden
ser producido a grandes unidades comerciales capaces de manejar múltiples toneladas de polvo por día. Si es
necesario, un proceso de secado por aspersión se puede escalar directamente desde el
laboratorio a una escala de producción final. Sin embargo, las cantidades requeridas para uso clínico
los ensayos se producen de manera más eficiente en escalas piloto o de producción pequeña, donde las pérdidas
de productos y el riesgo de ampliación son considerablemente menores. Por lo tanto, estos intermedios
Las escalas de producción son comúnmente utilizadas durante el desarrollo del proceso. Sin embargo, es importante
mencionar que durante el escalado, algunos atributos de calidad de los
El producto puede cambiar, y es necesario comprender si estos cambios son aceptables y, de ser así, deseables.
Por ejemplo, las propiedades del polvo como la fluidez y
la compresibilidad se puede mejorar significativamente al pasar de unidades de laboratorio a unidades más grandes
unos. Cambios en la distribución del tamaño de partículas, nivel de solventes residuales, friabilidad,
La densidad y la compresibilidad del polvo pueden influir fuertemente en las propiedades de
8 Secado por atomización: ampliación y fabricación 263
la tableta final, a saber. dureza, friabilidad, tiempo de desintegración y velocidad de disolución. Una
estrategia de ampliación descuidada puede provocar pérdidas considerables de materiales costosos
y, en última instancia, poner en peligro los plazos de un programa clínico.
A pesar de su criticidad, la ampliación del proceso de secado por aspersión es todavía muy
empírica y se basa en experimentos costosos y su interpretación estadística. Para minimizar la carga
experimental de tal enfoque, los esfuerzos recientes se han centrado en aplicar modelos mecánicos y
herramientas de simulación para describir el proceso de secado por aspersión. De hecho, las
herramientas de modelado mecánico y simulación de procesos se han utilizado con éxito en las
industrias química y petrolera durante más de medio siglo. Este enfoque racional ha obtenido un
amplio reconocimiento y los científicos farmacéuticos ahora lo utilizan durante el desarrollo, la
ampliación y la fabricación (Koulouris y Lagonikos 2002).
No obstante, el desarrollo de procesos farmacéuticos requerirá algún tipo de simulación y pruebas
experimentales a pequeña escala, y al menos cierto nivel de verificación en un entorno de producción.
Las siguientes secciones destacan algunas consideraciones importantes con respecto a las
decisiones más críticas relacionadas con el proceso de secado por aspersión, a saber. selección de
escala, atomizador y parámetros clave del proceso. También se abordarán los desafíos comunes
asociados con la operación del proceso. Al final de la sección, se presenta una metodología de
ampliación basada en primeros principios científicos, modelos de simulación y técnicas de
caracterización de procesos.
8.1.1 Balanzas de fabricación
La forma en que se secan las gotas dentro de la cámara de secado dicta las características del
producto final. Varios aspectos, como la tasa de evaporación, las trayectorias de las partículas, el
tiempo de residencia y la deposición en la pared, se rigen por factores como el dispositivo y las
condiciones de atomización, el diseño y la ubicación del dispersor de gas, las dimensiones de la
cámara y la ubicación del atomizador y el conducto de gas de escape. . Los secadores por aspersión
están disponibles en múltiples configuraciones, que incluyen el modo de secado por aspersión en
paralelo, contracorriente, flujo mixto, fuente o fluidizado. La industria farmacéutica utiliza
predominantemente el modo cocurrente, ya que minimiza la exposición del producto a altas
temperaturas, lo que puede ser crucial cuando se procesan productos térmicamente lábiles o
materiales con una temperatura de transición vítrea baja. Por lo tanto, el modo cocurrente se considera
el más adecuado para la mayoría de las aplicaciones farmacéuticas.
El secado por aspersión es un proceso continuo que puede automatizarse por completo y puede
diseñarse para satisfacer cualquier capacidad requerida en la industria farmacéutica. Un proceso se
puede ejecutar en una unidad de gran tamaño durante tan solo 30 min o 1 h, o se puede ejecutar de
forma continua durante muchos días. La selección de la báscula correcta implica varias consideraciones,
pero en última instancia, está impulsada principalmente por los requisitos de rendimiento del proceso
y tamaño del lote.
Fig. 8.1 Secadores por aspersión a escala de laboratorio, piloto y comercial en Hovione
8.1.1.1 Equipo de laboratorio a producción
Los secadores por aspersión a escala de laboratorio son particularmente útiles para producir pequeñas
cantidades de formulaciones prototipo en las primeras etapas de desarrollo. Pueden procesar pequeñas
cantidades de solución (tan bajas como 2 ml) con un rendimiento relativamente alto. En el otro extremo, el
proceso puede ejecutarse continuamente durante horas o días, lo que brinda la flexibilidad de producir
cientos de gramos o incluso algunos kilogramos de material. No sorprende que se hayan utilizado unidades
a escala de laboratorio para producir cantidades comerciales de productos de muy bajo volumen. Una
característica típica de estos sistemas de pequeña escala es que la cámara de secado y el ciclón están
construidos en vidrio (Miller y Gil 2012), lo que permite una visualización privilegiada de los procesos de
secado y separación (ver Fig. 8.1a). La principal limitación de las unidades de laboratorio son las
propiedades del polvo de los materiales resultantes, es decir, el tamaño de las partículas. Las pequeñas
dimensiones de las cámaras de secado limitan el tiempo de residencia y, por lo tanto, las gotas deben ser
pequeñas para secarse completamente antes de salir de la cámara de secado, o chocarán con las paredes.
Por lo tanto, la mayoría de las unidades pequeñas producen polvos con partículas de tamaño medio por
debajo de 10 a 20 ÿm, más a menudo entre 3 y 10 ÿm. Sin embargo, existen unidades a escala de
laboratorio (p. ej., el secador por pulverización ProCepT R&D) que funcionan con flujo laminar, lo que
permite el secado de gotas mucho más grandes (100 ÿm y mayores). Estas unidades representan una
excelente plataforma para imitar el tamaño y la morfología de las partículas secadas por aspersión a escala
industrial y se pueden utilizar en las primeras etapas de desarrollo para evaluar la criticidad del tamaño de
las partículas y otros atributos del polvo en la calidad del producto.
Los secadores por aspersión a escala piloto y comercial (ver Fig. 8.1b, 8.1c) son adecuados para una
amplia gama de tamaños de lotes, que van desde menos de 1 kg hasta varias toneladas métricas.
Comparten muchas similitudes con respecto a la configuración, los materiales de construcción (típicamente
acero inoxidable), la capacidad para manejar la mayoría de los solventes orgánicos y el nivel de automatización.
Se pueden incluir funciones adicionales como la limpieza en el lugar o la recirculación del gas de secado
(unidades de circuito cerrado). Algunas unidades pueden operar bajo vacío (para minimizar el riesgo de
exposición al polvo de drogas altamente potentes), pero comúnmente operan bajo una ligera
Fig. 8.2 Capacidad de evaporación de agua para diferentes unidades de secador por aspersión
presión positiva. A pesar de estas muchas opciones, la principal diferencia entre las básculas es la
capacidad de evaporación y el rendimiento.
La capacidad de evaporación depende principalmente de la tasa de flujo del gas de secado, el
solvente, el perfil de temperatura (temperatura de entrada y salida) y la pérdida de calor de la unidad de
secado por aspersión. La Fig. 8.2 muestra la tasa de evaporación del agua a diferentes escalas de
producción y caudales nominales de gas de secado.
8.1.1.2 Consideraciones para la Selección de Escala
Ampliar un proceso de secado por aspersión ofrece en la mayoría de los casos un proceso más eficiente
desde el punto de vista energético, una menor mano de obra por kilogramo producido y una mayor
flexibilidad para ajustar y optimizar los atributos del producto. Este último es particularmente ventajoso si
el propósito es obtener partículas más grandes y más densas para formas sólidas de dosificación oral.
Sin embargo, para la inhalación, el desafío es mantener las propiedades de las partículas sin cambios a
lo largo de los procesos de escalado. La selección de la escala ideal para un producto dado está dictada
por las proyecciones de demanda comercial y el rendimiento real del proceso. Para calcular el rendimiento
real, es necesario conocer no solo el rendimiento en el paso de secado por aspersión (y cómo cambia a
diferentes escalas; consulte el ejemplo en la Fig. 8.2) , sino también qué paso (p. ej., preparación de la
solución, secado por aspersión o secado secundario ). ) es el cuello de botella del proceso. Otras variables
con un impacto significativo en el rendimiento real del proceso son el tamaño del lote, el régimen de
limpieza y la duración del proceso de limpieza.
8.1.2 Selección de boquilla
Una vez establecida la escala del secador por aspersión, es importante seleccionar una boquilla de
atomización apropiada para la escala. El propósito de la etapa de atomización es producir una niebla
fina (rocío) a partir de una alimentación líquida para aumentar sustancialmente el área superficial del
líquido y mejorar la eficiencia de la transferencia de calor y masa. Por ejemplo, 50 ml de un solvente
atomizado en 800 millones de gotas de 50 ÿm crea un área superficial de unos 6 m2. Mediante la
generación de una superficie tan alta, las gotitas se secan rápidamente, del orden de segundos o
fracciones de segundo, dependiendo de las condiciones de secado. Además, el control del proceso de
atomización dicta el tamaño de las gotas y, en consecuencia, el tamaño de las partículas.
Los aerosoles se pueden producir de varias formas, pero esencialmente, todo lo que se necesita
es una alta velocidad relativa entre el líquido a atomizar y el gas circundante. Algunos atomizadores
logran esto descargando el líquido a alta velocidad en un gas casi estancado. Los ejemplos notables
incluyen boquillas de presión y atomizadores rotativos. Un enfoque alternativo es exponer el líquido de
movimiento relativamente lento a una corriente de gas de alta velocidad. El último método se conoce
generalmente como atomización de dos fluidos. Independientemente del dispositivo, la atomización es
un fenómeno complejo de fuerzas de inercia, cizallamiento y tensión superficial, cuyo equilibrio
determina el ángulo y la penetración del rociado, así como el número de densidad, la velocidad de las
gotas y la distribución del tamaño. Todas estas características se ven marcadamente afectadas por la
geometría interna del atomizador, las propiedades del medio gaseoso y las propiedades físicas del
propio líquido, particularmente su tensión superficial y viscosidad.
Los atomizadores se clasifican generalmente según el tipo de energía utilizada. Los atomizadores
rotativos (energía centrífuga) utilizan una descarga de líquido a alta velocidad desde el borde de una
rueda o disco. Las boquillas de dos fluidos (energía cinética) se basan en la ruptura del líquido al
impactar con el gas a alta velocidad en el orificio. Las boquillas de presión (energía de presión) cuentan
con la descarga de líquido bajo presión a través de un orificio, y las boquillas ultrasónicas (energía
acústica) promueven la ruptura del líquido a través de la excitación sónica.
Para cada clase de atomizador, hay varias configuraciones y diseños disponibles para manejar la
diversidad de materiales de alimentación y cumplir con las características específicas del producto
secado por aspersión (Masters 2002). Las propiedades de la alimentación líquida (viscosidad, tensión
superficial, concentración de sólidos) afectan el rendimiento de atomización en todos los tipos de atomizadores.
Sin embargo, su sensibilidad a cada propiedad depende del tipo particular de boquilla.
8.1.2.1 Boquillas rotativas
Para las boquillas rotativas, la atomización se logra mediante la energía centrífuga transmitida a la
corriente de líquido por un disco o rueda que gira a alta velocidad (de 10 000 a 50 000 rpm).
El líquido se introduce en el centro de una rueda giratoria, se mueve hacia el borde de la rueda bajo
la fuerza centrífuga y se desintegra en el borde de la rueda en gotitas. Un ángulo de rociado de
alrededor de 180ÿ se acomoda mejor en cámaras de gran diámetro (Mujumdar 2006). Las boquillas
rotativas se pueden usar para atomizar lodos, suspensiones o soluciones de alta viscosidad. Además
de las propiedades de alimentación, las variables operativas que influyen
tamaño de gota son el flujo de alimentación, la velocidad de rotación, el diámetro de la rueda y el diseño.
Las boquillas rotativas suelen producir gotas de una amplia gama de tamaños: de 20 a 200 ÿm (Masters
2002).
8.1.2.2 Boquillas de dos fluidos
Las boquillas de dos fluidos, también conocidas como boquillas neumáticas, utilizan un gas comprimido para
atomizar la alimentación líquida. Hay diferentes diseños de boquillas en el mercado. Los dos grupos
principales de boquillas de dos fluidos se conocen como boquilla mezcladora externa y boquilla mezcladora
interna.
La boquilla mezcladora externa funciona con baja presión de líquido. La alimentación de líquido se
proporciona a través de un conducto interior, mientras que el gas de atomización se alimenta a través de
una abertura anular externa alrededor del orificio de líquido. Por otro lado, las boquillas mezcladoras internas
aprovechan la expansión del gas en la salida de la boquilla. Parte de la energía de presión aplicada se usa
para dispersar los fragmentos de líquido dentro y más allá del orificio de la boquilla por la repentina expansión
del gas (Walzel 2011).
Aunque una boquilla mezcladora externa de dos fluidos es la más común en el laboratorio y en los
secadores por aspersión a escala piloto, una boquilla mezcladora interna es mucho más eficiente con
respecto a la proporción de gas a líquido y, por lo tanto, se prefiere para los secadores por aspersión a gran
escala. , especialmente cuando se requieren tamaños de partículas pequeños (menos de 10 ÿm) (Miller y
Gil 2012). La principal desventaja es la presión de aire/nitrógeno necesaria para superar la gran caída de
presión de este tipo de boquilla. Sin embargo, tanto las boquillas mezcladoras internas como las externas
producen tamaños de gotas dentro del rango de 5 a 75 ÿm (Masters 2002) y ofrecen, probablemente, el
mejor control sobre el tamaño de las gotas, ya que las tasas de flujo de alimentación y gas se pueden
controlar de forma independiente. Sin embargo, el consumo de gas y la presión requerida pueden limitar su
uso a escala industrial, principalmente cuando se secan solventes orgánicos. Por lo tanto, las boquillas
neumáticas son las más adecuadas para escalas pequeñas o cuando se requieren tamaños de partículas
muy pequeños.
8.1.2.3 Boquillas de presión
En las boquillas a presión, la atomización se logra convirtiendo la energía de presión en energía cinética. A
menudo, el diseño de las boquillas de presión incluye las ranuras de entrada para impartir un movimiento de
remolino al líquido en la entrada de la cámara de remolino y una sección convergente para acelerar el flujo
a medida que ingresa al orificio. El movimiento de remolino del líquido lo empuja hacia la pared y, en
consecuencia, el líquido es expulsado del orificio como una lámina cónica que se extiende hacia el exterior
debido a las fuerzas centrífugas. Estas boquillas requieren el uso de bombas de alta presión, ya que las
presiones pueden llegar hasta los 450 bar. El tamaño de las gotas se puede manipular con la presión de
operación, pero el flujo de alimentación depende de esa presión.
Con el aumento de la presión de atomización, el tamaño de las gotas disminuye y el flujo de alimentación
aumenta. Esta manipulación dependiente del tamaño de las gotas es uno de los principales inconvenientes
de este tipo de boquillas, es decir, para cambiar el tamaño de las gotas con un flujo de alimentación constante,
es necesario cambiar las dimensiones o el diseño de la boquilla. Además, como implican la aceleración
de la alimentación líquida, no son adecuados para alimentaciones de alta viscosidad.
En secadores por aspersión a gran escala, estas boquillas se utilizan para la producción de
partículas medianas a grandes (30–200 ÿm). También producen polvos más uniformes con una
distribución de tamaño de partícula más estrecha que las boquillas neumáticas o rotatorias y, por lo
tanto, se prefieren para la producción de polvos para formas de dosificación orales.
8.1.2.4 Boquillas ultrasónicas
El principio de las boquillas ultrasónicas se basa en el uso de ondas sonoras de alta frecuencia para
atomizar la alimentación y producir distribuciones de tamaño de gotas muy estrechas con velocidades
bajas. Para las boquillas ultrasónicas, la bomba de entrega de alimentación controla el flujo de líquido.
La boquilla ultrasónica genera una distribución uniforme del tamaño de las gotas que oscila
aproximadamente entre 20 y 100 ÿm. Sin embargo, la frecuencia de vibración es específica para una
boquilla determinada, al igual que el tamaño de la gota producida. En la práctica, para cambiar el
tamaño de las gotas, se requiere usar una boquilla diferente. Las boquillas de mayor frecuencia
producen gotas más pequeñas. El principal inconveniente de estos dispositivos es que el rendimiento
es limitado (típicamente hasta 50 ml/min), lo que limita su aplicabilidad a unidades a escala de
laboratorio y piloto.
8.1.2.5 Consideraciones para la selección de boquillas
En la selección del atomizador y los parámetros de atomización, se deben considerar dos requisitos
generales: uno es proporcionar el rendimiento que cumpla con la producción de polvo requerida y el
segundo es generar un tamaño de gota que proporcione la distribución de tamaño de partícula objetivo.
En la industria farmacéutica, las boquillas más utilizadas son las boquillas de presión y de dos fluidos,
debido a su simplicidad de uso, fácil limpieza, capacidad para manejar una amplia variedad de
alimentaciones y la tendencia reducida (en comparación con las boquillas rotativas) a generar paredes.
depósitos. En la mayoría de las aplicaciones, se prefiere una boquilla de presión a una boquilla de dos
fluidos, principalmente porque la boquilla de presión proporciona polvos con una distribución de tamaño
de partícula más estrecha. Las excepciones incluyen polvos muy finos o cuando los alimentos tienen
viscosidades muy altas o partículas suspendidas grandes que pueden bloquear o dañar la boquilla de
presión. En el primer caso, la mayor flexibilidad para manipular y controlar el tamaño de las partículas
en el rango fino favorece dos boquillas de fluido. Los polvos con densidades más altas generalmente
se obtienen de boquillas a presión en comparación con las boquillas de dos fluidos. Esto está asociado
con el grado de aireación de la alimentación durante el proceso de atomización. Si se requiere, se
pueden obtener bajas densidades de partículas optimizando el efecto de aireación (eyección de gas o
presurización de la alimentación).
La Tabla 8.1 a continuación resume las principales características de las boquillas de presión y de
dos fluidos.
Tabla 8.1 Directrices para el rendimiento de las boquillas

Boquillas de presión Boquillas de dos fluidos
Remolino de presión Mezcla Externa Mezcla Interna
El alto consumo de gas de

Atomización eficiente a baja
Flujo de alimentación > 5 kg/ atomización restringe la
proporciones de gas a líquido
h (no apto para unidades de laboratorio) producción de partículas pequeñas a
escalas más grandes
Ángulos flexibles: 40-70ÿ Ángulos estrechos: ~20º Ángulos flexibles: 20-60º
Erosionado por suspensiones Adecuado para suspensiones Erosionado por suspensiones

No apto para piensos viscosos Insensible a la viscosidad Sensible a la viscosidad
Manipulación débil del tamaño de gota Alto grado de control sobre el tamaño de las gotas
(para el mismo rendimiento)
Favorece la fluidez Polvo fino con bajas densidades
Tamaño de partícula: de 20 a 500 µm Tamaño de partícula: de 3 a 200 m
distribución estrecha Amplia distribución;
rango ~ 1.4-1.8 rango ~2.0-2.4
8.1.3 Desafíos típicos
La mayoría de las causas de paradas no planificadas y/o tiempos de funcionamiento limitados están relacionadas
a (1) acumulación excesiva de material o las paredes del equipo, (2) atomización inadecuada
de la alimentación, y/o (3) restricciones de estabilidad química (solución de alimentación y/o polvo).
Estos problemas y las formas de superarlos (o explicarlos) se abordan en este
sección.
8.1.3.1 Acumulación de productos
La acumulación de producto en las paredes de los equipos es una de las más comunes.
ocurrencias al desarrollar o durante la ampliación de un proceso de secado por aspersión. Producto
pueden acumularse en las paredes de la cámara de secado, ciclones, conductos de transporte o en
la punta de la boquilla. Los depósitos de pared se observan más comúnmente en las escalas pequeñas ya que
las distancias radiales desde el atomizador y el tiempo de residencia son más cortos. Acumulación de producto
puede ser causado por varios factores:
• Adherencia del producto; los materiales con una temperatura de transición vítrea baja presentan pegajosidad
propiedades y tienden a acumularse en las paredes del equipo. El nivel de acumulación
está relacionado con el contenido de disolvente en el polvo, la temperatura de transición vítrea
de producto húmedo, y la temperatura de secado a la que se expone el producto. En el
producción de formas amorfas, esto es particularmente importante ya que los depósitos
Fig. 8.3 Problemas típicos asociados con las operaciones de secado por aspersión: a condensación en el
filtro de bolsa, b cojinete de la boquilla, c goteo y d hilos
en las superficies del equipo se producirá cuando se seque a temperaturas cercanas o

superiores a la temperatura de transición vítrea. El problema se puede mitigar reduciendo la
temperatura de salida (Tout) o operando a una saturación relativa más baja (RSout) a la
misma temperatura de salida. Esto último se consigue reduciendo la temperatura del
condensador (Tcond) y/o el caudal de alimentación (Ffeed). La tendencia a la pegajosidad
se puede predecir fuera de línea, por ejemplo, utilizando una etapa caliente y exponiendo el
producto a diferentes temperaturas. • Condensación de solventes; el gas dentro de un equipo
de proceso de secado por aspersión está parcialmente saturado con solvente y, por lo tanto, es
propenso a condensarse si se expone a superficies más frías. Si se permite que la superficie
se enfríe por debajo del punto de rocío de la corriente de gas, se producirá condensación y
el polvo se acumulará en esas superficies húmedas (la Fig. 8.3a ilustra un ejemplo en el que
se produjo condensación en la bolsa de filtro). Para evitar esto, el secador por aspersión
generalmente está aislado o encamisado térmicamente y el calentamiento de la cámara
antes del inicio del proceso de atomización se realiza de manera gradual y durante un
período de tiempo prolongado (generalmente entre 20 y 60 minutos).
• Barba; durante el secado por aspersión, algunas gotas atrapadas en los remolinos alrededor de la boquilla
pueden chocar con la punta de la boquilla, secarse en su superficie y comenzar a acumularse a su alrededor.
(ver Fig. 8.3b). Este proceso se conoce comúnmente como barba. Si no se atiende, la acumulación puede
interferir con la formación del rocío y/o caer dentro de la cámara de secado, promoviendo una mayor
deposición de polvo y, en última instancia, obstruyendo el equipo. Hay varios enfoques para superar la barba.
La forma más sencilla es reposicionar la boquilla (cambiando la profundidad de la punta de la boquilla dentro
de la cámara) para reducir o eliminar el atrapamiento de gotas en los remolinos. Un cambio en las condiciones
de atomización, así como en el flujo de gas de secado, también puede ser beneficioso, aunque a menudo
existen márgenes estrechos para manipular estos parámetros. Una alternativa de ingeniería es incluir una
corriente de gas adicional concéntrica a la punta de la boquilla para evitar la colisión de las gotas al nivel de
la boquilla. Otra opción es usar una boquilla con una tapa anti-barba que proporciona menos área de
deposición para que se produzca la acumulación. Más comúnmente, se necesita una combinación de los
enfoques anteriores para superar con éxito la barba.
• Gotas demasiado grandes; si las gotas son demasiado grandes para la cámara de secado, tocarán la pared de
la cámara antes de que se complete el secado. La solución es disminuir el tamaño de las gotas o aumentar
la temperatura de secado. Es posible que sea necesario cambiar la escala de producción si no se puede
lograr el tamaño de partícula objetivo. Esto debe pensarse bien al principio del desarrollo, ya que todas las
unidades tienen sus propios requisitos con respecto al tamaño máximo de gota permitido.
8.1.3.2 Atomización incorrecta
La atomización es probablemente el paso más crítico involucrado en el proceso de secado por aspersión.
Los problemas que pueden estar asociados con una atomización deficiente incluyen:
1. Ajustes de atomización inadecuados; esta es la causa más común de atomización deficiente. A menudo, en
un intento por aumentar el tamaño de las partículas, la atomización se configura para maximizar el tamaño
de las gotas, ya sea mediante el uso de presiones de funcionamiento bajas (para boquillas de presión) o
mediante el uso de relaciones de atomización bajas (para boquillas de dos fluidos). Sin embargo, existe una
línea muy fina entre las condiciones que permiten el tamaño máximo de gota y las que conducen a una
pulverización no desarrollada por completo.
2. Goteo; en las boquillas de presión, el rociado se desarrolla completamente solo por encima de una presión
crítica. Por debajo de la presión crítica, a menudo entre 10 y 30 bar, se pueden formar gotas grandes que
caerán en la cámara de secado, lo que a su vez puede causar la formación de una capa húmeda de producto
en la tubería de descarga de la cámara de secado (ver Fig. 8.3 ). C). El goteo también puede ocurrir al
reiniciar la operación después de un apagado inesperado. Para evitar el goteo, se puede emplear una
boquilla de presión con válvulas de retención que solo permitan el paso de líquido por encima de una presión
preestablecida.
Algunos proveedores ofrecen válvulas de retención integradas que se pueden ajustar para diferentes
presiones. Otra opción es el uso de un gas comprimido para purgar la línea de alimentación una vez que se
apaga la bomba de alta presión.
3. Encordado; stringing es el término utilizado para referirse a una mala atomización que ocurre en sistemas de
alta evaporación. Si un rocío fino con un área específica alta se expone a altas
temperaturas, la formación de partículas similares a hilos puede ocurrir antes de que el patrón de
rociado esté completamente desarrollado. Se obtienen partículas en forma de hilo y se produce la
aglomeración, véase la figura 8.3d. Para evitar la formación de hilos, se requiere retrasar el inicio de
la formación de partículas operando a temperaturas más bajas o reduciendo la concentración de la
alimentación. Ambos enfoques reducirán el rendimiento. Si no se resuelve, es posible que se deba
reemplazar el sistema de solventes o incluso el tipo de sistema de atomización.
4. Mal montaje de la boquilla; la mayoría de las boquillas requieren un ensamblaje cuidadoso de los
componentes internos y externos. La instalación incorrecta dará como resultado una atomización
deficiente y, a menudo, provocará la parada del proceso y la pérdida de producto. El procedimiento
de montaje de la boquilla debe seguirse cuidadosamente según las instrucciones y probarse
minuciosamente antes de su uso.
8.1.3.3 Estabilidad química
El perfil de pureza del producto es un atributo muy importante para cualquier producto. Durante la
operación de secado por aspersión, puede ocurrir degradación química:
• Cuando el producto se disuelve en el solvente previo al secado por atomización. Esto es particularmente
cierto a escala comercial, ya que el tiempo de mantenimiento puede ser largo. Por lo tanto, es
fundamental definir las condiciones de almacenamiento de la solución, especialmente la temperatura
y la duración.
• Cuando el producto recién atomizado todavía está caliente y no está completamente seco. En particular,
algunos depósitos de producto pueden permanecer durante mucho tiempo en la cámara de secado
por aspersión, expuestos a altas temperaturas (las paredes de la cámara suelen presentar una
temperatura cercana a la temperatura de salida del gas de secado).
Los riesgos de estabilidad química mencionados anteriormente se analizarán a continuación utilizando

una dispersión sólida (proporción API a excipiente de 1:4), donde el sistema solvente utilizado fue una
mezcla de diclorometano a proporción de etanol (97,5:2,5, % p/p), como un ilustración.
8.1.3.3.1 Degradación de la solución de alimentación
La cinética de degradación de una solución de alimentación, a tres temperaturas diferentes, se muestra

en la Fig. 8.4. Para determinar las tasas de degradación precisas, la escala de tiempo en este estudio fue
mucho más larga que el tiempo de espera típico. Aunque se observó la formación de múltiples impurezas,
en la Fig. 8.4 se muestra solo la impureza principal (y la más crítica), para la cual se estableció un límite
superior de 0,1 %.
Como se muestra en la figura 8.4, la cinética muestra un aumento lineal con el tiempo, más
pronunciado a mayor temperatura. Mediante una sencilla ecuación de Arrhenius se puede calcular la
energía de activación (Ea), a partir de la cual se puede obtener una expresión matemática capaz de
describir el crecimiento de la impureza. La ecuación se puede usar fácilmente para construir una gráfica
bidimensional de temperatura versus tiempo de retención (ver Fig. 8.5).
La obtención de este tipo de representaciones permite seleccionar la temperatura de la solución de
alimentación más adecuada, de acuerdo con el tiempo de ejecución objetivo; por ejemplo, para un
Fig. 8.4 Formación de las principales impurezas a lo largo del tiempo, en función de la temperatura de la solución de alimentación
Fig. 8.5 Máximo (tiempo de

mantenimiento vs. temperatura),
considerando la principal formación de
impurezas
tiempo de secado por aspersión objetivo de aproximadamente 24 h, un rango de temperatura de mantenimiento de

2 a 8 ÿC mantiene el nivel de degradación muy por debajo del límite del 0,1 %. Además, en el caso de una
emergencia (p. ej., falla del equipo, que requiere la detención total del proceso para permitir el mantenimiento), el
diagrama de la Fig. 8.5 también muestra que la solución de alimentación podría conservarse durante más de 1
semana (168 h) en caso de que se mantenga la temperatura. se baja a ÿ10 ÿC.
8.1.3.3.2 Degradación dentro de la cámara del secador por aspersión
El producto atomizado acumulado en la cámara está expuesto a condiciones adversas (vapor de solvente y alta
temperatura) durante un período de tiempo prolongado y, por lo tanto, se espera que muestre un perfil de pureza
menos favorable. Considerando el peor de los casos, donde toda la cantidad de polvo depositado en las paredes
caería repentinamente en el contenedor principal del producto, todo el lote podría estar en peligro; por lo tanto, es
importante evaluar la degradación del material depositado en función de su edad (por ejemplo, para definir la
frecuencia óptima de limpieza del secador por aspersión: demasiado frecuente
Fig. 8.6 Diagrama de Arrhenius para la

formación de impurezas principales del
polvo (resultados cinéticos de laboratorio
frente a datos de secado por aspersión)
impacto en el tiempo del ciclo, mientras que demasiado raro implicaría un riesgo de contaminación del producto).
Estos tipos de estudios se pueden realizar utilizando un enfoque de dos pasos (se está considerando el mismo
ejemplo utilizado anteriormente para abordar la estabilidad química de la solución de alimentación):
• Adquisición de la cinética de degradación a partir de una muestra de producto recién atomizado. En este caso
ilustrativo, un producto con 3 % de solventes residuales (el valor típico obtenido en condiciones normales de
operación) fue encerrado en contenedores y mantenido a cuatro temperaturas diferentes (25, 35, 45 y 65 ÿC).
• Verificación de la cinética de degradación a escala real de atomización. En este caso ilustrativo, se realizó una
operación de secado por aspersión (utilizando una unidad PSD3, con una temperatura de entrada y salida
del gas de secado de 95 y 50 ÿC, respectivamente) durante aproximadamente 1 h (con una velocidad de
alimentación de 50 kg/h de alimentación). solución), para obtener algún producto depositado en las paredes;
posteriormente, se mantuvo el secado por aspersión de solvente puro (a similar caudal y perfil térmico)
durante 24 h, con el fin de mantener el producto sobre la pared en condiciones normales de degradación. Al
final del ensayo, el polvo depositado en las paredes de la cámara fue recuperado (desguazado) y analizado
manualmente.
Los resultados obtenidos para el ejemplo ilustrativo actual se muestran en la Fig. 8.6.
Como se muestra en la Fig. 8.6, la tasa de crecimiento de impurezas observada en el laboratorio suele ser
comparable a la degradación observada en el polvo depositado en el secador por aspersión; considerando el
buen alineamiento de los datos, se puede estimar la degradación en condiciones reales de fabricación a partir
de datos de laboratorio (en este caso 0,25 %/día).
Por lo tanto, al conocer la cantidad total de sólidos depositados durante una corrida típica (en este caso se sabe
que es menos del 1 % del tamaño del lote) y considerando que el producto farmacéutico generalmente se
homogeneiza y tamiza, es posible anticipar el impacto máximo para una ventana de tiempo determinada (p. ej.,
0,01 % de degradación durante 4 días) y definir la frecuencia de limpieza (p. ej., cada 4 días de producción sería,
en este caso, un buen compromiso).
8.1.4 Herramientas de modelado e interpretación mecanicista
La ampliación de los procesos de secado por aspersión se ha llevado a cabo principalmente en base a
datos y experiencias experimentales reales, principalmente porque el proceso, caracterizado por una
transferencia rápida y simultánea de calor y masa entre las gotas y el gas de secado, es difícil de
describir matemáticamente, y algunos de los parámetros a menudo no se miden fácilmente. Además,
todo el proceso depende en gran medida de las propiedades de alimentación y de la escala y el diseño
del equipo. A pesar de esto, en la literatura se han propuesto enfoques de modelado fundamentales
para la caracterización de procesos. Entre estos se encuentran modelos termodinámicos para estimar
la humedad del aire de escape (Berman et al. 1994), modelos de atomización para predecir el tamaño
de las gotas (Lefebvre 1989; Senecal et al. 1999), o estudios de cinética de secado para anticipar la
morfología de las partículas ( Larhrib et al. 2003; Littringer et al. 2013).
En esta sección, se presentan varias herramientas que servirán como base para el método de
escalamiento: (1) un modelo termodinámico para predecir las condiciones de salida del secado por
aspersión, a saber. saturación relativa y temperatura del gas de salida; (2) un modelo de atomización
para predecir el tamaño de las gotas; y finalmente (3) un modelo simplificado para el secado de gotas
para definir las tendencias generales del tamaño y la morfología de las partículas.
8.1.4.1 Modelado termodinámico
El modelo termodinámico permite la caracterización del proceso en términos de flujo de gas

de secado (Fdrying); saturación relativa a la salida de la cámara de secado (RSout);
temperaturas de entrada, salida y condensador (Tin, Tout, Tcond); punto de rocío del gas de
secado húmedo (Tdew); y flujo de alimentación (Falimentación). Se puede utilizar una relación
multivariante de tales variables para definir el rango de operación del proceso que respeta las
condiciones de salida deseadas (Tout, Tdew y RSout). La determinación de tales variables
juega un papel en el desarrollo del proceso de secado por aspersión de varias maneras
distintas. Tout es uno de los parámetros de proceso más importantes, ya que tiene un impacto
en las propiedades de las partículas y el polvo, como la densidad, el área superficial, la
resistencia mecánica y la estabilidad física. RSout es la principal fuerza impulsora en el
proceso de secado y, por lo tanto, tiene un impacto directo en el nivel de solventes residuales
en el polvo final. Este último es de particular importancia cuando se producen materiales
amorfos ya que el nivel de solvente residual en los sólidos afecta fuertemente su temperatura
de transición vítrea (Tg). La temperatura del punto de rocío (Tdew) también es un parámetro
importante a tener en cuenta para evitar la condensación de solventes en el equipo.
Esencialmente, el modelado termodinámico consiste en un conjunto de ecuaciones que relacionan
los parámetros del proceso a través de balances de masa y calor y ecuaciones de equilibrio líquido-
vapor. A continuación se muestran las ecuaciones críticas:
Fig. 8.7 Precisión de la

modelo termodinámico. (Datos
de 386 lotes, usando
múltiples sistemas de solventes y
cuatro escalas de Niro de Hovione
secadores por aspersión)
Fsecado Cpsecado ( Lata ÿ Todos ) = Cpi (Todo ÿ Talimentación ) ÿm1

I
yo=A
B
+ ÿHvap_i · ÿm2 I + Qpérdida (8.1)
yo=A
Qpérdida = U A (Todo ÿ Troom) (8.2)
yi · P = xi · ÿi · Psat . (8.3)
I
La precisión del modelo termodinámico se puede mejorar significativamente mediante

medir experimentalmente la pérdida de calor de una unidad en particular. La Figura 8.7 muestra el
precisión del modelo comparando el experimento con las temperaturas de entrada del modelo.
El desarrollo de un modelo termodinámico es de suma importancia para el modelado
y propósitos de ampliación y proporciona una manera expedita de anticipar las condiciones del proceso
a cualquier escala. La Figura 8.8 a continuación muestra la información típica que se obtiene
a través de este modelo.
8.1.4.2 Estimación del tamaño de gota
La segunda etapa del modelado de procesos consiste en aplicar una correlación confiable
entre los parámetros de atomización, las propiedades del líquido y el tamaño de las gotas. Se han
llevado a cabo numerosos estudios experimentales y se han propuesto varias ecuaciones para
relacione el tamaño de las gotas con el diseño de la boquilla, la energía de atomización y las propiedades
físicas y de flujo del gas y los líquidos empleados. Aunque algunos modelos publicados han demostrado
Fig. 8.8 Salida del modelado termodinámico para un proceso que usa boquilla de presión
buenas capacidades predictivas, vale la pena señalar que estos modelos fueron desarrollados para
geometría específica de la boquilla, y la extrapolación a otras boquillas debe hacerse con
cuidado. Un ejemplo de tales correlaciones se muestra en la ecuación. 8.4 a continuación. La correlación fue
desarrollado en base a datos de 12 boquillas de Spraying Systems (Maximum Free
Passage, Serie SK SprayDry®) con diferentes dimensiones geométricas.
ÿ0,450
dD = 2,41ÿ0,25ÿ0,25F0,25 alimentación alimentación P
p ÿ 0,25 .
gramo
(8.4)
La Figura 8.9 muestra que a pesar de las muchas influencias de las variables de proceso y formulación
En el proceso de formación de partículas, el tamaño de las gotas sigue siendo el factor principal que controla el
tamaño de partícula, y se puede estimar mediante la ecuación. 8.4. El modelo de atomización es un valioso
herramienta para el escalado, ya que se puede utilizar para seleccionar la boquilla que mejor se adapte a los objetivos
para el rendimiento del proceso y el tamaño de partícula.
8.1.4.3 Formación de partículas
Para describir el proceso de formación de partículas, varios autores (Vehring 2008) enfatizan
la utilidad del número de Peclet (relación entre la tasa de evaporación de las gotas y
movimiento de difusión de los solutos) como un medio para predecir la morfología de los polvos secados por
aspersión. Para números de Peclet bajos, el movimiento de difusión de los solutos es rápido.
en comparación con la velocidad de la superficie de la gota que retrocede y la gota se permite
Fig. 8.9 Dv50 está altamente

correlacionado con el tamaño de
las gotas producidas durante el
proceso de atomización.
Trendline se vio obligado a pasar
por el origen
encogerse mientras los solutos migran al centro de la gota. A un nivel crítico de sobresaturación,
se producen partículas densas y sólidas. Para números de Peclet altos, en cambio, la evaporación
predomina sobre la difusión y la superficie se enriquece rápidamente en solutos que precipitan.
En estos casos, se forma una capa exterior casi instantáneamente en la superficie de la gota
que conduce a partículas huecas, ligeras y porosas.
A menudo, en aplicaciones farmacéuticas, se obtienen alimentos viscosos como resultado
de las formulaciones utilizadas (p. ej., polímeros, proteínas, carbohidratos, entre otras moléculas
grandes) y las partículas tienden a ser huecas. Sin embargo, la plasticidad de los materiales
farmacéuticos durante el secado ha resultado en una mayor diversidad de morfologías (Walton
2000). Debido a la baja difusividad, la mayoría de las partículas farmacéuticas forman una
cubierta antes durante el secado y la tasa de evaporación decae gradualmente a medida que la
cubierta se vuelve más gruesa. En este punto, la movilidad de la capa está determinada no solo
por la difusión de los sólidos disueltos sino también por su solubilidad y, lo que es más importante,
por las propiedades mecánicas de la capa formada (Vehring et al. 2007). Si la velocidad de
secado es alta, el espesor crítico, es decir, el espesor que asegura la estabilidad mecánica de la
cubierta, se alcanza muy pronto en el proceso de secado y las partículas resultantes mantienen
la forma esférica de la gota. En el otro extremo, si el secado es lento, la capa delgada formada
en las primeras etapas del secado retrocederá hasta que su espesor sea lo suficientemente
estable para sostener la estructura de la partícula. Entonces, al controlar la tasa de evaporación
y el tiempo de secado, se puede ejercer control sobre la morfología de las partículas (ver Fig.
8.10). El mecanismo de evaporación en un gas inmóvil, basado en la teoría de la capa límite,
puede aplicarse justificadamente a muchas condiciones de secado por aspersión (Masters 2002)
y usarse para estimar el tiempo de secado de las gotas. Mientras se aplica la tasa de evaporación
constante, el tiempo de secado se puede expresar mediante las siguientes ecuaciones:
ÿL
t= d2D ÿ d2 PAGS
(8.5)
8Dv (Pwb - Puchero )
Fig. 8.10 Relación ilustrativa entre el tiempo de secado y la esfericidad de las partículas secadas por aspersión
0.00143T 1.75
Dv = (8.6)
2
1/3 1/3
MW1 / LEJOS
2 ( v) A +( v) B
0,68
también
Ya = 137 registro (Todos) ÿ 45 (8.7)

373.15
En la ecuación. 8.5, la presión de vapor a la temperatura de bulbo húmedo se puede calcular a partir de
la ecuación de Antoine, mientras que la concentración de solventes (Pout) en el gas de secado puede
determinarse en el paso termodinámico descrito anteriormente. por ejemplo rapido
la evaporación y los tiempos de secado bajos se pueden imponer manipulando Tout y gotitas
tamaño (dD) y se utiliza para promover la producción de partículas esféricas suaves.
La otra característica a lo largo de la formación de partículas es la creación de
presión cuando las gotas se secan a temperaturas cercanas o por encima del punto de ebullición de
el solvente En este caso, la presión de vapor dentro de las partículas es mayor que la exterior.
La superficie y las partículas pueden, dependiendo de las propiedades de la cubierta, inflarse o romperse como
el resultado del gradiente de presión. Cuando las partículas se expanden, el tamaño de las partículas se vuelve
una función del tamaño de la gota y la temperatura de salida (Fig. 8.11a). Por otro lado, si
el material es friable, las partículas tienden a romperse y el grado de rotura
es típicamente más pronunciado a temperaturas más altas. En esos casos, el tamaño de partícula es
todavía depende del tamaño de la gota, pero la temperatura de salida o la saturación relativa
tiene un efecto negativo sobre el tamaño de partícula (Fig. 8.11b).
Las herramientas presentadas a lo largo de esta sección están destinadas a ser utilizadas en todas las
etapas del escalado para asegurar la producción de polvos con la calidad deseada,
verbigracia. tamaño de partícula, morfología de partícula y nivel de solventes residuales. Esto mejorado
comprensión y pensamiento mecanicista, en línea con la calidad por diseño (QbD)
iniciativa, apoyará el establecimiento de amplios espacios de diseño que sean a la vez unitarios
y escala independiente.
Fig. 8.11 a Inflado de partículas observado por encima del punto de ebullición; b comportamiento típico de un material friable
8.1.5 Metodología de ampliación a escala
Como se discutió en la Secc. 8.1.1, la escala del secador por aspersión puede tener un impacto
significativo en las propiedades del material secado por aspersión y se deben establecer procedimientos
generales de aumento de escala para asegurar una transferencia sin incidentes a escalas más grandes.
Antes de embarcarse en el escalado de cualquier proceso, se recomienda encarecidamente lograr un
proceso estable y robusto a escala de laboratorio. Solo entonces se puede entender claramente cómo
los parámetros clave del proceso, como el perfil de temperatura en la cámara de secado (Tin y Tout), la
temperatura del condensador (Tcond), el gas de secado y el flujo de alimentación (Fsecado y
Falimentación) y las condiciones de atomización deben establecerse en el mayor. unidad de escala La
presente metodología se basa en la comprensión mecanicista descrita en la sección anterior y
comprende tres pasos de modelado: termodinámica, atomización y formación de partículas.
8.1.5.1 Paso termodinámico
A través del modelado termodinámico (ver Secc. 8.1.4), se puede calcular la saturación relativa del gas
de secado. Esto, combinado con un pequeño conjunto de experimentos a escala de laboratorio,
proporciona la relación entre el nivel de solventes residuales en el producto y la saturación relativa del
gas de secado. Esto es particularmente importante cuando se producen materiales amorfos, ya que su
temperatura de transición vítrea (Tg) se ve afectada por el solvente residual, ya que el solvente actúa
como agente plastificante. La figura 8.12a ilustra cómo se pueden usar estas relaciones para fines de
escalamiento: si el objetivo es fabricar un polvo secado por aspersión (húmedo) a una Tg > 60 ÿC,
entonces el nivel de solvente residual en el material secado por aspersión no debe exceder el 9 % p/p.
A escala de laboratorio, este nivel de solvente residual se obtuvo operando con una saturación relativa
de 8 %. Por lo tanto, una posible condición de aumento de escala, que puede verse como un enfoque
conservador o seguro, es mantener en el equipo de mayor escala una saturación relativa a la salida de
la cámara de secado (RSout) a un nivel similar. Si el tamaño de las gotas se mantiene algo
Fig. 8.12 a Efecto de la saturación relativa del gas de secado sobre el nivel de solventes residuales y Tg
yb efecto de la escala sobre las curvas de desorción de un producto atomizado
Fig. 8.13 a Espacio termodinámico a escala piloto y b proyección a escala comercial
sin cambios, el tiempo de residencia extendido en escalas más grandes proporcionará un

margen de seguridad a la supuesta relación entre RSout y el nivel de solventes residuales.
Como puede verse en la figura 8.12b, la curva de sorción se aproxima al equilibrio al aumentar
la escala (los datos de equilibrio se obtienen con estudios de sorción dinámica de vapor).
La relación termodinámica multivariante de los parámetros del proceso con RSout también
se puede utilizar para definir el rango de operación del proceso que respeta las restricciones
impuestas. Además de los límites impuestos a RSout, las restricciones generalmente incluyen
limitaciones de equipo (p. ej., temperatura máxima de entrada o temperatura mínima del
condensador), requisitos del producto (p. ej., temperatura de salida limitada por el perfil de
degradación del producto, estabilidad física o comportamiento de pegajosidad), y otras
limitaciones del proceso (p. ej., Fsecado limitado por el dispersor de gas o requisitos de flujo,
Falimentación limitada para evitar puntos de rocío altos). Estas relaciones teóricas proporcionan
un puente entre los procesos a diferentes escalas, como se muestra en la figura 8.13 a continuación.
Fig. 8.14 a proceso de secado por aspersión estable, b degradación del producto en el ciclón y c mala atomización
que conduce a la acumulación del producto en el fondo de la cámara de secado
Este análisis termodinámico es una herramienta muy poderosa que a menudo reemplaza la necesidad
de experimentación a diferentes escalas. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, las restricciones
del producto deberían estudiarse idealmente a escala de laboratorio para minimizar los costos de
desarrollo. La degradación visual del material, la formación de barba, la gran acumulación debido a perfiles
de temperatura inadecuados o la atomización deficiente, entre otros, son más fáciles de entender y resolver
a escala de laboratorio (consulte la Fig. 8.14).
Algunos de los estudios más comunes realizados a escala de laboratorio incluyen:
• Estabilidad del fármaco en el pienso. Esto puede ser fundamental para el éxito de la ampliación. En
escalas más grandes, el producto puede mantenerse en solución durante muchas horas o días y, por
lo tanto, se debe conocer la cinética de degradación a diferentes temperaturas de alimentación. En
algunos casos, es necesario reducir la temperatura de alimentación para evitar el crecimiento de
impurezas. • Rendimiento del proceso (espere > 80 % para una muestra de más de 5 g). Las razones
de un bajo rendimiento son muy diversas (p. ej., pegajosidad del producto o mala atomización) y deben
resolverse a pequeña escala antes del escalado. • Capacidad/facilidad del paso de secado secundario.
A escala de laboratorio, los perfiles de secado y la estabilidad física/química del producto pueden y
deben evaluarse. • El borde de falla del proceso mediante secado por aspersión, por ejemplo, a una
saturación relativa elevada (RSout) puede ser muy útil para comprender los límites del proceso y
brindar información adicional para el proceso de ampliación. • Cuando se encuentran condiciones de
proceso estables, se recomienda ejecutar el proceso durante un período prolongado para monitorear
la solidez del proceso. Tenga en cuenta, por ejemplo, que algunos problemas de procesamiento (p. ej.,
la barba de la boquilla o la acumulación de productos pesados en las paredes del equipo) pueden no ser
evidentes en pruebas muy cortas.
Fig. 8.15 a Caracterización de la solución de alimentación con respecto al impacto de Cfeed y Tfeed en la viscosidad de la alimentación
y b simulación de cuatro boquillas MFP (máximo paso libre) boquillas SprayDry de la serie SK de
Sistemas de Pulverización; los códigos de núcleo/orificio son -80/16, -70/20, -65/21 y -65/17
8.1.5.2 Paso de atomización
Una vez establecidas las condiciones termodinámicas, es necesario seleccionar

la boquilla que mejor se adapte a los objetivos de tamaño de gota y rendimiento del proceso. El
Las boquillas más comunes que se utilizan a escala de laboratorio son las boquillas externas de dos fluidos. Sin embargo,
durante el escalado, normalmente existe la oportunidad de mejorar las propiedades del polvo
cambiando a una boquilla de presión. Esto se debe a la mayor capacidad para producir y
seque las gotas más grandes en las cámaras de secado más grandes de las unidades comerciales.
Se sabe que las propiedades de la alimentación, como la viscosidad, la densidad y la tensión superficial, afectan el
tamaño de las gotas (y, por lo tanto, el tamaño de las partículas). Por lo tanto, para una estimación precisa de
tamaño de gota, se recomienda caracterizar la solución con respecto a esas propiedades. Con frecuencia,
todas estas propiedades dependen de la temperatura de alimentación (Talimentación)
y contenido de sólidos (Cfeed).
Cfeed es un parámetro crítico que afecta la viabilidad del proceso y la calidad del producto de varias
maneras, a saber. rendimiento del proceso, densidad de partículas/polvo o alimentación
viscosidad. Las consideraciones económicas del proceso favorecen una alta Calimentación, pero las concentraciones
cercanas al punto de saturación deben estudiarse más a fondo para minimizar el riesgo de
precipitación del producto. Además, el uso de altas concentraciones puede conducir a
alimentaciones viscosas que pueden ser difíciles de atomizar (la Fig. 8.15a ilustra una relación típica entre la
concentración y la temperatura de la alimentación con la viscosidad de la alimentación). Tfeed es
rara vez se manipula para obtener las propiedades deseadas del polvo. Sin embargo, puede afectar
la estabilidad de la solución y también influye en la viscosidad y la solubilidad. Un estricto control de Tfeed
se requiere, es decir, cuando se opera cerca de los límites de solubilidad.
Después de la determinación de las propiedades de alimentación, las correlaciones como la que se muestra en la
Secta. 8.1.4 (Ec. 8.4) se utilizan comúnmente para predecir el tamaño de la gota.
En el ejemplo de la figura 8.15b, los rangos de interés fueron de 52 a 80 ÿm para el tamaño de gota y de
14 a 21 kg/h para el caudal de alimentación. La tobera más adecuada, según las propiedades de alimentación
medidas y las simulaciones realizadas, fue la 65/21.
La boquilla 65/21 cumple ambos criterios dentro de las condiciones típicas de funcionamiento de presión de 30–
100 bar.
8.1.5.3 Paso de formación de partículas
Para establecer un objetivo para el tamaño de las gotas, se requiere estudiar el efecto de las condiciones de
secado en el secado de las gotas y la consiguiente formación de partículas. En el paso de formación de
partículas, que es con mucho el mecanismo físico más complejo de describir, se pueden considerar dos
enfoques para estimar el tamaño final de las partículas.
El primer enfoque supone una relación de contracción constante, es decir, una relación característica entre
el tamaño de las gotas y el tamaño de las partículas. Cuando no hay información disponible sobre el
comportamiento de secado del producto, un enfoque pragmático puede considerar una relación de contracción
general de alrededor de 3,3 (como se ve en la Fig. 8.9, la mayoría de los productos de secado por aspersión
siguen la tendencia general del tamaño de gota, independientemente de su naturaleza y secado) . condiciones).
Un segundo enfoque es utilizar la relación de contracción encontrada experimentalmente. Esto requiere un
conocimiento previo del comportamiento del producto/secado. Por ejemplo, la relación de contracción observada
a menor escala (y utilizando condiciones de secado similares) se puede utilizar para modelar el tamaño de las
partículas a mayor escala. En este enfoque, existe la necesidad de medir o estimar la densidad aparente de las
partículas (medida, por ejemplo, por porosimetría de intrusión de mercurio—Fig. 8.16), que luego se puede usar
para estimar el tamaño de las partículas usando un balance de masa para los sólidos . en la gota y la partícula
(ecuación 8.8).
ÿpartícula
3 (8.8)
partículaÿgota
_ × Calimentación
Además del tamaño de las partículas, el control de la morfología de las partículas también puede ser crítico
para algunas aplicaciones. Se sabe que el área superficial, la densidad de las partículas y la rugosidad o la
porosidad afectan el rendimiento de los polvos secados por aspersión. Por lo tanto, es común durante el
desarrollo de un producto atomizado explorar el proceso para producir polvos con distintas características. Este
paso de optimización de polvo se puede realizar a escala piloto, donde se logra un buen compromiso en
términos del rango de partículas/polvos que se pueden obtener y la capacidad de alcanzar estos rangos durante
el resto del proceso de escalado.
Las propiedades de las partículas están relacionadas con la cinética de secado de las gotas dentro de la
cámara de secado y dependen principalmente de las propiedades mecánicas y químicas del material atomizado.
Estas interacciones son muy complejas de modelar y, por lo tanto, el desarrollo del proceso generalmente se
rige por algunas tendencias generales, como se describe a continuación (ver Fig. 8.17). Los parámetros que
más influyen en la morfología de las partículas son Tout (o RSout) y Cfeed. Tenga en cuenta que al ajustar el
tamaño de las gotas producidas durante el proceso de atomización, se puede controlar el tamaño de las
partículas de tal manera que el tamaño y la morfología se vuelvan casi independientes entre sí.
Fig. 8.16 Intrusión de mercurio en partículas atomizadas HPMCAS fabricadas en un Niro PSD4
• Aumentar T_out para promover la producción

de partículas esféricas suaves
•
Aumentar C_Feed para promover el
producción de partículas densas
•
Disminuya la alimentación C_ para promover la
producción de partículas arrugadas
(área de superficie aumentada)
•
El tamaño y la morfología son aproximadamente
independiente
Fig. 8.17 Pautas generales para producir partículas de diferentes morfologías
8.1.6 Intensificación del proceso
Al pasar a una escala comercial completa, uno de los principales objetivos es aumentar la
rendimiento del proceso manteniendo o mejorando los atributos del polvo. En
En otras palabras, el objetivo es aumentar Ffeed y mantener constante el RSout y el tamaño de gota,
ya optimizado a menor escala. El tamaño de gota y el rendimiento se pueden controlar mediante
selección de boquilla y condiciones de atomización, mientras que RSout es controlado por Tout, Ffeed,
y Tcond. Esto se logra utilizando los modelos termodinámico y de atomización.
Fig. 8.18 Simulación del rendimiento de una boquilla y una saturación relativa b para tres escenarios posibles
descrito antes. La figura 8.18 describe un ejemplo ilustrativo de cómo se puede simular esto.
Como se muestra en las simulaciones de la figura 8.18a, varias boquillas pueden producir
gotitas dentro de aproximadamente el mismo rango de tamaño pero con velocidades de flujo de
alimentación muy diferentes. Al cambiar de la boquilla A a la boquilla B o C, se puede mantener el
tamaño de las gotas mientras se aumenta el rendimiento del proceso. Con el flujo de alimentación
definido, entonces, como puede verse en la Fig. 8.18b, los requisitos de calor pueden determinarse
mediante el modelado termodinámico de tal manera que la temperatura de salida se define para
tener niveles de saturación relativa aproximadamente similares a los optimizados. en etapas
anteriores. Está esquematizado en la figura 8.18; tres escenarios diferentes que, según los modelos
desarrollados, tienen condiciones similares de tamaño de gota y saturación relativa. Se espera que
los tres escenarios resulten en la producción de polvos con calidad equivalente.
8.1.7 Conclusiones
Se propuso un método de aumento de escala para los procesos de secado por aspersión. El
método abarca tres pasos: termodinámica, atomización y formación de partículas. Se puede derivar
un enfoque de escalamiento basado en mantener la saturación relativa del gas de secado a un
nivel constante usando solo datos a escala de laboratorio para definir el espacio de diseño termodinámico.
La condición de atomización y la selección de la boquilla se deciden según el rendimiento del
proceso objetivo y las consideraciones del tamaño de las gotas. La metodología presentada aquí
reduce el riesgo de falla durante el escalado inicial del proceso. El proceso puede entonces ser
Tabla 8.2 Resumen de la metodología de ampliación
Propiedades de alimentación
alimentación Utilice el Tfeed definido a escala de laboratorio. Mantenga un control estricto sobre Tfeed ,
principalmente si opera cerca del límite de solubilidad
alimentación Preferiblemente definido a escala de laboratorio. Puede necesitar ajustes para ajustar
propiedades del polvo o para la intensificación del proceso
alimentado Trabaje dentro del espacio termodinámico definido por el rendimiento objetivo y la capacidad
de secado del equipo
Variables del gas de secado
secado Use el flujo nominal del equipo y ajuste para el gas de secado
densidad para mantener la caída de presión a través del dispersor de gas en el nivel nominal
Tout y Tcond Trabajar dentro del espacio termodinámico. Utilice inicialmente un conservador
enfoque de ampliación; mantenga RSout similar a la escala de laboratorio. Ajustar a mayor
escala basada en datos de desorción/Tg
Variables de atomización
Boquilla/Alimentación Boquilla de presión preferida para la mayoría de las aplicaciones. partículas muy pequeñas
(p. ej., para polvos de inhalación), alimentos con partículas grandes en suspensión y
alimentos muy viscosos, pueden requerir otros sistemas de atomización,
a saber, boquilla de dos fluidos. Use correlaciones de tamaño de gota para seleccionar el
condiciones de atomización y boquilla más adecuadas
El estaño es una variable dependiente que está limitada por las restricciones del equipo.
intensificado gradualmente para mejorar el rendimiento mientras se mantienen los atributos materiales aproximadamente
sin alterar. La Tabla 8.2 resume la metodología sugerida.
8.2 Desarrollo de un Proceso de Fabricación de un Spray-Dried

Dispersión bajo un enfoque de calidad por diseño
8.2.1 Descripción general de la metodología
QbD farmacéutico es un enfoque holístico y proactivo científico sistemático basado en el riesgo para el desarrollo
farmacéutico que comienza con objetivos predefinidos que
abordar la comprensión del producto y del proceso. El desarrollo exitoso de productos depende
en la aplicación consistente de una metodología probada. Los pasos clave son los mismos, independientemente
del producto o formulación que se esté desarrollando. Una metodología probada
se describe dentro de este capítulo. El marco se muestra en la Fig. 8.19, mientras que un breve
La descripción de los pasos principales se da a continuación.
Perfil del producto objetivo y atributo de calidad crítico El perfil del fármaco objetivo consta
de resumen prospectivo y dinámico de las características de un fármaco que debe ser
logrado para entregar de manera reproducible el beneficio terapéutico; el producto objetivo
perfil (TPP) establece un número importante de parámetros de rendimiento que serán el
Fig. 8.19 Marco de calidad por diseño (etapas principales)
base de la definición del atributo crítico de calidad (CQA), es decir, los atributos del
medicamento que deben mantenerse dentro de los límites apropiados para garantizar la
calidad deseada del producto.
Evaluación de riesgos (fase de desarrollo) Para cada CQA, se realiza un análisis de los
posibles parámetros críticos del proceso (pCPP) y los posibles atributos críticos del material
(pC MA). El objetivo es evaluar, en cada paso del proceso, qué parámetros operativos o
materias primas tienen el potencial de impactar en un CQA, dentro de los rangos conocidos,
y por lo tanto deben ser monitoreados o controlados, para asegurar la calidad deseada.
Dado que el número de parámetros suele ser alto, se utiliza una evaluación de riesgos,
basada en el conocimiento previo del producto/proceso, para clasificar los parámetros en
términos de criticidad percibida; el objetivo final es mantener el proceso de desarrollo lo más
ágil posible, al centrar los estudios en aquellos parámetros y atributos materiales con una
mayor probabilidad de tener un impacto crítico.
Desarrollo del proceso El resultado de la evaluación de riesgos anterior es una coincidencia

cualitativa entre los CQA y los pCPP/pCMA. Para confirmar las dependencias y cuantificar
los efectos, se lleva a cabo una etapa de desarrollo del proceso. Si se sigue un enfoque
estadístico, se suele realizar una secuencia de diseño de experimentos (DoE) con diferentes
objetivos: cribado, optimización y estudios de robustez. Este desarrollo
constituye el núcleo de la metodología QbD ya que la mayor parte del conocimiento específico
del proceso se genera durante esta etapa. Aunque no es obligatorio, un modelo, ya sea estadístico
y/o mecanicista, es un resultado habitual de esta etapa. Las herramientas de análisis de procesos
también se pueden considerar en esta etapa; basado en la necesidad de mejorar, el seguimiento
de CQA a medida que se amplía el proceso.
Espacio de diseño y rango operativo normal Una vez que se cuantifican los impactos de los pCPP/
pCMA en los CQA, se puede definir un espacio operativo factible.
Este espacio, conocido como espacio de diseño, considerará todas las interacciones entre los
parámetros operativos y los atributos materiales y, a menudo, será multidimensional. El rango de
operación normal (NOR) se establece dentro del espacio de diseño y puede considerarse como
los rangos en los que normalmente opera el proceso.
Evaluación de Riesgos (Fabricación) Una vez definido el espacio de diseño y la NOR, se realiza
un análisis exhaustivo del proceso a escala de fabricación. En este estudio, se revisa un análisis
de efecto de modo de falla (FMEA) de todos los aspectos de fabricación, desafiando los rangos y
procedimientos operativos del equipo contra el conocimiento del proceso recopilado en los pasos
anteriores. El propósito de este estudio es comprender y cuantificar el riesgo de falla y definir
acciones para minimizarlo.
Análisis de criticidad Conociendo las regiones operativas factibles, el espacio de diseño y luego
de evaluar los equipos/procedimientos a escala de fabricación, evaluando directamente los NOR
prácticos, se realizará un análisis de criticidad final para identificar parámetros y/o atributos
materiales que requieren un estricto seguimiento o control; por ejemplo, todos aquellos para los
que los NOR correspondientes están cerca de los límites del espacio de diseño.
Estrategia de control de procesos Una vez que se confirma la criticidad de un parámetro de

proceso y/o atributo de materia prima, se establecerán estrategias de control adecuadas.
El objetivo final es asegurar que la operación siempre se lleve a cabo dentro del espacio de
diseño, asegurando así la calidad del producto final. Para ello, y considerando la dependencia de
una estrategia de control de una determinada capacidad de seguimiento, en esta etapa se podrá
realizar la implementación definitiva de las herramientas de análisis de procesos.
Los pasos posteriores de esta metodología se centran principalmente en los aspectos de
documentación asociados con el proceso de presentación y, dado el propósito de este artículo,
no se discutirán más. Este trabajo se centra en los pasos resaltados en la Fig. 8.19, que se
analizarán en detalle en las secciones siguientes.
8.2.2 Descripción general del estudio de caso
Se reconocen generalmente dos dificultades particulares durante la formulación de dispersiones

sólidas mediante secado por aspersión: la necesidad de disolver tanto el fármaco como el
polímero en un sistema disolvente común y la necesidad de evitar la separación de fases durante
la eliminación del disolvente. La selección/optimización de formulaciones no se abordará en este
capítulo ya que los enfoques/metodologías correspondientes se analizan ampliamente.
a lo largo de este libro por otros autores; la formulación presentada en este estudio de caso,
optimizada en etapas previas de desarrollo, constaba de (1) un sistema de solvente binario (cloruro
de metileno y etanol, 95/5 % p/p), (2) ftalato de hipromelosa (HPMCP) mezclado con el fármaco en
una proporción de 4:1, y (3) una concentración de sólidos del 9 % p/p.
La solución se prepara en un reactor con agitador mecánico y circuito térmico para control de
temperatura. Después de la disolución completa, la solución se alimenta al secador por aspersión. El
tamaño de las gotas está controlado por el flujo de alimentación de líquido y por el tipo de atomizador
y las condiciones de atomización (se usaron boquillas de presión durante este trabajo). Tout se utiliza
para definir la morfología de las partículas y asegurar un secado eficiente. Las partículas obtenidas
se separaron del gas de secado a través de un ciclón. La unidad funciona en modo de circuito
cerrado, es decir, con recirculación del gas de secado. El solvente fue eliminado por una temperatura
del condensador dentro de la unidad de reciclaje de gas. Finalmente, el material secado por aspersión
se recolecta y se transfiere a un secador de doble cono para una operación de secado secundario
para cumplir con los límites aplicables para solventes orgánicos residuales.
8.2.3 Perfil del producto objetivo y atributos críticos de calidad
Como se introdujo en la Secc. 8.2.1, la hoja de ruta de cualquier enfoque QbD comienza con la
definición del perfil del producto objetivo (TPP); este resumen de las características del fármaco (p.
ej., propiedades farmacocinéticas y estabilidad) servirá como base para un conjunto de parámetros
de rendimiento (p. ej., fármaco de liberación inmediata: 80 % en ÿ 30 min, vida útil de 36 meses a
temperatura ambiente, respectivamente) que, a su vez, estará vinculado a un conjunto de atributos
críticos de calidad (CQA); por ejemplo, la vida útil dependerá de la cantidad de solventes residuales
debido a su impacto en la estabilidad química; el perfil de liberación dependerá del tamaño de
partícula de algunos medicamentos debido a su impacto en la disolución).
Como era de esperar, no todos los atributos de un fármaco se clasificarán como críticos; Q6A
(Conference and Harmonization 1999) ofrece orientación sobre este tema, al distinguir grupos de
atributos que siempre deben clasificarse como críticos independientemente del uso final del fármaco
(p. ej., identificación, ensayo, pureza) de otros cuya clasificación (crítica, no crítica) dependerá de la
naturaleza del producto final (ver árboles de decisión en Q6A Conference and Harmonization 1999).
Por lo tanto, para realizar este ejercicio, es importante tener una imagen completa de todos los
procesos de fabricación que están asociados con un producto dado, ya que, como se muestra en la
figura 8.20, algunos de los atributos de un paso de fabricación intermedio (p. ej., densidad de el polvo
a granel) se establecen como críticos debido a su importancia para los pasos de fabricación
posteriores (por ejemplo, al afectar la dureza de la tableta durante las operaciones posteriores).
En aras de la simplicidad, el estudio de caso actual solo se centrará en uno de los pasos de
fabricación (el secado por aspersión del polvo a granel, como se introdujo anteriormente en la
Sección 8.2.2) y, dentro de este, solo mostrará la aplicación del Metodología QbD para dos de los
CQA: tamaño de partícula (Dv50) y densidad aparente (BD). Las especificaciones consideradas para
estos CQA (31–57 ÿm para tamaño de partícula y 0,100–0,200 g/ml para BD) se establecieron en
función de la interacción/interdependencia con el proceso posterior
Fig. 8.20 Interacciones entre procesos ascendentes y descendentes durante la definición de CQA
donde, como se introdujo anteriormente, estos atributos revelan una importancia crítica durante
la fabricación de la forma de dosificación oral final.
8.2.4 Evaluación de riesgos
La cantidad de parámetros involucrados en cualquier proceso de secado por aspersión es

relativamente grande, y evaluar el impacto de cada uno, en todos los CQA, sería difícil de
administrar (tanto desde una perspectiva de costo como de tiempo); por lo tanto, uno de los
principales objetivos de la evaluación de riesgos, como se introdujo anteriormente en la Secc.
8.2.1, es reducir la cantidad de pCPP que se estudiarán en etapas posteriores del desarrollo del
proceso. Como se muestra en la Fig. 8.21, el procedimiento adoptado considera la clasificación,
para cada CQA, de todos los parámetros del proceso, de acuerdo con la percepción de criticidad
(que se relaciona con la comprensión mecánica y la experiencia de fabricación relevante con productos similares)
Una vez obtenido un ranking de percepción de criticidad, los parámetros del proceso
se pueden dividir en tres grupos: un primer grupo (Tout, Pfeed, Dnoz, Tcond), que se
considera que tiene un impacto potencialmente relevante en los CQAs y, por tanto, se
estudiará en detalle para establecer el espacio de diseño; un segundo grupo (Fsecado,
Cfeed), considerados de menor potencial de criticidad—estos parámetros no serán
optimizados (se fijarán en valores de set point preestablecidos en base al conocimiento
previo del proceso o procesos similares) pero serán utilizados durante la evaluación
final del proceso robustez (para confirmar la evaluación realizada); a
Fig. 8.21 Clasificación de pCPP por cada CQA
tercer grupo (los parámetros menos clasificados), que se espera que no tengan impacto en
el proceso y que serán excluidos de estudios posteriores. La justificación de la exclusión de
estos parámetros debe justificarse adecuadamente en una aplicación de QbD.
8.2.5 Modelado de procesos
El resultado de la evaluación de riesgos anterior es una coincidencia cualitativa, basada en

percepciones, que debe confirmarse y cuantificarse durante una etapa posterior de desarrollo
del proceso. Una descripción mecanicista del proceso, como se introdujo en la Secc. 8.1.5,
se puede utilizar como una poderosa herramienta para establecer el espacio de diseño con
una necesidad mínima de experimentación a escala final. Sin embargo, este tipo de
descripción no siempre está disponible y el uso de un enfoque estadístico constituye una
alternativa pragmática. La limitación del enfoque estadístico es su dependencia de la
experimentación dependiente de la escala y la dificultad de extrapolar las relaciones a otras
escalas o equipos. La selección del enfoque más adecuado (mecanicista o estadístico)
depende, por lo tanto, de (1) la existencia/confiabilidad de la comprensión mecanicista, (2)
la disponibilidad de material para la experimentación y (3) la flexibilidad requerida en el
espacio de diseño. En esta sección, se ilustrará un enfoque estadístico para cuantificar las
relaciones entre los parámetros del proceso y los atributos del producto; los tres pasos
involucrados se describen en la figura 8.22.
Los objetivos de una etapa de selección, utilizada para confirmar los factores más
significativos, son determinar los rangos de parámetros del proceso que se investigarán y reducir la
Fig. 8.22 Enfoque de modelado estadístico: secuencia estructurada de diseño de experimentos
número de parámetros a ser estudiados más a fondo. Dado que una cuantificación precisa de los efectos no es
crucial en esta etapa, se pueden considerar diseños experimentales de baja resolución. Por lo tanto, normalmente
se requieren pocos experimentos por factor estudiado. El segundo nivel del plan experimental consiste en la
optimización de las condiciones del proceso sobre la subregión más prometedora encontrada durante la etapa
de selección (considerando solo los parámetros que previamente han mostrado significancia estadística). Dado
que la capacidad de capturar interacciones entre los parámetros del proceso puede influir en gran medida en el
resultado de esta etapa, se recomiendan diseños experimentales de alta resolución. Finalmente, la evaluación
de robustez se lleva a cabo para determinar la sensibilidad de un CQA a pequeños cambios en algunos
parámetros del proceso. Normalmente, la evaluación de la robustez se centra en el punto de operación objetivo
(definido durante la etapa de optimización), considerando variaciones en parámetros que no han sido estudiados
en detalle.
8.2.5.1 Etapa de selección
Entre los pCPP del paso de secado por aspersión, la evaluación de riesgos identificó la concentración de
alimentación (Cfeed), la presión de alimentación (Pfeed), la temperatura de salida (Tout), la temperatura del
condensador (Tcond) y el diámetro del orificio de la boquilla (Dnoz) como los de mayor clasificación. unos.
Para la etapa de selección, se recomienda un DoE con resolución ÿ 4 para recuperar relaciones sin confusión
entre términos de primer orden. La estructura del DoE se muestra en la Fig. 8.23. Con el fin de estudiar una gama
más amplia de rendimientos del proceso, se agregaron seis puntos de estrella a un factorial fraccionado de 24ÿ1 .
Los resultados obtenidos, que se muestran en la figura 8.24, revelan que la respuesta de BD parece estar
bien descrita por una función lineal de Tout. Para el tamaño de partícula, aunque se ha obtenido un modelo
razonable, una estructura lineal parece ser insuficiente para explicar la varianza observada (como lo indican los
R2 y Q2 relativamente bajos).
Además, esta fase de cribado muestra que se encontró que dos factores (Tcond y Dnoz) no tienen
significación estadística (dentro de los rangos probados) y, por lo tanto, deben excluirse posteriormente de la
etapa de optimización. Finalmente, el modelo de cribado también mostró que una gran parte de los rangos
operativos evaluados es factible (considerando los rangos objetivo para Dv50 y BD).
variable de entrada mínimo Centrar máx.
P_alimentación (barra) 50 85 120
T_out (ºC) 25 55 85
T_cond (ºC) -10 -5 0
D_noz (mm) 1.01 0.91 0.78
Fig. 8.23 Estudio de cribado: estructura del DoE (lado izquierdo) y rangos de variación estudiados (lado derecho)
valor p
D50 BD
P_feed 6.72x10-3 0.280
Revendedor 8.93x10-4 5.78x10-10
D_boquilla 0.846 0.381
T_cond 0.742 0.322
Tamaño de partícula Densidad a Granel
Fig. 8.24 Estudio de cribado: adecuación del modelo (lado izquierdo) y datos de significación estadística (lado derecho)
8.2.5.2 Etapa de Optimización
Durante la etapa de optimización, se redujeron los rangos de operación y se consideró un diseño

experimental (diseño central compuesto centrado en la cara) para
para admitir modelos de interacción no lineales. Solo se seleccionaron Pfeed y Tout como entrada
variables en esta etapa, de acuerdo con las conclusiones extraídas anteriormente. el centro
punto asumido durante el estudio de selección se mantuvo ya que los atributos del producto
obtenidos a 85 bar y 55 ÿC estuvieron cerca de los valores objetivo. El DoE seleccionado para soportar la
etapa de optimización, así como los rangos considerados para las variables de entrada,
se muestran en la figura 8.25.
Como se muestra en la figura 8.26, las interacciones cuadráticas mejoraron la precisión de la
modelo para la predicción del tamaño de partículas. Para polvo BD, el estudio de optimización confirmó
la idoneidad de un modelo lineal (única función de Tout).
variable de entrada mínimo Centrar máx.
P_alimentación (barra) 70 85 100
T_out (ºC) 40 55 70
D_ boquilla = 0,91 mm; T_cond = Cte = -5ºC
Fig. 8.25 Estudio de optimización: estructura DoE (lado izquierdo) y rangos de variación estudiados (lado derecho)
(
D50 ( BD (g/ml)
Constante 141.2 0.449
-1.46 ---
P_feed (bar)
-5,44x
Revendedor (ºC) -1.35
10-3
(bar
P_feed ·
C --- ---
Revendedor
)
2 ---
(P_feed) (bar) 2 7,64x10-3 _
2 ---
(Revendedor) (ºC) 2 1,47 x 10-2
R2 (-) 0.87 0.97
Q2 (-) 0.79 0,96
Fig. 8.26 Predicciones del modelo: Dv50 (abajo a la izquierda) y BD (arriba a la izquierda), coeficientes y datos de adecuación
8.2.5.3 Etapa de robustez
El DoE considerado en esta etapa se muestra en la Fig. 8.27. Los intervalos seleccionados para
las variables de entrada traducen posibles desviaciones en torno a la configuración de los parámetros. El
los valores óptimos para Pfeed y Tout se determinaron a través del modelo de optimización,
teniendo en cuenta los valores objetivo para los atributos del producto.
No se obtuvo un modelo confiable para la predicción del tamaño de partícula (un resultado deseado,
considerando la naturaleza de este estudio), lo cual está de acuerdo con la pequeña respuesta
de Dv50 observado en la Fig. 8.28 (entre 44 y 48 ÿm). Para BD, sin embargo, todavía era
variable de entrada mínimo centro máximo
P_alimentación (barra) P_opt -5 P_opt P_opt +5

T_out (ºC) T_opt -2 T_opt T_opt +2
F_secado
1300 1400 1500
(kg/hora)
Alimentación_C
8.5 9.0 9.5
(% p/p)
D_noz = 0,96 mm; T_cond = -5ºC
Fig. 8.27 Estudio de robustez: estructura DoE (lado izquierdo) y rangos de variación estudiados (lado derecho)
Fig. 8.28 Estudio de robustez: resultados contra objetivos en el lugar (lado izquierdo) y significación estadística
(lado derecho)
posible obtener un modelo en función de Tout (que denota una sensibilidad indeseablemente alta), lo que
confirma la fuerte dependencia predicha por el cribado/optimización
modelos Con base en los resultados de la figura 8.28, se puede concluir que (1) el proceso es
robusto frente a los parámetros Fdrying y Cfeed (validando así la evaluación de riesgos)
y que (2) aunque todos los resultados obtenidos están dentro de los límites de especificación , Tout
necesitan ser monitoreados y controlados cuidadosamente durante la definición de la estrategia de control
(debido a su alto potencial de criticidad a través de una alta sensibilidad del proceso).
8.2.6 Espacio de diseño
El espacio de diseño se definió como la combinación multidimensional de los pCPP

donde, según el modelo de optimización, todos los valores de CQA se obtienen dentro de
los rangos objetivo aplicables. Aunque considerando la intersección de las factibles
rangos operativos para cada CQA, el espacio de diseño final se vio limitado principalmente por
el rango objetivo de BD, como se muestra en la Fig. 8.29.
Fig. 8.29 Espacios de diseño para blancos Dv50, BD y Dv50 y BD conjuntos
Fig. 8.30 Estructura DoE para la validación del espacio de diseño
Con respecto a la validación del espacio de diseño, no existe un procedimiento universalmente

recomendado para la verificación de un modelo, y existe literatura limitada o orientación
reglamentaria que aborda el alcance de la verificación requerida para justificar un espacio de
diseño (Hallow et al. 2010). En el presente trabajo, se realizaron ocho corridas adicionales
dentro del espacio de diseño y se confrontaron con las predicciones del modelo de optimización.
Se centró un 32 DoE en el punto de operación optimizado (ver Fig. 8.30). Los resultados
obtenidos mostraron errores muy pequeños (el error cuadrático medio fue de 0,06 ÿm para el
tamaño de partícula y 0,003 g/ml para BD).
Sin embargo, este tipo de evaluación puede ser engañoso, ya que la magnitud de los errores
de predicción del modelo (pequeños o grandes, aceptables o inaceptables) solo puede juzgarse
adecuadamente cuando se confronta con los rangos de especificación objetivo, durante un
ejercicio de evaluación de la incertidumbre (García-Muñoz et al. otros 2010; Peterson 2008). De
hecho, todos los modelos tendrán una distribución de errores correspondiente, lo que hará que
los límites del espacio de diseño sean una región operativa menos segura. Estas distribuciones
de error son la suma de toda la variabilidad que no se puede explicar o controlar (p. ej., errores
de muestreo, variabilidad del método analítico, influencia de factores desconocidos, etc.) y deben
Fig. 8.31 Límites del espacio de diseño en función del nivel de confianza impuesto
tenerse en cuenta durante la definición de los límites del espacio de diseño. En este trabajo se
calculó la distribución de errores utilizando los residuales del modelo de optimización y las
ocho corridas realizadas para la validación del espacio de diseño. Se ajustó una distribución
normal a los datos (17 puntos en total) a través de una regresión paramétrica no lineal. Luego
se utilizó la distribución de error para estimar los intervalos de error en diferentes niveles de
confianza. Al contabilizar los intervalos de error en los límites de los rangos objetivo de los
CQA, fue posible establecer el espacio de diseño en un verdadero enfoque basado en el riesgo
donde los rangos operativos más amplios para los pCPP implican mayores riesgos de
excursiones fuera de los rangos objetivo de los CQA. Como se muestra en la Fig. 8.31, los
límites de confianza del 90 % conducen a una reducción significativa del espacio de diseño
original. Sin embargo, si el punto de operación se selecciona correctamente (Pfeed = 90 bar y
Tout = 55 ÿC), una variación de temperatura de ±3 ÿC y una variación de presión de ± 30 bar
tendrán muy poca probabilidad de amenazar los rangos de CQA objetivo. (ya que no se cruza
el límite de confianza del 99,7 %), una observación que está de acuerdo con el resultado del estudio de robust
8.2.7 Comprensión mecanicista
El espacio de diseño informado en la sección anterior se construyó con base en modelos

estadísticos; sin embargo, el objetivo final de cualquier marco QbD debe ser una mejor
comprensión del proceso, y esto se logra en última instancia cuando se deriva una interpretación
mecanicista de los fenómenos subyacentes. La descripción teórica del proceso de formación
de partículas comprende dos pasos secuenciales: la atomización
Fig. 8.32 Predicciones del modelo de atomización: Influencia del diámetro del orificio de la boquilla en el tamaño y el
rendimiento de las gotas, Palimentación, osciló entre 30 y 100 bar en ambas boquillas
proceso para describir la ruptura del líquido y la cinética de secado para explicar la morfología final
de la partícula.
En el presente trabajo, el tamaño de las gotas se calculó utilizando el modelo de atomización
presentado en la Secc. 8.1.5, y las simulaciones obtenidas (Fig. 8.32) se usaron para respaldar la
selección final de la boquilla, considerando todos los objetivos de producción relevantes (es decir,
el rendimiento del proceso y el tamaño de partícula objetivo). Según lo pronosticado por las
simulaciones teóricas (y confirmado por los estudios estadísticos de detección de la Sección 8.2.5),
el diámetro del orificio de la boquilla tiene poco impacto en el tamaño de la gota. Sin embargo, es
uno de los factores más importantes que determinan el rendimiento del proceso; cambiar el diámetro
del orificio es en realidad la forma más rápida de controlar el rendimiento del proceso y mantener el
tamaño de las gotas prácticamente sin cambios.
En cuanto a la morfología de las partículas, la máxima estabilidad estructural de la partícula
atomizada es en forma esférica; sin embargo, las interacciones entre varios parámetros del proceso,
que están relacionados con la transferencia de masa y calor de la gota, pueden dar como resultado
diferentes morfologías de partículas. Desde el punto de vista teórico, la evaporación comienza tan
pronto como las gotas son expulsadas por la boquilla. En consecuencia, la gota
T_out = 25ºC Dv50 = T_out = 55ºC Dv50 = 44 T_out = 85ºC 59 Dv50 =

43
Fig. 8.33 Pictogramas SEM: Influencia de Tout en el tamaño de partícula, en las mismas condiciones (Pfeed = 85
bar; Dnoz = 0,96 mm; Tcond = ÿ5 ÿC)
La superficie se enriquece rápidamente en solutos. A cierto nivel de sobresaturación, se producirá una precipitación
y se formará una partícula rígida con un diámetro de partícula dado.
Desde este punto de vista, es de esperar que el tamaño de las partículas siga de cerca al tamaño de las gotitas.
Sin embargo, a bajas temperaturas, los mecanismos de evaporación del disolvente son más lentos.
permitiendo más tiempo para que la superficie de las partículas se deforme, encoja o colapse. En el otro
lado, a temperaturas cercanas o superiores al punto de ebullición de los disolventes, el aumento
la presión de vapor interna puede hacer que las partículas se inflen. Ambos fenómenos pueden ser
observado durante el presente trabajo, siendo más notorio cuando los datos experimentales
se agrupa en dos conjuntos: temperaturas de secado por debajo y por encima del punto de ebullición. Dos
Se construyeron modelos para tamaño de partícula con diferentes sensibilidades hacia Tout. Debajo
el punto de ebullición, el tamaño de las partículas solo depende del tamaño de las gotas; por encima de ebullición
punto, el tamaño de partícula depende tanto del tamaño de gota como de Tout. Ambos modelos de la
tamaño de partícula mostró buenos coeficientes de correlación (ver Fig. 8.11a), y, junto con
las diferentes morfologías que se muestran en la Fig. 8.33, por lo tanto, es posible consolidar
y unir la interpretación mecanicista actual con el modelo estadístico derivado
para el tamaño de partícula en la Secc. 8.2.5.
Dado que el proceso de atomización no se ve afectado por la condición de secado (Tout, Tcond,
y Fsecado), la distribución del tamaño de las gotas producidas por una boquilla dada depende principalmente de
Palimentación. Por lo tanto, dado que lo mismo se aplica a la distribución de masa de las gotas (en
Calimentación constante ), las partículas producidas a altas temperaturas tienen densidades más bajas. Por lo tanto,
Los polvos secados a bajas temperaturas tienen un BD relativamente alto, porque el individuo
las partículas están arrugadas y no muy porosas; por otro lado, los polvos secados a alta
Las temperaturas tienen BD relativamente baja, porque las partículas individuales conservan su
estado inflado y son, en consecuencia, muy porosos (Langrish et al. 2006). Ambas interpretaciones están bien
alineadas con el modelo estadístico derivado en la Secc. 8.2.5 para BD,
donde Tout aparece como el parámetro operativo más importante.
Por lo tanto, a través del desarrollo de análisis mecanísticos, es posible no solo predecir y controlar el tamaño
de las partículas, sino también comprender las principales
fenómenos físicos que rigen la morfología de las partículas y la BD del polvo.
8.3 Conclusiones
En el presente trabajo, se aplicó una metodología QbD durante el desarrollo de un proceso

de secado por aspersión para la fabricación de una dispersión sólida farmacéutica. Se
encontró que la etapa de evaluación de riesgos (donde el conocimiento mecánico y la
experiencia pasada juegan un papel importante) es de gran importancia para mantener el
desarrollo lo más simple posible (centrándose en los parámetros más importantes). Aunque
no es obligatorio, el desarrollo de modelos predictivos es muy recomendable para establecer
un espacio de diseño confiable donde se deba abordar la incertidumbre del modelo. Los
enfoques estadísticos son una forma pragmática de establecer estas relaciones; sin embargo,
una comprensión mecanicista fundamental siempre será ventajosa ya que representa los
principios físicos que gobiernan el proceso y, por lo tanto, permite consideraciones más
generales. Para el proceso de secado por aspersión actual, la combinación de información
estadística y mecánica permitió concluir que (1) el tamaño de las partículas depende
principalmente del tamaño de las gotas y la temperatura de secado de salida, (2) el diámetro
de la boquilla dicta el rendimiento y no afecta significativamente el tamaño de las partículas,
y (3) BD puede controlarse simplemente mediante la manipulación de la temperatura de
secado de salida debido a su fuerte influencia en la porosidad de las partículas.
Referencias
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Capítulo 9
Diseño y Desarrollo de HPMCAS-Based
Dispersiones atomizadas
David T. Vodak y Michael Morgen
9.1 Introducción
La biodisponibilidad oral deficiente debido a la baja solubilidad acuosa de los candidatos potenciales a
fármacos es un desafío cada vez más común que enfrenta la industria farmacéutica (Friesen et al. 2008).
Casi un tercio de los compuestos en desarrollo temprano tienen poca biodisponibilidad debido a la baja
solubilidad, lo que representa una pérdida significativa de oportunidades económicas y terapéuticas
(Oficina de Contabilidad del Gobierno (GAO) 2006). Aunque es posible que no se ajusten a la "regla de
cinco" de Lipinski, muchos de estos compuestos de baja solubilidad, que pertenecen a las clases II y IV
del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS), tienen el potencial de ser seguros y eficaces, por lo
que es fundamental que su desarrollo no se detiene por limitaciones de solubilidad (Amidon et al. 1995).
Para abordar la baja solubilidad del ingrediente farmacéutico activo (API), se han avanzado múltiples
tecnologías de administración de fármacos en un intento de solubilizar estas moléculas y mejorar su
biodisponibilidad oral. Las tecnologías de solubilización pueden mejorar la absorción oral de los
compuestos BCS de clase II al:
1. Aumento de los niveles de fármaco solubilizado (es decir, aumento de la concentración de fármaco
disuelto por encima de la concentración de equilibrio de la solubilidad del fármaco cristalino a granel)
2. Aumentar la velocidad de disolución
3. Mantener la concentración mejorada de fármaco disuelto en el medio intestinal para
un momento fisiológicamente relevante.
Este capítulo presenta una descripción general de las dispersiones amorfas secadas por aspersión
(SDD), que se han utilizado con éxito como tecnología de plataforma para mejorar la biodisponibilidad
oral de cientos de compuestos con baja solubilidad acuosa. Los SDD se pueden preparar con varios
polímeros no iónicos, como polivinilpirrolidona (PVP) y polímeros celulósicos, así como con polímeros
iónicos, como hidroxipropil
DT Vodak ) M. Mañana
( Bend Research, Inc., Bend, OR, EE. UU. Tel.: 541 382 4100
Correo electrónico: david.vodak@BendResearch.com

304 DT Vodak y M. Morgen
Succinato de acetato de metilcelulosa (basado en HPMCAS y copolímeros basados en ácido

metacrílico, metacrilato de metilo y acrilato de etilo. Sin embargo, se destacan los SDD basados en
HPMCAS, ya que se ha encontrado que este polímero tiene una utilidad generalizada para
compuestos de baja solubilidad. .1
Brindamos información básica sobre tecnologías de solubilización anteriores y describimos los
atributos de HPMCAS que lo hacen ideal para su uso como polímero de dispersión para la tecnología
de plataforma SDD. A continuación, se describen la teoría de la especiación, la metodología de
formulación y selección de procesos y el rendimiento de los SDD basados en HPMCAS amorfos.
9.2 Antecedentes: esfuerzos para mejorar la

solubilidad de los compuestos farmacéuticos
Por lo general, las tecnologías de solubilización se utilizan para lograr una disolución rápida y
mejorar las concentraciones del fármaco de dos maneras: (1) Formulando el fármaco como una
solución en la que el fármaco se disuelve previamente (p. ej., sistemas de lípidos o sistemas de
administración de fármacos autoemulsionantes, SEDDS) o (2) formulando el fármaco como una
forma sólida de alta energía (p. ej., cristales formados por atrición, cristales formados por nucleación
ascendente y crecimiento controlado, o formas amorfas formadas por fusión o eliminación del disolvente).
Para mejorar la velocidad de disolución y la solubilidad de un compuesto en relación con su forma
cristalina de energía más baja, un enfoque general es la generación de una forma amorfa,
normalmente estabilizada como una dispersión amorfa del fármaco en un material polimérico. El
mayor desafío para este enfoque es seleccionar la formulación y el proceso apropiados para
desarrollar una forma amorfa de alta energía que tenga una estabilidad física adecuada y logre y
mantenga una concentración de fármaco in vivo que esté muy por encima de la solubilidad cristalina.
En las décadas de 1960 y 1970, una variedad de informes describieron el uso de soluciones
sólidas y dispersiones de fármacos con polímeros y con moléculas pequeñas para mejorar la
velocidad de disolución y la biodisponibilidad de los fármacos. En un informe anterior, Sekiguchi y
Obi (1961) presentaron datos de un solo sujeto humano que indicaban que una mezcla eutéctica de
sulfatiazol y urea producía niveles sanguíneos más altos que el sulfatiazol solo.
Goldberg et al. (1965) describieron el uso de soluciones sólidas de sulfatiazol con urea y cloranfenicol
con urea que ofrecían una velocidad de disolución mejorada. En otro estudio, Goldberg et al. informó
el uso de mezclas eutécticas para este propósito (1966).
Stoll et al. (1969, 1973) reportaron mejoras de disolución y biodisponibilidad usando coprecipitados
con ácidos biliares.
Los primeros informes sobre dispersiones y coprecipitados con polímeros se centraron en el uso
de PVP (Chiou y Riegelman 1969, 1971; Simonelli et al. 1976). Sin embargo, el mecanismo de mejora
de la solubilidad con PVP no estaba claro, y en
1
HPMCAS también se conoce como succinato de acetato de hipromelosa y está disponible
comercialmente en Shin-Etsu Chemical Company y The Dow Chemical Company.
9 Diseño y desarrollo de dispersiones atomizadas basadas en HPMCAS 305
La tendencia a la cristalización conduce

al desafío de la estabilidad física. La carga
puede ser limitada debido a la estabilidad
física.
Tendencia a la buena estabilidad física.

A menudo se puede lograr una alta
carga de fármaco.
Los compuestos altamente lipófilos

conducen a una baja tasa de
humectación y disolución. Carga de
fármaco limitada debido a las limitaciones
de velocidad de disolución.
Fig. 9.1 Diagrama guía de formulación de SDD, que muestra la relación entre la temperatura de fusión (Tm) y la
temperatura de transición vítrea (Tg) en función de log P
De hecho, otros informes describieron complejos específicos de fármaco/PVP diseñados para retardar
la liberación del fármaco en solución (Higuchi y Kuramoto 1954; Horn y Ditter 1982).
En otro trabajo, Chiou y Riegelman (1970) demostraron una mayor absorción oral canina de
griseofulvina en dispersiones de fármaco/polímero preparadas por fusión usando polietilenglicol
(PEG) 6000. Se han publicado muchos informes posteriores de dispersiones de fármaco/polímero, y
algunos han sido publicados. resumido en excelentes revisiones por Serajuddin (1999) y Leuner y
Dressman (2000).
9.3 Selección y fabricación de la formulación SDD
La selección de formulaciones SDD y las condiciones de fabricación se pueden realizar con base en
una metodología racional que se basa en una amplia experiencia con una amplia variedad de
compuestos de baja solubilidad. El proceso para seleccionar el tipo de formulación SDD, polímero y
carga activa se basa en el concepto del producto (dosis y tipo, tamaño y número de formas de
dosificación) y las propiedades del compuesto.
Los mapas de orientación basados en la experiencia histórica, como el gráfico que se muestra en la
Fig. 9.1, se pueden aprovechar para formular compuestos de interés (Friesen et al. 2008). Por
ejemplo, la experiencia ha demostrado que los compuestos con una alta tendencia a cristalizar (es
decir, aquellos con una relación Tm/Tg > 1,4) probablemente requerirán una mayor dilución (menor
carga activa) en la dispersión del polímero para lograr la estabilidad física adecuada. En base a esta
información, los esfuerzos de formulación deben centrarse en cargas activas más bajas, por ejemplo,
SDD que contiene 10 % en peso de compuesto activo y 90 % en peso de polímero.
Una vez que se ha seleccionado una formulación o formulaciones, la fabricación de dispersiones
homogéneas se convierte en el factor crítico. El secado por aspersión es un proceso industrial bien
establecido y ampliamente utilizado para transformar soluciones, emulsiones y suspensiones de
materiales en formas de polvo seco (Morgen et al. 2013). En la Fig. 9.2 se muestra una configuración
general del proceso .
Solvente
Polímero
Activo
Calentador de proceso
Gas del sistema
Soplador
Condensador
Gas del sistema

Soplador
Ciclón Cámara de filtros

El secado
Tanque de solvente Tanque de solución
Cámara
Bomba de alimentación
Producto
Colección
Fig. 9.2 Configuración general del proceso de secado por atomización
Fig. 9.3 Imagen SEM de

un SDD HPMCAS-M en
Aumento de 1500 veces
(Friesen et al. 2008)
En este proceso, se prepara una solución de alimentación disolviendo el fármaco y el polímero

(por ejemplo, HPMCAS) en un solvente volátil y luego bombeando la solución a un atomizador
dentro de una cámara de secado. El atomizador rompe la solución en una columna de pequeñas
gotas (normalmente, de menos de 100 ÿm de diámetro). En la cámara de secado, las gotas se
mezclan con una corriente de gas de secado caliente (típicamente, nitrógeno para solventes
orgánicos). El calor se transfiere del gas de secado caliente a las gotitas para proporcionar el
calor latente de vaporización necesario para la evaporación rápida del solvente de las gotitas. A
medida que se elimina el solvente de una gota que contiene ingredientes formadores de película,
se forma un gel de alta viscosidad o “piel” en el exterior de la gota. Por lo general, en esta etapa
de secado, la piel está lo suficientemente plastificada (debido a la alta proporción de solvente a
sólidos) que la piel de la partícula colapsa sobre sí misma a medida que el solvente se evapora
del núcleo, produciendo partículas con la morfología de "pasa arrugada" que se muestra en la
imagen de micrografía electrónica de barrido (SEM) de la figura 9.3.
Al controlar la temperatura en la entrada y la salida del secador por aspersión, junto con la
velocidad a la que se introducen la solución de aspersión y el gas de secado en el secador por
aspersión, la morfología, el tamaño de las partículas y la densidad del polvo SDD resultante pueden
ser controlado El polvo sólido generalmente se recolecta de la corriente de gas usando un ciclón o un
sistema de filtro.
Sobre la base de una evaluación de las propiedades fisicoquímicas del compuesto activo, en este
paso se seleccionan y analizan varias formulaciones iniciales (generalmente, de cuatro a seis) (Dobry
et al. 2009). Se utiliza un secador por aspersión a pequeña escala diseñado para maximizar los
rendimientos de lotes SDD de menos de 100 mg. Este secador no está diseñado para replicar las
propiedades optimizadas del polvo a granel (p. ej., tamaño de partícula, densidad) de los secadores
por aspersión a mayor escala, sino que se usa para guiar las decisiones de formulación en función de
las propiedades fisicoquímicas y estudios de detección de formulación rápidos y eficientes.
Los diagramas de flujo de selección de procesos y formulaciones, que se refieren a modelos
predictivos de estabilidad física, análisis rápidos de estabilidad química y pruebas de rendimiento in
vitro biopertinentes, se utilizan para seleccionar una formulación SDD líder (incluida la relación fármaco/
polímero) y los parámetros del proceso (Dobry et al. 2009).
Durante esta etapa de desarrollo del producto se recopila información adicional sobre la
formulación, incluidos los disolventes de pulverización preferidos y el contenido de sólidos de la solución
de pulverización. Al final de este paso, se ha seleccionado una formulación robusta basada en
propiedades fisicoquímicas fundamentales. Por lo general, todo el paso de evaluación de la formulación
se puede completar con 200 a 400 mg y, a veces, con tan solo 100 mg de compuesto activo.
La metodología del diagrama de flujo de desarrollo de la formulación y el proceso utiliza tiempo y
recursos similares a los necesarios para las formulaciones cristalinas de liberación inmediata
convencionales. La metodología, que se basa en modelos de ingeniería fundamentales y herramientas
de caracterización de procesos de última generación, es una alternativa a los métodos empíricos
tradicionales de desarrollo de procesos de secado por aspersión y da como resultado un desarrollo de
procesos sólido y optimizado.
Utilizando un enfoque de calidad por diseño (QbD), la formulación y el proceso se vinculan a través
de la identificación de atributos críticos de calidad (CQA) y atributos clave de calidad (KQA), que están
relacionados con parámetros críticos del proceso (CPP) y parámetros clave del proceso (KPP). ). Los
CQA, KQA y CPP se definen en la evaluación de criticidad y riesgo (Babcock et al. 2009). Con esta
metodología, el desarrollo del proceso se centra en la selección de los parámetros del proceso de
secado por aspersión que dan como resultado los KQA deseados (p. ej., tamaño y densidad de
partículas) y el rendimiento del proceso (p. ej., rendimiento) con un impacto mínimo en los CQA de
biorendimiento y estabilidad. . Este desarrollo de procesos basado en modelos representa un enfoque
QbD que sienta las bases para la mejora continua y las eventuales presentaciones reglamentarias del
proceso de espacio de diseño. Este enfoque está alineado con la guía actual de la FDA sobre desarrollo
farmacéutico (US Food and Drug 2008; Pharmaceutical Development Q8, Revisión 1).
9.4 Atributos de HPMCAS para uso en tecnología de plataforma SDD
HPMCAS ha sido identificado como un polímero particularmente efectivo para preparar SDD de
fármacos de baja solubilidad. Los SDD basados en HPMCAS han demostrado ser ampliamente
aplicables para mejorar la exposición oral de compuestos de baja solubilidad al (1) mejorar la solubilidad
acuosa en comparación con el fármaco cristalino a granel, (2) mejorar la velocidad de disolución
en relación con el fármaco cristalino a granel, y (3) mantener la solubilidad mejorada en el medio
intestinal durante un tiempo fisiológicamente relevante.
Los SDD a menudo se forman utilizando HPMCAS en su forma no ionizada (protonada), que es
bastante soluble en disolventes orgánicos volátiles, como el metanol y la acetona. Dado que muchos
candidatos a fármacos son solubles en estos disolventes, pueden procesarse en SDD basados en
HPMCAS de forma fácil y económica mediante secado por pulverización.
Curatolo et al. (2009) describieron un gran estudio en el que HPMCAS se comparó con otros
polímeros de dispersión comunes utilizando el rendimiento de la solución in vitro. Este trabajo mostró
que entre los polímeros de dispersión estudiados, HPMCAS fue el más eficaz para lograr y mantener
la sobresaturación del fármaco. Los SDD basados en HPMCAS lograron y mantuvieron la
sobresaturación del fármaco in vitro de manera más uniforme y eficaz que los SDD preparados con
otros polímeros. Además, las dispersiones preparadas mediante secado por aspersión (es decir,
SDD) tenían mejor homogeneidad y mejor rendimiento que las dispersiones preparadas mediante un
proceso de evaporación rotatoria, presumiblemente debido a la cinética de secado significativamente
más rápida en el secador por aspersión.
HPMCAS tiene atributos únicos que lo hacen ideal para su uso en SDD, como lo describe Friesen
et al. (2008). Estos atributos incluyen lo siguiente:
(1) Una Tg alta en su estado sindicalizado. Esta alta Tg da como resultado una baja movilidad del
fármaco, lo que es responsable de la excelente estabilidad física de los HPMCAS SDD. La Tg
también permanece relativamente alta a una humedad relativa (HR) elevada.
(2) Solubilidad en solventes orgánicos volátiles, como acetona y metanol, lo que permite procesos
económicos y controlables para la preparación de SDD.
(3) Cuando el polímero está al menos parcialmente ionizado (como lo está en cualquier pH por
encima de aproximadamente 5), la carga minimiza la formación de grandes agregados de
polímero, estabilizando los coloides de fármaco/polímero (p. ej., nanoestructuras amorfas).
(4) La naturaleza anfifílica de HPMCAS permite que las moléculas de fármacos insolubles interactúen
con las regiones hidrofóbicas del polímero, mientras que las regiones hidrofílicas del polímero
aseguran que estas estructuras permanecerán como coloides estables en solución acuosa.
HPMCAS es un polímero celulósico con cuatro tipos de sustituyentes sustituidos de forma

semialeatoria en los hidroxilos del sacárido:
• Metoxi, con un contenido en masa de 12 a 28 % en peso

• Hidroxipropoxi, con un contenido en masa de 4 a 23 % en peso
• Acetato, con un contenido en masa de 2 a 16 % en peso •
Succinato, con un contenido en masa de 4 a 28 % en peso (Formulario Nacional (NF) 2006).
Los grupos succinato de HPMCAS tienen una constante de disociación logarítmica del ácido (pKa)
de aproximadamente 5, por lo que el polímero está ionizado en menos del 10 % a valores de pH por
debajo de aproximadamente 4 y al menos en un 50 % a valores de pH de aproximadamente 5.
Debido a la En presencia de sustituyentes metoxi y acetato relativamente hidrófobos, el HPMCAS es
insoluble en agua cuando está ionizado (es decir, a valores de pH < aproximadamente 5) y permanece
predominantemente coloidal al pH intestinal (es decir, a valores de pH de 6,0 a 7,5).
Tradicionalmente, se han vendido comercialmente tres grados de HPMCAS, denominados –L, -M
y –H, como se ilustra en la Fig. 9.4. Los valores de pH aproximados por encima de los cuales
Fig. 9.4 Mapa de grado 20

de sustitución para
HPMCAS, que muestra los tres
18
grados disponibles comercialmente
de HPMCAS y otras sustituciones
muestreadas en un entorno de I + D dieciséis
Grado L
que se encuentran dentro de la
especificación de HPMCAS de la 14
Farmacopea de EE. UU. (USP),
pero fuera de las especificaciones
12
del proveedor para los grados Grado M
individuales
10
6
Grado H
0
2 4 6 8 10 12 14 dieciséis
Contenido de acetilo (% en peso)
cada grado se vuelve dispersable o soluble en agua son 6,8 (grado -H), 6 (grado -M) y 5,5 (grado -L).
HPMCAS contiene varios sustituyentes hidrofóbicos. Como resultado, incluso cuando el HPMCAS
está ionizado, como ocurre con el pH intestinal, el polímero es poco soluble y existe predominantemente
como agregados de polímero coloidal en soluciones acuosas. La carga negativa de los grupos
succinato ionizados asegura que los coloides permanecerán estables, evitando grandes agregados
hidrofóbicos del polímero en solución acuosa.
Esta naturaleza coloidal de HPMCAS cuando se ioniza, combinada con la naturaleza hidrofóbica
de los sustituyentes en el polímero, permite que las moléculas de fármaco insolubles interactúen con
el polímero para formar nanoestructuras amorfas de fármaco/polímero en solución. Estas
nanoestructuras de fármaco/polímero constituyen una forma de fármaco amorfo de alta energía ("alta
solubilidad") que es bastante estable durante horas o días y, en casos seleccionados, durante semanas
en suspensiones acuosas. Las mediciones in vitro han demostrado que el fármaco en estas
nanoestructuras se puede disolver rápidamente para proporcionar una alta concentración de fármaco
libre que está sobresaturada en relación con el fármaco cristalino a granel.
In vivo, el fármaco se divide en micelas de sales biliares y se absorbe desde el intestino hacia la
circulación sistémica. Posteriormente, se puede obtener rápidamente un fármaco adicional a partir de
estas nanoestructuras para mantener una concentración de fármaco libre supersaturada. Estas
propiedades finalmente conducen a la absorción mejorada observada cuando los SDD basados en
HPMCAS se dosifican por vía oral.
60000 35000
50000 30000
40000
25000
30000
20000
20000
15000
10000
0 10000
0.0 1.0 2.0 3.0 0,0 0,5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
a Succinato/Acetato Ra o (p/p)
B Succinato/Acetato Ra o (p/p)
50000
40000
30000
20000
10000
0
0.0 1.0 2.0 3.0
C Succinato/Acetato Ra o (p/p)
Fig. 9.5 Efecto de la relación succinato/acetato en la columna vertebral de HPMC en el rendimiento in vitro de
2
SDD preparados para tres compuestos modelo: itraconazol (a), fenitoína (b) y torcetrapib (c)
Un trabajo reciente ha demostrado que el rendimiento in vitro de los SDD se puede optimizar mediante
alterando la relación succinato/acetato en la hidroxipropoximetilcelulosa (HPMC)
columna vertebral (Morgen et al. 2013). La figura 9.5 muestra cómo se pueden modificar pequeños cambios
en los perfiles de sustitución hidrofílicos a hidrofóbicos, es decir, la relación succinato/acetato.
utilizado para maximizar el rendimiento in vitro de tres compuestos modelo de baja solubilidad,
e ilustra que se puede identificar una relación óptima específica para un compuesto activo individual. Este
trabajo ilustra la rica oportunidad que existe para desarrollar nuevos
excipientes funcionales que están optimizados para el desempeño de clases específicas de
moléculas (Vodak 2013).
9.5 Especiación de SDD basados en HPMCAS
Cuando se añade a una solución acuosa que simula el entorno del intestino delgado,
Los SDD se disuelven y/o dispersan rápidamente para producir una amplia variedad de especies que facilitan
la absorción. Para mejorar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles, fundamental
comprensión de las especies de fármacos formadas y el mecanismo de acción de los SDD
es esencial. Dos rutas generales de disolución de HPMCAS SDD y especiación de fármacos
se han observado, que parecen poner entre paréntesis el comportamiento de la mayoría de los SDD que tienen
sido estudiado. Los dos mecanismos de acción, denominados formación de nanopartículas
y la erosión, respectivamente, se ilustran en la Fig. 9.6a y 9.6b, respectivamente, y
Nanoestructuras de fármacos
Cadenas de polímero
Hidratos de dispersión, lo que da como
resultado una separación de fases a escala nanométrica
Minutos Minutos para

Horas
Segundos
Gel polimérico
SD seco
Por clave
Hidratos de dispersión con separación de

fases limitada. A medida que el fármaco se Las partículas SDD se erosionan. El fármaco se
difunde desde la capa límite de las partículas, el difunde de la partícula a la solución.

polímero se vuelve soluble
Fig. 9.6 Ilustración de dos mecanismos de disolución de SDD y formación de especies que contienen fármacos
fundamentales para el rendimiento in vivo: formación de nanopartículas (a) y erosión (b)
se describen a continuación. También describimos las especies presentes durante estos mecanismos
de disolución y los métodos de prueba utilizados para determinar su presencia.
9.5.1 Mecanismo de formación de nanopartículas
En el primer mecanismo de disolución, el fármaco tiene una solubilidad limitada en el polímero y la

solubilidad disminuye tras la absorción de agua en medios biorrelevantes. A medida que el agua
ingresa a la partícula SDD, dos factores, la disminución de la solubilidad del fármaco en el polímero y
el aumento de la movilidad general de los componentes en la dispersión, conducen a la separación de
fases espinodal. La fase del fármaco se separa en nanodominios ricos en fármacos que se desprenden
de la partícula SDD más grande y producen nanopartículas amorfas de alta energía.
HPMCAS en su estado ionizado puede actuar como un estabilizador de superficie para las
nanopartículas ricas en fármacos. Se puede lograr el mismo efecto utilizando polímeros no iónicos con
la adición de un tensioactivo en la formulación. Debido a su pequeño tamaño (20 a 300 nm), estas
nanopartículas pueden generar rápidamente un fármaco libre que atraviesa la pared epitelial intestinal
o se divide en micelas de sales biliares. Se cree que estas nanopartículas también tienen una influencia
estabilizadora al inhibir la rápida precipitación del fármaco desde el estado sobresaturado en el
intestino. Este mecanismo se ilustra en la Fig. 9.7 con imágenes que muestran las diferentes etapas
de disolución.
SDD en etapas iniciales TEM de partículas SDD TEM de drogas

SD seco Nanoestructuras en Gel
De Hidratación (Gel) en solución
1 micra
Nanoestructuras de fármacos
no mojado Cadenas de polímero
Partícula SDD
Segundos Minutos Minutos para

Horas
Gel polimérico
Fig. 9.7 Disolución de SDD a través del mecanismo de formación y disolución de nanopartículas
9.5.2 Mecanismo de disolución de la erosión
En el mecanismo de erosión, la partícula SDD no se desintegra, sino que se erosiona desde la

superficie para generar especies de fármaco libre supersaturadas y cadenas de polímeros
disueltas. Por lo general, no se forman nanopartículas cuando ocurre este mecanismo, y el
rendimiento generalmente está ligado al tamaño y el área de superficie de las partículas, ya que
el mecanismo es un fenómeno superficial.
Generalmente, este tipo de mecanismo de disolución se observa cuando (1) la formulación
tiene una alta carga de fármaco (> 35 % activo), (2) el fármaco tiene una alta solubilidad en el
polímero, o (3) la solubilidad del fármaco en el polímero aumenta a medida que aumenta el
contenido de agua del SDD. Este mecanismo se ilustra en la Fig. 9.8, con imágenes que
muestran las diferentes etapas de disolución. Tenga en cuenta que en la imagen SEM, que se
tomó después de la prueba de disolución, permanece la morfología de "pasa arrugada" de las
partículas SDD originales.
9.5.3 Especies de disolución
Para facilitar la caracterización y comparación de las especies formadas por SDD en diversas
condiciones, hemos dividido estas especies, según su tamaño y composición, en las siguientes
siete clases: (1) fármaco libre o solvatado, (2) fármaco en la bilis. Se pueden observar micelas
de sal, (3) polímero libre o solvatado, (4) coloides de polímero, (5) nanopartículas de fármaco/
polímero amorfo, (6) partículas amorfas grandes (es decir, "precipitado") y (7) cristales de
fármaco. cuando las cosas están mal formuladas.
SEM de material no disuelto

SD seco Partícula SDD hidratada en solución Después de la prueba de disolución
Fig. 9.8 Disolución de SDD a través del mecanismo de erosión
9.6 Métodos de prueba
Para comprender el desempeño de cada SDD, una serie de pruebas de caracterización han demostrado
ser útiles para medir y cuantificar individualmente las especies de drogas que están presentes.
En el desarrollo temprano, los métodos de ahorro a granel son críticos, debido al costo y las cantidades
limitadas de compuestos farmacológicos disponibles.
Se describen dos tipos de métodos in vitro de ahorro de volumen: (1) las pruebas de disolución
centrífuga y (2) la prueba de permeación de membrana. Estas pruebas se utilizan para identificar los
atributos de rendimiento críticos del sistema que son importantes para mejorar la absorción y clasificar el
rendimiento relativo de las formulaciones SDD.
9.6.1 Pruebas de disolución centrífuga
Las pruebas de disolución centrífuga se utilizan para medir la capacidad de los SDD para aumentar la
velocidad de disolución y los niveles de fármaco solubilizado en relación con el fármaco cristalino. Una
medida clave es la capacidad de los SDD para suministrar y mantener nanopartículas de fármacos/
polímeros de hormigas de flotación neutra y alta energía (Friesen et al. 2008; Curatolo et al. 2009). Estas
nanopartículas son importantes porque pueden generar rápida y continuamente fármacos libres durante la
absorción.
La prueba de disolución de microcentrífuga mide el fármaco total que surge de varias especies en
solución, separadas según el tamaño y la densidad: fármaco libre ([Dlibre]), fármaco en micelas de sales
biliares ([Dmicelles]) y fármaco en nanopartículas de fármaco/polímero ([ DPN]). El fármaco total ([Dtotal])
medido es:
[Dtotal] = Dlibre + [Dmicelles] + [DPN]. (9.1)

Fig. 9.9 Resultados de

disolución de microcentrífuga
SDD
representativos para un compuesto
modelo que compara dos SDD
basados en HPMCAS y un fármaco
cristalino a granel
Droga cristalina
Tiempo (min)
En esta prueba, las muestras se dosifican con vehículo de suspensión. La muestra se pesa en un tubo
de centrífuga, se agrega vehículo de suspensión y el tubo se agita para mezclar la muestra con el
vehículo de suspensión. En cada momento, los tubos se centrifugan a 13 000 g durante 1 min. Este
paso granula cualquier sólido no disuelto que sea demasiado denso para permanecer flotante en el
medio acuoso, predominantemente SDD y API no disueltos que precipitan o cristalizan. La cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC) se usa para analizar alícuotas del sobrenadante para [Dlibre],
[Dmicelles] y [DPN].
Estas especies a menudo se forman rápidamente cuando se agrega un SDD a medios intestinales
simulados. Como se ilustra en la Fig. 9.9 para un compuesto modelo, la velocidad de disolución de las
partículas SDD es al menos dos órdenes de magnitud más rápida que la del fármaco cristalino a granel.
Como muestra la figura, los SDD se disuelven completamente en 3 min, mientras que el fármaco
cristalino requiere aproximadamente 60 min para alcanzar su solubilidad de equilibrio.
La prueba de microcentrífuga también se puede usar junto con una prueba de ultracentrífuga para
generar datos de separación de tamaño adicionales, lo que permite la separación del fármaco en
nanopartículas del fármaco libre y el fármaco dividido en micelas de sales biliares.
Como muestra la figura 9.10 , la prueba de microcentrífuga también se usa (1) para cuantificar la
inhibición de la precipitación de compuestos que cristalizan rápidamente y (2) para comparar las
velocidades de disolución de SDD de compuestos más lipofílicos, que tienden a disolverse más
lentamente a medida que aumenta el tamaño de partícula. durante el escalado del proceso. También se
puede agregar un paso de exposición gástrica simulada antes de la disolución en medios intestinales
simulados. Esta opción es útil cuando se evalúan compuestos débilmente básicos que tienen una
solubilidad dependiente del pH (Mathias et al. 2013).
9.6.2 Prueba de permeabilidad de la membrana
La prueba de permeación de la membrana es otra técnica de disolución in vitro que ahorra volumen.
Fue desarrollado en Bend Research y se ha utilizado durante más de una década (Bab cock et al.
2009). Esta prueba de disolución bifásica está diseñada para evaluar la capacidad de una formulación
para establecer rápidamente una alta concentración de fármaco libre y luego mantener esa concentración
durante un período de tiempo fisiológicamente relevante.
Ejemplo de curva de disolución sin disipación

70
60 SDD de alto rendimiento
50
40
SDD de bajo rendimiento
30
Droga amorfa
20 Droga cristalina
10
0 30 60 90
B Tiempo (min)
Ejemplo de curva de disolución sin disipación

70
60
50
40
30 Efecto potencial de un
a 20
tamaño de partícula más grande
10
0
0 30 60 90
C Tiempo (min)
Fig. 9.10 Propiedades y datos de medicamentos representativos para una amplia gama de formulaciones SDD de un
mapa de tecnología de solubilización (a), que muestra cómo se puede usar la prueba de microcentrífuga para cuantificar
inhibición de la precipitación (b), y mostrar impactos negativos en la tasa de disolución para propiedades tales como
aumento del tamaño de partícula (c)
La prueba de permeación de membrana mide el flujo de fármaco a través de un

membrana en un sumidero orgánico (permeado). Para la prueba, un semipermeable sintético
membrana se utiliza para separar la solución de alimentación (es decir, medio intestinal simulado) y
solución de permeado (sumidero) (p. ej., 80 % de decanol y 20 % de decano, en peso). alícuotas
de permeado se toman en puntos de tiempo específicos y la concentración de fármaco se mide por HPLC. Un
flujo alto indica la capacidad de una formulación para disolverse rápidamente y
fuente una alta concentración de droga libre.
En la prueba de permeación de membrana, solo moléculas de fármaco libres de la solución de alimentación
puede difundirse en el permeado del fregadero. La prueba pretende simular la situación in vivo en la que la
rápida difusión pasiva de moléculas lipofílicas a través del intestino
se produce la membrana. En esta situación, la capacidad de una formulación para establecer un alto
El nivel de fármaco libre y su capacidad para mantener ese nivel de fármaco libre son atributos de formulación
críticos para mejorar la absorción. Mientras que la prueba de permeabilidad de la membrana no
no permite la correlación del rendimiento in vitro/in vivo, esta prueba es útil para clasificar
el rendimiento relativo de los SDD. Los resultados representativos de la prueba de permeabilidad de la
membrana se muestran en la Fig. 9.11, que compara los resultados de un SDD basado en HPMCAS.
formulación a la de un fármaco cristalino a granel para un compuesto modelo. cuando se combinan
con datos de otras pruebas de disolución in vitro (por ejemplo, la disolución de microcentrífuga
prueba), los resultados dan una idea mecánica del rendimiento relativo de la formulación.
Fig. 9.11 Resultados 120 100

representativos de la prueba de
80
permeación de membrana para un 90
compuesto modelo que compara un
60
Alimento
mL)
(ÿg/
SDD basado en HPMCAS y un fármaco

60 SDD
medicamentos
Recuperación
(%)
de
cristalino a granel
Medicamento
recuperado
de
40
30 20
Medicamento cristalino a granel
0
0 100 200 300 0 400
Tiempo de muestra (min)
9.7 Rendimiento de la Plataforma SDD
Los SDD tienen un historial probado para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos BCS II o
IV. Se han realizado muchos estudios in vivo en modelos animales preclínicos y en estudios clínicos
humanos que demuestran la mejora. La siguiente sección describe algunos de estos resultados in
vivo, así como un enfoque para comprender la estabilidad física de estas formulaciones de alta
energía.
9.7.1 Rendimiento SDD en vivo
Se han formulado más de 500 fármacos diferentes como SDD en Bend Research y se han probado
en varios modelos animales.2 La mejora de la absorción en relación con el fármaco cristalino oscila
entre alrededor de 1,5 veces y casi 100 veces, pero varía ampliamente según la dosis y las
propiedades del fármaco. La Figura 9.12 muestra datos preclínicos in vivo representativos para
compuestos BCS de clase II.
Además, los SDD de 65 fármacos diferentes se han probado con éxito en humanos.4 En todos
los casos, la fracción de dosis absorbida fue al menos dos veces mayor para el SDD que para la
formulación de control con absorción deficiente. La Figura 9.13 muestra resultados representativos
de estudios clínicos en humanos para compuestos BCS clase II.
Como los datos en las Figs. 9.12 y 9.13 muestran que, en los casos en que el fármaco cristalino
(o la formulación de comparación) se absorbe poco, el aumento promedio del AUC es
aproximadamente diez veces mayor para los SDD administrados por vía oral.3
2
Los números son mucho más altos para la experiencia de prueba global.
3
La mejora sobre el fármaco cristalino a granel es menor en los casos en los que el control del fármaco cristalino se absorbe
moderadamente bien.
Compuesto A Compuesto B Compuesto C

14 30 60
12 25 50
10
20 40
8
15 30
6
10 20
4
2 5 10
0 0 0
SDD Cristalino SDD Cristalino SDD Cristalino
Fig. 9.12 Datos preclínicos representativos in vivo, que ilustran la biodisponibilidad mejorada de compuestos BCS de
clase II para SDD en relación con el fármaco cristalino a granel
Compuesto X Compuesto Y Compuesto Z

Fase III Fase II Fase I
400 25 30
20 25
300
20
15
200 15
10
10
100
5
5
0 0 0
SDD Gel suave SDD Cristalino SDD Cristalino
Fig. 9.13 Datos clínicos representativos que ilustran la biodisponibilidad mejorada de los compuestos BCS de clase II
para los SDD en relación con las formulaciones de geles blandos o fármacos cristalinos a granel
9.7.2 Estabilidad
Los HPMCAS SDD han demostrado una estabilidad física cinética a largo plazo, demostrando
rutinariamente una vida útil de más de 2 años en condiciones de almacenamiento estándar.
Esto se debe, en parte, a la alta Tg del polímero y la alta Tg resultante de los SDD basados en
HPMCAS. Como se describe a continuación, Tg es un indicador principal de la estabilidad física
de SDD.
En su estado de unión (como lo es en el SDD sólido antes de la disolución), HPMCAS tiene
una Tg alta, incluso cuando se expone a una HR alta. La figura 9.14a muestra la Tg para tres
grados disponibles comercialmente de HPMCAS que se equilibraron con aire que tenía una HR
variable.6,7 En condiciones secas, la Tg es del orden de 120 ÿC. Como todos los materiales
amorfos, cuando se exponen al aire húmedo HPMCAS absorbe agua, lo que plastifica el polímero,
aumentando su movilidad. Esto se refleja en la disminución de su Tg. Sin embargo, la hidrofobicidad
relativa de HPMCAS da como resultado la absorción de mucha menos agua que los polímeros
solubles en agua típicos. La figura 9.14b muestra datos de sorción dinámica de vapor (DVS)
tomados a 25 ÿC para polímeros seleccionados. Con una HR del 75 %, PVP y HPMC absorbieron
aproximadamente un 23 % en peso y un 10 % en peso de agua, respectivamente, mientras que
HPMCAS absorbió solo alrededor de un 6 % en peso de agua. Como resultado, el valor de Tg de
HPMCAS se mantuvo por encima de los 70 ÿC, incluso cuando se equilibró con aire con una HR del 75 % (Friesen
2008). La baja movilidad de las moléculas de fármaco dispersas en polímeros vítreos de tan alta
Tg conduce a la excelente estabilidad física observada para los SDD basados en HPMCAS.
150 25
JcJ
125 20
(°C)
Tg
100 HPMCAS-MG
15 HPMC
75 Contenido
peso)
agua
(%
en
de
HPMCP
10
50 HPMC
25 5 HPMCP
JcJ
HPMCAS-MG
0 0
0 25 50 75 0 25 50 75 100
a RH (%) B RH (%)
Fig. 9.14 Efecto de la HR en HPMCAS, PVP, HPMC y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP): Tg

frente a la HR a la que se equilibraron las muestras a temperatura ambiente durante
polímeros representativos (a) y absorción de agua en equilibrio frente a la HR medida a 25 ÿC (b)
140
120
100
HPMCAS-M
80 SDD
Temperatura
(°C)
60
40
20
0
0 20 40 60 80 100
RH (%)
Fig. 9.15 Tg de un SDD basado en HPMCAS al 25 % en peso y HPMCAS solo en función de la HR a 25 ÿC.
Clave: las líneas son ajustes de mínimos cuadrados a los datos y los puntos de datos triangulares muestran condiciones de almacenamiento típicas
La figura 9.15 muestra la Tg para un SDD HPMCAS-M cargado con 25 % en peso de fármaco como una función
de la HR del aire con el que se equilibró (a temperatura ambiente, aproximadamente
22 ÿC). Como muestra la figura, la Tg del SDD es alta, muy por encima de las temperaturas típicas de almacenamiento
para los valores de HR, hasta aproximadamente un 60 % de HR. Como resultado, la movilidad de las drogas
dentro del SDD (es decir, el coeficiente de difusión del fármaco en el SDD) es bajo incluso en
temperaturas de 40 ÿC y contenidos de agua asociados a valores de HR de hasta el 60 %.
Esta baja tasa de difusión del fármaco en un SDD en o por debajo de la Tg de los resultados SDD
siendo la difusión del fármaco el paso limitante de la velocidad para que el fármaco se separe en fases y
cristalizar. Para tales fluidos homogéneos cerca de su Tg, el coeficiente de difusión de un

soluto con un tamaño de aproximadamente 1 nm disminuye aproximadamente diez veces por cada 10 °C de disminución
in temperature (Friesen et al. 2008; Angell 1985; Wang et al. 2002).
Utilizando el enfoque introducido por Angell (1985), la dependencia de la temperatura de la

viscosidad de los vidrios se puede presentar en un gráfico de Arrhenius a escala de Tg . La pendiente
mínima de la viscosidad log10 frente a Tg/T se presenta para los llamados líquidos fuertes. Para todos
los materiales orgánicos de formación de vidrio, la pendiente a temperaturas cercanas a Tg (0,9 a 1,1
con la Tg/T medida en Kelvin) es al menos dos o tres veces este valor mínimo (Wang et al. 2002). Esta
pendiente es una medida de la “fragilidad” del material amorfo. Tomando una estimación conservadora
de la fragilidad de dos a tres veces la del límite de fluido fuerte, para una disminución de 10 ÿC en la
temperatura desde un valor de Tg de 60 ÿC (333 K), la viscosidad aumenta entre 10 y 20 veces. .
Suponiendo que el coeficiente de difusión del fármaco en el SDD disminuye en proporción inversa a la
viscosidad, se esperaría que el coeficiente de difusión del fármaco en una dispersión de HPMCAS con
una Tg cercana a los 60 ÿC disminuya de 10 a 20 veces por cada 10 ÿ Disminución de la temperatura
C.
Esto sugiere que una molécula de fármaco dispersada en una matriz de polímero está
esencialmente inmovilizada y es incapaz de migrar en el polvo para encontrar otras moléculas de
fármaco y cristalizar. Esto se define como estabilización cinética de la forma de alta energía. La
estabilización cinética junto con la cinética de extinción rápida del proceso de secado por aspersión
permite cargas de fármaco más altas en formulaciones SDD y también permite desarrollar modelos
predictivos basados en la movilidad (Tg) de la dispersión.
Como resultado, para el régimen donde (1) la temperatura está entre 30 ÿC por debajo y 20 ÿC por
encima de la Tg, (2) hay una dispersión homogénea y (3) la concentración del fármaco está por encima
de su solubilidad en HPMCAS pero por debajo de aproximadamente el 70% en peso, la difusión del
fármaco es lo suficientemente lenta como para que sea el paso limitante de la velocidad de cristalización.
El tiempo hasta la separación de fases del 5 % para un SDD aumenta unas diez veces por cada
aumento de 10 ÿC en el valor de Tg–Tstorage (Tg es la Tg del SDD en las condiciones de
almacenamiento y Tstorage es la temperatura de almacenamiento). Como resultado, siempre que el
valor de Tg–Talmacenamiento sea superior a unos 5 ÿC a 30 ÿC y la SDD sea inicialmente homogénea,
se espera una separación de fases inferior al 5 % durante un período de 2 años.4
La teoría descrita anteriormente se puede evaluar mediante el análisis de datos de SDD de más de
500 compuestos cuya estabilidad física se ha evaluado. Los datos se resumen en el histograma
presentado en la figura 9.16, que muestra la fracción de SDD estables (es decir, sin separación de
fases) después del almacenamiento durante 6 a 13 semanas en desafíos de estabilidad. Con base en
estos datos, las estimaciones de la estabilidad física se pueden hacer usando solo los datos de SDD
Tg versus RH. Por ejemplo, como se muestra en esta Fig. 9.16, el 95 % de los SDD que tienen una Tg
de más de 20 ÿC por encima de la Talmacenamiento no muestran separación de fases durante el
desafío de estabilidad, lo que sugiere la regla general de que los SDD almacenados a 20 ÿC o más por
debajo de su Es muy probable que las Tg sean físicamente estables durante un período de tiempo prolongado.
La estabilidad física de los SDD se ilustra aún más con los datos de la Tabla 9.1, que muestran que
los SDD se pueden almacenar durante largos períodos de tiempo sin cambios en el
4
La tasa real de separación de fases y el tiempo correspondiente al 5 % de separación de fases se ha medido
para 17 SDD diferentes en una amplia gama de temperaturas de almacenamiento, tanto por encima como por
debajo de la Tg de SDD. Según la extrapolación lineal de los datos para temperaturas cercanas o superiores a la
Tg (representadas como el log10 del tiempo hasta el 5 % de separación de fases frente a Tg/Talmacenamiento),
los SDD deben ser estables durante al menos 2 años si se almacenan a temperaturas de 5 ÿC a 33 ÿC por debajo
de la Tg del SDD. Esta predicción se basa en datos de HPMCAS SDD para siete compuestos activos diferentes.
Figura 9.16 Histograma 100

resumen de la curva seleccionada
experiencia de investigación en
formular SDD estables después
80
Estabilidad de 6 a 13 semanas
desafíos dados
Tg–Talmacenamiento. Clave: negrita
números en las barras 60
representar el número de
formulaciones utilizadas para generar
119 28 8 3 4
los porcentajes
40
20
0
>30°C 20°C a 30°C 10°C a 20°C 0°C a 10°C <0°C
Tg - T
Tabla 9.1 Estabilidad física de los SDD basados en HPMCAS envejecidos en condiciones ambientales
formulación SDD Tiempo de envejecimiento (año) Observaciones
25 % en peso de compuesto 1: HPMCAS-M 3.0 Sin cambios en Tg, apariencia,

o rendimiento de disolución
66 % en peso de compuesto 2: HPMCAS-M 2.2 Ningún cambio en la apariencia o

rendimiento de disolución
10 % en peso de compuesto 7: HPMCAS-H 2.0 Ningún cambio en la apariencia o

33 % en peso de compuesto 8: HPMCAS-L 0,7 Ningún cambio en la apariencia o

33 % en peso de compuesto 9: HPMCAS-M 0,7 Ningún cambio en la apariencia o

naturaleza amorfa de la droga en el SDD. Esto es corroborado por la similitud de

la apariencia SDD en imágenes SEM tomadas antes y después del almacenamiento. Imágenes MEB
han demostrado ser una medida sensible de cristalinidad, hasta 1% en peso o menos,
lo que permite una detección más sensible que la difracción de rayos X en polvo (PXRD). Incluso
más importante aún, las propiedades de disolución de los SDD, como se refleja en su AUC
valores, no muestran cambios significativos a lo largo del tiempo de almacenamiento. Basado en el modelo
anterior, se espera que estos SDD basados en HPMCAS permanezcan físicamente estables durante
incluso tiempos de almacenamiento más largos que los utilizados en este estudio.
9.8 Conclusiones
Los HPMCAS SDD son una plataforma particularmente eficaz para mejorar la capacidad de
biodisponibilidad oral de compuestos farmacéuticos poco solubles en agua y se han utilizado
con éxito para candidatos a fármacos que tienen una amplia gama de propiedades fisicoquímicas.
Estos SDD proporcionan mejoras significativas en la absorción oral de compuestos con baja
solubilidad acuosa al (1) proporcionar rápidamente una concentración de fármaco libre muy por
encima de sus solubilidades cristalinas y (2) mantener estas concentraciones mejoradas durante
mucho tiempo. La composición y las propiedades fisicoquímicas resultantes de HPMCAS son
responsables de la formación de estructuras coloidales que mejoran la biodisponibilidad.
Además, la alta Tg de los SDD basados en HPMCAS, combinada con la naturaleza amorfa
monofásica homogénea del SDD, resultado del proceso de secado por aspersión utilizado para
formar los SDD, produce formulaciones físicamente estables que tienen una vida útil de más de
2 años en condiciones estándar de almacenamiento.
El secado por aspersión ha demostrado ser un método robusto y escalable para fabricar
SDD desde la detección temprana de la formulación hasta la fabricación comercial. El secado
por aspersión de una solución orgánica permite una cinética de secado rápida, que es
fundamental para preparar dispersiones amorfas homogéneas de fármaco y HPMCAS.
Las características ventajosas de los SDD descritas anteriormente los convierten en una
tecnología de plataforma atractiva y de amplia aplicación para formular compuestos poco
solubles en agua (clases II y IV de BCS) de manera robusta y escalable desde el desarrollo
inicial hasta la fabricación comercial.
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Capítulo 10
Tecnología MBP: Composición y Diseño
Consideraciones
Navnit Shah, Harpreet Sandhu, Duk Soon Choi, Hitesh Chokshi, Raman Iyer y A.
Waseem Malick
10.1 Introducción
En las últimas décadas, la tecnología de dispersión sólida amorfa (ASD) se ha utilizado

cada vez más para abordar los desafíos de los compuestos poco solubles, que son
cada vez más frecuentes en el entorno actual de descubrimiento de fármacos. Desde
la primera aplicación práctica de las dispersiones sólidas para mejorar la solubilidad y
la biodisponibilidad de los productos farmacéuticos, la ciencia y la práctica de la
tecnología amorfa han avanzado considerablemente (Sekiguchi y Obi 1961; Chiou y
Riegelman 1970; Leuner y Dressman 2000; Williams et al. 2010 ). ). Desde entonces,
varias técnicas han evolucionado y un puñado de compuestos han llegado al mercado
utilizando tecnología amorfa.
A pesar de la extensa investigación y el avance en esta área, la aplicación de la
tecnología ASD no ha ganado un uso generalizado en la industria farmacéutica y aún
sigue siendo una tecnología de nicho aplicable solo a una pequeña cantidad de
compuestos. Las razones principales de esta adopción renuente pueden atribuirse al
temor por la inestabilidad física inherente del material amorfo durante la fabricación, el
almacenamiento y la disolución, así como a la falta de acceso a instalaciones de
fabricación sólidas y comercialmente viables.
N. Shah ( ) · DS Choi Kashiv

Pharma LLC, Bridgewater, NJ, EE. UU. Correo electrónico:
navnits@kashivpharma.com
H. Sandhu
Merck & Co., Inc., Summit, Nueva Jersey, EE. UU.
H. Chokshi
Roche Pharma Research & Early Development, Roche Innovation Center, Nueva York, NY, EE. UU.
R. Iyer
Novartis, East Hanover, Nueva Jersey, EE. UU.
AW Malick
Investigación y desarrollo analítico y farmacéutico, Hoffmann-La Roche Ltd., Nutley, NJ, EE. UU.
© Sociedad de Liberación Controlada 2014 N. 323
Shah et al. (eds.), Dispersiones sólidas amorfas, Avances en ciencia

y tecnología de entrega, DOI 10.1007/978-1-4939-1598-9_10
324 N. Shah et al.
Con respecto a las tecnologías de fabricación, se lograron avances considerables con la

introducción de procesos de secado por aspersión y extrusión por fusión, lo que permitió la
comercialización exitosa de varias moléculas desafiantes (Williams et al. 2010; Repka et al. 2013).
Recientemente, el avance en las tecnologías de congelación criogénica y de fluidos supercríticos se
ha mostrado prometedor al demostrar la producción de polvos finos de ASD (Yang et al. 2010). Sin
embargo, a pesar de la extensa investigación, el uso de estas tecnologías se limita a moléculas de
fármacos de bajo punto de fusión térmicamente estables o compuestos solubles en disolventes
orgánicos volátiles. Las tecnologías efectivas para la llamada molécula similar al polvo de ladrillo
siguen siendo difíciles de alcanzar. Además, a medida que el descubrimiento de fármacos se vuelve
más sofisticado con respecto a la maximización de la unión al receptor, el porcentaje de tales
compuestos difíciles será cada vez mayor en el descubrimiento de fármacos farmacéuticos modernos.
Para abordar las necesidades de compuestos tan desafiantes, a fines de la década de 1990 se
desarrolló una tecnología de coprecipitación controlada por solvente, también conocida como
tecnología de polvo a granel microprecipitado (MBP), que se trata en detalle en este capítulo (Albano
et al. 2002; Shah et al. 2012). La tecnología MBP se ha aplicado a numerosos compuestos de
desarrollo en etapa preclínica y clínica, incluido un producto recientemente comercializado Zelboraf®.
10.2 Precipitación y Coprecipitación
La tecnología MBP se basa en la precipitación solvente-antisolvente. La precipitación ocurre cuando

la concentración de un compuesto en solución excede su solubilidad de saturación. La cristalización
controlada por solvente es un proceso bien establecido en la industria química y se revisa
brevemente aquí antes de comenzar la discusión sobre la precipitación amorfa controlada por
solvente (McKeown et al. 2011). Cabe señalar que la fuerza impulsora de ambos procesos, la
cristalización y la coprecipitación amorfa, es la sobresaturación, pero la diferencia clave radica en la
velocidad a la que se crean las condiciones de sobresaturación para el sistema binario compuesto
por el fármaco y el polímero. Para la cristalización, generalmente se entiende que la formación de
precipitado en solución sobresaturada comienza con el inicio de la formación de núcleos. El inicio
de la formación de núcleos comienza, hipotéticamente, a partir de la formación de una interfase
entre el sólido y la solución (De Yoreo y Vekilov 2003). Cuando las moléculas se adhieren a los
núcleos de manera ordenada con un motivo específico, emerge un sólido cristalino. Este
autoensamblaje de moléculas en cristal se rige por factores tales como el grado de sobresaturación,
la pureza del soluto y la velocidad de difusión, y generalmente ocurre después de un cierto período
de inducción. Si las moléculas se adhieren a los núcleos de manera desordenada debido a la falta
de período de inducción, emerge un sólido amorfo.
Durante la cristalización, el grado de sobresaturación se controla cuidadosamente para obtener

la forma polimórfica y el hábito cristalino deseados. En general, la cristalización ocurre en la zona
de cristalización, que se encuentra entre la línea de solubilidad y la línea de precipitación de un
diagrama de fase de solubilidad (Fig. 10.1).
Si el sistema se somete a un choque y se envía a la zona de precipitación con un tiempo mínimo
en la zona de cristalización, debido a los grandes diferenciales de solubilidad, las moléculas buscan
10 Tecnología MBP: consideraciones de composición y diseño 325
esquema de precipitaciones
Zona metaestable
(zona de cristalización)
Solido cristalino Zona sobresaturada (zona
de precipitación)
Sólido amorfo
Zona subsaturada (zona

estable)
Solución
0% temperatura 100%
Alto del antisolvente Bajo
Fig. 10.1 Esquemas del diagrama de fase de solubilidad. La cristalización puede ocurrir en la zona de cristalización
que se encuentra entre la línea de solubilidad y la línea de precipitación, mientras que la precipitación amorfa
ocurre al saltar a la zona de precipitación al pasar por la zona de cristalización.
liberación inmediata del exceso de energía (sobresaturación) por precipitación estocástica

desordenada en forma de sólido amorfo. Esta condición de sobresaturación extrema se puede
crear agregando solución de fármaco al mayor volumen de antidisolvente junto con una
temperatura reducida. Al entrar en contacto con el antidisolvente enfriado, la solubilidad del
compuesto cae rápidamente por debajo de la solubilidad de saturación, lo que da como resultado
la precipitación como un sólido amorfo.
La coprecipitación ocurre cuando los dos compuestos exceden su solubilidad de saturación
simultáneamente. El coprecipitado generalmente se forma de tal manera que un componente
menor se incorpora a la matriz de un componente mayoritario donde el polímero inhibe aún más
la nucleación. Aunque la precipitación y la coprecipitación son de uso común en la industria
química, su aplicación en la industria farmacéutica ha sido bastante limitada.
El término “coprecipitación” en la literatura farmacéutica se usó por primera vez para producir
ASD al precipitar el fármaco y el polímero al cambiar las condiciones de solubilidad (Simonelli
et al. 1969). La coprecipitación se indujo mediante la adición de antidisolvente orgánico a la
solución del fármaco o mediante la evaporación del disolvente pero no del disolvente acuoso.
En los raros intentos en los que se usó la fase acuosa como antidisolvente para inducir la
precipitación, el material resultante era parcialmente cristalino, lo que sugiere que el uso de
antidisolvente acuoso no era adecuado para producir la forma amorfa (Kislalioglu et al. 1991).
326 N. Shah et al.
10.3 Desarrollo MBP

En principio, tanto el proceso ordenado de cristalización como el proceso desordenado de
formación de sólidos amorfos pueden ocurrir a partir de una solución sobresaturada. Será una
competencia entre el ensamblaje ordenado de moléculas con mayor reducción de energía libre
(favorecido termodinámicamente) y el ensamblaje estocástico de molécula a sólido amorfo no
cristalino para liberación inmediata de energía (favorecido cinéticamente). El proceso MBP está
diseñado para maximizar la formación de sólidos amorfos y minimizar la formación de cristales
al provocar cinéticamente una rápida liberación de energía. Esto se logró introduciendo la
solución del fármaco en un antidisolvente frío con la agitación adecuada en presencia de un
polímero amorfo para reducir aún más la movilidad molecular.
El polímero iónico amorfo juega un papel clave en la fabricación de MBP. El polímero casi
siempre se precipita estocásticamente, proporcionando múltiples sitios heterogéneos para la
precipitación del fármaco. La formación de precipitados está gobernada por el polímero y el
crecimiento puede ocurrir en todas las direcciones sin restricción. El polímero dificulta aún más
la difusión de las moléculas del fármaco al actuar como barrera física, así como por la interacción
no específica con las moléculas del fármaco. El resultado es la coprecipitación del fármaco y el
polímero en forma de ASD, en el que las moléculas del fármaco se incrustan en la matriz del
polímero. Entre los diversos polímeros farmacéuticos que proporcionan condiciones favorables
para la precipitación en antidisolventes acuosos se encuentran los polímeros iónicos, como el
succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS) y los polimetacrilatos (Eudragit L100, Eudragit
L100-55 y Eudragit S100).
Por lo tanto, la tecnología MBP aprovecha la coprecipitación controlada por solvente de un
fármaco y un polímero iónico en condiciones controladas para producir ASD estable.
En virtud de la coprecipitación, el fármaco amorfo se dispersa molecularmente en el polímero
para proporcionar un ASD estable, denominado MBP. El rápido enfriamiento que ocurre durante
la precipitación también ayuda a retener las interacciones intermoleculares entre el fármaco y el
polímero. La coprecipitación rápida se logra manteniendo la relación solvente-antisolvente, la
temperatura y la velocidad de corte. Además, la velocidad de adición de la solución de fármaco
y polímero al antidisolvente y la posterior dispersión también son críticas para la rápida extracción
del disolvente. La agitación insuficiente y la proporción inapropiada de disolvente a antidisolvente
pueden afectar la precipitación simultánea del fármaco y el polímero, lo que da como resultado
dominios ricos en fármaco o polímero que pueden provocar la separación de fases y/o la
cristalización.
El proceso MBP es particularmente útil para compuestos que tienen baja solubilidad en
solventes volátiles como acetona, etanol o compuestos que tienen un alto punto de fusión o son
térmicamente lábiles. Por diseño, el proceso MBP se puede llevar a cabo en condiciones ácidas
o básicas, dependiendo de la naturaleza iónica de la molécula y el polímero utilizado.
Aunque el concepto de MBP parece aparentemente simple y directo, el diseño y la ejecución de
MBP podrían ser complicados porque la generación de forma amorfa en fase acuosa es contraria
a la intuición. La implementación exitosa requiere una comprensión profunda de las propiedades
del ingrediente farmacéutico activo (API), las propiedades del polímero y los parámetros de
procesamiento, incluidos el solvente, el antisolvente, la temperatura, la fuerza de corte y la carga
del fármaco en el solvente.
La siguiente sección proporciona una guía detallada con respecto a la formulación clave y los
parámetros de procesamiento que deben entenderse para obtener un producto viable.
10.3.1 Descripción general del proceso
El proceso de fabricación de MBP comienza con la disolución del fármaco y un polímero iónico en
(super) solventes polares no volátiles como dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF),
dimetilsulfóxido (DMSO) o n-metilpirrolidona (NMP). Estos disolventes orgánicos tienen un mayor
poder de solubilización que los disolventes orgánicos polares volátiles como la acetona, el metanol
o el tetrahidrofurano (THF). La solución de polímero de fármaco luego se entrega al medio acuoso
"controlado por pH" y "controlado por temperatura" (antidisolvente) para provocar la coprecipitación
instantánea del fármaco y el polímero al entrar en contacto con el medio acuoso. El solvente
orgánico se difunde desde el precipitado inicial y el agua se difunde hasta que el potencial químico
del interior y el exterior del precipitado se iguala. La agitación constante durante la coprecipitación
acelera el intercambio de solventes y el tiempo para alcanzar el equilibrio de potencial químico. La
formación de coprecipitados, el intercambio de solventes dentro de los coprecipitados y la
maduración de la masa sólida (coprecipitados) continúan hasta que se ha agregado toda la solución
del fármaco y se alcanza el equilibrio de potencial químico. Después de completar la coprecipitación,
los precipitados sólidos se aíslan mediante filtración o centrifugación. Estos precipitados sólidos
contienen una cantidad relativamente alta de disolvente orgánico, que es igual a la de la composición
del disolvente en el recipiente de reacción, es decir, alrededor del 10 %. Este solvente residual debe
eliminarse del precipitado por debajo del nivel aceptable (Guía ICHQ3 2009). La eliminación del
disolvente orgánico se logra lavando los coprecipitados con medio acuoso hasta que el disolvente
orgánico residual cae por debajo del valor establecido, es decir, 0,1 %. Una vez que el nivel de
solvente orgánico cae por debajo del valor establecido, el precipitado se procesa para su secado.
Por lo general, el precipitado contiene una gran cantidad de agua en el rango de 60 a 90 %, y la

eliminación eficiente del agua es un proceso clave en la fabricación de MBP. Después del secado,
en función de las propiedades de las partículas, el polvo seco final se puede procesar más (molienda
y densificación) para estar listo para la formulación final.
Los aspectos clave del proceso en MBP incluyen:
• El contenido sólido total (API y polímero) en solventes orgánicos está en el rango de 10–40 %
por peso
• La proporción de solvente a antisolvente puede ser de 1:5 a 1:20 según el perfil de solubilidad del
fármaco • La temperatura de la fase acuosa (antisolvente) suele ser de 5 ± 3 ÿC • El precipitado
se recolecta como torta húmeda mediante filtración al vacío o por una centrífuga
dispositivo de filtración
• El MBP final se puede secar en un horno de aire forzado o en un secador de lecho fluidizado, normalmente a 45± 5 ÿC
El esquema del proceso MBP se muestra en la Fig. 10.2.

328 N. Shah et al.
Revisado
Coprecipitación
Ciclo de lavado
FUEGO Enfriado Lavado en frío

Ácido Filtrar precipitados
Polímero
Solvente Agua
Filtraÿon
Aislamiento de MBP
Procesamiento
en bajada
MBP de secado
MBP Filtrar
Seco
Intermedio
Fig. 10.2 Esquema del proceso MBP. El proceso de MBP se compone de varias operaciones unitarias, incluida
la preparación de soluciones madre, la coprecipitación controlada, la filtración, los ciclos de lavado, el aislamiento
de MBP, el secado y el procesamiento posterior.
10.3.2 Propiedades de la API
Durante la fase inicial de descubrimiento de fármacos, se determinan las propiedades fisicoquímicas

básicas de la molécula. Por lo general, estos conjuntos de datos son útiles para respaldar la selección
de candidatos clínicos, el desarrollo de procesos químicos tempranos y el desarrollo de formulaciones.
Incluso los candidatos clínicos prometedores enfrentan graves consecuencias de terminación (decisión
No Go) cuando las formulaciones convencionales no logran proporcionar la biodisponibilidad adecuada
para permitir la evaluación de eficacia y toxicología. Se pueden emplear varias estrategias de formulación
para rescatar moléculas con propiedades biofarmacéuticas pobres "similares a las drogas". Entre estas
estrategias, la estrategia de formulación amorfa es uno de los enfoques de formulación más notables.
Además, dentro de las diversas tecnologías ASD, MBP ofrece la mejor alternativa debido a su
versatilidad, excelente tasa de recuperación de API (> 90 %), capacidad para manejar pequeñas
cantidades de material (menos de un gramo) y un excelente historial.
El proceso se puede escalar fácilmente de unos pocos miligramos a kilogramos con una inversión
mínima en equipos e instalaciones. La capacidad de manejar una pequeña cantidad de API con una
buena recuperación es una característica particularmente atractiva en el desarrollo temprano de
fármacos, donde la disponibilidad de la sustancia farmacológica a menudo es limitada.
Sin embargo, no todas las sustancias farmacológicas pueden ser candidatas para la tecnología
MBP. Por lo tanto, es lógico examinar críticamente las propiedades del API para (a) evaluar si la
molécula es factible para MBP, (b) guiar la selección del polímero adecuado y la carga del fármaco para
Tabla 10.1 Propiedades fisicoquímicas de API relevantes para el proceso MBP
Propiedades críticas Criterios Comentarios
La constante de ionización pKa de la molécula no debe ser La acidez o la alcalinidad dictan el pH

más alto que el pH del agua perfil de solubilidad del fármaco y grado de
tampón (antisolvente) ionización
Grupo funcional Potencial de interacción y reactividad Selección de polímeros para la mejor interacción
con el polímero estimado
Perfil de solubilidad Solubilidad > 3 % en disolvente polar El fármaco debe tener buena solubilidad en
tales como DMA, DMSO, DMF solvente orgánico e insolubilidad en
o NMP Solubilidad < 10 ppm en medio acuoso sea viable para la
Disolvente orgánico al 10 % en solución acuosa proceso MBP
buffer
Estabilidad química Químicamente estable en pH extremo El fármaco debe ser estable en medios ácidos o básicos.
rangos donde la coprecipitación oc medio acuoso o disolvente orgánico

curso
Químicamente estable en disolvente

orgánico durante al menos 24 h
cristalinidad API no debe formar solvatos Se pueden formar solvatos durante el proceso
con el(los) solvente(s) de fabricación. Procese a una solubilidad por
Baja tendencia a la cristalización debajo de la saturación para evitar solvatos
formación
Peso molecular PM > 500 La molécula más grande tiende a cristalizar.

despacio
Aceptores de enlaces H Aceptor de H > 7 Los donantes y aceptores de enlaces H

y donantes aumentan la interacción con el polímero en
MBP
lipofilicidad registro P > 3 Unión primaria entre el fármaco y

Es probable que el polímero sea hidrofóbico.
Interacción. Compuestos de alto log P
tienen tendencia a formar MBP estable
Estimación de miscibilidad Energía libre negativa de mezcla Para guiar la selección del polímero.
estimado por el parámetro de solubilidad
un candidato factible, y (c) identificar las condiciones óptimas del proceso. La clave
Las propiedades fisicoquímicas se enumeran en la Tabla 10.1.
10.3.3 Solubilidad de API
Comprender el comportamiento de solubilidad de API es probablemente el factor más crítico en MBP

desarrollo. API debe ser altamente soluble en solvente orgánico y debe ser insoluble en
agua ácida Los solventes comúnmente usados para MBP son DMA, DMF, DMSO o NMP.
La practicidad dicta que el API debe tener una solubilidad superior al 3 % en el solvente.
El agua acidificada es el antidisolvente más utilizado. La droga amorfa debe
330 N. Shah et al.
ser insoluble en este medio acuoso, y en la práctica, esto se traduce en menos de 0,01 mg/mL.
Cuando se completa el proceso de coprecipitación, la composición de solvente en el recipiente de

reacción es de alrededor del 10 % si la proporción de solvente a antisolvente es de 1:10, por ejemplo. El
API debe tener una solubilidad mínima en esta composición para garantizar la máxima recuperación del
API. Se debe tener en cuenta que la solubilidad del API en esta mezcla de disolventes es de forma amorfa
(¡no de forma cristalina!) que es más alta que el API cristalino. Siempre se debe monitorear la concentración
de API en el sobrenadante después de la coprecipitación inicial. Huelga decir que si el fármaco tiene una
buena solubilidad en esta composición de disolvente, entonces sólo una cantidad parcial del fármaco se
precipitará como MBP. No solo la recuperación será baja, sino que el fármaco no precipitado en solución
también puede precipitarse durante los ciclos de enjuague y lavado subsiguientes sin la protección del
polímero. Si eso sucede, las semillas de API cristalinas que se adhieren a las partículas de MBP pueden
promover la cristalización del fármaco amorfo, poniendo en peligro todo el lote de MBP.
Si el API es una molécula básica, se debe prestar atención al pH del antisolvente y al pKa de la
molécula. El pH del tampón acuoso debe controlarse a un nivel que no supere el pKa del API para minimizar
la solubilidad del API. Idealmente, el pKa del fármaco no debe ser superior a 5 para garantizar la
precipitación completa durante la coprecipitación inicial y minimizar la disolución durante los ciclos de
enjuague y lavado posteriores. Al igual que otros procesos de precipitación, puede haber sensibilidad al tipo
de contraión utilizado para el control del pH y, en algunos casos, puede ser fundamental seleccionar el
contraión óptimo que proporcione el mejor modo para la producción de ASD.
10.3.4 Estabilidad química de API
La masa sólida total, es decir, la cantidad total de API y polímero en disolvente orgánico, puede oscilar entre
el 10 y el 40 % p/p. Dado que muchos polímeros se disuelven lentamente, se puede aplicar calor para
ayudar a la disolución y reducir la viscosidad de la solución. Se ha utilizado una temperatura de hasta 80
ÿC si el API tiene una estabilidad aceptable en estas condiciones. La MBP se forma por coprecipitación del
fármaco y el polímero en medios ácidos o básicos (principalmente en medios ácidos) y puede permanecer
expuesta a este medio acuoso desde varias horas hasta varios días o semanas durante la precipitación, el
enjuague, el lavado y el almacenamiento. Esta es una consideración importante ya que el compuesto lábil
a ácidos o bases puede degradarse durante la fabricación de MBP. Por lo tanto, es importante realizar una
evaluación de riesgos utilizando el perfil de estabilidad del API y usarlo como guía para seleccionar el pH y
el tampón.
10.3.5 Evaluación de la factibilidad del MBP
MBP es una excelente técnica ASD, particularmente durante la fase temprana de desarrollo de fármacos
y para estudios de habilitación de toxicología. Debido a la excelente tasa de recuperación y la flexibilidad
en la escala, incluso la cantidad de miligramos de medicamento puede procesarse para permitir estudios
de farmacocinética (PK) en animales. Esto hace que la técnica MBP sea particularmente atractiva para los
primeros estudios de evaluación de fármacos.
Cuando se da la debida consideración a las propiedades fisicoquímicas del API

y las precauciones antes mencionadas, la técnica MBP funciona bien en la mayoría de los casos.
Sin embargo, los autores encontraron algunas moléculas que eran muy difíciles de convertir
a la MBP amorfa. Los siguientes son nuestros hallazgos de muchos años de experiencia.
10.3.5.1 Peso molecular
Los autores han aplicado la tecnología MBP a cientos de compuestos recientemente descubiertos para permitir
estudios de farmacocinética en animales y toxicología. En general, los medicamentos con moléculas
peso superior a 500 tenía una mayor propensión a la conversión a MBP amorfa,
Considerando que los medicamentos con un peso molecular inferior a 500 necesitaban un mayor esfuerzo y una
atención. Esta observación está en buen acuerdo con otros investigadores en el ASD
campo (Zhou et al. 2002). Se sugiere que las moléculas grandes pueden asumir conformaciones más complejas
y configuraciones moleculares que retardan la nucleación y la formación de cristales.
crecimiento, haciéndolos así más propensos a la conversión al estado amorfo, y viceversa
viceversa
10.3.5.2 Hidrofobicidad API
La hidrofobicidad se mide evaluando el comportamiento de reparto de un fármaco entre n-octanol y un tampón

acuoso. Alto log P sugiere que la molécula favorece
interacciones no polares de tipo van der Waals, mientras que P baja indica que la molécula
favorece las interacciones polares como el enlace H o la interacción dipolo-dipolo. Experimentalmente, se ha
observado que las moléculas con alto log P tienen una mejor oportunidad
de formar MBP estable que las moléculas con log P bajo. Un log P bajo sugiere que
es probable que la molécula tenga una gran afinidad por los disolventes polares como el agua. Eso
Se puede postular que cuando se usa agua como antisolvente, la molécula de log P bajo
puede mostrar una alta afinidad por el agua, lo que resulta en una separación de fases durante la MBP
process (Qian et al. 2010).
10.3.5.3 Donante y aceptor de enlace H
El proceso MBP utiliza principalmente disolventes orgánicos apróticos polares y agua como antidisolvente. Uno
puede imaginar varias interacciones que tienen lugar en el recipiente de reacción.
incluyendo iónico, enlace H, dipolo-dipolo e interacción de van der Waals. En el
final del proceso MBP, cuando todos los solventes, incluidos el agua y el solvente orgánico,
eliminado, dejando la molécula de fármaco incrustada en una matriz de polímero, dependiendo de
grupo funcional de fármaco y polímero, sólo unas pocas interacciones son posibles entre
moléculas de fármaco-fármaco, fármaco-polímero y polímero-polímero. Un sistema que maximiza la interacción
fármaco-polímero mientras minimiza la interacción fármaco-fármaco y polímero-polímero.
la interacción sería lo mejor en la estabilización del TEA. A lo largo de muchos años de experiencia, se
descubrió que las moléculas con aceptores de enlaces H elevados forman moléculas más estables.
MBP, y se puede especular que esto puede ayudar en la interacción fármaco-polímero.
332 N. Shah et al.
Es casi irónico examinar las propiedades fisicoquímicas de un API contra la regla de 5 de

Lipinsky (Lipinski 2000). Las moléculas que serían rechazadas según la regla de Lipinsky son
buenas candidatas para MBP, lo que sugiere el dicho de que la piedra que rechazaron los
constructores se ha convertido en la piedra angular.
10.3.6 Propiedades del polímero
Los capítulos anteriores de este libro han proporcionado un tratado detallado sobre la selección
de polímeros en el desarrollo de ASD estables de compuestos poco solubles. No se puede dejar
de enfatizar la importancia del polímero, ya que es el polímero que ayuda a mantener el estado
amorfo durante el procesamiento, el almacenamiento y la disolución, lo que conduce a un
producto ASD viable. Esto es cierto para cualquier ASD fabricado y estabilizado con la ayuda
de un polímero. Una consideración importante para MBP es el uso exclusivo de un polímero
iónico. Debido a la naturaleza del proceso MBP, el uso de polímeros iónicos es un requisito.
Además de permitir el procesamiento, el polímero iónico puede agregar un efecto de
estabilización adicional a través de la interacción iónica con la molécula del fármaco (Rumondor
et al. 2009). Se ha demostrado que los polímeros celulósicos, específicamente HPMCAS, son
superiores para mantener la sobresaturación durante la disolución, presumiblemente debido a
la formación de agregados coloidales en solución (Curatolo et al. 2009).
Los polímeros más utilizados para el proceso MBP son HPMCAS (grados L, M y H) y
polímeros a base de polimetacrilato, por ejemplo, Eudragit L100, L100-55 y S100. También se
pueden utilizar otros polímeros iónicos como el ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de
hipromelosa (HP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) y el polímero catiónico Eudragit E100.
Los niveles de uso del polímero se determinan en función de la carga del fármaco y la estabilidad
de la forma amorfa.
La selección y el uso del polímero deben estar adecuadamente respaldados por datos de
seguridad y una evaluación toxicológica adecuada. Por ejemplo, algunos polímeros tienen
materiales sintéticos residuales que pueden incluir monómeros, impurezas de bajo peso
molecular y auxiliares de procesamiento, como tensioactivos y estabilizadores. Todo esto puede
tener un impacto negativo en la seguridad. Puede ser necesario establecer controles apropiados
en torno a los aditivos para garantizar la seguridad y la estabilidad. Por ejemplo, la presencia de
tensioactivos como el polisorbato 80 y el dodecilsulfato de sodio en el Eudragit L100-55 puede
limitar los niveles que se pueden usar de forma segura según las evaluaciones toxicológicas
(Evonik 2014). Además, estos aditivos pueden afectar el desempeño de la MBP ya sea
negativamente por la reducción de la Tg o positivamente por la micelización. Finalmente, para
los compuestos con una ventana estrecha de absorción, la selección de polímeros podría ser
fundamental para traducir los resultados in vitro al rendimiento in vivo, y la selección de polímeros
puede desempeñar un papel importante. Los polímeros de uso común para MBP se enumeran en la Tabla 10.2.
Tabla 10.2 Polímeros iónicos de uso común para MBP
Polímero Nombre común pH soluble

Polimetacrílico Eudragit L100 pH > 6,0
Eudragit L100-55 pH > 5,5
Eudragit S100 pH > 7,0
Eudragit E100 pH < 5,0
Celulósico HPMC-AS LF pH > 5,5
HPMC-AS MF pH > 6,0
HPMC-AS HF pH > 6,5
Ftalato de acetato de celulosa pH > 6,0
Ftalato de hipromelosa 5 pH > 5,0
Ftalato de hipromelosa 55 pH > 5,5
Polivinilftalato (PVAP) pH > 5,0
10.3.7 Carga de drogas
En aras de la visualización, ASD se puede ver de forma análoga a una solución sólida
donde el fármaco (soluto) se disuelve en un polímero (disolvente). La solubilidad es una termodinámica.
parámetro que es función de la temperatura, la presión y la composición. Si la solubilidad
del fármaco es alto en un polímero, se puede incorporar más fármaco en la matriz polimérica,
consiguiendo así una mayor carga de fármaco. Sin embargo, la solubilidad del fármaco en el polímero a
la temperatura ambiente suele ser bastante baja, por lo que no es práctico lograr la solubilidad
y límite de miscibilidad. En general, los ASD son sistemas sobresaturados, es decir, mayor cantidad de drogas
se incorporan al polímero niveles superiores a los permitidos por su límite de solubilidad. lo mas
Un aspecto importante en el desarrollo de sistemas amorfos sobresaturados es la seguridad
de estabilidad física durante el período de vida útil del producto. Generalmente se entiende
que el grado de sobresaturación puede influir en la cinética de la inestabilidad física,
es decir, cuanto mayor sea la sobresaturación, más rápida será la separación de fases. Dado que el polímero
proporciona el marco para estabilizar el fármaco amorfo, seleccionando el polímero
y definir la carga máxima de fármaco manteniendo la estabilidad física a largo plazo
son dos objetivos críticos en el desarrollo del TEA.
Con base en los factores primarios antes mencionados, la carga de fármaco puede ser inicialmente
seleccionados a pequeña escala de producción y luego refinados a medida que el proceso es
ampliado. Debido a la incertidumbre en torno a la estabilidad de la forma amorfa a largo plazo
almacenamiento, un enfoque conservador es operar en 5-10 % por debajo del máximo de fármaco
carga determinada durante el estudio a pequeña escala. A medida que se adquiere más experiencia, es posible que
sea posible aumentar aún más la carga de fármaco sin comprometer la estabilidad
y calidad del TEA.
334 N. Shah et al.
10.3.8 Diseño del proceso MBP
MBP es un proceso de ingeniería complejo con múltiples operaciones unitarias. Cada paso es
importante porque cualquier parámetro operativo que no coincida puede tener un impacto
negativo en la formación de MBP amorfa y el mantenimiento del estado amorfo durante el
procesamiento y almacenamiento subsiguientes. En esta sección, los requisitos del proceso se
analizan en detalle.
10.3.8.1 Disolvente
La selección del solvente orgánico se basa principalmente en la solubilidad y estabilidad del

API y el polímero. Otros factores que afectan la selección del solvente orgánico incluyen:
• Miscibilidad del solvente con el antisolvente: El solvente debe ser miscible con el antisolvente.
Este es un factor importante ya que la precipitación rápida se consigue principalmente
mediante la mezcla rápida de disolvente y antidisolvente. Si el solvente orgánico es
parcialmente miscible, la precipitación puede resultar ineficaz debido a la separación de la fase líquida.
Además, la extracción de disolvente de los precipitados no será eficaz en los ciclos de
lavado y aclarado posteriores. • Disolventes residuales permitidos: el nivel de disolventes
residuales debe controlarse según el límite diario permisible de la guía de clasificación de
solventes de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH, por sus siglas en inglés)
(Guía ICHQ3 2009). Además, se debe considerar el impacto sobre la Tg del producto amorfo
y la estabilidad de la forma amorfa.
• Estabilidad de API en el solvente para soportar la fabricación a la escala deseada. •

Viscosidad de la solución para mantener índices de flujo uniformes e ininterrumpidos durante
precipitación.
Los solventes más utilizados para MBP son DMA, DMF, DMSO y NMP.
También se pueden usar otros solventes, como alcoholes y acetona, pero son menos
favorecidos para MBP porque si hay una solubilidad adecuada en estos solventes, pueden ser
factibles otros medios de fabricación de ASD, como secado por aspersión o granulación /
estratificación en lecho fluido. La lista de solventes con sus propiedades relevantes se resume en la Tabla 10.3.
10.3.8.2 Antisolvente
La selección del antisolvente depende de las propiedades del API, el polímero y el solvente
seleccionado. Tanto el polímero como el API deben ser insolubles en el sistema antisolvente
incluso cuando se mezclan con 10 a 20 % del solvente. Puede haber muchas opciones de
antidisolventes; sin embargo, el agua se usa casi exclusivamente en el proceso de MBP. De
hecho, el uso de agua hace que MBP sea único en comparación con otras técnicas de
coprecipitación, donde se pueden usar otros antidisolventes orgánicos. MBP, en este sentido,
representa un subconjunto especial de técnicas de coprecipitación. Uso de medios acuosos
junto con polímero iónico y mecanismo de dispersión para producir partículas ASD homogéneas finamente disp
Tabla 10.3 Se resumen algunas propiedades relevantes para los solventes de uso común
Solvente mol PA parlamentario

Densidad Agua Dieléctrico Destello I/PDEA
peso ( ÿC) ( ÿC) (g/mL) solubilidad constante punto (mg/día)
(g/mol) (g/mL) ( ÿC)
Ácido acético 60.1 118 16,6 1,049 miscibles 6.2 39 Clase 3
Acetona 58.1 56,2 ÿ94,3 0,786 Miscibles 20.7 ÿ18 Clase 3
Acetonitrilo 41.1 81,6 ÿ46 0,786 Miscibles 37.5 6 Clase 2/4.1
DMA 87.1 165 ÿ20 0,937 Miscible 37.8 63 Clase 2/10.9
DMF 73.1 153 ÿ61 0,944 Miscibles 36.7 58 Clase 2/8.8
DMSO 78.1 189 18.4 1.092 Miscible 47.0 95 Clase 3
dioxano 88.1 101.1 11.8 1.033 miscibles 2.2 12 Clase 2/3.8
Etanol 46.1 78,5 ÿ114,1 0,789 Miscibles 24.6 13 Clase 3
metanol 32,0 64,6 ÿ98 0,791 Miscibles 32.6 12 Clase 2/30
NMP 99.1 202 ÿ24 1.033 Miscible 32.0 91 Clase 2/5.3
2-propanol 88,2 82,4 ÿ88,5 0,785 Miscibles 18.3 12 Clase 3
aLímite de disolventes residuales basado en la exposición diaria permisible (Guía de la ICH)
forma el núcleo de la tecnología MBP. Además, la precipitación acuosa proporciona

material con partículas superiores y propiedades humectantes. Esto se atribuye a la
eliminación del solvente durante el proceso de precipitación, es decir, cuando el solvente se difunde fuera del
la gota, el material que queda es de una naturaleza porosa similar a una esponja llena de
fluido acuoso. El fluido acuoso en los poros finalmente se elimina durante el secado,
dejando así el material con propiedades superiores de humectación, compactación y disolución.
El agua fría ácida se usa típicamente en MBP cuando se usa un polímero aniónico.
El pH y la temperatura se controlan para maximizar la precipitación del fármaco y
polímero. El agua ácida con un pH de alrededor de 2 y una temperatura de entre 2 y 8 ÿC suele proporcionar
las condiciones adecuadas para la mayoría de las moléculas del fármaco, a menos que el API sea un básico fuerte.
molécula. Se han procesado con éxito moléculas débilmente básicas de pKa hasta 5
utilizando sistemas tampón acuosos de pH hasta 4.
10.3.8.3 Operación
En la figura 10.3 se muestra una representación esquemática del proceso MBP. Los diferentes pasos
(de izquierda a derecha) son (a) fármaco cristalino, (b) disolución en DMA, (c) coprecipitación en
agua ácida, (d) enjuague con agua ácida fría y (e) MBP final.
10.3.8.4 Descripción y detalles de las operaciones unitarias
• Preparación de la solución madre: Se disuelven en el solvente cantidades predeterminadas de fármaco y

polímero. En una pequeña operación a escala de laboratorio, tanto el fármaco como el polímero
336 N. Shah et al.
Fig. 10.3 Vista pictórica de los procesos de MBP (Shah et al. 2012)
pueden agregarse a un recipiente que contiene solvente y disolverse usando

mezclador de laboratorio. A medida que aumenta la escala, la preparación de la solución madre deja de ser trivial.
Por lo general, el polímero tarda mucho tiempo en disolverse y, a menudo, el calentamiento es
necesario. El mezclador homogeneizador se puede utilizar para mejorar la eficiencia del proceso.
La estabilidad química del fármaco y la posible formación de solvatos deben investigarse durante este proceso. Se
ha demostrado un contenido total de sólidos de hasta el 40 %
(Shah et al. 2013). Sin embargo, si el contenido de sólidos es demasiado alto, la viscosidad de la solución madre
puede causar problemas de transferencia y difusión, afectando la formación de gotas/partículas
durante la coprecipitación y el intercambio de solventes durante los pasos de lavado y enjuague.
Por lo tanto, el contenido total de sólidos debe decidirse en función de la transferencia de la solución.
eficiencia, mecanismo de coprecipitación y propiedades de las partículas resultantes.

• Coprecipitación: La coprecipitación es el paso más crítico en todo el proceso de MBP. Hay dos modos de fabricación
viables de coprecipitación: lote
modo y modo continuo (ver Fig. 10.4). En el modo por lotes, la solución madre que contiene el fármaco y el polímero
se envía a un recipiente que contiene un gran volumen de solución acuosa.
medios de comunicación. A pequeña escala de laboratorio, la solución madre se puede agregar cuidadosamente a la
reactor que contiene medios acuosos, mientras que los contenidos en el recipiente de reacción están siendo
agitado por una hélice u homogeneizador superior. A mayor escala, la solución madre
se puede rociar sobre el antisolvente mientras se agita, o se puede rociar en el antisolvente
de una manera que permita que la solución se absorba rápidamente en la zona de cavitación
para romper el precipitado en partículas más finas. La coprecipitación ocurre instantáneamente cuando
solución de polímero de drogas entra en contacto con el agua ácida fría. En modo continuo, los flujos
de solución madre y agua ácida se bombean continuamente a un homogeneizador
cámara donde dos corrientes de líquido se mezclan y cortan mediante rotores de alta velocidad para producir finas
gotas del coprecipitado. El precipitado junto con el
Luego, la solución se bombea a un tanque de retención oa la unidad de filtración. Independientemente
Fig. 10.4 Reactores de fabricación MBP que muestran el reactor en modo discontinuo (izquierda) y el reactor en modo
continuo (derecha)
En función del modo de precipitación, la temperatura de reacción, la velocidad de cizallamiento y el tiempo de

mezclado, la proporción de disolvente a antidisolvente tiene un impacto significativo en la formación inicial de
MBP (ver Fig. 10.5).
• Parámetros de coprecipitación: Los parámetros críticos de coprecipitación que deben controlarse estrictamente son
la temperatura de reacción, la velocidad de cizallamiento, el tiempo de mezclado y la proporción de solvente a
antisolvente.
El control de la temperatura durante la coprecipitación juega un papel importante en la producción de un ASD de

calidad. Cuando la solución madre se agrega al medio acuoso, se genera una cantidad sustancial de calor debido al
calor de la mezcla. La entrada de energía adicional de la mezcla de alto cizallamiento puede agregar calor adicional
al sistema. A menos que se disipe, el calor puede causar un impacto no deseado en la calidad de la MBP, lo que da
como resultado una recuperación deficiente del fármaco y una conversión inadecuada al estado amorfo (Fig. 10.5).
La conversión incompleta puede dejar temidas semillas cristalinas en el MBP. Como se discutió, cualquier semilla
cristalina en el sistema puede propagar la cristalización; por lo tanto, debe evitarse a toda costa.
Numerosas investigaciones han demostrado que el mejor rango de temperatura es de 5 ± 3 ÿC. La desviación
de temperatura positiva junto con un alto cizallamiento puede dar como resultado rastros de API cristalino en la torta
de MBP y el polvo de MBP final. El impacto de la temperatura, el corte y el tiempo de mezcla se muestra en la figura
10.5. Estos parámetros deben controlarse cuidadosamente para lograr una alta calidad y consistencia del material
amorfo.
Se examinaron los efectos de la velocidad de cizallamiento (2500, 4000, 5000 rpm), el tiempo de mezclado (30,
60, 180 min) y la temperatura de reacción (2, 10, 15 ÿC) durante la producción a escala de laboratorio de MBP
utilizando Eudragit L100. -55 polímero y fármaco en investigación ROX35.
Se encontró que la mezcla de alta velocidad durante la coprecipitación fue perjudicial en la formación de MBP amorfa,
presumiblemente debido a la entrada de energía localizada al precipitado en el punto de contacto. La temperatura
del recipiente también desempeñó un papel clave en la integridad de la MBP. A mayor temperatura, se encontró más
API cristalino indeseable en MBP. La duración de la coprecipitación y el posterior tiempo de mezcla fueron cruciales
en la estabilidad de la MBP; se encontró que una mayor duración era perjudicial. Esta observación sugiere
338 N. Shah et al.

Fig. 10.6 Microestructura de

una partícula de MBP
reproducida mediante impresión
3D (cortesía del Dr. Siegfried Krimmer)
que tan pronto como se complete la coprecipitación, se debe evitar la mezcla adicional innecesaria.
Se encontró que el impacto general de los diversos parámetros estaba en el siguiente orden:
velocidad de corte > tiempo de mezclado > temperatura. La combinación de un cizallamiento más
lento, un tiempo de mezcla más corto y una temperatura de reacción más baja produjo
constantemente MBP amorfa de calidad. Se hizo una observación similar en el experimento con
procedimiento de modo continuo.
En resumen, se observó que, desde la perspectiva del proceso, la fuerza de corte es el
parámetro más sensible en la formación de coprecipitado amorfo. Un tiempo de mezclado y batido
más corto se consideró más favorable en la producción de MBP.
• Eliminación, lavado y aislamiento del solvente: Al final de la coprecipitación, los precipitados

contienen una cantidad sustancial de solvente orgánico dependiendo de la proporción de
solvente a antisolvente utilizada. Durante los ciclos de lavado y aclarado subsiguientes, el
disolvente orgánico residual debe eliminarse del precipitado. Los lavados suelen realizarse con
agua ácida mantenida a 2–8 ÿC y se pueden realizar en el medio filtrante o resuspendiendo el
material en agua ácida. Dependiendo del proceso seleccionado, se debe tener cuidado para
asegurar que el lavado sea completo.
Además del número de lavados, es necesario controlar el tiempo de lavado, la temperatura y
el pH de la solución de lavado. Aunque todos los lavados se realizan con agua acidificada en
frío, el último lavado generalmente se realiza con agua purificada solo para minimizar el
componente ácido residual en el MBP final. Como se mencionó anteriormente, el intercambio
de solventes durante los pasos de precipitación y lavado produce un material esponjoso con
alta porosidad que a su vez ofrece una rápida disolución y alta compresibilidad (Fig. 10.6)
• Aislamiento: la MBP húmeda se puede aislar mediante filtración asistida por vacío, filtro prensa
o un filtro centrífugo. La eficiencia de filtración depende principalmente del tamaño de partícula
del precipitado; sin embargo, otros factores, como el tipo de polímero y la carga de fármaco,
también pueden influir en la eficacia de la filtración. Dependiendo del mecanismo de filtración
y lavado utilizado para eliminar el solvente orgánico residual, los sólidos húmedos
340 N. Shah et al.
se puede aislar utilizando raspadores o cucharones impulsados por impulsor. Se debe tener cuidado
para garantizar la eliminación de la mayor parte del líquido libre durante el paso de filtración. El sólido
húmedo resultante se puede secar inmediatamente o se puede mantener en condiciones de
almacenamiento adecuadas para su posterior secado. Por lo general, se prefieren las condiciones de
refrigeración para minimizar el riesgo de cristalinidad y/o crecimiento microbiano. En el modo por lotes,
se pueden recolectar varios sublotes de coprecipitados para su secado.
• Secado: El secado de la torta húmeda es el segundo paso más crítico en el proceso de MBP, ya que el
producto se somete a temperaturas elevadas durante un período prolongado para eliminar el exceso
de agua. Después del aislamiento final, la torta de MBP húmeda típica contiene alrededor del 60-90 %
de su masa como agua. Obviamente, eliminar esta cantidad de agua de la torta de MBP no es un
asunto trivial. Está bien documentado en la literatura que la combinación de calor y humedad es el
principal culpable de la desestabilización del material amorfo. En este paso de secado están presentes
tanto el calor como la humedad, los mismos elementos que deben evitarse. El factor clave de éxito para
superar estas fuerzas desestabilizadoras es un proceso de secado eficiente y rápido. Por lo general, se
ha utilizado un horno de aire forzado, un filtro secador, un secador cónico o esférico agitado, un secador
de tambor o un secador de lecho fluido. Para compuestos con una alta tendencia a cristalizar, el secador
de lecho fluido proporciona el mejor modo de secado. Como regla general, la temperatura del producto
debe mantenerse 50 ÿC por debajo de la Tg de ASD durante el secado para tener el menor impacto en
la calidad del producto (Taylor y Zografi 1997). • Molienda: A nivel microscópico, la partícula de MBP es
un material homogéneo que contiene el fármaco amorfo ya sea molecularmente disperso o nanoescala
disperso en la matriz polimérica. A nivel macroscópico, las propiedades del polvo a granel de MBP pueden
variar sustancialmente. Para normalizar las propiedades del material para el procesamiento posterior,
el material MBP se puede fresar utilizando tecnologías de fresado estándar, como el fresado por impacto
o el fresado por chorro de aire. La densidad aparente del polvo oscila entre 0,1 y 0,3 g/cc y puede
requerir una mayor densificación antes de la fabricación de la forma de dosificación final.
Los factores clave de formulación y proceso se resumen en la Tabla 10.4.
10.4 Caracterización en Proceso
Como se discutió en la sección anterior, MBP es un proceso industrial altamente complejo que comprende
múltiples operaciones unitarias que incluyen (a) preparación de solución madre en la que API y polímero se
mezclan en un solvente común, (b) disolución en la cual
El API y el polímero se calientan y agitan para garantizar una disolución completa sin cristales residuales,
(c) coprecipitación en la que la solución madre se pone en contacto con un antidisolvente, como agua ácida
enfriada, de manera controlada para inducir un coprecipitado amorfo bien disperso, (d) aislamiento en el
que el sólido coprecipitado se separa de la suspensión por medio de filtración o centrifugación, (e) lavado y
enjuague en el que el sólido coprecipitado se enjuaga más con agua para reducir el disolvente orgánico
residual, (f) secado en el que se seca la torta lavada para eliminar el exceso de agua y, finalmente, (g)
molienda en la que el material seco se desglosa y se muele
Tabla 10.4 Descripción general de los pasos de procesamiento de MBP
Operaciones unitarias Consideraciones clave
Disolución de API y polímeros Solubilidad y estabilidad en disolvente

Temperatura y tiempo
Contenido de sólidos y viscosidad
Diseño y velocidad del mezclador.
Coprecipitación Modo por lotes frente a modo continuo Caudal

Distribución del tamaño de las gotas Diseño del
mezclador (corte y energía, p. ej., barra de

agitación, vórtice, hélice, homogeneizador, rotor-estator)
Proporción de solvente a antisolvente
Temperatura Tiempos de procesamiento

(depende de la escala)
Extracción/lavado/filtración Volumen de antisolvente
Medios filtrantes (papel de filtro, filtro prensa, filtro centrífugo)
La compresibilidad puede causar cegamiento

La canalización puede reducir la eficiencia de extracción
Estabilidad de la torta húmeda
Estabilidad de la torta húmeda (física, química, microbiológica)
Disolventes residuales, contenido de humedad
Tiempo del ciclo
Aislamiento/descarga Contenido de humedad, propiedades de las partículas
El secado Secador de bandejas
Secador agitado (tumble rotatorio y cónico)

secador de filtro
Secador de lecho fluido
Tiempo de ciclo y estabilidad
Propiedades de partículas
Molienda Desglosado (Molino cónico)

Fresado de impacto (martillo o pasador)
Fresado por chorro de aire
Molienda de medios y bolas
Densificación Granulación en seco (compactación con rodillos), granulación en lecho

fluido o granulación en húmedo
Mezcla/compatibilidad con otros excipientes
Compresión o encapsulación
a un tamaño de partícula objetivo. Como parte de la evaluación durante el proceso, es

importante asegurarse de que el estado amorfo se mantenga durante todo el proceso de
fabricación, ya que no solo ayuda a establecer los controles, sino también a solucionar los
problemas del proceso en caso de falla. Toda la operación puede llevar desde unos pocos días
hasta varias semanas y se puede realizar en varias ubicaciones/sitios según el tamaño de los lotes y la logístic
342 N. Shah et al.
Es importante establecer los atributos críticos de calidad para cada paso operativo.
Sobre todo, mantener el producto en un estado amorfo no cristalino durante cada operación es el
elemento más crítico en el proceso de MBP. Durante la operación de disolución inicial, el API
debe disolverse por completo y no deben encontrarse semillas cristalinas en ninguna parte del
recipiente. Cualquier semilla cristalina residual puede actuar potencialmente como otros sitios de
nucleación en pasos posteriores. Se puede aplicar calentamiento para ayudar a la disolución del
fármaco y el polímero y para reducir la viscosidad. Si es necesario, la solución de fármaco-polímero
se puede filtrar antes de la precipitación para garantizar que no se introduzca material sin disolver
en el paso de precipitación. No hace falta decir que la coprecipitación controlada está en el corazón
del proceso de MBP. Primero, el fármaco y el polímero deben precipitarse juntos de tal manera
que las moléculas del fármaco se incorporen uniformemente en la matriz polimérica a nivel
molecular. En segundo lugar, el coprecipitado debe dispersarse en medios acuosos como
partículas finas uniformes sin formar grandes agregados sólidos. La suspensión de MBP bien
dispersa maximiza el intercambio solvente-antisolvente y asegura un procesamiento posterior
óptimo. Cualquier manipulación incorrecta de la torta húmeda en operaciones posteriores puede
provocar la separación de fases que conduce a la cristalización. Como tal, el secado es otra
operación clave en el proceso MBP donde el material puede convertirse al estado cristalino si no
se tiene el cuidado adecuado.
Aunque la cristalinidad es el parámetro más crítico en la fabricación de MBP, el nivel de
solvente residual y el contenido de agua son igualmente importantes. La guía ICH dicta el nivel de
solvente orgánico permitido en el producto farmacéutico final. Se ha observado que el disolvente
orgánico residual, si no se elimina, puede tener un impacto negativo en la estabilidad de ASD, ya
sea al reducir la Tg o al disolver el fármaco en microdominios, lo que da como resultado la
recristalización durante el almacenamiento. El contenido de agua en cualquier ASD es fundamental,
ya que puede afectar negativamente la estabilidad del ASD al reducir su Tg. Aunque el MBP se
prepara mejor en medios acuosos utilizando agua como antidisolvente y la penúltima torta húmeda
tiene más del 70 % de agua, sin embargo, es fundamental establecer un control de humedad
adecuado para el almacenamiento a largo plazo. Debido a la presencia de agua, se debe tener en
cuenta la carga biológica, ya que la torta húmeda puede favorecer el crecimiento de moho u
hongos. El tamaño de partícula del precipitado y su microestructura tienen un impacto significativo
en el procesamiento posterior y el rendimiento del producto farmacéutico.
Las siguientes subsecciones abordan los parámetros clave de control en proceso.
10.4.1 Cristalinidad
Garantizar un estado amorfo completo es un elemento clave en cualquier proceso de fabricación

de ASD. Analíticamente, el amorfo solo se asume por falta de cristalinidad. Se pueden emplear
varias técnicas, pero dos técnicas son las más útiles. La primera técnica, la difracción de rayos X
(XRD) es la herramienta principal para evaluar la cristalinidad y es útil para evaluar la producción
exitosa de MBP. En segundo lugar, se utiliza el examen de birrefringencia utilizando un microscopio
de luz polarizada cruzada (PLM). Ocasionalmente, la birrefringencia se puede usar para una
retroalimentación rápida. Solo después de asegurarse de la falta de cristalinidad, el proceso puede
pasar al siguiente paso de la cadena de fabricación.
La torta de MBP húmeda suele tener entre un 60 % y un 90 % de agua, lo que hace que la señal de
rayos X se atenúe sustancialmente. Cualquier pequeño pico cristalino sospechoso puede volverse
bastante grande cuando el material se seca. Cualquier pico sospechoso en la torta húmeda, por lo tanto,
debe examinarse minuciosamente para investigar una posible conversión incompleta. XRD no es una
herramienta sensible en la determinación de niveles de trazas de cristalinidad. Se deben emplear técnicas
secundarias como la espectroscopia Raman cuando corresponda.
10.4.2 Disolvente residual
Por lo general, los solventes no volátiles como DMA, DMSO, DMF o NMP se usan en la fabricación de
MBP y estos solo se eliminan mediante la operación de enjuague y lavado. Un nivel más alto de solvente
orgánico no solo plantea problemas de salud, sino que también puede generar problemas de estabilidad
de MBP a largo plazo. Se ha demostrado que un alto nivel de disolvente orgánico induce la cristalización
en la MBP. Se puede postular que el disolvente orgánico residual puede reducir la temperatura de
transición vítrea y, por lo tanto, aumentar la movilidad molecular.
Además, puede disolver la droga que puede cristalizar durante un período de tiempo.
Por lo general, de tres a cinco ciclos de lavado son suficientes para reducir el nivel de disolvente orgánico
por debajo del 0,1 %. Esto depende del tamaño de las partículas, el tipo de polímero y el diseño del
recipiente. Los métodos de GC se utilizan comúnmente para la detección de disolventes orgánicos.
Se ha encontrado que un nivel de disolvente orgánico inferior al 0,1 % es aceptable sin ningún impacto
negativo en la calidad de la MBP.
10.4.3 Humedad
La torta húmeda de MBP después de la filtración generalmente contiene alrededor de 60 a 90 % de agua

en peso, y esto debe eliminarse a un nivel aceptable. Por lo tanto, el paso de secado es uno de los más
críticos en la fabricación de MBP y debe monitorearse de cerca. El nivel de agua en la torta se puede
controlar mediante la actividad del agua del aire de salida y se puede confirmar mediante mediciones de
humedad más sensibles, como la titulación potenciométrica.
10.4.4 Carga biológica
El secado es una operación unitaria en la que se pueden combinar varios lotes de coprecipitado para
aumentar la eficiencia de la producción. En tales casos, la MBP húmeda se puede almacenar en un
refrigerador durante un período prolongado, pero solo si se garantiza la naturaleza amorfa de la MBP
húmeda. Se ha observado que, si no se almacena adecuadamente, pueden crecer mohos y hongos en la torta húmeda.
Las pruebas de carga biológica deben realizarse antes del secado en los casos en que la torta húmeda
deba almacenarse durante un período prolongado antes del secado.
344 N. Shah et al.
Tabla 10.5 Pruebas MBP IPC escalonadas
Nivel Pruebas Objetivos Comentarios
Nivel de DMA de nivel 1 <0,1 % Control durante el proceso

Nivel del agua <2,0 % para minimizar los solventes
Tamaño de gránulo Supervisar residuales y el tamaño de los gránulos
DRX de nivel 2 Sin pico cristalino Pruebas de primera mano

DSC Supervisar Tg para evaluar el éxito de la
PLM Sin partículas de fármaco conversión amorfa inicial
cristalinas en MBP
Nivel 3 Estabilidad de la suspensión Sin cristalización Pruebas iniciales

en vehículo acuoso dentro de al menos 8 para evaluar aspectos de
estabilidad del producto amorfo
h, preferiblemente períodos más largos
Nivel 4 Caracterización integral de estado Satisfactorio Pruebas exhaustivas para la

sólido estabilidad a largo plazo y el
Pruebas de disolución desarrollo de formas de
discriminatorias dosificación
10.4.5 Pruebas escalonadas
MBP es un proceso operativo multiunitario complejo. Identificar y evaluar la calidad de MBP en

cada paso acelera el desarrollo exitoso de MBP. El siguiente enfoque escalonado se puede utilizar
para evaluar la PAM durante la detección temprana (Tabla 10.5).
10.5 Caracterización de MBP
El MBP es un tipo especial de ASD obtenido de un proceso de coprecipitación controlada y difiere

de otros ASD en propiedades fisicomecánicas como porosidad, área superficial, densidad
aparente, microestructura, propiedades de flujo, humectabilidad, etc. Sin embargo, el esquema
general de caracterización de MBP es lo mismo que cualquier otro ASD, que se describirá en otra
parte de este libro. Esto puede incluir cristalinidad por XRD, evaluación de temperatura de
transición vítrea por calorimetría diferencial de barrido (DSC), estructura molecular por IR y
Raman, evaluación de solubilidad y perfil de disolución, y microméritos como densidad aparente,
tamaño de partícula, porosidad, fluidez, etc.
Las propiedades fisicomecánicas de la MBP se abordan en la sección Ejemplos de mejora de la
biodisponibilidad de este capítulo.
10.6 Formulación para estudios de toxicología preclínica
Como se señaló anteriormente, la eficiencia y versatilidad de la tecnología MBP la convierte en

una opción ideal para preparar formulaciones para estudios preclínicos. Debido a la flexibilidad de
la dosificación, se prefieren las formulaciones líquidas para farmacocinética preclínica y toxicológica.
estudios. Sin embargo, el desarrollo de formulaciones líquidas de ASD como MBP requiere una
consideración cuidadosa de la estabilidad, la humectabilidad y la dispersabilidad, así como el tiempo de
almacenamiento y retención. Las altas concentraciones de suspensiones de ASD tienden a exhibir
gelificación y dificultad en la dosificación, especialmente durante el almacenamiento a lo largo del tiempo.
Además, dada la naturaleza hidrófoba del fármaco, la escasa humectabilidad y dispersabilidad pueden
presentar problemas en la reconstitución del polvo.
Al desarrollar formulaciones líquidas para dosificación toxicológica, el volumen de ingesta de líquido
en animales, especialmente roedores, puede ser bastante limitante. Por ejemplo, a 5 ml/kg, el volumen
de ingesta en una rata es de alrededor de 1 ml para una sola dosis, lo que limita la cantidad total de
dispersión que se puede administrar. A niveles de dosis altos, la concentración de sólidos alcanzable en
volúmenes tan pequeños puede ser un gran desafío.
10.6.1 Selección de vehículos toxicológicos
El vehículo utilizado para preparar la suspensión de MBP amorfa debe ser capaz de mantener la
estabilidad física de la ASD durante al menos 4 h y preferiblemente 24 h para respaldar el período de
tiempo típico de constitución, mezcla y dosificación en estudios de toxicología. El pH del vehículo suele
ser crítico para las formulaciones amorfas que contienen polímeros entéricos. El pH del vehículo debe
estar en el lado ácido para minimizar el API y la disolución del polímero.
La inclusión de inhibidores de la nucleación como el dióxido de silicio puede modular el proceso de
nucleación, prolongando así la estabilidad de la suspensión. El control del tamaño de partícula de las
formulaciones amorfas es esencial para la homogeneidad y capacidad de extracción para la precisión de
la dosificación.
10.6.2 Evaluación de la formulación toxicológica de MBP
Un enfoque estándar es preparar varias concentraciones de suspensión MBP en un vehículo con

diferentes aditivos. La estabilidad de la formulación de MBP debe controlarse tanto química como
físicamente. La naturaleza amorfa de MBP puede investigarse mediante XRD u otras técnicas. Para ser
viable, la suspensión de MBP debe demostrar al menos 4 h, preferiblemente 24 h de estabilidad en el
vehículo toxicológico.
10.6.2.1 Efecto de la concentración de MBP
Los autores han estudiado el efecto de la concentración de MBP en vehículos acuosos.

Se examinó la estabilidad física de varias concentraciones de suspensión de MBP (hasta 100 mg/ml) en
vehículos acuosos que contenían Klucel LF como agente humectante y de suspensión. El residuo sólido
se analizó por XRD después de 4 h de mezclado. El nivel relativo de cristalinidad por XRD sugirió que la
suspensión de MBP de mayor concentración (p. ej., 100 mg/mL) era más estable que la MBP de menor
concentración (p. ej., 5 mg/mL).
346 N. Shah et al.
10.6.2.2 Efecto de los Aditivos
Los aditivos comúnmente utilizados en el vehículo de toxicología son conservantes y estabilizadores.

El uso de conservantes antimicrobianos en vehículos acuosos es necesario si el vehículo toxicológico
no se prepara fresco sino a granel para su uso posterior. Desafortunadamente, ciertos conservantes
como los parabenos de metilo y propilo pueden influir negativamente en la estabilidad física de la
MBP. Por ejemplo, en el estudio descrito anteriormente, la estabilidad relativa de las suspensiones de
MBP preparadas sin parabenos fue mejor que la de la suspensión con parabenos. Por lo tanto, el uso
de conservantes en estas preparaciones debe evaluarse cuidadosamente.
Basado en una extensa investigación y años de experiencia, se ha demostrado que los agentes
dispersantes pueden ser bastante útiles. Se descubrió que la inclusión de pequeñas cantidades de
agentes dispersantes en la suspensión prolongaba la estabilidad de la suspensión de MBP durante
períodos prolongados durante la realización de estudios de toxicología.
Aunque el pH del vehículo evita la disolución del API, no se puede evitar la entrada de agua en el
sistema polimérico y eso puede tener un impacto negativo en la estabilidad. En algunos casos, se
descubrió que el uso de sílice pirógena hidrofílica prolonga la estabilidad de la formulación de MBP
durante los estudios de habilitación toxicológica. Se postula que las partículas de sílice de tamaño
nanométrico se adhirieron a las partículas de MBP. Esto da como resultado que las partículas amorfas
de MBP se "recubran" con aglomerados de sílice, lo que minimiza la fusión, la nucleación y la
cristalización (Planinsek et al. 2011).
10.7 Diseño de la forma farmacéutica final
El polvo obtenido después del secado debe procesarse en la forma de dosificación final. Desde una
perspectiva práctica, las propiedades de las partículas del MBP, como la densidad aparente, la
porosidad, el tamaño de las partículas y la distribución del tamaño, son similares o ligeramente
superiores a las del material secado por aspersión. Las dos características clave de las propiedades
de las partículas de MBP que se destacan bastante favorablemente en comparación con otras
tecnologías amorfas son la alta porosidad y la humectación superior. Se atribuyen a la naturaleza del
proceso, es decir, extracción con solvente versus secado superficial y el uso de medio acuoso como
antisolvente. Estas características pueden tener un impacto directo en el procesamiento posterior (densificación) y la di
En contraste con los productos extruidos por fusión donde la compactación a la forma de dosificación
final está limitada debido a la porosidad del extruido, la alta porosidad de MBP proporciona propiedades
de compactación superiores sin pérdida de disolución. Las propiedades de las partículas de la MBP
dependen del procesamiento de la MBP y factores que van desde la preparación del solvente
(contenido sólido) hasta el paso final de secado pueden influir en las propiedades de las partículas.
Para producir gránulos adecuados para las máquinas de tabletas de alta velocidad, el polvo intermedio
de MBP se densifica utilizando preferiblemente el método de granulación en seco. El material
densificado con excipientes adicionales como desintegrante y lubricante se puede convertir en
cápsulas o comprimidos. Se presentan más detalles sobre el procesamiento posterior en los otros
capítulos de este libro.
Tabla 10.6 Comparación de biodisponibilidad de ROX45J
Formulación AUCO-ÿ/dosis Tmáx Cmáx Por ciento
(ng.h/mL)/ (hora) (ng/ml) biodisponibilidad

(mg/kg)
Suspensión de fármaco micronizada 29,5 ± 8,3 1,0 ± 0,0 55 ± 17 3.9
Suspensión de fármaco de tamaño nanométrico 86,1 ± 13,7 1,5 ± 0,6 142 ± 53 11.2
Dispersión Pluronic F68 532 ± 152 0,8 ± 0,4 2044 ± 374 69.0
(10% de carga de drogas)
Granel Microprecipitado 686 ± 237 2,5 ± 0,9 1212 ± 358 89.0

Polvo (MBP)(50% fármaco
cargando)
formulación IV 766 ± 8,3 n/A n/A 100.0
1
N = 4,2 machos y 2 hembras con diseño paralelo
10.8 Ejemplos de mejora de la biodisponibilidad
El fármaco experimental ROX45J es un potente inhibidor de la quinasa que demuestra una excelente
perfil de eficacia y toxicología durante los primeros estudios preclínicos. Desafortunadamente, un
biodisponibilidad inaceptable (3,9 % en perros) puso a este candidato en peligro de
terminación. Se demostró el esfuerzo posterior para mejorar la biodisponibilidad mediante nanomolienda
insuficiente (11 % en perros). Esta molécula no tiene un pKa medible en rangos de pH fisiológicos y
mostró una solubilidad acuosa de 0,0001 mg/mL. El compuesto
se descompone al fundirse a 230 ÿC. La solubilidad en acetona fue inferior al 0,5 % y
el compuesto también mostró tendencia a formar solvatos. Estas propiedades fisicoquímicas dificultaron
la fabricación de un ASD utilizando extrusión de fusión en caliente o secado por aspersión.
procesos.
Empleando tecnología MBP, ASD de ROX45J se desarrolló a un 50 % de fármaco
carga utilizando Eudragit L100 como polímero estabilizador. MBP de este compuesto fue
probado en perros, lo que resultó en una notable mejora de la biodisponibilidad (89 %) como
visto en la Tabla 10.6. Esta molécula progresó a estudios clínicos para una evaluación completa,
lo cual fue posible solo gracias a la tecnología MBP (Dupont et al. 2004).
10.9 Desafíos e innovación futura en la tecnología MBP
Desde la introducción de la tecnología MBP a fines de la década de 1990, ha hecho un enorme

progreso, permitiendo avances de cientos de compuestos en preclínicos y
estudios clínicos. Zelboraf® es la culminación de estos esfuerzos y avances técnicos (Chapman et al.
2011; Heakal et al. 2011). El desarrollo y la comercialización
de este importante medicamento oncológico sólo fueron posibles gracias a la aplicación
de la tecnología MBP:
348 N. Shah et al.
A pesar de sus éxitos y avances, MBP todavía está en una etapa de infancia con
mucho margen de mejora. Uno de los principales desafíos que los autores observaron
fue que ciertas moléculas son muy difíciles de convertir en MBP amorfa estable.
Aunque identificaron las relaciones anecdóticas de causa y efecto durante muchos años
de la experiencia, no se ha establecido una relación teórica sólida. Como se discutio
en la sección API, la relación de las propiedades fisicoquímicas del API con el éxito
la conversión a un MBP estable debe explorarse más a fondo.
Los polímeros se limitan a varios polímeros iónicos debido al diseño del proceso de coprecipitación,
así como a los datos de seguridad disponibles de los polímeros. Fabricantes de excipientes
se esfuerzan por diseñar polímeros adicionales con diferentes grupos funcionales que muestren diferente
solubilidad y potencial de interacción. Esto sin duda ampliará MBP
aplicaciones Como se discutió anteriormente, los autores observaron la interacción fármaco-polímero
como uno de los elementos clave en el éxito de MBP. Aumento de la reserva de polímeros
puede ampliar la utilidad de MBP y mover la tecnología más allá de la actual
limitaciones.
MBP es un proceso complejo con varias operaciones unitarias y procesos apropiados.
los controles son absolutamente esenciales. El escalamiento de la escala de laboratorio a la producción
escala es desafiante y compleja. Esta tecnología ha sido desarrollada con capacidad para producir
suministros de varias toneladas; sin embargo, la eficiencia adicional del proceso puede
ser factible invirtiendo más en la comprensión y optimización de las operaciones unitarias clave. La
fabricación continua debe evolucionar para reducir los costes de producción y
aumentar la productividad (Mascia et al. 2013).
10.10 Resumen
Una tecnología de coprecipitación controlada por solvente, conocida como tecnología MBP, puede ser
utilizado para la fabricación de ASD de fármacos poco solubles. En esta tecnología, una solución que
contiene fármaco y polímero se entrega cuidadosamente a un antisolvente para
inducir finas gotas de coprecipitados, que luego se aíslan, enjuagan, lavan, secan,
y molido. La MBP producida por esta técnica es un ASD con propiedades fisicoquímicas y fisicomecánicas
únicas que proporciona una biodisponibilidad mejorada no
visto en productos fabricados con otras técnicas ASD. MBP es un complejo
proceso de ingeniería que comprende múltiples operaciones unitarias. El operativo crítico
Los parámetros relacionados con este proceso se han descrito detalladamente en este capítulo.
La tecnología MBP es particularmente útil para los llamados compuestos similares al polvo de ladrillo
altamente insolubles donde fallan otras técnicas amorfas convencionales. Compuestos
que pueden beneficiarse de la aplicación de tecnologías MBP son moléculas con las siguientes
propiedades:
• Baja solubilidad en agua, típicamente menos de 0.001 mg/mL

• Baja solubilidad en solventes orgánicos volátiles, típicamente menos del 1 %
• Alto punto de fusión, normalmente superior a 200 ÿC
• Alta lipofilia con log P superior a 3
• Alto peso molecular superior a 500
• Altos aceptores de enlaces H superiores a 7
Se cree que en MBP, la molécula del fármaco se dispersa en un vehículo polimérico inerte a
nivel molecular o de nanoescala. Las moléculas de fármaco en MBP son inmovilizadas por el
polímero, lo que impide que las moléculas de fármaco migren, lo que da como resultado la
inhibición de la nucleación y la cristalización. Además, el polímero protege al fármaco amorfo
de la humedad, lo que permite el mantenimiento de la estabilidad física.
La dispersión sólida producida por el proceso MBP puede lograr un alto grado de
sobresaturación durante la disolución en el tracto GI, lo que resulta en una mayor absorción con
un mínimo efecto alimentario. Si lo desea, las formulaciones de MBP pueden incluso diseñarse
para proporcionar perfiles de liberación sostenida. La tecnología MBP ofrece una alternativa
viable a la tecnología ASD cuando otras tecnologías, como el secado por aspersión y la extrusión
por fusión en caliente, no son adecuadas.
Referencias
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Capítulo 11
Tecnología MBP: Desarrollo y
Escalado de Procesos
Ralph Diodone, Hans J. Mair, Harpreet Sandhu y Navnit Shah
11.1 Introducción
El desarrollo exitoso de un producto farmacéutico abarca el objetivo general de proporcionar

material consistente durante el desarrollo y garantizar una cadena de suministro sólida a lo
largo del ciclo de vida del producto. Debido al enfoque etapa-puerta utilizado en el desarrollo
del fármaco, las actividades en el producto farmacéutico siguen de cerca la fase clínica. Por
lo tanto, la cantidad y la demanda de ingredientes farmacéuticos activos (API) y productos
farmacéuticos aumentan con el tiempo. Para agilizar los requisitos de suministro y minimizar
las sorpresas, es importante que el producto proporcione un rendimiento comparable a
medida que el proceso se amplía de una escala pequeña a una escala piloto y, finalmente,
a una escala comercial. Para conservar la API durante el desarrollo, los requisitos principales
en la etapa inicial son proporcionar al material los atributos deseados y, al mismo tiempo,
garantizar que, cuando se aumente la escala, se pueda producir material con características
similares (procesamiento posterior, estabilidad y rendimiento) y maximizar la eficiencia del
proceso. y rendimiento (Hu et al. 2013).
Debido a que la dispersión sólida amorfa (ASD) son sistemas termodinámicamente
metaestables y generalmente sobresaturados, la ampliación del proceso ha sido una de las
principales razones de la lenta adopción de ASD en la industria farmacéutica (Sekiguchi et
al. 1964). Durante las últimas 2 décadas, el desarrollo de los procesos de procesamiento
en lecho fluido, secado por aspersión y extrusión por fusión ha cambiado mucho el
panorama, lo que ha llevado al desarrollo exitoso de varios productos (Williams et al. 2010;
Repka et al. 2013). Por esta razón, cualquier nueva tecnología que se esté desarrollando para ASD
HJ Mair ( ) · R. Diodone
Pharmaceutical Technical Development Chemical Actives, F. Hoffmann-La
Roche Ltd., Basilea, Suiza correo electrónico: hans-juergen.mair@roche.com
H. Sandhu
N. Shah
Kashiv Pharma LLC, Bridgewater, Nueva Jersey, EE. UU.

352 R. Diodona et al.
Fig. 11.1 Operaciones clave en el proceso MBP y consideraciones de procesamiento relevantes
la fabricación debe garantizar que se puedan lograr las características deseadas del producto a medida
que el producto pasa por diferentes etapas de desarrollo. La nueva tecnología de polvo a granel
microprecipitado (MBP) que se desarrolló para abordar las necesidades de solubilidad de los
compuestos desafiantes tenía que cumplir con este requisito (Albano et al. 2002; Dong et al.
2008; Sha et al. 2012, 2013). En este capítulo se analizan los atributos clave del proceso, las
características del producto y los controles durante el proceso que se requieren para obtener material
reproducible utilizando el proceso MBP.
Desde la perspectiva de la ampliación, el proceso de MBP se puede dividir en dos partes
principales: la preparación de la solución y el antidisolvente y el paso de fabricación propiamente dicho.
Las consideraciones clave para cada paso se resumen a continuación y se representan en la Fig. 11.1:
1. Solvente/Antisolvente
una. Selección del solvente
b. Propiedades fisicoquímicas de API y polímero (solubilidad y naturaleza iónica) c. Concentración
de API y polímero en solución d. Estabilidad de la solución de API/polímero e. Preparación de la
solución. F. Selección y preparación de antidisolventes.
2. Fabricación de MBP
una. Consideraciones generales
b. Técnicas de precipitación c.
Condiciones de procesamiento para precipitación de alto
cizallamiento – Procesos basados en mezcla de alto
cizallamiento – Proceso continuo – Proceso semi-continuo
11 Tecnología MBP: Desarrollo y Escalado de Procesos 353
D. Herramientas
para mezclar e. Relación solución/
antisolvente f. Aislamiento y secado de MBP
Cada uno de estos aspectos se desarrolla individualmente en las secciones siguientes. Dado que el
resultado de una operación unitaria es un insumo para el siguiente paso y puede afectar las propiedades
del material final, es importante establecer controles significativos a medida que avanzamos en el
proceso. Las pruebas en proceso relevantes y los controles preferidos también se resumen en cada
sección.
11.2 Selección de Solvente y Antisolvente
11.2.1 Disolvente
La selección del solvente juega un papel importante en la ejecución exitosa de la fabricación de MBP.
Las características del solvente que se consideran importantes para el procesamiento de MBP incluyen:
• Proporciona suficiente solubilidad para API y polímeros •

Miscible con el antisolvente en un rango suficientemente amplio • No forma
solvatos ni promueve la cristalización de API • Químicamente compatible
con API y polímeros • Puede eliminarse por debajo de un determinado límite
(ICH 2009)
Los compuestos con baja solubilidad en solventes volátiles de uso común y alto punto de fusión son
candidatos probables para el proceso MBP. Por lo tanto, para la preparación de la solución de API/
polímero, se prefieren los disolventes que proporcionen suficiente solubilidad de API y polímero.
Normalmente, los disolventes polares apróticos con puntos de ebullición elevados suelen proporcionar
una buena solubilidad para la mayoría de los compuestos orgánicos. Los disolventes de uso común que
cumplen las características deseadas y proporcionan una solubilidad suficiente (idealmente > 10 %, m/
m) son limitados. Algunos de estos solventes que pueden ser adecuados para preparar soluciones de
API y polímeros se enumeran en la Tabla 11.1 junto con las propiedades clave.
El objetivo es seleccionar un solvente que proporcione la mayor solubilidad de API y polímero.
Dado que la solubilidad de cada componente puede verse afectada por la presencia de otros
constituyentes, es obligatorio determinar la solubilidad del API con y sin el polímero. Además, también
se deben evaluar otros factores que pueden afectar la solubilidad, como la temperatura, las propiedades
API (tamaño de partícula, estado sólido y perfil de pureza) y la compatibilidad con el contenedor y la
tubería de transferencia. El aumento de la temperatura se usa frecuentemente para aumentar el
contenido de sólidos por razones de eficiencia; los estudios de solubilidad deben incluir ciclos de
temperatura relevantes.
Tabla 11.1 Ejemplos de solventes orgánicos que se pueden usar en el proceso MBP para hacer una solución
de API y polímero
Solvente Abreviatura mp (ÿC) pb (ÿC) I I miscibilidad
clase límite con
(ppm) agua
Dimetilsulfóxido DMSO 19 189 3 5000 Completo

N, N-dimetilformamida DMF ÿ 61 153 2 880 Completo
N, N-dimetilacetamida DMA ÿ 20 165 2 1090 Completo
N-metilpirrolidona NMP ÿ 24 203 2 530 Completo
tetrahidrofurano THF ÿ 108 66 3 720 Completo
Acetona – ÿ 95 56 3 5000 Completo
Etanol EtOH ÿ 114 78 3 5000 Completo
11.2.2 Propiedades fisicoquímicas de API y polímeros
El impacto de las propiedades del API y del polímero en la idoneidad del proceso MBP es
descrito en el capítulo anterior. Sin embargo, brevemente API con alto log P (mayor
superior a 4), alto peso molecular, alto punto de fusión (> 200 ÿC) y un grupo de aceptación de enlaces
de hidrógeno superior a 7 se consideran los más adecuados para el proceso MBP. Éxito
del proceso MBP se basa en la coprecipitación de API y polímero; la selección de
se prefiere el polímero que tiene baja solubilidad en el antidisolvente. La experiencia actual
en el área de coprecipitación amorfa se basa principalmente en el uso de la fase acuosa como
antisolvente, por lo tanto, los polímeros iónicos que tienen una solubilidad dependiente del pH proporcionan el
la mejor oportunidad para lograr las condiciones de solubilidad apropiadas durante el procesamiento
así como la disolución. Además de posibilitar la tramitación y disolución, la
los polímeros iónicos también pueden ayudar a lograr una mayor miscibilidad del fármaco en el polímero
debido a las interacciones electrostáticas que se traducen en un mejor rendimiento del producto. En literatura,
este efecto se atribuye a la hidrofobicidad del polímero, así como a la fuerza iónica
interacciones entre API y polímero (Friesen et al. 2008; Rumondor y Taylor
2010). Como se ha descrito en los capítulos anteriores, los polímeros más utilizados son
succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS) y polimetacrilato (Eudragit L100
y Eudragit L100-55).
11.2.3 Concentración en solución
Cuanto mayor sea la concentración de API y polímero en solución, mayor será la productividad del
proceso posterior. Mediante el uso de polímeros, la viscosidad del
solución aumenta con el aumento de la concentración del polímero. Típicamente, la concentración de
API y polímero oscila entre 10 y 40 % en la solución (proporción
de API a polímero está típicamente en un rango de 2:8 a 6:4). Por lo tanto, la selección
La concentración final de API y polímero en el solvente depende de tres factores, es decir, solubilidad,
estabilidad y viscosidad. Todas estas características pueden verse afectadas por el cambio de temperatura.
Se han utilizado temperaturas de hasta 80 ÿC para maximizar la concentración de API y polímero.
11.2.4 Estabilidad de API/ Solución de polímero
Es necesario lograr una estabilidad suficiente de las soluciones de API/polímero a las temperaturas de
proceso y/o disolución aplicadas para minimizar la degradación y/o la formación de subproductos no
deseados. Dependiendo de su solubilidad en solvente o antisolvente, estos productos de degradación
pueden precipitar a diferentes velocidades que pueden afectar la naturaleza amorfa del material final o
simplemente quedar atrapados en la MBP. Por lo tanto, es fundamental realizar estudios de estabilidad de
la solución de API/polímero a diferentes temperaturas para identificar y confirmar un rango operativo seguro.
11.2.5 Preparación de la solución
Para el proceso de precipitación, se debe preparar una solución clara de API y polímero en un solvente
adecuado en la proporción deseada. La preparación de la solución generalmente se realiza secuencialmente,
es decir, disolución de API seguida de adición de polímero.
El API se disuelve con un dispositivo de mezcla apropiado y, si es necesario, se soporta mediante
calentamiento. Después de la disolución completa, la solución se puede filtrar para garantizar que no
queden partículas sólidas. Posteriormente, el polímero se agrega y se disuelve en la solución API. Para
asegurar una disolución completa del polímero, se puede aplicar agitación vigorosa y calentamiento. La
disolución completa de API y polímero es importante para mantener la proporción final de API/polímero, así
como el contenido de fármaco en el MBP final. Si se utiliza una mezcla de alto cizallamiento, es importante
evaluar el efecto del cizallamiento sobre las propiedades del producto, especialmente la viscosidad y la
estabilidad. El impacto de cizallamiento debe evaluarse cuidadosamente en función del API y las propiedades
del polímero. API con propiedades activas de superficie o presencia de surfactante en polímeros como
Eudragit L100-55 deben manipularse con cizallamiento moderado para evitar la formación de espuma.
11.2.6 Características clave de la solución final
Durante el desarrollo del proceso, a medida que se aumenta la escala del producto, el tiempo de disolución
del API y el polímero puede aumentar, por lo que es fundamental garantizar que se mantenga la integridad
de la solución con respecto a la solubilidad, la estabilidad y la viscosidad. Las pruebas clave durante el
proceso deben considerar la apariencia de la solución (color y claridad), el ensayo, la densidad y la
viscosidad para garantizar la consistencia de la solución. Se pueden establecer controles de aceptación
apropiados en función de la necesidad del proceso/producto.
11.2.7 Antisolvente
Un antidisolvente realiza dos funciones clave en el procesamiento de MBP, es decir, induce la

precipitación y extrae el disolvente residual. Al hacerlo, el antidisolvente también debe mantener la
estabilidad del producto y eliminarse del producto para producir el material final.
Por lo tanto, los criterios clave para seleccionar un antidisolvente son la inmiscibilidad y la estabilidad
del API y el polímero en el antidisolvente. Cualquier solubilidad de API o polímero bajo estas
condiciones puede causar separación de fases, cristalización o simplemente pérdida de potencia.
Para reducir aún más la solubilidad del API:polímero en el antidisolvente, el proceso se lleva a cabo
preferentemente a bajas temperaturas. Por lo general, la solubilidad del API y el polímero en la mezcla
de solvente/antisolvente en las condiciones de precipitación debe ser inferior a 1 ÿg/mL. La segunda
función más importante del antidisolvente es la eliminación del disolvente del precipitado húmedo. El
antidisolvente que es miscible con el disolvente proporciona la mejor eficiencia de extracción.
Generalmente se prefieren los sistemas acuosos para el procesamiento de MBP ya que realiza todas
las funciones de manera efectiva, es decir, proporciona condiciones adecuadas para la precipitación,
elimina los solventes del precipitado y puede eliminarse del producto. Además, se ha observado que
la MBP resultante tiene un mejor manejo y procesamiento posterior debido a las características de
porosidad y humectación. Se debe tener precaución para garantizar que la forma amorfa del producto
esté protegida durante el procesamiento (precipitación y lavado), almacenamiento y manipulación.
Aunque el riesgo es bajo, también se debe monitorear la pureza microbiana del material.
Como el procesamiento puede completarse en un tiempo relativamente corto, puede volverse crítico
si la torta húmeda necesita almacenarse antes del secado.
Los polímeros iónicos comúnmente utilizados en la fabricación de MBP son aniónicos y, por lo
tanto, las condiciones ideales de precipitación son dos unidades por debajo del pKa (generalmente
entre 4 y 5). Según la práctica actual, el pH del antidisolvente se controla con ácido clorhídrico diluido.
Se evita el uso de tampones ya que algunas sales pueden interferir con el proceso de precipitación y
comprometer la integridad amorfa de MBP.
Sin embargo, si el fármaco es una base débil y/o requiere una liberación rápida en la parte superior
del tracto gastrointestinal, también se puede utilizar un polímero catiónico como Eudragit EPO. En
ese caso, la precipitación se lleva a cabo a un pH superior al pKa de API y polímero, generalmente 7.
11.2.8 Características clave del antisolvente
Desde la perspectiva del control del proceso, el antidisolvente debe tener un pH óptimo y mantenerse
a la temperatura deseada antes de su uso. Se pueden establecer controles de aceptación apropiados
en función de la necesidad del proceso/producto.
11.3 MBP Fabricación

11.3.1 Consideraciones generales
La temperatura de transición vítrea (Tg) del MBP amorfo, idealmente en una dispersión
molecular de API y polímero, es una función de la Tg tanto del API amorfo como del polímero.
Debido a la cantidad de disolventes residuales del proceso de precipitación, es posible una
reducción adicional de la Tg teórica . Si la temperatura de procesamiento está cerca de la Tg de
la MBP, puede resultar en la separación de fases y/o cristalización del API en el precipitado
(Taylor y Zografi 1997). Por lo tanto, el proceso de fabricación debe realizarse en condiciones
controladas. Es necesario establecer el rango de temperatura apropiado y el tiempo de exposición
aceptable para las diferentes operaciones unitarias de fabricación de MBP. El objetivo es lograr
la mayor diferencia de energía y el menor tiempo posible manteniendo una alta diferencia de
temperatura entre el solvente y el antisolvente durante la precipitación. Por ejemplo, dada la
duración del proceso de precipitación y la cantidad relativamente alta de solvente/antisolvente
en esta etapa, solo se puede establecer un proceso de fabricación estable utilizando un rango
adecuado de baja temperatura, por ejemplo, 1–5 ÿC en sistemas acuosos. . Se aplican las
mismas consideraciones para establecer el tiempo de retención para la suspensión de MBP y la
torta de MBP húmeda aislada.
11.3.2 Técnica de precipitación
En el proceso de precipitación, la solución de API/polímero y el antisolvente deben mezclarse de

manera eficiente para garantizar una supersaturación/precipitación instantánea de MBP
manteniendo la distribución homogénea de API y polímero de la solución.
La mezcla de las dos fases se puede realizar mediante varias técnicas. Las características clave
de las diferentes técnicas de mezcla se resumen en la Tabla 11.2. También se podrían aplicar
otras técnicas además de las enumeradas aquí, es decir, mezclador continuo en línea (Mezclador
Sulzer), pero se consideran fuera del alcance de esta discusión.
La técnica de precipitación basada en un mezclador de alto cizallamiento es más adecuada
para el proceso MBP en comparación con el rociado directo o con boquilla, ya que la precipitación
se produce de forma instantánea, independientemente de la escala, y puede procesar fases muy
viscosas. En la figura 11.2 se muestra la configuración principal para la precipitación por goteo,
rociado con boquilla y mezcla de alto cizallamiento . En un dibujo seccional simplificado (Fig.
11.3), se ilustra el principio funcional de la precipitación de mezcla de alto cizallamiento. El
enfoque de mezcla de alto cizallamiento se describe con más detalle en las secciones posteriores,
ya que se ha aplicado con éxito para producir MBP a gran escala.
Tabla 11.2 Características clave de las técnicas de precipitación comúnmente utilizadas para la fabricación de MBP
Técnica Ventaja Desventaja
Entrar un momento Fácil de realizar No apto para soluciones con
Drop-in de solución de API/ Adecuado solo para pequeña escala Viscosidades altas (no se garantiza la
polímero en antisolvente No se necesita equipo especial desintegración de las gotas)
designado El área de entrada ideal
depende de la velocidad del agitador, la
eficiencia de la mezcla y el nivel de llenado
del equipo
El gradiente de
concentración local puede

causar cristalización
Difícil de escalar
Boquilla de pulverización Solo las soluciones con baja No apto para soluciones con
Pulverización de la solución de API/ viscosidad conducen a gotas viscosidades altas
polímero a través de una boquilla en la suficientemente pequeñas Producto de influencia de la presión de
parte superior de la superficie del Fácil configuración del equipo bombeo

antisolvente La espuma que emerge sobre el
antisolvente debido a la fuerte mezcla
puede dar lugar a un material parcialmente
cristalino.
Difícil de escalar
Mezcla de alto cizallamiento Mezcla altamente eficiente de Se necesita la configuración del equipo
solvente/antisolvente designado
Mezcla de alto cizallamiento de
Solución de API/polímero con el La mezcla se realiza
antisolvente independientemente de la escala
en un pequeño compartimento del
mezclador de alto cizallamiento
Se pueden manejar soluciones
de alta viscosidad.
Proceso de precipitación por caída Proceso de precipitación de pulverización con boquilla Proceso de precipitación de mezcla de alto cizallamiento
A
Boquilla de pulverización
A A
C C C
B
B
Mezclador de alto cizallamiento
Inyector
Fig. 11.2 Configuración simplificada utilizada para el proceso de precipitación de mezclado de alto cizallamiento y pulverización con
boquilla. Un contenedor para solución API/polímero. B Bomba dosificadora API/solución de polímero. C Reactor para suspensión de
MBP. D Bomba para circulación de antidisolvente respectiva suspensión MBP
Fig. 11.3 Dibujo seccional de un

mezclador de alto cizallamiento
(simplificado). El antisolvente se
bombea al mezclador de alto
cizallamiento (flecha azul). La
solución de API/polímero (amarillo)
se dosifica mediante un inyector
en la cámara de mezcla cerca del
rotor. La suspensión de MBP
(partículas de MBP como esferas
amarillas) sale del mezclador
después de la precipitación
11.3.3 Condiciones de procesamiento para precipitación de alto cizallamiento
Es necesario considerar y elaborar varios factores para establecer un proceso de fabricación

robusto y escalable para la fabricación de MBP mediante mezcla de alto cizallamiento. Para la
evaluación de diferentes parámetros de procesamiento, se reconoce que los atributos críticos de
calidad son amorfismo, pureza y ensayo. La pureza y el ensayo del API se prueban normalmente
mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la amorficidad se prueba mediante
difracción de rayos X en polvo (XRPD). En general, se considera que si se mantiene la amorficidad,
el rendimiento del producto también será comparable. Sin embargo, en algunos casos es
importante extender el análisis usando disolución in vitro y estudios de estabilidad a corto plazo
para corroborar aún más los hallazgos.
Cabe señalar que cualquier pequeña impureza cristalina que no sea detectable en la condición
inicial podría afectar potencialmente la estabilidad a largo plazo del producto.
Por lo tanto, durante la optimización del proceso, es importante evaluar la estabilidad del producto
con diferentes condiciones de procesamiento. En ausencia de herramientas predictivas confiables
para evaluar la estabilidad de la forma amorfa, las condiciones de estrés acelerado se pueden
usar para estimar el efecto de las variables del proceso y ayudar a establecer los rangos
operativos. Se puede realizar una confirmación adicional en función de los datos en tiempo real.
Como se muestra en la Fig. 11.4, se observaron claras diferencias en la estabilidad del producto
al comparar dos condiciones de proceso. El proceso A de la izquierda mostró rastros de
cristalinidad después de 8 días, mientras que un proceso alternativo (a la derecha) mostró
cristalinidad después de 12 días cuando la muestra se almacenó en condiciones aceleradas (50 ÿC/90 % HR).
En un estudio separado que se muestra en la Fig. 11.5, se compararon dos modos diferentes
de adición de la solución API/polímero. Como muestran las microfotografías electrónicas de
barrido, las muestras iniciales eran consistentes con la naturaleza amorfa de la droga y parecen
ser comparables. Sin embargo, se observó discriminación cuando estas muestras se almacenaron
en condiciones aceleradas; las varillas observadas en la superficie de la muestra de
homogeneización a alta presión después del almacenamiento acelerado correspondieron a API
cristalino.
Ángulo (2ÿ) Ángulo (2ÿ)
Fig. 11.4 Superposición del patrón XRD que muestra la estabilidad acelerada de MBP producida por dos condiciones de procesamiento
(50 ÿC/90 % HR, almacenamiento abierto; después de 0 h (inicial), 5 días, 8 días, 12 días, 15 días
y 25 días). En la superposición izquierda , la cristalización fue detectable después de 8 días de almacenamiento de la muestra mientras
en la superposición derecha se detectó cristalización después de 12 días
Estos estudios muestran la importancia de herramientas y estrategias analíticas juiciosas para

discriminar entre varias condiciones de procesamiento y ayudar a seleccionar la óptima
procesos.
11.3.4 Procesos basados en mezclas de alto cizallamiento
A lo largo de la ruta de desarrollo, las condiciones de mezcla utilizadas durante la precipitación pueden variar
desde la simple agitación hasta la homogeneización de alto cizallamiento dependiendo de la disponibilidad de
API y equipos. Sin embargo, para la fabricación a gran escala, dos principios que se consideran relevantes
son la mezcla de alto cizallamiento realizada en modo continuo y semicontinuo.
La figura 11.6 muestra los esquemas de flujo de proceso para ambos procesos.
11.3.4.1 Proceso Continuo
En el proceso continuo, el paso de precipitación se realiza como un paso a través

el mezclador de alto cizallamiento. La solución API/polímero (por inyector) y el antisolvente son
bombeado al caudal deseado en la cámara de mezcla del mezclador de alto cizallamiento
(Figura 11.6). El proceso de precipitación continua se ve favorecido por el corte y la temperatura.
productos sensibles; sin embargo, el rendimiento del proceso continuo es bajo debido a
factor de volumen considerable. El proceso de precipitación continua agrega más valor
si el lavado y el aislamiento también se pueden realizar de manera continua porque
la extracción eficiente de la mezcla de solvente/antisolvente es crítica para asegurar que el amorfo
estabilidad durante el procesamiento.
Fig. 11.5 Microfotografías electrónicas que muestran MBP amorfa obtenida por pulverización con boquilla y
mezclado de alto cizallamiento al inicio y después del almacenamiento en condiciones de estrés; pulverización con boquilla durante 24 días a
50 ÿC/90 % HR y mezcla de alto cizallamiento durante 18 días a 60 ÿC/80 % HR. Las varillas en la superficie de
las partículas después del almacenamiento en condiciones de estrés se atribuyen al API cristalino
Subsecuente
Con Proceso Newus Procesando Proceso Semi-Batch
Recipiente de almacenamiento Antisolvente/

Antisolvente MBP Suspensión MBP
Suspensión
Envase Envase
Fase Orgánica Fase Orgánica
(API, Polímero, Solvente) Separación (API, Polímero, Solvente)
Bomba dosificadora Bomba dosificadora

Fase Orgánica Lavado Fase Orgánica
Mezclador de alto cizallamiento El secado Mezclador de alto cizallamiento
Bomba Dosificadora Antisolvente Molienda Bomba de Circulación de Antisolvente/Suspensión
Fig. 11.6 Diagrama de flujo del proceso que representa procesos continuos (lado izquierdo) y semicontinuos (lado
derecho) para la fabricación de MBP. Procesamiento adicional de la suspensión de MBP (que se muestra en la
medio) es similar para ambos procesos
11.3.4.2 Proceso de semilotes
En un proceso de fabricación de semilotes, el antisolvente circula a través del mezclador de alto cizallamiento
y regresa al recipiente de almacenamiento. La solución de API/polímero se dosifica a través de
inyector en la cámara de mezcla del mezclador de alto cizallamiento. La suspensión resultante
circula hasta el final de la operación de dosificación (Fig. 11.6). La suspensión definitiva puede
circular durante un tiempo adicional a través de la mezcladora de alto cizallamiento hasta obtener una mezcla homogénea
y/o se alcanza un rango de tamaño de partícula específico. La circulación continua también proporciona más
tiempo para la extracción del solvente a la fase acuosa, mejorando así la
estabilidad de las partículas de MBP que ayuda aún más en el proceso eficiente de filtración y lavado.
El proceso por lotes puede no ser adecuado para productos sensibles al cizallamiento, pero ofrece la
ventaja de alta productividad debido a un factor de volumen significativamente más bajo en comparación
al proceso continuo.
11.3.5 Herramientas de mezcla
Las condiciones de precipitación proporcionadas por el diseño del mezclador, la velocidad de mezclado y la
las tasas de adición de fluidos forman el núcleo de la fabricación de MBP. En base a la alta energía de
disipación, se prefieren mezcladores de alto cizallamiento para la producción de MBP. Mezcladores de alto cizallamiento,
que se puede usar durante el proceso de precipitación generalmente consiste en discos de dientes
sistema rotor-estator. Las herramientas del rotor y el estator se pueden organizar como herramientas de una o
varias etapas en orientación axial y/o radial con espacio variable entre
rotor y estator. En la Fig. 11.3 se muestra un esquema del mezclador de alto cizallamiento (mezclador
cabeza). Las fuerzas de corte se pueden ajustar utilizando las herramientas con diferente geometría
y cambiando la velocidad punta del rotor, típicamente en un rango entre 8 y 25 m/s.
En la Fig. 11.7 se muestran varias opciones posibles para comparar. El proceso de precipitación se puede
controlar mediante la variación de la fuerza de corte, la velocidad de dosificación de
la solución de API/polímero y el antisolvente en la cámara de mezcla del equipo de alto cizallamiento
mezclador. En un proceso semi-batch, el número de circulaciones de la suspensión MBP
a través del mezclador de alto cizallamiento para la homogeneización también debe considerarse. Por
variando los diferentes parámetros del proceso, las propiedades de estado sólido del MBP pueden ser
modificado. El trabajo futuro en esta área utilizando herramientas más avanzadas como el análisis de elementos
discretos y el modelado computacional de fluidos puede ayudar a dilucidar el efecto de
diferentes condiciones de cizallamiento en las características del producto (Paul et al. 2004; Halla et al.
2012). La ampliación del proceso de mezcla de alto cizallamiento se logra aumentando el volumen de la cámara
de mezcla. Para un escalado confiable, es importante vincular la energía
disipación al proceso controlando el diseño (tamaño y geometría) y el proceso
variables (velocidad del rotor y caudal) (Cooke et al. 2012).
La Figura 11.8 muestra el efecto de corte generado al usar diferentes cabezas de corte
diseños y su impacto en el proceso. Dependiendo de las propiedades del precipitado rico en solvente a medida
que se produce en condiciones de alto cizallamiento, el procesamiento
puede ser problemático. Como se muestra en la Fig. 11.8, al reducir el número de pasadores de seguridad en
el rotor, los precipitados se eliminaron fácilmente del mezclador sin causar ningún
acumulación de materiales
Fig. 11.7 Posible diseño rotor-estator para variar las condiciones de corte y flujo en la cámara de mezcla
Modificación de rotores Efecto sobre la obstrucción
1 2
3 Dientes reducidos para cabezal mezclador 4
Fig. 11.8 Diseño de la cabeza del rotor y problemas de obstrucción. Las fotografías 1 y 2 muestran la cabeza de corte de alta
intensidad antes del procesamiento y después de 1 h de procesamiento. Las fotografías 3 y 4 muestran la cabeza de corte de
baja intensidad antes y después del procesamiento durante 3 h
Un problema común durante la ampliación del proceso en modo por lotes son los tiempos de
procesamiento y la rotación del lote para lograr la similitud en diferentes escalas.
La figura 11.9 muestra el efecto de la velocidad y el tiempo de mezclado sobre la cristalinidad de
la MBP seca.
11.3.6 Relación API/ Solución de polímero (solvente)/ Antisolvente
La proporción de API/solución de polímero (solvente) a antisolvente es uno de los factores más

importantes para el éxito del proceso de precipitación. Para procesos continuos, está controlado
por las tasas de alimentación de la solución de API/polímero y el antisolvente en la cámara de
mezcla de alto cizallamiento y generalmente es constante para el proceso. Para semi-lote
Fig. 11.9 Efecto de la velocidad

de mezclado y el tiempo de proceso
sobre la cristalinidad del MBP final
proceso, esta relación cambia constantemente hasta que toda la solución API/polímero se
agrega a la cantidad fija de antisolvente. Por lo tanto, para el proceso semi-continuo se deben
considerar dos proporciones. La primera es la relación solvente/antisolvente en la zona de
precipitación (cámara de mezcla) y la segunda es la relación final solvente/antisolvente en la
suspensión de MBP. En el procesamiento continuo, la proporción de solvente/antisolvente
durante la precipitación es equivalente a la proporción en la suspensión final de MBP. En el
proceso semicontinuo, la proporción de solvente a antisolvente varía desde el comienzo de la
precipitación hasta el final de la precipitación. Dependiendo de las condiciones de procesamiento
seleccionadas, esto puede variar de 1:1000 al principio a 1:1 hacia el final de la precipitación.
Esto se logra variando el caudal de antidisolvente mientras se mantiene constante la dosis de
disolvente o viceversa. En consecuencia, se puede lograr una mezcla intensiva de la solución
de API/polímero con una cantidad en exceso de antidisolvente que da como resultado una
precipitación instantánea de MBP. Como se mencionó anteriormente en el caso del proceso
semicontinuo, también se debe tener en cuenta la proporción de solvente a antisolvente en la
suspensión final de MBP. Independientemente del proceso de mezcla utilizado, es fundamental
garantizar que la solubilidad de ambos componentes de MBP (API y Polímero) en la
composición final de solvente/antisolvente sea lo suficientemente baja para evitar el riesgo de
cristalización y/o un cambio potencial en el Relación API/polímero en el MBP. Las condiciones
del antidisolvente se pueden optimizar aún más con respecto al pH, en particular para los
sistemas acuosos, y la temperatura para minimizar la solubilidad del API y el polímero.
11.3.7 Aislamiento y lavado de MBP
La eliminación eficiente y rápida de solventes y antisolventes es un componente vital del proceso

exitoso de MBP. Una vez que se ha completado la precipitación (simultáneamente para el proceso
continuo y al final de la adición del solvente para el proceso semicontinuo), la MBP se filtra de la
suspensión. Esto generalmente se realiza mediante cualquiera de los procesos de filtración
estándar, como la filtración al vacío, desde el embudo Buchner hasta el filtro Nutsche o el filtro
centrífugo. Se prefieren los filtros centrífugos para la filtración de la suspensión de MBP debido al
tamaño de partícula, la naturaleza de hidrogel del polímero y la efectividad en la separación sólido/
líquido. Un medio de lavado que sea miscible con el solvente, preferiblemente el antisolvente,
proporciona la extracción más eficiente de el solvente residual (EndeJam 2011). Idealmente, el
éxito del lavado se supervisa a través de análisis de tecnología analítica de procesos (PAT). El
lavado continúa hasta que se alcanza el umbral aceptable para indicar que el solvente residual en
el producto final ha alcanzado el valor objetivo. Si se utilizan solventes de alto punto de ebullición
como dimetilamina (DMA) o N-metilpirrolidona (NMP) como solventes para la solución de API/
polímero, es necesario un lavado eficiente ya que la eliminación de esos solventes en el paso de
secado posterior es limitada. Debido a que la MBP en esta etapa está completamente hidratada, se
debe tener cuidado para garantizar que los procesos de filtración y lavado se realicen en condiciones
que garanticen una estabilidad aceptable.
Para ayudar con el manejo y el secado del material, siempre que se use agua como antisolvente
y/o solvente de lavado, se deben hacer esfuerzos para eliminar la mayor cantidad de agua posible.
El agua retenida durante la filtración depende de la resistencia de la torta, que a su vez depende de
las propiedades del material, como la forma y el tamaño de las partículas del precipitado, la
temperatura del proceso, el espesor de la torta, la porosidad, la densidad y el sistema de filtración.
La filtración puede verse influida aún más por la naturaleza de hidrogel del polímero y la proporción
de fármaco a polímero que puede afectar la compresibilidad de la torta. Debido a la acumulación de
resistencia en la torta, este puede convertirse en el paso limitante de la velocidad en todo el proceso
durante el escalado (Murugesan et al. 2011). Según las propiedades del material, el sistema de
filtración y la escala del material, el agua residual en la torta húmeda final puede oscilar entre el 60
y el 95 % en peso. Si el secado no ocurre inmediatamente después de la filtración, es prudente
almacenar el material en condiciones de refrigeración para minimizar el riesgo de cristalización y
controlar el crecimiento microbiano.
11.3.8 Secado
La conversión potencial de forma amorfa a forma cristalina siempre es un riesgo cuando se trabaja
con ASD, sin embargo, este riesgo es mayor durante el secado de MBP ya que el material húmedo
está sujeto a condiciones de temperatura y humedad relativamente altas. Es necesaria una
selección prudente del proceso y las condiciones de secado para evitar el riesgo de cristalización.
Los secadores de uso común incluyen secadores de bandeja, de filtro, de tambor, cónicos, de
congelación y aspersión, y de lecho fluido (Murugesan et al. 2011). Los secadores de uso más
frecuente se muestran en la figura 11.10.
Secador de lecho fluido Filtro/secador Aspiradora horno
Fig. 11.10 Tipos de secadores comúnmente utilizados en la fabricación de MBP
Entre todas las técnicas de secado evaluadas, se encontró que el secado en lecho fluido es el proceso de secado
más eficiente (Leuenberger et al. 2011). Además de proporcionar la mejor transferencia de calor y masa, el lecho
fluidizado también ofrece la mayor flexibilidad para ajustar el proceso a medida que se seca la muestra. A diferencia de
los materiales convencionales, los ASD a menudo tienen una alta sensibilidad al calor y, por lo tanto, pueden
beneficiarse de los perfiles de secado personalizados, es decir, aumentar la temperatura a medida que avanza el
secado. Debe haber un equilibrio entre el tiempo y la temperatura, ya que se prefiere una temperatura baja durante el
secado inicial para evitar un secado rápido de la superficie. Luego, la temperatura de secado puede aumentarse
progresivamente para lograr velocidades de secado más altas y reducir los tiempos de procesamiento. Para ayudar al
proceso de secado, la masa húmeda se puede moler a través de molinos de impacto de baja energía antes de cargarla
en el secador (similar a la granulación húmeda) y los secadores de lecho fluidizado también se pueden adaptar a la
medida con agitadores para ayudar aún más con el secado.
Además de tener un efecto obvio sobre la naturaleza amorfa del API, el proceso de secado también puede afectar
las propiedades de las partículas, como el tamaño de los gránulos, la densidad y el área superficial. Como se muestra
en la figura 11.11, el área superficial de los gránulos disminuyó con el aumento de la humedad del aire de secado
porque una mayor humedad da como resultado un tiempo de secado más largo. El secado lento y prolongado tiende a
fusionar partículas amorfas formando gránulos duros que son difíciles de moler para producir gránulos adecuados para
el procesamiento posterior. En la figura 11.12 se muestra un ejemplo de estos gránulos difíciles de moler, resultantes
de la fusión de MBP amorfa . La fusión de partículas debido a la formación de puentes líquidos también puede ocurrir
durante la evaluación de la estabilidad que puede tener un efecto adverso sobre la desintegración y/o disolución. Por lo
tanto, la protección adecuada contra la humedad es fundamental para la MBP seca, así como para la forma de
dosificación final.
A diferencia de la fusión de partículas, el aumento en el volumen de aire de fluidización durante el secado puede
provocar el desgaste de las partículas, lo que da como resultado un material con un tamaño de partícula más pequeño
y una densidad más baja.
Fig. 11.11 Impacto de la humedad

del aire de secado de entrada en el
secado de gránulos de MBP
Fig. 11.12 Fotografía de

agregados duros
fusionados de MBP amorfa
11.3.9 Fresado y reducción de tamaño
Similar al proceso de granulación húmeda, el material seco se muele para controlar el tamaño de partícula
para el procesamiento posterior, como el flujo, la uniformidad y la compactación (Jones 2011). Para este
fin, se pueden utilizar molinos de chorro de aire o de impacto, como molinos cónicos o de martillos. Para
las operaciones farmacéuticas, la molienda con martillo es suficiente para reducir el tamaño de las
partículas; sin embargo, debido al riesgo de generación de calor, para algunos materiales sensibles puede
ser necesaria la molienda con chorro de aire. Como se mencionó anteriormente, cualquier proceso que
involucre un aumento de temperatura requiere una evaluación cuidadosa con respecto a los atributos de calidad.
Según la experiencia con el procesamiento de polvo, el rango preferido para la densidad aparente del
material es de aproximadamente 0,2 a 0,4 g/cm3 con un tamaño de partícula promedio en el rango de 200
a 600 ÿm para lograr fluidez y compactación. Una densidad aparente inferior a 0,2 g/cm3 generalmente
puede requerir un paso de densificación antes del procesamiento de la forma de dosificación final. El
tamaño de partícula de MBP (gránulos secos) o gránulos compactados con rodillo podría tener un efecto
significativo en las propiedades de desintegración y disolución del producto final, por lo que requiere una
evaluación de la técnica de molienda, escalabilidad antes
establecer la especificación final. Además de la disolución, también deben evaluarse las propiedades
de las partículas, como el tamaño de los gránulos y la densidad aparente. Siendo el MBP ASD con
polímeros, las propiedades viscoelásticas pueden verse afectadas por el tamaño y la densidad de
las partículas y deben evaluarse con respecto a la compactación y la disolución. El material
después de la molienda debe caracterizarse adecuadamente antes de su posterior procesamiento.
11.4 Problemas comunes y resolución de problemas
Dados los antecedentes detallados del proceso MBP y otras consideraciones discutidas
anteriormente, esta sección tiene como objetivo proporcionar herramientas adicionales para la
resolución de problemas en caso de que surja un problema. Los componentes clave del desarrollo
de MBP dependen de tres componentes: API, polímero y proceso. La solución de problemas debe
evaluarse con respecto a su impacto en los atributos críticos de calidad, así como en el proceso. El
resumen de varios procesos y las consideraciones clave se proporciona en la Tabla 11.3.
11.5 Resumen y Conclusiones
MBP es un proceso único para la producción de dispersión sólida amorfa, cuando otras tecnologías
como la extrusión por fusión en caliente, el secado por aspersión y la estratificación con solventes
no son viables. La tecnología MBP se utiliza preferentemente para moléculas con alto punto de
fusión y baja solubilidad en disolventes de bajo punto de ebullición. Con los controles adecuados
establecidos, la tecnología MBP se ha ampliado con éxito de 10 mg a 200 kg/día. Además de
seleccionar el polímero, el solvente y el antisolvente adecuados, las operaciones unitarias, como la
preparación de la solución, la precipitación, la filtración, el lavado, el secado y la molienda, son
pasos críticos para garantizar la consistencia del producto.
Tabla
11.3
Un
resumen
de
varios
procesos
ylas
consideraciones
clave
estabilidad A
largo
plazo Disolución propiedades partículas Ensayo Solvente
residual Impureza
de
cristalinidad Operación
de
la
Unidad
de
Observación
Trazas
de
cristalinidad
(ver
factores
relacionados
con
la
cristalinidad
+solvente
residual) método
de
precipitación Viscosidad
de
la – solución
API/
polímero
Cristalinidad
+
ensayo
solvente
residual
+
tamaño
de
partícula
+
distribución
de
tamaño
partícula
+
molienda solución
y Estabilidad Solubilidad Pureza Incompleto solvato
Temperatura disolución
– API/
polímero Monto Precipitación
de
Antisolvente
miscibilidad Miscibilidad
con
disolvente pHTemp
solubilidad en
solvente
/
Condiciones
de
precipitación Estabilidad
por
cizallamiento/
temperatura
– Morfología
(relación
S/
AS) PS/
PSD Cortar Tasa
de
flujo Temperatura Tiempo
de
procesamiento Tamaño
del
lote Caudales
yrelación
S/
AS Velocidad
de
la
punta Diseño
de
mezclador:
diseño
de
rotor/
estator
yseparación mezclador
(homogeneizador
mezclador
en
línea
de
alto
cizallamiento
versus
mezclador
suspendido)
Tipo
de
Compactación
– incompleto Demasiado
lento Filtración
API
vs
polímero Lavado
solubilidad
en
el
lavado
– Tiempo
Caudal
de
aire
Humedad
Eliminación
incompleta
del
disolvente Temperatura.
Molino
de
compactación
y Estabilidad El
secado
condiciones Estabilidad – mecanismo
de
fresado Corte/
temperatura Molienda
369 11 Tecnología MBP: Desarrollo y Escalado de Procesos
Agradecimientos Los autores desean agradecer las contribuciones del Dr. M. Matchett y el Dr.
S. Anand para las figs. 11.8–11.10 y su valiosa experiencia.
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Capítulo 12
Desarrollo Farmacéutico de MBP Sólido
Dispersiones: estudios de casos
Raman Iyer, Navnit Shah, Harpreet Sandhu, Duk Soon Choi, Hitesh Chokshi y A. Waseem
Malick
12.1 Introducción
El sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) se introdujo por primera vez en 1995 para
facilitar el desarrollo de fármacos y se basa en dos variables independientes que influyen en la
biodisponibilidad, a saber, la solubilidad acuosa y la permeabilidad intestinal (Amidon et al.
1995; FDA 2000). Los compuestos que pertenecen a la clase II o IV de BCS son de interés
principal desde la perspectiva de la formulación y, por lo tanto, la mejora de la solubilidad
mediante la intervención de la formulación es el factor clave para mejorar la biodisponibilidad
de los fármacos poco solubles. Desde una perspectiva conceptual, la tasa de disolución se
puede expresar mediante la siguiente ecuación (Noyes y Whitney 1897):
METRO
= KAC (12.1)
t
donde M/ t, la cantidad de fármaco disuelto en un tiempo dado t, es una función del coeficiente
de permeabilidad (K), la solubilidad de saturación Cs y el área superficial A de las partículas
que se disuelven. La solubilidad de saturación se refiere a la solubilidad termodinámica o de
equilibrio que se alcanza rápidamente para fármacos altamente solubles. En caso de poca solubilidad
R. Iyer ( )
Novartis, East Hanover, NJ, EE. UU.
Correo electrónico: raman.iyer@novartis.com
N. Shah · DS Choi Kashiv

Pharma LLC, Bridgewater, Nueva Jersey, EE. UU.
H. Sandhu
H. Chokshi
aw maleck
Investigación y desarrollo farmacéutico y analítico, Hoffmann-La Roche Ltd., Nutley, NJ, EE. UU.

374 R. Iyer et al.
drogas, también puede referirse a la solubilidad cinética Cs f (t), que cambia con el tiempo durante el curso de la
disolución al valor termodinámico.
Un impulso importante del esfuerzo de intervención de la formulación implica no solo maximizar la solubilidad
cinética Cs sino también modular la tasa de cambio de la solubilidad cinética al valor termodinámico. La solubilidad
de Cs se puede mejorar mediante el uso de solubilizantes convencionales, como los tensioactivos, los sistemas
micelares, como los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes, y los agentes complejantes,
como las ciclodextrinas (Loftsson y Brewster 1996; Liu 2008; Williams et al. 2010, 2013). Un enfoque para
aumentar la velocidad de disolución es aumentar el área superficial mediante molienda o micronización y, cuando
sea factible, desarrollar sistemas de nanopartículas estabilizadas utilizando técnicas de nanomolienda o
nanocristalización (Rabinow 2004; Keck y Muller 2006).
En las últimas dos décadas, los sistemas de dispersión sólida amorfa (ASD) en los que el fármaco está
incrustado en matrices poliméricas en forma cristalina o amorfa (dispersiones sólidas) y/o soluciones de fármaco-
polímero (soluciones sólidas) se han estudiado ampliamente como un medio de mejorar la biodisponibilidad de
fármacos poco solubles (Kai et al. 1996; Okimoto et al. 1997; Shin y Cho 1997; Kohri et al. 1999; Sera juddin
1999; Leuner y Dressman 2000). A pesar de sus éxitos en la mejora de la biodisponibilidad, la mayor preocupación
es la reducida estabilidad física de estos sistemas.
Se requieren esfuerzos sustanciales para lograr un equilibrio óptimo entre la ganancia de solubilidad y el riesgo
de reversión a una forma más estable. Los enfoques para mejorar la estabilidad de estos sistemas amorfos de
alta energía se basan en el uso de polímeros que ayudan a estabilizar el sistema por medio de interacciones
tanto físicas como químicas. La estabilización física se atribuye a la movilidad molecular restringida y las barreras
de difusión que limitan físicamente el movimiento de las moléculas, y la estabilización química se atribuye a las
fuerzas de Van der Waal, los enlaces de hidrógeno y las interacciones electrostáticas entre el fármaco y el
polímero (Hancock et al. 1995; Rolfes et al. 2001; Faure et al. 2013). Debido a la naturaleza del procesamiento,
estas interacciones se maximizan en el proceso de polvo a granel microprecipitado (MBP) en contraste con otros
métodos de procesamiento como:
• Extrusión por fusión: las interacciones entre el estado de solución en el proceso MBP pueden ser más favorables
que el estado fundido
• Secado por aspersión: la extracción de solventes con fluido acuoso en el proceso MBP hace que las partículas
sean más hidrofílicas y porosas, proporcionando así una compactación y humectación superiores
Estas interacciones aumentan la solubilidad cinética del fármaco, Csf (t), y ayudan a mantener el alcance y la
duración de la sobresaturación, lo que conduce a una mayor biodisponibilidad. Dado que solo se puede absorber
el fármaco disuelto, la absorción mejorada solo puede ocurrir en la “ventana de mantenimiento de sobresaturación”,
el tiempo durante el cual la solubilidad cinética Cs(ft) se mantiene en un nivel alto. Más allá de esta ventana, la
solubilidad vuelve al valor termodinámico a través de la precipitación o cristalización, lo que da como resultado
una menor solubilidad y, por lo tanto, pérdida de biodisponibilidad. El polímero estabilizador en ASD es, por lo
tanto, un componente crítico de ASD que rige la solubilidad y biodisponibilidad del fármaco. Hay varias técnicas
disponibles para crear una dispersión sólida portadora de fármacos estabilizada donde el fármaco puede existir
en estados parciales de cristalinidad o en un
12 Desarrollo farmacéutico de dispersiones sólidas de MBP: estudios de casos 375
estado amorfo (Williams et al. 2010). La conversión amorfa no basada en polímeros, como la
molienda conjunta/trituración conjunta con silicatos inorgánicos, también se ha utilizado para
algunos fármacos (Bahl et al. 2008).
Las técnicas de dispersión sólida basadas en polímeros pueden ser simples, moderadamente
difíciles o complejas. La fusión conjunta y el enfriamiento rápido de la fusión son enfoques simples,
mientras que los ejemplos moderados son la evaporación de solventes al vacío, la granulación o
estratificación en lecho fluido, el secado por aspersión y la liofilización (El-Badry y Fathy 2006; Kim
et al. 2006; Moser et al. 2008; Bley et al. 2010). La precipitación solvente-antisolvente y la extrusión
de fusión en caliente son ejemplos de técnicas más complejas en las que se deben considerar las
características de solubilidad y la estabilidad térmica en la preparación de la dispersión sólida
(Sertsou et al. 2002a, b; Wu et al. 2009; Evonik 2014) . Este capítulo presenta los estudios de
caso de la fabricación ASD de compuestos altamente cristalinos utilizando la tecnología MBP, las
experiencias adquiridas durante el desarrollo ASD, el procesamiento galénico y el desarrollo de
formas de dosificación. Los detalles de la tecnología MBP se pueden encontrar en la literatura
anterior (Albano et al. 2002; Shah et al. 2012).
12.2 Factores a considerar en el desarrollo de MBP
En un ASD típico, el fármaco (fase de soluto) se dispersa en un vehículo inerte (p. ej., una fase
polimérica continua) siendo la distribución de niveles moleculares la más deseable.
Según las interacciones entre el fármaco y el polímero y el método de preparación, el ASD puede
existir como un sistema monofásico, bifásico o mixto. En el sistema de una fase, el fármaco se
inmoviliza dentro de la matriz polimérica a un nivel molecular tal que
• Previene la nucleación (y la cristalización) •

Protege de la movilidad iniciada por la humedad •
Mantiene la sobresaturación (mayor solubilidad cinética)
Las dispersiones amorfas a base de polímeros alcanzan su estabilidad cuando las moléculas de
polímero interrumpen el autoensamblaje de las moléculas del fármaco a través de una interacción
positiva entre el fármaco y el polímero, por ejemplo, mediante enlaces de hidrógeno para formar
una matriz estable a nivel molecular, similar al concepto de envenenamiento por cristalización. .
Por lo tanto, la selección de polímeros y tecnologías de procesamiento son fundamentales en el
desarrollo de ASD con estabilidad a largo plazo. Se prefiere un polímero con una temperatura de
transición vítrea alta y varios sitios de enlaces de hidrógeno. Por otro lado, un polímero con alta
higroscopicidad y potencial de degradación es indeseable. La Tabla 12.1 muestra los factores que
se deben considerar en la selección del polímero y la tecnología.
La idoneidad de la tecnología MBP depende de las propiedades fisicoquímicas del fármaco o
de los ingredientes farmacéuticos activos (API) del API y del polímero. Como se mencionó
anteriormente, la estabilización de la forma amorfa en el ASD se logra mediante interacciones
físicas y químicas entre el fármaco y el polímero. La fuerza de varias interacciones se clasifica
como interacciones electrostáticas> enlaces de hidrógeno> fuerzas de dispersión de Van der
Waal. El hecho de que el proceso MBP utilice polímeros iónicos ayuda a
376 R. Iyer et al.
Tabla 12.1 Factores en la selección de polímeros y tecnologías para ASD
Factores a considerar Tecnologías
Temperaturas de transición vítrea (Tg) y puntos de fusión de API Microprecipitación y

polímero

Grado de disminución de Tg por agua o disolvente(s) residual(es)
PM y viscosidad de los polímeros Granulación/secado en lecho fluido
Compatibilidad de API y el polímero (parámetros de solubilidad) Secado por aspersión/recubrimiento por aspersión
Solubilidad de fármaco y polímero en disolventes. Extracción de fluidos supercríticos
Ingredientes farmacéuticos activos API , peso molecular MW
maximizar estas interacciones. Con base en la evaluación de más de 20 compuestos de

desarrollo, se considera que las siguientes características de API son preferidas para el proceso
de MBP (Hu et al. 2013):
1. Interacción no covalente: dado que el proceso involucra agua como antidisolvente, según la
hidrofobicidad del compuesto, las interacciones fármaco-polímero se ven favorecidas sobre
las interacciones fármaco-agua o polímero-agua. Por lo tanto, los compuestos con log P
mayor que 3 y los polímeros que tienen grupos funcionales hidrofóbicos brindan la mejor
perspectiva para las interacciones.
2. Alto peso molecular: los API con un peso molecular superior a 500 tienden a funcionar mejor.
Aunque la literatura científica a este respecto no es definitiva, el conocimiento heurístico
sugiere que puede ser más difícil para los compuestos de alto peso molecular lograr la
orientación deseada para la nucleación independientemente de la técnica de fabricación de
ASD.
3. Grupo aceptor de enlace de hidrógeno > 8 preferido para mejorar el enlace de hidrógeno
interacciones.
4. Miscibilidad con el polímero: estimado por el parámetro de interacción de Flory Huggins y
energía libre de Gibbs negativa.
El efecto inhibidor de la cristalización del polímero parece jugar un papel importante en la

estabilización de ASD (Miller et al. 2012). Criterios adicionales como la tendencia a la cristalización
determinada por ciclos térmicos y la miscibilidad del polímero también pueden contribuir al
rendimiento general. Además de las propiedades API y las consideraciones de estabilidad ASD,
el proceso de fabricación dicta que el fármaco y el polímero deben tener una buena solubilidad
en el solvente. Los disolventes más adecuados incluyen dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida
(DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), terahidrofurano (THF) y N-metilpirrolidona (NMP). Además, el
antidisolvente debe tener la menor solubilidad para el fármaco y el polímero para garantizar la
máxima recuperación y rendimiento. Al seleccionar el solvente, el polímero y las condiciones de
procesamiento apropiados, se puede producir un ASD de alta calidad mediante la tecnología
MBP.
Fig. 12.1 Diagrama de flujo de MBP

proceso de microprecipitación polímero iónico API cristalina
(Shah et al. 2012)
Fármaco + Polímero (proporción adecuada)

disuelto en solvente
Precipitación controlada
Ácido diluido en frío/base
Filtración/
centrifugación
Eliminación de solventes
El secado
Lavado Acuoso
12.3 Preparación y caracterización de MBP
El diagrama de flujo del proceso de microprecipitación de MBP se muestra en la Fig. 12.1. en un tipico
se disuelve el fármaco y un polímero iónico en un disolvente adecuado. La solución se introduce en un
antidisolvente en condiciones que impiden la nucleación y
cristalización. Dado que el solvente y el antisolvente son miscibles, bajo la precipitación
condiciones, el intercambio de solvente ocurre rápidamente preservando las interacciones fármaco-polímero.
Estas interacciones se mantienen aún más durante el procesamiento posterior por
mantener una temperatura baja, así como evitar condiciones en las que el fármaco o
el polímero podría disolverse. El precipitado resultante se lava, filtra y seca a una
temperatura relativamente baja. Bajo condiciones de procesamiento apropiadas, el amorfo
el fármaco se precipita integrado uniformemente en el polímero. Aunque la precipitación
Las condiciones también se pueden generar mediante el uso de anti-solventes orgánicos, los fluidos acuosos son
comúnmente utilizados como anti-disolventes. El proceso MBP es aplicable a polímeros iónicos.
que tienen solubilidad dependiente del pH y favorecen el uso de antidisolventes acuosos ácidos o básicos. Esto
ayuda en la coprecipitación y también proporciona la ventaja adicional de
interacciones iónicas entre el polímero y el API. Por lo general, los polímeros entéricos que
disuelven a pH fisiológico son más adecuados para el proceso de MBP, ya que facilitan
liberación del fármaco en un entorno entérico, lo que da como resultado una ventana de absorción más amplia.
La aplicación específica de MBP radica en mejorar la biodisponibilidad de compuestos poco solubles.
fármacos cristalinos con alto punto de fusión o responsabilidad térmica que no son susceptibles
para extrusión por fusión o secado por aspersión (Shah et al. 2012). Además, es más adecuado para
fármacos que son propensos a la recristalización ya que el proceso MBP es relativamente bajo
proceso de energía que requiere una temperatura relativamente baja para su procesamiento en comparación con
extrusión o secado por aspersión.
Dado que el rendimiento biofarmacéutico de MBP está directamente relacionado con la integridad
de la forma amorfa, se necesitan métodos analíticos adecuados durante el desarrollo
378 R. Iyer et al.
del MBP para asegurar la calidad del producto. La caracterización de un producto de MBP con
respecto al estado físico del fármaco, la disolución y la estabilidad sigue protocolos similares a los
de otros ASD. Debido a que se usa agua en el procesamiento, el control del contenido de agua en
ASD durante todo el procesamiento es fundamental para mantener la estabilidad de MBP.
Las herramientas más utilizadas para la caracterización de ASD incluyen difracción de rayos X
en polvo (pXRD), análisis térmico (calorimetría diferencial de barrido—DSC, análisis
termogravimétrico—TGA), microscopía (microscopía de fuerza atómica, microscopía electrónica
de barrido, microscopía electrónica de transmisión) e higroscopicidad. . Además, las herramientas
espectroscópicas se pueden emplear para obtener información más profunda sobre la naturaleza
de las interacciones moleculares, como imágenes de infrarrojo cercano, mapeo Raman,
espectroscopia de RMN de estado sólido, espectroscopia dieléctrica, corriente simulada
térmicamente, etc. y las propiedades mecánicas son relevantes desde la perspectiva del
procesamiento posterior, así como el rendimiento de disolución de la forma de dosificación final.
12.4 Desarrollo farmacéutico de MBP

Para aprovechar los beneficios de la tecnología MBP, el proceso debe ampliarse más allá del
laboratorio a la planta de fabricación, donde se pueden preparar grandes cantidades mediante un
proceso sólido. Además, el MBP ASD debe formularse en una forma de dosificación que pueda
producirse en masa, envasarse, almacenarse y transportarse a los centros de distribución
(farmacia, hospitales, etc.). Es fundamental que MBPASD conserve sus características de
integridad, estabilidad y biodisponibilidad durante todas estas fases de desarrollo, fabricación
comercial, envasado y distribución.
La formulación de MBP ASD en una forma de dosificación sólida requiere una comprensión
integrada de su perfil de estabilidad, propiedades mecánicas, interacciones con el medio ambiente
durante el almacenamiento (humedad, calor, luz) y las necesidades del paciente (tamaño de la
forma de dosificación, comodidad de administración, cumplimiento del paciente). ). Los factores
que pueden afectar la procesabilidad del producto MBP durante el escalado y su impacto en la
calidad del producto se describen en la Fig. 12.2. Los prerrequisitos generales para la estabilidad
amorfa del material de MBP en la etapa de fabricación comercial son: (a) que la suspensión acuosa
de MBP permanezca amorfa a 5 ÿC durante más de 48 h y (b) el polvo de MBP seco final
permanezca amorfo durante más de 2 horas. años a la temperatura ambiente de almacenamiento.
Varios factores afectan el rendimiento de MBP. Éstas incluyen:
• Tipo de polímero
• Carga de fármaco
• Parámetros de microprecipitación (fabricación de MBP) • Aditivos/
procesamiento galénico • Envasado y almacenamiento
El impacto de estos factores en la capacidad de fabricar MBP y el posterior impacto en su

rendimiento se presenta en la siguiente sección con varios estudios de casos.
Fig. 12.2 Factores que afectan la procesabilidad de MBP y los factores de riesgo asociados
MBP con Eudragit L100-55 MBP con HPMC-AS
1 mes
1 mes
10 días
10 días
6 días 6 días
4 dias
4 dias
al inicial al inicial
Fig. 12.3 Efecto de la selección de polímeros sobre la estabilidad de MBP del Compuesto "T"
12.4.1 Selección de polímeros y carga de fármacos
El material de MBP contiene fármaco amorfo disperso en una matriz de soporte polimérico.
ya sea como dispersión molecular o como microdominios estabilizados de fármaco. La matriz
estabiliza el fármaco amorfo por diversos medios, como la vitrificación del fármaco, lo que da como
resultado interacciones específicas del polímero y el vidrio inmovilizado. la disolución
Las características de las dispersiones sólidas dependen en gran medida del estado físico
(amorfo), dispersividad del fármaco (dispersión molecular) y tamaño de partícula. La selección del
polímero, la carga del fármaco, la composición de la matriz y la técnica de preparación dictan
el estado inicial de sobresaturación (Urbanetz y Lippold 2005). El perfil de estabilidad y la facilidad
de procesamiento dependen de las interacciones específicas entre el fármaco
y polímero. El efecto de la interacción API-polímero en la estabilidad de MBP se muestra en
Fig. 12.3 para un Compuesto “T” poco soluble. El MBP se preparó usando dos
diferentes polímeros, Eudrgait L100–55 y acetato succinato de hipromelosa (HPMC AS). Ambos
polímeros proporcionaron material amorfo inicialmente, pero MBP con Eudragit
L-100 55 exhibió una mayor estabilidad que HPMC-AS cuando se almacenó durante 30 días a
40 ÿC/100 % HR, lo que demuestra aún más el punto de que las interacciones específicas entre el fármaco y el polímero
entre el fármaco y el polímero juegan un papel fundamental en la estabilización del estado amorfo.
380 R. Iyer et al.
Fig. 12.4 MBP del Compuesto "X" que muestra el efecto de la carga de fármaco y el tipo de polímero
En el caso del Compuesto "T", Eudragit L-100 55 proporcionó una interacción más fuerte y,
por lo tanto, mejor estabilidad física que HPMC-AS. Sin embargo, se observó un efecto similar
pero opuesto con el Compuesto "W". MBP con Eudragit L-100 55 no produjo material
completamente amorfo, mientras que MBP preparado con HPMC-AS produjo material amorfo
que se mantuvo estable durante más de 2 años, lo que atestigua aún más que la generación y
estabilización de la forma amorfa probablemente estén relacionadas con fármacos y polímeros
específicos. Interacción.
En un estudio informado por Sertsou et al. (2002a, b) utilizando el método de precipitación
antidisolvente, se evaluó el impacto de los factores de formulación y procesamiento, incluida la
carga de fármaco, la velocidad de mezcla y el pH antidisolvente, en el contenido amorfo de ASD
coprecipitado. Se encontró que el efecto de la carga de fármaco era significativo y los resultados
se explicaron basándose en dos fenómenos competitivos que influyen en el contenido amorfo,
es decir, la inhibición de la cristalización por el polímero y la plastificación por el disolvente/
antidisolvente. Se obtuvieron resultados similares para el proceso MBP como se muestra
mediante la aplicación de MBP al Compuesto "X". Como se muestra en la Fig. 12.4, la carga de
fármaco de hasta el 20 % proporcionó un ASD completamente amorfo, mientras que la carga de
fármaco superior al 30 % mostró cristalinidad residual para HPMC-AS.
12.4.2 Efecto de las tecnologías de procesamiento en la estabilidad de la MBP
El manejo de MBP requiere la consideración del calor, la humedad y el esfuerzo cortante que
pueden desestabilizar el MBP. En un estudio de dispersión sólida del Compuesto "Y", el MBP
ASD preparado por el proceso MBP proporcionó una solución sólida uniforme y homogénea de
fármaco amorfo incrustado en polímero mientras que la misma composición preparada por
Fig. 12.5 Efecto de la tecnología de procesamiento sobre la cristalinidad de ASD del Compuesto "Y" producido
por MBP y secado por aspersión con Eudragit L100 al 30 % de carga de fármaco
El proceso de secado por aspersión dio como resultado una dispersión de dos fases que exhibió una
separación de fases de fármaco y polímero. El tamaño de partícula del fármaco amorfo incrustado en
el ASD se determinó disolviendo el polímero en un sistema acuoso, separando así las partículas
amorfas de la matriz polimérica y dejando una suspensión de partículas API amorfas. Debido a la
naturaleza destructiva de la prueba, es posible que se hayan producido algunos cambios en el tamaño
de las partículas durante la prueba; independientemente, se encontró que el tamaño de partícula del
fármaco recuperado era significativamente diferente para los dos procesos. Se encontró que el d90%
de ASD del proceso MBP era de 0,9 ÿm, mientras que el de la dispersión secada por aspersión era de
7,8 ÿm con una distribución bifásica, lo que indica que las dispersiones secadas por aspersión pueden
tener una distribución heterogénea del fármaco en la matriz, lo que resulta en una mayor variabilidad
durante la disolución.
Se observó una mayor diferenciación en la estabilidad del ASD tras el almacenamiento en
condiciones de estrés acelerado de temperatura y humedad durante 6 meses. Se observaron picos
cristalinos para la dispersión secada por aspersión, mientras que el proceso ASD por MBP permaneció
amorfo como se ve en la Fig. 12.5 (Shah et al. 2012). De acuerdo con esta observación, la
biodisponibilidad de ASD por MBP fue del 100 %, mientras que la de ASD secado por atomización fue
del 52 % cuando se evaluó en un estudio farmacocinético en perros.
Como parte del desarrollo de formas de dosificación, MBP ASD a menudo se muele y densifica para
operaciones de manejo y llenado. La densificación generalmente se realiza mediante procesos de
granulación en húmedo o granulación en seco. La humectación acuosa y la formación de masas de los
gránulos de MBP pueden afectar negativamente su perfil de estabilidad. Como parte de los estudios de
selección del proceso de granulación, se estudió la estabilidad de los gránulos húmedos de MBP en
comparación con los gránulos secos. El efecto adverso de la granulación húmeda sobre la estabilidad
física se observó después del almacenamiento a largo plazo, como se muestra en la Fig. 12.6. La figura
12.6 muestra el resultado de la prueba de estrés de tabletas comprimidas a partir de dos tipos de
gránulos, uno por granulación húmeda y el otro por granulación seca (compactación con rodillo). Se
demostró que ambos comprimidos eran amorfos al principio, pero se observaron rastros de picos
cristalinos en el comprimido granulado húmedo después del almacenamiento en condiciones aceleradas
de 40 ÿC/75 % de HR durante 6 meses.
382 R. Iyer et al.
Fig. 12.6 Perfiles pXRD de MBP granulada húmeda y seca almacenada bajo varios niveles de estrés
(Compuesto Z)
Dado que la relajación del estado amorfo se produce durante largos períodos de tiempo, las
observaciones iniciales de la amorfización no garantizan necesariamente la estabilidad física a largo plazo.
Además, la relajación puede ocurrir localmente en microdominios en lugar de en todo el ASD durante
la granulación húmeda. Como tal, es necesario evaluar múltiples tecnologías galénicas junto con una
estabilidad representativa para determinar la solidez de la tecnología líder.
12.4.3 Propiedades de partículas de MBP: efecto sobre las

propiedades mecánicas, el procesamiento posterior y la disolución
El estado molecular de API en los dominios microestructurales de MBP depende de las propiedades
fisicoquímicas de API, el polímero y las interacciones específicas entre API y polímero durante la
precipitación. Si bien el estado molecular de API en ASD es importante, las propiedades de partículas
a granel de MBP gobiernan los procesos galénicos críticos: manejo de materiales, propiedades de
flujo, comportamiento y rendimiento de compactación y disolución. Estas propiedades de las partículas
están estrechamente relacionadas con las condiciones de precipitación, como la cizalladura, la
relación disolvente-antidisolvente, el modo de adición, la eficiencia de filtración, el método de secado
y la molienda. El polvo de MBP final a menudo se muele y se densifica para minimizar la variabilidad
en las propiedades de las partículas a granel y para proporcionar un flujo y compactibilidad adecuados.
Está claro que el tamaño de partícula de MBP puede influir en el procesamiento posterior, así
como en el rendimiento del producto final. Esto se ilustra en la Fig. 12.7 que muestra el efecto del
tamaño de partícula de MBP en las propiedades de las partículas (densidad aparente y tamaño de
partícula) del material densificado, luego del proceso de compactación con rodillos.
Como se discutió en el Cap. 10 de este libro, las partículas de MBP son microestructuras
altamente porosas en general. Esta microporosidad proporciona una serie de beneficios para mejorar
Fig. 12.7 Efecto del tamaño de partícula primaria de MBP en las propiedades a granel de los gránulos compactados con
rodillo (Compuesto Z)
procesamiento galénico, proporcionando una mejor compactibilidad, unión de partículas y densificación.

Por ejemplo, los tamaños de partícula más pequeños del polvo de MBP, después de la compactación con
rodillos y la molienda, proporcionaron gránulos más grandes con una alta densidad aparente. Dado que
las partículas de MBP son porosas, bajo compactación, se unen de manera eficiente, lo que da como
resultado la densificación. Como era de esperar, el grado de enlace entre las partículas más pequeñas
es mayor que entre las más grandes. Esto ocurre si, durante la compactación con rodillo, las partículas
de MBP más pequeñas se comprimen hasta el punto de unirse, lo que da como resultado cintas con alta
resistencia a la tracción. Dichas cintas, tras la molienda, proporcionan gránulos con un tamaño medio de
partícula mayor y una mayor densidad o resistencia.
Durante el desarrollo del producto, es prudente evaluar sistemáticamente el efecto de las propiedades
de las partículas de MBP en las propiedades de los gránulos, la compactación de las tabletas y la
disolución, preferiblemente en base a un protocolo experimental controlado estadísticamente para
discernir la interacción de las interacciones relevantes (Fig. 12.8). Debido al alto contenido polimérico, el
principal modo de compactación con materiales amorfos es la deformación plástica y, como tal, la
compactación final es sensible a las condiciones de granulación en seco (Herting y Kleinebudde 2008).
El impacto del tamaño de las partículas en la disolución se puede ilustrar de la siguiente manera: se
produjeron tres tamaños de partículas diferentes de polvos de MBP, en el rango de 10 a 100 ÿm.
El perfil de disolución de estas tres partículas de MBP "tal cual" se controló como se muestra en la Fig.
12.9. Como se esperaba de la ecuación de Noyes-Whitney, la disolución de partículas más finas fue más
rápida que la disolución de partículas más grandes. Utilizando estos tres tamaños de partículas de polvos
de MBP, se prepararon comprimidos con un valor de dureza similar a 200 KN. El perfil de disolución de
estas tres tabletas se muestra en la Fig. 12.10. Sorprendentemente, las tabletas hechas de partículas de
MBP más pequeñas se disuelven más lentamente que las tabletas hechas de partículas grandes.
El efecto de confusión del tamaño de partícula de MBP en la disolución de la tableta se atribuye a la

unión de partículas más pequeñas durante la compresión, particularmente durante la compactación con
rodillo, donde la unión de partículas es más pronunciada con tamaños de partículas más pequeños de
MBP que con tamaños de partículas más grandes de MBP. Estas observaciones respaldan aún más la
hipótesis de que el tamaño de partícula de MBP influye en la agregación y unión de las partículas amorfas
cuando están sujetas a estrés mecánico y/o térmico. El pequeño
384 R. Iyer et al.
Fig. 12.8 Efecto de las propiedades de las partículas de MBP en la compresión primaria y secundaria, así como
en la disolución
Fig. 12.9 Una ilustración del efecto del tamaño de partícula de MBP "tal cual" en la disolución
las partículas tienden a exhibir un mayor grado de sensibilidad al estrés externo, lo que resulta en una
disolución comparativamente más lenta.
Tanto la densificación como la compactación, al ser procesos intensivos en energía, son sensibles
a las propiedades físico-mecánicas de los polvos, más aún en el caso de forma amorfa. Bruno y sus
colegas demostraron que la dureza de indentación dinámica de los compactos de partículas de fármaco
amorfas era aproximadamente un 30 % mayor que la de
Fig. 12.10 Una ilustración del efecto del tamaño de partícula de MBP en la disolución de la "Tableta final"
partículas cristalinas del mismo fármaco (Hancock et al. 2002). Esto sugiere que las partículas
amorfas son propensas a la agregación y fusión bajo tensión mecánica. Se puede plantear la
hipótesis de que, cuando se someten a un alto grado de tensión de compresión, las partículas
amorfas fusionadas podrían formar una superficie dura que resiste la indentación. Del mismo
modo, es posible que el ASD fabricado con diferentes tecnologías pueda exhibir una estabilidad
amorfa similar pero se comporte de manera diferente bajo tensión mecánica.
Las diferencias en la compactibilidad del ASD fabricado mediante secado por aspersión frente a
la extrusión por fusión se han reconocido y estudiado exhaustivamente con el objetivo de mejorar
las propiedades de compactación de los productos extruidos por fusión. Curiosamente, se
observaron resultados similares cuando se comparó MBP con dispersiones sólidas secadas por
aspersión. En un estudio de comparación de compactación, se fabricaron dos ASD de un
compuesto en investigación mediante MBP y mediante procesos de secado por aspersión
utilizando la misma carga de polímero y fármaco. Las tabletas fabricadas usando MBP ASD
exhibieron una dureza varias veces mayor que las tabletas fabricadas usando ASD secado por
aspersión. La diferencia en las propiedades mecánicas se puede atribuir a la porosidad del MBP ASD.
12.4.4 Efecto del contenido de humedad y la cristalinidad en la

disolución de MBP
El efecto de la humedad en la estabilidad física de ASD y su impacto en la disolución es uno de

los temas más ampliamente investigados en la literatura ASD (Simonelli et al.
1969; Hancock y Zografi 1994; Rumondor y Taylor 2010; Raina et al. 2013; Sarode et al. 2013).
La reversión de los sistemas amorfos al estado cristalino ocurre principalmente en función de la
temperatura, el contenido de agua y el tiempo de almacenamiento. La humedad puede afectar
negativamente la estabilidad de los materiales amorfos al reducir la transición vítrea
386 R. Iyer et al.
Fig. 12.11 Efecto del contenido cristalino del Compuesto "Z" MBP en la liberación del fármaco (Shah et al. 2012)
temperatura, lo que induce la movilidad del fármaco que conduce a la separación de fases, la
nucleación y, finalmente, la cristalización. El contenido de humedad en el MBP ASD se controla
principalmente por su contenido de humedad inicial, las condiciones de almacenamiento y
empaque. Similar al efecto de la granulación húmeda acuosa sobre la estabilidad del producto
discutido en la sección anterior, el MBPASD también muestra sensibilidad a la humedad durante
el almacenamiento. Se observó una buena correlación entre el contenido de agua y la
cristalinidad en MBPASD. En la experiencia de los autores (trabajo no publicado), se observó
que el porcentaje de cristalinidad de ASD aumentaba con el contenido de humedad hasta cierto
valor umbral de forma no lineal. Dependiendo de la higroscopicidad y la tendencia a la
cristalización del compuesto, el contenido de humedad umbral por encima del cual la MBP se
desestabiliza significativamente se encuentra generalmente entre el 3 y el 10 %. El porcentaje
de cristalinidad en el ASD, a su vez, está relacionado con el rendimiento de disolución del
producto. Por ejemplo, para investigar el efecto de la cristalinidad, el porcentaje de fármaco
disuelto a los 30 min se representó frente al porcentaje de cristalinidad determinado por pXRD
(Fig. 12.11). Como se muestra para el Compuesto "Z", el porcentaje disuelto fue del 90 % o
más con una cristalinidad de hasta el 4 %, pero disminuyó linealmente con el aumento
porcentual de la cristalinidad más allá de ese nivel (Shah et al. 2013).
12.5 Estudios de casos de MBP de fármacos poco solubles
El proceso MBP se ha aplicado a numerosos compuestos de investigación, lo que permite la

progresión desde la etapa preclínica a la clínica. En esta sección se presentan ejemplos de
algunos casos. Los compuestos no eran adecuados para el procesamiento en ASD mediante
secado por aspersión o extrusión por fusión en caliente debido a su alto punto de fusión,
inestabilidad térmica o solubilidad inadecuada en solventes volátiles. Los extractos de estos estudios de caso
386 R. Iyer et al.
Fig. 12.11 Efecto del contenido cristalino del Compuesto "Z" MBP en la liberación del fármaco (Shah et al. 2012)
temperatura, lo que induce la movilidad del fármaco que conduce a la separación de fases, la
nucleación y, finalmente, la cristalización. El contenido de humedad en el MBP ASD se controla
principalmente por su contenido de humedad inicial, las condiciones de almacenamiento y
empaque. Similar al efecto de la granulación húmeda acuosa sobre la estabilidad del producto
discutido en la sección anterior, el MBPASD también muestra sensibilidad a la humedad durante
el almacenamiento. Se observó una buena correlación entre el contenido de agua y la
cristalinidad en MBPASD. En la experiencia de los autores (trabajo no publicado), se observó
que el porcentaje de cristalinidad de ASD aumentaba con el contenido de humedad hasta cierto
valor umbral de forma no lineal. Dependiendo de la higroscopicidad y la tendencia a la
cristalización del compuesto, el contenido de humedad umbral por encima del cual la MBP se
desestabiliza significativamente se encuentra generalmente entre el 3 y el 10 %. El porcentaje
de cristalinidad en el ASD, a su vez, está relacionado con el rendimiento de disolución del
producto. Por ejemplo, para investigar el efecto de la cristalinidad, el porcentaje de fármaco
disuelto a los 30 min se representó frente al porcentaje de cristalinidad determinado por pXRD
(Fig. 12.11). Como se muestra para el Compuesto "Z", el porcentaje disuelto fue del 90 % o
más con una cristalinidad de hasta el 4 %, pero disminuyó linealmente con el aumento
porcentual de la cristalinidad más allá de ese nivel (Shah et al. 2013).
12.5 Estudios de casos de MBP de fármacos poco solubles
El proceso MBP se ha aplicado a numerosos compuestos de investigación, lo que permite la

progresión desde la etapa preclínica a la clínica. En esta sección se presentan ejemplos de
algunos casos. Los compuestos no eran adecuados para el procesamiento en ASD mediante
secado por aspersión o extrusión por fusión en caliente debido a su alto punto de fusión,
inestabilidad térmica o solubilidad inadecuada en solventes volátiles. Los extractos de estos estudios de caso
Ángulo (2ÿ)
Fig. 12.12 pXRD del fármaco cristalino, mezcla física y MBP del fármaco A
se presentan para demostrar la aplicación de la tecnología MBP y resaltar la relevancia de varios factores
que aseguran una implementación exitosa de los procesos.
12.5.1 MBP Caso A
El fármaco A tiene una permeabilidad alta pero una solubilidad en agua muy baja de < 1 ÿg/mL.
La biodisponibilidad en modelos animales preclínicos fue muy baja, 4 % en perros y 9 % en ratas. La
nanomolienda y la formulación de lípidos no proporcionaron exposiciones aceptables para seguir
adelante. El enfoque de formulación amorfa que utiliza secado por aspersión y extrusión por fusión en
caliente resultó no ser fácilmente compatible con estos procesos, debido a la escasa solubilidad y la
inestabilidad térmica. Se empleó tecnología de microprecipitación para hacer una dispersión sólida
amorfa del fármaco A. La preselección de MBP con polímeros identificó a Eudragit L 100 como la mejor
combinación para las propiedades fisicoquímicas del fármaco. La amorficidad por pXRD de MBP ASD se
muestra en la Fig. 12.12 junto con el API cristalino y la mezcla física de la misma composición para
comparar (Fig. 12.12). Se logró una carga de fármaco de hasta el 50 %, lo cual fue bastante notable
(Shah et al. 2012). La capacidad para lograr una alta carga de fármaco se atribuyó a la buena miscibilidad
del fármaco con el polímero Eudragit L-100, la interacción mejorada entre el fármaco y el polímero y la
versatilidad inherente del proceso MBP.
Como el fármaco A era relativamente no higroscópico en comparación con el polímero, el

comportamiento de absorción de humedad de la MBP estaba entre el del fármaco puro y el del polímero,
como se ve en la Fig. 12.13.
El perfil de liberación del fármaco de MBP ASD se comparó con el de la forma cristalina utilizando el
aparato de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) a un pH de 6,8.
388 R. Iyer et al.
Fig. 12.13 Isoterma de sorción

de MBP, polímero y forma libre
del fármaco A. (Shah et al.
2012)
Fig. 12.14 Perfil de disolución

de la forma cristalina y MBP del
fármaco A. (Shah et al. 2012)
Más del 80 % del fármaco se liberó de MBP ASD en 30 minutos, mientras que aproximadamente el 30 %
del fármaco se liberó del fármaco cristalino en el mismo período de tiempo. Además, MBP ASD mantuvo la
sobresaturación durante más de 3 h, como se demuestra en la figura 12.14.
En un estudio farmacocinético en perros, la MBP proporcionó una biodisponibilidad del 85 % en
comparación con el 10 % de una formulación de nanosuspensión cristalina a una dosis oral de 10 mg/kg (Shah et al.
2012). Este producto se evaluó en varios estudios clínicos y se demostró que proporciona un perfil de
liberación plasmática prolongada con MBP que mejora la tolerabilidad (Salazar et al. 2004), lo que sugiere
que la liberación lenta del fármaco desde la matriz polimérica entérica proporciona una liberación sostenida.
Fig. 12.15 Perfil farmacocinético en ratas de la formulación de nanocristales y MBP del fármaco B
12.5.2 MBP Caso B
El fármaco B tiene una solubilidad acuosa en el rango de 3 a 10 ÿg/mL y proporcionó exposiciones

inadecuadas durante los estudios preclínicos. MBP se desarrolló con un polímero entérico y se comparó con
una formulación de suspensión de nanocristales en un estudio farmacocinético en ratas a 1000 mg/kg. Se
observó un aumento de más de cuatro veces en la absorción con MBP en comparación con la forma cristalina
(Fig. 12.15).
12.5.3 MBP Caso C
El desarrollo de la forma de dosificación del fármaco C fue muy desafiante porque no solo la solubilidad era
baja con la consiguiente biodisponibilidad deficiente, sino que también los niveles de exposición del fármaco
en plasma eran muy sensibles al régimen de dosificación y la frecuencia de dosificación. Se desarrolló una
formulación de MBP y se comparó con una suspensión nanocristalina a una dosis de 30 mg/kg en rata. El
área bajo la curva (AUC) de MBP fue aproximadamente diez veces mayor que la forma cristalina y fue
comparable a la de una formulación de solución basada en ciclodextrina.
Curiosamente, MBP ASD preparado con Eudragit L-100 55 proporcionó un AUC tres veces mayor que el
de MBP ASD preparado con HPMC-AS en niveles de dosificación similares, como se muestra en la Fig.
12.16. Esto se puede atribuir a la interacción específica entre el fármaco y el polímero, entre otros factores.
12.5.4 MBP Caso D
El fármaco D tenía un log P alto que daba como resultado una buena lipofilicidad para la absorción; sin
embargo, su solubilidad era extremadamente baja a < < 1 ÿg/mL, lo que resultó en la necesidad de una formulación
390 R. Iyer et al.
Fig. 12.16 Datos farmacocinéticos

en ratas de formulaciones cristalinas
y MBP del fármaco C
Fig. 12.17 Biodisponibilidad de la

forma cristalina y MBP del fármaco D
en ratas y monos
intervención. Se desarrolló un MBP ASD utilizando HPMC-AS como polímero estabilizador

y se evaluó en ratas y monos. La biodisponibilidad aumentó en la rata más de diez veces y
en los monos más de 1,5 veces en comparación con la forma cristalina, como se muestra en
la Fig. 12.17.
12.5.5 MBP Caso E
El fármaco E es prácticamente insoluble en agua (< < 1 ÿg/mL) con un punto de fusión
superior a 270 ÿC. La solubilidad en solventes orgánicos comunes como acetona, alcohol y
acetonitrilo fue pobre < 5 mg/mL a 25 ÿC, pero en DMA la solubilidad fue excepcionalmente
alta > 500 mg/mL. El desarrollo de MBP y su impacto en la biodisponibilidad se ha publicado
en otra parte (Shah et al. 2013).
La dispersión sólida amorfa usando secado por aspersión y extrusión por fusión en
caliente no era fácilmente aplicable debido a la pobre solubilidad orgánica y el alto punto de
fusión. Se aplicó la tecnología MBP para hacer el ASD. Preselección de MBP identificada HPMC-AS
Fig. 12.18 Perfil de

disolución de la forma cristalina
y MBP del fármaco E (redibujado
de Shah et al. 2013)
como un polímero adecuado para el fármaco E. Además, el estudio de miscibilidad identificó una
carga de fármaco operable en el rango de 30 a 40 %. Los ASD con HPMC-AS se prepararon con
tecnología MBP y se descubrió que los productos resultantes eran pXRD amorfos tras la
preparación y el almacenamiento en condiciones de estabilidad de tensión acelerada de 40 ÿC/75
% de HR durante un máximo de 6 meses. Los valores de Tg del fármaco E amorfo y HPMCAS
fueron de 107 y 119 ÿC, respectivamente, mientras que MBP ASD del 30 % del fármaco E exhibió
una Tg única en el rango de 100–110 ÿC, dependiendo del contenido de humedad residual en
ASD (Shah et al. otros 2013).
El perfil de liberación del fármaco de MBP ASD se comparó con la forma cristalina (forma
cristalina inestable 1) utilizando el aparato de disolución USP y 900 ml de un medio tampón de
fosfato de pH 6,8 (Fig. 12.18). Se alcanzó una concentración de 35 ÿg/mL en 60 min y se mantuvo
una concentración de sobresaturación de 30 ÿg/mL hasta 3 h. La forma cristalina (forma cristalina
inestable 1), por otro lado, exhibió un pico inicial en la concentración, que fue seguido
inmediatamente por una caída en la concentración al valor estable de 1 ÿg/mL. Por lo tanto, con
MBP se logró un aumento de aproximadamente 20 a 30 veces en la solubilidad (en comparación
con la forma inestable 1) y el mantenimiento de los niveles de saturación (Shah et al. 2013).
En un estudio de biodisponibilidad relativa que comparó las formulaciones de MBP del fármaco
E con la forma cristalina (forma cristalina inestable 1), las formulaciones de MBP exhibieron
exposiciones mucho más altas después de una dosis única de MBP en comparación con la
formulación cristalina, como se ve en la Fig. 12.19 (Shah et al. 2013). La biodisponibilidad relativa
de las formulaciones de MBP fue de cuatro a cinco veces mayor que la de la formulación cristalina
(formulación en cápsula). Además, a diferencia de la formulación de cápsulas cristalinas que
alcanzó una meseta a la dosis de 600 mg, la exposición de MBP fue lineal a la dosis desde hasta 1200 mg.
392 R. Iyer et al.
ABC0-24h
Fase 1 fórmula
en cápsulas con
forma micronizada 1
(nM/
mg)
MBP-1
MBP-2
Concentración
normalizada
dosis
de
Tiempo (horas) Dosis (mg)
Fig. 12.19 Perfil farmacocinético y aumento de la exposición dependiente de la dosis observado con
formulaciones cristalinas y MBP del fármaco E (Shah et al. 2013)
12.6 Resumen y Conclusiones
La tecnología MBP es adecuada para compuestos con poca solubilidad y alta

punto de fusión, particularmente cuando se alternan tecnologías ASD como el secado por aspersión
y la extrusión por fusión en caliente no son fácilmente aplicables. Esta tecnología MBP ha sido
empleado para fabricar ASD de una serie de medicamentos poco solubles utilizando estabilizadores
polímeros iónicos, principalmente Eudragit L-100, L-100 55 y HPMC-AS. Drogas con alto
peso molecular, alto punto de fusión, baja solubilidad (< 10 mcg/mL) y log P de
mayores de 3 parecen ser muy adecuados para el proceso MBP. En todos los casos de MBP
TEA, la mayor tasa de disolución del fármaco en MBP se tradujo en mayor
biodisponibilidad y exposición en estudios preclínicos y clínicos.
La aplicación de la técnica MBP a diversos compuestos ha demostrado la utilidad
y la versatilidad de esta técnica. La técnica MBP es altamente adaptable a varias escalas de fabricación,
desde cantidades de miligramos durante la investigación preclínica hasta
cantidades de cientos de kilogramos en fase de producción con > 90 % de recuperación. Como se discutió
en capítulos anteriores, es una herramienta que ahorra material y puede proporcionar resultados reproducibles.
ASD con rendimiento superior, en algún sentido, en comparación con otras tecnologías ASD para cierto tipo
de compuestos. El aspecto de ahorro de material es muy importante en
las primeras etapas del desarrollo de fármacos para apoyar los estudios con animales cuando el suministro de fármacos
está limitado. Varios compuestos de investigación se han escalado desde unos pocos miligramos
a 100–1000 kg demostrando que es un proceso escalable y robusto. El MBP
La tecnología puede presentar una oportunidad notable para avanzar en ciertos productos poco solubles.
compuestos que de otro modo se considerarían no desarrollables.
Referencias
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biodisponibilidad mejoradas. Patente de EE. UU. 6,350,786 Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crison JR (1995) Una
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Capítulo 13
Consideraciones de procesamiento posterior
Susanne Page y Reto Maurer
13.1 Introducción
Independientemente de la tecnología de fabricación utilizada para crear la dispersión sólida

amorfa y la ruta de administración anticipada, se requiere un procesamiento posterior para
convertirla en la forma de dosificación final. Para una aplicación oral de un fármaco, las
tabletas son la forma de dosificación sólida preferida seguida de las cápsulas. El objetivo de
desarrollo se captura en el perfil del producto objetivo (TPP) y el perfil del producto objetivo
de calidad (QTPP), ya que estos definen el modo de liberación previsto, el tipo y el tamaño
aceptable de la forma de dosificación, la vida útil prevista y las condiciones de almacenamiento.
Por lo tanto, establecen el marco para los científicos de formulación, para ayudar a definir los
atributos de calidad críticos más importantes, como la cinética de disolución, la estabilidad
química y física, la apariencia y las propiedades mecánicas.
Cinética de disolución: En la mayoría de los casos, se desea que el fármaco se libere

inmediatamente de las tabletas o cápsulas, y solo en raras ocasiones se prevé una liberación
del fármaco prolongada o dependiente del pH. En ambos casos, el mecanismo para alcanzar
el potencial de sobresaturación de la dispersión sólida amorfa debe mantenerse en la forma
de dosificación final. Por lo tanto, el formulador debe comprender claramente todos los
factores que influyen en la cinética de disolución y el potencial de sobresaturación. La cantidad
de fármaco liberada determinada en una prueba de disolución estándar es la suma de
diferentes procesos que ocurren al mismo tiempo, a saber, la liberación del fármaco de la
dispersión sólida amorfa, la nucleación y el crecimiento de cristales. La cantidad de fármaco
liberado por tiempo (dW/dt) es directamente proporcional al coeficiente de difusión (D), el
área superficial del sólido (A), la diferencia entre la concentración de saturación (cs) y la
concentración de fármaco en solución en el tiempo t (ct), e indirectamente proporcional al
espesor de la capa de difusión (L) según Noyes y Whitney y Nernst y Brunner (Dokoumetzidis
y Macheras 2006). El
S. Page ( ) · R. Maurer
Investigación y desarrollo de formulaciones, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilea, Suiza Correo
electrónico: susanne.page@roche.com

396 S. Page y R. Maurer
El impacto del área superficial en la cinética de disolución se ilustró comparando la velocidad

de disolución de las tabletas de cefdinir obtenidas mediante secado por aspersión (SD) o un
proceso antidisolvente supercrítico (SAS) (Park et al. 2010), y mediante otro ejemplo de
disoluciones sólidas . persiones que contienen indometacina (IMC) y polietilenglicol 6000 (PEG
6000; Ford y Elliott 1985). Curiosamente, la liberación más rápida no siempre se obtiene de las
partículas más pequeñas (Ford y Elliott 1985). Esta observación podría explicarse por el hecho
de que no solo la cantidad de sustancia farmacológica liberada por tiempo es bastante alta
para partículas muy pequeñas, sino que también la nucleación y, posteriormente, el crecimiento
de cristales son rápidos. En particular, este aspecto es importante cuando la dispersión sólida
necesita ser molida/micronizada antes del procesamiento posterior. El área superficial o la
distribución del tamaño de las partículas de dichos sistemas podría ser un atributo crítico del
material (CMA) y debe investigarse cuidadosamente y controlarse posteriormente. Además del
tamaño de partícula de la dispersión sólida amorfa, la selección del tipo y la cantidad de
excipientes presentes en la forma de dosificación final también tendrá un efecto importante
tanto en el propio procesamiento posterior como en el perfil de liberación del fármaco. Como
ejemplo, las investigaciones de Lepek et al. ilustrar este punto. Compararon el efecto de la
lactosa y la celulosa microcristalina (MCC) durante la compresión directa de formulaciones que
contenían telmisartán amorfo, y mostraron una fluidez y compresibilidad mejoradas para las
mezclas finales que contenían celulosa microcristalina. Investigaciones posteriores demostraron
que el tiempo de desintegración varió de 30 s para la formulación que contenía
carboximetilalmidón sódico, 1 min para croscarmelosa sódica y glicolato de almidón, hasta 30
min para formulaciones con almidón de patata (Lepek et al. 2013). La cinética de disolución del
producto farmacéutico final también depende de la relación entre la dispersión sólida y los
excipientes en el producto farmacéutico, y de las condiciones de procesamiento durante la
fabricación posterior, como la compactación del rodillo y la fuerza de compresión. Además, la
disolución del producto final podría cambiar durante el almacenamiento como se describe a
continuación.
Cuando un componente amorfo se expone a altas temperaturas y/o humedad relativa por
encima de la temperatura de transición vítrea (Tg), el sistema amorfo se transforma en un
estado gomoso. Las moléculas en estado gomoso son móviles y pueden formar puentes entre
partículas o formar agregados de partículas, lo que a menudo resulta en la fusión de partículas
(Descamps y Palzer 2007). Este efecto de la fusión de partículas se puede magnificar en
partículas de dispersión sólidas amorfas con un área superficial grande (Matteucci et al. 2007; Alonzo et al.
2011; Shah et al. 2013).
Las dispersiones sólidas amorfas, particularmente el polvo a granel microprecipitado (MBP)
amorfo o el polvo secado por aspersión, tienen un área superficial grande. Por ejemplo, se
obtuvo un área superficial de 23–24 m2/g para la dispersión sólida amorfa de vemurafenib con
MBP (Shah et al. 2013). De manera similar, se obtuvieron áreas de superficie en el rango de
23–51 m2/g para itraconazol (ITZ) MBP con carga de fármaco en el rango de 33–50 %
(Matteucci et al. 2007). En general, el polvo de área superficial grande se disuelve más rápido
que el polvo de área superficial pequeña siguiendo la ecuación de Noyes y Whitney y Nernst y
Brunner. Sin embargo, en el caso de la dispersión amorfa, el fenómeno de disolución no es
sencillo. Debido a la posible fusión de partículas bajo condiciones de tensión, la dispersión
sólida amorfa con un área superficial grande puede disolverse más lentamente que un área
superficial pequeña si la dispersión sólida amorfa se fusiona en agregados duros.
13 Consideraciones sobre el procesamiento posterior 397
La fusión de partículas poliméricas amorfas por encima de su Tg es un proceso de

coalescencia lento probablemente impulsado por la energía superficial, que reduce el volumen
libre y el área superficial total (Rosenzweig y Narkis 1983; Palzer 2011). Dado que las dispersiones
amorfas suelen tener un componente polimérico, la sinterización de los coloides poliméricos
amorfos se produce a/o por encima de la Tg , que depende del tamaño de partícula y la fracción
de empaquetamiento dentro del polímero según lo determinado por la viscosidad del fundido (Mazur et al. 1997).
Estabilidad química y física: debido al hecho de que el principio activo está presente en forma
amorfa de alta energía en la formulación, la estabilidad química del sistema puede verse alterada
en comparación con las formulaciones que contienen el principio activo cristalino. Además, el
polímero en sí mismo puede interactuar y desencadenar inestabilidad con el ingrediente
farmacéutico activo (API), como lo demostraron Dong y Choi para el succinato de acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). Este polímero puede sufrir hidrólisis en condiciones de
procesamiento duras (p. ej., calentamiento a 140 ÿC hasta 5 h) con la generación de ácido
succínico y ácido acético, que pueden formar enlaces éster con los grupos hidroxilo presentes en
el API. Esto fue demostrado por los autores para el compuesto modelo A, donde los ésteres de
succinato del compuesto modelo y su epímero se encontraron en el producto, así como para la
difilina (Dong y Choi 2008).
La recristalización de la sustancia farmacológica se puede desencadenar por absorción de
agua/presencia de humedad y entrada de energía en forma de calor o estrés mecánico.
La absorción de agua por parte de la dispersión sólida amorfa conduce a una disminución de la
Tg del sistema ya que la Tg del agua es muy baja (ÿ137 ÿC), y a un aumento de la movilidad
molecular debido a la ruptura de los enlaces de hidrógeno intermoleculares (Ahlneck y Zografi
1990). El agua puede estar presente en la propia dispersión sólida amorfa en forma de humedad
residual, o puede introducirse en el sistema por la humedad unida a los excipientes y el agua
utilizada como líquido de procesamiento, por ejemplo, durante el recubrimiento de la película. La
energía se transfiere a la dispersión sólida amorfa al moler, compactar y comprimir el material.
Se produjo una transferencia de energía directa cuando se utilizaron molinos de chorro o de
pasadores de alta velocidad periférica (por ejemplo, molinos de acción de choque) para la
molienda (Colombo et al. 2009). Más abajo, el material se llena directamente en cápsulas, se
comprime en tabletas (si la densidad aparente es razonablemente alta) o se granula en seco. En
caso de granulación en seco y compresión de comprimidos, la presión aplicada al sistema puede
inducir la separación de fases amorfa-amorfa en estos sistemas (Ayenew et al. 2012a) y aumentar
el grado de cristalización (Ayenew et al. 2012b). La recristalización de la sustancia farmacológica
también se puede desencadenar cuando se aplica una capa de película; además del efecto del
agua antes mencionado, la temperatura utilizada en el proceso debe seleccionarse
cuidadosamente. Finalmente, la configuración del empaque para el producto farmacéutico final
debe seleccionarse para mantener la estabilidad durante la vida útil del producto.
Propiedades físicas y mecánicas: Dependiendo de la tecnología de fabricación utilizada para la

fabricación de la dispersión sólida amorfa, el material tendrá diferentes propiedades físicas que
impactarán claramente en el comportamiento de flujo y compresión del material. La comparación
de polvos secados por aspersión, por ejemplo, con extruidos molidos revelará la diferencia de
ambos materiales. Las partículas secadas por aspersión más pequeñas tienen una mayor
tendencia a la cohesión y, por lo tanto, afectan el flujo de polvo. En el otro
Por otro lado, el material tiene una porosidad más alta en comparación con los extruidos densos, lo que
facilita la compresión de la tableta. Además de las propiedades físicas y mecánicas de los materiales,
las propiedades del material sujeto a una tensión aplicada son claramente importantes para todo el
proceso de procesamiento posterior. Iyer et al. (2013) compararon polímeros, como copovidona y
HPMCAS, con otros excipientes como lactosa, MCC o fosfato de calcio dibásico anhidro (DCP-A) y
demostraron que los propios polímeros presentan presiones de compresión en el extremo bajo pero
aceptable del espectro. (fracción sólida; SF = 0,85). MCC y lactosa están en el rango típico, y DCP-A
requiere presiones de compresión extremadamente altas para obtener la misma fracción sólida (para
DCP-A el valor se extrapoló a SF = 0,85). La modificación de los polímeros mediante SD o extrusión
por fusión en caliente (HME) condujo a un aumento de la presión de compresión del 24 % en el caso
de HPMCAS secado por aspersión, del 61 % en el caso de HPMCAS extruido por fusión y una
disminución de aproximadamente el 10 % tras la extrusión de copovidona. Los mismos autores también
investigaron las resistencias a la tracción de los materiales en una fracción sólida de 0,85 y observaron
una disminución de la resistencia a la tracción para los polímeros extruidos por fusión en comparación
con el polímero tal cual, mientras que se observó un aumento en la resistencia a la tracción para los
polímeros secados por aspersión. HPMCAS, lo que indica una capacidad mejorada para formar
compactos fuertes. Otras pruebas mostraron que, además de la presión de compresión y la resistencia
a la tracción, otros parámetros como la dureza dinámica, el índice de fractura frágil y el índice de unión
dinámica también se vieron alterados por SD o HME (Iyer et al. 2013).
Las siguientes secciones brindarán una descripción detallada del procesamiento posterior de las
dispersiones sólidas amorfas fabricadas por diferentes tecnologías. En general, se puede concluir que
el proceso aguas abajo debe evitar el uso de agua, temperaturas y presiones más altas tanto como sea
posible.
13.2 Procesamiento posterior de extruidos de fusión en caliente
HME es una tecnología basada en la fusión ampliamente utilizada para la fabricación de productos
intermedios amorfos en los que el API se dispersa molecularmente en una matriz polimérica estabilizadora.
La cantidad de polímeros aprobados para aplicaciones farmacéuticas es limitada y un polímero preferido
puede tener una serie de desafíos inherentes en términos de procesabilidad, rendimiento de disolución
y procesamiento posterior. Por ejemplo, los polímeros de uso común como Eudragit® L100-55 y las
povidonas de pesos moleculares más altos muestran una alta viscosidad en estado fundido y solo
pueden extruirse con la incorporación de plastificantes adecuados. En algunos casos, el propio API
tiene un efecto plastificante significativo sobre el polímero.
El estado amorfo de alta energía del intermedio HME se facilita aplicando tensión de cizallamiento
y energía térmica a una mezcla de polvo físico para superar la red cristalina del fármaco y ablandar el
polímero permitiendo la fusión con los excipientes. El proceso de extrusión es seguido por un paso
inmediato de solidificación o enfriamiento para congelar el estado vítreo e inmovilizar las moléculas API
incorporadas.
Los intermedios extruidos obtenidos normalmente no se consideran el producto farmacéutico final,
ya que normalmente aparecen como hebras sólidas o películas de longitud indefinida que
tiene que moldearse, cortarse o molerse para procesarlo más en la forma de dosificación sólida final deseada. A
diferencia de otras tecnologías de fabricación para dispersiones sólidas amorfas, los extruidos son partículas
densas que tienen una alta densidad aparente, lo que permite el llenado de cápsulas con una mezcla de polvo o
compresión directa.
13.2.1 Mezclas de polvo y compresión directa
Conformación directa de extruidos: en la literatura, las formas de dosificación más destacadas descritas para las
dispersiones sólidas fabricadas por HME son tabletas y cápsulas. El enfoque más simple para producir tabletas
es cortar manualmente las hebras solidificadas en minimatrices cilíndricas (Bruce et al. 2007; Schilling et al.
2008; Read et al. 2010; Dierickx et al. 2012). Este proceso de formación directa es muy adecuado para tamaños
de lotes pequeños donde la uniformidad del peso de las partículas se puede asegurar mediante el control de
peso individual. Para tamaños de lotes grandes, la conformación directa y el calandrado automático son mucho
más desafiantes, ya que deben estar precedidos por un proceso HME estable y no pulsátil que facilite dimensiones
consistentes de hebras o películas.
Molienda de extruidos: Feng et al. (2012) y Jijun et al. (2010) prepararon tabletas simplemente mezclando una
fracción de tamiz definida de los extruidos pulverizados con excipientes funcionales y comprimiéndolos
directamente con una prensa de un solo punzón. Jijun et al. (2010) demostraron que el tamaño de partícula de
los extruidos molidos tuvo un impacto en la cinética de disolución, así como en la fluidez de la mezcla de polvo
final para compresión directa.
Demostraron que la disolución de las partículas más finas era inferior en comparación con el rendimiento de la
fracción de tamiz más gruesa y que la fluidez disminuía con la reducción del tamaño de las partículas (Jijun et al.
2010). El mismo grupo también investigó el proceso de procesamiento comparando la calidad y el rendimiento
de las tabletas comprimidas directamente con las tabletas generadas mediante granulación húmeda de los
extruidos molidos (Jijun et al. 2011).
El proceso de granulación en húmedo inició la recristalización durante el almacenamiento, lo que dio como
resultado perfiles de liberación de disolución diferentes.
Deng et al. produjo hebras de HME de 2 mm de diámetro que se redimensionaron utilizando un triturador
Fitz® Mill. El polvo resultante se mezcló con relleno, desintegrantes y lubricantes y se comprimió directamente
en tabletas. Se utilizaron diferentes superdesintegrantes para investigar el impacto en la cinética de disolución.
Alternativamente, prepararon gránulos de 1 mm de espesor utilizando un granulador. Los gránulos simplemente
se llenaron en cápsulas de gelatina dura y también se usaron para pruebas de disolución (Deng et al.
2013). En otro ejemplo, Kindermann et al. molió las hebras de HME con un molino ultracentrífugo y usó la
fracción de tamiz de 355–500 ÿm para preparar tabletas de doble capa con perfiles de liberación personalizados
(Kindermann et al. 2012).
Leer et al. utilizó un molino criogénico para los extruidos de ketoprofeno amorfo para producir partículas con
un tamaño medio de 15 a 250 ÿm. La fracción molida alcanzó el 100 % de disolución después de aproximadamente
600 min, mientras que las varillas cortadas manualmente se erosionaron lentamente dando como resultado una
disolución de solo el 50 % en el mismo lapso de tiempo. La molienda criogénica puede ser una ventaja en los
casos en que se deben moler polímeros de bajo punto de fusión o cuando las hebras obtenidas muestran falta
de fragilidad (Read et al. 2010).
120
100
80
60
40
playa 125-250 micras
>1000ÿm 90-125 micras

20
500-1000 ÿm <90 micras
250-500 micras
0
0 50 100 150 200 250 300 350
tiempo [min]
Fig. 13.1 Liberación de itraconazol (ITZ) a partir de extruidos de fusión en caliente en función del tamaño de partícula.
(canasta USP2, fluido gástrico simulado)
El impacto del tamaño de partícula en el rendimiento de disolución también se observó para los extruidos
ITZ-Soluplus® amorfos. Se compararon muestras de fracciones de tamiz definidas, así como muestras de
hebras sin moler (líquido gástrico simulado, n = 6). Los resultados (Fig. 13.1; datos no publicados) mostraron
claramente que después de 100 min, el API de partículas molidas con un tamaño medio de partícula superior a
250 ÿm se disolvió por completo, mientras que la disolución de partículas más finas fue significativamente más
lenta e incompleta.
Las hebras sin moler se estaban erosionando constantemente, lo que resultó en una disolución de casi el 100
% después de 330 min. Para esta formulación, las partículas más gruesas fueron más beneficiosas que los
grados más finos, posiblemente como resultado del hinchamiento del polímero o de los efectos de recristalización
concurrentes.
Efecto de los excipientes: la composición y las propiedades del polvo de la mezcla inicial de API, polímero y
excipientes adicionales no solo afectan el proceso de extrusión sino también el proceso posterior. La formulación
tiene que exhibir suficiente fluidez para facilitar un flujo de extruido constante y un grado de llenado del tornillo
que asegure hebras HME uniformes y un rendimiento aceptable. Muchos de los polímeros farmacéuticos
disponibles muestran poca fluidez y, por lo tanto, se debe considerar la adición de ayudantes de flujo como el
dióxido de silicona o la aplicación de polímeros y excipientes de flujo libre.
Godderis et al. investigó las propiedades de fluidez y la densidad aparente de los sistemas ternarios que
contenían el principio activo, Eudragit® E100 y el tocoferilo polietileno tensioactivo
succinato de glicol (TPGS). Mediante la estimación de la relación de Hausner y el índice de Carr, se

evaluó la mejor relación de excipientes con respecto a la fluidez (Goddeeris et al. 2008).
Los fabricantes de polímeros también reconocen la necesidad de excipientes de flujo libre para HME
farmacéutico. Por ejemplo, Soluplus® se desarrolló como potenciador de la disolución y la solubilidad
especialmente para aplicaciones HME y muestra propiedades de fluidez favorables.
Otro aspecto importante es la densidad aparente de la mezcla inicial. Si la densidad aparente es

demasiado baja, la unidad de alimentación, que generalmente se basa en un sistema de doble tornillo,
se convierte en la parte limitante del equipo con respecto al rendimiento y al grado de llenado del tornillo.
Por lo tanto, se solicita al formulador que equilibre las propiedades de fluidez suficientes, la densidad
aparente y la distribución del tamaño de las partículas, que deben ser similares para todos los
ingredientes a fin de evitar la desmezcla.
Las ventajas de un fármaco formulado como una dispersión sólida a veces no se reflejan en la
forma de dosificación final, ya que muchos polímeros hidrófilos tienden a hincharse y formar matrices
de gel cuando se exponen a un entorno acuoso. Este efecto puede cambiar la cinética de disolución
del perfil de liberación inmediata objetivo a un proceso de erosión más lento. Una opción para mejorar
la tasa de disolución de tales formulaciones es reducir el contenido de dispersión sólida en la forma de
dosificación sólida final agregando grandes cantidades de un diluyente como MCC fino (DiNunzio et al.
2012) o lactosa (Jijun et al. 2011) como fase externa a los extruidos molidos antes de la compresión
directa. Estos excipientes actúan como espaciadores que aumentan la porosidad y previenen la
formación de estructuras de gel que se desintegran lentamente. En este caso, el formulador debe tener
en cuenta que la carga de fármaco en la dispersión sólida ya está reducida, ya que normalmente
contiene cantidades sustanciales de polímero estabilizador.
Un enfoque diferente para superar la gelificación de polímeros es agregar sales inorgánicas como
el bicarbonato de potasio. Pueden facilitar la deshidratación y la precipitación de los polímeros en un
entorno acuoso, lo que se refleja en un perfil de disolución mejorado (Hughey et al. 2013).
Otra posibilidad para ajustar la cinética de disolución es incorporar excipientes específicos

directamente en el extruido. Formadores de poros solubles en agua como manitol (Deng et al. 2013),
ácido cítrico y sacarosa (Schilling et al. 2008) , así como polímeros solubles en agua como hipromelosa,
óxido de polietileno (Read et al. 2010) o poloxámeros ( Zhu et al. 2006) se puede extruir junto con el
API y el polímero estabilizador y también se ha demostrado que estos mejoran la velocidad de
disolución.
13.2.2 Revestimiento de película
Como último paso en el proceso posterior, se debe prestar la debida atención al recubrimiento de las
tabletas, específicamente para evitar que las dispersiones sólidas higroscópicas absorban humedad o
para facilitar un perfil de liberación específico. Jijun et al. describió el recubrimiento de tabletas a base
de HME con una capa de Opadry® amb (Jijun et al. 2010, 2011). En este caso, las propiedades
fisicoquímicas del API amorfo deben monitorearse cuidadosamente para excluir la recristalización
durante el proceso de recubrimiento.
13.3 Procesamiento posterior de polvos atomizados
Los polvos secados por aspersión a menudo exhiben partículas relativamente pequeñas que representan un
área de superficie grande, baja densidad aparente y, a menudo, muestran poca fluidez. Por lo tanto, a menudo un
Se necesita un paso de precompactación durante el procesamiento posterior para aumentar
la densidad aparente a un nivel que luego permita la compresión de tabletas o el llenado de cápsulas.
Al mismo tiempo, esto reduce el área superficial del material que podría tener un
impacto en la tasa de liberación del fármaco, especialmente cuando no se presta la atención adecuada a
la composición de la formulación.
La característica del polvo, por ejemplo, fluidez, tamaño de partícula y densidad aparente, del
El material secado por aspersión se puede mejorar utilizando un lecho fluido interno en el secador por aspersión.
Alternativamente, otras tecnologías de fabricación, como el recubrimiento/capas de lecho fluido
o granulación por aspersión, donde la solución orgánica que contiene el principio activo y
el polímero se pulveriza sobre un soporte, se puede utilizar.
13.3.1 Mezclas de polvo, granulación en seco y compresión
Efecto de los excipientes: un problema que a menudo se describe en la literatura para formulaciones de
cápsulas o tabletas no formuladas o mal formuladas que contienen
polvos es la formación de tapones duros que inhiben la disolución. Langham et al. investigó el comportamiento
de disolución de dispersiones sólidas amorfas secadas por aspersión de
felodipino y copovidona, y mostró que la compactación conduce a una disminución significativa en la velocidad
y el grado de disolución, que depende de la carga de fármaco (Langham
et al. 2012). Falsificaciones et al. mostró que la velocidad de disolución del material amorfo en relación con el
fármaco cristalino se ralentizaba tras la exposición a la disolución acuosa
medio, y que esto puede atribuirse a la rápida conversión inicial del material amorfo en cristalino. El depósito
del fármaco cristalino sobre el insoluble
excipiente MCC, que se usó como relleno en la formulación, formó un tapón duro en
la superficie de las cápsulas inhibiendo así la disolución. Por lo tanto, la adición de cargas de disolución rápida
o fácilmente dispersables debería mejorar la desintegración/inicial
tasa de disolución, que fue demostrada por Fakes et al. comparando el efecto
de lactosa y MCC como rellenos, mostrando claramente que la tasa de disolución significativamente
mejorado para la formulación que contiene lactosa (Fakes et al. 2009).
Los procesos físicos subyacentes que dieron como resultado un rendimiento de disolución deficiente
de una dispersión sólida amorfa encapsulada que consiste en celecoxib amorfo,
la polivinilpirrolidona (PVP) y la meglumina fueron investigadas por Puri et al. (2011).
Llegaron a la conclusión de que la rápida hidratación de la cápsula en medios acuosos conduce a la lixiviación
de la meglumina; lo que resulta en una disminución de la proporción de celecoxib amorfo a PVP
y la interacción en la dispersión sólida que provoca la hidrofobización de la PVP. El
Enlace H mediado por agua interconectado en la dispersión sólida amorfa promovida en la cohesividad de las
terpartículas y la formación de un tapón no dispersable (Puri et al. 2011). En
Para eludir las interacciones interfaciales no deseadas, propusieron la modificación de la superficie mediante
el recubrimiento de partículas, la reducción del área de superficie expuesta y el uso de alta especificidad.
área de superficie y/o excipientes adsorbentes de superficie como espaciadores en la mezcla de formulación
como medidas eficaces para mejorar el comportamiento de disolución. Para mejorar la
humectabilidad del material secado por pulverización, los tensioactivos pueden integrarse en las dispersiones
sólidas secadas por pulverización. Este enfoque necesita una cuidadosa consideración ya que la presencia
de tensioactivos en dispersiones sólidas amorfas atomizadas pueden afectar significativamente
la compresibilidad del material, lo que resulta en una disminución de la resistencia de las tabletas, un aumento
deformación elástica y capping (Roberts et al. 2011).
Efecto de la compactación/ compresión: El efecto de la compresión sobre el comportamiento de fase de la

dispersión sólida amorfa fue investigado en detalle por primera vez por Ayenew et al.
Demostraron que la compresión puede resultar en una separación de fases amorfa-amorfa
en dispersiones sólidas, y que este efecto es más pronunciado en composiciones metaestables de
dispersiones sólidas (Ayenew et al. 2012a). Más evidencia de que la compresión
puede conducir a una mayor cristalinidad durante el almacenamiento puede ser encontrado por Leane et al. (2013).
Compararon la cristalinidad de tabletas preparadas a partir de gránulos compactados con rodillos,
tabletas preparadas por compresión directa y mezclas llenas en cápsulas sin compresión bajo prueba de
estabilidad acelerada. El grado de cristalinidad aumentó con
número creciente de pasos de compresión (Leane et al. 2013).
A este respecto, el efecto de los rellenos sobre la estabilidad física del comprimido
tabletas fue investigado por varios grupos de investigación. Leane et al. comparó el efecto
de MCC, manitol y lactosa, y mostró que se observó una mayor estabilidad física para las formulaciones que
contienen MCC, lo que se atribuye a que MCC
se deforma principalmente por deformación plástica, mientras que la lactosa y el manitol se deforman por
fractura frágil (Leane et al. 2013). Con base en las investigaciones realizadas por Schmidt et al.
(2003), la carragenina tiene el potencial de proteger a los fármacos de la transformación polimórfica durante
la compresión del comprimido. Dhumal et al. (2007) también investigó el efecto
de carragenina (Gelcarin® GP-379) sobre la estabilidad física de dispersiones amorfas secadas por
atomización tras la compresión y el almacenamiento. Estabilidad física de las tabletas.
mejoró cuando la carragenina se coprecipitó con la dispersión sólida en el SD
proceso en comparación con una mezcla física (PM) con carragenina o con la dispersión sólida sola. Este
efecto puede atribuirse a la acción de amortiguación proporcionada por
carragenina, que libera estrés mecánico por expansión y almacena menos estrés en
la tableta. Se supone que la mejor estabilidad del coprecipitado está relacionada con la
proximidad de carragenina, celecoxib y PVP en el coprecipitado en comparación
al PM (Dhumal et al. 2007).
13.3.2 Recubrimiento en lecho fluido/ capas y granulación por aspersión
La baja densidad aparente y la mala fluidez asociadas con los polvos secados por aspersión
puede eludirse fabricando la dispersión sólida amorfa ya sea por
revestimiento/capas o granulación en lecho fluidizado, en particular granulación por pulverización. En ambos
En algunos casos, se aplica una solución orgánica, que consta del principio activo, el
polímero y otros posibles excipientes, sobre un relleno que puede ser un gránulo esférico
(capas de lecho fluido) o un excipiente convencional. El desarrollo de partículas en capas de
fármaco recubiertas de barrera está descrito por Puri et al. Después de aplicar una solución
metanólica que contiene celecoxib, PVP y meglumina (contenido sólido: 10 % p/v) sobre
MCC en un proceso Wurster, se aplica una capa de película a las partículas para evitar la
formación de una masa aglomerada en forma de cápsula sobre disolución y mejorar la
estabilidad física del sistema. Los autores investigaron tres materiales diferentes para el
revestimiento de la película, a saber, inulina, alcohol polivinílico (PVA) y ftalato de acetato de
polivinilo (PVAP), y finalmente seleccionaron PVA para el estudio de estabilidad acelerada (Puri et al.
2012). Oshima et al. aplicó una solución orgánica de ITZ, polisorbato 80 e hipromelosa o
ftalato de hipromelosa a una mezcla de polvos que consistía principalmente en Ceolus RC®
(un grado coloidal de MCC, cuya superficie está cubierta con carmellosa sódica) en un
proceso de recubrimiento en lecho fluido. La fluidez de los gránulos obtenidos se optimizó
añadiendo 0,1 % de ácido silícico anhidro ligero como modificador de superficie.
Se optimizó la cantidad de desintegrante y finalmente se seleccionó 2 % de croscarmelosa
sódica (Oshima et al. 2007). Chowdary y Rao probaron un enfoque similar y aplicaron una
solución ITZ orgánica en tres superdesintegrantes diferentes, o lactosa o MCC, e investigaron
el comportamiento de disolución (Chowdary y Rao 2000). Las dispersiones sólidas en
superdesintegrantes dieron velocidades de disolución mucho más altas que las dispersiones
en otros excipientes (Ac-Di-Sol > Kollidon CL > Primojel > MCC > lactosa).
La absorción de humedad durante un proceso de recubrimiento de película acuosa puede

conducir a un mayor nivel de cristalinidad, como se muestra durante las pruebas de
estabilidad. No se observaron diferencias entre una formulación que contenía una barrera
contra la humedad (Opadry® amb) y un sistema Opadry® II (Leane et al. 2013). Sin embargo,
se observó una absorción de humedad reducida y una estabilidad física mejorada cuando se
recubrió una tableta que contenía una dispersión sólida amorfa e higroscópica con ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) usando solventes orgánicos (Reven et al. 2013).
13.4 Proceso aguas abajo de MBP
Los MBP suelen ser polvos de flujo libre. MBP exhibe cierta porosidad y rugosidad superficial
en comparación con las partículas preparadas por HME (Dong et al. 2008). Una comparación
del área superficial específica (BET) mostró que las partículas de MBP tenían un área
superficial específica 47 veces mayor, aun así la densidad real era comparable (1,33 y 1,30
g/cm3 para el producto MBP y HME, respectivamente) (Dong et al. 2008). En el caso de
vemurafenib, la MBP se describe como una red esponjosa que tiene poros en la
rango de 50 a 200 nm y algunas burbujas más grandes en el rango de 3 a 10 ÿm (Shah et al.

2013). Las propiedades de las partículas de MBP dependen y se pueden rastrear hasta los parámetros
del proceso utilizados para la precipitación. Especialmente, la cantidad de API y polímero disueltos en
la fase orgánica, así como la proporción de solvente a antisolvente, son parámetros de proceso críticos
en los procesos MBP (Shah et al. 2012) y tienen un impacto directo en la porosidad, rugosidad de la
superficie, tamaño y densidad aparente de las partículas.
Una comparación de dos formulaciones de cápsulas diferentes que contenían 40 mg de vemu
rafenib como MBP, una obtenida mediante mezcla en seco y la otra mediante un proceso de mezcla
en húmedo, mostró que los valores medios de AUC0ÿinf (86,2 ± 52,1 ÿMh y 79,8 ± 42,8 ÿMh ) y la
Cmax fueron comparables entre sí en un estudio de biodisponibilidad humana de dosis única de 160
mg. El AUC y la Cmax en cada caso fueron mayores que los de la formulación de referencia cristalina
(Shah et al. 2013).
13.4.1 Mezcla de polvo, granulación en seco y compresión
Molienda de MBP: dependiendo del tamaño de partícula de la MBP, se puede recomendar un paso de
molienda antes de cualquier procesamiento posterior del material. La molienda se puede realizar
utilizando diferentes tipos de molinos, como molinos de chorro, molinos de pasadores, molinos de
martillos, etc. La selección del tipo de molino así como los parámetros de proceso utilizados tendrán
un impacto en el tamaño de partícula final obtenido. El tamaño de partícula en sí mismo no solo tendrá
un efecto en el comportamiento de disolución (Shah et al. 2013), sino que también podría afectar todo
el procesamiento posterior, ya que la fluidez del material molido por chorro podría no ser adecuada
para una fabricación posterior robusta.
La selección del propio procesamiento posterior depende en gran medida de la densidad aparente
del material obtenido. En el caso de una densidad aparente suficientemente alta, podría usarse un
enfoque de compresión directa; de lo contrario, se recomienda aumentar la densidad aparente mediante
un proceso de compactación con rodillos.
Efecto de los excipientes: según el comportamiento de humectación de las partículas de MBP, que
depende en gran medida de la proporción de fármaco a polímero, la lipofilicidad del compuesto y la
hidrofilicidad del polímero utilizado (Shah et al. 2012), se necesitan excipientes adicionales . agregarse
durante el procesamiento posterior. Se pueden agregar excipientes funcionales como agentes
humectantes, deslizantes, rellenos y desintegrantes intra o extragranulares para mejorar la
humectabilidad del MBP, mejorar la fluidez de la mezcla en polvo y evitar que el material se pegue a
los rodillos/punzones. y permitir un comportamiento de desintegración/disolución rápido de los gránulos/
tabletas. El tipo y la cantidad de los diferentes excipientes deben ajustarse cuidadosamente.
Efecto de la compactación/ compresión: Los parámetros del proceso, como la fuerza de compactación,
el ancho del espacio y el tamaño de la pantalla utilizados para romper las cintas, pueden tener un
impacto en las propiedades de los gránulos y las tabletas. La fuerza de compactación y el ancho del
espacio deben seleccionarse de manera que los gránulos tengan una densidad aparente suficientemente
alta, pero aún puedan comprimirse en tabletas. En otras palabras, se debe evitar la sobrecompactación
ya que esto conduce a tabletas con una dureza insuficiente.
El tamaño de la pantalla utilizada en la unidad granuladora debe seleccionarse en función del ancho
del tamaño de tableta previsto de las concentraciones de dosis más bajas. Los gránulos deben
caracterizarse minuciosamente para obtener una buena comprensión del proceso. Las pruebas de
disolución de los gránulos brindan información adicional sobre el proceso y ayudan a vincular los atributos
medidos de la MBP pura con los de la tableta final. Se recomienda encarecidamente investigar el efecto
de la fuerza de compactación del rodillo, el ancho del espacio, la fuerza de compresión y otros posibles
parámetros críticos del proceso (pCPP) en las propiedades de la tableta, como la dureza, el tiempo de
desintegración, la abrasión, la disolución, etc. Los parámetros de proceso seleccionados deberían permitir
una fabricación robusta de tabletas de MBP al final.
Dependiendo del perfil de producto deseado, se puede aplicar un recubrimiento de película a las tabletas.
Los parámetros de recubrimiento de la película deben seleccionarse con cuidado para evitar que los
granos de las tabletas absorban agua y expongan las tabletas a altas temperaturas. Tanto el agua como
la temperatura podrían conducir de otro modo a una mayor movilidad molecular en el sistema amorfo y la
sustancia farmacológica podría recristalizarse a partir de la dispersión sólida amorfa.
13.5 Procesamiento posterior de sistemas basados en sílice mesoporosa
Los sistemas de administración de fármacos de sílice mesoporosa se caracterizan por una estructura de
poros única en la que la sustancia farmacológica queda atrapada a nivel molecular. Al entrar en contacto
con líquidos, el fármaco se libera de los poros a una determinada velocidad, que depende, entre otros
factores, del tamaño de los poros de la sílice mesoporosa y del grado de carga (Mellaerts et al. 2007). El
paso limitante de la velocidad de liberación del fármaco parece ser el tiempo necesario para la difusión
fuera de los poros internos, que es una función del tamaño de las partículas de sílice y del diámetro del
poro, como lo demuestran las investigaciones de la liberación del fármaco de diez moléculas de fármaco
fisicoquímicamente diferentes (Speybroeck). et al. 2009).
Esto indica que la estructura de poros debe mantenerse durante el procesamiento posterior. Los atributos
críticos del material de las partículas de sílice mesoporosa son la baja densidad aparente (por debajo de
0,1 g/cm3), la compresibilidad y la fluidez deficientes (Vialpando et al. 2011), lo cual es un desafío para
el desarrollo de tabletas. La granulación en seco o la compresión directa se han investigado principalmente
como métodos de procesamiento posteriores, pero una referencia también menciona la granulación en
húmedo.
13.5.1 Mezclas de polvo, granulación en seco y compresión directa
Proceso de carga de sílice mesoporosa: las partículas de sílice mesoporosa se pueden cargar con
una amplia gama de diferentes sustancias farmacológicas utilizando diferentes métodos de carga.
Las investigaciones demostraron que el método de carga tuvo un impacto en el grado de carga, el
grado de cristalinidad residual, así como la densidad aparente (Limnell et al. 2011) , lo que afectó
el rendimiento del producto farmacéutico final.
Efecto de los excipientes: la cinética de disolución se puede alterar agregando excipientes

adicionales, como lo demostró Limnell et al., quienes observaron un aumento en la cantidad de
IMC liberada cuando se mezclaron partículas de sílice mesoporosa con excipientes. El aumento
en la liberación se atribuyó a la PVP K30 en la mezcla de excipientes, que funcionó como inhibidor
de la precipitación (Limnell et al. 2011). Speybroeck et al. realizaron una investigación sistemática
sobre la adición de inhibidores de la precipitación. (2010) al evaluar el comportamiento in vitro e in
vivo de formulaciones que consisten en sílice mesoporosa ordenada SBA-15 cargada con ITZ y
HMPC o HPMCAS, respectivamente. Debido a la solubilidad dependiente del pH, HPMCAS no
pudo evitar la precipitación de ITZ in vitro a pH bajo e incluso tras la transferencia a FaSSIF, donde
se produjo una rápida precipitación de ITZ a pesar de que se disolvió una cantidad mínima o nula
de HPMCAS. A diferencia de HPMCAS, HPMC pudo mantener la sobresaturación in vitro y
condujo a un aumento de más del 60 % en la absorción en comparación con las partículas de
SBA-15 cargadas con ITZ en un estudio de farmacocinética (PK) en ratas. El PM de las partículas
SBA-15 cargadas con ITZ y HPMC (1:4:6) alcanzó el 88 % del AUC en relación con Sporanox®,
que se utilizó como referencia en este estudio (Speybroeck et al. 2010). Se obtuvo una
biodisponibilidad similar de SBA-15 cargado con ITZ y Sporanox® en un estudio farmacocinético
en conejos y perros. En este estudio, el sistema de sílice mesoporosa cargada (49 %) se mezcló
con croscarmelosa (25 %), lactosa (25 %) y laurilsulfato de sodio (SLS; 1 %), lo que garantiza una
desintegración rápida y una buena dispersión de la sílice mesoporosa ordenada cargada. (Mellaerts
et al. 2008).
Takeuchi et al. investigaron el efecto de agregar desintegrantes, bajo contenido de
hidroxipropilcelulosa (L-HPC) o almidón pregelatinado (PCS) a la formulación de la tableta. La
tasa de disolución de IMC de las tabletas mejoró significativamente y fue similar a la de las propias
partículas de dispersión sólida cuando estaba presente un L-HPC en la formulación. Las
formulaciones que contenían PCS también pudieron mejorar las propiedades de disolución y
formación de tabletas, pero la velocidad de disolución de IMC disminuyó ligeramente y la propiedad
de compactación fue ligeramente menor que en el caso de L-HPC (Takeuchi et al. 2005).
Relación entre partículas de sílice cargadas de fármaco y excipientes: además de la influencia de

ciertos excipientes en la liberación del fármaco, varios autores investigaron el efecto de la relación
entre partículas de sílice cargadas de fármaco y excipientes en la formulación. Limnell et al. (2011)
utilizaron un 25 % de MCM-41 cargado con IMC en sus formulaciones de comprimidos y obtuvieron
comprimidos de liberación rápida. Tahvanainen et al. aumentó aún más la cantidad de partículas
de sílice cargadas con fármaco al 25, 30 y 35 % usando micropartículas de silicio mesoporoso
térmicamente oxidadas cargadas con IMC (TOPSi-IMC), y observó una disminución
en la velocidad de disolución y la permeabilidad como resultado de la pérdida de la estructura única

del poro debido a la deformación de las partículas bajo compresión (Tahvanainen et al. 2012).
Efecto de la compresión: el aumento de la fuerza de compresión aplicada al PM de TOPSi-IMC y los

excipientes conduce a una disminución en la liberación de IMC (Tahvanainen et al. 2012). Se
realizaron más investigaciones que vinculan el efecto de la fuerza de compresión en la liberación del
fármaco (Limnell et al. 2011; Vialpando et al. 2011; Kiekens et al.
2012). Limnell et al. observó una ligera disminución en la cantidad de fármaco liberado de las tabletas
en comparación con las cápsulas que contenían partículas MCM-41 cargadas con IMC. Sin embargo,
las tabletas mantuvieron su capacidad de liberación rápida de IMC ya que no se observaron
alteraciones importantes en las estructuras porosas de las partículas después de la compresión de la
tableta (Limnell et al. 2011). Vialpando et al. investigó el efecto de la fuerza de compresión en la
sílice mesoporosa ordenada cargada con ITZ (SBA-15 y COK-12) y observó una disminución en la
cantidad de fármaco liberado al aumentar la presión. Esto estaba relacionado con una reducción en
el tamaño y volumen de los poros. Una comparación de ambos materiales de sílice mostró que
SBA-15 es más sensible a la compresión que COK-12. Esto se relacionó con las paredes ligeramente
más gruesas y el mayor grado de condensación de la estructura de sílice de COK-12 (Vialpando et
al. 2011). La adición de materiales deformantes plásticos, como MCC, fue útil para proteger la sílice
y mejorar la tasa de liberación después de la compresión, como lo demostraron Vialpando et al.
quienes agregaron 30, 50 o 70 % de MCC al SBA-15 y COK-12 cargados de fármaco, comprimieron
tabletas a 120 MPa e investigaron su perfil de liberación. El perfil de disolución de las tabletas mejoró
claramente, pero aún fue más lento en comparación con el PM (aprox. 80 % de ITZ después de 60
min). La adición de 4,8–5,1 % de croscarmelosa sódica mejoró aún más la liberación del fármaco
después de la compresión (Vialpando et al. 2011). El efecto de la compresión también fue investigado
por Kiekens et al. comparando tabletas de 5 y 10 mg y una cápsula de 5 mg que contiene sílice
mesoporosa ordenada cargada con ezetimiba (OMS) con una tableta de Ezetrol de 10 mg (formulación
de referencia) in vitro e in vivo. In vitro, ambas tabletas de OMS mostraron un comportamiento de
disolución comparable, pero mejorado en comparación con la referencia.
Esto no se reflejó in vivo (estudio PK en perros Beagle), donde el área bajo la curva (AUC) para las
tabletas de OMS y la tableta de Ezetrol fue comparable, y se observó un aumento de más del doble
en el AUC para la cápsula de OMS de 5 mg en comparación a la referencia Como la cápsula y el
comprimido de 5 mg tenían una composición idéntica, este resultado mostró una biodisponibilidad
reducida debido a la compresión (Kiekens et al. 2012).
13.5.2 Granulación húmeda como técnica de granulación alternativa
Vialpando et al. investigaron la granulación húmeda como un proceso posterior alternativo para la
sílice mesoporosa ordenada. (2012). Se utilizó COK-12 como sílice mesoporosa ordenada modelo
debido a sus paredes más gruesas y su mayor grado de condensación de sílice, lo que da como
resultado una mayor resistencia a la compresión. Los autores demostraron con éxito que la
granulación húmeda puede mejorar el flujo y la compactibilidad del polvo al aumentar el tamaño de
las partículas, la densidad aparente y el alisado de la superficie del polvo.
Partículas de COK-12 cargadas con ITZ. Para lograr esto, los parámetros del proceso, como la
concentración de aglutinante, la tasa de adición de aglutinante y la temperatura de granulación,
deben seleccionarse cuidadosamente para evitar la humectación excesiva del material y, por lo
tanto, la liberación prematura del fármaco, por un lado, y garantizar la aglomeración, por otro lado.
La disminución del perfil de liberación tras la compresión se compensó con la adición extragranular
de croscarmelosa sódica (2,4 %). En general, la cantidad de "partículas de sílice cargadas de
fármaco" en la tableta podría aumentar con la granulación húmeda en comparación con los procesos secos.
Además de las investigaciones de los parámetros del proceso, la aplicación del proceso de
granulación húmeda a partículas de sílice cargadas con COK-12 cargadas con ITZ, fenofibrato,
naproxeno o ibuprofeno reveló que el riesgo de liberación prematura del fármaco durante la
granulación húmeda depende principalmente del compuesto ( Vialpando et al. 2012).
13.5.3 Modificación del Perfil de Liberación
La liberación del fármaco de los comprimidos que contienen sistemas de sílice mesoporosa cargados
de fármaco se puede modificar aplicando una capa funcional sobre los comprimidos. Se lograron
sistemas de liberación de fármacos dependientes del pH para la liberación intestinal de fármacos
mediante el uso de Eudragit S100 (Xu et al. 2011) o HPMCP (Xu et al. 2009). La concentración en
la solución de recubrimiento, el espesor del recubrimiento y la temperatura de secado afectaron la
cantidad de fármaco liberado a pH 1,2, mientras que la cinética de liberación del fármaco a pH 7,4
no cambió (Xu et al. 2009, 2011).
La modificación de la velocidad de liberación de la sílice mesoporosa cargada se puede lograr,
por ejemplo, mediante la funcionalización de la superficie de la sílice mesoporosa (Song et al. 2005).
Esto se puede lograr mediante la aplicación de recubrimientos multicapa de polielectrolitos (Zhu et
al. 2005), o mediante la interacción iónica de policationes de carga opuesta y SBA-15 aniónico
(Yang et al. 2005) o mediante el anclaje de poliaminas adecuadas en la superficie externa para
obtener un Conjunto similar a una puerta nano-supramolecular controlado por aniones y pH
(Bernardos et al. 2008).
13.6 Resumen y conclusión
El procesamiento posterior habitual de la dispersión sólida amorfa implica la generación de gránulos

ya sea directamente a través de la molienda o mediante granulación. A esto le sigue la mezcla, el
llenado de cápsulas o la compresión de tabletas y el recubrimiento con película. Debido al hecho de
que las dispersiones sólidas contienen cantidades sustanciales de un polímero estabilizador, las
propiedades del polímero tendrán un impacto en el comportamiento de desintegración así como en
la compactibilidad. Como consecuencia, un aspecto importante del desarrollo de formulaciones es
la selección de excipientes adecuados, especialmente rellenos y desintegrantes. Especialmente, la
selección de rellenos es bastante controvertida en la literatura. Los rellenos de disolución rápida
como la lactosa o el manitol son los preferidos desde el punto de vista de la desintegración y la
disolución, pero pueden inducir una fractura frágil, mientras que los rellenos deformables plásticos como MCC o
Fig. 13.2 Dureza:

perfiles de fuerza de
compresión de MBP y
dispersiones amorfas secadas
por aspersión de vemurafenib
la carragenina mejora la estabilidad física del sistema al proteger la dispersión sólida amorfa
durante la compactación con rodillo/compresión de tabletas.
El valor de la caracterización adecuada de la compactación, es decir, la evaluación de la
resistencia a la tracción, la presión de compresión, las relaciones de fracciones sólidas que
conducen a los perfiles de compactabilidad, tabletabilidad y compresibilidad (CTC), proporciona
información básica sobre las propiedades mecánicas (Tye et al. 2005). Junto con la resistencia
a la tracción, la presión de compresión y la fracción sólida, el módulo de elasticidad, la presión
de deformación permanente y la fragilidad de los compactos son propiedades importantes
adicionales (Hiestand y Smith 1984a, b) que los científicos farmacéuticos utilizan para cuantificar
la naturaleza mecánica de los materiales. Por ejemplo, las propiedades mecánicas de un
compacto están muy influenciadas por la fracción sólida, e incluso un cambio de 0,01 puede
influir en las propiedades mecánicas hasta en un 10-20 % (Amidon et al. 2009). Estas
propiedades, por lo tanto, son de gran interés para apoyar el desarrollo de tabletas de manera científica.
Hancock et al. informó (Hancock et al. 2002) una dureza de indentación dinámica, 30 %
mayor para la forma amorfa de un fármaco (178,4 MPa) en comparación con una forma cristalina
de un fármaco (230,3 MPa). La agregación y fusión de partículas amorfas compactadas podría
formar una superficie más dura que resiste la indentación, en comparación con las partículas
cristalinas. Sin embargo, incluso entre dispersiones amorfas de composición similar, las técnicas
utilizadas para preparar estas dispersiones pueden afectar los atributos de deformación del
producto resultante. A niveles de fuerza de compresión similares, las tabletas de una composición
dada preparadas por coprecipitación (que contienen MBP amorfa) tenían una dureza
significativamente mayor que las de una composición similar preparadas por secado por
aspersión, como se ve en la Fig. 13.2.
Además, la resistencia a la tracción de los compactos de dispersiones sólidas amorfas se
ve afectada por el nivel de polímeros, el nivel de inclusión en la dispersión y depende
particularmente de la técnica de procesamiento. La dispersión sólida amorfa generada por el
proceso HME es bastante diferente a las dispersiones sólidas amorfas preparadas por otras
técnicas. Los polvos procesados por HME están sujetos a temperaturas de procesamiento
elevadas, así como a alta presión. El volumen libre reducido retarda la movilidad molecular y
evita una mayor densificación durante la formación de comprimidos (Zhu et al.
2002; Young et al. 2005), lo que podría afectar negativamente el rendimiento del producto
Fig. 13.3 Efecto del nivel de HPMCAS

en la dispersión sólida extruida por fusión
sobre la resistencia a la tracción de la

tableta
como la disolución de drogas. Por ejemplo, las dispersiones sólidas que contienen HPMCAS preparadas
mediante extrusión por fusión muestran una resistencia a la tracción de la tableta decreciente a medida que
aumenta el nivel de HPMCAS, como se muestra en la Fig. 13.3. Se observó que la resistencia a la tracción
disminuía de tres a cuatro veces cuando el nivel de HPMCAS estaba presente al 80 % en la dispersión.
Además, las propiedades de los materiales, como la dureza dinámica y la resistencia a la tracción de las
dispersiones sólidas amorfas, también se rigen por los polímeros y las tecnologías utilizadas para preparar
tales dispersiones (Iyer et al. 2013). La dureza dinámica del HPMCAS extruido por fusión fue mayor que la
de los materiales "tal cual". Sin embargo, tanto el HPMCAS secado por aspersión como la copovidona
extruida por fusión no mostraron un cambio significativo en la dureza dinámica con respecto a los materiales
"tal cual", respectivamente, como se ve en la Fig. 13.4.
La resistencia a la tracción del HPMCAS extruido por fusión y la copovidona disminuyó significativamente
en comparación con sus respectivos materiales nativos, como se ve en la Fig. 13.5 , lo que indica que el
desarrollo de tabletas de dispersiones sólidas extruidas por fusión podría ser un desafío.
Durante cada paso del proceso de flujo descendente, se aplica energía al sistema que puede conducir
a la separación de fases amorfa-amorfa y puede desencadenar la recristalización. Además, se produce una
reducción del área superficial que puede afectar al comportamiento de disolución cuando la formulación no
está adecuadamente diseñada. Por lo tanto, se recomienda caracterizar cada producto intermedio así como
el producto farmacéutico final. La figura 13.6 presenta una representación esquemática del proceso posterior
junto con las pruebas analíticas propuestas después de cada paso, así como los atributos críticos de calidad
y los parámetros críticos del proceso. Especialmente, el comportamiento de disolución y la estabilidad física
deben probarse no solo para el producto farmacéutico final, sino también a nivel inmediato, lo que permite
la identificación de posibles efectos adversos en una etapa más temprana de la cadena de desarrollo. Varios
métodos analíticos, o combinaciones de los mismos, pueden ayudar a obtener una visión mecánica del
comportamiento de disolución de las tabletas que contienen dispersiones sólidas amorfas. Langham et al.
combinó la medición de absorbancia ultravioleta (UV) de los medios de disolución recirculantes de una celda
de flujo con la adquisición simultánea de imágenes de resonancia magnética. Las imágenes de RM
mostraron la diferencia fundamental en el comportamiento de disolución de las dispersiones sólidas
investigadas y, por lo tanto, podrían explicar la diferencia observada en la liberación del fármaco (Langham
et al. 2012).
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
HPMCAS secado por aspersión Fundido-extruido Copovidona fundida extruida

HPMCAS HPMCAS copovidona
Fig. 13.4 Dureza dinámica de HPMCAS y copovidona "tal cual" y procesada
3.5
2.5
1.5
0.5
HPMCAS secado por aspersión Fundido-extruido Copovidona fundida extruida

HPMCAS HPMCAS copovidona
Fig. 13.5 Resistencia a la tracción de HMPCAS y copovidona "tal cual" y procesados

Fig.
13.6
Diagrama
de
flujo:
procesamiento
posterior
de
la
dispersión
sólida
amorfa
Grito
hace
falta
quality
a
ributes
y
fórmula
sobre
aspectos
sílice
mesoporosa
microprecipitado
Grito
hace
falta
procesos
Intermedio
secado
por
aspersión
Polvo
a
granel
parámetro extruido
-Agua/
humedad -Cantidad
residual
de
disolvente -Densidad
a
Granel -Área
superficial
específica -Distribución
del
tamaño
de
par
cula -Sorción
de
agua
dinámica -Miscibilidad
API/
polímero -Interacción
API/
polímero -Estado
fisico
-Desaglomera
encendido -mezclándome -Grado
de
llenado -Tipo
de
licuadora
de
excipientes
Mezcla
contenido-
-Tamaño
de
pantalla -Condiciones
de
molienda
tipo
de
molino
compactación
mezcla
para
rodillo
-Fluidez -Ra
o
de
dispersión
sólida
a
excipientes -Tipo
y
cantidad
de
excipientes
adicionales -Tipo
y
cantidad
de
relleno. -Tipo
y
cantidad
de
desintegrante
Molienda
Compactación
con
rodillos
-Granulador
de
distancia
a
la
pantalla -Tamaño
de
pantalla -Tipo
de
granulador
y
velocidad -Velocidad
de
rotación
del
rollo -Anchura
de
rendija -Fuerza
de
compactación -Tipo
de
compactador
intermedio
fresado
Gránulos
-Ra
o
de
dispersión
sólida
a
excipientes -Tipo
y
cantidad
de
excipientes
adicionales -Tipo
y
cantidad
de
relleno. -Tipo
y
cantidad
de
desintegrante -Fluidez -Contenido
de
agua/
humedad -Cantidad
residual
de
disolvente -Densidad
a
Granel -Área
superficial
específica -Distribución
del
tamaño
de
par
cula
-mezclándome -Grado
de
llenado -Tipo
de
licuadora
Mezcla
-Condiciones
de
llenado -Equipo
de
llenado
de
cápsulas
mezcla
final
Compresión
de
tabletas
-Peso -Uniformidad
de
contenido -Disolución -Desintegrate
en
mi -Tipo
y
tamaño
de
la
cápsula
Llenado
de
cápsulas
-Velocidad
del
alimentador -Rota
en
velocidad -Habitame -Fuerza
de
precompresión -Fuerza
de
compresión -Mesa
de
equipo
-Tamaño
y
Geometría -Disolución -Desintegración -Abrasión -Peso -Dureza
sin
recubrimiento
hiela
en
capsulas
tabletas
Duro
-Post
coa
de
período
secado
y
condiciones -Tasa
de
pulverización -Presión
de
aire
atomización -Rocíe
por
ern -Boquilla
de
pulverización
(número
de
boquillas -Rota
en
velocidad -Humedad
del
aire
de
entrada -Temperatura
del
aire
de
entrada -Flujo
de
aire -Tamaño
del
lote
y
diámetro
del
orificio) Suspensión
de
recubrimiento
de
película
-Tipo
y
cantidad
de
líquido -Concentración
sólida -Tintes -Un
agente
absorbente -Cortador
de
plasma -Tipo
de
polímero
-Estado
fisico -Assay
&
Degrada
on -Uniformidad
de
contenido -Estabilidad -Disolución -Desintegración -Abrasión -Peso -Dureza
Tabletas
de
película
recubiertas
413 13 Consideraciones sobre el procesamiento posterior
Además de las pruebas de disolución, es necesario establecer y validar métodos analíticos para
detectar cantidades bajas de material cristalino en la dispersión sólida amorfa y/o el producto
farmacéutico final. Xie et al. describió el desarrollo de un método de este tipo y estableció un método
confiable de resolución de curva multivariante (MCR) basado en las mediciones Raman de la segunda
derivada para la determinación cuantitativa de las formas en estado sólido del fármaco y las tabletas
(Xie et al. 2008).
Las dispersiones sólidas amorfas se pueden transformar con éxito en una forma sólida apropiada,
como una tableta o una cápsula de gelatina dura, seleccionando juiciosamente las tecnologías de
procesamiento. Los parámetros críticos del proceso deben identificarse y los excipientes deben
seleccionarse cuidadosamente para obtener un producto farmacéutico final con los atributos de calidad deseados.
Cada uno de estos factores juega un papel crítico en el desarrollo de un producto comercial exitoso a
partir de una dispersión amorfa sólida.
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Parte III
Caracterización
capitulo 14
Caracterización estructural de amorfos
Dispersiones Sólidas
Amrit Paudel, Joke Meeus y Guy Van den Mooter
14.1 Introducción
Las dispersiones sólidas amorfas (ASD) consisten en moléculas de ingredientes

farmacéuticos activos (API) dispersas en portadores estabilizadores que son en su
mayoría polímeros amorfos junto con algunos excipientes funcionales y son polvo,
extruidos, películas delgadas, espumas porosas, perlas con recubrimiento superficial, etc.
(Paudel et al. 2013). La higroscopicidad de los materiales amorfos y de los portadores
aumenta la complejidad analítica (Palermo et al. 2012a, b). Los excipientes adicionales
complican aún más la caracterización de los sistemas amorfos en la forma de dosificación
final. La caracterización cualitativa/cuantitativa integral de la movilidad molecular, la
miscibilidad, la separación de fases, el tamaño del dominio, la cristalinidad, la química
superficial, la humedad/disolvente, las interacciones moleculares en ASD requiere una
gama de técnicas analíticas. Las técnicas calorimétricas (calorimetría diferencial de barrido
(DSC), microcalorimetría isotérmica (IMC) y análisis térmico localizado) son comunes
para el análisis de ASD (Baird y Taylor 2012). La espectroscopia dieléctrica y las técnicas
termomecánicas también se utilizan cada vez más para el análisis de ASD. La
espectroscopia de resonancia magnética nuclear infrarroja, Raman y de estado sólido (SS-
NMR) analiza las interacciones moleculares entre los componentes de ASD y los cambios
estructurales durante la separación de fases/cristalización y cuantifica la cristalinidad
(Vogt y Williams 2010). La microscopía de luz polarizada, la microscopía electrónica de
barrido/transmisión y la microscopía de fuerza atómica (AFM) sondean las características
morfológicas, la distribución de fase espacial y la cristalinidad. La difracción de rayos X en
polvo es selectiva para detectar/cuantificar la cristalinidad (Vogt y Williams 2010). La
dispersión de fotoelectrones de rayos X (Dong y Boyd 2011), la cromatografía de gases
inversa (IGC) y la espectrometría de masas de iones secundarios de tiempo de vuelo (Ho y Heng 2013; B
G. Van den Mooter ( ) A. Paudel J. Meeus

Administración y disposición de medicamentos, Universidad de Lovaina, Lovaina,
Bélgica Correo electrónico: Guy.Vandenmooter@pharm.kuleuven.be
Centro de
Investigación A. Paudel Ingeniería Farmacéutica GmbH (RCPE), Graz, Austria

422 A. Paudel et al.
y/o selectivo para análisis de superficie ASD. Sondas de sorción gravimétrica de vapor (GVS)
la higroscopicidad, la cristalinidad/cristalización y las interacciones fármaco-polímero (Bur nett et al. 2009).
El análisis termogravimétrico mide la humedad y/o los volátiles
contenido en TEA. El uso de múltiples herramientas de medición simultánea para la información integrada
con resolución espacio-temporal es cada vez mayor. Este capítulo
se enfoca en el análisis térmico, difractométrico y de sorción de humedad de amorfos
productos farmacéuticos
14.2 Estudios de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de ASD
El DSC no isotérmico implica el calentamiento y/o enfriamiento controlado de un material en

un portamuestras DSC (plato) junto con una referencia (normalmente un plato vacío) dentro de un
horno alimentado con un flujo constante de gas inerte y un sistema de refrigeración. En un flujo de calor
configuración, la diferencia de temperatura entre la muestra y la bandeja de referencia vacía
colocado dentro del mismo horno se mide por termopares separados en función
de temperatura Por el contrario, la salida instrumental es la diferencia de potencia eléctrica
entre la muestra y la bandeja de referencia alojada dentro del horno aislado en
caso de un DSC de compensación de potencia. El flujo de calor evolucionado o transferido en
la muestra se deriva de la temperatura medida o la diferencia de potencia como la
respuesta final. DSC también permite la medición de la cinética de cristalización isotérmica.
Varios eventos/transiciones endotérmicas, como transición vítrea, fusión, desolvatación,
la recuperación de entalpía y algunas reacciones de degradación absorben calor mientras que la exotérmica
procesos a saber, cristalización, perfección cristalina y cierta descomposición térmica
liberar calor de la muestra. Un termograma DSC obtenido por calentamiento o enfriamiento
a tasa lineal incluye las transiciones relacionadas con la capacidad calorífica (CP) y los eventos cinéticos.
Por lo tanto, la señal de flujo de calor total (THF) registrada por DSC (dQ/dt) se puede presentar como:
dQ
= Cp.ÿ + f (t, T ), (14.1)
DT
donde t, T y ÿ son el tiempo, la temperatura y la velocidad de calentamiento, respectivamente. La primera

El término en el lado derecho es el flujo de calor relacionado con Cp y el segundo el cinético
flujo de calor. Las múltiples transiciones que ocurren de manera concomitante en los trazos de DSC
plantean desafíos en la interpretación cualitativa y cuantitativa. Una forma de mejorar esto es
superposición de un programa de calefacción/refrigeración no lineal en el programa de temperatura lineal,
comúnmente llamado DSC de temperatura modulada (mDSC). Una sola frecuencia
La oscilación sinusoidal es el calentamiento no lineal más utilizado en la configuración de mDSC para
dispersiones farmacéuticas sólidas. La expresión para dQ/dt, en el caso de mDSC, puede ser
reescrito como:
dQ
= PC. [ÿ + AT.ÿ. cos (ÿ.t)] + f (t, T) + AK.sin (ÿ.t) dt (14.2)
donde AT y ÿ( = 2ÿ/período de modulación (p)) son respectivamente la amplitud y

la frecuencia angular de la modulación de la temperatura y ÿ es la tasa de calentamiento lineal.
14 Caracterización Estructural de Dispersiones Sólidas Amorfas 423
Figura 14.1 Característica

Exo arriba
termogramas mDSC de
sólidos amorfos sometidos a
cristalización no isotérmica marcha
atrás
calor
flujo
de
(línea sólida) y lo mismo de

el sólido amorfo
que contiene humedad (discontinua
línea)
Total
calor
flujo
de
calor
flujo
de
marcha
atrás
sin
Temperatura
Aquí, f (t, T ) representa el componente cinético sin modulación de temperatura

mientras que AK es la amplitud de la respuesta cinética a la modulación de temperatura. En esto
manera, la capacidad de calor dependiente de la frecuencia medida además del calor total
La capacidad hace posible desconvolucionar la señal THF en los componentes de flujo de calor
inversor (relacionado con Cp) y no inversor (cinético). Flujo de calor inversor (RHF)
generalmente comprende todas las transiciones que son termodinámicamente reversibles a la
temperatura y el tiempo en que se miden, por ejemplo, transición vítrea y fusión. A diferencia de,
flujo de calor sin inversión (NRHF) que se obtiene restando RHF de THF,
consiste en transiciones irreversibles a la temperatura y tiempo de la medición
tales como recuperación entálpica, cristalización en frío, evaporación, desolvatación, térmica
descomposición, curado, etc. En la figura 14.1 se muestra un termograma mDSC típico para un
material amorfo que experimenta una cristalización no isotérmica . el punteado
La línea representa un material amorfo que contiene algo de humedad y/o solvente volátil. El
primer evento que exhibe el salto escalonado en RHF es la transición vítrea del
material. El sobreimpulso endotérmico que lo acompaña desde la línea de base en THF es
se originó a partir de la superposición de la señal de recuperación de entalpía y la endotermia
amplia adicional proviene de la desolvatación, ambas aparentes en NRHF. El pico exotérmico es del
cristalización en frío y la endotermia final es de fusión.
Varias condiciones experimentales afectan de manera crucial el flujo de calor resultante medido
por DSC, p. ej., tamaño de la muestra, tipo de gas de purga y recipiente, contacto entre la muestra y el recipiente, la
tasa de calentamiento/enfriamiento. El aumento de la velocidad de escaneo mejora proporcionalmente la sensibilidad
mientras que afectan inversamente a la resolución. Muchas veces, las velocidades rápidas de calentamiento o enfriamiento son
preferido para mejorar cinéticamente el evento deseable en DSC. Calefacción o refrigeración en un

tasa que es considerablemente más rápida que la escala de tiempo del proceso de interés, utilizando
scan DSC, hyper DSC o flash DSC, pueden ser útiles para obtener valores calorimétricos confiables
datos sobre la estructura material inicial (Ford y Mann 2012). El enfriamiento rápido puede ser
ventajoso para la amorfización in situ de materiales de cristalización rápida. Idealmente,
el calentamiento rápido mejora las señales débiles de transición vítrea o para detectar el vidrio
transición de materiales térmicamente inestables que comienzan a degradarse antes de su Tg. Para
alta velocidad de escaneo, el tamaño y el grosor de la muestra deben ser extremadamente pequeños y térmicos
el contacto debe ser excelente para evitar el gradiente térmico y el retraso (Zhuravlev y Schick
2010). Las señales mDSC se basan en las combinaciones de ÿ, AT y ÿ (Santovea et al.
2010). Por ejemplo, la amplitud de calor-iso (ÿ = AT .ÿ) es adecuada para estudiar la fusión/cristalización. Para
mezclas amorfas, donde se esperan varias transiciones
se prefiere más el modo de calefacción-refrigeración (ÿ <AT.ÿ). Se necesita mucha precaución mientras
eligiendo las combinaciones de ÿ, AT y p para que la muestra pueda seguir el programa aplicado. Al menos de
cuatro a seis ciclos en cada transición aseguran un
desconvolución de la señal. La “p” se selecciona de acuerdo con el CP de un material y el
anchura de las transiciones tal que cuanto menor sea el CP , menor es el período requerido
mientras que cuanto más amplia sea la transición, mayor será el período requerido. Una AT más alta
generalmente aumenta la sensibilidad y disminuye la resolución. La gráfica del flujo de calor modulado
en función de la temperatura, propagándose como una onda sinusoidal regular suave indica
la combinación óptima de parámetros mDSC, mientras que el perfil distorsionado sugiere
los parámetros de modulación inadecuados. Gráfica de Lissajous, el flujo de calor modulado versus
La tasa de calentamiento modulada, puede diagnosticar la estabilidad de la condición de modulación, la
distorsión que indica la condición no controlada. El ancho y la pendiente de una bobina de Lis sajous
representan el desfase y el CP , respectivamente. La amplitud de la
cambios periódicos de función a lo largo de la transición relacionada con CP que vuelve sobre la excentricidad
de elipse
14.2.1 Fragilidad del vidrio, movilidad molecular,

y recuperación de entalpía
La diferencia de capacidad calorífica medida entre el vidrio y el líquido sobreenfriado ( CP ),

tanto la posición como la forma de Tg describen la dinámica de los sistemas amorfos. En
En general, los polímeros amorfos se comportan como vidrios fuertes que exhiben cuasi-Arrhenius
el comportamiento de la viscosidad y el tiempo de relajación estructural a menudo produce una transición vítrea
amplia (mayor ancho de Tg; Tg ) con un CP relativamente pequeño . La relación de Tg a la fusión
temperatura (Tm) supera significativamente a 2/3. Por otro lado, la mayoría de los pequeños
Los API de peso molecular son vidrios frágiles que se desvían significativamente de la ruta de Arrhe nius en la
región Tg , por lo que muestran una Tg aguda y Tg/Tm a menudo por debajo de 2/3. el tg
medido durante el calentamiento o enfriamiento en DSC puede correlacionarse con la aparente
energía de activación para el movimiento molecular en Tg (Moynihan 1993). Hancock et al. 1998
probó esta relación en varios azúcares, indometacina y polivinilpirrolidona
(PVP) con diferentes pesos moleculares. Kawakami (2011) estimó el tamaño de la
región de reorganización cooperativa de ribavirina vítrea en función del tiempo de recocido sub-
Tg usando la Tg.
La fragilidad (m), el grado de desviación del comportamiento de Arrhenius, de un material se puede
estimar a partir de una serie de Tg obtenidas bajo diferentes velocidades de calentamiento/enfriamiento.
Wang et al. propusieron una relación empírica de m con datos DSC (= 56 × Tg CP / Hm) . (2002)
para muchos vasos. Los parámetros derivados de los datos de DSC se correlacionan con la
tendencia a la cristalización de algunos API amorfos (Kawakami et al.
2012). Para indometacina/PVP ASD, se informó que los parámetros de fragilidad deducidos de
los datos de DSC difieren considerablemente para las dispersiones preparadas a partir de
diferentes rutas, es decir, los valores de "m" estaban en el orden de enfriamiento rápido de la
fusión > secado por aspersión > molienda con bolas ( Ke et al. 2012). La entropía configuracional
no pudo predecir la estabilidad del vidrio fuera del equilibrio (Graeser et al. 2009).
DSC es la técnica más utilizada para estudiar la movilidad molecular de los productos
farmacéuticos amorfos en y por debajo de Tg. La mayor movilidad molecular del estado vítreo de
los sistemas amorfos se acerca al equilibrio estructural virtual a través de la densificación
molecular y la pérdida del volumen libre y la entalpía con el tiempo. El proceso se denomina
relajación estructural o entalpía. El proceso primario, denominado relajación ÿ, se origina a partir
de la movilidad global cooperativa de toda la estructura o movimiento segmentario. Se ha
demostrado que el proceso ÿ es el principal precursor de la cristalización (Caron et al. 2010). La
dependencia de la temperatura de esta movilidad global por debajo de Tg se puede describir
utilizando la expresión de Adam-Gibbs-Vogel (AGV), y el comportamiento no Arrhenius de la
misma a través de la región de transición vítrea se puede describir utilizando la ley de Vogel-
Fulcher-Tammann (VFT) (Greco et al. 2012). Las relajaciones secundarias de tipo Arrhenius
evolucionan a partir de movimientos locales, en su mayoría intramoleculares, movimientos de
rotación de un fragmento molecular no rígido, siendo el común un proceso ÿ. Este movimiento
más rápido se ha encontrado responsable de la cristalización de algunas drogas por debajo de
Tg y también como precursor de la movilidad global (Bhattacharya y Suryanarayanan 2009).
También es posible que las moléculas posean múltiples procesos secundarios.
Los dominios moleculares en la estructura amorfa se comportan como un conjunto de
subestados autónomos, cada uno siguiendo una cinética de relajación única durante el recocido
(Kawakami y Pikal 2005). Esta distribución de relajación a menudo se expresa utilizando una
ecuación empírica de Kohlrausch-Williams-Watts (KWW) (ecuación 14.3):
t ÿK
H(t, T)
ÿKWW(t, T ) = exp ÿ =1ÿ , (14.3)
ÿ (T) H(ÿ, T )
donde ÿKWW(t, T ), ÿ y ÿK (0 <ÿK ÿ1) son el grado de relajación, el tiempo promedio de relajación
y el parámetro de distribución, respectivamente, en el tiempo t y la temperatura T. La distribución
de relajación más estrecha de los subestados tiende hacia la unidad de ÿK mientras que ÿK se
acerca a cero para una mayor heterogeneidad dinámica. Aquí, H (t, T ) y H (ÿ, T )( = CP (Tg–T))
son los valores de recuperación de entalpía en el tiempo de recocido "t" y virtualmente al finalizar
el proceso, respectivamente. El enfoque KWW se limita a los sistemas con tiempos de relajación
significativamente mayores que el recocido. Existe una función de exponente estirado modificado
(MSE) para los sistemas con tiempos de relajación muy cortos (t T1) con respecto a los tiempos
de recocido. DSC
se usa ampliamente para estudiar el efecto del recocido para imitar el envejecimiento durante el
almacenamiento de productos farmacéuticos amorfos (Hancock y Shamblin 2001). Medidas DSC
recuperación de entalpía equivalente a la relajación, siempre que la recuperación no vaya acompañada de
otros factores físicos o relacionados con los instrumentos. La entalpía recuperada en Tg
es en gran parte la consecuencia de la relajación ÿ. Integración precisa tanto de la Tg como de la
la superposición de la recuperación de entalpía medida por DSC convencional puede ser problemática. Se
ha demostrado una correlación directa entre la relación de la altura de recuperación
sobrepasar a CP y ÿK para algunos excipientes (Pikal et al. 2004).
La temperatura ficticia (temperatura del líquido sobreenfriado en equilibrio que es
isoentálpico al vidrio) disminuye progresivamente hacia la temperatura de recocido
con tiempo. Esto limita el enfoque de recocido DSC por el hecho de que el tiempo de relajación
aumenta progresivamente con el envejecimiento. Además, es importante introducir la temperatura
corrección para CP en vista de la dependencia de la temperatura de este último. El ÿ y ÿK
obtenidos ajustando las expresiones KWW o MSE son significativamente mayores
y menor en comparación con sus valores iniciales, respectivamente. El período de recocido en gran medida
ÿK también afecta estos valores. La constante de tiempo, ÿ se
, ha encontrado comparativamente
invariable al período de recocido y por lo tanto más confiable. Comparación significativa de
ÿ entre sistemas requiere ÿK similares (Kawakami y Pikal 2005). Otra preocupación
es la posible sobreestimación debido al recocido adicional mientras se calienta a un ritmo lento en
mDSC. Un cambio de Tg relacionado con la frecuencia en el RHF en relación con la señal THF da una
señal endotérmica en NRHF superpuesta con recuperación de entalpía. Este efecto puede
restarse de la señal real midiendo la misma en el ciclo de enfriamiento
en condiciones experimentales idénticas (Kawakami y Pikal 2005). Sin embargo, hay
también sería la pérdida de entalpía al alcanzar y principalmente la ÿK mientras residía en el
temperatura de recocido ÿ. Por lo tanto, es recomendable corregir los datos de recuperación de entalpía
restando la señal obtenida del efecto de frecuencia y temperatura juntos
de una muestra de tiempo cero.
Hay menos literatura reciente sobre la relación de la Tg y molecular
movilidad (Chieng et al. 2013a, b). Como el aumento de ÿK tiende al sistema a acercarse más rápido al
equilibrio, mayor ÿK se asocia con una Tg más estrecha. Un estudio
sugiere que ÿ ÿK medido por mDSC para API amorfos, como indometacina y
nifedipina, por debajo de Tg , mostró una dependencia de la temperatura de tipo Arrhenius, mientras que para
ketoconazol mostró un comportamiento VFT típico (Bhugra et al. 2006). Carón et al. 2010
determinó el valor de ÿ ÿK para nifedipino amorfo y fenobarbital y sus
ASD en PVP por mDSC y encontró una correlación con la cristalización sub-Tg. Se propone que la
constante de tiempo de relajación de indometacina/PVP ASD obtenida por mDSC
representan la relajación a granel (Hasegawa et al. 2009). Los diferentes ASD ÿ valores de ÿK de la
preparados de manera diferente del mismo sistema indican sus diversas dinámicas estructurales (Ke et al.
2012). La utilidad general de KWW para describir la movilidad molecular
de ASD es muy cuestionable a menos que las verdaderas identidades químicas de los relajantes
Los dominios son conocidos. El complejo comportamiento no KWW de la caída de entalpía obtenido
por DSC se ha informado para muchos ASD en los que los componentes individuales muestran
Perfiles KWW. Por ejemplo, dicha observación para celecoxib/PVP se ha atribuido
a sus diferentes interacciones de enlaces H dependientes de la composición (Bansal et al. 2010).
La recuperación de entalpía en DSC de relajaciones sub-Tg es a menudo débil y el tiempo de relajación
disminuye con el recocido, por lo que DSC no es lo suficientemente sensible para
sondear la movilidad local aislada (Bhattacharya y Suryanarayanan 2009). En general, el proceso ÿ

contribuye más a la temperatura de recocido más baja/tiempo más largo
en DSC. Por lo tanto, la temperatura de recuperación sub-Tg aumenta con el tiempo más largo
y/o mayor temperatura de recocido debido a la creciente participación de la
proceso ÿ. Vyazovkin y Dranca (2006, 2007) han publicado sus trabajos sobre la
uso de DSC para estudiar la relajación ÿ de varios vidrios orgánicos, incluido el de
algunos API y polímeros. PVP amorfa, indometacina y ursodesoxicólico
ácido recocido a varias temperaturas por debajo de 0,8 Tg en DSC y los picos de recuperación de entalpía
durante el análisis posterior solo se observaron para muestras recocidas a
o por encima de cierta temperatura (Vyazovkin y Dranca 2006). Curiosamente, la energía de activación
para la relajación ÿ obtenida a partir de la dependencia de la velocidad de calentamiento de la recuperación
la temperatura mostró una correlación satisfactoria con la Tg para PVP y API. La sub-Tg
Se observó que el pico de relajación ÿ de la maltodextrina estaba influenciado por la temperatura y la
humedad (Descamps et al. 2009). DSC a veces proporciona indirecta
información sobre el comportamiento de relajación de superficie frente a volumen de ASD. Puri et al. (2012)
recocido celecoxib/PVP/meglumine ASD con dos espesores diferentes y encontrado
que la recuperación de entalpía para ASD con una relación superficie-volumen relativamente más alta fue
aproximadamente tres veces mayor en comparación con los del TEA con valores más bajos.
14.2.2 Miscibilidad molecular y homogeneidad composicional
DSC históricamente se encuentra a la vanguardia en el estudio de la miscibilidad molecular y

Homogeneidad de fase en TEA. A pesar de las muchas limitaciones inherentes a esta técnica,
es la técnica de primera línea para evaluar la viabilidad de la formación de dispersión molecular y para
estudiar la miscibilidad del estado sólido en ASD antes y durante los estudios de estabilidad
(Baird y Taylor 2012). La deconvolución de señales superpuestas por mDSC facilita
análisis de fase de ASD sobre DSC convencional. El escaneo rápido DSC puede analizar el
materiales que son difíciles de amorficar (Guns et al. 2010). Dependiendo de la
composición, una sola Tg mixta (Tgm) de un ASD binario miscible normalmente puede ser
se distingue de la del API o del polímero. Sin embargo, el fármaco-polímero fuerte
Las interacciones intermoleculares, como las interacciones iónicas/polielectrolíticas, la formación de sales
u otras, pueden aumentar la Tgm para que sea más alta que la de los componentes individuales.
(Weuts et al. 2005) como se mostró recientemente para un sistema de enlace de hidrógeno (enlace H)
(Calahan et al. 2013). Una sola Tgm se considera como un indicador de completa
mezcla molecular entre fármaco y polímero. Para composiciones completamente miscibles,
expresiones de aditividad de volumen del enfoque de Gordon-Taylor o Couchman-Karasz
(Couchman y Karasz 1978; Gordon y Taylor 1952) ayudan al cálculo de Tgm
asumiendo la fuerza equivalente de las interacciones homomoleculares y heteromoleculares en el
sistema. Por lo tanto, desviación positiva de la Tg experimental de la predicha
implica contribuciones entálpicas debidas a los fuertes enlaces de hidrógeno intermoleculares
(p. ej., MK-0591/PVP) o al exceso de volumen negativo de mezcla (p. ej., itraconazol/
acetato de vinilo de polivinilpirrolidona, PVPVA; Kalogeras 2011), mientras que las desviaciones negativas
apuntan al efecto predominante del exceso positivo de volumen libre de mezcla sobre
A A
B
B
C C
D
D
Y
Y
F
F
exoup
exoup
Temperatura Temperatura
Fig. 14.2 Una superposición de termogramas mDSC hipotéticos que representan el flujo de calor inverso (RHF;
izquierda) y el RHF derivado (derecha) frente a la temperatura. Traza A: polímero, B–E: varios ASD y F: API
interacciones heteromoleculares de moderadas a fuertes (p. ej., felodipina ASD con PVP o
hidroxipropilmetilcelulosa, HPMC) o de débiles a moderadas (p. ej., naproxeno-PVP). Kalogeras
(2011) modeló los perfiles experimentales de Tgm (composición) de diversos TEA utilizando
una expresión empírica. La interacción del enlace H también se ha confirmado en un candidato
a fármaco/PVPASD en el que la Tg medida por DSC se superpone con el perfil de Gordon-
Taylor predicho. Esto sugiere la necesidad de una interpretación cautelosa de dichos datos
solo a partir del análisis térmico (Tobyn et al. 2009).
En la figura 14.2 (B-E) se ilustran señales RHF hipotéticas y las correspondientes señales
RHF de primera derivada con respecto a la temperatura (dRHF) observables de ASD que
tienen diversas estructuras físicas . Al menos dos transiciones térmicas se exhiben claramente
en ASD de fase separada, cada una de las cuales se origina en una de las fases parcial o
completamente separadas. Las fases separadas ricas en API y polímero exhiben
respectivamente una Tg baja y alta que se colocan claramente separadas siempre que la
composición (E) sea lo suficientemente diferente. En tal caso, la relación de CP de dos fases
o, además, la altura o el área de los picos en las señales dRHF pueden ser comparables con
la composición de fase (Paudel et al. 2013). Por otro lado, cuando la composición de las fases
separadas no es muy diferente, se puede observar la fusión limítrofe de dos Tg (D). Para ello,
las señales dRHF correspondientes pueden proporcionar una identificación más clara. Cuanto
menor es la diferencia entre dos Tg, más homogéneo es el sistema (Paudel y Van den Mooter
2012). Además del número y la posición de Tg, la forma de la transición también puede
proporcionar información sobre el estado molecular de ASD. Por ejemplo, el ancho y la simetría
de la transición vítrea son características muy importantes. Aunque las posiciones medias de
la transición vítrea parecen similares para las líneas B y C, sus formas difieren notablemente,
lo que señala la criticidad de la forma/ancho en la interpretación de la homogeneidad
composicional. Más precisamente, el ancho Tgm de B es casi la mitad que el de C.
Como se informa que las técnicas calorimétricas detectan la separación de fases en el tamaño
de dominio más grande (> 30 nm), la Tg más amplia puede asociarse con heterogeneidad
posiblemente más allá del límite de detección de DSC. El mapeo químico Raman ha demostrado la
hecho de que una sola Tg no es necesariamente una indicación de miscibilidad molecular (Qian
et al. 2010). Existe el peligro potencial de introducir errores de integración para débiles y
señales más amplias para obtener el punto medio Tgm y CP consistentes como en el caso dado en
Fig. 14.2 (traza C). Más bien, el uso del ancho y el área del pico en el dRHF
son aparentemente confiables para describir el alcance de las microheterogeneidades. Recientemente,
Se puede observar un interés creciente en el uso de respuestas dRHF para compuestos de polímeros
para modelar la homogeneidad de la mezcla (Shi et al. 2013). El valor semicuantitativo
de este enfoque simple de análisis de datos se ha aplicado para ASD farmacéutico como
well (Paudel et al. 2013).
Los casos más problemáticos para distinguir un solo frente a dos amorfos
fases son: ASD que consiste en fármaco y portador con Tg esencialmente similares tales
como felodipino y Eudragit® EPO (diferencia Tg < 3 ÿC; Qi et al. 2010a, b). La localización de la
pertenencia de Tgm a dominios ricos en fármacos y ricos en polímeros resultó ambigua
para las composiciones de fase separada de itraconazol/Eudragit E100 ASD (diferencia de Tg ÿ 5 ÿC;
Janssens et al. 2010). En cambio, la recuperación de entalpía respectiva
las endotermas en las señales NRHF facilitaron la distinción de las posiciones de Tgm . entalpía
la recuperación también puede ser evidente incluso para una fracción muy pequeña de fases separadas en
Trazas de NRHF que de otro modo no podrían contrastarse con la línea de base de RHF. Algunas veces,
la presencia de recuperación de entalpía de las fases separadas asegura indirectamente

que la separación de fases se había producido en la muestra original en lugar de la separación in situ
inducida por calentamiento en DSC. El análisis mediante DSC de barrido rápido puede ser superior como
disminución en el tiempo de exposición a temperatura más alta proporciona cinéticamente menos afectado
datos de miscibilidad. La imprecisión asociada a menudo con la medición de CP de sistemas heterogéneos
limita su uso rutinario para estudiar el análisis de fase de ASD. El
cambio en el ángulo de fase, el ángulo entre la tasa de calentamiento modulada y modulada
flujo de calor, se puede correlacionar con la separación de fases a través de desconvolución sofisticada
(Pieters et al. 2006). Tales experimentos avanzados de mDSC pueden valer la miscibilidad
estudio de sistemas desafiantes. La interpretación DSC de ASD de API en múltiples
polímeros necesita más detalles. El análisis mDSC de felodipino ASD preparado en un
mezcla de polímeros inmiscibles, a saber, Eudragit EPO y PVPVA, sugirió que el aumento en la carga de
fármaco conduce a una mayor fracción de fármaco en el polímero en el que se encuentra el
el fármaco tiene una mayor solubilidad en sólidos (Yang et al. 2013). Asimismo, la caracterización térmica
de ASD que contiene un API disperso en un copolímero se complica si el amorfo
El fármaco tiene una miscibilidad diversa en los monómeros que lo constituyen, como lo demuestra la
dispersión de mi conazol en Kollicoat IR (poli (etilenglicol-co-vinil alcohol); Litvinov
et al. 2012).
14.2.3 Cristalización, Fusión, Cristalinidad,

y mezcla de interacciones en TEA
El uso de DSC para estudiar la cristalización isotérmica/no isotérmica es ampliamente

(Baird y Taylor 2012; Svoboda y Málek 2011). aunque no siempre
mutuamente excluyentes, todo un proceso de cristalización procede a través de un paso inicial de nucleación
seguido por el crecimiento de núcleos. Una fracción muy pequeña de una muestra.
la masa activa el proceso de nucleación, a menudo indistinguible por DSC. La exotermia de cristalización
generalmente evoluciona a una temperatura (TC) que sigue a la Tg mientras
calentar un vidrio amorfo (Fig. 14.1) y puede aparecer mientras se enfría lentamente el
derretir también. Hay casos en los que la exotermia de cristalización se detecta antes
Tg durante el escaneo y las mediciones isotérmicas para API físicamente inestables.

La cristalización de la etravirina amorfa criomolida se detectó a Tg ÿ32 ÿC
(Qi et al. 2010a, b). Los estudios DSC han revelado la cristalización bimodal atípica
de griseofulvina amorfa molida en la que la primera exotermia se produce antes de la Tg
(Trasi y Byrn 2012; Trasi et al. 2010; Willart et al. 2012). Tal comportamiento también fue
observado para otras formas amorfas molidas de felodipino, sulfamerazina, piroxicam,
hidroclorotiazida (Chattoraj et al. 2012). Curiosamente, la primera cristalización
El evento se origina en la superficie y es seguido por un proceso masivo más allá de Tg. más alto
Las tasas de crecimiento de cristales superficiales alrededor de Tg se confirmaron para API que exhibían superficie
cristalización (Otte et al. 2012).
Las condiciones experimentales, como el contacto térmico con la bandeja de DSC, el tamaño de las
partículas de la muestra, la velocidad de calentamiento, etc., pueden afectar notablemente la entalpía de cristalización. El
área integrada bajo una exotermia de cristalización única y simétrica puede directamente
se correlacionan con la entalpía de cristalización y la energía de activación (Svoboda y Málek
2011). La energía de activación de la cristalización no isotérmica (EC) se puede determinar usando el
método de Kissinger modificado (Ec. 14.4) usando la tasa de calentamiento (ÿ)
datos de dependencia de TC de una serie de mediciones DSC:
en n = ÿmEC + constante. (14.4)

T2 RTC
C
Aquí, n es el parámetro de orden y m es la dimensionalidad del crecimiento. En mDSC

En el análisis, la velocidad de calentamiento mínima periódica global positiva garantiza una descontaminación
adecuada de la exotermia de cristalización. Grisedale et al. (2010) estudiaron la cristalización
cinética de sulfato de salbutamol amorfo usando mDSC y encontró que el secado por aspersión
producto tuvo mayor TC y EC en comparación con los molidos y para el
último estos valores aumentaron con el tiempo de molienda.
El polímero en ASD retarda significativamente la cristalización de API de tal manera que aumenta Tc y
aumenta HF . Para interactuar específicamente con ASD de un candidato a fármaco con
PVPs, TC se correlacionó directamente con la Tg del polímero (Khougaz y Clas
2000). El polímero también puede desacelerar o inhibir selectivamente la cristalización superficial.
La presencia de 20 % de PVPVA en ASD criomolidos con griseofulvina/PVPVA cambió la
primera TC , mientras que esta exotermia de cristalización superficial desapareció por completo al aumentar
el PVPVA (Chattoraj et al. 2012). Mientras Tgm permanece inalterada, nifedipino/PVP
ASD exhibió la exotermia de cristalización dependiente del tamaño de partícula con menor TC
para la fracción de partículas más pequeñas (Miyanishi et al. 2013).
El método común para modelar la cinética de cristalización tanto isotérmica como no isotérmica a partir
de sólidos amorfos es el Johnson-Mehl-Avrami-Kolmogorov
(JMAK) modelo de nucleación-crecimiento (ecuación 14.5; Weinberg et al. 1997):
ÿC = 1 - mi [(K (t ÿ tind )) metro ] . (14.5)
Aquí K es la constante de velocidad de nucleación, tind es el período de inducción de la

nucleación y ÿC es la fracción cristalizada en el tiempo t. Los valores de K y m se obtienen
mediante la regresión de los datos experimentales utilizando la forma lineal logarítmica doble de
la ecuación. 14.5. Derivado originalmente para un sistema homogéneo de un solo componente,
la tasa de nucleación cero o constante en el curso de la cristalización asumida por el modelo
JMAK puede ser una simplificación excesiva del proceso de nucleación para el proceso que
comienza con ASD. Además, se recomienda que este modelo sea ineficiente para explicar el
impacto del cristal a ÿC más altas (> 0,8; Sousa et al. 2010). El modelo JMAK se modifica
ocasionalmente para tener en cuenta la disminución de la tasa de nucleación acompañada del
aumento de la tasa de crecimiento a medida que avanza la cristalización. Yang et al. (2010)
propusieron un mejor modelo cinético (que JMAK) que considera que la tasa de nucleación es
inversamente proporcional a la cristalinidad para estudiar la cristalización isotérmica de etravirina-
PVP ASD. Yoshihashi et al. (2006, 2010) estudiaron la cristalización isotérmica de flurbiprofeno,
tolbutamida y naproxeno de ASD por encima de Tgm usando DSC. Su método generalmente
implica calentar la muestra por encima de la Tm de API, enfriarla por debajo de la Tgm, calentarla
a la temperatura deseada y mantenerla isotérmica hasta que cristalice el API.
Los datos de cristalización DSC no isotérmicos a menudo pueden permitir la cuantificación de
la amorficidad inicial. Suponiendo una cristalización completa de la fracción amorfa presente
durante el análisis DSC, el grado de amorfismo es simplemente la relación entre el área bajo la
exotermia de cristalización y la endotermia de fusión (Baird y Taylor 2012). Estos dos eventos
que ocurren a diferentes temperaturas necesitan corrección para la entalpía dependiente de la
temperatura. La ecuación 14.6 determina la cristalinidad inicial incluyendo la corrección por la
posible fracción no cristalizante (ÿNC; Grisedale et al. 2010):
HC 1
Cristalinidad = 1 ÿ × . (14.6)
Hm ÿ (Tm ÿ CT) CP (1 ÿ ÿNC)
El ÿNC se puede estimar como la relación entre la entalpía de fusión obtenida en la cristalización
(parcial) de material totalmente amorfo (durante el análisis DSC) y la del material cristalino puro
de la misma forma. Para materiales que experimentan degradación durante la fusión, Hm y Tm
pueden ser reemplazados por HC y TC obtenidos para material completamente amorfo,
respectivamente. En el caso de API en forma amorfa pura o en ASD que sufre una cristalización
completa durante DSC, la relación de CP en Tg de material parcialmente cristalino a material
completamente amorfo da el grado de amorfismo, mientras que HC de material parcialmente
cristalino a material completamente amorfo. el material amorfo da el grado de cristalinidad de la
muestra (Aso et al. 2009). Además de la simple cristalización y fusión, la posible aparición de
múltiples transiciones polimórficas o líquidas durante el calentamiento de API o ASD amorfos
complica la determinación directa de la cristalinidad a partir de los datos de DSC (Janssens et al.
2010).
Ocasionalmente, se encuentran residuos no intencionales de cristales submicrónicos o a
granel dispersos dentro de ASD frescos o se puede desarrollar una cristalinidad parcial durante
el almacenamiento (Janssens y Van den Mooter 2009). Las transiciones de fusión de API aparecen en
el termograma DSC de dispersión parcialmente cristalina. Sin embargo, se deben considerar

múltiples efectos cinéticos antes de la interpretación termodinámica. Por debajo de la temperatura
de fusión del fármaco, una fracción de cristales puede disolverse en la matriz cerca y por encima
de la Tg o temperatura de fusión del polímero (Qi et al. 2010a, b). Además, el proceso exotérmico
de disolución del polímero en API excesivamente fundido puede afectar la endotermia de fusión
del API. La cristalinidad estimada como la relación entre el Hm del API en ASD y el de la mezcla
física correspondiente posiblemente puede corregir estos efectos cinéticos (Yang et al. 2010). El
grado de cristalización en efavirenz/PVP ASD se calculó como la relación entre la entalpía de
fusión del API en el ASD después del tiempo t y después de la cristalización máxima del mismo
ASD. La cristalización completa puede no ocurrir necesariamente ya que se notificó una
cristalización del 40 % de efavirenz en el tiempo de meseta (estado estacionario) de ASD basado
en PVP.
Existen casos en los que un termograma mDSC de barrido lento no detecta fusión para ASD
parcialmente cristalino (Bikiaris et al. 2005), como el caso de las dispersiones sólidas de naproxeno-
PVP (Paudel y Van den Mooter 2012). Los cristalitos dispersados de manera no homogénea en
una matriz polimérica podrían experimentar diferentes composiciones locales y, por lo tanto,
temperaturas de fusión locales variables. Esto abarca el evento de fusión general en un amplio
rango. El DSC de barrido rápido puede detectar la fusión probablemente debido a la cinética de
disolución del fármaco-polímero obstaculizada y al aumento de la sensibilidad. Esto también
sacrifica la resolución entre los múltiples eventos y plantea la interrupción de otras señales
cinéticas retenidas, como la desolvatación. La desaparición/disminución de la endotermia de
fusión del fármaco puede posiblemente atribuirse a los cristalitos muy finos distribuidos dentro de
la matriz ASD. Para la cantidad mínima de nifedipina o griseofulvina incrustada en PVP, la
reducción del tamaño de los cristalitos a varios nanómetros resultó en una caída de más del 10 % en la Tm (Liu et
Además, la reducción en la entalpía de fusión de los cristalitos de nivel submicrónico o nanométrico
en ASD resulta de la alteración de la energía de enlace de los átomos superficiales de los cristales
pequeños en la energía interna (Liang et al. 2002). En ausencia de fusión, la cristalinidad se
puede estimar indirectamente mediante el cambio de CP a una temperatura > Tgm durante un
método DSC de calor-frío-calor. La CP a una temperatura sería menor en el primer calentamiento
debido a una fracción cristalina inicialmente presente en comparación con la obtenida durante el
siguiente ciclo de enfriamiento o calentamiento posterior. El programa calor-frío-calor mDSC
permitió la cuantificación de la cristalinidad API de felodipina/Eudragit® EPO ASD (Qi et al. 2010a,
b) y la cristalinidad superficial de nifedipina-PVP ASD desarrollada durante el envejecimiento, pero
con una fusión indetectable (Miyanishi et al. otros 2013).
La temperatura de fusión del API en una dispersión sólida obtenida en condiciones de
cuasiequilibrio también hereda una gran cantidad de información sobre la interacción de mezcla
del fármaco y el transportador (Sun et al. 2010). El potencial químico general disminuye cuando
un API se dispersa en una matriz de polímero que conduce a la depresión en su temperatura de
fusión de equilibrio. La depresión es mayor para la interacción favorable (exotérmica) más fuerte
que existe entre los componentes de la mezcla. El perfil de composición-punto de fusión para un
sistema de fármaco/polímero puede producir el coeficiente de actividad del fármaco fundido en el
polímero, el parámetro de interacción de Flory-Huggins y, en consecuencia, el diagrama de fase
térmica (composición-energía libre de Gibbs de mezcla). Estas funciones de estado termodinámicas
son aplicables en su mejor momento a los datos de equilibrio que requieren que el sistema de
investigación esté preparado con la menor entrada de energía cinética. Datos DSC de dispersiones preparadas
por evaporación lenta de solventes (Paudel et al. 2012) están más cerca de la suposición (Caron
et al. 2011) que por atomización o molienda. Extrapolación de la tasa de calentamiento dependiente
temperaturas de fusión a 0 ÿC/min velocidad de calentamiento produce temperaturas de fusión de casi
equilibrio, que minimizan el efecto cinético y son más fiables para el uso teórico.
El punto de cruce de la línea de fusión con la línea Tgm como función de la composición proporciona la
solubilidad sólida predicha de API en polímero, que aún permanece
experimentalmente no verificado para muchos sistemas de fármaco-polímero. El conjunto final extrapolado
temperatura de fusión en DSC idealmente indica la finalización de la fusión y por lo tanto es
significativa para el análisis de miscibilidad (Marsac et al. 2006).
14.3 Estudios de microcalorimetría isotérmica (IMC) de ASD
IMC, una técnica complementaria a DSC, es una herramienta versátil y sensible para el monitoreo de
actividad térmica no específica (TAM) del cambio de calor que ocurre durante cualquier
proceso físico, químico o biológico (Ball y Maechling 2009). TAM posee una sensibilidad extrema hacia
el flujo de calor (0,1 ÿW) y el cambio de temperatura
(10ÿ4 ÿC), por lo tanto adecuado para el análisis cuantitativo de varios procesos. La aplicabilidad de IMC
ha sido ampliamente probada en el monitoreo de eventos térmicos sutiles.
procedentes de procesos como la mezcla, la degradación química, la cristalización,
y otras transformaciones de fase (Gaisford 2005). El TAM permite calorimétrica
experimentos en varios procesos de estado sólido bajo temperatura y humedad relativa (HR) controladas.
La temperatura isotérmica se mantiene con precisión mediante un sistema de agua
baño que rodea un vial de muestra mientras un higrostato que contiene sal acuosa saturada
la solución colocada opcionalmente junto con una muestra crea la HR designada en un conjunto
temperatura (O'Neill y Gaisford 2011). La HR del espacio de cabeza de la muestra se puede
varía continuamente pasando la composición programada de seco (0 %HR) y húmedo
nitrógeno (100 %HR) a través de un caudalímetro másico. Este ensayo de microcalorías de perfusión de
RH puede probar varias interacciones a través de rastros de actividad térmica inducida por la humedad.
(MITAT; Lechuga-Ballesteros et al. 2003). Cuando se opera como microcalorimetría de solución isotérmica
(SC) o microcalorimetría de titulación isotérmica (ITC), IMC mide
solución o procesos mediados por solución (Ehtezazi et al. 2000). El sólido o líquido
El analito se sella en un vial de vidrio (y se equilibra en un líquido específico) que se puede
roto para liberar la muestra en la solución que da como resultado el flujo de calor debido a la mezcla y/o
disolución en SC mientras que durante un experimento ITC el flujo de calor generado
de la titulación del analito dispensado continuamente en el líquido equilibrado dentro del
se mide el calorímetro (Blandamer et al. 1998). Un IMC de conducción de calor mide
flujo de calor (dq/ dt) de los procesos en curso en una muestra. La energía eléctrica detectada
(P) es el producto del voltaje (U) generado por la diferencia de temperatura debida
a un proceso térmico en la muestra y una constante de calibración (ÿC). Generalmente, el
proceso exotérmico está representado por una señal positiva y el evento endotérmico por
señal negativa en una curva de flujo de calor. La integración de la curva de flujo de calor (potencia
datos) durante un intervalo de tiempo particular proporciona calor (q). Dada la entalpía total de un
proceso (Q) , los datos calorimétricos temporales generan una cinética de estado sólido en forma
de fracción convertida (ÿ =q/ Q; Sousa et al. 2010).
A pesar de la sensibilidad superior, varios desafíos asociados con IMC, por ejemplo, tamaño de
muestra más grande (50–200 mg) y rango de temperatura limitado (10–80 ÿC) restringen los tipos
de experimentos posibles en muestras amorfas. El espesor y la cantidad de muestra juegan un
papel vital en el eventual inicio de la cinética de inducción de superficie versus volumen (Gaisford et
al. 2009). El tiempo de análisis, incluido el equilibrio anterior, es tan largo que los puntos de datos
iniciales para procesos rápidos como la inducción de la relajación de entalpía, la nucleación/
cristalización pueden escapar a la detección. Por el contrario, el flujo de calor incesante que se
origina en algunos procesos muy lentos podría no volver a la línea de base dentro del período
experimental. Otra preocupación principal sobre IMC es la falta de especificidad de la señal TAM
registrada como resultado de todos los procesos que tienen lugar durante el período experimental.
Esto puede dificultar la interpretación de los datos de los sistemas amorfos que poseen procesos
superpuestos temporalmente, como la relajación, la separación de fases y la nucleación/crecimiento
de cristales. Para microcalorimetría de perfusión de HR o humedad estática elevada, la degradación
potencial de los componentes lábiles o las señales de sorción/desorción/condensación de humedad
pueden presentar más aberraciones en los datos medidos (Buckton y Darcy 1999). Las condiciones
experimentales óptimas, como el tamaño de muestra pequeño, la temperatura, el caudal de gas y la
rampa de HR, deben mantenerse para obtener un entorno de medición de (cuasi) equilibrio y una
relación señal/ruido aceptable. Dado que el historial térmico de una muestra no se puede borrar
antes del análisis IMC, es extremadamente crucial tener consistencia en el historial del proceso, las
condiciones de formulación y, lo que es más importante, el solvente residual de las muestras. En el
extremo positivo, la viabilidad del análisis de muestras "tal cual" por parte de IMC puede tener una
ventaja discriminatoria para detectar el cambio estructural sutil en ASD heredado de los procesos
de formulación y/o fabricación (Kawakami y Pikal, 2005). Algunas aplicaciones existentes de IMC
relevantes para productos farmacéuticos amorfos se presentan a continuación.
14.3.1 Estudios de relajación de entalpía en productos

farmacéuticos amorfos por IMC
La aplicación cuantitativa de IMC para la tasa de relajación de entalpía de un API y excipientes

amorfos puros está explícitamente documentada, pero desafortunadamente hasta ahora hay pocos
ejemplos disponibles para ASD (Caron et al. 2010). El flujo de calor exotérmico se detecta en TAM
por debajo de Tg como consecuencia de la relajación. Durante la medición de IMC, los primeros
puntos de datos a menudo se excluyen durante el análisis de datos para evitar el ruido resultante
del posicionamiento de la muestra (Kawakami y Pikal 2005). Sin embargo, IMC registra más puntos
de datos temporales durante la relajación de entalpía y, por lo tanto, produce parámetros de
relajación de una sola ejecución en comparación con DSC. Por lo tanto, los perfiles de potencia-
tiempo obtenidos en TAM pueden tratarse directamente con las ecuaciones de potencia de los
modelos de relajación, es decir, KWW (ecuación 14.3) o la ecuación MSE con respecto al tiempo.
La forma derivada de la ecuación MSE puede describir los datos de relajación experimental medidos
por IMC de manera más consistente, especialmente aquellos registrados a una temperatura de recocido más baja (K
Pikal 2005). El estudio de Bhugra et al. (2006) sobre diversos API amorfos revelaron que las
constantes de tiempo de relajación medidas por debajo de Tg por IMC para indometacina y
ketoconazol eran notablemente más cortas que las medidas por mDSC. Sin embargo, la
extrapolación de las tendencias de los datos medidos por ambas técnicas conversó en Tg.
Los datos de relajación de IMC para ASD también son complejos de entender. Alem et al.
(2010) investigaron la relajación entalpía de mezclas amorfas de sacarosa-lactosa y sacarosa-
indometacina. Para los componentes de la mezcla con tiempos de relajación comparables, se
obtuvieron parámetros de relajación físicamente significativos modelando los datos
experimentales de mezclas binarias con las expresiones KWW y MSE derivadas.
Como los tiempos de relajación individuales difieren notablemente, los parámetros de relajación
KWW perdieron la capacidad de conferir un significado físico mientras que los parámetros
MSE seguían teniendo significado. Las constantes de tiempo de relajación de nifedipino/PVP
y fenobarbital/PVPASD por debajo de Tgm usando datos de IMC fueron significativamente
más bajas en comparación con las de mDSC (Caron et al. 2010). Además, se anticipó que los
inicios de cristalización más bajos predichos por los datos de relajación de IMC que el valor
experimental para ASD se derivarían de la posibilidad de que IMC midiera el proceso ÿ, así
como alguna relajación rápida irrelevante para la cristalización y no medida por mDSC. En
general, se encuentra que el valor ÿ obtenido usando IMC es más pequeño que el obtenido
usando datos DSC de API amorfo así como de ASD (Bhugra et al. 2006; Caron et al. 2010).
La razón de lo mismo sigue siendo controvertida, ya sea debido a la mayor parte del proceso
ÿ medido por IMC o debido al diferente impacto de la movilidad molecular dependiente del
tiempo en las dos técnicas. Chieng et al. (2013a, b) encontraron que los tiempos de relajación
medidos por IMC para ASD de derivados de almidón y disacáridos y/o polioles son directamente
proporcionales a un tercio de la potencia derivada de la metodología Tgm . Se informan
relajaciones de entalpía inducidas por la humedad para indometacina sódica amorfa, sacarosa,
lactosa, rafinosa y PVP utilizando IMC de perfusión de RH (Lechuga-Ballesteros et al. 2003).
El MITAT de rafinosa secada por aspersión amorfa reveló una exotermia después de un umbral
de HR originado por la relajación ÿ provocada por la humedad (Miller y Lechuga-Ballesteros
2006). Esto se probó registrando MITAT a diferentes velocidades de escaneo de HR y usando
muestras con diferentes antecedentes térmicos. Como era de esperar, la exotermia de
relajación desapareció después del recocido ex situ antes del análisis. Los datos sobre la
relación Tg-RH (contenido de humedad) pueden ayudar a la interpretación de MITAT.
14.3.2 Cinética de cristalización y cristalinidad

en sistemas amorfos por IMC
IMC se ha utilizado de manera ubicua para estudiar la cinética de cristalización isotérmica de

productos farmacéuticos amorfos debido a la máxima sensibilidad de la técnica hacia el flujo
de calor sutil (Gaisford 2012). La cuantificación y el límite de detección bajos de la técnica
conducen a una entalpía de cristalización mejorada y, por lo tanto, a una relación S/N superior
en comparación con DSC. Varios estudios informan sobre el entorno inerte al estudiar la
cinética de cristalización o en HR estática o HR de barrido usando calorimetría de perfusión de
HR (Yonemochi et al. 1999). Se ajustan diferentes modelos cinéticos modificados a los datos temporales.
sobre conversión cristalina para obtener parámetros de cristalización. Para el material

puramente amorfo que experimenta una conversión cristalina completa, la entalpía de la
exotermia de cristalización de IMC equivale a la entalpía de fusión obtenida por el análisis
DSC posterior (Buckton y Darcy 1999). La relación entre la entalpía de cristalización de una
muestra parcialmente cristalina y la de una referencia completamente amorfa proporciona la
cristalinidad. Siempre hay posibilidades de pasar por alto los puntos de inducción anteriores
para los API de cristalización rápida, especialmente en ausencia de un inhibidor de
cristalización o mientras se mide a una HR elevada. Sousa et al. (2010) estimaron el calor
total de cristalización aplicando modelos matemáticos en puntos de datos IMC experimentales
intermedios y descubrieron que los métodos predecían correctamente el calor de cristalización,
en el caso de la indometacina amorfa. Por lo tanto, dichos modelos pueden permitir el cálculo
del calor total para puntos de datos faltantes de un proceso muy rápido o lento. El estudio
IMC de Hédoux et al. (2009) sobre la cristalización isotérmica de criomolidos amorfos en
domethacin exhibieron una exotermia amplia inusual con picos dobles que sugieren una
posible superposición de un proceso de superficie y volumen. Curiosamente, Bhugra et al.
(2008) observaron que la curva de potencia temprana se parecía esencialmente al perfil de
decaimiento sub-Tg para la indometacina amorfa medida a Tg + 20 ÿC que fue seguida por
una línea de base distinta de cero significativamente más larga y una meseta antes de la
exotermia de cristalización. Dado que el tiempo de relajación esperado a esta temperatura
varía en ms-ÿs, los autores atribuyen el decaimiento temprano a la disminución de la tasa de
nucleación desencadenada después de la formación de una población estable de núcleos.
Las muestras extraídas de TAM antes de la exotermia e inspeccionadas por microscopía
revelaron que ya contenía cristales de indometacina, lo que implica la menor sensibilidad de
IMC para la inducción de cristalización. La cristalización estudiada con IMC de nifedipina
amorfa después de una mezcla intensiva con perlas de vidrio mostró una marcada disminución
del tiempo de inducción en comparación con la muestra no tratada, debido a que se
desarrollaron trazas de cristalinidad durante el tiempo de mezcla más largo (Song et al. 2005).
Las señales TAM registradas en condiciones húmedas deben interpretarse con cautela.
La entalpía de cristalización de la lactosa medida bajo una HR elevada fue notablemente más
baja que la entalpía de fusión por DSC (Hogan y Buckton 2001). La humedad desencadena
la nucleación/cristalización más allá de una HR crítica al mejorar la movilidad molecular, a
menudo acompañada de la desorción del agua. La entalpía de cristalización obtenida por IMC
aquí (el calor exotérmico de cristalización menos el calor endotérmico de desorción) sería
menor que la entalpía de fusión por DSC. El suministro del agua de cristalización en
calorimetría de perfusión RH facilita la cristalización de hidratos de algunos materiales que
pueden frenar la desorción. La entalpía de cristalización para la baja masa de rafinosa amorfa
secada por aspersión registrada en TAM fue equivalente a la de fusión en DSC (Hogan y
Buckton 2001). La sorción, la evaporación, la cristalización de la sal y la humectación de la
muestra pueden contribuir con los datos registrados utilizando un higrostato de solución salina
acuosa (Gaisford 2012). El plastificante adicional mezclado con agua se usa algunas veces
para controlar la presión de vapor relativa del espacio de cabeza durante las mediciones de TAM.
Yonemochi et al. (1999) estudiaron la cristalización isotérmica de diferentes ácidos
ursodesoxicólicos amorfos manteniendo el entorno de la muestra utilizando una proporción
variable de etanol-agua. Ninguna de las muestras cristalizó al exponerse solo al aire húmedo.
Fig. 14.3 Datos de potencia-tiempo observados para películas ASD de indometacina-PVP a 25 ÿC (a) y 37 ÿC (b).
(Fuente: Gaisford et al. 2009, con permiso de Elsevier)
mientras que las muestras molidas cristalizaron y las muestras enfriadas rápidamente no cristalizaron
en presencia de vapor de etanol.
Aunque los estudios de cristalización de ASD usando IMC son desafiantes, Latsch et al. (2003,
2004) mostraron un gran potencial de IMC en el control de la cristalización de fármacos esteroides
amorfos de parches transdérmicos multicomponente diluidos. La transformación del estradiol amorfo
disperso en una matriz formada por polímero acrílico y polietilenglicol (PEG) en hemihidrato se controló
mediante IMC (Latsch et al. 2004). Se esperaba que el flujo de calor asociado con la cristalización del
fármaco aumentara con el aumento de la carga de fármaco en la formulación y se detectó una carga
de fármaco incluso por debajo del 2 % p/p. En contraste con el caso de la indometacina amorfa (Bhugra
et al. 2008), la inducción de la cristalización de estradiol a partir de parches poliméricos se detectó
bastante antes por IMC que por microscopía. Asimismo, se estudió la cinética de cristalización a partir
de una pequeña cantidad de acetato de noretindrona amorfo disperso en un parche polimérico
transdérmico utilizando IMC (Latsch et al. 2003). La cristalización del parche que contenía 4 % p/p de
fármaco se detectó más por IMC que por microscopía.
La cristalización de los parches con una carga de fármaco del 4 al 10 % p/p fue isocinética, mientras
que la velocidad se aceleró notablemente a partir del 12 % de contenido de fármaco. La cinética de
cristalización de parches que contenían 2–14 % p/p de mezclas de estradiol y acetato de noretindrona
dispersos en polímero acrílico y un plastificante se estudió utilizando IMC (Latsch et al.
2004). La tasa de cristalización fue la más alta de los parches que contenían PEG como plastificante.
Gaisford et al. (2009) monitorearon la cinética de cristalización de indometacina de ASD preparada
con diferentes PVP a 25 y 37 ÿC usando IMC. Como se muestra en la Fig. 14.3, se discernía una
exotermia de cristalización a 25 ÿC, mientras que a 37 ÿC aparecían dos picos contiguos. La
microscopía post-TAM reveló que la indometacina se transformó por completo en la forma ÿ estable a
25 ÿC, mientras que a 37 ÿC la fracción temprana (el primer pico) se transformó en la forma ÿ y la
segunda exotermia se atribuye a la cristalización de la forma ÿ. -formulario. No fue evidente ninguna
alteración significativa en los perfiles de cristalización generales entre los ASD que contenían diferentes
PVP. Urbanovici-Segal
I yl tercero
0 50 100 150 200 250 300

Tiempo (h)
Fig. 14.4 Termogramas TAM que registran la cristalización AMG 517 del estado amorfo puro en
80 ÿC/25 %HR (... ), a partir de dispersiones sólidas amorfas (ASD) con 50 %p/p de hidroxipropilo
succinato de acetato de metilcelulosa (HPMC-AS) (- – -) y de ASD con 18 % p/p de HPMC-AS
( ___). La región-I representa la cristalización de la fase rica en fármaco, la región-II representa la de
la porción ASD miscible y la región III representa la ausencia de señal de cristalización debido a la
fracción amorfa retenida por debajo de la solubilidad sólida. (Adaptado de Calahan et al. 2013)
los modelos describieron mejor los datos experimentales en comparación con el modelo Avrami, Tobin.
Calahán et al. (2013) investigaron el comportamiento de cristalización de AMG 517, un fármaco en
investigación, a partir de su ASD preparado en acetato de hidroxipropilmetilcelulosa.
succinato (HPMC-AS) utilizando IMC a temperatura y HR elevados. Los termogramas TAM (Fig. 14.4)
exhibieron la cristalización bimodal para TEA con mayor carga de drogas
que se vuelven unimodales al disminuir el contenido de fármaco. La primera exotermia de ASD
la superposición de la exotermia de cristalización del fármaco amorfo puro proviene de la
cristalización de grupos de fármacos amorfos presentes en ASD supersaturados. La segunda exotermia se
origina por la cristalización del fármaco a partir de dominios separados que tienen
composición miscible del fármaco por encima de la solubilidad sólida mientras que el resto amorfo
Se propone que la fracción de fármaco represente la solubilidad sólida del fármaco en el polímero.
Las mediciones de IMC en condiciones húmedas también se utilizan con frecuencia para cuantificar
cristalinidad en las muestras (Gaisford 2012). IMC es adecuado para cuantificar la amorficidad de trazas (<
1 % p/p) en cristales a granel, mientras que la cuantificación de la cristalinidad de trazas
en general, el ASD es relativamente inferior (Giron et al. 1997). Los datos de flujo de calor se convierten
al contenido amorfo inicial utilizando la entalpía de cristalización o la curva de calibración.
La contribución de procesos no deseados durante el uso de higrostato de solución salina saturada,
especialmente la evaporación endotérmica del agua liberada durante la cristalización dificulta
cuantificación en pequeñas muestras (Gaisford 2012). La célula de perfusión de RH supera
muchos de estos efectos adversos. Adición de un secado (a 0 %HR) y un paso de rehumectación
después del paso de cristalización durante la medición se muestra que proporciona los datos de corrección
para la señal de humectación (Gaisford 2012). Estas metodologías son sólo
válido en ausencia de todos los procesos de estado sólido inducidos por la humedad excepto la cristalización,
que rara vez es posible para ASD. SC es una técnica alternativa para la cuantificación de
amorfismo La señal de flujo de calor instantáneo de un sólido en contacto con un solvente constituye
la interrupción de las interacciones soluto-soluto (endotérmicas), las interacciones solvente-solvente
(endotérmicas) y las interacciones solvente-soluto (exotérmicas; Van den Mooter 2012). La
interacción soluto-soluto, como la energía reticular, prevalece significativamente en la sustancia
cristalina sobre la forma amorfa. Por lo tanto, la entalpía de disolución puede ser endotérmica para
una forma cristalina y exotérmica para una forma amorfa (Syll et al. 2012). Las curvas de calibración
en un disolvente adecuado se pueden utilizar para cuantificar la amorficidad. Chadha et al. (2013)
utilizaron SC para discriminar las características estructurales de hipoglucemiantes amorfos
preparados por diferentes métodos y para cuantificar el contenido amorfo en la muestra. Sin
embargo, esta metodología puede volver a ser limitante para los TEA. El THF posterior a la
introducción de un sólido en un solvente se originará a partir de diferentes fuerzas de las interacciones
fármaco-disolvente, fármaco-portador y portador-disolvente. Más bien, esto hace que SC sea una
técnica útil para estudiar la naturaleza de la interacción en sistemas binarios y para estimar el calor
de mezcla entre los componentes de dispersión (Casarino et al. 1996).
14.4 Difractometría de rayos X de polvo

(pXRD) y dispersión de rayos X
La difractometría de rayos X (XRD) es una técnica estándar de oro para estudiar materiales
cristalinos. Varias propiedades asociadas con la periodicidad tridimensional (3D) de largo alcance
de los cristales, como las dimensiones de la celda unitaria, los parámetros de la red, etc., son
accesibles a partir de los datos XRD. El XRD de cristal único involucra las mediciones en un cristal
único crecido con precisión, con la incidencia de rayos X en planos cristalográficos completos a
través de rotación continua, detectando así una serie de puntos resultantes de interferencias
constructivas de los rayos X difractados. Las interpretaciones cristalográficas de los productos
farmacéuticos se detallan en otro lugar (Ochsenbein y Schenk 2006). Además, las teorías básicas
de la difracción y dispersión de rayos X se pueden descifrar en varios libros de texto estándar y
están fuera del alcance de este capítulo. La mayoría de las muestras, a menudo presentes en forma
de polvo, contienen cristales de múltiples orientaciones y la difracción se detecta como anillos
continuos de Debye que finalmente dan como resultado patrones de polvo. El análisis XRD de polvos
policristalinos se denomina difractometría de rayos X de polvo (pXRD). La ley de difracción de Bragg
debe cumplirse para la difracción de rayos X incidentes en un plano de red cristalográfica dado a
través de una interferencia constructiva de ondas dispersas coherentemente que están "en fase" en
una dirección determinada (ecuación 14.7):
nÿ = 2d sen ÿ (14.7)
donde n, ÿ, d y ÿ son un número entero (orden de difracción), la longitud de onda del rayo X
incidente, la separación entre un conjunto de planos de red y el ángulo entre el rayo incidente y los
planos de difracción, respectivamente. Dado que d es una constante estructural, ÿ o ÿ deben variar
para cumplir con el criterio de Bragg por todos los planos de red presentes en un cristal. La mayoría
de las mediciones XRD de laboratorio se llevan a cabo utilizando una fuente de rayos X monocromática
aumentando continuamente ÿ hasta que la cobertura completa de d y, por lo tanto, la condición de

Bragg se cumpla una vez para cada plano. Las fuentes comunes con Cu y Mo producen rayos X
con una longitud de onda de 1,5418 y 0,71073 Å, respectivamente. Otra alternativa es la difracción
de Laue en la que la incidencia de rayos X que contienen un rango de longitudes de onda en ÿ fijo
permite la condición de Bragg simultáneamente para muchos planos registrados por la fuente de
rayos X de sincrotrón. El alto flujo de rayos X de la fuente de sincrotrón genera una calidad de datos
suprema, aunque la accesibilidad es limitada y costosa. Las configuraciones comunes de pXRD son
el modo de reflexión y transmisión. La configuración de Bragg-Brentano ÿ-2ÿ es la geometría de
reflexión clásica y la geometría de Debye-Scherrer es una configuración de transmisión. El modo de
transmisión es adecuado para muestras y líquidos de baja absorción, suspensiones, etc. (en
portamuestras capilar).
Las señales en un vector de dispersión particular, Q ( = 4ÿ sen ÿ/ÿ), representan las fluctuaciones
de densidad espacial en el espacio real. Las configuraciones de difractómetro son comunes y
cubren diferentes rangos de ángulo de dispersión, a saber, > 10ÿ para dispersión de rayos X de
ángulo amplio (WAXS) capturando información estructural de < 1 nm, 0,1–10ÿ para dispersión de
rayos X de ángulo pequeño (SAXS) y 0,001–0,3ÿ para la dispersión de rayos X de ángulo
ultrapequeño (USAXS; Dong y Boyd 2011). SAXS/USAXS son adecuados para el análisis de
cristales líquidos, mesofases, macromoléculas, dispersiones, autoensamblajes moleculares, poros,
estructuras coloidales, etc. (< 1–200 nm). La dispersión medida en la región de Guinier por USAXS
produce el radio de giro de las macromoléculas. Las instalaciones de instrumentos SAXS/WAXS
simultáneos brindan monitoreo in situ de transiciones de fase de escala de ms . También existen
instrumentos que miden SAXS/WAXS y DSC simultáneos (Pili et al. 2010). Algunas configuraciones
instrumentales miden selectivamente la dispersión de la superficie a la profundidad definida de la
superficie de la muestra, por ejemplo, mediciones de incidencia rasante (Koch y Bras 2008).
Un difractograma de polvo es, por tanto, un gráfico de la intensidad de difracción frente a 2ÿ o Q.

El pico relacionado con un grupo espacial en particular se designa como pico de Bragg y es la firma
del material cristalino. Las posiciones de los picos están relacionadas con las métricas de la celda
unitaria (espaciado d y otros parámetros de red) y, por lo tanto, son útiles para el análisis de fase
cualitativo. La intensidad y el área bajo el pico de Bragg se asocian cuantitativamente con la
estructura del cristal (posiciones atómicas, ocupación, etc.), mientras que el ancho del pico se
relaciona con los defectos del cristal (tensión, trastornos) y el tamaño del dominio discreto de los
cristalitos. La ecuación de Scherrer expresa el espesor promediado en volumen normal al plano
reflectante de cristalitos con tamaño y forma uniformes como el recíproco del ancho completo a la
mitad de la altura del pico de Bragg en radianes (Patterson 1939). Las señales de fondo de la
muestra, el soporte, el aire, etc. y la amplitud relacionada con el instrumento de los factores de
polarización y sombra óptica deben identificarse y eliminarse (Bates 2011).
Un material amorfo exhibe periodicidad traslacional, orientacional y/o conformacional solo a
corto plazo (Bates et al. 2006). El patrón pXRD de un material amorfo isotrópico aparece como un
halo continuo sin picos de Bragg distintos. Un material parcialmente cristalino exhibe los picos de
Bragg superpuestos sobre el halo amorfo. El patrón amorfo de rayos X representa la respuesta
media del orden local promedio de un conjunto de órdenes de corto alcance, cada uno de los cuales
constituye un mínimo de energía local y contribuye a la difracción de rayos X coherente (Bates
2011). Alteración de la estructura local durante Tg apenas responde en pXRD registrado con rayos
X de laboratorio
fuente. A veces, la demarcación del orden y el desorden de corto alcance es ambigua, siendo la
dimensión del orden final (p. ej., nanocristalitos) la persistencia de las características de la celda
unitaria. El tamaño del dominio depende del tamaño molecular y la distancia entre los vecinos.
La periodicidad limitada hasta cinco unidades básicas de átomos o moléculas o celdas unitarias
en una muestra conduce a un patrón amorfo de rayos X que puede ser líquido, vidrio, mesofase,
nanocristales (Bates et al. 2006). Cada sistema amorfo exhibe perfiles máximos de pico únicos
de un halo y la relación de área de diferentes halos, incluso únicos para los métodos de
preparación. Se han informado notables diferentes halos de pXRD de indometacina amorfa
preparados mediante extinción por fusión y criomolienda (Karmwar et al. 2012). Aunque
mecánicamente no está claro, los múltiples estados vítreos del mismo sistema con microestructuras
y entropías configuracionales alteradas corresponden a diferentes modificaciones cinéticas.
Existen debates sobre tales microestructuras alteradas en estados amorfos relacionados con el
polimorfismo (Hancock et al. 2002). El agua existe en al menos tres formas amorfas de rayos X
diferentes que difieren en densidad y patrón de enlaces H de corto alcance (Winkel et al. 2009).
A continuación se presentan algunos casos de análisis pXRD de estructuras locales, miscibilidad
y cristalinidad de productos farmacéuticos amorfos.
14.4.1 Estructura local de productos farmacéuticos amorfos

mediante dispersión total de rayos X
Los datos de dispersión total se refieren a la recopilación de toda la dispersión coherente medida
en todo el espacio Q tratando la dispersión difusa y de Bragg con gravedad equivalente (Billinge
et al. 2010). Es el gráfico de la función estructural de dispersión total S(Q), intensidad normalizada
por el flujo incidente por átomo, frente a Q. Los recuentos de rayos X divididos por la sección
transversal de dispersión de la muestra dan como resultado el cuadrado del factor de forma
atómico, f ( Q) 2. Las señales más débiles a un Q más alto se amplifican con el pequeño valor de
f (Q) a un Q más alto , lo que finalmente proporciona información incluso de la señal más débil.
S(Q) depende de la magnitud de Q en lugar de la dirección de los materiales isotrópicos y es la
suma de la dispersión intramolecular e intermolecular (Benmore et al. 2013). Se prefieren los
datos de pXRD registrados en un soporte de muestra poco profundo con un fondo bajo o un
soporte de capilar con un tamaño de paso más grande y un tiempo de conteo más largo.
La transformación de Fourier de los perfiles S(Q) genera una función de espacio real G(r)
llamada función de distribución atómica por pares (PDF) y es popular para el análisis de datos de
dispersión total (Billinge 2008, Farrow y Billinge 2009). El perfil PDF (G(r) vs. r) presenta la
probabilidad de encontrar un átomo a una distancia r de cualquier átomo de referencia y el
producto del área del pico y la distancia se relaciona con el número de pares atómicos particulares
distribuidos en el espacio real. Mientras que los picos de r baja (< 2,5 Å) corresponden a
distancias intramoleculares, las señales de r alta indican la superposición del empaquetamiento
intermolecular y, por lo tanto, son sensibles a las estructuras de corto alcance (Benmore et al.
2013). La información estructural 3D promediada radialmente obtenida de las trazas en PDF de
los datos pXRD puede servir como huella dactilar interatómica. La función de distribución radial
y la PDF diferencial proporcionan más detalles del orden local, como el número de coordinación atómica, es decir
número de átomos vecinos para un átomo de referencia a la distancia r (Benmore et al.

2013, Farrow y Billinge 2009). Limitar la región r a 20 Å de productos farmacéuticos amorfos evita
los artefactos de ajuste (Newman et al. 2008). La amplitud de la PDF de los materiales amorfos
cae rápidamente a lo largo de r en comparación con los cristales y la r que cede a la pérdida virtual
de la oscilación G(r) produce el tamaño de los dominios coherentes (Atassi et al.
2010). Benmore et al. (2013) caracterizaron las API amorfas mediante difracción de rayos X
sincrotrón y difracción de neutrones por espalación. La información estructural se perdió después
de 5 Å de carbamazepina tanto vítrea como cristalina. El nitrato de miconazol y el clotrimazol
consisten en motivos estructurales alterados en estados amorfos de los cristales respectivos,
mientras que la cinarizina amorfa retiene el residuo conformacional cristalino.
Los rastros de PDF sugirieron la memoria más débil de la forma ÿ presente en la indometacina
amorfa preparada a partir de las formas ÿ y ÿ (Bates et al. 2006). El análisis multivariado (MVA)-
PDF puede evaluar de manera eficiente el grado y la naturaleza del desorden durante la molienda,
la cristalización mediada por el tiempo de almacenamiento/la temperatura del material amorfo
molido (Bøtker et al. 2011; Naelapää et al. 2012; Boetker et al. 2012 ). La PDF de adquisición
rápida utilizando radiación de sincrotrón de Ca-ketoprofeno discriminó de forma única las
estructuras amorfas y mesomorfas de la fase cristalina (Atassi et al. 2010). Los datos de difracción
total de un candidato a fármaco, GNE068, se utilizaron para la investigación en profundidad de la
mesofase desordenada (Chakravarty et al. 2013).
Un obstáculo asociado con el análisis significativo de PDF es la necesidad de la amplia gama
Q. Evidentemente, el encalado del rango de Q provoca una mala resolución y, por lo tanto, una
notable pérdida de información estructural. De hecho, es preferible una fuente de sincrotrón para
generar datos de dispersión total con la resolución más alta que consiste en incertidumbres
estadísticas mínimas. Los datos PDF con Qmax < 18 Åÿ1 constituyen todas las características
estructurales de los productos farmacéuticos (Atassi et al. 2010). Dykhne et al. (2011) encontraron
que la huella PDF de la carbamazepina amorfa está inequívocamente correlacionada con la de la
forma cristalina cuando se registra utilizando radiación sincrotrón (Qmax = 20 Åÿ1), ánodo de
plata (Qmax = 15,9 Åÿ1) o ánodo de molibdeno (Qmax = 12,5 Åÿ1) , mientras que se obtuvo una
resolución estadísticamente pobre y subóptima con el ánodo de Cu (Qmax ÿ 8 Åÿ1). La PDF de
carbamazepina apagada por fusión recopilada utilizando una fuente de sincrotrón por Billinge et
al. (2010) revelaron que se trataba de nanocristalitos en lugar de ser amorfos. El análisis de PDF
de los datos de sincrotrón de la indometacina amorfa mostró una correlación deficiente con ambos
cristales (Billinge 2008) que fue evidente utilizando una fuente de Cu (Bates et al. 2006). En
general, el análisis PDF discriminatorio requiere al menos los datos recopilados utilizando una
fuente de molibdeno.
14.4.2 Miscibilidad molecular en ASD usando pXRD

y Análisis Computacional
El análisis pXRD tradicional determina la amorficidad a través de la ausencia de picos de Bragg.

Como tal, los patrones de halo de rayos X de compuestos amorfos carecen de información directa
sobre la miscibilidad en comparación con los métodos térmicos. Varios tratamientos de análisis
computacionales, quimiométricos y estadísticos de la pXRD medida infieren los efectos cualitativos y
información semicuantitativa sobre miscibilidad en TEA (Ivanisevic 2010). La figura 14.5 muestra
los enfoques generales para la evaluación de la miscibilidad.
Dado que una mezcla física amorfa puede considerarse como la representación del estado
inmiscible, la pXRD de ASD superpuesta a una mezcla física implica inmiscibilidad amorfa y
cualquier desajuste indica miscibilidad. Sin embargo, la miscibilidad inferida de esta comparación
es susceptible a la preparación de la mezcla física y muchos otros factores. Siempre que se
disponga de un halo amorfo de rayos X reproducible de fármaco puro y polímero, es conveniente
generar un patrón de pXRD combinando linealmente los patrones de polvo ponderados de los
componentes individuales (Fig. 14.5I). Este patrón digital pXRD sirve como datos para la mezcla
física virtual (Bates 2011).
El cambio en la coordinación local fármaco-fármaco y polímero-polímero se produce en el TEA
miscible. La medición en un entorno inerte y de fondo bajo mejora la calidad de los datos para el
modelado (Newman et al. 2008; Ivanisevic et al. 2009). Dado que es necesaria una normalización
adecuada de los datos pXRD antes de generar el pXRD digital, el tipo de esquema de normalización
también puede afectar los resultados finales (Newman et al. 2008).
Del mismo modo, la disimilitud entre los rastros de PDF calculados a partir de componentes
puros y el rastro de PDF de ASD infieren cualitativamente la miscibilidad. La transformación de
PDF normaliza automáticamente los datos en una escala absoluta de unidades de electrones que
amplifican las diferencias sutiles que permiten un ajuste robusto. Si la relación de los factores de
escala que convierten el patrón PDF simulado en la PDF medida de ASD da como resultado la
relación teórica de fármaco/polímero, la ASD está separada en fases, de lo contrario es miscible.
Newmann et al. (2008) contrastaron el porcentaje total de la composición calculada usando PDF
contra la composición real para ASD de las dispersiones de dextrano-PVP, indometacina-PVP y trehalosa-dextrano.
De acuerdo con las Tg de dextrano y PVP exhibidas por los termogramas DSC de ASD, las
composiciones teóricas de la mezcla podrían modelarse correctamente mediante PDF.
Se nota una desviación más alta del porcentaje total derivado de PDF del valor real para los
sistemas de indometacina-PVP de Tgm simple. Sin embargo, los datos PDF evidenciaron
separación de fases en ASD dextrano-trehalosa a pesar de una sola Tgm. Por lo tanto, el análisis
de PDF detecta la separación de fases en ASD con múltiples Tgm , así como en el sistema de Tgm
único. Dado que el análisis de PDF experimenta errores aleatorios más altos en comparación con
el análisis de patrón de pXRD directo, se debe confirmar la importancia estadística de las diferencias.
Moore et al. (2010) utilizaron la propagación de errores en el análisis PDF de miscibilidad.
La suma de los cuadrados de los errores de las curvas individuales estima el error en la diferencia
entre la PDF medida y la digital de ASD ( residuos G(r) ). La significación estadística de la
inmiscibilidad/miscibilidad se puede establecer mediante pruebas de hipótesis. La inclusión de cero
en la gráfica del intervalo de ± 3ÿ alrededor de la gráfica residual en todo el rango r garantiza la
condición aceptable para inferir la inmiscibilidad, por ejemplo, terfenadina-PVP (fig. 14.5III). Mientras
que la exclusión de cero por los intervalos de gráfico de diferencia de ± 3ÿ indica diferencias
estadísticamente significativas entre la PDF experimental de ASD y la mezcla física que indica
miscibilidad, por ejemplo, felodipino-PVPVA 64 ASD.
Ivanisevic et al. (2009) aplicaron el método de resolución de curva pura (PCRM) y el método
alternativo de mínimos cuadrados (ALS) a los datos pXRD de ASD para estudios de miscibilidad.
El enfoque basado en PCRM sigue el análisis de la varianza entre los puntos de intensidad
medidos de los patrones pXRD de ASD con diferentes cargas de drogas, por lo tanto
en
Bates
2011;
Ivanisevic
et
al.
2009;
Moore
yWildfong
2011) con
el
patrón
de
PDF
derivado
de
los
datos
pXRD
medidos
de
ASD
(el
gráfico
residual
con
la
desviación
estándar
se
muestra
en
el
recuadro).
(Los
esquemas
se
construyen
en
base con
los
patrones
medidos
de
los
componentes
puros,
yIII.
comparación
de
combinación
lineal
de
patrones
función
de
distribución
por
pares
de
fármacos
ypolímeros
(PDF) Patrones
pXRD
con
patrón
medido
de
ASD,
II.
comparación
del
patrón
pXRD
de
componente
puro
extraído
de
la
resolución
de
curvas
multivariadas
de
patrones
ASD Fig.
14.5
Ilustraciones
de
evaluación
miscibilidad
utilizando
datos
de
difractometría
rayos
X
de
polvo
(pXRD)
I.comparación
de
combinación
lineal
de
fármaco
ypolímero
:
20000 40000 60000 10000
5000
5 5
2ÿ
°10
15
20
2ÿ
°10
15
20
TEA
inmiscible
(dextrano-
PVP)
I (pimozida-
PVP)
TEA
miscible
Medido
para
ASD combinación
Lineal
25
30
35
40 Medido
para
ASD combinación
Lineal
25
30
35
40
15000 15000
0
10
0 0
10
0
ASD
miscible
(nifedipino-
PVP)
Patrones
pXRD
de
una
serie
de
composiciones
API/
polímero
ASD
20
polímeroMedido 2do
PC
PC
Medicamento
medido 1er
2ÿ
° 20
2ÿ°
yl
30 30
8000 8000
0
10
0 0
10
0
ASD
inmiscible
(trehalosa-
dextrano)
2ÿ
° 20 droga Medido 1er
PC
polímero Medido 2do
PC
2ÿ° 20
30 30
-0.5
0.5 -0.5
-1 0.5
0 0
0 0
(terfenadina
-PVPVA
64) 2
TEA
inmiscible TEA
miscible
(felodipino-
PVPVA
64)
4
5
r(Å) 6
-0.05
0.05 8
10
12
14
16
18
20
tercero
0 r(Å)
0,1
0
10 0 -0.1
0
5 Medido
para
ASD Combinación
lineal
10
r(Å)
4
Medido
para
ASD Combinación
lineal
15
8
r(Å)
12
15
±3ÿ ÿG(r)
dieciséis
20 20 ±3ÿ ÿG(r)
20
A. Paudel et al. 444
eventualmente permitiendo la extracción de curvas puras (PC), es decir, patrones pXRD de los
componentes constituyentes (Fig. 14.5II). La variación de los patrones de polvo medidos se puede
describir mediante dos PC extraídas representativas de API y excipiente para sistemas de
separación de fases que representan las interacciones intermoleculares ponderadas fármaco-
fármaco y polímero-polímero según la composición de la mezcla. La miscibilidad se diagnostica
por el mal ajuste de las PC extraídas con los patrones de polvo medidos de los componentes
puros, ya que la coordinación entre el fármaco y el polímero contribuye adicionalmente a las PC
ortogonales de API y polímero (Fig. 14.5II, panel izquierdo). El componente adicional o el cambio
de la(s) posición(es) del halo amorfo en el orden ÿ 1ÿ2ÿ en las PC extraídas pueden incluso
indicar indirectamente la miscibilidad. La relación de los factores de escala de las PC corresponde
a la composición separada en fases de la mezcla. El enfoque ALS puede estimar el número de
coordinación fármaco-polímero que representa el grado de miscibilidad a medida que la
coordinación fármaco-polímero sustituye a la coordinación fármaco-fármaco y polímero-polímero en función de la c
La homogeneidad en ASD se puede investigar dentro del rango de 1 a 100 nm usando SAXS
(Laitinen 2009). La intensidad y la distribución angular de la intensidad dispersada en los patrones
SAXS pueden producir el tamaño o el área de superficie por unidad de volumen de un dominio
constituyente. Aparte de la estructura atómica, las variaciones de densidad electrónica de los
compuestos amorfos se derivan de la heterogeneidad de la microestructura.
Laitinen et al. (2009) estudiaron la distribución de perfenazina en su TEA con PVP y PEG. Los
perfiles de distribución de densidad de pares en función del radio del grupo se extrajeron de los
datos SAXS. El ASD exhibió un pico con máximos <30 nm junto con un pico menor a 70–90 nm,
como para los polímeros puros. Esto se consideró como el signo de la formación de dispersión a
nivel molecular. Un estudio posterior de SAXS sobre el efecto del almacenamiento a una humedad
elevada mostró que el tamaño inalterado de los grupos apuntaba a la retención de la miscibilidad
molecular (Laitinen et al. 2010).
14.4.3 Estudios de cristalización y cristalinidad de amorfos

Sistemas que utilizan pXRD
La especificidad inherente y el poder cuantitativo hacia el estado cristalino hacen que pXRD sea
la técnica de elección para estudiar la cristalización de sistemas amorfos (Ochsenbein y Schenk
2006). Además, la flexibilidad instrumental permite el seguimiento in situ de la cristalización en
función del tiempo, la temperatura, la presión, la HR o combinaciones. Un API puede cristalizar
en diferentes polimorfos de ASD (Guns et al. 2011). El patrón de polvo de referencia permite la
identificación/cuantificación de los polimorfos que se desarrollan en los TEA (Ivanisevic et al.
2010). La orientación preferida de las caras cristalinas es una fuente importante de error.
Generalmente, el análisis en modo de transmisión reduce la orientación preferida y evita otras
distorsiones y cambios anisotrópicos inducidos instrumentalmente (Moore et al. 2009).
La cuantificación del grado de cristalinidad presente inicialmente, inducida durante el

almacenamiento o procesamiento en productos farmacéuticos amorfos por pXRD está bien
establecida. El patrón de polvo de una dispersión parcialmente cristalina incluye picos de Bragg
asociados con las caras cristalinas prominentes superpuestas al halo amorfo. La intensidad
y el área de los picos de Bragg aumenta sistemáticamente con aumentos en la cristalinidad

ya expensas del halo amorfo. Un método cuantitativo indirecto para la cristalinidad utiliza la
relación entre la intensidad de los picos de Bragg de la muestra y la del patrón de referencia
(interno/externo). Dado que la fracción amorfa predominante contribuye en gran medida al
patrón de difracción de ASD, un método indirecto presenta un desafío analítico importante. La
relación entre las áreas netas de todos los picos de Bragg y la suma de las áreas de los picos
de Bragg y de los halos amorfos correspondientes debajo en los respectivos 2ÿ obtenidos del
patrón normalizado arrojan directamente el grado de cristalinidad en una muestra (Paudel et
al. 2013; Rumondor y Taylor 2010 y Zidan et al. 2012).
Este es un método común para dispersiones sólidas y funciona bien a menos que el patrón de
polvo comprenda muchos picos superpuestos. Construir curvas de calibración de dispersión
parcialmente cristalina es tedioso para este enfoque ya que es difícil generar los calibrantes
con microestructuras idénticas a las del analito. Preferiblemente, los calibrantes deben
contener ASD mezclado con la cantidad conocida de API cristalino. El software pXRD moderno
permite integrar el área bajo un pico de Bragg particular y el halo amorfo debajo de él por
separado. Rumondor y Taylor (2010) encontraron para el sistema felodipino-PVP que la
cristalinidad predicha por el método de mínimos cuadrados parciales (PLS) exhibió menos
error en comparación con el método de relación de área. El uso de la relación de intensidad
de un pico o un subconjunto de picos característicos también es omnipresente para cuantificar
la cristalinidad en ASD (Paudel y Van den Mooter 2012; Paudel et al. 2013). Requiere todas
las mediciones en condiciones idénticas y sin ensanchamiento de picos debido a la tensión de
la red o al tamaño de las partículas y el uso de un patrón interno. Si una región amplia en el
patrón pXRD carece de picos de Bragg, las intensidades de difracción de las regiones no
cristalinas que representan el orden de corto alcance se pueden usar para estimar la amorficidad (Ivanisevic e
La diferencia en los coeficientes de absorción de rayos X de API y polímero debe considerarse
debidamente antes del análisis cuantitativo mediante dicho enfoque (Madsen et al. 2011).
Más desafiante es cuantificar trazas (nano) de cristalinidad en ASD. El ensanchamiento de
Scherrer debido a los cristalitos pequeños e imperfectos presentes en una fracción de bajo
volumen posiblemente puede reducir la intensidad de Bragg difractada a la del halo difuso de
una fracción amorfa (Koch y Bras 2008). Estos escenarios pueden llevar a la falsa impresión
de amorfo completo. El patrón de dispersión total permite la cuantificación de trazas de
cristalinidad, ya que el vector de dispersión (Q) es proporcional a la fracción cristalina (Liu et
al. 2012). Benmore et al. 2013 cuantificó la traza de cristalinidad en varios API amorfos
comparando la intensidad de dispersión de Bragg con la intensidad de dispersión difusa
medida con una fuente de rayos X de sincrotrón. Se muestra que las intensidades del halo de
varios ASD se alteran con el envejecimiento, como ocurre con las dispersiones basadas en
PVP de nifedipina, felodipina, indometacina, etc. (Ivanisevic 2010).
Las mediciones temporales de pXRD permiten monitorear in situ la cinética de cristalización
isotérmica de ASD (Ivanisevic et al. 2010). La cristalinidad relativa a menudo se estima
utilizando el método de relación de área en diferentes períodos de tiempo. El grado de
cristalinidad en cada punto de tiempo se normaliza con el del punto en el que la cristalización
alcanza un máximo y es estacionaria. Los grados de cristalización se pueden trazar en función
del tiempo y modelar utilizando diversos modelos de cristalización. Dado que los fractales y
las propiedades de las partículas de los cristales vírgenes en crecimiento son difíciles de
predecir, solo la cristalinidad relativa puede estimarse con tales experimentos y es suficiente para
comparación de cinética. Además, los programas largos de registro de pXRD pueden mejorar la tasa de
cristalización por energía de rayos X, lo que lleva a la sobreestimación de la tasa informada para
API como nifedipina (Ivanisevic 2010). Paudel et al. (2013) monitorearon la cinética de
cristalización de naproxeno al 94 % de HR a partir de naproxeno–PVP ASD preparado por pulverización
secado a varios parámetros del proceso.
14.5 Sorción gravimétrica de vapor (GVS)
La interacción humedad-sólido es un aspecto inevitable del desarrollo farmacéutico. La elucidación de las

alteraciones físicas inducidas por la humedad en los productos farmacéuticos amorfos es crucial,
especialmente para los TEA. Medición gravimétrica de la velocidad y
grado de ganancia (absorción) de humedad por o pérdida (desorción) de muestras amorfas
en función de la HR o en función del tiempo a una HR constante (condición isohúmica) puede proporcionar
una gran cantidad de información sobre los TEA. Las propiedades estructurales clave de
ASD medibles por sorción/desorción de humedad son interacciones fármaco-polímero,
transición vítrea inducida por la humedad, cristalización, formación de hidratos/deshidratación,
etc. mientras que las asociadas con las propiedades de las partículas o del volumen son la higroscopicidad,
difusividad, tamaño de poro, área superficial, etc. (Burnett et al. 2009).
La forma tradicional de instalar la HR deseada es mediante el uso de una solución acuosa saturada
de una sal particular o una mezcla de sales (Greenspan 1977). instrumentos comerciales
ahora están disponibles, que pueden medir la sorción y desorción de humedad gravimétrica mientras se
aplica una rampa de HR o a la humedad seleccionada, conocida como dinámica o
analizadores gravimétricos de sorción de vapor (DVS o GVS; Penner 2013). Así, la humedad
Las isotermas de sorción/desorción se pueden expresar en función de la HR o el tiempo. Las isotermas
de sorción pueden aparecer en varias formas para diferentes tipos de muestras y varios
Existen modelos teóricos para describir diferentes tipos de isotermas de sorción, que
está más allá del alcance de nuestra discusión actual. Se remite a los lectores interesados
los libros estándar para los detalles (Reutzel-Edens y Newman 2006). Además,
La difusividad de la humedad en una matriz sólida amorfa es un proceso extremadamente complejo,
que depende de la higroscopicidad, textura, microestructura, porosidad, superficie
química y tamaño de partículas, morfología, relajación estructural inducida por la humedad y
transformaciones de fase, así como la extensión del contenido de agua. Diferentes modelos tienen
se han propuesto para dar cuenta de estos fenómenos, pero ninguno puede dar cuenta completa
de todos los procesos subyacentes (Perdana et al. 2014).
Un uso interesante de GVS, para dispersiones amorfas, es la detección y cuantificación de la
cristalinidad. Debido a la mayor higroscopicidad de los polímeros hidrofílicos y
API amorfo de ASD, la exposición de una muestra a un ambiente de humedad elevada
desencadena la sorción de moléculas de agua por grupos funcionales polares/hidrofílicos en
la interfase aire-sólido. El tiempo de relajación ÿ del material amorfo a menudo se correlaciona
con su potencial de absorción de agua (Bhardwaj y Suryanarayanan 2013). La sorción gravimétrica de
vapor (GVS)-desorción condujo a la inversión estructural diferente de
trehalosa amorfa recocida en comparación con la obtenida por calentamiento más allá
Tg (Saxena et al. 2013). Las moléculas de agua absorbidas (Tg = ÿ137 ÿC) aumentan
la movilidad molecular y plastificar ASD (Rumondor et al. 2009). El grado de depresión de la Tg

debido a la absorción de humedad depende de las interacciones intermoleculares de la muestra
de agua (Yuan et al. 2011; Crowley y Zografi 2002; Roos 1995). La transición de vidrio a caucho
inducida por la humedad aumenta drásticamente la fluidez de la muestra después de una
determinada HR. Con suficiente sorción de humedad y tiempo, el aumento de la movilidad
molecular facilita la barrera de energía y, por lo tanto, induce la nucleación/cristalización.
La cristalización de una fase amorfa reduce drásticamente la tendencia a la sorción de humedad
y esto puede ser evidente por el cambio en la pendiente de la isoterma de sorción de la HR
particular (Hancock y Dalton 1999; Roe y Labuza 2005).
La nucleación y el crecimiento de cristales inducidos por la humedad manifiestan una reducción
drástica del área superficial (vacíos/espacios) y la energía libre superficial de la muestra. Esto
aparece como una fuerte caída en el perfil de sorción de humedad que se origina por la pérdida
del exceso de agua durante la cristalización. Los gráficos de la extensión de la pérdida de masa
en función del tiempo producen el perfil de la cinética de cristalización a una HR particular. La
temperatura también imparte el efecto sinérgico en el punto de inducción (HR o tiempo) de
cristalización. La relación entre la Tg reducida inducida por la humedad y el inicio de la
cristalización para el mesilato de lamotrigina amorfo fue bastante constante en una amplia gama
de combinación de HR y temperatura (Schmitt et al. 1996). Curiosamente, el logaritmo del inicio
del tiempo de cristalización por debajo de Tgm (seco) se relacionó linealmente con la proporción
de Tgm reducida a la temperatura experimental (correspondiente a la combinación de HR/T)
para ASD del candidato a fármaco SAR y HPMC ftalato (Greco et al. 2012). Yang et al. (2010)
informaron la relación lineal entre la constante de cristalización y la HR para efavirenz–PVP
ASD. Se han informado varios métodos para la cuantificación del contenido amorfo por debajo
del 1 % utilizando GVS que se basan en la higroscopicidad inherentemente mayor de las fases
amorfas en comparación con sus contrapartes cristalinas (Young et al. 2007). El grado de
sorción de humedad en equilibrio a una HR particular para calibrantes con amorficidad conocida
permite la cuantificación. Sin embargo, la posible contribución de varios fenómenos
acompañantes, como la separación de fases inducida por la humedad, limita la aplicación
cuantitativa de GVS a un mayor contenido amorfo. Otro obstáculo en el uso del análisis GVS
para la cuantificación precisa de la cristalinidad de un API en forma pura o en ASD sería el
sistema en el que la cristalización incompleta ocurre incluso al final del ciclo DVS, lo que de
hecho implica la dependencia de los datos de confirmación complementarios. análisis post DVS
(Qi et al. 2010a, b).
Los datos gravimétricos de sorción de humedad a una HR particular proporcionan una
estimación de la fuerza de las interacciones intermoleculares binarias entre las moléculas de
fármaco, polímero y agua y, por lo tanto, el grado de desestabilización inducida por la humedad
posible en los TEA (Crowley y Zografi 2002; Paudel et al. 2010) . Mediante la aplicación de las
expresiones de Flory-Huggins-Vrentas para los sistemas de fármaco-polímero-agua, los
parámetros de interacción fármaco-polímero se derivaron de los datos de sorción de humedad
de mezclas físicas o ASD de muchos sistemas de fármaco-polímero (Paudel et al. 2010;
Rumondor et al. . 2009). Las interacciones no covalentes, como los enlaces H establecidos por
el fármaco hidrofóbico con la fracción hidrofílica del polímero higroscópico en ASD, conducen a
la reducción de la absorción de humedad por parte del polímero en ASD en comparación con el estado puro, el
a veces conocido como hidrofobización. Por lo tanto, las interacciones más fuertes entre el fármaco y el
polímero hacen que el polímero sea más hidrofobizado y, por lo tanto, conduce a un efecto negativo más grande.
desviación de la absorción de humedad por ASD en comparación con la adición lineal de ponderado
valores para fármaco y polímero. El PVP/VA 64-Eudragit ASD retrasó notablemente la extensión y la tasa
de sorción de agua en comparación con la mezcla física correspondiente (Yang
et al. 2013). La misma mezcla de polímeros cargada con un 10 % de felodipina preparada por fusión
extrusión mostró una mejora drástica en la protección contra la humedad para el amorfo
sistema. Con alguna suposición geométrica, van Drooge et al. 2006 utilizó un modelo
para estimar el tamaño de los grupos de diazepam amorfo dispersos en fases separadas
ASD basado en PVP utilizando datos de sorción de humedad. El espesor del hidrofobizado
La capa y el volumen de PVP hidrofobizado se estimaron asumiendo que el fármaco disperso a nivel
molecular reduce la higroscopicidad más que los grupos que tienen menos
contactos fármaco-PVP. El tamaño estimado de los conglomerados de drogas amorfas aumentó de
9,6 (265 moléculas) a 20,8 nm (2674 moléculas) mientras aumenta el contenido de API
del 35 al 65 % en TEA con separación de fases.
14.6 Otras Técnicas
Además de las técnicas térmicas, difractométricas y de sorción de humedad, existen muchas otras técnicas,
como se mencionó anteriormente, que son comunes para el análisis de
las diversas características estructurales del TEA. La tabla 14.1 enumera varias técnicas y breves
descripciones de sus principios de medición relevantes para ASD. Los detalles de trabajo
El principio y varias otras aplicaciones de estas técnicas están disponibles en otros lugares.
Algunas referencias representativas y relevantes también se incluyen en la Tabla 14.1. Las tablas 14.2 a
14.8 describen las características estructurales medibles por varios de estos
técnicas y también posibles obstáculos e interferencias.
14.7 Perspectiva regulatoria del análisis ASD
La química, la fabricación y el control del API y las formas farmacéuticas están estrictamente reguladas.
por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA; USFDA 2012). La corriente
El inicio regulatorio hacia el enfoque de calidad por diseño (QbD) basado en el riesgo alienta la
implementación de una gama de herramientas analíticas que varían en profundidad de
información, costo operativo y tiempo durante las diferentes etapas de desarrollo y
ciclo de vida del producto (ICHQ8(R2) 2009). Por lo tanto, muchos desafíos regulatorios se aplican a la
técnicas analíticas que caracterizan y controlan los atributos clave de calidad de estos
productos Las cualidades inevitables en cualquier forma de dosificación terminada son el nivel previsto
de desempeño farmacéutico y estabilidad física/química. Varios moleculares
propiedades del producto intermedio y final, como la homogeneidad de fase, molecular
la movilidad, la miscibilidad, la higroscopicidad, la cristalinidad, la química de la superficie, etc., pueden regir
principalmente los atributos de calidad de los productos basados en ASD (disolución in vitro,
comportamiento in vivo y estabilidad física). Así, la caracterización y seguimiento de

estos atributos físicos durante la preformulación, fabricación, liberación del producto y
Los estudios de estabilidad permiten el control a priori de la calidad del producto basado en ASD asegurando
las necesidades de los pacientes y las expectativas de las agencias reguladoras. Esto requiere varios
técnicas analíticas que interactúan entre la química física, la ciencia de los materiales,
química superficial, etc.
Los estudios de preformulación proporcionan los datos fisicoquímicos, incluidas las propiedades relevantes del
estado sólido (estabilidad amorfa, cinética de cristalización, higroscopicidad, etc.)
de un candidato a fármaco destinado al desarrollo de TEA (sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) II/IV)
durante la etapa preclínica. Detección temprana de polímeros,
(opcional) la selección de surfactantes y la carga de medicamentos incluyen solventes de alto rendimiento
fundición o enfriamiento rápido con una serie de composiciones (Paudel et al. 2012). En
esta etapa, análisis rápido e in situ por microscopía de luz polarizada y vibracional
Las sondas espectroscópicas (IR, Raman) permiten la identificación de los sistemas de cristalización
y composiciones. Además, el análisis DSC ayudará a los estudios de miscibilidad y
análisis composición-fase. En la muestra, la microdisolución sigue al estado sólido
análisis que evalúa la estabilidad de la sobresaturación acuosa generada por ASD
(Wyttenbach et al. 2013). Nuevamente, la sonda espectroscópica o la microscopía pueden monitorear
la manifestación física, especialmente la nucleación/cristalización o la separación de fases
mientras está en contacto con el medio acuoso. Estudios de estabilidad acelerada bajo el
La HR/temperatura elevada se puede estudiar in situ mediante pXRD o espectroscopia. Estos
creación de prototipos de formulación preclínica respaldada por datos prometedores de exposición animal
ayudar a la nominación de los primeros ASD en humanos y juntos constituyen los datos para
presentación de un nuevo fármaco en investigación.
La caracterización más detallada de los productos exige cada vez más herramientas analíticas sofisticadas a
medida que avanzan los estudios clínicos sobre los candidatos a fármacos. La fisicoquímica del candidato a fármaco
y los excipientes de la formulación elegida y
Los datos de caracterización obtenidos durante la etapa preclínica guiarán los estudios de viabilidad de fabricación
a escala de laboratorio y la selección de procesos para productos intermedios.
TEA durante los estudios de fase I. Implementación de varias sondas de tecnología analítica de procesos
espectroscópicos (PAT) no destructivas, como el infrarrojo de transformada de Fourier
espectroscopia (FTIR), Raman, espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR) o terahercios (THz)
La fibra óptica en múltiples ubicaciones de equipos de procesamiento proporcionará información en tiempo real.
seguimiento de la amorfización y la evolución de las propiedades físicas deseadas, como
homogeneidad composicional o interacciones estabilizadoras en el ASD resultante. Esta
El control de supervisión en proceso de los atributos de calidad del producto garantizará el funcionamiento de
el proceso dentro del espacio de diseño. Dichas herramientas PAT se han aplicado con éxito
a la fabricación de algunos ASD por extrusión de fusión en caliente (Saerens et al. 2013a, b). Las herramientas
analíticas altamente sensibles a la mínima alteración en la estructura física del producto pueden
solo discriminan el efecto de los parámetros del proceso sobre los atributos físicos de ASD relevantes para el
rendimiento y la estabilidad física. Estudios completos sobre estado sólido
solubilidad y miscibilidad cinética de la combinación seleccionada de fármaco-polímero requieren
Experimentos mDSC y estudios espectroscópicos. Los datos termoanalíticos se pueden modelar utilizando modelos
teóricos adecuados para extraer descriptores de estabilidad física como
como parámetros de interacción heteromolecular. Además, la espectroscopia vibracional
como FTIR, NIR, Raman y THz ayudarán a identificar diferentes interacciones intermoleculares
estabilizadoras, como los enlaces H. A menudo, estas técnicas pueden ser insensibles a las
sutiles variaciones microestructurales relacionadas con el proceso. Por lo tanto, en esta etapa se
recomienda el uso de espectroscopía/relaxometría de dispersión total (PDF) pXRD y SS-NMR
para la estimación de la miscibilidad a nivel molecular. Las técnicas basadas en AFM
implementadas para caracterizar la miscibilidad molecular y la estabilidad de las películas
templadas por fusión han mostrado una correlación prometedora con la obtenida en la dispersión
preparada por extrusión de fusión en caliente (Lauer et al. 2013). Las mediciones de SS-NMR o
pXRD sensibles pueden verificar varias características, como el grado de interacción molecular,
la cristalinidad, el tamaño del dominio, etc., que se pueden lograr mediante técnicas más rápidas
como NIR, Raman. La elucidación detallada de varios procesos cinéticos que ocurren
simultáneamente durante la disolución de fármacos in vitro bio-relevantes, como la nucleación/
cristalización, la plastificación, el hinchamiento del polímero, la agregación, etc., puede facilitar
una correlación más racional con los datos farmacocinéticos humanos in vivo. Diversas sondas
de espectroscopia (IR, Raman, THz), imágenes microespec troscópicas (NIR, Raman, MRI, etc.),
desde microscopía hasta técnicas de dispersión (SAXS y SANS) pueden proporcionar diferentes niveles de inform
La dosificación rigurosa de las actividades de desarrollo y fabricación que comienzan en
paralelo a los estudios clínicos de fase II recomiendan aún más un respaldo analítico más fuerte.
El análisis de sorción/desorción de humedad DVS, el análisis de superficie mediante espectroscopia
de masas de iones secundarios de tiempo de vuelo (TOF-SIMS), la espectroscopia de
fotoelectrones de rayos X (XPS), IGC o el análisis térmico localizado ayudarán en el efecto
relacionado con el proceso en el microestructura de superficie versus microestructura masiva de
ASD que puede ser relevante para la estabilidad física y química. La elucidación integral de los
movimientos moleculares primarios y secundarios mediante DES, corriente de descarga
estimulada térmicamente (TSDC) o SS-NMR puede ayudar a predecir la estabilidad física frente
a la cristalización. La estabilidad proyectada bajo condiciones estresadas se puede verificar
experimentalmente. La espectroscopía/relaxometría multidimensional SS-NMR avanzada
proporcionará la información dinámica y estructural superior del producto ASD que se puede
correlacionar con el proceso y el rendimiento. Los productos previstos para la mayoría de los ASD
son formas sólidas de dosificación oral, como tabletas y cápsulas. Esto requiere varias
caracterizaciones del nivel de partículas (flujo de polvo, micromeritos, etc.), así como estudios de
compatibilidad de API en ASD en presencia de los adyuvantes previstos, como rellenos,
aglutinantes, lubricantes, etc. Con la dilución adicional del fármaco en el producto final producto,
la herramienta analítica necesita ser más sensible. El uso de pruebas localizadas con especificidad
espacioquímica, como imágenes microespectroscópicas (NIR, Raman) y análisis micro/
nanotérmicos, puede ser más útil para dilucidar el contenido y la distribución de fases. Además,
la comprensión sólida del efecto del procesamiento posterior, como la granulación, la
compactación, el recubrimiento, etc., en la microestructura del producto requiere técnicas
discriminatorias y sensibles a la superficie. La compresión también puede conducir a la separación
molecular en algunos sistemas (Ayenew et al. 2012). Dynamic TOF-SIMS reveló la orientación
del grupo pirrolidona de PVP hacia la superficie durante la compresión para desarrollar tabletas
que contienen ASD basado en PVP (Leane et al. 2013). La cristalización de trazas inducida por
recubrimiento fue detectada por pXRD.
El proceso de fabricación de medicamentos comerciales con seguimiento en tiempo real se
establece por etapa clínica fase III, desde la formulación comercial prevista
se utiliza preferentemente para estos estudios. Por lo tanto, las herramientas PAT robustas y los
modelos quimiométricos multivariados bien validados necesitan la finalización para establecer el marco
mecánico QbD de monitoreo de procesos en relación con la especificación del producto (liberación y
estabilidad en tiempo real). La estabilidad química y física del estado sólido son partes integrales de los
informes de estabilidad a largo plazo y acelerados previos a la aprobación para la presentación de
solicitudes de medicamentos nuevos. La sensibilidad de las técnicas de estado sólido debe ser adecuada
para identificar con precisión cualquier alteración de la estructura física (movilidad, miscibilidad,
cristalinidad, etc.) en el producto terminado en comparación con el ASD intermedio previamente caracterizado.
Según la naturaleza del producto y el comportamiento en el entorno de estabilidad, se pueden establecer
métodos basados en espectroscopía vibratoria y/o pXRD como métodos de monitoreo de estabilidad.
Esto a menudo se convierte en un desafío ya que el API en el producto final basado en ASD se diluye
aún más. Las capacidades analíticas de estas técnicas estándar pueden ser inadecuadas en el caso de
tabletas de dosificación final consolidada que contengan ASD equivalente al contenido de API < 1 %. El
límite de detección y cuantificación del método NIR quimiométrico para la cristalinidad enriquecida en
indometacina-PVP/VA ASD se encontró recientemente como el más bajo en comparación con los
métodos pXRD y Raman en tabletas con un contenido total de fármaco inferior al 0,5 % (Palermo et al.
2012a, b). Esto pronostica una gran utilidad del método NIR para el monitoreo de la estabilidad en línea
en tabletas de medicamentos potentes basadas en ASD. Las microestructuras de las películas amorfas
en las tabletas recubiertas pueden alterarse significativamente durante el almacenamiento, lo que puede
afectar el perfil de liberación del fármaco, que puede monitorearse mediante PALS. En general, los
reguladores buscan más datos de caracterización sobre los productos terminados que sobre el ASD
intermedio y también tienen más sentido correlacionar los atributos de calidad de los productos
terminados con su estabilidad y los datos in vivo. Desafortunadamente, parece haber muy pocas
contribuciones científicas sobre la caracterización de la forma de dosificación final basada en ASD con
un gran detalle en comparación con la ASD intermedia.
La gestión del ciclo de vida posterior a la aprobación de los productos basados en ASD puede
volverse más desafiante en comparación con la formulación cristalina ordinaria. Cualquier alteración en
la estructura física del producto relacionada con la transferencia de tecnología y el aumento de escala
debe estar dentro del espacio de diseño caracterizado científicamente y debe reflejarse claramente en
los datos analíticos generados. La FDA retira del mercado casi 100 dosis orales sólidas de API molecular
pequeño en los últimos 2 años debido al defecto físico o la inestabilidad implicados en la criticidad del
control de estabilidad del producto (Retiros del mercado 2011–2013). Las principales especificaciones
de las reglamentaciones actuales se refieren a la estabilidad química y la degradación de las sustancias
farmacéuticas y el producto, mientras que existe una orientación limitada sobre los atributos físicos.
Además, la previsibilidad de la estabilidad física de los productos basados en ASD en condiciones
ambientales (vida útil) mediante pruebas rutinarias de estabilidad acelerada es cuantitativamente pobre
y desafiante. Por lo tanto, los diferentes productos de extensión de línea de los sistemas ASD pueden
necesitar datos analíticos, específicos de los productos en particular, para presentar las solicitudes abreviadas.
Una descripción esquemática de varias herramientas de caracterización estructural implementables
en diferentes etapas del desarrollo de productos basados en ASD se proporciona en la Fig. 14.6.
Bajo
Costo analítico Alto
Básico
Profundidad de la información Sofisticado
preclínico Clínico Posterior a la aprobación
• Física NCE, • Estabilidad a largo plazo

Fase I Fase II Fase III
biofarmacéutica, de estado sólido
• Ampliación
• Identificación de la plataforma
• Medicamento ASD • Producto comercial (secado por aspersión,
• Evaluación de TEA para
desarrollo (por ejemplo , fabricación de tabletas • Transferencia de tecnología
HME)
miscibilidad, cristalinidad
compatibilidad de excipientes) • Características del producto
(transportador) • TEA intermedios • PAT quimiométrica
de extensión de línea
• Micro-disolución, proceso de desarrollo • Procesamiento posterior • Prueba de liberación en
• designación CPP (granulación, compactación, tiempo real (uniformidad • Consistencia de la estabilidad
sobresaturación
etc.) miscibilidad inducida, de contenido, física y química con la
• Estabilidad del estrés • IVIVC
interacciones
predicción
homogeneidad, distribución de fases, previa
cristalinidad)
• Proceder inducido
• Designación CPP del producto
miscibilidad, interacciones • Estabilidad acelerada/
• Cinética/equilibrio • Predicción de estabilidad a largo plazo ICH (separación

(movilidad molecular, de fases, cristalización en el
solubilidad sólida
tamaño del dominio) producto)
• Disolución biorrelevante •
Descriptores de procesos in vivo •
IVIVC , PBPK
DSC, pXRD, microscopía, supervisión (PBPK)
lectores de placas, IR,
Estándar validado
sondas Raman (configuraciones in situ )
DSC, métodos pXRD,
técnicas PAT,
microscopía
Herramientas PAT (Raman, DVS, XPS, TOF-SIMS, IGC, Imágenes químicas,
sonda NIR), mDSC, PDF PAT, análisis nanoTA, AFM, métodos
para sensibles 2D
pXRD, microscopía, Espectroscopia SS-NMR/ cristalinidad pXRD, Raman, relaxometría,
Espectroscopia SS-RMN química NIR (LOD/LOQ bajo), PALS,
imágenes interacción producto-embalaje
Fig. 14.6 Presentación esquemática de la utilización de varias herramientas de caracterización estructural

implementables en diferentes etapas del desarrollo de productos basados en ASD
Las técnicas restantes se resumen en las tablas 14.1 a 14.9 al final del
capítulo.
Tabla 14.1 Descripción de varias herramientas analíticas utilizadas para el análisis de TEA
Técnicas Principio de medición/subtipo
Espectroscopia de Las respuestas de la polarización orientacional dentro del analito sujeto a un

relajación dieléctrica (DRS) campo eléctrico externo variable
(Asami 2002; Kaatze 2013; DRS isocronal:
Vassilikou-Dova y Kalogeras 2008) Frecuencia constante con escaneo de temperatura o tiempo variable
DRS de banda ancha de barrido de frecuencia isotérmico
Frecuencia variable a temperatura constante, la medición a diferentes
temperaturas genera un perfil 3D
Espectroscopía de corriente Corriente liberada del analito medida en el recalentamiento lineal

térmicamente estimulada después de la polarización durante la extinción de la muestra calentada
(TSC) (Boutonnet- desde la temperatura designada bajo un campo eléctrico de CC constante
Fagegaltier et al. hasta una temperatura inferior a la ambiental ( Tg)
2002; Gunko et al. 2007; Vassilikou- Corriente de despolarización estimulada térmicamente (TSDC)
Dova y Kalogeras 2008) Ventana térmica TSDC (TW-TSDC)
Ventanas de temperatura cortas de pasos de polarización
Corriente de polarización estimulada térmicamente (TSPC)
Corriente medida durante el primer calentamiento
Análisis mecánico dinámico Comportamiento reológico o rigidez mecánica (módulo) del material sometido
(DMA) a un esfuerzo mecánico oscilante a frecuencias seleccionadas
(Jones et al. 2012; Kalichevsky et al.
1992; Vassilikou-Dova y Kalogeras Barrido de temperatura isócrono DMA (DMTA)
2008) Más del 80 % de aplicación, frecuencia constante con escaneo de temperatura
o HR variable
Barrido de frecuencia isotérmica DMA
Análogo al barrido de frecuencia DRS
Vibracional de estado sólido Cambio en la frecuencia de la radiación electromagnética incidente debido a

espectroscopía/microscopía la absorción o dispersión inelástica de una porción resonante a la frecuencia
(Amigo 2010; Breitkreitz y Poppi 2012; de la vibración molecular, reticular o de fonones (estiramiento, flexión, flexión,
Chen et al. 2011; Gendrin et al. 2008; balanceo, balanceo, tijera, etc.)
Jørgensen et al. 2009; Kazarian y
Ewing 2013; McIntosh et al. Espectroscopia de infrarrojo medio (MIR o IR)
Vibración asimétrica de los enlaces polares mediada por la alteración del
2012; Pavía et al. 2001; Prats momento dipolar Espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR) Sobretonos y
Montalbán et al. 2012; Reich 2005; Van combinaciones de las vibraciones fundamentales Espectroscopia de infrarrojo
Eerdenbrugh y Taylor 2011; Zeitler et lejano (terahercios, THz) Vibración supramolecular, p. ej., H- enlaces, enlaces
al. 2007) halógenos o vibraciones reticulares/fonónicas Espectroscopia Raman
Dispersión por cambios no isotrópicos en la polarizabilidad molecular y cambios
en los movimientos de rotación y vibración Mapeo/imágenes hiperespectrales
Recopilación secuencial de datos espectrales escaneando localmente las
áreas seleccionadas dentro de una muestra estática o adquisiciones
simultáneas de miles de espectros resueltos espacialmente Aplicación PAT
Fibra óptica portátil y resistente a temperatura/presión de sondas NIR y Raman
Tabla 14.1 (continuación)
Técnicas de resonancia Interacción entre un campo magnético estático y el espín y el momento

magnética nuclear de estado sólido angular del procesamiento de núcleos activos de espín con la frecuencia
(SS-NMR) (Belton y Hills 1987; angular de una muestra colocada dentro de una bobina de radiofrecuencia (rf )
Courtier-Murias et al. 2012; Duer Espectroscopia 1H SS-NMR
2004; Fu y Sun 2011; Mantle 2011) Diversos entornos químicos locales hacen que un mismo núcleo de
protones experimente un efecto de protección variable contra el campo
externo
Espectroscopía de 13C CP-MAS SS-NMR
Transferencia de magnetización de abundantes núcleos 1H a 13C(CP)
raros y giro de ángulo mágico (MAS) para anular la anisotropía de
desplazamiento químico Espectroscopia de SS-NMR heteronuclear (X =
15N,19F,17O,31P) Igual que 13C CP-MAS, pero espectroscopia de
correlación 2D SS-NMR más selectiva Correlación homonuclear (p. ej.,
1H-1H) (COSY), correlación heteronuclear (1H-X, X = 15N, 19F, 17O, 31P)
(HETCOR) a través del espacio y/o acoplamiento dipolar de enlace e
interacciones nucleares registradas por secuencias de pulsos de rf
diseñadas Relaxometría SS-NMR Medición, en el dominio del tiempo, de
la tasa de decaimiento de la magnetización nuclear hacia el equilibrio
después de la excitación por un pulso de rf Longitudinal (spin-spin) -T1
(estático)/T1, (marco giratorio) tiempo de relajación Transversal (retícula
de espín) - T2 (del ancho de línea de RMN) tiempo de relajación Imágenes
de RMN Resonancia magnética (MRI), tiempo constante (CTI)
Movilidad molecular espacial registrada a través de los tiempos de relajación T2 de los

núcleos de protones
Técnicas microscópicas Interacción de sólidos moleculares con fuente óptica/electrónica que da

(Carlton 2011; Dieing et al. como resultado información sobre morfología, estado sólido
2011; Eddleston et al. 2010; Vitez et Microscopía de luz polarizada
al. 1998) Identificación de forma sólida basada en birrefringencia y morfología
Microscopía electrónica de barrido (SEM)

Haz de electrones enfocado escaneado sobre la superficie de la muestra
bajo un alto vacío
Penetra en el interior de la muestra y los electrones emitidos producen la
topografía de la muestra
Microscopía electrónica de transmisión (TEM)
La variación espacial de la interacción inelástica del haz de electrones
mientras se transmite a través de una muestra produce una imagen de alta
resolución
Termogravimetría (TGA; Cambio de peso de la muestra en función de la temperatura y/o el tiempo

Giron et al. 2004) medido utilizando una microbalanza sensible
Técnicas analíticas de superficie Microscopía de fuerza atómica (AFM)

(Barnes et al. 2011; Brown y Vickerman Una sonda afilada en una punta en voladizo flexible (10–20 nm) escaneada (modo
1984; Chehimi et al. 2011; Clark 1977; de contacto, contacto intermitente o modo de golpeteo o modo sin contacto) en
Harding et al. 2007; Ho and Heng 2013; una superficie de muestra experimenta fuerzas atractivas y repulsivas, por lo que
Pollock and Hammiche 2001; Sitterberg produce una imagen de alta resolución e información nanomecánica
et al. 2010; Thielmann and Levoguer
2002; Voelkel et al. 2009) Análisis térmico localizado (LTA; análisis micro o nanotérmico)
Una sonda AFM equipada con una sonda térmica calienta la muestra, lo que
genera imágenes topográficas y análisis térmico de áreas específicas de la
superficie de la muestra; un cambio repentino en la desviación del voladizo
calentado indica una transición térmica
Espectrometría de masas de iones secundarios de tiempo de vuelo (ToF-SIMS)

La espectrometría de masas de la superficie de la muestra mapea la información
de la composición espacial: la distribución de los compuestos dentro de una
profundidad de 1 a 2 nm
Espectroscopía de fotoelectrones de rayos X (XPS)
Los rayos X de baja energía irradiados sobre la superficie de una muestra en
condiciones de alto vacío permiten la cuantificación de la concentración atómica en
una profundidad de hasta 10 nm
Cromatografía de gases inversa (IGC)
El comportamiento de retención (volumen, tiempo) de un gas de sonda que fluye
a una velocidad constante a través de una columna rellena con la muestra sólida
proporciona información sobre la energía/interacción de la superficie
Técnicas emergentes Espectroscopia de por vida de aniquilación de positrones (PALS)

(Dlubek et al., 2007; Kissick et al., 2011; Volumen libre molecular (distribución) de una muestra analizada por el
Magazu et al., 2011; Pansare et al., ortopositronio (o-Ps) formado por la interacción de espín paralelo del átomo de
2012; Zelkóa et al., 2006) positrón inyectado con el electrón de la muestra
Imágenes ópticas no lineales de segundo orden de cristales quirales
(SONICC)
Las imágenes selectivas son producidas por la detección de la mitad de la
longitud de onda incidente debido a la ocurrencia de generación de segundo
armónico por cristales quirales bien ordenados.
Transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET)
La extensión de la transferencia de energía no radiativa a través del acoplamiento
dipolo-dipolo de largo alcance desde la molécula donante fluorescente excitada
hasta la molécula aceptora está inversamente relacionada con la distancia del par
(3–10 nm)
dispersión de neutrones
La dispersión incoherente de neutrones por parte de los átomos de la muestra
proporciona información sobre la autodinámica, como los desplazamientos
cuadráticos medios y el inicio de los movimientos anarmónicos de estos átomos.
Herramientas simultáneas La medición multimetodológica simultánea en una misma muestra aumenta la

(Dazzi et al. 2012; Feth et al. confianza en la interpretación de datos de sistemas complejos
2011; Ghita et al. 2008; Huang y Dalí
2013; Pandita et al. DSC-TGA, DSC-XRD, DSC-Raman, DSC-FTIR y DSC
2012; Pili et al. 2010; Rahman et al. 2013) RIN
GVS-NIR
AFM-IR
Tecnología analítica de procesos PAT

Calorimetría
diferencial
de
barrido
DSC Tabla
14.2
Propiedades
estructurales
de
ASD
medibles
por
espectroscopía
de
relajación
dieléctrica
(DRS)
yposibles
obstáculos
Varios
modelos
disponibles
para
adaptarse
a
los
no
Perfiles
de
relajación
Debye Los
tiempos
de
relajación
son
generalmente
más
cortos
que
los
medidos
por
análisis
térmico Perfiles
de
relajación
obtenidos
como
pico
de
pérdida
en
la
curva
dieléctrica
imaginaria
ycomo
salto
en
escalón
de
la
línea
de
permitividad
real Tg
yotros
procesos
de
relajación
sub
Tg
ÿ-
Proceso
en
Tg
yotros
procesos
por
encima
(JG-,
ÿ-,
ÿ-...) 1967;
Kaminski
et
al.
2011;
Schönhals;
Molecular
mobility
(Adrjanowicz
et
al.
2009,
2012;
Bhugra
et
al.
2008;
Bra's
et
al.
2008;
Car
pentier
et
al.
2006;
Diogo
and
Moura
Ramos
2009;
Havriliak
and
Negami
Williams
2009)
El
ancho
del
pico
de
pérdida
también
proporciona
la
medida
de
la
heterogeneidad
dinámica Escaneo
de
temperatura
isocronal
2011;
Tarek
El
yRoland
2007;
Vassilikou-
Dova
yKalogeras
2008;
Zhang
et
al.
2004)
DRS
sonda
plastificación
del
proceso
de
movimiento
selectivo El
pico
de
pérdida
algunos
procesos
secundarios
puede
oscurecerse
con
el
enlace
Hmás
fuerte
entre
componentes
en
la
mezcla El
sistema
de
mezcla
molecular
muestra
un
pico
de
pérdida
más
amplio
en
comparación
con
el
pico
individual La
miscibilidad
parcial
puede
exhibir
múltiples
picos
de
relajación
superpuestos
o
hacia
componentes
individuales,
o
mostrar
una
tasa
de
relajación
diversa
incluso DRS
exhibe
composición
dependiente Miscibilidad
(Bhattacharya
ySuryanarayanan
2011;
Caron
et
al.
2010;
Grzybowska
et
al.
2012;
Kaminska
et
al.
2013;
Korhonen
et
al.
2008;
Roig
et
al.
>Tg Tg
de
mezcla
como
en
DSC
La
cristalización
isotérmica
por
encima
ypor
debajo
de
Tg
puede
estudiarse
mediante
banda
ancha
Los
materiales
amorfos
poseen
hasta
cristalino
La
intensidad/
resistencia
dieléctrica
o
el
pico
ÿdisminuye
a
medida
que
la
cristalización
avanza
con
el
tiempo) DRS Cristalización
no
isotérmica
por
barrido
de
temperatura
isocronal
DSC
(cristalización
en
frío
yfusión
perceptible
como
caída
repentina
yaumento
pronunciado
de
la
permitividad
dieléctrica
estática,
respectivamente) 2012;
Kaminski
et
al.
2011;
Mah
eswaram
et
al.
2013;
Wojnarowska
et
al.
2010) 2008;
Dantuluri
et
al.
2011;
Gnutzmann
et
al.
2013;
Grzybowska
et
al. Cristalinidad/
cristalización
(Alie
et
al.
2004;
Bhattacharya
ySuryanarayanan
2011;
Bra's
et
al.
108
veces
mayor
conductividad
que
El
significado
físico
de
los
parámetros
de
los
tiempos
de
relajación
obtenidos
al
ajustar
los
datos
DRS
por
los
modelos
de
movilidad
molecular
existentes
aún
no
está
claro La
identidad
exacta
del
relajante
molecular
necesita
un
análisis
complementario Efecto
del
agua
difícil
de
discernir El
inicio
de
la
cristalización
se
predijo
usando
el
tiempo
de
relajación
DRS
en
el
modelo
de
acoplamiento
más
rápido
que
el
tiempo
experimental La
conductividad
de
CC
interfiere
con
las
señales
de
baja
frecuencia Interferencia/
limitaciones
(Bhardwaj
ySuryanarayanan
2011;
Caron
et
al.
2010;
Micko
2012;
Vassilikou-
Dova
yKalogeras
2008)
457 14 Caracterización Estructural de Dispersiones Sólidas Amorfas
Tabla 14.3 Propiedades estructurales de ASD medibles por corriente estimulada térmicamente (TSC)
espectroscopia y posibles obstáculos
movilidad molecular miscibilidad Interferencia/limitaciones

(Alie et al. 2004; Bhugra (Dong et al. 2008; Ghosh et al. (Antonijevi'c et al. 2008;
et al. 2008; Hirakura et al. 2011; Roig et al. 2011; Shmeis Dong et al. 2008; Jain et al.
2007; Moura Ramos et al. et al. 2004a, b) 2012; Shi et al. 2011)
2002; Vassilikou-Dova y
Kalogeras 2008; Viciosa et al.
2009)
La mejor resolución de lo sutil Aumento de la plastificación de Interferencia del pico de carga

relajación local sub-Tg que se pico de pérdida con el aumento de un espacial (interfaz
origina en la movilidad rotacional de menor Tg el contenido de fármaco señal de polarización), el
los dipolos moleculares aumenta en los TEA, la Tg a menudo preacondicionamiento puede eliminar tales
se parece a la Tg calorimétrica efecto
Pico del proceso ÿ en Tg, post Mayor dispersión de TW-TSDC Funciones de decaimiento que no son de Debye
Señal Tg de fracción los picos debajo de un pico global (p. ej., KWW) no es adecuado para
amorfa rígida indican una mayor composición describir el proceso de relajación
heterogeneidad del TSDC medido en
modo de escaneo de temperatura
TW-TSDC desconvoluciona un TSPC podría medir la estructura Limpieza de historia térmica

pico global de un proceso mo cional inicial segura de ASD desventajoso para medir
particular en conjunto sin necesidad de limpieza térmica estructura inicial de la muestra por
de los picos de Debye TSDC
Proceso cooperativo identificado Discriminación de libre versus

por la convergencia de los tiempos agua plastificante en TEA
de relajación individuales a un solo
punto (temperatura de compensación)
Dispersiones sólidas amorfas ASD , descarga estimulada térmicamente con ventanas térmicas TW-TSDC
Actual
Tabla
14.4
Propiedades
estructurales
de
ASD
medibles
por
análisis
mecánico
dinámico
(DMA)
yposibles
obstáculos
Energía
de
activación
para
el
proceso
ÿ,
ÿentre
la
medida
por
DRS
y pico
no
Î'interferido
(p.ej.,
por
CC
en
TSC DRS) (ÿ,
ÿ,
etc.) Detecta
desde
una
relajación
hasta
sutiles
procesos
sub
Tg
que
muestran
un
cambio
insignificante
en
la
capacidad
calorífica Movilidad
molecular
(Andronis
yZografi
1997;
Jones
et
al.
2012;
Kalichevsky
et
al.
1992;
Vyazovkin
yDranca
2006)
datos por
nano-
DMA
proporcionan
miscibilidad reducidos,
ylos
módulos
de
almacenamiento
obtenidos dureza
dependiente
de
la
composición, reología Estimación
de
solubilidad
sólida
a
partir
de
fundido sistema
altamente
heterogéneo Complementario
a
DSC,
pico
de
pérdida
simétrico
ymás
estrecho
para
sistema
miscible,
picos
de
pérdida
múltiple
para 2012;
Liu
et
al.
2012;
Poirier-
Brulez
et
al.
2006;
Suknunthaa
et
al.
2012;
Yang
et
al.
2011) Miscibilidad
(Abiad
et
al.
2010;
Fadda
et
al.
2010;
Hoppu
et
al.
2009;
Jones
et
al.
2012;
Labuschagne
et
al.
2010;
Lamm
et
al.
Tg Tg
medida
superior
a
la
calorimétrica
temperatura
y/
o
tiempo Seguimiento
de
la
transición
cristalina
en
función
de yestado
amorfo
de
un
material en
la
respuesta
mecánica
del
cristalino Emplea
la
diferencia
cuantificable Cristalinidad/
cristalización
(Gupta
yBansal
2005;
Soutari
et
al.
2012)
amorfo-
a
La
preparación
compacta
de
ASD
puede
poner
en
riesgo
la
alteración
de
la
estructura
física inapropiado
para
el
análisis
DMA ASD
frágil
con
mayor
contenido
de
drogas polvo Necesidad
de
un
ensayo
de
geoma
muestra
especial
ycantidad,
difícil
de
montar 2012;
Suknunthaa
et
al.
2012) Interferencia/
limitaciones
(Abiad
et
al.
2010;
Ayenew
et
al.
Tabla
14.5
Análisis
espectroscópico
ymicroscópico
de
vibraciones
la
estructura
ASD
yposibles
obstáculos
Temperatura
variable/
HR
Raman
o
FTIR
para
desmezcla
molecular
inducida
por
calor/
humedad Diversa
información
estructural
del
cambio
de
banda,
intensidades
y/
oanchos
máximos
relativos,
p.
ej.,
enlace
de
H
fármaco-
polímero
(desplazamiento
al
rojo),
relación
monómero-
multímero
de
API
Medición
de
THz
en
el
dominio
del
tiempo
para
estudios
de
movilidad
molecular Interacciones
homo
(fármaco-
fármaco,
polímero-
polímero)
versus
heteromoleculares
(fármaco-
polímero),
estados
conformacionales,
autoasociación
dipolar
e
interasociación,
separación
de
fases IR,
Raman
analiza
la
interacción
homo/
heteromolecular
(enlace
H,
interacción
dipolar),
mayor
sensibilidad
de
NIR
para
el
enlace
H
(sobretonos/
combinaciones
de
OH) Miscibility
and
molecular
interactions
(Andrews
et
al.
2010;
Breitkreitz
and
Poppi
2012;
Hartshorn
et
al.
2013;
Hédoux
et
al.
2011;
Marsac
et
al.
2010;
Padilla
et
al.
2010;
Pau
et
al.
20;
2010;Rumondor
et
al.
2011;
Wegiel
et
al.
2012;
Zeitler
et
al.
2007)
La
amorfización
generalmente
debilita
muchas
interacciones
intermoleculares
mientras
fortalece
algunas.
Región
Raman
de
baja
frecuencia
(LF)
sensible
al
método
de
preparación
formas
amorfas
(poliamorfismo),
asociado
al
exceso
de
densidad
vibratoria
cuasi-
armónica
de
estados
materiales
amorfos
que
representan
la
firma
de
fonones
débiles
subyacentes
al
cristal La
cristalinidad
relativa
se
puede
cuantificar
a
partir
de
la
relación
de
las
intensidades
máximas
de
las
bandas
vibratorias
exclusivas
de
las
formas
amorfas
ycristalinas
o
la
relación
del
ancho
de
los
picos
de
muestras
parcialmente
o
completamente
cristalinas
de
espectros
IR
o
Raman.
El
monitoreo
espectral
de
la
cristalización
durante
el
almacenamiento,
etc.,
la
susceptibilidad
de
LF
Raman
presenta
una
sensibilidad
superior
a
los
picos
de
fonones
la
vibración
de
la
red,
por
lo
que
detecta
nanocristalitos
(30
Å)
incluso
con
un
bajo
contenido
de
API
(2–
5
%). Cristalinidad/
cristalización
(Chan
et
al.
2004;
Hédoux
et
al.
2011;
Hédoux
et
al.
2009;
Kao
et
al.
2012;
Palermo
et
al.
2012a,
b;
Priemel
et
al.
2012;
Sinclair
et
al.
2011;
Vehring
et
al.
2012)
Las
señales
Raman
se
ven
menos
afectadas
por
los
picos
de
agua,
pero
se
enfrentan
a
los
artefactos
relacionados
con
la
fluorescencia
de
la
dispersión
elástica. La
región
MIR
es
altamente
susceptible
a
la
interferencia
de
los
picos
de
humedad,
por
lo
que
representa
un
obstáculo
para
las
muestras
higroscópicas El
tamaño
de
las
partículas,
la
distribución
yla
forma
de
la
muestra
requieren
un
control
crucial
para
la
reproducibilidad Contribución
de
la
alteración
de
la
absorbancia
molar
específica
en
bandas
más
nuevas
(p.
ej.,
interacciones
fármaco-
polímero)
difícil
de
explicar
para
la
cuantificación
absoluta Los
picos
superpuestos
necesitan
desconvolución
yanálisis
de
datos
multivariados
para
la
cuantificación,
el
análisis
de
imágenes
de
componentes
múltiples
requiere
métodos
quimiométricos (Gendrin
et
al.
2008;
Jørgensen
et
al.
2009;
Matero
et
al.
2013;
Taylor
et
al.
2001) Interferencia/
limitaciones
Ingrediente
farmacéutico
activo
API
espectroscopia
infrarroja
por
transformada
de
Fourier
FTIR
espectroscopia
infrarroja
cercana
NIR
proceso
analítico
PAT, ,,
tecnología,
THz
terahercio Tabla
14.5
(continuación)
NIR/
Raman
as
PAT
tools
(Almeida
et
al.
2012;
Alonzo
et
al.
2010;
de
Veij
et
al.
2009;
Saerens
et
al.
2011,
2012;
Smith-
Goettler
et
al.
2011;
Tumuluri
et
al.;
al.
2013)
La
microscopía
vibracional
(MIR,
NIR,
Raman,
THz)
(imagen/
mapeo)
sirve
para
la
cuantificación
rápida
e
inequívoca
de
las
diferentes
formas
sólidas
de
API
en
matriz,
alta
relación
señal-
ruido
yresolución
espacioquímica
Estados
físicos
ydistribución
API
en
matriz
estudios
de
transiciones
fase
espaciotemporales
(in
situ)
yevolución
estructural
en
tiempo
real
(p.
ej.,
durante
la
disolución)
,
Herramientas
PAT
rápidas
yno
destructivas
para
muestreo
remoto
Monitoreo
de
transformaciones
mediadas
por
sólidos
ysoluciones
(p.
ej.,
nucleación,
cristalización)
durante
la
disolución
de
ASD Identificación
selectiva
del
estado
sólido
de
API
en
formulaciones
espectros
de
THz
debido
a
la
transparencia
de
THz
la
mayoría
de
los
excipientes
farmacéuticos
Los
API
aromáticos
de
dispersión
más
fuerte
que
los
polímeros
alifáticos
proporcionan
un
mejor
contraste
estructural
en
las
imágenes
Raman
ytambién
una
menor
interferencia
por Miscibility
and
molecular
interactions
(Andrews
et
al.
2010;
Breitkreitz
and
Poppi
2012;
Hartshorn
et
al.
2013;
Hédoux
et
al.
2011;
Marsac
et
al.
2010;
Padilla
et
al.
2010;
Pau
et
al.
20;
2010;Rumondor
et
al.
2011;
Wegiel
et
al.
2012;
Zeitler
et
al.
2007)
Monitoreo
en
línea
de
transformaciones
fase
estado
sólido
en
muestras
secas
osuspendidas
durante
la
fabricación
(p.
ej.,
por
extrusión
de
fusión
en
caliente)
agua
El
espectro
de
THz
para
el
estado
amorfo
permite
la
identificación
ycuantificación
de
cristales La
pérdida
de
vibración
fonones
da
como
resultado
la
difusa Cristalinidad/
cristalización
(Chan
et
al.
2004;
Hédoux
et
al.
2011;
Hédoux
et
al.
2009;
Kao
et
al.
2012;
Palermo
et
al.
2012a,
b;
Priemel
et
al.
2012;
Sinclair
et
al.
2011;
Vehring
et
al.
2012)
Las
bandas
NIR
a
menudo
son
demasiado
difusas
para
uso
cuantitativo
para
un
mayor
número
de
constituyentes
en
ASD Interferencia/
limitaciones
(Gendrin
et
al.
2008;
Jørgensen
et
al.
2009;
Matero
et
al.
2013;
Taylor
et
al.
2001)
Tabla
14.6
Caracterización
estructural
de
ASD
por
espectroscopía
de
resonancia
magnética
nuclear
de
estado
sólido
(SS-
NMR)
yrelaxometría
posibles
obstáculos
T1-
de
local/
rápido,
T1-
de
proceso
similar
a
ÿyT2-
sensible
a
movimientos
locales Identificación
de
la
dinámica
de
fracciones
moleculares
particulares
con
movilidad
diversa Registre
el
proceso
de
movimiento
en
una
molécula
dentro
de
una
escala
de
tiempo
más
amplia
(10ÿ11–
10ÿ4
s) 2000;
Benmore
et
al.
2013;
Carpentier
et
al.
2006;
Geppi
et
al.
2008;
Ito
et
al.
2010) Molecular
mobility
(Apperley
et
al.
2005;
Aso
et
al.
El
rango
de
frecuencia
más
amplio
13C
CP
SS-
NMR
facilita
la
interpretación distancia
del
enlace
H)
Información
sobre
el
momento
cuadrupolar
nuclear
de
la
geometría
del
enlace
H
yEFG
en
núcleos
cuadrupolares
(spin
>1/2)
como
14N,
35Cl,
17O Los
resultados
de
los
enlaces
H
eliminan
el
blindaje,
la
interacción
intra
e
intermolecular
de
API
en
la
matriz,
las
configuraciones
de
enlaces
H
(grupos, Miscibilidad
e
interacción
fármaco-
polímero
(Aso
yYoshioka
2006;
Aso
et
al.
2002,
2007,
2009;
Brettmann
et
al.
2012a,
b;
Chen
et
al.
2005;
Forster
et
al.
2003;
Geppi
et
al.
2008;
Klama
2010
Pham
et
al.
2010;
Tatton
et
al.
2013;
Vogt
et
al.
2011,
2013)
;
Relaxometría
de
RMN
de
temperatura
variable
para
estudiar
la
cristalización
no
isotérmica Análisis
del
ancho
de
línea
de
RMN
frente
al
tiempo
de
retardo
(perfiles
T2)
utilizando
la
función
gaussiana-
lorentziana
Lorentziano:
fracción
amorfa)
para
cristalinidad
parcial Determinación
de
la
cristalinidad
basada
en
diferentes
dinámicas/
características
espectrales
de
la
fracción
amorfa
(más
rápida,
desordenada)
ycristalina
(más
lenta,
ordenada),
relajación
T1
altamente
sensible
al
estado
cristalino 2011;
Gepi
et
al.
2008;
Offerdahl
et
al.
2005;
Seliger
yZagar
2013;
Urbanova
et
al.
2013;
Vogt
yWilliams
2012;
et
al.
2011) Cristalinidad/
cristalización
(Aso
et
al.
2009;
Dahlberg
et
al.
(Parte
gaussiana:
cristalina
y
Ambigüedad
sobre
la
fuente
del
perfil
de
decaimiento
relajación
de
espín
bifásico
(debido
a
heterogeneidad
dinámica
y/
oacoplamiento
heteronuclear) 2010;
Schantz
et
al.
2009;
Vogt
et
al.
2011)
DSC) Detección
de
heterogeneidad
basada
en
relaxometría
limitada
al
API
ypolímeros
que
tienen
diferentes
tiempos
de
relajación
independientes
como
(análogo
al
problema
de
Tg
idéntico
para Riesgo
de
cristalización
durante
un
tiempo
de
medición
más
largo
necesario
para
T1 Interferencia/
limitaciones
(Geppi
et
al.
2008;
Pham
et
al.
Tabla
14.6
(continuación)
Tiempos
de
relajación
T1
yde
abundante
heterogeneidad
dinámica
de
núcleos distancia
entre
vecinos) Información
más
rica
de
temperatura
variable
yrelaxometría
heteronuclear
(p.
ej.,
19
F
T1/
T1
más
cercano 2000;
Benmore
et
al.
2013;
Carpentier
et
al.
2006;
Geppi
et
al.
2008;
Ito
et
al.
2010) Molecular
mobility
(Apperley
et
al.
2005;
Aso
et
al.
longitud
de
difusión
espín
de
magnetización
(de Estimaciones
del
límite
superior
del
tamaño
principal
de
la
falta
de
homogeneidad
en
ASD
a
partir
de (cambio
de
pico,
ampliación) de
las
alteraciones
espectrales
observadas Miscibilidad
cualitativa
de
fármaco-
polímero
mezcla
de
polímeros a
la
división
de
enlace
H
fármaco-
fármaco
por Correlación
heteronuclear
(p.
ej.,
1H-19F)
más
selectiva,
17O
SS-
NMR
susceptible distancia
del
enlace
H
fármaco-
polímero) Contornos
de
correlación
2D
(fuerza,
es
decir, Mecanismo
molecular
de
miscibilidad
a
partir
de Miscibilidad
e
interacción
fármaco-
polímero
(Aso
yYoshioka
2006;
Aso
et
al.
2002,
2007,
2009;
Brettmann
et
al.
2012a,
b;
Chen
et
al.
2005;
Forster
et
al.
2003;
Geppi
et
al.
2008;
Klama
2010
Pham
et
al.
2010;
Tatton
et
al.
2013;
Vogt
et
al.
2011,
2013)
;
1H
T1/
T1ÿ
veces)
blindaje/
desblindaje,
doble
resonancia Vigilancia
de
cristalización
>
Tg
alternativamente
por
cuadrupolo
nuclear Hasta
un
1%
de
cristalinidad
API
detectable
en
mezclas
poliméricas RMN-
CP
de
alta
resolución MVA
mínimo
o
calibración
gravimétrica
para
cuantitativamente
específica de
la
fracción
amorfa señales
nítidas
superpuestas
de
la
fracción
cristalina
ylos
picos
anchos Perfil
espectral
contorneado
de
dispersiones
parcialmente
cristalinas
debido
a 2011;
Gepi
et
al.
2008;
Offerdahl
et
al.
2005;
Seliger
yZagar
2013;
Urbanova
et
al.
2013;
Vogt
yWilliams
2012;
et
al.
cristalización
(Aso
et
al.
2009;
Dahlberg
et
al.
2010;
Schantz
et
al.
2009;
Vogt
et
al.
2011)
generar
complejidad Los
mejores
resultados
con
imágenes
de
RMN
solo
de
muestras
estáticas,
condiciones
de
disolución
dinámicas tecnica
intensiva Costoso,
tiempo
yrecursos Interferencia/
limitaciones
(Geppi
et
al.
2008;
Pham
et
al.
Dispersiones
sólidas
amorfas
ASD
ingrediente
farmacéutico
activo
API
análisis
multivariante
MVA
gradiente
de
campo
eléctrico
EFG
escaneo
diferencial
DSC , , ,,
calorimetría Tabla
14.6
(continuación)
Imágenes
de
RMN
(Dahlberg
et
al.
2011;
Gladden
and
Sederman
2013;
Langham
et
al.
2012;
Mantle
2013)
Distribución
local
de
la
densidad
de
espín
nuclear
Mapeo
espacial
del
componente
asociado
(API,
polímero
o
medio
de
disolución)
usando
tiempos
de
relajación
T2
o
coeficiente
de
autodifusión
un
núcleo
específico
dentro
de
un
volumen
de
muestra
Interacciones
mutuas
con
otros
componentes
ymovimientos
de
traslación Imagen
de
sección
transversal
del
interior
de
una
muestra
opaca
(sin
perturbaciones)
Serie
de
imágenes
temporales
in
situ
de
eventos
cinéticos
durante
el
proceso
de
disolución,
a
saber,
liberación
y/
o(re)cristalización
del
fármaco,
movilización
de
polímeros,
ingreso
del
medio,
etc. 2000;
Benmore
et
al.
2013;
Carpentier
et
al.
2006;
Geppi
et
al.
2008;
Ito
et
al.
2010) Molecular
mobility
(Apperley
et
al.
2005;
Aso
et
al.
ASD
(ÿ
10
nm)
deducida
usando
tiempos
de
relajación
T2
(cúmulo
amorfo
versus
dispersión
molecular)
Distancia
de
acoplamiento
dipolar
heteronuclear
de
2D-
NMR
a
través
del
espacio
para
sondear
directamente
la
proximidad
molecular Tamaño
de
dominio
API
en
íntimamente
mixto Para
TEA
de
fases
separadas
que
exhiben
dos
conjuntos
distintos
de
tiempos
relajación,
el
tamaño
del
dominio
separado
se
estima
a
partir
de
los
respectivos Miscibilidad
e
interacción
fármaco-
polímero
(Aso
yYoshioka
2006;
Aso
et
al.
2002,
2007,
2009;
Brettmann
et
al.
2012a,
b;
Chen
et
al.
2005;
Forster
et
al.
2003;
Geppi
et
al.
2008;
Klama
2010
Pham
et
al.
2010;
Tatton
et
al.
2013;
Vogt
et
al.
2011,
2013)
;
tiempos
T1/
T1ÿ
2011;
Gepi
et
al.
2008;
Offerdahl
et
al.
2005;
Seliger
yZagar
2013;
Urbanova
et
al.
2013;
Vogt
yWilliams
2012;
et
al.
cristalización
(Aso
et
al.
2009;
Dahlberg
et
al.
2010;
Schantz
et
al.
2009;
Vogt
et
al.
2011)
Interferencia/
limitaciones
(Geppi
et
al.
2008;
Pham
et
al.
Calor
reversible
de
HR Tabla
14.7
Análisis
microscópico
de
luz
yelectrónico
de
la
morfología
ymicroestructura
de
ASD
2013;
Nakayama
et
al.
2009) (Bikiaris
et
al.
2005;
De
Zordi
et
al.
2012;
Karavas
et
al.
2007a,
b;
Ma
et
al. microscopía
(TEM) electrón
de
transmisión (Karavas
et
al.
2007a,
b;
Qi
et
al.
2010a,
b) Microscopía
electrónica
de
barrido
(SEM) Microscopía
de
luz
polarizada
(Cai
et
al.
2011;
Kestur
yTaylor
2010,
2013;
Konno
yTaylor
2006;
Yang
Gogos
2013) Microscopía
Distinción
espacial
de
la
estructura
física
nanoscópica
entre
mesofases
amorfas,
cristalinas
yotras
en
dispersión
polimérica
heterogénea
utilizando
OsO4)
sobre
excipientes
Caracterización
de
polimorfos,
nanocristales,
sales,
cocristales,
etc. Contraste
razonable
proporcionado
por
API
heteroelemental
para
la
medición
de
la
dimensión
de
los
nanogrupos
de
fármacos
amorfos
dispersos
en
la
matriz
polimérica
TEM/
EDS
para
la
miscibilidad
del
fármaco-
polímero,
es
decir,
los
sistemas
mezclados
molecularmente
aparecen
como
una
matriz
continua
sin
localización
elemental
(falta
de
localización).
de
picos
elementales
locales) tinción
negativa
selectiva
de
API
insaturado
por
óxidos
de
metales
pesados
(por
ejemplo,
resolución
espacial
máxima
para
analizar
heterogeneidades
de
composición,
variaciones
densidad,
límites
de
grano,
etc. Mapa
de
distribución
química
de
la
ubicación
yheterogeneidad
de
diferentes
componentes
mediante
espectroscopia
de
rayos
X
de
dispersión
energía
(EDS) (nm)
resolución
espacial
bajo
varios
miles
de
aumentos
Inspecciones
morfológicas
de
nanoestructuras
ysistemas
amorfos
con
alta
Detección
rápida
de
cristales
superficiales
(tamaño,
número
yforma),
adecuada
para
el
análisis
de
partículas
ycaracterísticas
de
nivel
a
granel
(tamaño
de
partículas,
morfología
cristalina,
aglomerados)
Topografía
superficial,
rugosidad,
etc. la
muestra
carece
de
la
misma
etapa
microscópica
Detección
rápida
de
cristales
basada
en
birrefringencia
como
completamente
amorfos
Nucleación
ycinética
de
crecimiento
cristales
(número,
tamaño
yfractal)
a
temperatura
variable
y/
o
HR
Cristalización
superficial
yen
masa
representada
por
muestra
descubierta
ycubierta,
respectivamente
Morfología
yaspecto
proporción
de
cristales,
tamaño
partícula/
cristal
ydistribución
Detección
de
fusión,
deshidratación,
cristalización,
degradación,
etc.,
por
calor Información
estructural
Máxima
seguridad
requerida
para
manejar
los
agentes
de
tinción
tóxicos Marcador
elemental
exótico
(diferencia
elemental
considerable
entre
API
ypolímero)
requerido
para
la
detección
de
heterogeneidad Preparación
de
muestras
abrumadoramente
tediosa Daño
por
haz
de
electrones
para
algunas
muestras. Necesidad
inherente
de
una
superficie
de
muestra
lisa/
plana
(microtómica)
para
aplicaciones
cuantitativas
mediante
EDS
Se
requiere
una
composición
elemental
diferente
de
fármaco-
polímero
para
el
mapeo
discriminatorio
de
EDS Posible
ablación
electrónica
de
la
superficie
lábil
de
la
muestra
Inadecuado
para
el
análisis
detallado
de
la
estructura
de
la
fase
amorfa
(p.
ej.
separación
de
fases,
tamaño/
forma
del
dominio/
grupo)
, Iluminación
insuficiente
de
trazas/
pequeños
cristalitos
dispersos
en
la
matriz
polimérica
Cristal
isotrópico
(p.
ej.,
cúbico)
no
birrefringente
Algunos
polímeros
amorfos
también
exhiben
birrefringencia
virtual
debido
a
la
deformación
inducida
por
cizallamiento
Semicuantitativo Interferencia/
limitaciones
Tabla
14.8
Análisis
de
micro/
nanoestructura
de
la
superficie
ASD
Análisis
térmico
localizado
(LTA)
fuerza
atómica
(Meeus
et
al.
2013;
Scoutaris
et
al.
2012;
Shard
et
al.
2009) Espectrometría
de
masas
de
iones
secundarios
de
tiempo
de
vuelo
(ToF-
SIMS) (Meeus
et
al.
2012;
Meeus
et
al.
2013;
Meng
et
al.
2012;
Zhang
et
al.
2009) (Lauer
et
al.
2011,
2013;
Meeus
et
al.
2013;
Qi
et
al.
2013a,
b) microscopía
(AFM) Herramientas
analíticas
de
superficie
Análisis
de
la
composición
química
de
la
superficie
de
una
muestra
(arriba
Perfilado
en
profundidad
por
pulverización
superficial
(eliminación
de
monocapas
superficiales
definidas) Mapeo
de
la
distribución
espacial
de
la
superficie
de
los
componentes
de
la
mezcla, Mapeo
local
de
miscibilidad
(distribución
espacial
de
Tg)
yel
estado
físico
de
la
superficie
de
la
muestra,
capturando
el
inicio
temprano
de
la
inestabilidad
(separación
de
nanofase),
topología
3D/
mapeo
de
conductividad
térmica
en
la
superficie
Análisis
de
la
composición
entre
partículas
en
de
polvo
individuales Mapeo
de
transición
térmica:
temperatura
reblandecimiento,
Tg,
fusión
en
la
superficie
(âˆ¼10–
100
nm),
Tg,
Tm
marcadamente
diferente
del
volumen
(por
DSC;
p.
ej.,
fusión
reducida
de
cristales
superficiales) Propiedades
mecánicas
locales
(viscoelasticidad,
módulo
de
Young,
energía
libre
superficial,
rigidez,
etc.) Contraste
de
fase
en
sistema
heterogéneo
debido
a
mayor
adherencia Imágenes
de
fase
nanoscópica
de
superficie
(fase
espacial/
nanoheterogeneidades
químicas)
e
imágenes
de
topografía
nanométrica
de
ASD,
dimensión
la
separación
de
fase
superficie
Miscibilidad
ydistribución
química
en
3D,
distribución
relativa
de
fármacos
en
un
sistema
multipolimérico mento AFM
coloidal
para
medir
la
fuerza
de
adhesión
del
transportador
de
fármacos Información
estructural
capa
de
1–
2
nm) ricos
en
fármacos
que
los
dominios
ricos
en
polímeros
Estructuras
de
capa-
núcleo
muy
delgadas
difíciles
de
analizar
(más
ruidos)
Debido
a
las
tasas
de
calentamiento
más
rápidas
que
DSC,
es
difícil
compararlo
con
este
último Interferencia
de
los
resultados
de
las
imágenes
de
fase
por
las
variaciones
en
el
contacto
muestra-
sonda
ejercidas
por
la
nanotopografía Se
prefiere
una
muestra
más
suave
como
acceso
a
un
área
muy
pequeña
(tamaño
de
voladizo
relativamente
más
pequeño
que
la
curvatura
de
la
partícula)
produce
una
rugosidad
superficial
errónea Daño
de
muestras
poliméricas
blandas Interferencia/
limitaciones
La
resolución
espacial
limita
la
estimación
del
dominio
de
separación
fases Análisis
semicuantitativo,
calibración
tediosa
Dispersiones
sólidas
amorfas
ASD
ingrediente
farmacéutico
activo
API
microscopía
de
fuerza
atómica
AFM
calor
reversible
RH , , ,
Tabla
14.8
(continuación)
Cromatografía
de
gases
inversa
(IGC) Espectroscopía
de
fotoelectrones
de
rayos
X
(XPS)
(Hasegawa
et
al.
2009;
Ke
et
al.
2012;
Lim
et
al.
2013;
Miyanishi
et
al.
2013;
Otte
et
al.
2012) (Baer
et
al.
2011;
Dahlberg
et
al.
2008;
Maniruzzaman
et
al.
2013;
Meeus
et
al.
2013) Herramientas
analíticas
de
superficie
Análisis
de
ángulo
resuelto
de
la
capa
superficial
superior,
perfiles
de
profundidad
cuantitativos
de
formulaciones API
ypolímero
en
partículas
ASD
Densidad
de
energía
cohesión
superficial,
parámetro
de
interacción
Flory-
Huggins Indicación
de
interacciones
fármaco-
polímero
por
desplazamiento
espectral
o
nuevos
picos Perfilado
superficial
segregación
(enriquecimiento
o
empobrecimiento)
de
Cristalinidad
superficial,
Tg
superficial
dependiente
de
la
HR Acidez/
basicidad
de
la
superficie
(número
de
donante
o
aceptor
de
enlaces
H) Movilidad
molecular
superficial,
energía
superficial
(dispersiva,
ácida,
básica)
yheterogeneidad
(desorden) Análisis
cuantitativo
de
la
composición
química
de
la
superficie
basado
en
la
concentración
atómica Información
estructural
Posible
separación
de
fases/
cristalización
durante
el
análisis
(debido
a
la
alta
presión
de
la
columna)
no
claro
La
adsorción
del
gas
de
sonda
en
la
muestra
sólida
puede
interferir datos
de
equilibrio,
la
reproducibilidad
puede
verse
afectada
por
el
cambio
sutil
en
la
porosidad
de
la
muestra,
la
textura,
etc. Limitado
a
fármaco-
polímero
con
composición
elemental
diferente Interferencia/
limitaciones
Resolución
espacial
de
alrededor
1ÿm
para
imágenes
Tabla 14.9 Algunas aplicaciones analíticas emergentes y potenciales para la caracterización avanzada de TEA
Herramientas emergentes/potenciales Información estructural Interferencia/limitaciones
Espectroscopia de por vida de Análisis muy sensible de la movilidad Aplicación relativamente novedosa en
aniquilación de positrones (PALS) molecular local y global basado en el área de TEA
(Antal et al. 2013; Bölcskei et al. 2011; cambio de volumen libre Requiere más exploración
Chieng et al. 2013a, b; Gottnek et al. Cambio en el volumen libre debido a la
2013; Szabó et al. 2011; Szente et al. reticulación estructural por
Formación de enlaces H en TEA
2009; Zelkóa et al. 2006) Miscibilidad derivada del cambio en el
número, tamaño (distribución) de
agujeros moleculares en función del
contenido de API en ASD
Interacción agua-sólido
Imágenes ópticas no lineales Cualificación de la cristalinidad y Limitado a los cristales quirales.

de segundo orden de cristales distribución del tamaño de la traza. Requiere más exploración
quirales (SONICC) cristal quiral en una matriz amorfa
(Kestur et al. 2012; Kissick et al. 2011;
Toth et al. 2012; Wanapun et al. 2011) Extremadamente sensible (4 ppm) de
cristalinidad para algunos sistemas de
cristales quirales
Imágenes de nanocristales (90 nm) en
matriz polimérica
Utilidad potencial para monitorear la
nucleación en etapa temprana/
crecimiento de cristales de sistemas amorfos
posee
resonancia de fluorescencia Estudio de miscibilidad en producto con No aplicable para sistemas de alta
transferencia de energía bajo contenido en fármaco (0,5– 1 %p/ carga de fármacos ya que la proximidad
(FRET) (por Drooge et al. 2006) p) molecular API está por debajo de la
Estimación del tamaño del dominio e distancia FRET
identificación del grupo molecular para Se requieren propiedades fluorescentes
dispersión posible Selectiva y FRET debe
ocurrir
Dispersión de neutrones Dinámica molecular y relajación Preparación de muestras tediosa

(Bordallo et al. 2012; Ler bret et al. estructural de sistemas amorfos Requiere etiquetado o enriquecimiento
2012; Magazù et al. multicomponentes de isótopos
2008; Magazú et al. 2010; Qi et al.

2013a, b) Dispersión de neutrones de ángulo
pequeño para la interacción polímero-
tensioactivo durante la disolución de
ASD ternario
Dispersiones sólidas amorfas ASD , ingrediente farmacéutico activo API

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Capítulo 15
Disolución de Dispersiones Sólidas Amorfas:
Teoría y práctica
Nikoletta Fotaki, Chiau Ming Long, Kin Tang y Hitesh Chokshi
15.1 Introducción
La prueba de disolución ha servido durante mucho tiempo como el estándar científico, industrial y
reglamentario para medir la velocidad de solubilización o liberación de fármacos a partir de productos
farmacéuticos orales sólidos y otras formas de dosificación. El control de la velocidad de solubilización
o liberación del fármaco desde la forma de dosificación es particularmente importante para los
productos farmacéuticos en los que la liberación del fármaco es el paso que determina la velocidad
de absorción y el efecto farmacodinámico. Por lo tanto, las variaciones en la velocidad de disolución
pueden dar lugar a una posible variabilidad en la biodisponibilidad y problemas de seguridad o
eficacia. La prueba de disolución es una medida holística de los atributos materiales críticos de la
composición del producto farmacéutico (sustancia farmacéutica y excipientes), el proceso de
fabricación y los cambios fisicoquímicos en el producto farmacéutico tras el envejecimiento o la
exposición al estrés (p. ej., endurecimiento de la tableta, pérdida de desintegrante funcionalidad,
cambio de forma física, etc.). Para productos farmacéuticos que contienen dispersiones sólidas
amorfas, las propiedades del vehículo y, en consecuencia, su comportamiento de disolución serán
importantes para el rendimiento de disolución in vitro del fármaco/producto farmacéutico activo. De
hecho, la prueba de disolución, cuando se diseña correctamente, es una herramienta poderosa para
ayudar en la selección del soporte de polímero en virtud de su capacidad para discriminar entre
polímeros con respecto a su capacidad para facilitar la disolución, mantener una solución
sobresaturada e influir estabilidad en estado sólido del estado amorfo de la sustancia farmacológica.
También se observa que la prueba de disolución depende del modelo. Es decir, los resultados están
influenciados por parámetros de prueba como el pH del medio de prueba, la hidrodinámica y el
aparato de prueba. Como tal, no es sorprendente observar descripciones de pruebas y aparatos estandarizados desc
N. Fotaki ( ) · CM Long
Departamento de Farmacia y Farmacología, Universidad de Bath, Bath, Reino
Unido e-mail: n.fotaki@bath.ac.uk
K. Tang
Pharma Technical Regulatory, Genentech Inc., South San Francisco, CA, EE. UU.
H. Chokshi
488 N. Fotaki et al.
(PhEur 2011) y JP (JP 2006), y varias guías regulatorias publicadas por las principales autoridades
sanitarias (FDA 1997) y (EMA 2010), que cubren las pruebas de disolución.
USP < 1092 > proporciona requisitos detallados para el desarrollo y validación de métodos de disolución
(USP 2009b). Como se indica en la guía, se hacen recomendaciones para establecer la condición de
sumidero para la prueba en la que la condición de sumidero se define como el volumen de medio al
menos tres veces el requerido para formar una solución saturada de sustancia farmacológica. Cuando
existen condiciones de sumidero, es más probable que los resultados de la disolución reflejen las
propiedades de la forma de dosificación.
USP < 1092 > permite condiciones de no sumidero si se demuestra que el método es más
discriminatorio o si se justifica apropiadamente de otro modo. Las guías indican que se justifica una
pequeña cantidad de surfactante según sea necesario para establecer la condición de hundimiento para la prueba.
15.2 Método de disolución de control de calidad reglamentario
Dado que la característica amorfa es un atributo de calidad crítico del producto farmacéutico basado en
dispersión sólida amorfa, debe monitorearse y controlarse para garantizar la calidad del producto para
el rendimiento/biodisponibilidad del producto in vivo deseado a lo largo de su vida útil. El método de
disolución de control de calidad reglamentario (QC) debe ser capaz de discriminar cambios sustanciales
en la característica amorfa de un producto farmacéutico, corroborando los resultados obtenidos por
métodos espectroscópicos como la difracción de rayos X en polvo (XRPD), la formación de imágenes
químicas en el infrarrojo cercano (NIR- CI) e infrarrojos (IR). El método de disolución de control de
calidad debe ser capaz de discriminar la presencia del fármaco cristalino en el producto farmacéutico
basado en dispersión sólida amorfa. Este poder discriminatorio del método de disolución permite
monitorear la consistencia de lote a lote así como la estabilidad de la forma física de un producto
farmacéutico basado en dispersión sólido amorfo. El método de disolución de control de calidad debe
validarse según las normas reglamentarias con énfasis adicional en el poder discriminatorio amorfo-
cristalino.
Cuando la disolución o la liberación del fármaco es el paso limitante de la velocidad de absorción

del fármaco, es posible establecer una correlación in vitro-in vivo (IVIVC) mediante la cual se pueden
realizar predicciones validadas del rendimiento in vivo a partir de los datos de disolución in vitro.
Para la prueba de disolución de un fármaco amorfo, se puede seleccionar cualquiera de los

aparatos de prueba que se utilizan normalmente para probar formas de dosificación orales sólidas en
función de su capacidad demostrada para proporcionar datos significativos sobre la liberación del
fármaco y para discriminar factores críticos. Por lo general, los aparatos de canasta y paleta son los
más utilizados. Sin embargo, también se pueden usar el aparato de cilindro alternativo y el aparato de
flujo continuo.
Cuando el medicamento contiene una dispersión sólida amorfa, es importante no solo caracterizar
la velocidad de disolución sino también determinar la capacidad de la formulación para mantener un
estado sobresaturado tras la disolución del medicamento. Esta prolongación del estado sobresaturado
es un aspecto importante de la prueba de disolución cuando se aplica a la selección de polímeros para
la dispersión sólida durante
15 Disolución de Dispersiones Sólidas Amorfas: Teoría y Práctica 489
la fase de desarrollo de la formulación. Una vez que se ha establecido la formulación, es apropiada

una prueba de disolución que incorpore la condición de sumidero en la prueba para monitorear las
diferencias de lote a lote en la tasa de liberación.
15.3 Estado amorfo y dispersión sólida
Como se describió en capítulos anteriores, las formas sólidas se clasifican en estados cristalinos y
amorfos según el orden de empaquetamiento molecular (Raumer et al. 2006; Brittain et al. 1991;
Ossi 2003). Las moléculas se agregan en orden de largo alcance en el estado cristalino, pero este
no es el caso del estado amorfo (Shalaev y Zografi 2002; Raumer et al. 2006).
La disolución y biodisponibilidad de un fármaco poco soluble en agua se puede mejorar cuando

se formula en forma amorfa (Goldberg et al. 1966; Chiou y Riegelman 1970; Hancock y Parks 2000;
Six et al. 2004; Leuner y Dressman 2000).
La dispersión sólida se define como un tipo de método para producir un compuesto amorfo
mediante la incorporación de un fármaco hidrofóbico en un vehículo hidrofílico (Chiou y Riegelman
1971). Es uno de los métodos más estudiados para solubilizar y mejorar la tasa de disolución de
los compuestos de clase 2 del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS).
Por ejemplo, se encontró que una dispersión sólida de ritonavir (Law et al. 2001), ER-3421 (un
inhibidor dual de 5-lipoxigenasa/ciclooxigenasa; Kushida et al. 2002), tiene una velocidad de
disolución mucho más alta que la contraparte cristalina y resultó en un área bajo la curva (AUC) y
una Cmax más altas en el estudio in vivo.
15.4 Aspectos teóricos de las pruebas de disolución de amorfos

drogas
15.4.1 Solubilidad y disolución de compuestos amorfos y

dispersiones sólidas
La forma amorfa ha atraído un interés creciente dentro del campo farmacéutico debido a su mayor
solubilidad cinética en solventes acuosos y su velocidad de disolución más rápida, lo que puede
resultar en una tasa de absorción más rápida y una mayor biodisponibilidad de compuestos poco
solubles en agua (Leuner y Dressman 2000). El incremento de solubilidad de las formas amorfas
sobre los estados cristalinos depende de la diferencia de energía potencial entre estos estados
físicos (Hancock y Zografi 1997; Gupta et al. 2004a). Se estimó que se puede lograr un incremento
de solubilidad de 10 a 1600 veces aplicando la forma amorfa (El-Zein et al. 1998; Fawaz et al. 1996;
Ali y Gorashi 1984; Kohri et al. 1999; Hancock y Parks 2000) . Sin embargo, la solubilidad medida
de los compuestos amorfos fue mucho menor, debido a la rápida cristalización de los materiales
amorfos al entrar en contacto con el agua. Por lo tanto, es importante almacenar los sólidos amorfos
protegidos de la humedad.
Está bien establecido que los sólidos amorfos generalmente exhibirán velocidades de
disolución más rápidas y mayor solubilidad que la forma cristalina estable del fármaco. Además,
la solubilidad "mejorada" observada con sólidos amorfos es transitoria. Con el tiempo, la
concentración de fármaco disuelto disminuirá a una concentración consistente con la solubilidad
termodinámica de la forma cristalina estable en el medio de prueba, lo que se atribuye a la
precipitación del fármaco disuelto de la solución sobresaturada como precipitado cristalino.
Además, la transformación del estado sólido del estado amorfo al estado cristalino puede ocurrir
debido al efecto del solvente sobre la temperatura de transición vítrea (Tg) del sólido amorfo.
Estas características también son típicas de las dispersiones sólidas amorfas, aunque la
velocidad de disolución, el grado de disolución, la capacidad para mantener una solución
sobresaturada y la Tg de la dispersión sólida dependen en gran medida de la elección del
polímero en la dispersión sólida.
En general, se cree que una dispersión sólida puede mejorar la velocidad de disolución de
un fármaco poco soluble a través de uno o una combinación de factores (Chiou y Riegelman
1971; Ford 1986; Bloch y Speiser 1987; Craig 1990; Torrado et al. 1996; Fawaz et al. 1996;
Serajuddin 1999; Kohri et al. 1999 ; Leuner y Dressman 2000; Kushida et al. 2002; Gohel y Patel
2003; Miller et al. 2008b). En el caso de dispersiones sólidas amorfas, se forma una dispersión
molecular homogénea del fármaco en el vehículo hidrofílico. Dado que el fármaco ya está
presente en estado molecular como una "solución sólida", se pasa por alto el paso de disolución
del fármaco.
La velocidad de disolución de un sólido generalmente se describe mediante el modelo de
Noyes y Whitney (1897) (Noyes y Whitney 1897) y el modelo de Nernst (1904) (Nernst 1904).
Sin embargo, la velocidad de disolución de un sistema de dos componentes o una mezcla
binaria de un fármaco dentro de un vehículo es más compleja, lo que llevó a Higuchi et al.
(Higuchi et al. 1965) para investigar una mezcla uniforme, íntima y que no se desintegre de dos
compuestos en disolución, ambos en estado cristalino. Pero se afirmó que el modelo de Higuchi
no explica adecuadamente el proceso de disolución en el modelo de dispersión sólida amorfa
(Van Drooge et al. 2004).
Un modelo propuesto por Van Drooge et al. (2004) afirmó describir con mayor precisión la
disolución de las dispersiones sólidas amorfas en comparación con el modelo de Higuchi, ya
que considera la transición de fase durante la disolución de la fase amorfa a la cristalina (Van
Drooge et al. 2004). Además, este modelo es capaz de lidiar con el comportamiento de disolución
alterado debido a la cristalización antes de la disolución que también informaron otros
investigadores (Torrado et al. 1996; Moneghini et al. 1998; Forster et al. 2001).
El modelo se basó en el perfil de liberación lenta de diazepam a partir de tabletas de dispersión
sólida con disacárido amorfo como vehículo. Durante la primera fase, la liberación del fármaco
es lenta, pero se acelera gradualmente y tanto el vehículo como el fármaco se disuelven según
un perfil no lineal. En la segunda fase, se observa una liberación lineal a mayor velocidad que
durante la primera fase que se detiene cuando se disuelve toda la cantidad de portador. En esta
fase, la disolución de la dispersión sólida da como resultado el transporte del fármaco a granel.
Durante la tercera fase, el fármaco cristalino se disuelve lentamente. La geometría del esqueleto
de fármaco cristalino no disuelto determina el perfil de liberación. Aparentemente, esto no es
suficiente para formar una tableta de esqueleto robusto: las partículas de fármaco se dispersarán
en el medio de disolución y se disolverán de acuerdo con un perfil de liberación de primer orden. Sobre
Fig. 15.1 Modos de liberación de complejos de inclusión de fármacos amorfos durante la disolución de
una dispersión sólida. (Reproducido con autorización de Moore y Wildfong 2009)
por otro lado, cuando se disuelve el vehículo, más del 80 o 90 % del fármaco aún no se ha
disuelto: se forma un esqueleto de fármaco cristalino, lo que produce una liberación de orden cero.
Allen y colaboradores informaron previamente un comportamiento similar para tabletas
preparadas a partir de dispersiones de pequeños sacáridos como sacarosa, manitol y sorbitol
(Allen et al. 1978). La fase de liberación más rápida se atribuyó a una fracción molecular
incorporada y la liberación lenta a una fracción cristalina del fármaco lipofílico, que estaba
presente debido a la disolución incompleta del fármaco en el azúcar fundido durante la
preparación (Allen et al. 1977). Los resultados implican que la cristalización se produjo durante
la disolución de las dispersiones sólidas de disacáridos.
Se propuso otro modelo para describir el comportamiento de disolución de las dispersiones
sólidas y el proceso de cristalización (Craig 2002). Se sugirió que el comportamiento de
liberación de las moléculas del fármaco a partir de una dispersión sólida bifásica es mediado
por un transportador o por un fármaco (fig. 15.1)
Inicialmente, se forma una capa de difusión rica en polímeros entre la dispersión sólida y el
medio de disolución. En una disolución mediada por un vehículo (Fig. 15.1a), después de la
difusión del fármaco en la fase rica en polímeros, el fármaco se libera más en el medio de
disolución, ya sea como moléculas solvatadas o como partículas amorfas a la velocidad dictada
por el vehículo. En una disolución mediada por fármacos (figura 15.1b), la alta solubilidad del
portador en el medio de disolución no permite la formación de una fase rica en polímeros y el
fármaco se disuelve mediante la difusión del complejo amorfo desde la dispersión hasta el
medio de disolución a una velocidad proporcional a la solubilidad acuosa del fármaco amorfo.
Puede ocurrir aglomeración, lo que resulta en inestabilidad en la disolución (Fig. 15.1c). Cuando
las moléculas amorfas se difunden a través de la capa de difusión rica en polímeros con
demasiada rapidez y su velocidad de disolución en el medio acuoso es relativamente lenta,
puede ocurrir la cristalización, lo que crea un límite interfacial de alta energía que ralentiza la
velocidad de disolución. La reducción en el área de superficie específica debido a la
aglomeración disminuiría la velocidad de disolución en mayor medida, lo que permitiría una mayor duración.
Fig. 15.2 Especies formadas cuando se añaden SDD a soluciones acuosas, simulando el
contenido duodenal e intestinal. (Reproducido con permiso de Friesen et al. 2008)
marco de tiempo para la cristalización (Craig 2002). El modelo también implicaba que la
solubilidad acuosa relativa del componente portador puede inducir inestabilidad física y que el
efecto de los métodos de fabricación afectará el comportamiento de liberación (variables
críticas de fabricación) (Moore y Wildfong 2009). En este modelo no se tuvieron en cuenta las
interacciones intermoleculares entre el fármaco y el vehículo en la liberación del fármaco.
En medios biorrelevantes, según Friesen et al. (2008), las dispersiones sólidas de fármacos
(SDD) se disuelven y/o dispersan rápidamente y producen una amplia variedad de especies
potenciales, clasificadas en función de su tamaño y composición: (1) fármaco libre o solvatado,
(2) fármaco en micelas de sales biliares, (3) polímero libre o solvatado, (4) coloides poliméricos,
(5) nanoestructuras amorfas de fármaco/polímero, (6) pequeños agregados de nanoestructuras
amorfas de fármaco/polímero (denominados "nanoagregados") y (7) grandes partículas
amorfas/precipitado (Fig. 15.2; Friesen et al. 2008).
La rápida formación de nanoestructuras y nanoagregados de fármaco/polímero tras la
introducción de una dispersión sólida en una solución acuosa que son estables en suspensión
acuosa puede justificar la absorción oral mejorada del fármaco. Estas nanoestructuras y
nanoagregados producen una concentración de fármaco libre superior a la solubilidad del
fármaco cristalino que se mantiene reemplazando el fármaco libre a medida que se absorbe
(Friesen et al. 2008).
Fig. 15.3 Concentración en la solución y las composiciones sólidas en función del tiempo durante la
transformación de fase mediada por la solución. (Reproducido con permiso de Zhang et al. 2009)
15.4.2 Transformación mediada por solución durante la disolución
Uno de los problemas relacionados con la estabilidad del estado amorfo, particularmente
in vivo, es su característica de transformación mediada por solución. La transformación
mediada por solución del estado amorfo al cristalino es la conversión de sólidos
metaestables tales como sólidos amorfos al estado cristalino cuando los sólidos se
exponen a un solvente, en este caso agua. La transformación al estado cristalino
termodinámicamente estable ocurre a mayor velocidad en presencia de solventes que en
el estado seco debido a la mayor movilidad molecular en presencia de solventes.
La caracterización de las transformaciones mediadas por soluciones en el estado
amorfo puede dar una idea de la cristalización amorfa (Zhang et al. 2009). La importancia
de la cinética de transición de fase, las interpretaciones moleculares y las implicaciones
del proceso se ha enfatizado en numerosos estudios (Cardew y Davey 1985; Davey et al.
1986, 1997a, 1997b; Rodriguez-Hornedo et al. 1992; Blagden et al. 1998) .
La presencia del solvente no cambia la termodinámica y la relación de estabilidad, a
menos que se forme un solvato/hidrato con el solvente. Sin embargo, debido a la movilidad
mucho mayor en el estado de solución que en el sólido, la transformación a la fase estable
es mucho más rápida. Este proceso es análogo al efecto de los catalizadores para
reacciones químicas (Zhang et al. 2009). La representación esquemática de las
concentraciones en la solución, así como las composiciones sólidas en función del tiempo,
se muestra en la Fig. 15.3 para un proceso típico de transformación mediado por una
solución (Zhang et al. 2009).
Como se muestra en la figura 15.3, tres pasos consecutivos están involucrados en
una transformación mediada por solución (Cardew y Davey 1985; Zhang et al. 2002;
Rodriguez Hornedo et al. 1992): (1) disolución inicial de la fase metaestable en la solución
para alcanzar y exceder la solubilidad de la fase estable, (2) nucleación de la fase estable
y (3) crecimiento de cristales de la fase estable junto con la disolución continua de la fase metaestable.
El paso (2) o (3) suele ser el más lento de los pasos. Para el proceso de transformación global mediado
por la solución, el paso (2) suele ser el más lento.
Por lo tanto, este es el paso que determina la velocidad ya que está involucrada la nucleación. Cuando
el paso (2) es el factor determinante de la velocidad, factores como la solubilidad y la diferencia de
solubilidad entre las fases, la temperatura de procesamiento, las superficies de contacto, la agitación y
los excipientes/impurezas solubles que afectan la nucleación influirán en la transformación general.
Cuando el paso (3) es el paso de control de la velocidad, la cinética de la conversión está determinada
por la diferencia de solubilidad, la relación sólido/disolvente, la agitación, la temperatura de
procesamiento, el tamaño de partícula de la fase original y los excipientes/impurezas solubles.
15.4.3 Cristalización durante la disolución
Si bien se reconoce que las formulaciones amorfas administradas por vía oral pueden sobresaturarse
y cristalizarse in vivo (cuando se exponen a los fluidos gastrointestinales (GI) en el cuerpo humano), la
capacidad de estudiar este fenómeno en el entorno in vivo se ha visto obstaculizada por la escasez de
estudios analíticos. herramientas, la complejidad de los fluidos GI y la inaccesibilidad del tracto GI
donde se deben realizar las mediciones. En contraste, hay muchos estudios informados sobre los
mecanismos propuestos y la cinética dedicados a la cristalización in vitro (Cardew y Davey 1985;
Davey et al. 1986, 1997a, 1997b; Weissbuch et al. 1987; Rodriguez-Hornedo et al. 1992; Weissbuch et
al. 1994; Zhu y Grant 1996; Zhu y otros 1996 ; Blagden y otros 1998; Davey y otros 2002).
La cristalización de los fármacos amorfos durante la disolución podría demostrarse por la diferencia
de casi el 20 % entre las proporciones de solubilidad del fármaco amorfo predichas y medidas
experimentalmente. Por ejemplo, en el caso de la indometacina (IMC) y las partículas de griseofulvina,
la relación de solubilidad en agua predicha varió de 25 a 104 y de 38 a 441, respectivamente, mientras
que el valor medido experimentalmente fue solo de 4,5 (IMC) y 1,4 (griseofulvina; Hancock y Parks
2000; Matteucci et al. 2008; Elamin et al. 1994).
La concentración de la solución en equilibrio disminuirá después de un período de tiempo al nivel

equivalente a la solubilidad de la forma cristalina más estable. En general, se cree que la duración del
período de solubilidad aumentada (metaestable) está controlada por la tasa de nucleación y, por lo
tanto, la tasa de crecimiento de la fase más estable (Clarkson et al. 1992).
El mecanismo sugerido detrás de la transformación de una estructura desordenada a una estructura

estable termodinámicamente ordenada es principalmente a través de la transición de estado sólido
superficial (Mosharraf et al. 1999). Esto daría como resultado una reducción muy lenta en el nivel de
meseta de solubilidad aparente hasta el valor termodinámicamente estable. La investigación de la
relación entre la solubilidad en el equilibrio, la cantidad de soluto añadido al disolvente y la proporción
de estructuras desordenadas o amorfas en la superficie de las partículas puede proporcionar
información valiosa que puede utilizarse para predecir y controlar la solubilidad y el comportamiento de
disolución de fármacos hidrófobos escasamente solubles (Mosharraf et al. 1999).
Fig. 15.4 Ilustración esquemática de la competencia entre disolución y cristalización a través del
estado sólido o de solución para sistemas amorfos. (Reproducido con permiso de Alonzo et al.
2010)
La disolución, precipitación y cristalización que pueden ocurrir durante la disolución

de un sistema amorfo se resumen en la Fig. 15.4 (Alonzo et al. 2010). La ecuación de
Noyes y Whitney modificada se utiliza para describir la vía de disolución, donde dc/dt
representa la velocidad de disolución que es directamente proporcional al área superficial
(A) y la diferencia entre la concentración de la solución (C) y la concentración de
equilibrio (Ceq; Alonzo et al. 2010). En el camino de nucleación, J representa la tasa de
nucleación, que es proporcional al grado de sobresaturación (S). Para la ruta de
crecimiento, la tasa de crecimiento de los cristales también es proporcional a la diferencia
entre la concentración real de la solución y la concentración de equilibrio (Alonzo et al.
2010).
15.4.4 Sobresaturación de sistemas amorfos

durante la disolución
En la literatura farmacéutica reciente, los términos "solubilidad en equilibrio" y "solubilidad

cinética o aparente" se utilizan a menudo para los sistemas con equilibrios estables y
metaestables, respectivamente (Lipinski et al. 2001; Huang y Tong 2004).
Una fase sólida se cristaliza a partir de una solución si el potencial químico de la fase
sólida es menor que el del componente disuelto. Una solución en la que el potencial
químico del soluto es el mismo que el de la fase sólida correspondiente y es
en equilibrio con la fase sólida en las condiciones dadas (temperatura, pH y concentración) se

denomina solución saturada (Gamsjager et al. 2008). Para que ocurra la cristalización de la solución,
se debe exceder esta concentración o solubilidad de equilibrio. Este exceso de concentración o
potencial químico, llamado sobresaturación, es la fuerza impulsora para la nucleación y el crecimiento
de cristales (Strickley et al. 2007).
En el caso de fármacos poco solubles en agua, la concentración intraluminal máxima alcanzable

del fármaco puede limitar la absorción. Sin embargo, la concentración intraluminal de un fármaco no
está necesariamente limitada por su solubilidad en los fluidos gastrointestinales (Brouwers et al.
2009). Los fármacos pueden estar en solución a una concentración por encima de su solubilidad de
saturación, es decir, en un estado de sobresaturación. El grado de sobresaturación se puede expresar
mediante la relación de sobresaturación, S (Ec. 15.1; Brouwers et al. 2009):
S = C/Ceq (15.1)
con C y Ceq representando la solubilidad y la solubilidad de equilibrio (saturación), respectivamente.
Una solución se define como no saturada, saturada o sobresaturada según las siguientes
relaciones: S < 1, S = 1 o S > 1, respectivamente (Brouwers et al. 2009).
Los fármacos amorfos son sistemas sólidos de alta energía que son capaces de alcanzar valores
de solubilidad cinética más altos (sobresaturación) de lo que se esperaría de la solubilidad en equilibrio
de un material cristalino (Wei-Qin 2009). Una solución de fármaco sobresaturada es
termodinámicamente inestable en comparación con la condición de equilibrio (saturación). Por lo
tanto, tiene tendencia a volver al estado de equilibrio por precipitación del fármaco. Cuanto mayor sea
la sobresaturación, mayor será la precipitación, ya que la primera es la fuerza impulsora de la segunda
(Six et al. 2004). La disolución acelerada y la mayor solubilidad aparente proporcionada por los
sistemas amorfos podrían inducir la generación de soluciones sobresaturadas en el lumen GI que
pueden resultar en una mayor absorción (Brouwers et al. 2009).
Las características de disolución de las dispersiones sólidas dependen en gran medida del estado
físico (idealmente: amorfo), la dispersividad del fármaco (idealmente: dispersión molecular) y el
tamaño de las partículas (Brouwers et al. 2009). La sobresaturación se puede lograr a través de:
1. Las condiciones GI in vivo: efecto de los cambios de pH y contenido del estómago al

intestino.
Debido al gradiente de pH en el lumen GI (pH 1,5-2 en el estómago en comparación con el pH
5-8 en el intestino), la solubilidad de las bases débiles en el líquido gástrico (forma ionizada) suele
exceder su solubilidad en el líquido intestinal (forma ionizada). formulario).
Por lo tanto, una mayor disolución de bases débiles poco solubles en agua en el estómago antes
de transferirlas al intestino puede resultar en una sobresaturación (Brouwers et al. 2009;
Bevernage et al. 2010).
2. Formas sólidas de alta energía y disolución rápida.
Como se mencionó anteriormente, el estado amorfo requiere menos energía para disolverse, lo
que resulta en una mayor solubilidad aparente y mayores tasas de disolución (Hancock y Parks
2000). Los métodos como la reducción del tamaño de las partículas a través de la molienda y la
molienda conjunta que pueden formar un estado amorfo pueden aumentar las tasas de disolución
al mejorar el área superficial disponible para la disolución (Sarode et al. 2013; Brouwers et al. 2009).
Esta mayor solubilidad inicial puede ser suficiente para asegurar una mayor y más rápida
absorción de un fármaco con buena permeabilidad, como los fármacos de clase 1 y 2 de
BCS. Pero una forma termodinámicamente más estable puede cristalizar en cualquier
momento dentro del tracto GI, y la cristalización tendría un gran impacto en el rendimiento del
producto in vivo (Strickley et al. 2007; Sarode et al. 2013). La velocidad de disolución más
alta y la solubilidad aparente de un fármaco amorfo suelen provocar una sobresaturación
durante la disolución in vivo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la disolución rápida y
la sobresaturación podrían resultar contraproducentes en algunos casos, por ejemplo, para
fármacos que precipitan durante el tránsito desde el estómago hasta el intestino delgado
superior, donde se observa un aumento en el pH. Esta precipitación en el tracto GI puede
comprometer la biodisponibilidad oral (Brouwers et al. 2009; Overhoff et al. 2008).
Si se incorpora un polímero inhibidor de la cristalización en la dispersión sólida amorfa, la
precipitación in vivo puede retrasarse o eliminarse por completo, dando como resultado una
absorción oral muy mejorada. Es ideal si el vehículo polimérico puede funcionar como
inhibidor de la precipitación (cristalización) durante la disolución in vivo (Zhang et al. 2009).
La formulación de cápsulas de Sporanox® disponible comercialmente es una dispersión

sólida que se basa en el principio de sobresaturación para mejorar la absorción intestinal del
antifúngico itraconazol (ITR), una base débil (pKa = 4) con una solubilidad acuosa
extremadamente baja y dependiente del pH (aprox. 1 ng/ml en agua, 6 mg/ml en HCl 0,1 M).
Esta formulación comprende una dispersión molecular de ITR en una matriz de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), que se recubre sobre esferas de azúcar inerte. La
disolución de HPMC en medios que simulan el entorno gástrico da como resultado
concentraciones sobresaturadas que se mantienen durante al menos 4 h. Se cree que HPMC
previene la precipitación de ITR en el estómago y el intestino, lo que da como resultado una
absorción significativa (fracción máxima absorbida aprox. 85 %) y biodisponibilidad oral
(aprox. 55 %; Brewster et al. 2008).
Yamashita et al. (2003) investigaron la disolución en medio ácido de dispersiones sólidas
que contenían el macrólido lactona tacrolimus en un estado amorfo comparando tres
polímeros diferentes (HPMC, PVP y PEG 6000) como vehículo. Se observaron concentraciones
sobresaturadas y de disolución rápida de tacrolimus hasta 25 veces más altas que la
solubilidad de equilibrio (2 mg/mL). Aunque la elección del polímero no afectó el grado
máximo de sobresaturación, solo HPMC pudo inhibir completamente la precipitación hasta
por 24 h.
Los cambios de pH en el estómago y el intestino y en ayunas y con alimentos afectarán la
solubilidad y disolución de bases débiles, por ejemplo, ITR. El pH del GI también puede
cambiar el rendimiento de los inhibidores de la precipitación, especialmente su solubilidad y
los enlaces de hidrógeno entre el donante y el aceptor de H. La tensión superficial, la
viscosidad de los fluidos gastrointestinales y la presencia de sales biliares y fosfolípidos
pueden influir en la solubilidad y disolución del fármaco (Dressman et al. 2007) y,
posteriormente, en la sobresaturación intraluminal y la cinética de precipitación del fármaco
(Brouwers et al. 2009). La sobresaturación puede verse afectada por la hidrodinámica y la
composición de los fluidos gastrointestinales (Brouwers et al. 2009). Por lo tanto, para la
disolución in vitro, se debe considerar probar el grado de sobresaturación después de la
transición de pH ácido a neutro para correlacionar la disolución in vitro con la absorción in vivo (Miller et al. 20
Además, la absorción de ITR ocurre principalmente en el intestino delgado proximal (Miller et

al. 2007; Six et al. 2005); por lo tanto, las formulaciones de liberación inmediata (IR) cuentan
con una pequeña ventana de absorción porque los niveles sobresaturados de ITR en el entorno
gástrico se precipitan rápidamente al salir del estómago (Miller et al.
2007; Seis et al. 2005). Se realizó un estudio con varios tipos de formulaciones amorfas de ITR
(incluido Sporanox®) y se informó que los hallazgos revelaron inconsistencias entre el
rendimiento de disolución in vitro en fluido gástrico simulado (SGF) y la absorción in vivo. Se
sugirió que la liberación más rápida y el aumento de la sobresaturación en el medio ácido, junto
con las diferencias en la tasa de cristalización tras la transferencia al intestino delgado, se
correlacionaron con la menor biodisponibilidad prevista (Six et al. 2005).
La precipitación puede disminuir la fuerza impulsora del transporte a través de la membrana
biológica y limitar el tiempo disponible para la absorción, lo que complica el desarrollo de IVIVC
con compuestos amorfos (Overhoff et al. 2008). Se describió la importancia de simular el cambio
de pH de Gl durante la prueba de disolución de sobresaturación de compuestos amorfos para
evaluar si la sobresaturación se mantiene en el intestino delgado (Six et al. 2005).
15.5 Factores que influyen en la disolución de productos

farmacéuticos amorfos
15.5.1 Factores de formulación
Al igual que con las formulaciones convencionales de productos farmacéuticos orales sólidos
IR que contienen fármaco cristalino, el comportamiento de disolución de los productos
farmacéuticos amorfos está muy influenciado por la composición de la formulación, así como
por el proceso de fabricación. Cabe destacar el polímero utilizado como vehículo para la
dispersión sólida. La velocidad de disolución de la forma de dosificación está determinada por
las características del vehículo (Leuner y Dressman 2000). Dichos sistemas portadores incluyen
polímeros a base de celulosa tales como HPMC y su derivado ácido hidroxipropilmetilcelulosa
acetato succinato (HPMC-AS); polietilenglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP) y sus copolímeros;
polímeros acrílicos (Eudragit), azúcares y sus derivados; emulsionantes, ácidos orgánicos y sus
derivados. Hay solo un puñado de productos farmacéuticos orales que contienen ingredientes
farmacéuticos activos (API) amorfos que se han comercializado con éxito a pesar de varias
décadas de esfuerzo en investigación y desarrollo (Cap. 3).
Sin embargo, productos lanzados recientemente como Incivek®, Kalydeco® y Zelboraf®
demuestran una gran versatilidad de las dispersiones sólidas amorfas para aumentar la tasa de
solubilización y biodisponibilidad.
Mientras que, para las formulaciones convencionales, donde la disolución del fármaco puede
producirse a partir del gránulo desintegrado (es decir, la partícula de la sustancia farmacológica),
la disolución de los productos farmacéuticos amorfos se produce a partir de la dispersión sólida
que consiste en el fármaco amorfo y el polímero. Por lo tanto, el comportamiento de disolución
del polímero juega un papel clave en la disolución del fármaco amorfo. Los polímeros ionizables,
como los de los acrilatos o el succinato de acetato de hipromelosa, se disolverán a través de
formación de sal a pH por encima del pKa. Además, las velocidades de disolución de los diferentes
grados de polímeros ionizables diferirán según el grado de sustitución.
A diferencia de los polímeros ionizables, la velocidad de disolución de los polímeros no ionizables (p.
ej., copovidona) es independiente del pH. La viscosidad del polímero también influirá en la velocidad de
disolución de la dispersión sólida amorfa y el producto farmacológico final.
La carga de fármaco, expresada como la relación entre el fármaco y el polímero en la dispersión
sólida amorfa, también desempeñará un papel importante en la disolución y la estabilidad física de la
solución sobresaturada. Una carga de fármaco más baja (es decir, un contenido de polímero más alto)
generalmente dará como resultado una disolución y una estabilidad mejoradas de la solución sobresaturada.
15.5.2 Factores de fabricación que influyen en las propiedades

del estado sólido
El proceso para la fabricación del producto farmacéutico, particularmente el paso de procesamiento

para la dispersión sólida amorfa y aquellos que afectan las propiedades del estado sólido de la
dispersión sólida, tendrán una gran influencia en la disolución del producto farmacéutico. Las tecnologías
de procesamiento amorfo se describen en un capítulo diferente de este libro y, por lo tanto, no se
tratarán en detalle aquí. Debe mencionarse, sin embargo, que estas tecnologías generalmente darán
como resultado materiales con diferentes propiedades de estado sólido, más notablemente el tamaño,
la forma, la porosidad y la densidad de las partículas. Además de las propiedades de las partículas,
puede haber posibles diferencias en el tipo y el alcance de las interacciones del fármaco y el polímero
en función de la tecnología de procesamiento utilizada para preparar la dispersión sólida. Falta
investigación sistemática en esta área; sin embargo, se anticipa que los procesos a base de solventes
pueden conducir a ciertas interacciones que pueden no ser viables con tecnologías que no son a base
de solventes, como la extrusión por fusión en caliente (HME).
El material producido a partir de los procesos de secado por aspersión es generalmente esférico y
hueco debido al proceso en el que la solución del fármaco disuelto y el polímero se rocían como gotas
finas y luego se secan rápidamente en una corriente inerte de aire caliente. Las dispersiones secadas
por aspersión a menudo son porosas y frágiles debido al escape de solvente a través de la matriz
sólida. Los factores de procesamiento que influyen en las propiedades de las partículas de la dispersión
secada por aspersión (temperatura de secado, tasa de aspersión, tamaño de gota, flujo de aire, etc.)
influirán en la tasa de disolución.
Por el contrario, no se utilizan disolventes en los procesos HME para fabricar dispersiones sólidas
amorfas. En su lugar, la mezcla de fármaco cristalino y polímero se calienta a una temperatura en la
que los componentes se funden o forman un eutéctico, y luego se enfrían instantáneamente, lo que da
como resultado un sólido vítreo amorfo denso. Luego, el sólido se muele para lograr una distribución
uniforme del tamaño de las partículas, que luego se procesa en la formulación final. Por lo tanto, el
paso de molienda determinará el tamaño de las partículas y el área superficial, que a su vez está
relacionado con la velocidad de disolución del sólido.
Una tecnología de procesamiento más nueva e innovadora para la fabricación de dispersiones
sólidas amorfas es el método de microprecipitación en el que una solución orgánica del fármaco y el
polímero se introduce en un antidisolvente miscible en el que el fármaco y el polímero
el polímero son insolubles o menos solubles (p. ej., agua), provocando la precipitación del fármaco
y el polímero como un polvo a granel microprecipitado (MBP). Como hay agua y solvente
involucrados en el proceso, se requieren un paso de secado y un paso de molienda posteriores.
Los materiales hechos por el proceso MBP tienden a ser porosos. Los procesos de fabricación que
influyen en la porosidad y el tamaño de las partículas de la MBP (tasa de precipitación, temperatura
de secado, molienda de la MBP) tendrán un impacto significativo en la disolución de la MBP y el
producto farmacéutico final.
Se observa que la discusión se ha centrado en las tecnologías de procesamiento y los
parámetros que influirán en la MBP, y no se menciona la sustancia farmacológica.
Esto debería ser intrínsecamente claro de que las propiedades de estado sólido del fármaco de
partida no son tan importantes para la disolución del producto farmacéutico, ya que el fármaco
cristalino se convierte en una dispersión sólida amorfa, y son las propiedades del fármaco amorfo
dispersión sólida que es responsable del comportamiento de disolución del producto farmacéutico.
También se debe mencionar que los factores anteriores que influyen en la disolución se analizan
de forma independiente, mientras que es la combinación de estos factores, es decir, la composición
y los factores del proceso, los que influyen en las propiedades químicas y físicas de la dispersión
sólida amorfa, lo que determinará la disolución. velocidad de la dispersión sólida.
15.6 Estudios de casos de disolución para guiar la formulación

Desarrollo
Además de la estabilidad de la forma física del fármaco amorfo, una sólida comprensión de la
forma química del fármaco en la dispersión sólida amorfa y su comportamiento durante y después
de la disolución son elementos importantes del enfoque de calidad por diseño para el desarrollo de
un producto farmacéutico de dispersión sólida amorfa. Se sabe que la forma química de un fármaco
(ácido débil, base débil o neutro) y su solubilidad dependiente del pH afectan el rendimiento in vivo
del producto de dispersión sólida amorfa debido a su interacción con el gradiente de pH del tracto
GI. Los ácidos débiles pueden precipitarse, cristalizarse o gelificarse rápidamente en el estómago
a un pH bajo, mientras que las bases débiles pueden disolverse rápidamente a un pH más bajo del
estómago pero precipitarse a un pH más alto en el GI inferior al pasar al intestino. Por lo tanto, es
muy importante tener en cuenta el impacto de la forma química y el pKa del fármaco al diseñar la
dispersión sólida amorfa con respecto a la selección del polímero estabilizador (liberación no iónica
frente a iónica y dependiente del pH), la carga del fármaco, la tecnología de fabricación, así como
como procesamiento posterior (IR frente a erosión frente a recubrimiento entérico) para maximizar
la duración de la sobresaturación in vivo. Con el fin de guiar el diseño de dispersiones sólidas
amorfas de nuevas entidades químicas (NCE) con respecto a estos elementos, los investigadores
han utilizado recientemente con éxito pruebas de disolución in vitro en medios biorrelevantes y que
no se sumergen, así como medios de dos etapas como herramienta predictiva. para precipitación
in vivo, solubilidad cinética y sobresaturación. Se prefiere un medio de disolución que represente
un 100 % de saturación para la selección de formulaciones; sin embargo, varios ejemplos exitosos
de uso
de medios de saturación inferiores al 100 % durante el diseño inicial de la dispersión

sólida amorfa. Las formulaciones que pueden mantener la sobresaturación durante al
menos 2 h (relevante fisiológicamente) representarían formulaciones viables que pueden
investigarse in vivo. Las formulaciones que pueden mantener la sobresaturación durante
menos de 60 min necesitarían una evaluación cuidadosa, ya que pueden ser más
propensas a una mayor variabilidad farmacocinética (PK). Los siguientes ejemplos ilustran
varias metodologías de disolución in vitro utilizadas para guiar el desarrollo de
formulaciones amorfas con alto poder predictivo para el desempeño in vivo deseado.
15.6.1 Entre fase amorfa y cristalina
Los cambios de estado sólido que pueden ocurrir durante la disolución de la carbamazepina
amorfa (CBZ) se estudiaron en tampón de fosfato pH 7,2 a temperatura ambiente mediante
espectroscopia Raman in situ (fuera de línea; Savolainen et al. 2009). Los hallazgos de
este estudio confirmaron que la superficie de las muestras de CBZ cristaliza inmediatamente
al entrar en contacto con el medio de disolución. La transición de la forma amorfa a
anhidrato cristalino (forma I) de CBZ y luego una transformación mediada por solución de
forma I a dihidrato, como lo demostraron previamente Murphy et al. (Murphy et al. 2002),
fue propuesto. La transición de la forma amorfa al anhidrato cristalino es probablemente
una transición de estado sólido, ya que se ha demostrado que la CBZ amorfa cristaliza a
una forma de anhidrato en condiciones secas (25 ÿC y < 10 % de HR; Patterson et al. 2005).
Para validar la cristalización instantánea de CBZ, se realizó la prueba de disolución en
tampón de fosfato y no se observó una mejora significativa en las tasas de disolución
(Savolainen et al. 2009). La disolución de la mayoría de las muestras amorfas fue incluso
ligeramente más lenta que la de los dihidratos compactos. El análisis de la muestra
restante después del experimento de disolución confirmó que la superficie de la muestra
se había convertido en dihidrato (forma cristalina) durante la disolución (Savolainen et al. 2009).
En otro caso, se estudió la disolución de ciclesonida cristalina y amorfa (Feth et al.
2008). La ciclesonida cristalina y amorfa exhibe la misma solubilidad de saturación (Feth
et al. 2008). Para la ciclesonida cristalina, dentro de los primeros 60 min de disolución, la
concentración medida (50 mg/L) fue significativamente menor que su solubilidad de
saturación (90,1 ± 2,2 mg/L). Por el contrario, para la forma amorfa, la concentración
aumentó casi instantáneamente a valores hasta cuatro veces superiores a la solubilidad
de saturación determinada para la ciclesonida amorfa (91,6 ± 5,2 mg/L).
Después de 24 h, para ambas formas, las concentraciones se aproximaban a la
concentración de saturación. Se sugirió que la ciclesonida amorfa podía formar una
solución sobresaturada estable en agua durante al menos 60 min debido a la ausencia de
cristales de inoculación en la fase amorfa. Por otro lado, en la ciclesonida cristalina, el
propio cristal actúa como semilla de cristalización en la suspensión, lo que acelera el proceso.
15.6.2 Entre diferentes temperaturas y polímeros
Tanto la temperatura como el polímero (que actúa como inhibidor de la cristalización) pueden
afectan la solubilidad de las drogas amorfas (Alonzo et al. 2009). La concentración-
Los perfiles de tiempo (disolución) obtenidos con dispersiones sólidas pueden ser más altos que los
logrado con el API amorfo puro (Gupta et al. 2004b), lo que sugiere que ciertos
los polímeros pueden mejorar aún más las concentraciones de la solución en relación con el fármaco
amorfo puro. El aumento de las concentraciones de la solución observado después de la disolución de
Las dispersiones sólidas amorfas se han atribuido a la inhibición de la cristalización del API de la
solución sobresaturada por el polímero (Gupta et al. 2004b; Tanno et al.
2004) y mayor solubilidad de equilibrio del API debido a la complejación de la solución
con el polímero (Usui et al. 1997; Acartürk et al. 1992; Loftsson et al. 1996).
Para guiar el diseño de dispersiones sólidas, una simple sobresaturación
Se informó el estudio de prueba/disolución para el orden de rango de polímeros y la carga de fármacos.
sin hacer realmente dispersiones sólidas (Konno et al. 2008). Disolución de IMC amorfo a diferentes
temperaturas (25 ÿC, 37 ÿC) en fluido intestinal simulado
sin pancreatina mostró que IMC experimentó una transformación mediada por solución
con mayor concentración y menor temperatura. La inclusión de polímero inhibió la cristalización (Konno
y Taylor 2008; Alonzo et al. 2009). para los amorfos
felodipina, se observó una cristalización extensa en 10-15 min a 25 ÿC, mientras que una cristalización
instantánea se observó a 37 ÿC. No se formó una solución sobresaturada.
cuando no se incluyó el polímero (Konno et al. 2008; Alonzo et al. 2009).
15.6.3 Disolución de sales
En el estómago y el intestino, la solubilidad del fármaco puede mejorarse con los alimentos y los
componentes de la bilis, como las sales biliares, la lecitina y los ácidos grasos. Sobresaturación en el intestino
El líquido es una propiedad importante que puede desempeñar un papel importante en la absorción de fármacos. Para
compuestos con poca solubilidad intrínseca en el fluido intestinal, la solubilidad es a menudo un
factor limitante para la absorción. Para muchos de estos compuestos, puede que no sea posible
para mejorar la solubilidad de saturación en la medida requerida de modo que la dosis total sea
disuelto en el fluido GI. En este caso, crear o mantener la sobresaturación en el
el fluido intestinal puede ser una forma efectiva de mejorar la absorción de estos compuestos
(Wei-Qin 2009).
15.6.3.1 Bases débiles
En la mayoría de los casos, la sobresaturación se induce a partir de formulaciones solubilizadas o formulaciones

que contienen un estado de alta energía del fármaco. Sin embargo, para los medicamentos débilmente básicos,
incluso la ingesta del polvo cristalino puede dar como resultado una sobresaturación en el intestino
delgado. Debido al gradiente de pH en el lumen GI en condiciones de ayuno (pH 1.5–2
en el estómago frente a pH 5-8 en el intestino), la solubilidad gástrica de bases débiles
(forma ionizada) típicamente excede su solubilidad intestinal (forma ionizada). Por lo tanto,
después de la disolución de bases débiles poco solubles en agua en el estómago, la transferencia
al intestino puede resultar en concentraciones sobresaturadas y un aumento del flujo a través
de la mucosa intestinal (Wei-Qin 2009). Al simular el cambio de pH del GI durante los
experimentos de disolución, se puede monitorear este comportamiento. Por ejemplo, Kostewicz et al.
(Kostewicz et al. 2004) evaluaron el comportamiento de tres fármacos débilmente básicos
(dipiridamol, BIBU 104 XX y BIMT 17 BS) en un sistema in vitro simulando tanto el gradiente de
pH entre el estómago y el intestino como la presencia de sales biliares y fósforo. folpidos en el
intestino. Tras la transferencia de una solución del fármaco en un medio ácido (pH 2, simulando
condiciones gástricas en ayunas), se observaron concentraciones sobresaturadas de bases
débiles en fluidos intestinales simulados tanto en ayunas como en ayunas (FaSSIF y FeSSIF).
Presumiblemente, este mecanismo juega un papel importante en la absorción intestinal de
varias bases débiles poco solubles en agua.
Dependiendo de las propiedades de la sal y su base o ácido correspondiente, el destino de
la sal en el tracto GI puede variar significativamente. Cuando la sal del medicamento básico
ingresa al tracto GI, puede disolverse en el estómago y permanecer en solución o precipitarse
como base libre cuando se vacía en el intestino. También puede convertirse en la sal de
clorhidrato si la sal de clorhidrato es menos soluble, especialmente con la influencia del efecto
de ion común. En este caso, la disolución en el intestino es en realidad la disolución de la sal
clorhidrato precipitada. Cuando la conversión de sal ocurre in vivo, puede precipitar en forma
cristalina o amorfa con diferentes tamaños de partículas que afectarán la solubilidad y la
disolución (Wei-Qin 2009; Li et al. 2005).
Dado que el transporte de bases débiles a través de la membrana biológica será más
pronunciado en el intestino delgado (captación de la forma no ionizada), se requiere suficiente
inhibición de la precipitación (polímero) tras la transferencia de la solución sobresaturada al
intestino. Por lo tanto, no se puede confiar en los estudios de disolución a pH ácido constante
para predecir el rendimiento de las formulaciones de bases débiles in vivo (Miller et al. 2007).
Por ejemplo, Six et al. (2005) observaron una discrepancia entre los resultados de las pruebas
de disolución in vitro en medio ácido y la absorción in vivo para cuatro dispersiones sólidas de
ITR: una liberación más rápida y una mayor sobresaturación en medio ácido se correlacionaron
con una biodisponibilidad más baja. Presumiblemente, este efecto puede explicarse por las
diferencias en la tasa de cristalización tras la transferencia al intestino delgado (mayor fuerza
impulsora para la precipitación en caso de sobresaturación más alta). Por lo tanto, es crucial
simular el cambio de pH GI durante la prueba de disolución de sobresaturación de bases débiles
para evaluar si se mantiene la sobresaturación en el intestino delgado.
El uso de un modelo de cambio de pH GI también se empleó en el desarrollo de una base
débil adecuada (compuesto A) que exhibió alta solubilidad a pH gástrico, pero muy baja
solubilidad a pH intestinal y alta variabilidad de PK en humanos. Una prueba de disolución de
dos etapas en la que el producto farmacéutico se analiza en medios de pH 2 (HCl) o pH 4,5
(tampón de fosfato) durante 30 minutos, seguido de una prueba en un medio de disolución que
contiene taurocolato de sodio y lecitiina a pH 6,5 (estado de ayuno simulado). líquido intestinal,
FaSSIF) se utilizó para evaluar el rendimiento de una tableta IR que contenía la base libre de
cristales termodinámicamente estable. Los resultados mostraron que aunque se observa una
solubilidad muy alta a pH bajo (2), a pH gástrico elevado (4,5) el fármaco
presenta una solubilidad muy baja. Además, tras la transición de pH 2 a pH 6,5 (FaS SIF), la
solubilidad desciende rápidamente hasta la solubilidad medida del fármaco amorfo.
Estos resultados sugirieron que la variabilidad farmacocinética significativa observada en los pacientes
puede atribuirse a las diferencias en el pH gástrico asociado con el estado de la enfermedad y con
medicamentos concomitantes que elevan el pH gástrico, y que una formulación amorfa puede mejorar
la variabilidad farmacocinética al mismo tiempo que mejora potencialmente la biodisponibilidad. Se
desarrollaron y evaluaron dos formulaciones de comprimidos que contenían una dispersión sólida
amorfa con un 35 % de carga de fármaco y un 60 % de carga de fármaco en polímero HPMC-AS
fabricado mediante secado por pulverización mediante esta prueba de disolución en dos etapas. Los
resultados que se muestran (Figs. 15.5 y 15.6) respaldan la hipótesis de una mayor variabilidad y una
mejora potencial de la biodisponibilidad.
Se evaluaron en seres humanos dos formulaciones de comprimidos que contenían un principio
activo cristalino y un 35 % de dispersión sólida amorfa. Los resultados muestran una mejora sustancial
(1,7 veces) en la biodisponibilidad del fármaco y una mejor variabilidad farmacocinética (coeficiente de
variación (CV) 80 % ÿ 18 %) con el comprimido fabricado con dispersión sólida amorfa (datos internos
de Roche). Los resultados de este estudio ilustran la utilidad de las condiciones de prueba de disolución
que se eligen cuidadosamente para simular condiciones fisiológicas (es decir, biorrelevantes) cuando
se aplican a la prueba de una base débil poco soluble en agua y el potencial para mejorar la absorción
a través de tecnologías de formulación amorfa.
15.6.3.2 Ácidos Débiles
La disolución de la sal de un compuesto ácido tiene sus propias complicaciones. Es probable que la
sal se convierta en ácido libre. Cuando esto sucede, el ácido libre liberado puede cubrir la superficie de
las partículas de fármaco restantes o nuclearse en otras superficies de partículas, lo que lleva a una
disolución más lenta (Wei-Qin 2009). Como se describió en las secciones anteriores, los ácidos débiles
pueden precipitar/cristalizarse rápidamente o gelificarse en el estómago antes de pasar al GI inferior.
Por lo tanto, es importante seleccionar la tecnología de dispersión sólida amorfa y posterior, que
produzca un producto farmacéutico con una sobresaturación óptima a un pH fisiológicamente relevante
para la absorción.
15.6.4 Pruebas de disolución biorrelevantes de dispersiones

sólidas amorfas
Para predecir mejor el comportamiento in vivo después de la administración oral y estimar el impacto
de la solubilidad, el grado de sobresaturación y la disolución en la absorción, el método de disolución
in vitro debe ser fisiológicamente relevante (biorrelevante), teniendo en cuenta los contenidos y el
tránsito a través del GI. tracto.
Por ejemplo, en el caso de la disolución in vitro de ITR amorfa, la explosión inicial en FaSSGF, un
medio biorrelevante que contiene taurocolato de sodio y lecitina Vertzoni et al. 2005 fue mucho mayor
que en SGF y condujo a una mayor disolución
Fig. 15.5 Disolución en dos etapas de formulaciones de comprimidos elaborados con un fármaco cristalino y
una dispersión sólida amorfa en medios que simulan un pH gástrico normal
Fig. 15.6 Disolución en dos etapas de formulaciones de comprimidos elaborados con un fármaco cristalino y
una dispersión sólida amorfa en medios que simulan un pH gástrico elevado
(Ghazal et al. 2009). Además, la presencia de lecitina y taurocolato de sodio en FaSSIF y

FeSSIF mejoró la velocidad de disolución de ITR, con mayor aumento a menor pH y más
sales biliares y lecitina de FeSSIF, de acuerdo con el efecto alimentario in vivo del fármaco.
Se investigó el comportamiento de precipitación del JNJ-25894934 amorfo de tres

formulaciones líquidas diferentes en tampón de fosfato, FaSSIF y FeSSIF (Dai et al. 2007).
La solubilidad del fármaco fue similar en FaSSIF y FeSSIF, pero ocho veces menor en el
tampón fosfato. Se observaron diferencias en la precipitación entre los diferentes medios,
especialmente para la formulación de precipitación rápida.
Si bien la precipitación de esta formulación fue inmediata y completa en tampón fosfato, se
mantuvo una zona metaestable que contenía aproximadamente 20 y 80 % de fármaco
disuelto durante 8 h en FaSSIF y FeSSIF, respectivamente, y la precipitación continuó
después de 8 h. Como no hubo diferencia en la solubilidad del fármaco en FaSSIF versus
FeSSIF, las concentraciones mejoradas en la zona metaestable en FeSSIF sugieren
claramente interacciones inhibidoras de la precipitación específicas que son más efectivas en
FeSSIF, presumiblemente debido al aumento de las concentraciones de sales biliares/
fosfolípidos. Los perfiles de precipitación in vitro en FeSSIF se correlacionaron mejor con la
absorción in vivo que los del tampón de fosfato y FaSSIF (Dai et al. 2007).
Otro ejemplo de la utilidad de los medios biorrelevantes, en este caso FaSSIF, podría
verse en el desarrollo de Zelboraf® (vemurafinib), un producto farmacéutico en tabletas IR
hecho con una dispersión sólida amorfa (Shah et al. 2013). La formulación clínica inicial fue
una cápsula IR que contenía una forma cristalina metaestable de rápida disolución del
vemurafinib. Para lograr exposiciones más altas en los estudios clínicos, se prepararon
prototipos de cápsulas IR hechas con dispersión sólida amorfa. Considerando que los
resultados de disolución de las tres formulaciones sugirieron exposiciones comparables; las
exposiciones reales obtenidas en seres humanos revelaron que las formulaciones amorfas
eran muy superiores a la formulación elaborada con el fármaco cristalino metaestable (fig.
15.7). Sin embargo, cuando las formulaciones se probaron utilizando medios biorrelevantes
(FaSSIF), se pudo hacer una distinción clara entre las formulaciones, que correspondía a las
diferencias observadas in vivo (Fig. 15.8). La investigación adicional sobre la razón subyacente
de las diferencias sustanciales encontró evidencia de transformación en estado sólido de la
forma cristalina metaestable de la sustancia farmacológica (forma 1) a su forma cristalina
insoluble termodinámicamente estable (forma 2).
Se usaron las mismas condiciones de prueba para demostrar el efecto del estrés en la
formulación amorfa (Fig. 15.9), que mostró una velocidad y un grado de disolución más bajos
de la formulación amorfa cuando se sometió a estrés por calor y humedad. Se determinó que
la disminución de la disolución observada en la muestra estresada se debió a la cristalización
inducida por el estrés del producto amorfo (Shah et al. 2013).
Aunque no es posible medir la sobresaturación intraluminal en el tracto GI como se
mencionó anteriormente, se puede obtener una predicción más confiable de la sobresaturación
intraluminal de las dispersiones sólidas amorfas realizando ensayos de sobresaturación/
disolución en medios biorrelevantes. Es importante evaluar la sobresaturación no solo en
condiciones gástricas sino también intestinales, como se discutió anteriormente, y la
simulación del gradiente de pH GI sería esencial (Brouwers et al. 2009). Se puede simular un
cambio de pH mediante técnicas de disolución multicompartimental (Kostewicz et al. 2004;
Fig. 15.7 Perfiles de tiempo de concentración plasmática de vemurafinib, administrado como una dosis única de cápsula
formulaciones hechas con sustancia farmacológica cristalina metaestable (forma 1) o MBP amorfa (MBP-1
y MBP-2) a voluntarios sanos. (Reproducido con permiso de Shah et al. 2013)
Fig. 15.8 Perfiles de disolución de formulaciones de cápsulas elaboradas con sustancias farmacológicas cristalinas
metaestables (forma 1) y dispersiones sólidas amorfas (MBP-1 y MBP-2) obtenidas mediante paleta
aparato y fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF). (Reproducido con autorización de
Shah et al. 2013)
Fig. 15.9 Perfiles de disolución de MBP y vemurafenib cristalino en el aparato 2 de la USP: a MBP
de vemurafenib sin tensión, b MBP de vemurafenib estresada, c vemurafenib cristalino metaestable
yd vemurafenib cristalino estable. (Reproducido con permiso de Shah et al. 2013)
Gu et al. 2005) o transferencia manual simple de medio gástrico a medio intestinal

(Mellaerts et al. 2008). La comprensión de los factores intraluminales que afectan a la
supersaturación tanto en ayunas como con alimentación permitiría el desarrollo/modificación
de medios biorrelevantes más apropiados para las pruebas de disolución de dispersiones
sólidas amorfas. Dado que los componentes endógenos y exógenos, como las sales
biliares, los fosfolípidos y los productos de digestión de los alimentos, alteran la disolución
y la solubilidad de los fármacos (Dressman et al. 2007), se necesitan más estudios para
comprender su influencia en la velocidad y el alcance de la sobresaturación intraluminal
como actualmente se sabe poco sobre el impacto de estos factores (Brouwers et al. 2009).
La discrepancia en la sobresaturación de los compuestos amorfos entre los estudios in
vitro y los resultados in vivo (DiNunzio et al. 2008) presenta otra consideración
biofarmacéutica en el desarrollo de IVIVC.
15.7 IVIVC de formulaciones amorfas

En la literatura se han informado algunos ejemplos exitosos de IVIVC para formulación
amorfa. Se desarrolló una correlación de nivel A para el comprimido de matriz de nilvadipino
amorfo controlado por desintegración (DCMT; Tanaka et al. 2006) (Fig. 15.10). Se
prepararon y probaron in vitro dos formulaciones de nilvadipina amorfa de DCMT, DCMT-1
y DCMT-2, con diferentes composiciones de desintegrante (aparato USP 2 (100
Fig. 15.10 IVIVC de nivel A de DCMT-1 (a) y DCMT-2 (b) formulación amorfa de nilvadipina. Las
regresiones lineales informadas fueron y = 0,995x (a) e y = 0,9512x (b). (Reproducido con
permiso de Tanaka et al. 2006)
rpm) en Farmacopea Japonesa (JP) primer medio (pH 1.2, 37 ± 0.5 ÿC)) e in vivo
(perros beagle en ayunas; absorción in vivo calculada con desconvolución numérica).
Se desarrolló una correlación exitosa de niveles múltiples C entre Cmax y AUC con % liberado a
los 5 min (Q5min) y a los 60 min (Q60min) para poli(etileno
glicol) (PEG)–formulaciones de dispersión sólida amorfa de ritonavir (Law et al. 2004).
En este estudio, la disolución in vitro se realizó con un aparato USP 1 (50 rpm,
37 ± 0,5 ÿC) en 900 mL de ácido clorhídrico 0,1 N. Los datos in vivo se obtuvieron
de perros beagle.
15.8 Conclusión
La prueba de disolución sigue siendo la única prueba in vitro que puede servir potencialmente como
sustituto del rendimiento in vivo. Una prueba bien diseñada puede servir como una herramienta valiosa
para el desarrollo de dispersiones sólidas amorfas y productos farmacéuticos que contienen
dispersiones sólidas amorfas. Se pueden desarrollar condiciones de prueba apropiadas para
discriminar por composición, carga de fármaco, proceso de fabricación y propiedades de estado
sólido de la dispersión sólida. Uso de métodos biorrelevantes y de disolución en dos etapas como
así como la sobresaturación y las condiciones de sumidero frente a las de no sumidero deben considerarse
cuidadosamente durante el diseño de la dispersión sólida amorfa. La prueba también puede ofrecer información
en el comportamiento de sobresaturación y cristalización a medida que el fármaco se expone al agua
durante la disolución. El método de disolución QC debe ser capaz de discriminar entre los
presencia y ausencia del fármaco cristalino en el sólido amorfo basado en dispersión
producto de droga. Como nota final, se debe considerar los nuevos desarrollos
en el área de modelado y simulación integrados, que ofrecen la oportunidad de
integrar solubilidad, disolución, precipitación y absorción con simulaciones de
comportamiento de disolución e impacto en la biodisponibilidad de formulaciones amorfas.
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capitulo 16
Estabilidad de la dispersión sólida amorfa
Xiang Kou y Liping Zhou
16.1 Introducción
Actualmente, se informa que la mayoría de las nuevas entidades químicas en la tubería de una
compañía farmacéutica típica son poco solubles en agua (Siew y Arnum 2013).
La dispersión sólida amorfa (ASD) es uno de los enfoques más atractivos para proporcionar un
sistema de administración de fármacos sobresaturados (SDDS; Newman et al. 2012). el sólido
El enfoque de dispersión se ha utilizado para aumentar la tasa de disolución y solubilidad de los
ingredientes farmacéuticos activos (API) sin sacrificar su capacidad intestinal.
permeabilidad de la membrana (Miller et al. 2012). También se ha utilizado para control
lanzamiento de una API (Tran et al. 2011). En comparación con los sólidos cristalinos, los amorfos
los materiales carecen de un orden tridimensional de largo alcance. A menudo tienen las propiedades
farmacéuticas deseadas de disolverse más rápido y mostrar una mayor solubilidad cinética cuando
en comparación con los cristales correspondientes. Puede existir un sistema amorfo bien diseñado
en estado sobresaturado in vivo, mejorando así la exposición del fármaco.
A pesar de estas ventajas, los ASD también demuestran una estabilidad química y física
deficiente, lo que genera desafíos de desarrollo relacionados con su comercialización.
como productos comercializados. Los principales contribuyentes a la inestabilidad y otras sorpresas
desagradables, particularmente en la fase tardía del desarrollo, incluyen (1) la falta de comprensión
de las propiedades fisicoquímicas del API, el polímero estabilizador, otros aditivos y las interacciones
entre todos los ingredientes; (2) escasez de confiable
tecnologías para la predicción temprana de la estabilidad de la formulación amorfa con limitado
cantidad de material; y (3) desconexión entre el desarrollo temprano de la formulación
y tecnologías/metodologías de procesamiento aguas abajo debido a la diferencia en
configuraciones de fabricación. Para mitigar los riesgos asociados con la inestabilidad física, un
X. Kou )
( Perfilado químico y farmacéutico,
Farmacéutica Novartis, Shanghái, China
L.Zhou
Ipsen Biosciences, Cambridge, MA, EE. UU.
correo electrónico: liping.zhou@ipsen.com

516 X. Kou y L. Zhou
La comprensión integral de la estructura molecular y las interacciones entre los diferentes

ingredientes es esencial para el desarrollo exitoso de una forma de dosificación ASD.
Los fundamentos relacionados con los TEA ya se han introducido en los capítulos anteriores
y en otros lugares (Taylor y Shamblin); se anima a los lectores a utilizarlos como referencia.
Este capítulo presenta los mecanismos de inestabilidad y los factores que influyen, las opciones
para prevenir la inestabilidad y los métodos para caracterizar el API y otros ingredientes, así
como para predecir la inestabilidad. Además, presentamos los típicos programas de estabilidad
aplicables para el desarrollo temprano de TEA. Es importante señalar que este capítulo se
centra principalmente en los aspectos de estabilidad física. Aunque no es el tema central de este
capítulo, la inestabilidad química del TEA tiene la misma importancia que la inestabilidad física
(Pikal y Dellerman 1989). El enfoque cromatográfico es el método más ampliamente adoptado
para la evaluación de la estabilidad química tanto del API como de los excipientes clave.
16.2 Factores que afectan la estabilidad de la dispersión

sólida amorfa (ASD)
Idealmente, los ASD se pueden imaginar como sólidos amorfos que se dispersan molecularmente
en una matriz polimérica inerte (Chiou y Riegelman 1971). Los sólidos amorfos existen como
una fase de no equilibrio que carece de toda simetría de orden de largo alcance. Exhiben un
orden de corto alcance en unas pocas moléculas, incluidas las interacciones con el vecino más
cercano o el vecino más cercano. Suficientes interacciones no enlazadas permiten que el
material amorfo se presente como una fase condensada y se comporte mecánicamente como
sólidos cristalinos. La falta de periodicidad en las interacciones no enlazadas da como resultado
una alta energía interna en relación con el estado cristalino, lo que proporciona una mayor
solubilidad acuosa aparente y una mejor disolución. La mejora en la absorción de API se
fortalece aún más por los efectos de solubilización de los excipientes (polímero y surfactante).
Sin embargo, como estado metaestable, existe un potencial termodinámico para que los sólidos
amorfos reviertan espontáneamente a un estado cristalino más estable. La reducción de la
movilidad molecular (Korhonen et al. 2008; Van den Mooter et al. 2001) y la reducción del
acoplamiento molecular debido a interacciones específicas entre el fármaco y el polímero (Aso
y Yoshioka 2006) son fuerzas impulsoras adicionales para la conversión de forma amorfa . etapa
a etapa cristalina. Además, existe un equilibrio entre la fuerza impulsora termodinámica para la
nucleación y el crecimiento de cristales y los factores cinéticos, principalmente la movilidad
molecular. La nucleación se produce a temperaturas más bajas, más probablemente debido a la
fuerza impulsora termodinámica, mientras que la movilidad molecular se produce principalmente
a temperaturas más altas. Las condiciones de procesamiento y almacenamiento, y parámetros
como la temperatura y la humedad relativa (HR) principalmente, juegan un papel importante
tanto en los aspectos termodinámicos como cinéticos (Leuner y Dressman 2000; Serajuddin
1999). Una comprensión profunda de estos aspectos que gobiernan la estabilidad física de ASD
provocará una evaluación consciente de la formulación de ASD y facilitará el diseño y desarrollo racional de prod
16 Estabilidad de la dispersión sólida amorfa 517
Fig. 16.1 Diagrama

líquido
esquemático de la relación
termodinámica de los estados
Líquido
amorfo y cristalino: Tm el
sobreenfriado
punto de fusión, Tg el punto
de transición vítrea y Tk la
temperatura de Kauzmann vidrio
cristal
Tk Tg Tm
Temperatura
16.2.1 Aspecto termodinámico
ASD es una solución vítrea de un API poco soluble en un soporte de polímero hidrofílico con
una temperatura de transición vítrea alta. El cambio de estado sólido es a nivel molecular.
La fuerza impulsora termodinámica para la cristalización de un sólido amorfo surge de la
mayor energía libre de Gibbs del sistema amorfo en relación con la del cristal para todas las
temperaturas inferiores al punto de fusión de equilibrio. El vidrio se relajará hacia una
entalpía y entropía configuracional más baja. Esta fuerza impulsora aumenta con el grado
de sobreenfriamiento; por lo tanto, cuanto más lejos de la temperatura de fusión del cristal,
mayor será la fuerza impulsora para la cristalización (Fig. 16.1). La diferencia en la energía
libre de Gibbs entre el líquido sobreenfriado y la fase cristalina, G, viene dada por la ecuación
de Gibbs,
G(T ) = H(T ) ÿ TS(T ) (16.1)
El cambio de entalpía puede ser estimado por,
T T
Cp
H(T ) = Hfus + CpdT , S(T ) = Sfus+ dT (16.2)
t
Tm Tm
Aunque la fuerza motriz termodinámica aumenta al disminuir la temperatura, la movilidad

molecular disminuye al enfriarse, aumentando así la barrera cinética a la cristalización. La
barrera cinética a la cristalización es una consecuencia de la alta viscosidad y la disminución
de la movilidad molecular de los líquidos sobreenfriados y los sistemas vítreos, y obviamente
depende en gran medida de la temperatura.
La reducción de la energía libre se modela de acuerdo con la teoría clásica de la
nucleación, que describe los factores que influyen en la cinética de la nucleación de líquidos
sobreenfriados (Turnbull y Fisher 1949; James 1985). En este modelo, la tasa de nucleación
homogénea (I) está gobernada por el cambio de energía libre que ocurre en la formación
de un núcleo de tamaño crítico, Gÿ, y la energía de activación para transportar una molécula desde la fase amorfa al
núcleo, Ga:
ÿ ( G ÿ + Ga)
I = A exp kT (16.3)
En esta ecuación, A es una constante, k es la constante de Boltzmann y T es la temperatura.

Gÿ representa el equilibrio entre las penalizaciones energéticas asociadas con la creación de
una nueva superficie. La fuerza impulsora termodinámica para la nucleación aumenta con el grado
de sobreenfriamiento. Una vez que se ha formado un núcleo estable, se logra un aumento en la
masa de material cristalino mediante el crecimiento de cristales. El crecimiento de los cristales
comienza con la difusión de moléculas desde la solución a granel hacia la interfase líquido-sólido,
seguida de la integración de las moléculas en la red cristalina. El crecimiento de cristales a partir
de líquidos viscosos a menudo se describe mediante el modelo normal de crecimiento de cristales,
k
tu = 1 - exp
GRAMO
(16.4)
ÿ RT
donde G es la diferencia de energía libre entre las formas líquida y cristalina, k es la constante de
Boltzmann, independiente de la temperatura, y ÿ es la viscosidad. Se informaron ecuaciones de
modelado más complejas en otros lugares (Nascimento y Zanotto 2010).
La fuerza impulsora termodinámica del crecimiento de los cristales radica en el equilibrio

metaestable en la interfase de sólido y líquido y está dictada por el grado de sobreenfriamiento.
16.2.2 Fuerza impulsora cinética: movilidad molecular
El material amorfo tiene una mayor solubilidad aparente y puede permanecer en un estado
sobresaturado al pasar del compartimento gástrico al compartimento intestinal con o sin la ayuda
de inhibidores de la precipitación. De acuerdo con el modelo de API en solubilidad de polímeros
(Marsac et al. 2006b), los API tienen la tendencia a cristalizar en la forma termodinámicamente
más estable. La inhibición de la cristalización del API en dispersión sólida se atribuye
predominantemente a la estabilización cinética (Marsac et al. 2006b).
La movilidad molecular es el movimiento de rotación y transición de las moléculas. Es bien
sabido que la estabilidad reducida del sólido amorfo se debe a su mayor movilidad molecular en
relación con la de la forma cristalina correspondiente. El papel de la movilidad molecular en la
cristalización radica en que es necesario permitir la difusión y la integración superficial. La
cristalización del fármaco generalmente está precedida por la separación de fases y, por lo tanto,
la formación de una fase amorfa rica en fármaco y una fase rica en polímero. La movilidad
molecular de un compuesto amorfo se debe a dos relajaciones principales, global y local. La
movilidad molecular responsable de la transición vítrea es de naturaleza cooperativa y también se
denomina movilidad global. Tales movimientos moleculares también se conocen como ÿ-
relajaciones. La movilidad local, también conocida como relajación ÿ o relajación secundaria, no
coopera y es mucho más rápida que la movilidad global (Bhattacharya y Suryanarayanan 2009).
Ambos tipos de movilidad molecular afectarán la posibilidad de recristalización.
16.2.2.1 Efecto de la temperatura sobre la movilidad
La temperatura tiene un gran impacto en la estabilidad de un ASD. Termodinámicamente, como

se ilustra claramente en las Ecs. 16.1 y 16.2, la tendencia a la cristalización es función de la
temperatura (Marsac et al. 2006a). Cinéticamente, la temperatura afecta la movilidad molecular
del sistema ASD de manera que la dependencia de la temperatura de los movimientos moleculares
debajo del evento de transición vítrea es menor que la Tg anterior (Hancock et al. 1995). A
temperaturas elevadas por encima de Tg, con la transición de vidrio a fase líquida sobreenfriada,
las relajaciones estructurales ocurren rápidamente y conducen a una mayor separación de fases
y/o potencial de cristalización (Vasanthavada et al.
2004). Además, la expansión térmica de la matriz del polímero API puede reducir el grado de
interacción entre sus dos componentes, afectando los enlaces de hidrógeno, disminuyendo así el
límite de miscibilidad y contribuyendo a la recristalización como se sugiere en otro lugar (Tang et
al. 2002; Shibata et al. . 2014).
Generalmente, se recomienda almacenar el material amorfo al menos 50 ÿC por debajo de su
temperatura de transición vítrea (Hancock et al. 1995). A temperaturas más bajas, la movilidad
molecular prácticamente puede despreciarse debido a la alta viscosidad del sistema y al recocido
del vidrio (Qian et al. 2010). Si bien es poco probable, la recristalización aún puede ocurrir incluso
con una temperatura de almacenamiento inferior a Tg ÿ 50 ÿC y ha sido observada por múltiples
grupos de investigación (Miyazaki et al. 2007; Yoshioka 1994).
En un estudio sobre indometacina se observó una ÿ-relajación a ÿ20 ÿC (Vyazovkin y Dranca
2005). La regla Tgÿ 50 ÿC solo es adecuada cuando la cristalización es impulsada por relajación
ÿ; sin embargo, la movilidad molecular local no es cooperativa y requiere menos energía de
activación. A temperaturas muy por debajo de la Tg, la relajación ÿ es la fuerza impulsora
predominante. Una recomendación alternativa es mantener la temperatura de almacenamiento
en o por debajo de la temperatura de Kauzmann (Tk). Como se muestra en la figura 16.1, la
diferencia de entropía entre la fase líquida y la sólida disminuye a medida que se sobreenfría un
líquido. La temperatura de Kauzmann (Tk) es un valor de temperatura teórico en el que el
potencial de reordenamiento molecular se aproxima a un valor mínimo. El estado en Tk es igual
al del cristal. A esta temperatura y por debajo, los movimientos de rotación y difusión son
improbables, incluso en escalas de tiempo extremadamente largas (Yu 2001; Craig et al 1999),
Tk representa nominalmente una temperatura por debajo de la cual cesarán muchos procesos
que requieren reordenamiento molecular (Kauzmann 1948). Se puede estimar aproximadamente
por (Tg) 2/Tm (Tg, Tm expresada en escala Kelvin). Los materiales que tienen valores de Tg y
Tk por debajo de la temperatura ambiente a menudo son difíciles de producir y mantener en un
estado amorfo.
16.2.2.2 Efecto de la humedad/agua en la movilidad
La influencia de la humedad o el agua en la estabilidad de ASD se rige por la interacción del agua
con el API o el polímero. Los sólidos amorfos pueden interactuar con el agua a través de dos
mecanismos: la adsorción de las moléculas de agua en la superficie y la absorción de agua en la
estructura a granel. La absorción es posible debido a la estructura de menor densidad de los
sólidos amorfos, por lo que el volumen libre facilita la sorción.
de moléculas de agua y, por lo tanto, los sólidos amorfos normalmente absorben

considerablemente más agua que sus contrapartes cristalinas.
La absorción de agua por el material amorfo es a través de enlaces de hidrógeno. El agua
tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) baja a ÿ138 ÿC (Giovambattista et al. 2004) y
tiene un efecto plastificante sobre el ASD, lo que reduce la Tg de la mayoría de los sistemas
farmacéuticos y aumenta la tasa de cristalización (Miller y Lechuga-Ballesteros 2006 ).
Los plastificantes modifican una serie de propiedades del material, como la disminución de la
resistencia mecánica, la viscosidad, la Tg y el aumento de la movilidad molecular, lo que da
como resultado una mayor tendencia a la cristalización y la reactividad química. Una investigación
demostró que con el aumento del contenido de humedad de casi cero al 2,7 %, la movilidad
molecular de la trehalosa inactivada aumentó aproximadamente en un factor de 6 (Liu et al 2002).
Se ha encontrado que incluso con un contenido de agua tan bajo como 1-2 %, la movilidad
molecular puede verse significativamente influenciada (Andronis y Zografi 1998; Andronis et al. 1997).
Además, se ha encontrado que las mezclas de API delicuescente y excipiente delicuescente son
más higroscópicas que el API o el excipiente solo (Salameh y Taylor 2005). En otro estudio, se
informó que un sistema con interacciones más fuertes entre el fármaco y el polímero y un
polímero menos higroscópico es menos susceptible a la separación de fases inducida por la
humedad, mientras que los fármacos más hidrófobos son más susceptibles a este fenómeno
incluso a niveles bajos de humedad absorbida (Rumondor y Taylor 2009; Bhugra y Pikal 2008)
Los polímeros polares que incluyen proteínas, almidones, celulosa y otros excipientes de
formulación solubles en agua pueden absorber una cantidad significativa de humedad cuando
se exponen al vapor de agua en diversas condiciones de humedad y temperatura (Weuts et al.
2005). A medida que aumenta la absorción de humedad, el polímero se plastifica y sufre cambios
estructurales que pueden afectar la movilidad del API disperso. La naturaleza de los enlaces de
hidrógeno entre una molécula de agua y una molécula de polímero ha sido investigada mediante
espectroscopía Raman por transformada de Fourier (FT) en combinación con absorción
gravimétrica de vapor de agua y calorimetría diferencial de barrido (DSC; Taylor et al. 2001). El
enlace de hidrógeno entre el agua y el polímero ha sido confirmado por un cambio en los picos
de carbonilo hacia números de onda más bajos en el espectro FT Raman. Se ha observado que
la extensión del desplazamiento hacia el rojo es específica del polímero (Taylor et al. 2001). Esto
se evidencia por un cambio mayor en los picos de carbonilo con un contenido de agua
equivalente. El grupo carbonilo es capaz de interactuar en mayor medida con las moléculas de
agua absorbidas en su estado gomoso.
El mecanismo de relajación inducida por la humedad sigue siendo una pregunta abierta. Una
hipótesis es que un sólido amorfo contiene una cantidad finita de sitios hidrofílicos que se saturan
con algún contenido crítico de humedad. Por encima de este contenido de humedad
valor, las moléculas de agua adsorbidas/absorbidas tienen una mayor movilidad molecular. Por
lo tanto, el agua exhibe diferentes tipos de impacto en la dispersión sólida por debajo y por
encima de este contenido crítico de humedad. Esta hipótesis de saturación del sitio de unión del
agua está respaldada por mediciones calorimétricas que muestran claramente que el calor de
sorción del agua se acerca a la entalpía de condensación del agua por encima del umbral de HR
(Miller y Lechuga-Ballesteros 2006).
16.2.2.3 Movilidad molecular y separación de fases
Vasanthavada y colaboradores (Vasanthavada et al. 2004) han propuesto un mecanismo de inestabilidad

de la dispersión sólida . En ausencia de humedad, las mezclas de dispersión recién preparadas tienen altos
valores de Tg y, por lo tanto, la movilidad molecular es muy baja a las temperaturas de almacenamiento. El
API permanece en un estado de miscibilidad cinéticamente congelado. Tras la exposición a la humedad, la
dispersión sólida se plastifica y aumenta la movilidad molecular. El papel exacto del agua aún no está claro.
El agua puede debilitar la interacción del enlace H al formar puentes con unidades estructurales de polímero
y API o simplemente puede aumentar la movilidad molecular al plastificar la mezcla.
En cualquier caso, la difusión del API a través de la matriz polimérica puede dar como resultado la
separación del API en una fase amorfa, que posteriormente cristaliza. A medida que se produce más y más
separación de fases del API, se deja una cantidad cada vez mayor de unidades de polímero libres para
interactuar con el API restante. Tales unidades posiblemente orientan y detienen las moléculas API no
difundidas al satisfacer su requisito de enlace H. En el equilibrio, bolsas localizadas de moléculas API se
unen casi por completo al polímero, alcanzando una solubilidad sólida. Tras la separación de fases, el API
amorfo cristaliza.
Hay otra explicación de la separación de fases. La existencia de gradientes de densidad locales estimula
la difusión traslacional de moléculas desde áreas de alta a baja densidad. En última instancia, esto
conduciría a igualar la densidad en todo el sistema para que asuma la estructura más homogénea como la
de un líquido. Un vidrio que consta de regiones de alta y baja densidad demuestra movilidad molecular baja
y alta. Las regiones de alta densidad están involucradas principalmente en la difusión rotacional más lenta,
mientras que la difusión traslacional más rápida se asocia con regiones de baja densidad. Estas últimas,
por lo tanto, son las regiones más probables para que ocurra la nucleación. En el proceso de igualación de
densidad, las moléculas de las regiones estructuralmente detenidas se difunden hacia las áreas vecinas de
alta movilidad, aumentando así la fracción de moléculas capaces de nuclearse (Vyazovkin y Dranca 2007).
La mayor movilidad molecular permite que el sistema se equilibre para alcanzar la solubilidad sólida
termodinámica en las fases amorfas y formar una fracción cristalina del exceso de API (Vasanthavada et al.
2004).
A medida que cristaliza el API de fase separada, la fracción de polímero en estrecho contacto con la
superficie cristalina aumenta hasta que la capacidad calorífica alcanza una meseta. En la figura 16.2 se
muestra un ejemplo de separación gradual de fases.
16.2.3 Métodos de procesamiento
La dispersión sólida se puede preparar por muchos métodos, siendo la eliminación de solventes y la
extrusión de fusión en caliente los enfoques más utilizados (Bikiaris 2011; Alam et al.
2012). Los lectores pueden encontrar detalles sobre todos los tipos de tecnologías de procesamiento en
otros capítulos relacionados de este libro. Según la experiencia de los autores, el comportamiento de la fase
binaria en dispersiones sólidas exhibe una dependencia sustancial del método de procesamiento. para sólido
Fig. 16.2 Ejemplos de separación

de fases. Mapas de fase registrados
en la superficie de fractura de la
película de proteína de transferencia
de éster de colesterilo (CETP)/PVP
VA64 en diferentes momentos con
exposición a condiciones de estrés
(HR = 75 %, T = 40 ÿC): (a) t = 0,
(b) t = 2 h, (c) t = 24 h, y (d) t = 1
semana. (Reproducido con permiso
de Lauer et al. 2011))
Dispersiones con el mismo contenido en la misma carga de fármaco, a menudo pueden resultar
diferencias significativas en la estabilidad física y las propiedades biofarmacéuticas de diferentes
métodos de procesamiento.
La relajación estructural es un decaimiento multiexponencial desde el estado vítreo inicial,
donde las configuraciones se “congelan” durante el procesamiento, hacia el estado líquido
sobreenfriado de equilibrio. Por lo tanto, se esperaría que el comportamiento de relajación
dependiera de la metodología de procesamiento. Se encuentra que las muestras templadas tienen
tiempos de relajación más prolongados que las correspondientes muestras liofilizadas (Liu et al.
2002). Los datos de espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) indican que la
diferencia se atribuye a dos tipos diferentes de poblaciones de enlaces H (Paudel et al. 2012). La
heterogeneidad también se ha observado mediante resonancia magnética nuclear (RMN) de estado
sólido en el estudio de dispersiones sólidas de nifedipina-polivinilpirrolidona (PVP) preparadas
mediante secado por aspersión y extinción por fusión (Yuan et al. 2013). Se cree que esto se debe
a los diferentes procesos cinéticos implicados durante la formación de la dispersión. Diferentes
métodos de procesamiento dan como resultado diferentes historias térmicas, y esto se refleja en
las variaciones en la movilidad molecular. Se ha demostrado que la simvastatina amorfa preparada
a través de un método criomolido tiene menos estabilidad que la simvastatina enfriada (Graeser et
al. 2009a). En otro estudio, se demostró que la estabilidad física de la indometacina amorfa está
correlacionada con la velocidad de enfriamiento durante el proceso de extinción de la fusión, muy
probablemente debido a las diferencias en la nucleación en diferentes condiciones (Bhugra et al. 2008).
Tabla 16.1 Excipientes de uso común en una formulación de dispersión sólida

CLAVIJA 4000 ciclodextrina Poliox®
JcJ K30 SLS Soluplus®
Eudragit® EPO HPMCAS Gelucire® 50/13
VA 64 Kollicoat® IR Eudragit® RS 100

HPMC Gelucire® 44/14 HPC
HPMC hidroxipropilmetilcelulosa, HPMCAS hidroxipropilmetilcelulosa acetilsuccinato, PEG polietilenglicol,

PVP polivinilpirrolidona, SLS laurilsulfato de sodio, vinilo VA
acetato
16.2.4 Propiedades fisicoquímicas de los Aditivos:

Polímero/ Tensoactivo
Los polímeros o copolímeros farmacéuticamente aceptables se usan típicamente como inhibidores de la

cristalización en ASD. La selección del polímero y la carga de fármaco son vitales
no solo a la creación de un buen TEA sino también a su estabilidad física. El cristal
la temperatura de transición podría modificarse potencialmente, afectando así la tasa de cristalización (Yu
2001). Además de la modificación de Tg, los polímeros con buena
Los aceptores de enlaces de hidrógeno muestran más influencia en la estabilización de los amorfos.
(Wegiel et al. 2013). Mientras trabajaba en TEA de paracetamol, Miyazaki y
compañeros de trabajo observaron que tanto el acetaminofeno (ácido poliacrílico) como el acetaminofeno-
las dispersiones de polivinilpirrolidona mostraron valores de Tg similares ; sin embargo, el anterior
tenía una tasa de cristalización más lenta en el rango de temperatura de 45–60 ÿC debido a una mayor
enlaces de hidrógeno (Miyazaki et al. 2004). Ghosh et al. separación de fases informada
en dispersión sólida (SD) de NVS981 y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMCP), pero la dispersión en HPMC 3cps e hidroxipropilmetilcelulosa
el succinato de acetilo (HPMC-AS) se mantuvo estable (Ghosh et al. 2011). Muchas veces, binario,
las mezclas ternarias o incluso cuaternarias de ASD son ideales. La Tabla 16.1 resume los
polímeros usados frecuentemente para formulaciones ASD.
Además de inhibir la difusión traduccional de API, el impedimento estérico ya sea por
polímeros de diferentes pesos moleculares o por un polímero de diferentes concentraciones
también puede ralentizar los mecanismos de cristalización que proceden por difusión rotacional a través de un
sustitución más cercana de una molécula de fármaco por una molécula de polímero. ya sea traslacional
la inhibición de la difusión o el impedimento estérico pueden actuar para prevenir la agregación de la molécula del fármaco
y/o interacción que son los precursores de la cristalización (Matsumoto y Zografi
1999).
El uso apropiado del polímero es muy importante para la estabilidad física de un
TEA. Incluso a una concentración de polímero baja que da como resultado un aumento menor en Tg,
Se ha observado una mayor estabilidad del fármaco (Matsumoto y Zografi 1999; Konno
y Taylor 2006). Esto podría atribuirse a interacciones intermoleculares entre
el fármaco y el polímero en la dispersión. En el estudio con indometacina, el
las interacciones fármaco-polímero se indican mediante cambios máximos o cambios de intensidad máxima
correspondientes a modos de vibración específicos de los grupos funcionales involucrados en
interacciones intermoleculares en FTIR (Taylor y Zografi 1997). La PVP se selecciona

comúnmente para estabilizar la indometacina en sus dispersiones sólidas. Al no tener
protones ácidos, la PVP no se autoasocia a través de enlaces de hidrógeno, aunque puede
actuar como un aceptor de protones a través del átomo de oxígeno o nitrógeno en el anillo
de pirrol. El grupo carbonilo es el grupo menos impedido estéricamente y se espera que sea
un sitio más favorable para las interacciones. Se ha demostrado que las dispersiones sólidas
de indometacina-PVP produjeron espectros FTIR que mostraron un aumento en la intensidad
de la banda asignada al carbonilo no unido a hidrógeno y el tramo del carbonilo PVP se
desplazó a un número de onda bajo (Matsumoto y Zografi 1999). Estos resultados, que no
se reflejan en los datos de la mezcla física, sugirieron que los enlaces de hidrógeno entre los
grupos hidroxilo y carbonilo de la indometacina y la PVP, respectivamente, se formaron a
expensas de los dímeros de indometacina. Se encontró que diferentes tipos de enlaces de
hidrógeno eran responsables de diferentes comportamientos en las dispersiones sólidas (Paudel et al. 2012)
En un estudio realizado por Vasanthavada y colaboradores, los datos muestran que la
dispersión sólida de griseofulvina-PVP tenía una tasa de cristalización más alta que la de la
dispersión sólida de indoprofeno-PVP con la misma carga de fármaco. Esto se atribuyó a la
falta de enlaces de hidrógeno entre la griseofulvina y la PVP (Vasanthavada et al. 2005). En
otro estudio del grupo de Aso, se reveló que el tiempo de relajación de entalpía de la
nifedipina amorfa aumentó de 1 a 2 días en ausencia de PVP a 18 días en presencia de 10
% de PVP, mientras que el de fenobarbital amorfo aumentó de 1,0 a 3,7. días en ausencia y
presencia de 5 % de PVP (Aso et al. 2004). Este fenómeno se ha atribuido al enlace de
hidrógeno formado entre la PVP y los API según los datos de la RMN de carbono (Aso y
Yoshioka 2006).
Otro tipo de excipiente que normalmente se agrega a ASD es el surfactante para mejorar
la procesabilidad del producto farmacéutico amorfo (Ghebremeskel et al. 2006) y/o el
rendimiento in vivo (Qi et al. 2013). Comparando el impacto del polímero en la estabilización
de ASD, la influencia del surfactante es algo más complicada y puede ir en ambas direcciones.
En un estudio sobre el impacto de los tensioactivos en el crecimiento de cristales de celecoxib
amorfo realizado por el grupo del Dr. Taylor, la tasa de crecimiento de cristales aumentó con
la presencia de un tensioactivo solo (lauril sulfato de sodio (SLS), tocoferol polietilenglicol
succinato (TPGS), o palmitato de sacarosa); sin embargo, cuando el polímero PVP se
dispersó con uno de los tres tensioactivos mencionados anteriormente, la tasa de crecimiento
de cristales fue mayor en el caso de SLS y palmitato de sacarosa, pero menor en el caso de TPGS.
También se ha observado que la tasa estaba relacionada con la cantidad de polímero
utilizado (Mosquera-Giraldo et al. 2013). A la luz de esta observación, se necesita más
atención al abordar la estabilidad física de un sistema de dispersión sólido ternario más
complejo.
16.3 Principio y técnicas para la predicción de la estabilidad del TEA
Los métodos de predicción de la estabilidad de ASD se pueden clasificar en función de la

etapa de desarrollo de la formulación: predicción durante el diseño de la formulación y
después de formular el ASD. Los métodos utilizados en la fase de diseño de ASD son para medir la
tendencia a la cristalización del API solo o para probar si una formulación estable es factible al
examinar la miscibilidad del aditivo API. Una vez que se dispone de una formulación ASD, la
estimación de la estabilidad física se puede realizar con métodos para determinar los factores
cinéticos que influyen en la cristalización, por ejemplo, determinando la movilidad molecular o
midiendo la separación de fases. La aplicación adecuada de los enfoques de predicción puede
mitigar los riesgos asociados con el TEA lo antes posible, mejorando así la tasa de éxito.
16.3.1 Tendencia de cristalización de API
En la etapa inicial del desarrollo de la formulación, los científicos de formulación pueden utilizar
algunas reglas empíricas para evaluar la idoneidad de un ASD para el API de interés. Se pueden
hacer estimaciones simples utilizando la relación entre la temperatura de transición vítrea y el
punto de fusión en kelvin, así como la temperatura de Kauzmann (Tk; Fig. 16.1). Estas
estimaciones a menudo proporcionan conjeturas informadas rápidas sobre la tendencia de
cristalización de la API. Dicha información será útil para estimar la dificultad de formar un TEA
estable.
La capacidad de formación de vidrio es una propiedad intrínseca de los materiales orgánicos.
Tras la solidificación mediante enfriamiento o precipitación de la solución, algunos materiales
orgánicos prefieren alcanzar la cristalinidad mientras que otros se vuelven amorfos. Por lo tanto,
se clasifican como buenos y malos formadores de vidrio, respectivamente. Durante las últimas
décadas, se ha observado que la transición vítrea de una sustancia ocurre en una región de
temperatura que es aproximadamente dos tercios del punto de fusión en grados Kelvin. Si se
conocen tanto Tg como Tm , entonces es posible estimar la desviación de la regla de los dos
tercios, que se considera que refleja la dependencia de la temperatura de los movimientos
moleculares en la región justo por encima de Tg. Si Tg/Tm es significativamente mayor que 2/3,
es probable que el material de interés tenga una dependencia mayor que el promedio de la
temperatura de su movilidad molecular en la región de Tg, y se dice que es "frágil", con una mayor propensión par
Por el contrario, un material con una relación Tg/Tm mucho menor que 2/3 tiene una dependencia
de la temperatura menor que el promedio de sus movimientos moleculares entre estas dos
temperaturas (Hancock y Zografi 1997).
Aunque la regla de los dos tercios proporciona una estimación rápida de la capacidad de
formación de vidrio del material de interés, su predictividad aún no se ha cuestionado. Los
compuestos con valores similares de Tg/Tm pueden tener comportamientos de cristalización muy
diferentes. Se han desarrollado modelos más sofisticados que utilizan el análisis de componentes
principales con un mejor poder de predicción sobre la capacidad de formación de vidrio del
material. Dichos modelos normalmente combinan múltiples parámetros, incluidos valores
experimentales y propiedades moleculares intrínsecas, con el objetivo de desarrollar una
estimación más predictiva que la simple regla empírica de dos tercios. Baird et al. utilizó
parámetros termodinámicos como la temperatura de fusión, la entalpía, la entropía, el calor de
fusión, así como propiedades moleculares intrínsecas como el peso molecular y el número de
enlaces rotacionales para construir un modelo utilizando 51 compuestos modelo (Baird et al.
2010). Mahlín et al. construyó otro modelo usando múltiples descriptores moleculares, reflejando aromaticidad, sim
y distribución de electrones (Mahlin et al. 2011). Estos modelos brindan alternativas de alta
calidad para la predicción de la aplicabilidad y estabilidad de los TEA.
16.3.2 API y miscibilidad aditiva
La "miscibilidad" de un API y su(s) aditivo(s) se refiere a un sistema homogéneo en el que el API

y los aditivos se influyen mutuamente en las estructuras sólidas de cada uno. Un sistema miscible
indica que el API y el polímero están incrustados en la red de unión del otro a nivel molecular;
por lo tanto, el sistema es estable y solo hay una fase uniforme. La miscibilidad es la clave para
la selección de un vehículo polimérico.
Hay varios parámetros a considerar para evaluaciones rápidas. La explicación teórica
detallada se puede encontrar en otra parte. Los criterios más utilizados son el parámetro de
solubilidad y la lipofilicidad (LogP). Cuando se utiliza el parámetro de solubilidad, una diferencia
por debajo de 2,8 se reconoce empíricamente como miscible (Yoo et al.
2009). Las diferencias de valor de LogP entre los pares de componentes por debajo de 1,7
tienden a permanecer amorfas; sin embargo, esta regla no se sigue estrictamente (Yoo et al.
2009). Una estimación de miscibilidad más complicada es emplear simulación de dinámica
molecular (MD) para predecir la miscibilidad de un fármaco candidato y su portador (Gupta et al.
2011). El enfoque MD puede proporcionar información a nivel molecular.
Además de las formas descritas anteriormente para estimaciones rápidas, una predicción
de la miscibilidad utilizando una mezcla física de API y polímero es probablemente el método
más utilizado. Se han propuesto diferentes metodologías para la selección de polímeros (Van
Eerdenbrugh y Taylor 2011), siendo DSC el enfoque más popular. El método consiste en probar
la Tg de la mezcla física, asumiendo que una Tg indica miscibilidad y, por lo tanto, una posible
formulación estable. La mezcla física se calienta primero para pasar la Tm del API, seguido de
un enfriamiento rápido. Durante el proceso de recalentamiento modulado, se monitorean las
actividades térmicas. A pesar de ser una herramienta poderosa y práctica, un DSC también tiene
algunos inconvenientes. La formación de dominios pequeños (menos de 15 a 30 nm) en una
mezcla amorfa binaria que contiene más de una fase puede provocar que no se detecten dos
eventos de Tg distintos . Además, durante las mediciones de DSC, la temperatura de la muestra
cambia constantemente, lo que a su vez podría provocar un cambio en la miscibilidad de los
componentes del sistema debido a una miscibilidad aumentada o disminuida con el aumento de
la temperatura. Por lo tanto, la detección de una sola Tg a temperaturas superiores a la Tg del
componente individual más bajo puede no proporcionar suficiente información para determinar el
número de fases amorfas presentes a temperatura ambiente (Rumondor et al. 2009).
Otro método es utilizar el análisis reológico (Liu et al. 2012). Esta técnica se basa en que la
curva de carga de fármaco versus viscosidad tiene forma de “V”, y la carga de fármaco
correspondiente a la viscosidad mínima indica la solubilidad del API en el polímero (barrido
dinámico de frecuencia). A menor carga de fármaco, con el aumento de la carga de fármaco, la
viscosidad disminuye debido al efecto plastificante del fármaco disuelto. Más allá del punto de
solubilidad, la viscosidad aumenta con el aumento de la carga de fármaco porque las partículas
de fármaco no disueltas actúan como rellenos sólidos (Liu et al. 2012).
La miscibilidad se puede predecir localizando el punto de viscosidad mínimo. Este método también
puede proporcionar la temperatura mínima de procesamiento de extrusión de fusión en caliente.
Otros enfoques existentes son la teoría de Flory-Huggins (Marsac et al. 2006b) y el enfoque de
depresión del punto de fusión (Marsac et al. 2006b; Marsac et al. 2009).
La teoría de Flory-Huggins investiga la solubilidad del API en el polímero, mientras que el enfoque
de depresión del punto de fusión se centra en el cambio en el cambio del punto de fusión.
La teoría de la red de Flory-Huggins se desarrolló originalmente para describir la solubilidad de
un material cristalino en un solvente y se puede derivar para describir la relación entre el fármaco
y el polímero, en la que el polímero es el sustituto del solvente y la relación se ilustra mediante las
Ecs. . 16.5 y 16.6:
mmm 1 1
lna1 = ÿ
(16.5)
R Tm T
donde Tm es el punto de fusión del fármaco puro, Hm es su calor molecular de fusión y T es la

temperatura a la que se mide la solubilidad del fármaco (Zhu et al. 2010).
Cuando se aplica la teoría de Flory-Huggins al fármaco-polímero, obtenemos el
siguiente ecuación:
1
lna1 = lnÿ1 + 1 ÿ ÿ2 + ÿÿ2 2 (16.6)
X
donde ÿ1 y ÿ2 son las fracciones de volumen del fármaco y el polímero respectivamente, x es la

relación de volumen molar del polímero y el fármaco, y ÿ es el parámetro de interacción fármaco-
polímero.
La fracción de volumen es lo mismo que la fracción de peso y el parámetro x es la relación de
peso molecular entre el polímero y el fármaco (Sun et al. 2010; Tao et al.
2009). El parámetro de interacción fármaco-polímero ÿ se obtiene ajustando la relación de
solubilidad de la actividad (Qian et al. 2012). Si hay una atracción neta entre los dos, el valor de ÿ
es negativo. Si hay una repulsión neta, el valor de ÿ es positivo. Al comparar el valor de ÿ con el
valor del parámetro de interacción crítico para el sistema binario (0,5), se puede predecir la
interacción entre el fármaco y el polímero (Rumondor et al. 2010).
También se puede predecir un sistema ternario más complicado de manera similar. Para un
sistema ternario, la ecuación de Flory-Huggins es,
p ÿ2 ÿ3 ÿ2ÿ3
en p0 = lnÿ1 + (ÿ2 + ÿ3) ÿ x12 ÿ
+ (ÿ12ÿ2 + ÿ13ÿ3) (ÿ2 + ÿ3) - ÿ23

x13 x12
(16,7)
Aquí los subíndices 1, 2, 3 se refieren a agua, fármaco y polímero, respectivamente; ÿ es

fracciones de volumen; ÿ son los parámetros de interacción; ÿ es la presión relativa del vapor de
agua y x es el parámetro de relación de tamaño molecular para los componentes (Rumondor et al 2010).
Finalmente, el enfoque de depresión del punto de fusión se ha adaptado para describir la interacción API-polímero,
en la que las actividades térmicas del ASD se comparan con las del API solo. Con la ayuda de la simulación
matemática utilizando la Ec. 16.8, una gráfica de ÿpolímero versus ÿ2 de ÿ ln(ÿdroga) ÿ 1 ÿ
1 ÿ
× Hfus 1
mezcla 1 puro revela
T METRO
T METRO
ÿR metro polímero
el valor de ÿ (Marsac et al. 2006b), que es el parámetro de interacción clave para la

comprensión de la interacción fármaco-polímero:
1 1 ÿR 1
ÿ
= (16.8)
lnÿdrogas + 1 - ÿpolímero + ÿÿ2 polímero
T mezcla T puro Hfus
metro
METRO METRO
donde T mezcla
es la temperatura de fusión del fármaco en presencia del polímero,
T puro Hfus es el calor de fusión de la droga pura, m es la relación entre el volumen de la
METRO
polímero al del sitio de red, ÿ, es la fracción de volumen, y ÿ, es la interacción

parámetro.
Cuando se utiliza el enfoque de depresión del punto de fusión, el evento de fusión debe preceder
descomposición química El punto de fusión del fármaco debe ser lo suficientemente alto para que
que el polímero está en un estado líquido sobreenfriado para interactuar y mezclarse con el
droga fundida. Este enfoque es más apropiado para polímeros cuya transición vítrea
las temperaturas son significativamente más bajas que el punto de fusión de la droga. Este método
proporciona una estimación del parámetro de interacción cerca del punto de fusión del
droga. La linealidad de la relación de fármaco de polímero está limitada a concentraciones de polímero
relativamente bajas. El parámetro de interacción determinado representa un valor compuesto sobre este
rango de concentración limitado (Marsac et al. 2009).
16.3.3 Estimación de la movilidad molecular de ASD formulado
La movilidad molecular del material amorfo, generalmente expresada como la relajación

tiempo, t , normalmente se evalúa a través de mediciones de ciertos procesos de relajación.
Desde la perspectiva de la estabilidad, las condiciones de almacenamiento bajo las cuales los materiales exhiben
tiempos de relajación comparables o mayores que la escala de tiempo del estante requerido
la vida son deseables. El método general en el enfoque de movilidad molecular es medir
un parámetro indicador bajo una cierta condición, luego para correlacionar este indicador
parámetro con el tiempo de relajación por diferentes ecuaciones. Este tiempo de relajación podría ser
una indicación del tiempo de inicio de la inestabilidad.
En un sólido amorfo, la relajación puede tener diferentes orígenes: relajación de entalpía, relajación
de volumen, relajación dieléctrica y relajación de espín de protones y
núcleos de 13C . La movilidad molecular se puede estimar indirectamente utilizando DSC e isotérmicos.
microcalorimetría (IMC) bajo el requisito previo de que la movilidad estimada sea altamente
junto con la inestabilidad física (Graeser et al. 2009b). Técnicas como la dieléctrica
La espectroscopia y la RMN de estado sólido miden directamente la relajación de una muestra y
proporcionar información sobre la relajación ÿ global, así como la relajación ÿ local.
Sin embargo, la RMN de estado sólido no está fácilmente disponible. Por lo tanto, no es muy utilizado.
La estimación de la movilidad molecular usando RMN de estado sólido no se introducirá en este
capítulo; los lectores pueden consultar la literatura en otros lugares (Aso y Yoshioka 2006; Kojima
et al. 2012; Ueda et al. 2012; Masuda et al. 2005). The molecular mobility can be
estimado a partir del ancho de pico obtenido de RMN.
El valor del tiempo de relajación molecular depende de la metodología y la instrumentación. Esto es
especialmente cierto cuando se estudia un sistema amorfo debajo de su vidrio.
temperatura de transición ya que la muestra puede no estar en verdadero equilibrio con el entorno
experimental. Es preferible utilizar varias herramientas analíticas complementarias para estudiar el
sistema de interés en lugar de confiar en una sola técnica de medición. Además, el método DSC
proporciona una estimación de la movilidad molecular promedio asociada con los cambios de entalpía
en la muestra, y otras técnicas (p. ej., experimentos de relajación dieléctrica) pueden proporcionar
estimaciones absolutas ligeramente diferentes del tiempo de relajación molecular promedio bajo
condiciones de tiempo y condiciones similares. condiciones de temperatura En todos los casos, el
parámetro de distribución (ÿ) indica la medida en que los datos se desvían de una verdadera función
exponencial, con un valor de unidad correspondiente a una función exponencial. Solo se pueden
realizar comparaciones significativas de los tiempos de relajación promedio de diferentes experimentos
cuando los valores de ÿ son comparables (± 0,1) o cuando se comprende completamente el impacto
del comportamiento no exponencial en el valor promedio de ÿ. Cabe señalar que la comparación de
las propiedades de los materiales solo debe realizarse utilizando datos generados en condiciones
experimentales similares (Hancock y Zografi 1997).
En esta sección, solo cubrimos las técnicas que se han aplicado a las dispersiones sólidas; sin
embargo, se advierte a los lectores que también se han utilizado otras técnicas, como el análisis
mecánico, para la movilidad molecular de sólidos amorfos, aunque no en dispersiones sólidas
(Andronis y Zografi 1997). Además, se ha encontrado que por debajo de Tg no existe una relación
clara entre los diversos factores y la estabilidad física (Graeser et al. 2009b). Ha sido confirmado por
un estudio con cefalosporinas amorfas (Shamblin et al. 2006). La separación de fases y la
cristalización implican difusión y nucleación, ambas vinculadas a la movilidad molecular. Existen
numerosos estudios que intentan correlacionar la movilidad molecular con la estabilidad física.
Aunque es científicamente interesante y útil, los lectores no deben relacionar la estabilidad física del
TEA únicamente con la movilidad molecular, ya que la movilidad molecular es solo uno de los
factores que se muestran en la sección anterior sobre los factores que afectan la estabilidad física.
No sorprende que la correlación entre la estabilidad física y la movilidad molecular sea baja. Además,
la correlación entre los dos no es completa. La mayoría de las correlaciones solo consideran la
movilidad global, no la movilidad local, aunque los estudios han demostrado que la relajación ÿ juega
un papel clave en la estimación de la estabilidad física de las dispersiones sólidas (Vyazovkin y
Dranca 2007). Por lo tanto, se deben tomar precauciones al aplicar la movilidad molecular para
predecir la estabilidad.
En la Tabla 16.2 se muestra un resumen y una comparación de los diferentes métodos de

movilidad molecular.
16.3.3.1 Movilidad molecular medida por DSC
El enfoque empleado con más frecuencia para estimar la movilidad molecular en sólidos
amorfos es el de los experimentos de recuperación de entalpía mediante DSC. El tiempo de
relajación medido por este enfoque es de muestras almacenadas a una temperatura por debajo de Tg.
La evaluación de la estabilidad del fármaco por debajo de la Tg se centra en relacionar la entalpía
de recristalización medida de las muestras con la entalpía de recristalización de la muestra fresca
(Graeser et al. 2009b).
Tabla 16.2 Técnicas utilizadas para determinar la movilidad molecular
Método Parámetro medido Descripción Ecuación

H t B
DSC Entalpía ( H) Determinar la temperatura 1-( ) = exp [ ÿ ( ) ]
Hÿ ÿ
eventos con temperatura

cambio
ÿS ÿÿ ÿÿ ÿcc
Dieléctrico Permitividad (ÿ) Medir el dieléctrico ÿ ÿ = ÿÿ + + (1 + iÿÿ ) ÿ iÿÿS
espectroscopia propiedades de un medio
como una función de fre
frecuencia
P = 277,8 × hora(ÿ)
ÿ0
t ÿ-2
×(1+ÿt ÿ1
) × (1+ ÿ1
)
t t ÿ-1
IMC Calentar polvo (P) Determinar la temperatura × exp ÿ( )×(1+ )
ÿ0 ÿ1
eventos con cambio de hora 1/ÿ (ÿ ÿ 1) / ÿ
× ÿD = ÿ 0 ×ÿ1
Calorimetría diferencial de barrido DSC , microcalorimetría isotérmica IMC
Fig. 16.3 Un DSC típico

termograma de una entalpía
recuperación ("relajación") ~ Tg
experimentar. (Reproducido
con permiso de
Hancock y Shamblin 2001)
~ ÿHt, T
T/K
En estos experimentos, el ASD se almacena a diferentes temperaturas y diferentes

periodos de tiempo, a una temperatura por debajo de Tg. Luego, la muestra se recalienta a través de Tg
y la traza DSC en Tg se analiza como se muestra en la Fig. 16.3. El evento endotérmico
es la recuperación de la entalpía que se pierde por relajación estructural durante el almacenamiento
debajo de Tg (también conocido como “envejecimiento”). La entalpía asociada con esta endoterma
( Ht,T) se puede cuantificar en la mayoría de los casos restando la respuesta de un
muestra no envejecida con un historial térmico idéntico. Alternativamente, se puede estimar por
usando la respuesta extrapolada del líquido sobreenfriado para definir una línea de base aproximada
respuesta como se muestra en la Fig. 16.3. También es posible utilizar DSC modulado (mDSC) como
se muestra en la figura 16.4.
contra q
Tg en
ÿH*
ÿTg
total
Tg final
ÿH
MDSC Cp* contra v
marcha atrás
sin marcha atrás flujo de calor (exo)
Fig. 16.4 Ilustración del uso de datos DSC para medir Tg y H* (la energía de activación para la
relajación de entalpía). Tgon, Tgend y Tg indican el inicio, el final y el ancho de la transición vítrea.
El DSC modulado (mDSC) permite la separación del flujo de calor total en componentes reversibles y
no reversibles. H* puede evaluarse a partir de (a) la dependencia de Tgon de la velocidad de exploración
q, (b) Tg, (c) la dependencia de la "entalpía de relajación" H (área del "sobreimpulso" del tiempo de
recocido, y (d) la dependencia de la capacidad calorífica compleja Cp* (obtenible por mDSC) en la
frecuencia de modulación v. (Reproducido con permiso de Yu 2001)
El cambio de entalpía indicado por el pico endotérmico medido corresponde a la medida en que
la muestra puede relajarse en las condiciones de almacenamiento seleccionadas (temperatura,
humedad y tiempo de almacenamiento). Esta relajación de entalpía está directamente relacionada
con la movilidad molecular “promedio” del material en esas condiciones. Al repetir el experimento
usando un rango de tiempos de almacenamiento, es posible determinar el cambio de entalpía versus
el tiempo de almacenamiento y, a partir de estos datos, se puede estimar el tiempo de relajación
molecular promedio a cualquier temperatura dada. El cambio de entalpía en cada punto de tiempo se
puede expresar como una fracción de la relajación de entalpía potencial total Ht,T , o la fracción
relajada expresada como ; a
continuación, la fracción relajada Hmax,T se representa en función
ajustadel
aenla
tiempo
laecuación
mayoría
de almacenamiento
de los casos,
empírica de sey,
Kohlrausch-Williams-Watts (KWW). Esto se usa para estimar el tiempo de relajación promedio (ÿ ) y
el parámetro de distribución/parámetro de función de tiempo extendido correspondiente (ÿ), Hmax,T
= CTg p (Tg ÿ T ) es el cambio de capacidad calorífica en Tg y T es el almacenamiento temperatura:
B
Ht,T t = 1 ÿ exp ÿ
(16.9)
ÿ
Hmáx,T
Una vez ajustados los datos de entalpía en la ecuación anterior, se puede obtener ÿ. La curva
ajustada se muestra en la figura 16.5. Para que este procedimiento de ajuste de curvas proporcione
datos significativos, se necesitan al menos cinco o seis puntos de datos. Por otro lado, este método
presenta algunas limitaciones en su capacidad para describir el verdadero comportamiento de
relajación debido a la suposición de que el tiempo de relajación estructural ÿ es una constante a lo largo del tiempo.
Fig. 16.5 Entalpía de fracción

recuperada versus tiempo para
sacarosa amorfa enfriada por
enfriamiento rápido a 333 K. La
línea representa el ajuste a la
ecuación de Kohlrausch-Williams-
Watts. (Reproducido con permiso
de Hancock y Shamblin 2001)
t/h
proceso de relajación. En realidad, ÿ tiende a aumentar a medida que avanza la relajación del vidrio.
Como consecuencia, si el cambio en ÿ durante la relajación es considerablemente pronunciado,
conducirá a una situación en la que ningún valor único de ÿ es suficiente para describir
adecuadamente el proceso de relajación.
En caso de que Hÿ no sea fácil de determinar, se puede estimar midiendo la capacidad calorífica
(Cp) utilizando mDSC (Six et al. 2001), donde Hÿ se puede obtener mediante Hÿ = Cp(TgÿTa), y Ta
es la temperatura de recocido o la temperatura de almacenamiento
(Hancock et al. 1995; Kakumanu y Bansal 2002).
Para superar la posibilidad de no poder medir el valor de Hÿ, el grupo del Dr. Pinal ha desarrollado
un par de métodos alternativos usando parámetros determinados por DSC (Mao et al. 2006a;
Mao et al. 2006b) y los procedimientos paso a paso se enumeran en la Tabla 16.3.
16.3.3.2 Movilidad molecular medida por espectroscopia dieléctrica
La espectroscopia dieléctrica es una herramienta muy prometedora para investigar los procesos
de relajación, especialmente porque los nuevos equipos de banda ancha pueden cubrir frecuencias
en el rango de 10ÿ4 a 1010 Hz. La introducción teórica de esta técnica se puede encontrar en la
literatura (Korhonen et al. 2008). Básicamente, se utilizan electrodos de dos tamaños diferentes y la
respuesta global, dada por la capacitancia (C), depende tanto de las características intrínsecas
(permitividad ÿ) como de la geometría de la muestra. La relación entre la capacitancia y la geometría
de la muestra viene dada por:
como
C= (16.10)
D
donde C es la capacitancia, ÿ es la permitividad y d es la geometría. Cuando se lleva a cabo el

experimento, la muestra almacenada se coloca en un soporte con electrodos conectados. Se registra
la permitividad (ÿ). Los datos de permitividad se ajustan en
Tabla 16.3 Instrucciones paso a paso sobre la determinación del tiempo de relajación usando DSC
Método 1 (82)
1 Evaluación de B y T0 a partir de la dependencia de la velocidad de exploración de Tg usando DSC T0 = Tg(1 ÿ

mmín (ln10)Tgm2 min Hÿ(Tg)
metro
),B = , mmín = 16, m = (ln10)RTg
metro
2 CP
Medición de CpTg y ÿ en Tg por DSC, ÿ = cl pags
3 0 0 C (1 - ÿ)
Cálculo de la temperatura ficticia de entalpía inicial T F de Tg y ÿ, T F
= T × T gramo 1
4 Evalúe la Tf dependiente del tiempo midiendo la entalpía recuperada usando DSC después de permitir
0 ÿ Hrelax
muestras para relajarse durante períodos de tiempo determinados, Tf = T f exp ÿ
Cp, Tg Tg
5 B
Calcule el tiempo de relajación dependiente del tiempo, ÿ = ÿ0 exp T0
V (1ÿ)
T.f.
Método 2 (83)
1 Medir Tg en función de la tasa de calentamiento (q)

2 Trazar ln q frente a 1/Tg (K), obtener la pendiente de la línea ajustada
3
Calcular la entalpía de activación, Hÿ (Tg) = 8.314*pendiente
4 Calcular el índice de fragilidad, m = Hÿ (Tg)/(2.303*8.314*Tg)

5 Calcule D y T0, D = (2.303*m2 min)/(mÿmmin), T0 = Tg*(1ÿ mmin/m)
6 Medida Cp de las formas líquida (l), de vidrio (g) y cristalina (x)
7 (Cl pÿCg )
p Calcular el parámetro ÿ, ÿ = (Cl pÿCx p
)
8 Calcular el tiempo de relajación inicial, ÿ = ÿ0 0exp DT0
T ÿ , ÿ0 = 10ÿ14, mmín = 16
T -T ( )
Tg
ecuación 16.11,
ÿS - ÿÿ ÿcc
ÿÿ = ÿÿ + + (16.11)
ÿ (1 + iÿÿ) iÿÿS
donde ÿÿ es la permitividad compleja, ÿS es el límite de baja frecuencia de la permitividad, ÿÿ

es el límite de alta frecuencia, ÿ es la frecuencia, ÿ es el tiempo de relajación, ÿ representa
la distribución de los tiempos de relajación con un valor cercano a la unidad que indica una distribución homogénea
de especies y un valor cercano a cero que indica una amplia distribución de
sustratos relajantes, y ÿdc es la contribución de conductividad de cc (Bhugra et al. 2006).
A diferencia de los métodos que usan DSC en los que se requiere almacenar la muestra de prueba a una
temperatura inferior a Tg, las muestras que usan espectrometría dieléctrica se pueden almacenar a
temperatura por encima de Tg. Esta característica hace que la prueba sea más útil en tales condiciones.
imitar las situaciones reales de almacenamiento ASD.
16.3.3.3 IMC
La microcalorimetría isotérmica (IMC) monitorea el cambio de calor en tiempo real con el tiempo transcurrido
y también se ha aplicado en la predicción de la estabilidad de ASD. El tamaño típico de la muestra para
cada medida de IMC es de aproximadamente 200 a 1000 mg. Un material térmicamente inerte, la glicerina.
en estado cristalino, se utiliza como referencia en el experimento IMC. La potencia calorífica (P),
normalmente en la unidad de ÿw/g, se controla con el tiempo y los datos se ajustan a la ecuación.
16.12,
ÿ-2 t t ÿ-1
hora(ÿ)
P=277,8 × × 1+ÿt t × 1+ ÿ1 × exp - × 1+ ÿ1
ÿ0 ÿ1 ÿ0
(16.12)
donde P es la potencia calorífica. El valor obtenido se ajusta luego a otra ecuación,
1/ (ÿ ÿ 1) /
ÿ ÿD = ÿ 0 ÿ×ÿ1 (16.13)
y ÿD es el tiempo de relajación. Este enfoque permite predecir la estabilidad en diferentes

condiciones de temperatura (Liu et al. 2002).
16.3.4 Predicción de la estabilidad física por detección de

separación de fases y cristalización
En los sistemas API-polímero, muchas veces la inestabilidad física se inicia por la separación de
fases amorfa-amorfa que termina en arreglos heterogéneos.
La cristalización de fármacos a partir de una solución sólida es la segregación de moléculas de
fármacos de los polímeros antes de la nucleación y posterior crecimiento de cristales. Por lo
tanto, la determinación de la separación de la fase del fármaco de la solución sólida puede
proporcionar una estimación de la cinética de la estabilidad física. La práctica general es colocar
la muestra a la temperatura y humedad diseñadas y detectar la separación de fases y luego la
cristalización. Los parámetros que indican la ocurrencia de separación de fases o cristalización
se caracterizan luego en diferentes intervalos de tiempo. Los resultados de diferentes intervalos
de tiempo se pueden trazar a lo largo del período de tiempo de la prueba para predecir cuándo
comenzó la cristalización o la estabilidad no cumplió con el requisito.
En la tabla 16.4 se muestra un resumen de las técnicas utilizadas para estudiar la separación de fases .
16.3.4.1 Detección de separación de fases por microscopía de fuerza atómica
La microscopía de fuerza atómica (AFM) se ha utilizado para estudios de estabilidad de

dispersiones sólidas. La presunción de usar AFM para caracterizar la separación de fases es
que la dispersión sólida recién hecha es homogénea y la superficie es lisa, y los cambios en la
rugosidad de la superficie son inducidos por la separación de fases. Una vez que se produce la
separación de fases, aumentará la rugosidad de la superficie. En la Fig. 16.2 se muestra un
ejemplo de imagen AFM. Por lo tanto, la dispersión sólida se coloca bajo AFM durante cierto
período de tiempo en condiciones de estrés. Luego, la rugosidad de la superficie se controla y
se representa gráficamente a lo largo del tiempo. Por lo tanto, la estabilidad se puede monitorear
y predecir (Lauer et al. 2011). Una versión más avanzada es AFM junto con IR (Van Eerdenbrugh
et al. 2012), que ofrece información adicional sobre la estabilidad química. La desventaja de AFM es la superficie
Tabla 16.4 Técnicas utilizadas para caracterizar la separación de fases
Método Parámetro medido Descripción ecuaciones
AFM Rugosidad de la superficie Las películas fracturadas son pre Rugosidad versus tiempo
recortado por recocido y
enfriamiento rápido
Intensidad pico Raman/IR Enfoque sensible a

obtener la homogeneidad de
la muestra
DSC Tg Determinar el número de Tg(polímero)ÿTg,T
(1 ÿ a) t = 1ÿ ,
transiciones vítreas Tg(polímero)ÿTg(inicial)
eventos con 1 Tg que indica
que no hay separación de fases [Nln (1) ÿ)]
= kt
es la constante de velocidad para estado sólido

transformación
0
Cristalinidad XRD y Medir la intensidad de @ T > Tg, log (ÿoc) = log (ÿoc )
inicio de la cristalización picos de difracción. El
1 D T0
tiempo ( ÿoc) se indica la cristalinidad +
por los picos de difracción en(10)× T-T0
nitidez
@ T < Tg, registro (ÿoc)
0 1 ÿDT0
= log (ÿ oc) +
en (10)× T ÿT0/Tf
Cuando se considera la humedad, en
0 Tg (RH)
[ÿoc (T , RH)] = log ( ÿoc) + A
T
CIG Retencion Detectar la cristalización V = [1 ÿ exp (ÿBtm)](VmáxÿV0)+V0

volumen (V) de la superficie bajo diferentes
humedad ÿ = (V - V0) / (Vmáx - V0 )
[- ln (1 - ÿ)] 1/2 = kt
ÿ = kt
ln k = ln A - Ea / RT
Microscopía de fuerza atómica AFM , calorimetría diferencial de barrido DSC , infrarrojo IR , rayos X XRD
difracción, cromatografía de gases inversa IGC
de la dispersión sólida debe ser relativamente suave; de lo contrario, no se puede detectar

por AFM a menos que se aplique pulidor de superficie. Otro inconveniente de AFM es la superficie
El área de detección es muy limitada.
16.3.4.2 Detección de separación de fases mediante mapeo Raman e IR
Se ha demostrado que el mapeo Raman es capaz de detectar la separación de fases en sistemas que
no muestran una transición vítrea detectable por calorimetría (Padilla et al. 2011).
En otras palabras, la sensibilidad de este enfoque es superior a la de DSC. La indicación de separación
de fases es la desviación en la intensidad máxima del compuesto sobre un área. Se mide escaneando
un mapa de líneas de 100 ÿm; se detecta un promedio de la intensidad máxima para el sistema de un
componente. Al restar esta intensidad promedio de la intensidad del pico apropiado en cada punto del
mapa, se obtiene una desviación de la homogeneidad. La desviación en la intensidad del pico en cada
punto del mapa se pondera en relación con la altura del pico correspondiente. Esta desviación se debe
principalmente a la separación de fases (Padilla et al. 2011) y se representa en el tiempo. Luego se
obtiene el gráfico de estabilidad. El mismo principio se aplica a la medición por IR (Rumondor y Taylor
2009).
16.3.4.3 Detección de separación de fases por cambio de Tg
La cinética de la separación de fases del fármaco se puede determinar controlando el cambio en la Tg

de la dispersión sólida. Los cambios dependientes del tiempo en los valores de Tg se usan para calcular
la fracción de la fase del fármaco separada (1ÿÿ) de las dispersiones sólidas, donde ÿ es la fracción que
permanece miscible en la dispersión sólida. La fracción del fármaco que se separa en fases en un
tiempo de almacenamiento específico (t) se calcula utilizando la relación que se muestra a continuación:
Tg(polímero) ÿ Tg,T
(1 ÿ ÿ)t = 1 ÿ (16.14)
Tg(polímero) ÿ Tg(inicial)
Aquí Tg(polímero) es la Tg del polímero, Tg,T es la Tg de la dispersión sólida bajo una determinada
condición, Tg(inicial) es la Tg de la dispersión sólida recién preparada.
Para estimar la constante de velocidad de la separación de fases, la fracción del fármaco separada en
fases se grafica frente al tiempo de almacenamiento y se obtiene un ajuste lineal usando la ecuación,
[- ln (1 - ÿ)] = kt (16.15)
donde k es la constante de velocidad para la transformación de estado sólido. Por lo tanto, se puede
estimar el tiempo de inestabilidad (Vasanthavada et al. 2005). En la figura 16.6 se muestra una ilustración .
16.3.4.4 Tendencia de cristalización medida por difracción de rayos X
El principio de usar la difracción de rayos X (polvo) (XRPD) para detectar la estabilidad es monitorear el
cambio de cristalinidad a lo largo del tiempo bajo diferentes condiciones de temperatura y humedad
(Greco et al. 2012). La ventaja de esta técnica es que la temperatura puede estar tanto por encima
como por debajo de la Tg. También se puede utilizar la difracción de rayos X de ángulo pequeño (XRD)
(Zhu et al. 2010). Se obtiene así el inicio de la cristalización, ÿoc .
Fig. 16.6 Una ilustración de

la estimación de la extensión de
separación de fases de
a griseofulvina yb
indoprofeno de la PVP
dispersiones sólidas.
(Reproducido con autorización
de Vasanthavada et al.
2005)
Al ajustar los datos de ÿoc versus temperatura en diferentes ecuaciones (ecuaciones 16.16 y 16.17),
0
según el escenario, se puede derivar el parámetro desconocido,
jefe,
ÿ D = ÿD y T0 .
Luego se predice la estabilidad a largo plazo ingresando la temperatura objetivo de nuevo a
la ecuación con parámetros ya conocidos:
1 D T0
0 ×
Log (ÿoc) = Log (ÿoc )+ (16.16)
en(10) T ÿ T0
1 ÿDT0
0 ×
Log (ÿoc) = Log (ÿoc )+ (16.17)
en (10) T ÿ T0/Tf
Una vez que se considera el efecto de la humedad, las ecuaciones se cambiarán a,
0 Tg (RH)
ln (ÿoc (T , RH)) = Log ( ÿoc) + A (16.18)
T
Aquí A es una constante A = ÿDT0/Tg

, y Tg (HR) es la Tg en esa HR.
T0
(1ÿ) T.f.
16.3.4.5 Tendencia de cristalización medida por cromatografía de gases inversa
La cromatografía de gases inversa (IGC) se ha utilizado para detectar la cristalización superficial

y predecir la estabilidad de la dispersión sólida (Miyanishi et al. 2012). El principio de CIG está
fuera del alcance de este capítulo; se anima a los lectores a leer en otros lugares. En IGC, la
muestra de la dispersión sólida se coloca en el capilar de la máquina. El vapor de disolvente se
purga continuamente sobre la superficie de la dispersión sólida recién preparada durante un
período de tiempo; el volumen del disolvente retenido en la superficie se puede medir a lo largo
del tiempo. Un volumen de retención cambiará si se produce la cristalización superficial. Por lo
tanto, el volumen de retención será una indicación de la inestabilidad de la dispersión sólida. Se
puede dibujar un gráfico de volumen de retención versus tiempo a partir de los resultados de IGC.
También se puede obtener un gráfico de cambio de volumen de retención versus temperatura si
el experimento se llevó a cabo a una temperatura diferente. Los pasos para obtener la tasa de
cristalización y finalmente la predicción de inestabilidad se muestran a continuación: Al ajustar los
datos del volumen de retención en la ecuación, se podría obtener Vmax ,
cuál es el volumen de retención cuando se completa la cristalización en la superficie:
V = [1 ÿ exp (ÿBtm)](Vmáx ÿ V0) + V0 (16.19)
donde V es el volumen de retención en el tiempo t, V0 es el volumen de retención en t = 0 y Vmax

es el tiempo de retención cuando se completa la cristalización en la superficie (t =ÿ). m y B
representan el mecanismo de reacción y la velocidad de reacción, respectivamente.
Una vez obtenida la Vmax , se ajusta a la Ec. 16.20 para obtener ÿ, que representa el
porcentaje de fármaco cristalizado en la superficie de la dispersión sólida en el tiempo t:
(V -V0)
ÿ= (16.20)
(VmaxÿV0)
Una vez que se obtiene ÿ, los datos de volumen de retención de los experimentos se ajustan a
dos ecuaciones, [ÿ ln (1 ÿ ÿ)]1/2 = kt y ÿ = kt, para determinar qué ecuación usar.
El criterio es la regresión r. Una vez decidido, k se derivaría de la regresión utilizando una de las
ecuaciones anteriores.
A continuación se ajusta k en lnk = lnA ÿ Ea/RT, en la que A es una constante, Ea es la
energía de activación, R es la constante de los gases y T es la temperatura del experimento a la
que se lleva a cabo la cristalización por dispersión sólida. . Por lo tanto, se necesitarán
experimentos a varias temperaturas para la cristalización de dispersión sólida para obtener la
ecuación. A partir del ajuste de la ecuación, se pueden derivar A y Ea .
Finalmente, la temperatura de almacenamiento derivada se puede aplicar a la ecuación lnk =
lnAÿEa/RT, para calcular el k correspondiente. Una vez que k está disponible, se puede obtener
la tasa de cristalización y se puede hacer la predicción de estabilidad en base a eso.
16.4 Programas de Estabilidad
Debido a la complejidad de los factores que interactúan en la estabilidad de los TEA, los estudios
a menudo se llevan a cabo centrándose en uno o unos pocos parámetros a la vez. Como
consecuencia, existen diferentes opciones sobre la priorización de los diferentes factores de impacto para
identificar el mecanismo subyacente de la inestabilidad y evaluar enfoques para inhibir la cristalización.

Aquí queremos compartir con los lectores nuestra justificación para un programa de estabilidad sofisticado
que proporciona una comprensión bastante general.
Como se discutió en la Secc. 18.3, hay varios modelos disponibles y se pueden aplicar con cantidades
limitadas de datos experimentales en combinación con descriptores moleculares calculados. Estos
modelos son extremadamente valiosos en la etapa inicial de desarrollo de la API. Se puede tomar una
decisión rápida con respecto a si ASD es un enfoque aplicable para el candidato. Una vez que se
responde a esta pregunta, el siguiente paso es la selección de un polímero apropiado. Si se necesitan
otros aditivos, por ejemplo, un tensioactivo para mejorar la capacidad de fabricación o mejorar el
rendimiento farmacocinético (PK), se debe evaluar la implicación en la estabilidad del sistema. Las
diferentes formulaciones desarrolladas pueden clasificarse en función de su estabilidad en condiciones
severas de temperatura y humedad. Cuando se finaliza la composición del ASD, se utiliza una prueba de
estrés más sistemática para comprender el riesgo de recristalización.
Aunque los cambios en las propiedades fisicoquímicas en general aparecen de manera no lineal, las
pruebas de estrés normalmente son suficientes para evaluar los riesgos, lo que brinda confianza a los
científicos de formulación para estimar la estabilidad del producto farmacéutico.
Hay muchos enfoques que existen para obtener información mecanicista del mecanismo de
estabilidad desde los puntos de vista termodinámico y cinético, como se discutió anteriormente. Estos
enfoques normalmente requieren una comprensión sólida de la instrumentación involucrada y la
interpretación de los datos puede no ser siempre sencilla.
Además, no todos estos enfoques están fácilmente disponibles en los laboratorios de formulación de la
mayoría de las compañías farmacéuticas. En cambio, son más propensos a la investigación académica.
En un enfoque más conservador, en lugar de predecir la estabilidad, normalmente se lleva a cabo un
programa de estabilidad en condiciones de estrés. En un programa típico de estabilidad, la formulación
amorfa adecuada debe exhibir estabilidad a largo plazo con respecto a las propiedades del estado sólido,
así como la integridad química (Verreck et al. 2003). El ASD finalizado se puede producir a través de un
método de procesamiento apropiado y las muestras amorfas se muelen ligeramente antes del
almacenamiento para su evaluación. Aunque varía de un laboratorio a otro, de una compañía a otra, un
conjunto común de condiciones de estrés generalmente incluiría 4 ÿC, 25 ÿC, 50 ÿC, 80 ÿC, 25 ÿC/60 %
HR y 37 ÿC/75 % de HR con puntos de tiempo que van desde un día hasta seis meses o dos años.
En cada punto de tiempo bajo cada condición de estrés, la muestra se analiza usando XRPD, DSC y/o
FTIR como se ilustra arriba. En la fase tardía del desarrollo del fármaco, la estabilidad a largo plazo se
lleva a cabo durante años para controlar la estabilidad mediante XRD o DSC.
En este caso, el objetivo no es predecir sino evaluar la estabilidad en tiempo real.
Además de la evaluación de la estabilidad de ASD con el objetivo de desarrollar productos
farmacéuticos, la formulación de ASD también debe mantener la sobresaturación durante la ventana de
disolución in vivo para lograr la mejora de la solubilidad y optimizar la absorción del fármaco.
En caso de estudios preclínicos, la estabilidad de la suspensión también puede ser importante. La

estabilidad de la suspensión de ASD se lleva a cabo para respaldar los estudios farmacocinéticos y/o
toxicológicos. El vehículo de suspensión preferido es aquel en el que el API permanecería amorfo durante
un máximo de 4 a 6 horas a temperatura ambiente.
Conclusiones
El enfoque ASD es de gran interés debido al potencial para mejorar la biodisponibilidad

oral, particularmente para un API con poca solubilidad acuosa. Al mismo tiempo, estos son
sistemas desafiantes con respecto a la estabilidad química y física debido a su estado de
alta energía en comparación con sus contrapartes cristalinas. La estabilidad química y física
de ASD es la clave para su exitoso desarrollo y comercialización. La comprensión
fundamental de los aspectos termodinámicos y cinéticos es esencial para garantizar un
diseño de formulación racional y sólido. En este capítulo, nos hemos centrado en la
estabilidad física de ASD y discutimos los factores que afectan la estabilidad física, las
herramientas de predicción disponibles y los enfoques aplicables para mejorar la estabilidad,
así como los programas prácticos de estabilidad adecuados para las diferentes etapas del
desarrollo de ASD.
Aunque la formulación de un fármaco para el TEA tiene riesgos de estabilidad
inherentes, presenta oportunidades significativas. La tarea de los científicos de formulación
radica en el diseño de la matriz ASD con API, portador hidrofílico y/o surfactante que ofrezca
una solución de API supersaturada en el tracto gastrointestinal con suficiente estabilidad
además de una matriz de formulación estable en condiciones de almacenamiento estándar.
Con una mayor comprensión mecánica de la inestabilidad, el avance en la precisión y
accesibilidad de las tecnologías analíticas modernas y el desarrollo del procesamiento
posterior, los riesgos intrínsecos se pueden mitigar con éxito para permitir la explotación
total de las estrategias de formulación de dispersión sólida.
Agradecimientos Los autores desean expresar su agradecimiento a la Dra. Quanying Bao de Novartis por
sus útiles debates y su ayuda con la corrección de pruebas.
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capitulo 17
Consideraciones regulatorias en el
desarrollo de dispersiones sólidas amorfas
Ziyaur Rahman, Akhtar Siddiqui, Abhay Gupta y Mansoor Khan
17.1 Introducción
La dispersión sólida amorfa (ASD) brinda la oportunidad de mejorar la biodisponibilidad y el

rendimiento terapéutico al mejorar las propiedades fisicoquímicas de los fármacos poco solubles
en agua. En general, una forma amorfa del fármaco tiene una mayor solubilidad, así como una
mayor velocidad de disolución y extensión que su contraparte cristalina debido a su capacidad
para producir una alta sobresaturación en condiciones acuosas (Ivanisevic et al.
2009; Tobin et al. 2009). Por otro lado, las estrategias de administración de fármacos no
cristalinos, como los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes o cosolventes,
son formas de dosificación líquidas o semisólidas que tienen un alto costo de fabricación y un
nivel indeseablemente alto de tensioactivos y/o solventes, que a veces pueden no ser aceptables.
a las autoridades reguladoras (Fatouros et al. 2007; Gao y Morozowich 2005). Aunque los
materiales amorfos poseen arreglos de orden de corto alcance similares a los cristales, carecen
de las características de simetría oriental traslacional de largo alcance de las moléculas
cristalinas. Esto hace que los sistemas amorfos sean inherentemente metaestables o termodinámicamente inest
Por esta razón, estos sistemas tienen una tendencia a transformarse en fase a su forma cristalina
estable durante el almacenamiento, el uso, las pruebas de disolución y/o la ingestión oral
(Ivanisevic et al. 2009; Tobyn et al. 2009). Así, la reversión cristalina niega las ventajas de
solubilidad y disolución del sistema amorfo. Este es un gran desafío para los fabricantes
farmacéuticos para mantener el fármaco en forma amorfa en la dispersión sólida para cumplir
con las especificaciones de calidad y garantizar una respuesta in vivo constante. Este desafío
se agrava para los ASD en dosis bajas como el tacrolimus (Prograf; Janssens y Van den Mooter
2009; Van den Mooter 2009) porque es difícil monitorear la desvitrificación en las formas de
dosificación finales. Es un desafío regulatorio monitorear y controlar un producto farmacéutico
de este tipo, ya que a menudo el producto cumple con las especificaciones de calidad en el
momento de su lanzamiento, pero luego falla en la calidad.
M. Khan ( ) · Z. Rahman · A. Siddiqui · A. Gupta División de

Investigación y Calidad de Productos, Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos,
Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., MD, EE. UU. Correo electrónico: Mansoor.Khan@fda.
hhs.gov

N. Shah et al. (eds.), Dispersiones sólidas amorfas, Avances
en ciencia y tecnología de entrega, DOI 10.1007/978-1-4939-1598-9_17
546 Z. Rahman et al.
pruebas de control como la disolución, a medida que el producto envejece durante el almacenamiento
o uso. El motivo de la discrepancia en los resultados de las pruebas de control de calidad se debe al
hecho de que el producto puede ser completamente amorfo o tener un contenido amorfo más alto
cuando se prueba inicialmente, pero su porcentaje amorfo cambia con el tiempo, ya que los productos
ASD son termodinámicamente inestables (Ivanisevic et al. 2009 ). , Tobyn et al. 2009). Además, los
medicamentos de dosis baja también pueden tener problemas de mezcla y uniformidad de contenido.
Esto puede hacer que tales productos farmacéuticos sean inseguros e ineficaces si no se entienden
y procesan bien. En el pasado, la FDA retiró del mercado varios productos ASD debido a problemas
de seguridad y eficacia. En 2012, una empresa farmacéutica retiró del mercado su cápsula comercial
de tacrolimus (versión genérica de Prograf) debido a que no cumplía con las especificaciones de calidad.
De manera similar, hubo casos de productos liofilizados retirados del mercado debido a partículas en
el producto reconstituido. Estas partículas eran el fármaco cristalizado que no se disolvió en la
reconstitución (Guo et al. 2013; FDA recuerda 2013). Un enfoque estructurado para el desarrollo de
productos utilizando calidad por diseño (QbD) debería dar como resultado un producto de buena
calidad. QbD es un nuevo paradigma de desarrollo de productos en el que la calidad está integrada
en el producto en lugar de ser confirmada por pruebas de control de calidad. Se trata de comprender,
monitorear y controlar los factores que podrían afectar los atributos críticos de calidad (CQA) del
producto mediante el uso de nuevas tecnologías y herramientas matemáticas (análisis multivariante;
Rosencrance 2011). En este capítulo se revisan los aspectos regulatorios de la ASD.
17.2 NDA contra usted
La solicitud de un nuevo medicamento se denomina solicitud de nuevo medicamento (NDA) y se

envía a la Oficina de Evaluación de la Calidad de Nuevos Medicamentos (ONDQA). De manera
similar, la solicitud de medicamento genérico se denomina solicitud abreviada de medicamento nuevo
(ANDA) y se presenta a la Oficina de Medicamentos Genéricos (OGD). Un producto genérico es la
versión equivalente o imitación del medicamento original, el medicamento listado de referencia (RLD,
por sus siglas en inglés) aprobado por la FDA. Los fabricantes de medicamentos genéricos deben
demostrar que su producto es farmacéuticamente equivalente y bioequivalente y, por lo tanto,
terapéuticamente equivalente al RLD. Los productos genéricos también deben estar debidamente
etiquetados y fabricados de acuerdo con las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP; FDA-
ANDA 2013). La información sobre la equivalencia terapéutica de los medicamentos genéricos está
disponible en el Libro naranja electrónico (FDA-Orange Book 2013). Las principales diferencias entre
NDA (completa) y ANDA (abreviada) se relacionan con datos preclínicos y clínicos que no son
necesarios para la solicitud de medicamentos genéricos. Dado que la NDA ya ha establecido la
seguridad y la eficacia del fármaco, el patrocinador de la ANDA no tiene que repetir estos estudios
(FDA-NDA 2013; FDA-ANDA 2013). Esto se basa en la suposición de que cuando se administra un
producto genérico terapéuticamente equivalente, será seguro, eficaz y biodisponible (velocidad y
extensión) en cuanto a la RLD. Los requisitos de presentación de datos de ANDA y NDA son los
mismos, además de los diferentes requisitos sobre datos preclínicos y clínicos. Estos incluyen
química, fabricación, controles, pruebas y etiquetado. Es responsabilidad de los patrocinadores de
ANDA demostrar
17 Consideraciones reglamentarias en el desarrollo de dispersiones sólidas amorfas 547
que su producto cumple con el mismo estándar de calidad que el de RLD. aplicación de drogas
para RLD y productos genéricos se presentan en documento técnico común (CTD)
formato diseñado por la Conferencia Internacional de Armonización (ICH). CTD
contiene cinco módulos y cada módulo trata la información específica del
solicitud. El Módulo 1 contiene información administrativa y de prescripción como
información de la etiqueta, el módulo 2 contiene descripciones generales y resúmenes, el módulo 3 contiene
información sobre los aspectos de fabricación y control de calidad de los productos farmacéuticos,
el módulo 4 contiene datos de estudios no clínicos y el módulo 5 contiene informes de estudios clínicos
(FDA-eCTD 2003).
17.3 Calidad por diseño
Un producto de calidad farmacéutica es “un producto libre de contaminación y que ofrece de forma
reproducible los beneficios terapéuticos prometidos en la etiqueta al consumidor”
(Woodcock 2004). El enfoque tradicional del desarrollo farmacéutico puede ser
llamada calidad por prueba (QbT) en la que se aseguran las cualidades de los productos farmacéuticos
por una batería de pruebas de control de calidad. La FDA garantiza la calidad del producto al hacer más estrictas las
especificaciones que se basan en las propiedades de la exposición o lotes clínicos.
Este enfoque se basa en la suposición de que una especificación más estricta podrá
detectar diferencias entre lotes si hay cambios en la formulación y/o parámetros de proceso. Las
especificaciones más estrictas implican un mayor número de pruebas para
para cumplir con el estándar de calidad. Sin embargo, la FDA entendió que el aumento de las pruebas no
no necesariamente aumentar o mejorar la calidad del producto. En un enfoque más nuevo
para el desarrollo farmacéutico, la FDA enfatiza que la calidad debe construirse
en el producto a partir de la etapa de desarrollo del producto en lugar de la calidad confirmada mediante
pruebas al final de la etapa de fabricación. Este nuevo enfoque se llama
calidad por diseño (QbD) según lo define el documento ICH Q8 (R2) “un enfoque sistemático para el
desarrollo que comienza con objetivos predefinidos y enfatiza el producto
y comprensión de procesos y control de procesos, basados en ciencia sólida y calidad
gestión de riesgos” (ICH-Q8(R2) 2009). El objetivo general del concepto QbD es
desarrollar productos de calidad desde la etapa de concepción del desarrollo del producto. La calidad
predefinida del producto se puede lograr y mantener durante todo el ciclo de vida
del producto utilizando el principio QbD. Esto implica una comprensión, un seguimiento y un control
exhaustivos del principio activo, los excipientes, los procesos y el sistema de envasado.
utilizando herramientas QbD como evaluación de riesgos, diseño de experimentos, análisis de procesos
(PAT) y análisis multivariante. Además, un mayor conocimiento sobre
la calidad y el rendimiento del producto se pueden obtener utilizando estas herramientas que permiten
estudiar la gama de atributos de los materiales, los métodos de fabricación y los parámetros del proceso.
El conocimiento obtenido a través de QbD ayuda a establecer el espacio de diseño, las especificaciones,
y controles de fabricación. Aquellos aspectos del principio activo, excipientes, envase
sistemas de cierre y procesos de fabricación que son críticos para la calidad del producto
debe determinarse y controlarse. De manera similar, los parámetros críticos de formulación y proceso que
pueden contribuir a la variación en la calidad del producto y, por lo tanto, in vivo
el desempeño debe ser entendido y controlado. Como se ilustra en el documento ICH-Q8(R2), el

elemento de QbD incluye:
• Perfil de producto objetivo de calidad

• Evaluación de riesgos • Atributos
críticos de calidad
- Substancia de droga
– Polímeros y/o excipientes
– Relación amorfa/cristalina
– Disolución •
Proceso de fabricación •
Gestión de riesgos de calidad •
Espacio de diseño • Estrategia de
control
Algunos de estos elementos y sus subpartes se describirán en detalle en las siguientes secciones.
17.3.1 Perfil de producto objetivo de calidad
Según ICH-Q8 (R2), QTPP es “un resumen prospectivo de las características de calidad de un
producto farmacéutico que idealmente se logrará para garantizar la calidad deseada, teniendo en
cuenta la seguridad y eficacia del producto farmacéutico” (ICH-Q8 (R2) 2009).
Es un elemento esencial de QbD que elabora los criterios de diseño de un producto farmacéutico
previsto. Además, forma la base para el desarrollo de CQA, parámetro de proceso crítico (CPP) y
estrategia de control. También constituye la base de las estrategias que se adoptarán para garantizar
la calidad, la seguridad y la eficacia del producto farmacéutico. Los siguientes son los QTPP según
ICH-Q8(R2): uso clínico, vía de administración, forma de dosificación, sistemas de administración,
concentración de la dosificación, sistema de cierre del recipiente, liberación o administración de la
fracción terapéutica, atributos que afectan las características farmacocinéticas (p. ej., disolución,
rendimiento aerodinámico) y los criterios de calidad del producto farmacéutico (p. ej., esterilidad,
pureza, estabilidad y liberación del fármaco) apropiados para el producto comercializado previsto.
Básicamente, QTPP sienta las bases del diseño y la optimización de productos y procesos. También
incluye características de rendimiento del producto relevantes para el paciente, como análisis,
disolución, proporción amorfa/cristalina (A/C), uniformidad del contenido, impurezas y perfil de
estabilidad, etc. Curiosamente, la diferencia de implementación de QbD en los productos NDA y
ANDA es visible en este escenario. QTPP de NDA generalmente se determina antes o durante el
progreso del desarrollo del producto farmacéutico. Por otro lado, QTPP ya se ha establecido a partir
de la caracterización, etiquetado y datos clínicos de la RLD para la ANDA. Además, se espera que el
producto genérico tenga el mismo QTPP que el RLD, pero puede implementarlo y lograrlo utilizando
diferentes enfoques de formulación o diseño.
17.3.2 Atributos de calidad críticos
El atributo crítico de calidad (CQA) según el documento ICH-Q8(R2) es una “característica física,
química, biológica o microbiológica que debe estar dentro del rango o distribución límite apropiado
para garantizar la calidad deseada del producto” (ICH Q8(R2) ) 2009). La identificación de los CQA
se realiza a través de la evaluación de riesgos de calidad, que es parte de la gestión de riesgos de
calidad, como se describe en el documento ICH-Q9 (ICH-Q9 2009). El conocimiento previo del
producto también se considera en la evaluación de riesgos y forma la base para vincular los CQA
con su seguridad y eficacia. Con base en la evaluación de riesgos de calidad, los CQA pueden
organizarse en orden de importancia. Los CQA identifican y vinculan los atributos de materiales
críticos (CMA) y los parámetros del proceso con el QTPP del producto farmacéutico.
Abarca tanto los aspectos del rendimiento del producto como los determinantes del rendimiento del
producto. En general, se considera que los CQA son los atributos del principio activo, los excipientes
(polímeros) y los productos farmacéuticos finales, pero también pueden incluir los CQA de los
productos intermedios del medicamento. Los CQA de un producto farmacéutico pueden incluir
aquellas características que afectan la pureza, la concentración, la liberación del fármaco y la
estabilidad, por ejemplo, análisis, perfil de impurezas, estabilidad acelerada, disolución y relación A/
C, etc. Más específicamente, para ASD, es importante Los CQA son disolución y relación A/C. Estos
CQA también pueden ser importantes para los ASD intermedios a fin de controlar y mantener la
calidad del producto final durante su vida útil prevista. Los intermedios ASD podrían ser gránulos
primarios que contienen una dispersión sólida de fármacos y polímeros y/o excipientes antes de
mezclarlos con otros ingredientes de la formulación tales como diluyentes, lubricantes y deslizantes,
etc. para formular tabletas/cápsulas.
17.3.2.1 Sustancia farmacológica
Las propiedades del fármaco deben evaluarse cuidadosamente. Estas propiedades dictarán los
excipientes, el método y la selección del proceso para el producto ASD. Las propiedades a considerar
son la solubilidad en solventes orgánicos y acuosos, miscibilidad con polímeros, punto de fusión,
tamaño de partícula y estabilidad térmica. Estas propiedades determinan la capacidad de fabricación,
el rendimiento del producto y la estabilidad a largo plazo. Por ejemplo, la extrusión por fusión en
caliente no se puede utilizar para moléculas de fármacos térmicamente lábiles (Forster et al. 2001;
Vasconcelos et al. 2007; Leuner y Dressman 2000). Por otro lado, para el proceso de secado por
aspersión, la solubilidad del fármaco determina la selección del solvente así como la temperatura del
proceso de entrada (Vasconcelos et al. 2007; Leuner y Dressman 2000).
17.3.2.2 Polímeros y/o Excipientes
Los polímeros o formadores de matriz son los ingredientes principales de las formulaciones de ASD
y deben cumplir con los requisitos reglamentarios. Deben ser materiales de calidad alimentaria o
farmacéutica e incluir materiales en la categoría "Generalmente considerados como seguros" (GRAS).
La lista de excipientes/polímeros seguros y su nivel de porcentaje que se puede usar de manera
segura en la formulación se encuentran en la base de datos de ingredientes inactivos de la FDA (FDA-IIG
Tabla 17.1 Productos comerciales de dispersión sólida amorfa
Comercial Polímero Droga Forma de dosificación Fabricantes

nombre
Kaletra® copovidona Lopinavir/ritonavir Tableta Laboratorios Abbott
Gris-PEG® Polietilenglicol griseofulvina Tableta Pedinol Pharmacal

Inc.
CesametTM Polivinil pirrolidona Nabilona Cápsula Céuticos de Valeant

Pharma
Sporanox® Hidroxipropilmetilo itraconazol Cápsula Janssen

celulosa Pharmaceutica
Intelence® Hidroxipropilmetilo etravirina Tableta Tibotec Pharma

celulosa ceuticos
Certican® Hidroxipropilmetilo everolimus Tableta Novartis

celulosa
Isoptina SR-E Hidroxipropilmetilo verapamilo Tableta abad

celulosa
hidroxipropilo
celulosa
Prograf® Hidroxipropilmetilo Tacrolimus Cápsula Astellas

celulosa
lista 2013). Los polímeros utilizados en los productos ASD comerciales (Tabla 17.1) incluyen copovidona
(Chandwani y Shuter 2008; Janssens y Van den Mooter 2009;
FDA-Kaletra® 2013), polietilenglicol (Janssens y Van den Mooter 2009; FDA Gris-PEG® 2013),
polivinilpirrolidona (PVP; Janssens y Van den Mooter 2009;
FDA-CesametTM 2013), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC; Janssens and Van
den Mooter 2009; Vajna et al. 2011; FDA-Intelence® 2013; FDA-Sporonox® 2013;
Informe de evaluación de la EMA de 2011; FDA-Prograf® 2013) e hidroxipropilcelulosa
(HPC; Vajna et al. 2011; Janssens y Van den Mooter 2009). La selección de los
El polímero depende también de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, el proceso de fabricación
y su capacidad de fabricación, ya que es uno de los determinantes de los CQA de los TEA. El
Las propiedades de un polímero que se va a evaluar como componente de la formulación ASD son
tipo de polímero, peso molecular, polidispersidad, concentración o cantidad, número
del polímero en la formulación, punto de fusión y/o temperatura de transición vítrea
(Tg), grado de miscibilidad con el fármaco, solubilidad en disolvente, tamaño de partícula,
higroscop icidad, compatibilidad con el fármaco y otros excipientes de la formulación, presencia
o ausencia de las interacciones intermoleculares (química del polímero), mecánica
propiedades y estabilidad química (Konno y Taylor 2006; Ingkatawornwong et al.
2001; Van Eerdenbrugh y Taylor 2010; Padden et al.2011 ).
Se ha demostrado que las conformaciones de polímeros influyen en el rendimiento de ASD (Al-Obaidi
et al. 2009; Seis et al. 2004). De manera similar, el peso molecular del polímero influye
la solubilidad, disolución (velocidad y extensión), estabilidad física y química (Wu et al.
2011). Se informa de la correlación entre la disminución del peso molecular del polímero y el
aumento de la velocidad de disolución del fármaco. Esto está relacionado con el hinchamiento, la
viscosidad y el espesor de la capa de difusión del polímero (Tantishaiyakul et al. 1999; Hilton y
Summers 1986). Se observaría una velocidad de disolución más alta en polímeros de peso
molecular más bajo debido a una capa de difusión delgada, mientras que un peso molecular más
alto da una velocidad de disolución más baja que proporciona una capa de difusión gruesa alrededor
de las partículas que actúa como una barrera física. Por el contrario, el polímero de mayor peso
molecular evita la transformación física a una forma cristalina estable durante las pruebas de disolución (Kogermann
2013). De manera similar, las características de miscibilidad del fármaco y el polímero son muy
importantes, ya que afectarán la propensión a la desvitrificación del sistema. La probabilidad de
cristalización o separación de fases del fármaco es menor en un sistema miscible en comparación
con un sistema parcialmente miscible o inmiscible (Ivanisevic 2010; Qian et al. 2010). La miscibilidad
también depende de las interacciones intermoleculares entre el fármaco y los polímeros.
Además, estas interacciones intermoleculares aumentan aún más la estabilidad física de los
sistemas amorfos (Tobyn et al. 2009). La propensión del material a formar una dispersión sólida
miscible podría predecirse a partir de la estructura química del fármaco y los polímeros/excipientes.
Otros factores que afectan la miscibilidad son la temperatura y la presencia de otros ingredientes
en la formulación, incluida el agua. Los sistemas miscibles están indicados por una sola transición
en los estudios de DSC, pero hay informes en la literatura del sistema de fases separadas que
muestran una sola transición térmica (Lodge et al. 2006; Krause e Iskandar 1978). Es importante
confirmar la miscibilidad con otras herramientas analíticas, como la difracción de rayos X en polvo
y modelos computacionales (Ivanisevic et al. 2009; Newman et al. 2008). Los polímeros más
utilizados para el ASD son hidrofílicos e higroscópicos. La higroscopicidad del polímero afecta la
estabilidad a largo plazo de la ASD, por ejemplo, la ASD de felodipino con succinato de acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) es más estable que la PVP. Esto probablemente se deba a la
mayor higroscopicidad de la PVP, que aumenta la movilidad molecular y, por lo tanto, la cristalización
(Rumondor et al. 2009). El agua actúa como agente plastificante (Hancock y Zografi 1994; Zhang y
Zografi 2001) y cambia la fuerza motriz de la cristalización. También compite por los enlaces de
hidrógeno y la interacción intermolecular entre el fármaco y los polímeros/excipientes (Marsac et al.
2008).
La proporción de fármaco a polímero se selecciona en función de las propiedades del polímero

y el método de fabricación. La proporción seleccionada debe ser conveniente para procesar y
permitir que el intermedio se procese en forma de dosificación de tableta o cápsula. El mayor
desafío de una dispersión sólida es mantener el fármaco en forma amorfa. Esto se puede lograr
hasta cierto punto usando niveles bajos de fármaco y altos de polímero. Por otro lado, si los
polímeros/excipientes seleccionados promueven interacciones químicas, su alto nivel producirá
interacciones químicas extensas, poca estabilidad y degradaciones. Por lo tanto, se debe mantener
el equilibrio para producir un sistema física y químicamente estable, ya que la termodinámica de las
fuerzas impulsoras de cristalización/desestabilización depende de la carga de fármaco, la solubilidad
y miscibilidad del fármaco-polímero y su Tg (Marsac et al. 2006a, b).
Los fármacos amorfos son termodinámicamente inestables y vuelven a su forma cristalina
estable. Se caracterizan por un evento térmico único llamado temperatura de transición vítrea, Tg.
Estos sistemas exhiben una mayor movilidad molecular por encima de su Tg. Una
El método para aumentar la estabilidad física de un sistema amorfo es aumentar la Tg del

fármaco incorporando polímeros/excipientes de alta Tg . A temperaturas por debajo de la
Tg, los sistemas amorfos tienen una baja movilidad molecular y, por lo tanto, una menor
probabilidad de reorientación molecular, generación de núcleos cristalinos y crecimiento.
En general, la cristalización implica la agrupación de la masa crítica del fármaco, el
alineamiento y la reorientación para formar una red cristalina (Marsac et al. 2006a). La
mezcla de fármacos con polímeros previene y/o disminuye la cristalización por uno o más
de los siguientes mecanismos: aumento de la Tg del fármaco, disminución del potencial
químico del fármaco (Hancock et al. 1995), aumento de la energía de activación para la
cristalización (Marsac et al. al. 2006b), proporcionar una barrera cinética contra la
cristalización (Crowley y Zografi 2003) y/o impedir el transporte del fármaco a la fase de
cristalización (Marsac et al. 2006a). Estos mecanismos influyen en la fuerza impulsora de
la cristalización del fármaco. Se propone que si la temperatura de almacenamiento es de al
menos 50 K por debajo de la Tg, la fase amorfa será estable durante muchos años (Newman
et al. 2012; Hancock et al. 1995). Sin embargo, es difícil predecir la estabilidad de ASD
basándose únicamente en la Tg , por ejemplo, la indometacina amorfa es más estable que
el fenobarbital amorfo, aunque ambos tienen la misma Tg (Fukuoka et al. 1989) y la
felodipina amorfa muestra un comportamiento similar, que es más estable . que la nifedipina
amorfa (Marsac et al. 2006b). Otro factor muy importante a considerar al predecir el
potencial de desvitrificación del ASD es la química del polímero, como el tipo y el número
del grupo químico capaz de formar enlaces iónicos y/o de hidrógeno con las drogas. Los
polímeros/excipientes y los fármacos podrían interactuar por enlace iónico (entre ácido y
base, Yoo et al. 2009), enlace de hidrógeno, fuerzas de van der Waals y apilamiento k–k
(Ghebremeskel et al. 2006). Las interacciones intermoleculares entre los componentes son
lo suficientemente fuertes como para superar la energía de la red cristalina para garantizar
un sistema estable y homogéneo. Por ejemplo, la PVP es un polímero de uso común debido
a su alta temperatura de transición vítrea y su capacidad para formar enlaces de hidrógeno,
lo que evita la cristalización del fármaco en el TEA (Taylor y Zografi 1997). Basado en el
mismo principio, se ha propuesto un enfoque coamorfo para aumentar la estabilidad física
en la que dos fármacos o un fármaco y una molécula pequeña se coprocesan para producir
un sistema amorfo y se estabilizan mediante interacciones intermoleculares (Chieng et al. 2009; Lobmann
El TEA bicomponente frente al multicomponente también influye en la estabilidad física.
Multicomponente ofrece ventajas en términos de entalpía al maximizar la posibilidad de
interacciones intermoleculares (enlaces de hidrógeno, fuerzas ion-ion e ion-dipolo) y su
intensidad. También reduce la entropía, mejorando así la estabilidad física. El mecanismo
de la mejora en la estabilidad física implica un efecto antiplastificante, que se indica por un
aumento en la Tg y las interacciones intermoleculares. Otra ventaja del ASD multicomponente
es la mejora de la solubilidad/disolución, ya que un polímero estabiliza el estado sólido y el
otro evita la cristalización mediada por la solución durante la disolución o en el fluido
gastrointestinal (Sakurai et al. 2012a) o la procesabilidad. La selección del componente
adicional se basa en la evaluación del componente individual y binario. El otro componente
podría ser otro polímero o excipiente (surfactantes, agentes humectantes, ácido orgánico,
base orgánica o diluyentes; Ghebremeskel et al. 2006; Sakurai et al. 2012a; Huang et al.
2008; Al-Obaidi et al. 2011) . Uno de los requisitos de los ingredientes ASD multicomponente
es mutuo.
compatibilidad. No deben promover la degradación del fármaco ni aumentar la generación

de impurezas que afectarán la seguridad y/o eficacia del producto. Los tensioactivos
comúnmente utilizados en el ASD multicomponente son Tween® 80, Span® 80, succinato
de polietilenglicol 1000 con vitamina E (succinato de D-ÿ-tocoferilo polietilenglicol 1000) o
Cremophor® (Shamblin et al. 1998; Newman et al. 2008 ). ).
17.3.2.3 Relación amorfa/cristalina
El rendimiento superior in vivo del producto farmacéutico ASD se debe a la presencia de un

medicamento total o parcialmente amorfo en estos productos en comparación con su producto
farmacéutico cristalino. Además, el rendimiento in vivo del ASD puede estar relacionado con
la relación A/C, y mantener esa relación a lo largo de su vida útil garantizaría una respuesta
farmacológica consistente. Por lo tanto, es muy importante comprender la formulación y los
parámetros del proceso que posiblemente podrían cambiar la relación A/C en el producto
final. Al mismo tiempo, el control de esta relación también es fundamental durante el
desarrollo del producto, ya que puede señalar qué factores de formulación y/o proceso deben
cambiar y controlar. Del mismo modo, el control posterior a la aprobación de la proporción
también es importante, ya que puede predecir cuándo el producto se vuelve inseguro o
ineficaz de usar. El monitoreo y la medición de la relación A/C deben realizarse utilizando
herramientas analíticas adecuadas. Esta es una de las especificaciones de los productos
basados en ASD en la presentación de NDA/ANDA a la FDA como medida de seguridad y
eficacia del producto. La difracción de rayos X en polvo es la técnica más utilizada porque es
la más definitiva para identificar y proporcionar un método cuantitativo para medir el fármaco
cristalino en el sistema amorfo. La técnica es muy simple y no destructiva, con la capacidad
de detectar cristalinidad a un nivel tan bajo como 5 %. El material cristalino mostrará fuertes
difracciones correspondientes a la disposición molecular en la red cristalina, mientras que el
material amorfo muestra un halo amorfo y un patrón de difracción difuso debido a la falta de
orden cristalino a nivel molecular (Shah et al. 2006). En el caso del producto intermedio ASD,
se mezcla con otros ingredientes de la formulación y se diluye en el producto farmacéutico
final, lo que genera desafíos en la determinación de la relación A/C, especialmente para el
medicamento de dosis baja. Otro problema surge debido a la superposición de los picos
cristalinos de los otros componentes de la formulación que pueden interferir con los picos del
fármaco. En tales casos, puede ser más fácil determinar la relación A/C en el producto
intermedio que en el producto final o usar otras técnicas de espectroscopia como el infrarrojo
de Fourier, el infrarrojo cercano o la espectroscopia Raman junto con métodos quimiométricos
como el análisis de componentes principales. y análisis de mínimos cuadrados parciales, que
pueden amplificar y separar los picos del fármaco de los excipientes (Zidan et al. 2012).
17.3.2.4 Disolución
La disolución es un CQA muy importante del ASD y se puede utilizar para configurar el QTPP
del producto. Aunque la disolución no simula las condiciones in vivo reales que encontraría
la forma de dosificación después de la ingestión oral, se puede usar como una calidad in vitro.
prueba de control con un vínculo indirecto con el rendimiento clínico. El cambio en la velocidad y
extensión de la disolución indica un cambio en el producto durante la vida útil o un cambio en la
formulación y/o los parámetros del proceso. Es un buen indicador del rendimiento in vivo del
producto ASD. Por ejemplo, el comportamiento de disolución podría predecir el potencial de
transformación de fármacos amorfos en condiciones in vivo. Siempre existe el riesgo de
precipitación/cristalización del fármaco debido al fenómeno de sobresaturación exhibido por un
fármaco amorfo que hace que una parte del fármaco no esté biodisponible. Esto está relacionado
con la sobresaturación intraluminal del fármaco. Los ASD adecuadamente formulados deben
mantener la concentración sobresaturada intraluminal durante el tiempo suficiente para que pueda
tener lugar una absorción epitelial suficiente (Hancock 2002; Hancock y Parks 2000; Bikiaris 2011).
El método de disolución del producto ASD debe tener capacidad de discriminación. Los
métodos de disolución comúnmente usados para dispersiones sólidas son el aparato USP 1
(método de paleta) y el aparato 2 (método de cesta). El aparato 3 (cilindro recíproco) y el aparato
4 (célula de flujo) también se pueden usar, ya que proporcionan condiciones de sumidero para
fármacos de baja solubilidad y tienen una disposición para cambiar el pH de los medios durante
la disolución para simular condiciones gastrointestinales (Newman et al. . 2012). En general, la
velocidad de agitación utilizada es de 50 rpm para el método de paletas y de 100 rpm para el método de canasta.
Se puede usar una velocidad de agitación más baja o más alta siempre que pueda discriminar el
efecto de la formulación, el proceso, las variables de fabricación y el cambio en la proporción
amorfa/cristalina del fármaco en el producto ASD. Además, la disolución generalmente se lleva a
cabo en condiciones de fregadero, que se define como tres veces el volumen de medios de
disolución necesarios para lograr la saturación del fármaco (USP34-NF29 2006). Otra forma de
seleccionar el tipo de medio de disolución y el volumen es mediante la relación dosis-solubilidad.
Es la dosis del fármaco soluble en 250 ml de medio (Xia et al. 2010). También es posible ejecutar
la disolución en condiciones de no hundimiento cuando el fármaco es poco soluble, ya que la
dispersión sólida proporciona una condición de sobresaturación, pero los medios de disolución
deberían poder mantener la sobresaturación durante el tiempo suficiente para permitir el análisis
de las muestras de disolución. Los medios de disolución utilizados deben ser de base acuosa y
biorrelevantes, simulando el rango de pH fisiológico de 1,2 a 7,5. Además, realizar la disolución
en medios biorrelevantes ayuda a justificar las condiciones de disolución ante la agencia
reguladora. Los medios de disolución más utilizados son HCl 0,1 N, agua, fluido gástrico simulado
sin enzima, fluido intestinal simulado sin enzima y tampón de pH 6,8 (Jantratid et al. 2009;
Newman et al. 2012). También se recomienda ejecutar la disolución en dos medios que puedan
predecir el rendimiento in vivo de ASD, más preferiblemente en fluido gástrico e intestinal simulado
(Gao et al. 2010; Polster et al. 2010). Sin embargo, cuando sea posible, deben evitarse los medios
de disolución basados en tensioactivos y disolventes orgánicos, ya que disminuirían la capacidad
de discriminación del método de disolución. Por ejemplo, la FDA recomienda medios acuosos
ajustados a pH 4,5 que contengan HPC al 0,005 % p/v para la cápsula de dispersión sólida de
tacrolimus (FDA-Dissolution method 2013). Este medio de disolución es capaz de detectar el
aumento de la porción cristalina en el producto con las condiciones de envejecimiento/
almacenamiento, como se refleja en la disminución del porcentaje de fármaco disuelto. Cuando
este medio de disolución se usa con surfactante, pierde su capacidad de discriminación (Zidan et
al. 2012). Si la disolución no puede
llevarse a cabo sin un surfactante, el nivel de surfactante debe mantenerse al mínimo para mantener
el fármaco en solución y permitir su análisis. Al mismo tiempo, el método de disolución aún debe
poder detectar los cambios en el producto debido al proceso, la formulación o las condiciones de
almacenamiento. También se debe prestar atención a las características de solubilidad del polímero
en los medios de disolución. Los medios seleccionados no solo deben permitir la disolución del
fármaco, sino también la disolución y/o el hinchamiento del polímero del producto ASD; de lo contrario,
no se producirá la disolución completa del fármaco, lo que provocará una interpretación errónea de
los resultados. Por ejemplo, los polímeros dependientes del pH que contienen ASD como Eudragit®
E100 o HPMCAS o el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) son insolubles en el pH gástrico.
Para tales productos, la disolución debe realizarse en pH alcalino (Newman et al. 2012).
El volumen de los medios puede ser de 500 a 900 ml o menos, según las propiedades del ASD.
También es importante estudiar el efecto de la composición, el volumen y la velocidad de agitación de
los medios para obtener perfiles de productos a medida que cambian los parámetros de disolución.
Las características físicas del producto ASD, como la formación de gel, la flotación de la dispersión o
las partículas en la parte superior de los recipientes de disolución y las partículas adheridas al eje o a
los recipientes, también deben investigarse en las primeras etapas del desarrollo del método de
disolución (Puri et al. 2011).
La disolución del producto ASD implica varios procesos simultáneos, como la disolución del
fármaco amorfo, la nucleación y el crecimiento de cristales de forma estable del fármaco y la disolución
del polímero. La cristalización de fármacos amorfos podría tener lugar durante la disolución in vitro y/
o in vivo (Alonzo et al. 2010; Greco y Bogner 2012). La cristalización de fármacos amorfos metaestables
puede ser en estado sólido, mediada por solución o simultáneamente por ambos métodos (Greco y
Bogner 2012).
En la desvitrificación en estado sólido, los medios de disolución actúan como un agente plastificante
que aumenta la movilidad de las moléculas al disminuir la Tg del producto, que es el requisito previo
para la cristalización (Zhang et al. 2004). En los casos en que la cristalización es más rápida que la
disolución, no se lograría la sobresaturación y el perfil de disolución sería similar al de su contraparte
cristalina. En la cristalización mediada por solución, la solución sobresaturada producida durante la
disolución actúa como fuerza impulsora para la cristalización (Greco y Bogner 2012). El fármaco
disuelto puede cristalizar en la superficie de la matriz a partir de una solución sobresaturada, por
ejemplo, cristalización de carbamazepina amorfa en cristales de dihidrato de carbamazepina
(Savolainen et al.
2009). El crecimiento de cristales a partir de la cristalización mediada por solución consta de dos
pasos: (1) difusión del fármaco desde la solución sobresaturada hasta la interfase del cristal y (2)
integración de la molécula en la red cristalina que va acompañada de la desolvatación del medio de
disolución. Varios factores influyen en la extensión y la cinética.
de esta transformación, como el grado de solubilidad y la mejora de la disolución de la forma amorfa
en comparación con la forma cristalina y las propiedades de las moléculas en consideración (Greco y
Bogner 2012). Estas transformaciones pueden tener un impacto significativo en el rendimiento del
producto, ya que el fármaco cristalizado presente como una capa delgada en la superficie o dentro de
la matriz alteraría drásticamente el perfil de disolución del producto (Zhang et al. 2004). Idealmente,
un sistema amorfo estable debería ser capaz de mantener una condición sobresaturada durante el
tiempo suficiente para que se produzca una absorción efectiva. De lo contrario, se perdería la ventaja
del fenómeno amorfo y el producto se comportaría como un fármaco cristalino.
La cristalización en los recipientes de disolución podría evitarse mediante varios métodos,

por ejemplo, aumentando la velocidad de agitación, disolución en un gran volumen de medios y añadiendo
polímeros y/o tensioactivos en los medios de disolución o una combinación de estos métodos.
Los tensioactivos y los polímeros deben utilizarse al nivel más bajo posible y deben
no afectar la solubilidad del fármaco y/o el comportamiento de disolución del producto, por ejemplo, la
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) impidió la cristalización de amorfos
9,3-diacetilmidecamicina durante la prueba de disolución (Sato 1981). Dado que la cristalización de las drogas
ocurre en la superficie a través del efecto plastificante de los medios de disolución,
Los polímeros inhiben o retrasan la cristalización de la superficie al interactuar con la superficie (Wu
et al. 2007). Además, el tipo de polímero también determina su capacidad para prevenir
cristalización de la solución sobresaturada. Por ejemplo, HPMC es más eficaz que la polivinilpirrolidona (PVP)
para prevenir la cristalización de compuestos amorfos.
indometacina y felodipino durante las pruebas de disolución porque HPMC actúa como
el estabilizador de estado sólido y estado supersaturado (Alonzo et al. 2010).
17.3.3 Proceso de fabricación
El método y el proceso seleccionados tienen una influencia crítica en los CQA de ASD. Comúnmente utilizado
Los métodos y procesos para el ASD son la evaporación de solventes, la precipitación, la molienda,
liofilización, secado en lecho fluido, secado por aspersión, extrusión de fusión en caliente y una variante de
coprecipitación con solvente recientemente introducida llamada polvo a granel microprecipitado “MBP”
tecnología. El método de fabricación seleccionado y los parámetros del proceso afectarán la
características del producto final, que en última instancia influyen en el in vitro e in vivo
rendimiento. Por ejemplo, la estabilidad física de la dispersión sólida de troglitazona producida por evaporación de
solvente y método de molienda se debe a diferencias en rango corto
orden (Alonzo et al. 2010). De manera similar, la congelación rápida en el método de secado por congelación
favorece la formación de un fármaco amorfo mientras que la introducción del paso de recocido promueve
la formación de un fármaco cristalino (Pikal 1994). El proceso y el método afectan la morfología, el rendimiento y
la estabilidad. Por ejemplo, el proceso de secado por aspersión produce
producto voluminoso, mientras que la extrusión de fusión en caliente produce un producto denso (Van den Mooter
2009). Por otro lado, el ASD extruido de fusión en caliente tiene un bajo contenido de humedad y
por lo tanto tienen mejor estabilidad física y química (Sakurai et al. 2012b). es críticamente
importante comprender completamente y controlar las variables de proceso y método utilizando
herramientas sofisticadas y en línea como el infrarrojo cercano y la espectroscopia Raman.
Los procesos de secado por aspersión y de lecho fluido se basan en el método de evaporación de solventes.
El requisito principal para el método de evaporación de solventes es la propiedad del solvente para disolver el
fármaco y los polímeros para producir una sola fase. El solvente debe
preferiblemente ser solvente ICH clase III por su bajo potencial tóxico (ICH-Q3(R5)
2011). El tipo de disolvente y el volumen (porcentaje de sólidos) también influyen en el rendimiento
del TEA (Al-Hamidi et al. 2010). Los parámetros de procesamiento más críticos (CPP)
son la temperatura de secado, la configuración de la boquilla, el caudal de nitrógeno/aire, la velocidad de la bomba,
temperatura y volumen de aire (Marsac et al. 2010; Patterson et al. 2005; Wu et al.
2011). Los factores más críticos que afectan la relación amorfa a cristalina en el
el producto final es la tasa de evaporación del solvente. La velocidad de evaporación del disolvente
debe ser más rápida para evitar la cristalización del fármaco. En otras palabras, el tiempo de secado
debe ser menor que el tiempo de cristalización (Wu et al. 2011; Leuner and Dressman 2000; Van den
Mooter 2012). Un tiempo de secado más corto evita que las moléculas se organicen en una red cristalina.
La principal ventaja de los procesos basados en la evaporación de solventes sobre los procesos de
extrusión por fusión en caliente es su capacidad para procesar un fármaco lábil al calor, y pueden utilizar
polímeros de alta Tg o punto de fusión sin comprometer su termolabilidad. Dado que los procesos
basados en la evaporación de solventes usan solventes e incluso una pequeña cantidad del solvente
residual en el producto final puede actuar como un plastificante, aumentando la movilidad del fármaco
al disminuir su Tg y promover la inestabilidad física (Van den Mooter 2009), por lo que Es muy importante
reducir el nivel de solvente en el producto ASD al nivel más bajo posible para maximizar la estabilidad
física.
Algunas ventajas del proceso de extrusión de fusión en caliente incluyen una operación rápida,
simple, sin solventes, continua y escalable. El primer paso es la selección de un fármaco termoestable
y un polímero para el proceso. En una situación ideal, el fármaco debería disolverse o ser miscible en el
polímero, no degradarse en combinación con él y/u otros excipientes y por exposición a altas
temperaturas. Al mismo tiempo, el polímero debería minimizar la movilidad molecular del fármaco en el
producto extruido. Además, el polímero seleccionado debe ser termoplástico y tener alta fragilidad
(Crowley et al. 2007; Van den Mooter 2009; Rauwendaal 1986). Es deseable que un polímero tenga una
Tg más alta que API para facilitar la miscibilidad de un fármaco en un polímero. Los plastificantes se
usan comúnmente en el proceso de extrusión de fusión en caliente para mejorar la procesabilidad
térmica, modificar la liberación del fármaco y mejorar las propiedades mecánicas y la apariencia de la
superficie (Repka y McGinity 2000). Cuando se usa en combinación con un polímero, el plastificante
mejora la trabajabilidad y la flexibilidad del polímero al aumentar la separación intermolecular de las
moléculas (Wang et al. 1997) y permite un procesamiento térmico más bajo (Zhu et al.
2002). El procesamiento de fusión en caliente generalmente se lleva a cabo por encima de Tg o la

temperatura de fusión del polímero para ablandar y reducir la viscosidad de fusión para que pueda fluir
fácilmente a través de la extrusora. La adición de plastificante reduce la Tg del polímero debido a la
interacción intermolecular con las otras moléculas y permite el procesamiento a temperaturas más bajas
(Repka y McGinity 2000). Los tensioactivos se utilizan comúnmente como plastificantes en la extrusión
por fusión en caliente. Algunos ejemplos incluyen Tween® 80, docusato de sodio, succinato de
polietilenglicol 1000 de vitamina E (succinato de D-ÿ-tocoferilo polietilenglicol 1000) o Cremophor®
(Repka y McGinity 2000; Ghebremeskel et al. 2006; Shamblin et al. 1998; Newman et al. 2008). La
homogeneidad de fármaco a polímero en el extruido es un atributo fundamental que afecta no solo al
rendimiento sino también a la estabilidad del sistema. Un sistema no homogéneo con una región rica en
fármacos o polímeros podría provocar inestabilidad y variabilidad en el rendimiento del producto. Tg
proporciona una indicación de homogeneidad o falta de homogeneidad de la dispersión sólida (Guo et
al. 2013).
Recientemente, la tecnología MBP de coprecipitación con solventes se utilizó con éxito para preparar
un ASD estable de un fármaco de polvo de ladrillo para proporcionar una exposición significativamente
mayor en humanos. Se informa que la tecnología MBP es útil cuando las tecnologías convencionales,
como la extrusión por fusión en caliente y las tecnologías de secado por aspersión, no son adecuadas
para formar dispersiones sólidas debido al punto de fusión muy alto y la solubilidad muy baja en
solventes de bajo punto de ebullición. En este proceso MBP, las drogas y los polímeros iónicos (p. ej., HPMCAS,
HPMCP, Eudragit) se disuelven en un supersolvente como dimetilacetamida (DMA). Luego, la

solución de DMA se introduce en una solución ácida, como HCl 0,01 N, que se mantiene a 2–5
ÿC. El precipitado resultante se filtra, se lava con ácido diluido frío seguido de agua fría para
eliminar el DMA. El precipitado húmedo se seca para proporcionar el ASD. En general, el fármaco
se precipita en un polímero iónico en forma amorfa (polvo a granel microprecipitado, MBP) a nivel
nanométrico o molecular, lo que mejora significativamente su biodisponibilidad en comparación
con la forma micronizada del fármaco. La estabilización de la forma amorfa es impartida por la
naturaleza iónica de los polímeros debido a su alto peso molecular y alta temperatura de transición
vítrea (Shah et al. 2012).
17.3.4 Espacio de diseño
De acuerdo con el documento ICH Q8(R2), el espacio de diseño es “una combinación e

interacción multidimensional de variables de entrada (p. ej., atributos de materiales) y parámetros
de proceso que se ha demostrado que proporcionan garantía de calidad” (ICH Q8(R2) 2009). Lo
propone un patrocinador y está sujeto a revisión y aprobación reglamentaria por parte de la FDA.
Trabajar dentro del espacio de diseño no se considera un cambio porque el producto cumplirá
con la calidad definida. Sin embargo, salir del espacio de diseño se considera un cambio e inicia
un proceso regulatorio posterior a la aprobación. Cuanto más amplio sea el espacio de diseño,
más robusto será el producto, ya que se adaptará a una mayor variación en los parámetros de
proceso y/o formulación. La evaluación de riesgos, el diseño experimental multivariado, la literatura
y la experiencia/conocimiento previos contribuyen a definir el espacio de diseño. El espacio de
diseño del producto podría definirse por la gama de atributos del material y los parámetros del
proceso o mediante relaciones matemáticas complejas. Los parámetros del proceso estudiados
deben ser parámetros críticos del proceso (CPP) que tengan un efecto significativo en los CQA.
Por otro lado, los atributos del material estudiados deben ser atributos críticos de la sustancia
farmacológica (tamaño de partícula, polimorfos, impurezas, etc.) y excipientes (nivel de humedad,
tamaño de partícula, peso molecular, etc.) que afectarían directa o indirectamente la CQA de la
ASD. Los CPP ayudan a definir y controlar el espacio de diseño. El patrocinador podría proponer
múltiples espacios de diseño de operación de unidades individuales o un solo espacio de diseño
que abarque múltiples operaciones de unidades. En la práctica, puede ser más fácil desarrollar y
controlar el espacio de diseño de las operaciones de unidades individuales de un proceso de
varios pasos, y este enfoque también proporcionaría una mayor flexibilidad operativa.
17.3.5 Estrategia de control
El objetivo de la estrategia de control es asegurarse de que el producto de la calidad requerida se

produzca de manera consistente. La estrategia de control incluye controles de variables en
proceso, materiales de entrada (sustancia farmacéutica y excipientes), intermedios (materiales en
proceso), sistema de empaque y atributos del producto farmacéutico. Estos controles deben basarse en
la sólida comprensión de la formulación y el proceso del producto y debe incluir el control de CPP y CQA.
17.4 Conclusión
La introducción de los principios de QbD tal como se establece en los documentos ICH Q8, Q8 (R2) y Q9
permiten un desarrollo racional del producto con una calidad del producto intermedio y final bien controlada en
el paradigma QbD. Los productos de dispersión sólida son muy aptos para la utilización de tecnologías
modernas con respecto a la reversión cristalina del fármaco y la uniformidad del contenido a lo largo de la vida
útil. Los cambios posteriores a la comercialización y las fallas del producto con retiros indican que se necesita
una comprensión profunda del producto y el proceso con procedimientos analíticos validados y bien controlados.
Los métodos analíticos deben incluir métodos con capacidad de discriminación para monitorear la reversión
cristalina y la disminución resultante de la disolución durante el almacenamiento, particularmente en un
ambiente de alta temperatura y humedad.
Descargo de responsabilidad Los puntos de vista y las opiniones expresadas en este capítulo pertenecen
únicamente a los autores y no reflejan necesariamente los puntos de vista o las políticas de la FDA.
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Parte IV
Tecnologías emergentes
capitulo 18
Dispersiones sólidas amorfas basadas en KinetiSol®
Dave A. Miller y Justin M. Keen
18.1 Antecedentes
KinetiSol ha surgido recientemente como una tecnología novedosa en el campo del

procesamiento de dispersión sólida amorfa (ASD), y se ha demostrado en la literatura
farmacéutica que produce ASD con los compuestos y composiciones más desafiantes.
Al igual que la extrusión por fusión en caliente (HME) y el secado por aspersión, los
fundamentos de la tecnología KinetiSol se establecieron en otra industria, específicamente, el
procesamiento de plásticos comerciales, antes de su adaptación para la fabricación
farmacéutica. La viabilidad del proceso KinetiSol para la producción de sistemas ASD
farmacéuticos se estableció primero en equipos de procesamiento de plásticos a escala
comercial (Miller 2007) y luego se redujo para adaptarse al desarrollo farmacéutico. En la figura
18.1 se muestra una fotografía de un mezclador KinetiSol GMP en modo discontinuo modelo
TC-254B .
18.2 Fundamentos de KinetiSol
KinetiSol es un proceso basado en la fusión que utiliza energías de fricción y cizallamiento para
hacer una transición rápida de mezclas de fármacos y polímeros a un estado fundido.
Simultáneamente a la transición fundida, KinetiSol mezcla rápida y completamente el ingrediente
activo con su(s) vehículo(s) excipiente(s) a nivel molecular para lograr un sistema ASD
monofásico. La temperatura en tiempo real de la composición dentro de la cámara KinetiSol es
monitoreada por un módulo controlado por computadora y, al alcanzar el punto final definido
por el usuario, el material fundido se expulsa inmediatamente del proceso. Los tiempos totales
de procesamiento son generalmente inferiores a 20 s, y se observan temperaturas elevadas
normalmente durante menos de 5 s antes de la descarga y el enfriamiento. A escala de laboratorio, el proceso
DA Miller ( ) · JM Keen DisperSol

Technologies LLC, Georgetown, TX, EE. UU. Correo
electrónico: dave.miller@dispersoltech.com

568 DA Miller y JM Keen
Fig. 18.1 Mezclador KinetiSol

GMP en modo por lotes modelo
TC-254B
diseñado para operar en modo por lotes, mientras que en el procesamiento comercial, funciona
de forma semicontinua, logrando un rendimiento de producto de hasta 1000 kg/h.
Con sus atributos únicos, el proceso KinetiSol proporciona soluciones novedosas a los
problemas emergentes asociados con el procesamiento ASD. Los breves tiempos de procesamiento
de KinetiSol permiten la producción de sistemas ASD con ingredientes farmacéuticos activos (API)
térmicamente sensibles y excipientes. Las altas tasas de cizallamiento inherentes a KinetiSol
aceleran la cinética de solubilización de compuestos farmacológicos en polímeros fundidos, lo que
generalmente da como resultado temperaturas de procesamiento muy por debajo del punto de
fusión del API. En consecuencia, la producción de sistemas ASD con compuestos de alto punto
de fusión (> 225 °C) en un amplio espectro de polímeros que mejoran la concentración se logra
habitualmente con KinetiSol. El proceso KinetiSol no tiene un par de torsión limitado y, por lo tanto,
el procesamiento de polímeros altamente viscosos/no termoplásticos/de alto peso molecular se
puede lograr fácilmente sin el uso de plastificantes. Las capacidades de KinetiSol permiten el uso
de combinaciones únicas de fármaco/excipiente para crear composiciones de solubilidad mejorada
que no pueden reproducirse ni fabricarse a gran escala mediante otras tecnologías.
18.3 Desarrollo y fabricación de procesos con KinetiSol
El desarrollo del proceso KinetiSol y la fabricación en etapa temprana se llevan a cabo en la

configuración del equipo en modo de lote con tamaños de lote que van desde 50 a 300 g. En esta
configuración, la formulación está completamente desarrollada, se determina el tamaño de lote
óptimo, se caracteriza la influencia de los parámetros de procesamiento en los atributos críticos
de calidad del producto y se optimizan los parámetros de procesamiento. El desarrollo inicial se
puede completar en cuestión de días con un consumo de API del orden de unos pocos cientos de
gramos. Una vez que se completa la formulación y el desarrollo del proceso, la producción de
intermediarios amorfos según las buenas prácticas de fabricación (GMP) puede comenzar en
modo por lotes para satisfacer las demandas de material de ensayos clínicos (CTM) de 10 kg o
menos para su uso en ensayos clínicos de prueba de principio y estabilidad. análisis.
18 Dispersiones sólidas amorfas basadas en KinetiSol® 569
Cuando se requiere un volumen de producto mayor, el proceso por lotes se transfiere al

Configuración de equipos semicontinuos KinetiSol. Si bien es posible aumentar geométricamente el
tamaño del proceso (se utilizan máquinas mucho más grandes para los plásticos),
un mezclador continuo TC-254C produce cantidades comerciales utilizando el mismo
procesar la geometría como el mezclador de modo por lotes. El TC-254C es idéntico al
equipo de modo por lotes; sin embargo, las operaciones de alimentación y enfriamiento están
automatizadas, lo que permite la producción de un sublote aproximadamente cada 30 s–2 min.
El rendimiento típico del producto en una unidad KinetiSol TC-254C varía de 20 a 30 kg/h.
Debido al tamaño reducido de la maquinaria, se pueden operar fácilmente varios mezcladores en paralelo
para proporcionar mayores rendimientos cuando sea necesario. Porque el
la geometría de procesamiento de la unidad semicontinua es idéntica a la del equipo de modo por lotes,
los parámetros de inicio y el espacio de diseño desarrollados en modo por lotes
se puede transferir directamente a la máquina de producción con poco proceso adicional
trabajo de desarrollo. Este atributo no solo disminuye la carga de trabajo asociada con
proceso de escalado, sino que también reduce el tiempo y la API necesarios para el desarrollo de
un proceso listo para la producción de alto volumen.
18.4 Atributos novedosos de KinetiSol para el procesamiento de ASD
En virtud de sus características únicas, el proceso KinetiSol proporciona soluciones novedosas a los
problemas emergentes asociados con el procesamiento ASD. muy breve de KinetiSol
los tiempos de procesamiento permiten la producción de sistemas ASD con API térmicamente sensibles
y excipientes que cumplen con los requisitos de potencia, pureza y funcionalidad. La altura
Las tasas de cizallamiento inherentes a KinetiSol aceleran la cinética de solubilización de un compuesto
en un polímero fundido, lo que generalmente da como resultado temperaturas máximas de procesamiento.
que están muy por debajo del punto de fusión del API. En consecuencia, la producción de
Sistemas ASD con compuestos de alto punto de fusión (> 225ÿC) en un amplio espectro de
Los polímeros que mejoran la concentración a altas cargas de fármaco se logran de forma rutinaria con
KinetiSol. El proceso KinetiSol ofrece un alto par de salida y, por lo tanto, el procesamiento
de polímeros altamente viscosos, no termoplásticos, de alto peso molecular y reticulados se puede lograr
fácilmente sin el uso de plastificantes. Estas capacidades de
KinetiSol permite combinaciones únicas de fármaco/excipiente que dan lugar a composiciones de
solubilidad mejorada que no se pueden reproducir ni fabricar a gran escala.
por otras tecnologías.
18.4.1 Procesamiento KinetiSol de fármacos con alto punto de fusión
Los fármacos poco solubles en agua con puntos de fusión muy altos (> 225 ÿC) están surgiendo con
mayor frecuencia en los últimos años a partir del descubrimiento de fármacos. alto punto de fusión
Los compuestos presentan desafíos significativos para el procesamiento térmico para la producción de
Sistemas ASD, a saber, degradación de polímeros y limitaciones de carga de fármacos. La ventaja de

KinetiSol para el procesamiento térmico de compuestos de alto punto de fusión es doble:
(1) la entrada de energía mecánica normalmente convierte a los compuestos cristalinos en amorfos
muy por debajo de sus puntos de fusión y (2) las altas velocidades de corte del proceso significativamente
acelerar la cinética de solubilización de API en polímeros fundidos. En consecuencia, Kineti Sol puede
hacer que los API de alto punto de fusión se vuelvan amorfos a temperaturas dentro de
los límites de procesamiento térmico de la mayoría de los polímeros farmacéuticos. Además, el
La cinética de solubilización rápida proporcionada por KinetiSol permite lograr
altos requisitos de carga de droga amorfa.
Un ejemplo de este beneficio único de KinetiSol fue demostrado por Bennett et al.
(2013) en la generación de ASD del ácido 3-acetil-11-ceto-beta- boswélico (AKBA).
AKBA es un extracto botánico y un compuesto oncológico experimental que ha demostrado una eficacia
convincente en modelos de cáncer agresivo (Park et al. 2011; Yadav et al.
2012). El punto de fusión de AKBA es 295ÿC y los esfuerzos para solubilizar esta molécula
en las cargas objetivo de fármaco amorfo utilizando HME no han tenido éxito (Bennet et al.
2013). El procesamiento KinetiSol se aplicó con éxito para producir composiciones ASD
de AKBA con cuatro sistemas de soporte polimérico diferentes: HPMCAS-LF, HPMCAS MF, Eudragit®
L100-55 y Soluplus® en combinación con Eudragit® L100-55,
cada uno contiene también un tensioactivo. Los perfiles de temperatura de proceso KinetiSol para
cada composición se muestran en la Fig. 18.2. Puede verse que todas las composiciones fueron
vuelto amorfo a temperaturas máximas de hasta 160 ÿC por debajo del punto de fusión
de la droga Además, los tiempos de procesamiento a temperatura elevada fueron menos de 5 s para todos
composiciones, demostrando la rápida cinética de solubilización lograda con Kineti Sol. El análisis de
potencia reveló que el contenido de AKBA en todas las formulaciones estaba en
exceso del 99 %.
Se realizaron estudios farmacocinéticos en ratas macho Sprague-Dawley para comparar la absorción
oral de AKBA de las mejores composiciones de KinetiSol frente a la
fármaco cristalino micronizado. Como se ve en la Fig. 18.3, todas las composiciones de KinetiSol
generaron mejoras sustanciales en las concentraciones sistémicas de AKBA sobre el compuesto puro.
droga. Los resultados del procesamiento de KinetiSol con AKBA ilustran la capacidad del
proceso para lograr cargas de fármaco amorfo objetivo de un compuesto de punto de fusión muy alto en
varios vehículos poliméricos que mejoran la solubilidad para mejorar drásticamente
biodisponibilidad.
18.4.2 Procesamiento KinetiSol de fármacos térmicamente lábiles
Debido a la creciente complejidad molecular (Keseru y Makara 2009), existe una

porcentaje creciente de compuestos poco solubles en agua en las tuberías de desarrollo contemporáneas
que también son muy sensibles térmicamente. Degradación térmica de un
material es el resultado de la exposición total al calor, que es una función tanto de la temperatura
y duración. El procesamiento KinetiSol limita las temperaturas de procesamiento elevadas a solo
unos pocos segundos, y las temperaturas máximas del proceso suelen estar muy por debajo de la temperatura de fusión.
punto del compuesto. Por lo tanto, KinetiSol ofrece ventajas significativas para la producción de
composiciones ASD con compuestos térmicamente lábiles, ya que
reduce la exposición total al calor.
Fig. 18.2 Perfiles de procesamiento de KinetiSol para AKBA con cuatro soportes poliméricos
Fig. 18.3 Perfiles de concentración plasmática de AKBA a partir de la dosificación oral de tres composiciones de
KinetiSol y fármaco cristalino puro en ratas macho Sprague-Dawley (50 mg/kg)
Fig. 18.4 Análisis termogravimétrico de: a ROA con HPMCAS-LF yb ROA con Eudragit L100-55. (Reimpreso con
permiso de Hughey et al. 2010)
Hughey et al. (2010) demostraron las ventajas de KinetiSol sobre el procesamiento HME
con un compuesto termolábil identificado como ROA. Los estudios de mejora de la solubilidad
de preformulación identificaron a Eudragit® L100-55 y HPMCAS-L como los portadores
poliméricos óptimos para un ASD de ROA. Los estudios de análisis termogravimétrico (TGA)
revelaron que el ROA se degradaba a un ritmo acelerado a temperaturas elevadas en presencia
de polímeros aniónicos (Fig. 18.4), lo que se atribuía a una incompatibilidad con los grupos
funcionales ácidos. La aceleración de la degradación térmica en presencia de los polímeros
aniónicos presentó desafíos aún mayores para el procesamiento térmico de ROA.
Los perfiles de procesamiento de KinetiSol para las composiciones ROA-Eudragit L100-55

y ROA HPMCAS-LF se muestran en la Fig. 18.5. Como se ve en estos perfiles, el tiempo de
procesamiento a temperatura elevada para ambas composiciones se limitó a unos pocos
segundos y ambas temperaturas de eyección fueron inferiores a 120 °C; por lo tanto, se
demostró que KinetiSol fue eficaz para hacer que el ROA fuera sustancialmente amorfo a
temperaturas de procesamiento muy por debajo de su punto de fusión de 230 °C. Cuando se
procesó con HME, los tiempos de residencia fueron del orden de minutos y se requirieron
temperaturas de procesamiento de 140 y 170 °C para hacer que el ROA fuera sustancialmente
amorfo en las composiciones de Eudragit L100-55 y HPMCAS-LF, respectivamente.
El análisis de potencia de los sistemas de dispersión amorfa reveló que la recuperación del
fármaco fue significativamente mayor con KinetiSol frente a HME para alimentaciones de
proceso comparables. En el caso de Eudragit L100-55, el valor medio de la potencia ROA fue
del 70,9 % para KinetiSol y del 22,7 % para HME. El valor medio de potencia para la
composición HPMCAS-LF fue del 99,4 % con KinetiSol y del 70,9 % para HME. En la Tabla
18.1 se proporciona un resumen comparativo de los parámetros de procesamiento y el análisis
químico de los productos KinetiSol y HME . Los resultados demostraron que KinetiSol era un
método efectivo para producir ASD donde HME no era factible, debido a la inestabilidad
térmica del compuesto.
Fig. 18.5 Perfiles de procesamiento KinetiSol de ROA:HPMCAS-LF y ROA:Eudragit L100-55 sólido

sistemas de dispersión. (Reimpreso con permiso de Hughey et al. (2010))
Tabla 18.1 Resumen de parámetros de procesamiento y análisis químico de composiciones ROA con
Eudragit L100-55 y HPMCAS-LF producidos con KinetiSol y HME. (Fuente: Adaptado de
Hughey et al. 2010)
Composiciones KinetiSol
Polímero Tamaño de partícula Velocidad (RPM) Temp.ÿC Potencia (%) Impurezas (%)
Eudragit® Sin micronizar 1450 100 70,9 ± 0,8 12.9

L100-55
HPMCAS sin micronizar 2400 112 99,4 ± 1,2 1.6
Composiciones de extrusión de fusión en caliente.
Procesamiento de tamaño de partícula de polímero Velocidad del tornillo Recirculación Potencia impurezas
temp.ÿC (rpm) tiempo (min) (%) (%)
Eudragit® Sin micronizar 140 300 2 22,7 ± 0,5 55,9

L100-55
HPMCAS sin micronizar 170 300 2 70,9 ± 0,3 10,2

18.4.3 Procesamiento KinetiSol de sistemas poliméricos

térmicamente sensibles y altamente viscosos sin plastificantes
Muchos de los polímeros comúnmente utilizados en los sistemas ASD presentan desafíos para el
procesamiento basado en fusión con respecto a la sensibilidad térmica, la alta viscosidad o ambos. A
menudo, se requieren plastificantes y otros auxiliares de procesamiento para reducir la Tg del polímero
para permitir el procesamiento térmico o facilitar el procesamiento térmico a temperaturas más bajas.
Debido a que KinetiSol no tiene un par limitado, los sistemas de polímeros altamente viscosos son
fáciles de procesar sin plastificantes. Además, KinetiSol reduce el estrés térmico en el polímero y, por
lo tanto, no se requiere la reducción de las temperaturas del proceso mediante la incorporación de un
plastificante. La eliminación de los plastificantes conduce a un aumento de la Tg del material compuesto
ya una mejora de la estabilidad física, en la mayoría de los casos.
DiNunzio et al. (2010a) evaluaron este aspecto de KinetiSol en comparación con HME en la
producción de sistemas ASD con itraconazol (ITZ) y Eudragit L100-55. Eudragit L100-55 es un polímero
lábil al calor, que sufre degradación térmica a aproximadamente 155 ÿC por descomposición de grupos
laterales de ácido carboxílico, seguido de descomposición de la cadena por encima de 180 °C (Lin y
Yu 1999). Su sensibilidad térmica junto con su alta viscosidad fundida hacen que Eudragit L100-55 sea
un polímero particularmente difícil de procesar térmicamente y, por lo tanto, casi siempre se requieren
plastificantes cuando se procesa con HME. Este fue el caso del estudio de DiNunzio et al., donde las
composiciones a base de Eudragit L100-55 preparadas por HME requerían la ayuda de un plastificante
para lograr las características viscoelásticas necesarias para permitir el procesamiento. Sin embargo,
la habilitación del procesamiento HME se logró en detrimento de la rigidez de la matriz, ya que estos
materiales exhibían una Tg de composición reducida de 54 °C.
Por el contrario, el procesamiento KinetiSol permitió la producción de ASD sin la ayuda de un

plastificante, lo que resultó en una composición amorfa ITZ-Eudragit L100-55 (1:2) con una Tg medida
de 101 °C. El examen de la funcionalidad del grupo lateral de las composiciones L100-55 procesadas
con KinetiSol mostró niveles funcionales similares a los del polímero sin procesar, lo que indica que el
polímero no se degradó durante el procesamiento a pesar de que se procesó por encima de su
temperatura de inicio de degradación.
Se encontró que esta diferencia en las Tg compuestas entre las composiciones HME plastificadas
y las composiciones KinetiSol no plastificadas se correlaciona directamente con la estabilidad física. La
cristalización de ITZ se identificó con la composición de HME plastificado después de solo 1 mes de
almacenamiento a 40 °C/75 % de HR; mientras que la composición de Kineti Sol sin plastificar se
mantuvo físicamente estable durante toda la duración del estudio de 6 meses.
Con estos resultados, este estudio estableció la capacidad única de KinetiSol para procesar polímeros
altamente viscosos y térmicamente sensibles sin el uso de un plastificante y la correspondiente mejora
en la estabilidad física de la dispersión amorfa resultante.
Fig. 18.6 Perfiles de inversión del flujo de calor de ITZ amorfo, HPMC E5 e ITZ: HPMC E5 sólido
dispersiones producidas por HME y KinetiSol. (Reimpreso con permiso de DiNunzio et al.
2010b)
18.4.4 Procesamiento de KinetiSol con un polímero no termoplástico

para mejorar la homogeneidad
Polímeros celulósicos como hipromelosa (HPMC) y acetato de hipromelosa

succinato (HPMCAS) han demostrado estar entre los polímeros mejoradores de la concentración
más efectivos, produciendo una sobresaturación extensa y prolongada de varios
ASD systems (Friesen et al. 2008; Miller et al. 2008; Curatolo et al. 2009). However,
los materiales celulósicos no son termoplásticos y, como tales, son difíciles de procesar térmicamente; a menudo
dando lugar a sistemas multifásicos heterogéneos (Six et al. 2003; Verreck et al. 2003).
En un estudio realizado por DiNunzio et al. (2010), procesamiento térmico de ITZ y
Se investigó HPMC por HME y KinetiSol. DiNunzio y colaboradores determinaron que los
sistemas ASD ITZ:HPMC E5 (1:2) producidos por HME eran bifásicos,
mientras que la misma composición procesada por KinetiSol produjo un ASD monofásico con
una sola Tg de 86.02ÿC. Una comparación de los termogramas para HME y KinetiSol
sistemas procesados se muestra en la Fig. 18.6. Los autores atribuyeron la homogeneidad
mejorada del sistema procesado KinetiSol a las velocidades de corte más altas que proporcionaron
características de mezcla mejoradas sobre HME.
El procesamiento KinetiSol de HPMC de alta viscosidad se estableció en una investigación
publicada por Hughey et al. (2012). En este estudio, los autores produjeron con éxito TEA
con un grado de HPMC de 50 cP, demostrando sistemas monofásicos con un rendimiento mejorado
con respecto a los ASD que comprenden HPMC de menor viscosidad. Además, se demostró que el
procesamiento KinetiSol dio como resultado una degradación del polímero sustancialmente menor
que el procesamiento HME realizado en un sistema de extrusión a pequeña escala y de bajo cizallamiento.
Los resultados del procesamiento de KinetiSol con HPMC presentados por Hughey et al. y DiNunzio
et al. ilustrar la novedad y la utilidad de KinetiSol con polímeros farmacéuticos no termoplásticos y
altamente viscosos.
18.5 Resumen
KinetiSol es una nueva tecnología de procesamiento para la producción de dispersiones farmacéuticas

sólidas que se adaptó de la industria de procesamiento de plásticos. KinetiSol ofrece capacidades
únicas que brindan soluciones de procesamiento ASD para compuestos y composiciones desafiantes.
KinetiSol permite el procesamiento térmico de API y polímeros termolábiles al reducir sustancialmente
la exposición total al calor. La cinética de solubilización rápida inherente al proceso KinetiSol permite
el logro de sistemas ASD con compuestos de muy alto punto de fusión en un amplio espectro de
soportes poliméricos. KinetiSol permite el procesamiento de polímeros no termoplásticos de alta
viscosidad sin el uso de plastificantes u otros auxiliares de procesamiento para la producción de ASD
monofásicos con alta carga de fármaco. El enfoque simplificado del desarrollo a la producción
habilitado por el desarrollo en modo por lotes seguido de la producción en modo semicontinuo
simplifica significativamente el establecimiento de un proceso listo para el comercio.
Con estos atributos únicos, KinetiSol proporciona soluciones comercialmente relevantes a los
problemas que presentan los desafiantes compuestos poco solubles en agua que obstruyen las
tuberías de desarrollo contemporáneas.
Referencias
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capitulo 19
Dispersión sólida amorfa usando supercrítico
Tecnología de fluidos
Pratik Sheth y Harpreet Sandhu
19.1 Introducción
La mejora de la solubilidad y la biodisponibilidad oral de fármacos poco solubles en agua sigue

siendo el aspecto más desafiante del desarrollo de fármacos. Entre los diversos enfoques de
formulación, la dispersión de sólidos amorfos (ASD) se considera de primera categoría en términos
de lograr la mayor ventaja posible (Chiou y Riegelman 1971; Stegemann et al. 2007). En la literatura
se citan varias tecnologías para la preparación de ASD (Bikiaris 2011; Williams et al. 2013), que
comúnmente involucran la mezcla de fármaco con polímero(s) portador(es). La metodología de
preparación de dispersión sólida se puede agrupar en dos categorías principales: método de fusión
y método de evaporación del solvente. El método de fusión, también llamado método de fusión,
requiere altas temperaturas de procesamiento, en las que muchos ingredientes farmacéuticos
activos (API) y excipientes pueden degradarse. El método de evaporación del solvente, aunque
requiere condiciones de procesamiento más suaves, tiene el inconveniente de usar un volumen
excesivo de solventes orgánicos y las subsiguientes dificultades para eliminar los solventes por
debajo de un nivel aceptable del producto terminado. Hay tres subcategorías de métodos de
evaporación de solventes: (1) evaporación de solventes convencional, (2) secado por aspersión y
(3) tecnologías de fluidos supercríticos (SCF).
La evaporación de solventes se lleva a cabo comúnmente en un evaporador rotatorio bajo
presión reducida y temperatura elevada. Un problema típico que se encuentra en este proceso es la
lenta velocidad de eliminación del disolvente. Esto se debe al hecho de que a medida que avanza
el "secado", la viscosidad de la solución aumenta, lo que ralentiza aún más la velocidad de
evaporación. Una versión mejorada de la evaporación del solvente es el secado por aspersión. En
su forma básica, el secado por aspersión es un proceso muy simple donde las gotas o partículas se
secan mientras están suspendidas en el gas de secado, convirtiendo una alimentación líquida en un
polvo seco en un solo paso de proceso continuo. El secado por aspersión es reconocido como uno de los preferidos
P. Seth ( )
Forum Pharmaceuticals, Inc., North Grafton, MA, EE. UU. Correo
electrónico: pratiksheth@hotmail.com
H. Sandhu

580 P. Sheth y H. Sandhu
Tabla 19.1 Propiedades físicas de fluidos supercríticos seleccionados

Líquido Temperatura crítica (ÿC) Presión crítica (atm) Densidad crítica (g/cc)
Dióxido de carbono 31.3 72,9 0.47
Agua 374.1 217.8 0.32
Óxido nítrico 36.5 72.5 0,45
Amoníaco 132.5 112.5 0.24
Metano ÿ 79,6 45.4 0.16
etano 32.3 48.1 0.20
Propano 96.8 41,9 0.22
Etileno 9.4 49.7 0.22
metanol 239.6 79.8 0.27
Etanol 240.9 60.6 0.28
Acetona 235.1 46.4 0.28
Método para la producción de ASD. Sin embargo, el proceso de secado por aspersión generalmente
produce polvos con baja densidad aparente que requiere un procesamiento posterior para
la densificación. Además, la recuperación de productos y la recolección de polvo aumentan el costo de
secado por aspersión. Estas limitaciones, así como la búsqueda de un sistema eficiente y ambientalmente
técnica segura ha llevado a los investigadores a explorar la tecnología SCF para la producción
de los TEA (York et al. 2004).
Las tecnologías basadas en SCF se han utilizado cada vez más en la industria farmacéutica para la
preparación de partículas sólidas de tamaño micro y nano en el pasado.
varias décadas (York 1999). Desde una perspectiva conceptual, cualquier material puede existir
en la fase supercrítica dependiendo de las condiciones de temperatura y presión; sin embargo, a efectos
prácticos, sólo unas pocas de estas condiciones son factibles. Tabla 19.1
(Bartle 1988, Poling et al. 2001) enumera las propiedades relevantes de algunos fluidos. Bajo
temperatura crítica (31,2 ÿC) y presión (72,9 atm) del dióxido de carbono acoplado
con manejo ambientalmente seguro y naturaleza no inflamable lo hacen ideal para
procesamiento de productos farmacéuticos, incluidos materiales sensibles al calor, como productos biológicos.
Las propiedades de solubilización de SCF se atribuyen a la alta difusividad, baja densidad,
baja viscosidad y baja tensión superficial (ver Tabla 19.2) en comparación con otros estados de
importar. Basado en la amplia aplicación de SCF en cromatografía y extracción.
En general , se estima que la polaridad del disolvente del scCO2 es similar a la del hexano.
Las características solventes del scCO2 pueden modularse aún más mediante cambios en la
variables de estado como la temperatura y la presión, así como el uso de codisolventes. Está
generalmente observado que un aumento en la densidad debido a un aumento en la presión induce
propiedades más fluidas y ayuda a mejorar la solubilidad de los compuestos orgánicos.
Dependiendo de la aplicación, el dióxido de carbono puede actuar como solvente, antisolvente o como
soluto en los procesos SCF. Las tecnologías SCF se clasifican además
en función de los mecanismos de crecimiento de las partículas y su entorno de recogida. Rápido
expansión de soluciones supercríticas (RESS), precipitación de gas antisolvente (GAS),
19 Dispersión de sólidos amorfos utilizando tecnología de fluidos supercríticos 581
Tabla 19.2 Diferencias relativas en las propiedades solventes de diferentes estados de fluido
Estado de la materia Densidad (g/cc) Viscosidad (ÿPa·s) Difusividad (mm2/s)

Gas 0.001 10 1–10
Fluido supercrítico 0.10–1.0 50–100 0.01–0.1
Líquidos 1.00 500–1000 0.001
Precipitación con antidisolvente supercrítico (SAS), precipitación con fluido comprimido

antisolvente (PCA), dispersión mejorada en solución por fluidos supercríticos (SEDS), y
La precipitación de soluciones saturadas de gas (PGSS) son las principales variantes de las tecnologías
basadas en SCF (Foster et al. 2003; Knez y Weidner 2003; Valle y Galan
2005). Estas técnicas se han utilizado con éxito en la producción de micro y nanopartículas, así como en
ASD para lograr el control y la solubilidad del tamaño de las partículas. El
capacidad para producir una distribución de tamaño de partícula estrecha con la morfología deseada ha sido
ampliamente utilizado en el diseño de productos farmacéuticos para inhalación (York 1999; Lobo et al.
2005; Badens et al. 2009; Ayad et al. 2013).
19.2 Operaciones en las que SCF actúa como solvente
19.2.1 Expansión Rápida de Disolvente Supercrítico (RESS)
Este proceso se ilustra esquemáticamente en la figura 19.1. El proceso se utiliza cuando el

soluto (polímero, fármaco o matriz de fármaco-polímero) tiene alta solubilidad en el SCF. El
El proceso RESS implica la saturación de SCF con fármaco o matriz de fármaco-polímero,
seguido por la despresurización de la solución al pasar a través de una boquilla calentada
en una cámara de baja presión. La rápida descompresión del SCF que contiene el
el fármaco y/o los polímeros impulsan la nucleación y la formación de partículas. Durante la descompresión,
la solución SCF experimenta un enfriamiento Joule-Thomson debido a una gran
expansión volumétrica.
RESS es un proceso atractivo ya que es un proceso de un solo paso que requiere un mínimo
a ningún disolvente orgánico. Durante la expansión rápida, el soluto experimenta simultáneamente
caída de presión y temperatura que favorece considerablemente la formación de partículas
proceso.
La aglomeración de partículas es un problema común en el proceso RESS. se vuelve peor
si queda codisolvente residual en el material procesado. Varios investigadores han
utilizó varios sistemas de recolección de partículas para superar los problemas de aglomeración. Además,
el proceso RESS solo es aplicable a los compuestos con buena solubilidad en
scCO2. Desafortunadamente, muchos compuestos poco solubles con altos pesos moleculares
y los enlaces polares también son poco solubles en scCO2 a temperaturas moderadas (menos de
60 ÿC) y presiones (inferiores a 300 bar). Se pueden agregar codisolventes como metanol
al dióxido de carbono para mejorar la solubilidad del fármaco. Sin embargo, la inclusión de disolvente para
Fig. 19.1 Representación esquemática simplificada de la configuración del equipo RESS que muestra componentes como el
tanque de CO2, la bomba, el regulador de contrapresión, el recipiente de extracción y el recipiente de recolección de partículas
la ayuda en la solubilidad exige la eliminación del disolvente residual del producto final y
aumenta significativamente el coste y la complejidad.
19.2.2 Aplicaciones RESS
Durante las últimas décadas, la tecnología RESS se ha utilizado con éxito en la producción
de partículas cristalinas y amorfas de fármacos y polímeros (Perrut 2000; Yeo y Kiran
2005). Se presentan algunos ejemplos de la literatura para ilustrar la versatilidad de la
tecnología y explicar la modificación del proceso RESS básico para minimizar la
aglomeración.
Usando el proceso RESS, se produjeron nanopartículas de naproxeno con y sin ácido
poliláctico (PLLA). Se demostró que el recubrimiento de partículas de naproxeno con
PLLA estabilizó las partículas contra la agregación (Gadermann et al. 2009). Usando esta
técnica, otro grupo de investigación produjo nanopartículas amorfas de cefuroxima axetilo
(Varshosaz et al. 2009). Además del polímero, estudiaron el efecto de la temperatura de
la boquilla y las temperaturas del puerto de extracción sobre la morfología y el tamaño de
las partículas. Se obtuvieron nanopartículas amorfas en todos los casos y el tamaño de
partícula disminuyó de 450 a 150 nm con el aumento de la eficiencia de secado.
El proceso RESS básico se ha modificado aún más para producir nanopartículas con
un control estricto del tamaño de las partículas y una aglomeración mínima. Las más
notables son la rápida expansión de una solución supercrítica a un solvente líquido
(RESOLV; Pathak et al. 2004) y la rápida expansión de una solución supercrítica a
acuosa (RESAS; Young et al. 2004; Tozuka et al. 2010) . En RESOLV se permite la solución supercrítica
para expandirse en un medio líquido en lugar de un medio de aire. Pathak et al. demostró que
la técnica RESOLV puede producir con éxito partículas individuales y esféricas de naproxeno e
ibuprofeno en escalas nanométricas cuando el producto se expande en medios acuosos que
contienen polivinilpirrolidona (PVP). En ausencia de PVP, las partículas obtenidas fueron de
tamaño nanométrico; sin embargo, estaban aglomerados y no esféricos. Se atribuye que el
líquido en el extremo receptor de la expansión rápida en RESOLV suprime el crecimiento de
partículas en el chorro de expansión, lo que permite la producción de partículas redondas y de
tamaño nanométrico.
La expansión de una solución supercrítica a través de un orificio o boquilla cónica en una
solución acuosa que contiene uno o varios estabilizadores es el principio operativo de los
procesos RESAS. Esta disposición minimiza la aglomeración de partículas durante la expansión
del chorro libre. Los estabilizadores utilizados en este proceso son principalmente tensioactivos
como polisorbatos, poloxámeros y lecitinas o polímeros hidrofílicos. La presencia de un
estabilizador minimiza la agregación de partículas al reducir rápidamente la energía libre
superficial de las partículas primarias junto con la estabilización estérica. Las nanopartículas de
indometacina se produjeron utilizando alcohol polivinílico al 1 % a través del proceso RESAS (Tozuka et al. 201
En otra variación del proceso RESS, denominada RESS-SC, se utilizó un codisolvente
sólido como el mentol para modular la solubilidad del fármaco (fenitoína) en el polímero (Thakur
y Gupta 2006). Se demostró que cuando las partículas del fármaco se mezclaban con un
codisolvente sólido como el mentol, la presencia de un codisolvente sólido inhibía las
interacciones partícula-partícula entre las partículas del fármaco, lo que dificultaba el crecimiento
de los cristales. Como se ilustra en la figura 19.2, las partículas de fenitoína están rodeadas de
mentol, lo que reduce las interacciones entre partículas con otras partículas de fenitoína. Luego,
el codisolvente (mentol) se elimina mediante un procesamiento posterior, como la sublimación
o la liofilización.
Aunque el proceso RESS es más adecuado para producir nanopartículas cristalinas, es
adecuado para la producción de ASD, especialmente para compuestos con baja tendencia a la
cristalización. Sin embargo, la aplicación exitosa de RESS para ASD también está limitada por
la solubilidad del fármaco y el polímero en el SCF. Se observa comúnmente que la mayoría de
los compuestos orgánicos con poca solubilidad también presentan baja solubilidad en el SCF.
19.3 Operaciones en las que SCF actúa como antisolvente
Los procesos basados en SCF, como el proceso GAS, el proceso SAS, el sistema de extracción
por solvente en aerosol (ASES), SEDS abordan la baja solubilidad de los compuestos en
scCO2. En estos procesos, el fármaco, el polímero o ambos se disuelven en un disolvente
orgánico para formar una solución. Los disolventes usados pueden incluir sulfóxido de dimetilo,
N-metilpirrolidona, metanol, etanol, acetona, cloroformo o isopropanol. Para producir ASD con
éxito, el fármaco y el polímero deben exhibir una solubilidad limitada en SCF y el solvente
orgánico debe ser miscible con dióxido de carbono. La recogida de las partículas precipitadas
en el antidisolvente se realiza en el mismo recipiente donde tiene lugar la extracción con
disolvente. Las partículas se recogen en una unidad de filtro ubicada en el fondo del recipiente.
Boquilla
Boquilla
liofilización
Fig. 19.2 Representación esquemática de la formación de partículas en la zona de expansión durante el proceso RESS
convencional (a) con el proceso RESS-SC (b)
19.3.1 Mecanismo de Formación de Partículas en GAS, SAS/ ASES
La figura 19.3a es la representación esquemática del proceso GAS. En este proceso, el

soluto se disuelve primero en un solvente orgánico líquido o en una mezcla de solventes, y
se introduce dióxido de carbono gaseoso para precipitar los solutos. El gas CO2 utilizado
como antidisolvente no tiene que estar en condiciones supercríticas. Se inyecta en la
solución en una cámara cerrada, preferiblemente desde el fondo, para obtener una mezcla
uniforme. Como resultado de la disolución del gas CO2 en un solvente orgánico, el poder
de solubilización del solvente se reduce provocando la precipitación de los solutos. Las
partículas producidas se lavan con antidisolvente adicional para eliminar el resto del disolvente.
Los procesos GAS son operaciones discontinuas o semicontinuas. No trabajan bajo
presión constante. La presión varía continuamente desde 1 bar hasta la presión final.
Algunos investigadores prefieren el GAS porque es un proceso bastante lento que permite
el crecimiento de las partículas de manera controlable. En consecuencia, no se considera
adecuado para TEA.
La figura 19.3b proporciona la representación esquemática del proceso SAS. A diferencia
del GAS, esta técnica utiliza gas CO2 en su estado supercrítico como antidisolvente del
soluto. El soluto se disuelve primero en un solvente líquido y luego esta solución se
Fig. 19.3 Representación esquemática simplificada del equipo GAS (a) y SAS/ASES (b) configurado
mostrando componentes como tanque de CO2, bomba, regulador de contrapresión, recipiente de
extracción y solución de API y/o polímero en solvente orgánico
rociado sobre una cámara que contiene SCF (antidisolvente). A medida que las gotas de
solución orgánica se diluyen con SCF, se reduce el poder de solubilización del disolvente
orgánico. Como consecuencia, la mezcla líquida se sobresatura frente a las moléculas del
fármaco, provocando la precipitación. A diferencia de GAS, esta tecnología ha producido
resultados favorables durante la ampliación a escala industrial (Jung et al. 2003). El proceso
ASES es el mismo proceso que SAS en principio.
Los procesos basados en SAS se consideran más aptos para la producción de ASD. Además
de la composición de la formulación (API, polímero, estabilizador, cosolvente, solvente, etc.), las
variables ajustables clave que pueden afectar los atributos del producto incluyen la presión y la
temperatura en la zona de precipitación, la atomización y la tasa de alimentación de la solución,
la tasa de flujo del SCF y tiempo final de secado/extracción.
19.3.2 Aplicaciones de GAS, SAS y ASES
La aplicación anterior de SCF en el diseño de partículas se ha centrado en mejorar la morfología

y la distribución del tamaño de las partículas del fármaco puro. Algunos ejemplos se enumeran
a continuación:
Nanopartículas amorfas de amoxicilina Usando tecnología SAS, Kalogiannis et al. produjo

nanopartículas amorfas de amoxicilina. El fármaco cristalino se disolvió en dimetilsulfóxido
(DMSO) o mezclas de DMSO con etanol o metanol. Reemplazar parcialmente el DMSO con
etanol o metanol ayudó aún más a reducir el tamaño de las partículas (Kalogiannis et al. 2005).
Rifampicina De manera similar, Reverchon et al. produjo partículas amorfas de rifampicina

usando DMSO como solvente y SAS como tecnología de procesamiento (Reverchon et al. 2002).
Atorvastatina cálcica Al modificar las condiciones de procesamiento, como la temperatura y la

presión durante la precipitación, la concentración del fármaco en la solución de alimentación y la
relación entre la solución de alimentación y el SCF, también se obtuvieron partículas amorfas de
atorvastatina cálcica (Kim et al. 2008) .
Entre todo el procesamiento basado en SCF, SAS ha sido el más prometedor para producir
ASD. A continuación se presentan algunos ejemplos:
Itraconazol ASD La dispersión sólida de itraconazol se preparó con hipromelosa (HPMC 2910; Lee
et al. 2014). El tamaño de partícula de la dispersión sólida preparada osciló entre 100 y 500 nm.
Se confirmó además que el itraconazol se dispersó molecularmente en HPMC 2910 como una
forma amorfa.
Paclitaxel ASD ASD de paclitaxel se preparó con SAS utilizando una serie de polímeros y
tensioactivos como estabilizadores (Woo et al. 2006). El fármaco, el polímero y el estabilizador se
disolvieron en un disolvente orgánico como etanol y diclorometano. Luego, esta solución se roció
en un recipiente que contenía SCF, para producir un ASD a nanoescala altamente uniforme. La
solubilidad de la dispersión sólida de paclitaxel preparada por el proceso SAS fue significativamente
mayor que la del paclitaxel no tratado.
El ASD de fenitoína preparado con PVP K 30 utilizando un proceso antidisolvente comprimido se

comparó con el ASD producido mediante un proceso de secado por aspersión (Muhrer et al. 2006).
Después de asegurarse de que ambos eran amorfos, se comparó el perfil de disolución de ambos.
Según la disolución in vitro, el rendimiento del material basado en SAS fue al menos un 25 %
mejor que el material secado por aspersión, lo que se puede atribuir a un mejor control de las
propiedades de las partículas, como la morfología y la distribución del tamaño de las partículas, en
SCF.
19.4 Dispersión mejorada por solución mediante fluidos supercríticos

(SEDS)
Esta técnica patentada utiliza SCF como antidisolvente y como agente dispersante (Hanna y York
1998). El contacto de la solución líquida que contiene el fármaco y el polímero con el SCF genera
una mezcla finamente dispersa que conduce a una rápida precipitación de partículas. Esta
tecnología se utiliza generalmente para producir microesferas.
La característica más importante del SEDS es el tipo de boquilla. En este proceso se utilizan dos
tipos de boquillas coaxiales: la primera es una boquilla con dos canales que permite la introducción
del SCF y la solución de fármaco o mezcla de polímero de fármaco al mismo tiempo. El segundo
tipo de boquilla tiene tres canales que permiten la introducción de tres fluidos diferentes a la vez,
brindando más opciones en las variables operativas. Por ejemplo, es posible la inyección del
fármaco en un disolvente orgánico, el polímero en una solución acuosa y SCF al mismo tiempo. El
arreglo experimental del proceso SEDS se muestra en la figura 19.4a. La figura 19.4b muestra la
representación esquemática de la boquilla coaxial de tres canales.
Fig. 19.4 Dibujo esquemático del proceso SEDS (a) y una disposición simplificada que muestra la boquilla
coaxial de tres canales (b) utilizada en el proceso SEDS
El proceso SEDS se utilizó para producir partículas de xinafoato de salmeterol con una
matriz polimérica (Beach et al. 1999). Se prepararon dos soluciones separadas de la sustancia
activa y el polímero (hidroxipropilcelulosa) disolviéndolas en acetona y cointroduciéndolas con
CO2 supercrítico en un precipitador, utilizando una boquilla de tres pasos. El análisis confirmó la
inclusión del fármaco en la matriz polimérica. Usando una configuración similar, se atraparon
micropartículas esféricas de hidrocortisona dentro del polímero biodegradable poli (D, L-lactida-
co-glicolida; DL-PLG) usando una combinación de N2 supercrítico y CO2 (Ghaderi et al. 2000).
El uso de N2 junto con CO2 mejoró la homogeneidad de la mezcla, lo que condujo a una
integración más eficaz del polímero y el fármaco. Esta técnica también se aplicó para producir
micropartículas de puerarina recubiertas con PLLA (Chen et al. 2009).
19.5 Operaciones donde SCF actúa como soluto (partículas de

solución saturada de gas)
La Figura 19.5 proporciona una ilustración esquemática de la configuración del equipo PGSS.
Como se discutió anteriormente, es difícil disolver compuestos polares o de alto peso molecular
en CO2, que es un solvente no polar incluso en un estado supercrítico en ausencia del codisolvente.
Sin embargo, el scCO2 tiene la capacidad de difundirse en compuestos orgánicos, particularmente
en polímeros. Cuando el scCO2 se difunde en el polímero, baja la temperatura de transición
vítrea y disminuye su viscosidad. Estas características son bases del proceso del PGSS.
En las operaciones de PGSS, las mezclas físicas de la droga y el polímero se exponen

primero a SCF. En presencia de SCF y presión elevada, la mezcla comienza a plastificarse y
fundirse. Después de la fusión inicial, la introducción del scCO2 continúa disolviendo las mezclas
y la viscosidad disminuye aún más. Luego, esta solución no viscosa se rocía en un receptor
usando una boquilla y una válvula de control de presión. Como
Fig. 19.5 Representación esquemática de la configuración del equipo del proceso PGSS
como resultado de una rápida descompresión, el SCF disuelto escapa de la matriz polimérica
dando lugar a la formación de microcápsulas compuestas. Este proceso se adapta bien a
materiales que absorben SCF en altas concentraciones como PVP, polietilenglicol,
polietileno, poliéster, D, L-PLA y poli(ácido láctico-co-glicólico) PLGA.
Sencar-Bozic et al. hizo micropartículas compuestas de nifedipina y polietileno
glicol (PEG 4000) utilizando el proceso PGSS (Senÿcar-Božiÿc et al. 1997). ellos mostraron
que las dispersiones sólidas habían aumentado las velocidades de disolución de nifedipina. Se
informaron resultados similares para la felodipina (Kerc et al. 1998). Rodríguez et al. preparó el
micropartículas de teofilina con aceite de palma hidrogenado (HPO) por el proceso PGSS que
demuestra que el proceso permitió el coprocesamiento de API con el excipiente
(Rodrigues et al. 2004). El tamaño de partícula obtenido fue de aproximadamente 3 µm de diámetro.
Se obtuvo una morfología esférica con una superficie regular a mayores presiones de expansión.
Aunque se utiliza para procesar material cristalino, esta tecnología ha sido exitosamente
ampliado a escala industrial (Weidner 2009).
El proceso PGSS se puede realizar sin usar ningún solvente orgánico. Es usual
requiere presiones operativas y consumo de gas más bajos que el proceso RESS.
Un problema asociado con el proceso PGSS es la separación potencial de los ingredientes en la
zona de caída de presión. Sin embargo, PGSS se puede modificar para superar la
problemas de aglomeración, separación de ingredientes y distribución no uniforme del tamaño de
las partículas. Por ejemplo, usando dos cámaras de mezcla separadas, solución de fármaco y polímero
se puede diluir secuencialmente con SCF para reducir la viscosidad, mejorar la propiedad de flujo y
la eficiencia de atomización produce partículas más controladas (Shekunov et al.
2006).
La aplicación de scCO2 en el proceso de extrusión por fusión como coadyuvante de procesamiento puede funcionar en
modo RESS o PGSS según la solubilidad mutua del fármaco y el polímero
Tabla 19.3 Resumen de varias modalidades de proceso SCF evaluadas para productos farmacéuticos
diseño
Criterios/ RESO GAS ASES SAS / modificado PGSS

proceso S.A.S.
Mecanismo Expansión rápida de SCF introducido Solución Solución Sólido

SCF en solución introducido introducido incubado
en SCF en SCF con SCF
Papel de Solvente Antisolvente Antisolvente Antisolvente Plastificante/

SCF solvente
Presión Variable Variable Variable Reparado Reparado
cambios
Compuesto/ Requerido No requerido No requerido No requerido Preferido

polímero
solubilidad
en SCF
Partícula Limitado Controlado por Revisado Limitado Limitado

control Caudal SCF por solución (similar
tasa de adición a RESS)
Sistema de extracción por solvente de aerosol ASES , precipitación antidisolvente de gas GAS , precipitación PGSS
de soluciones saturadas de gas, RESS Expansión rápida de soluciones supercríticas, SAS supercrítico
antidisolvente, fluido supercrítico SCF
en scCO2. La caída de presión experimentada por los extruidos en el puerto de la matriz puede cambiar
las características del material en función de su interacción con el scCO2 (Verreck et al.
2005).
19.6 Conclusiones
La tecnología basada en SCF ha hecho grandes progresos en las últimas décadas.

desde el simple proceso RESS hasta una serie de procesos modificados para adaptarse a diversas
necesidades. Las características clave de algunas tecnologías de uso común son
se resumen en la Tabla 19.3.
Al igual que la extrusión por fusión y el secado por aspersión, la tecnología SCF ofrece una gran
flexibilidad con respecto al diseño y la operación del proceso. A pesar de una serie de
ventajas, su aplicación en los TEA ha sido limitada, y eso se puede atribuir a
la falta de una sólida comprensión del proceso. Sin embargo, las mejoras continuas sobre
las últimas dos décadas han dado como resultado un mejor diseño de equipos y una sólida ampliación de
tales sistemas (Jung et al. 2003). Su uso en el proceso de extrusión por fusión como temporal
plastificantes ha contribuido significativamente al desarrollo de los TEA. Mayor control
de las propiedades de las partículas con respecto a la estabilización física, aglomeración y
la densificación continuará creciendo en el futuro, lo que conducirá a más valor agregado
procesos y productos.
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Parte V
Anticipos materiales
capitulo 20
Supersolubilización mediante el uso de productos no formadores de sal
Interacción ácido-base
Ankita Shah y Abu TM Serajuddin
20.1 Introducción
Se estima que al menos dos tercios de las nuevas entidades químicas (NCE) sintetizadas en la
industria farmacéutica entran en la categoría de fármacos poco solubles en agua y en su mayoría
pertenecen a la clase II del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS).
Incluso cuando se considera que los compuestos tienen una solubilidad acuosa pobre o baja, el
grado de cuán baja podría ser la solubilidad difiere mucho. La mayoría de los medicamentos que se
consideraban poco solubles en agua en las décadas de 1970 y 1980, y que presentaban problemas
de biodisponibilidad, tenían una solubilidad en el rango de 20 a 100 ÿg/mL. Dos de los primeros
fármacos que tuvieron una solubilidad < 10 ÿg/mL fueron la lovastatina y la simvastatina, que se
introdujeron en el mercado a fines de la década de 1980; su solubilidad reportada fue de ~7 ÿg/mL
(Serajuddin et al. (1991). La situación ha cambiado tanto durante las últimas dos décadas que la
solubilidad de < 1 ÿg/mL ahora es muy común. La solubilidad acuosa de tan solo Se ha informado
de 4 a 5 ng/mL para itraconazol (Six et al. 2005), y otro fármaco, ziprasidona, tiene una solubilidad
acuosa tan baja que no se pudo determinar para sus especies unificadas (Kim et al. 1998) . ,
dependiendo de cuán baja sea su solubilidad, las mismas estrategias de formulación no se aplican
a todos los compuestos poco solubles en agua, y las tecnologías aplicables para permitir su
desarrollo en formas de dosificación orales biodisponibles difieren mucho. Williams et al. (2013)
publicaron un excelente artículo que revisa diferentes estrategias que se pueden aplicar a la
formulación de fármacos con baja solubilidad acuosa. Incluyen la formación de sales, la reducción
del tamaño de partículas, la dispersión sólida y la administración de fármacos basados en lípidos.
Cada una de las tecnologías tiene sus propias ventajas y limitaciones. ns.
Entre las tecnologías mencionadas anteriormente, se ha realizado mucha investigación sobre la

dispersión de sólidos durante más de 50 años (Chiou y Riegelman 1969; Vasanthavada et al. 2008).
ATM Serajuddin ) · A. Shah

( Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Facultad de Farmacia y Ciencias de la Salud,
Universidad de St. John, Queens, NY, EE. UU. Correo electrónico: serajuda@stjohns.edu

596 A. Shah y ATM Serajuddin
Sin embargo, a pesar de su gran promesa, solo se ha comercializado un número muy limitado de
productos, formulados en base a los principios de dispersión sólida. Una de las principales
limitaciones del uso de estos sistemas es que podría haber inestabilidad física y química de los
fármacos en los vehículos poliméricos (Serajuddin 1999). También existe el riesgo de precipitación
del fármaco in vivo debido a la incapacidad del sistema para mantener un estado sobresaturado en
el líquido gastrointestinal (GI) después de la administración oral. En el caso de fármacos débilmente
ácidos y básicos, que exhiben perfiles de solubilidad dependientes del pH, la liberación del fármaco
de las dispersiones sólidas convencionales también podría depender del pH, y puede que no sea
posible mantener una liberación constante del fármaco de las formas de dosificación en diferentes
ambientes de pH. el tracto GI (Doherty y York 1989; Tran et al. 2010a).
El objetivo de este capítulo es presentar cómo los ácidos débiles y las bases débiles pueden
usarse como portadores en dispersiones sólidas para modular el pH microambiental y mejorar la
velocidad de disolución de fármacos ácidos o básicos. Sin embargo, existen límites sobre la
cantidad de mejora en la velocidad de disolución que se puede lograr simplemente mezclando
excipientes ácidos y básicos con, respectivamente, fármacos débilmente básicos y débilmente ácidos.
Recientemente, Singh et al. (2013) desarrollaron un enfoque novedoso para aumentar en gran
medida la solubilidad de los fármacos básicos al interactuar con ácidos débiles que normalmente
no formarían sales con los fármacos utilizados. La solubilidad acuosa del haloperidol, que tiene una
solubilidad intrínseca de 2,5 ÿg/mL, podría incrementarse hasta > 300 mg/g de solución mediante
el uso de ácidos débiles como el ácido málico y el ácido tartárico. Los autores lo llamaron
supersolubilización del fármaco. Dado que estos ácidos no formaban sales con haloperidol, el
fármaco podía convertirse en formas amorfas secando las soluciones de fármaco altamente
concentradas. En este capítulo, se presentará el desarrollo de dispersiones sólidas por tal
interacción ácido-base. Este capítulo contendrá específicamente los siguientes temas:
• Una revisión de cómo se han utilizado excipientes ácidos y básicos para modular
pH microambiental y mejorar la disolución de fármacos.
• Teoría de la supersolubilización por interacción ácido-base. •
Superioridad de la supersolubilización sobre la formación de sales y el pH convencional
modulación
• Desarrollo de dispersión sólida utilizando el principio de supersolubilización.
20.2 Modulación del pH microambiental
20.2.1 pH microambiental
Dado que los fármacos ácidos y básicos demuestran una solubilidad dependiente del pH, sus
velocidades de disolución en medios acuosos que tienen diferentes valores de pH pueden diferir
mucho. La ecuación de Noyes-Whitney que describe la relación entre la velocidad de disolución y
la solubilidad (Noyes y Whitney 1897) se da a continuación:
J = KA (Cs - C) (20.1)
20 Supersolubilización mediante el uso de interacción ácido-base que no forma sal 597
Fig. 20.1 Diagrama esquemático

de la capa de difusión en la
superficie sólida en disolución,
donde h representa el espesor de
la capa de difusión, Cs es la
solubilidad de saturación del sólido
y C es la concentración en el
medio a granel
donde J es la velocidad de disolución, K es una constante, A es el área superficial del

sólido que se disuelve, Cs es la solubilidad de saturación del compuesto en el medio de
disolución y C es la concentración del fármaco en el medio en diferentes momentos .
durante la disolución. La diferencia entre Cs y C en la ecuación representa el gradiente de
concentración en el medio de disolución. La ecuación de Noyes-Whitney se modificó para
DA
J= (Cs -C), (20.2)
h
considerando que el fármaco sólido se disuelve instantáneamente en una fina capa sin
agitar de medio de disolución que rodea al sólido que se disuelve. Esto se muestra
esquemáticamente en la Fig. 20.1. La transferencia del fármaco desde la superficie del
sólido al medio de disolución a granel fuera de esta capa se produce a través de la difusión
del soluto desde la superficie sólida a través de esta capa, y esta capa también se
denomina capa de difusión. El grosor de la capa de difusión y el coeficiente de difusión del
fármaco a través de esta capa se indican en la ecuación. 20.2 por h y D, respectivamente,
y en el punto más cercano a la superficie del fármaco sólido donde el espesor de la capa
de difusión se acerca a cero, la concentración del fármaco en la capa de difusión se acerca
a la solubilidad de saturación Cs. Dado que la velocidad de disolución de un fármaco
depende de su solubilidad de saturación en la capa de difusión, se ha informado que la
solubilidad de un fármaco en la condición de pH de la capa de difusión en lugar de la del
medio a granel dicta la velocidad de disolución del fármaco (Serajuddin y Jarowski 1985a,
1985b). El pH en la capa de difusión, especialmente en la superficie del sólido, representa
el pH del microambiente (Pudipeddi et al. 2008). Es esencialmente el pH de la solución
saturada en la vecindad inmediata de las partículas del fármaco.
20.2.2 Modulación del pH microambiental por formación de sal
De acuerdo con la ecuación de Noyes-Whitney descrita en la sección anterior, la velocidad de

disolución de un fármaco está directamente relacionada con la Cs o solubilidad de saturación.
Por lo tanto, si el pH de la capa de difusión se modifica o modula de modo que sea más favorable
a un aumento de la solubilidad del fármaco, la velocidad de disolución del fármaco aumentará en
consecuencia.
El método más común para modular el pH microambiental es la formación de sal. Dado que
la solubilidad de las sales suele ser mucho mayor que la de sus correspondientes formas de base
o ácido, como se muestra en la figura 20.1, la solubilidad del fármaco en la capa de difusión en la
superficie de la sal es mucho mayor que la del medio a granel . . Como resultado, la velocidad de
disolución del fármaco aumenta debido a la formación de sal (Serajuddin 2007). Usando
clorhidrato de fenazopiridina y su forma de base libre, Serajuddin y Jarowski (1985a) demostraron
una buena correlación entre la solubilidad de saturación y la tasa de disolución cuando se usó la
solubilidad bajo el pH microambiental, en lugar de la solubilidad bajo la condición de pH general.
Dado que los fármacos ácidos y básicos exhiben una solubilidad dependiente del pH, existe la
posibilidad de que el fármaco se precipite en los fluidos gastrointestinales después de la
disolución. El ácido libre puede precipitarse de las sales al pH relativamente más bajo del
estómago (pH 1-3), mientras que la base libre puede precipitarse al pH relativamente más alto
del intestino (pH 5,5-7,5). Sin embargo, la precipitación generalmente ocurre como partículas
finas con un área de superficie grande, que se vuelven a disolver rápidamente a medida que
continúa la disolución en el tracto GI (Serajuddin y Jarowski 1993).
A pesar de la ventaja potencial de la formación de sales, muchos compuestos no forman
sales. Incluso cuando se forman sales, pueden tener una solubilidad acuosa limitada. Por ejemplo,
las solubilidades acuosas de las sales de clorhidrato y mesilato del fármaco débilmente básico
ziprasidona fueron de 80 y 890 ÿg/mL, respectivamente y, debido a esa baja solubilidad, la
disolución de las sales fue incompleta y la biodisponibilidad humana fue variable (Thombre et al.
2011). También existe la posibilidad de que las sales se conviertan en la forma de ácido o base
libre menos soluble en la capa de difusión, cubriendo así la superficie del sólido que se disuelve
y evitando una mayor disolución de la sal (Serajuddin 2007).
20.2.3 Modulación del pH microambiental mediante el uso de

modificadores de pH
Otro enfoque para aumentar las tasas de disolución de fármacos ácidos y básicos poco solubles
en agua es usar modificadores de pH microambientales (Badawy y Hussain 2007; Phuong et al.
2011; Tran et al. 2009). Generalmente, los ácidos orgánicos débiles, como los ácidos ascórbico,
adípico, cítrico, fumárico, glutárico, succínico, málico, tartárico, se utilizan para disminuir el pH
microambiental de fármacos débilmente básicos. Varias bases débiles, como carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio, óxido de magnesio, carbonato de calcio, potasio
el fosfato, el fosfato de sodio, etc., se utilizan para aumentar el pH del microambiente y, por lo tanto, mejorar
la velocidad de disolución de fármacos débilmente ácidos poco solubles en agua (Bi et al. 2011b; Tran et al.
2009, 2011). Los modificadores de pH también pueden prevenir o retardar la conversión de sales en sus
formas no ionizadas y, por lo tanto, las tasas de disolución siguen siendo altas (Badawy et al. 2006). Además
de ácidos y bases, muchos investigadores utilizaron portadores poliméricos para modular el pH local del
sólido en disolución y mantener la sobresaturación (Rao et al. 2003; Tatavarti et al. 2004; Tatavarti y Hoag
2006). El grado de modulación del pH se puede estimar midiendo el pH microambiental utilizando diferentes
métodos descritos por Pudipeddi et al. (2008).
Varias propiedades fisicoquímicas de los modificadores de pH, como la solubilidad, la velocidad de disolución
y el pKa, influirían en la modulación del pH y, por lo tanto, en las velocidades de disolución de los fármacos.
Para obtener la disolución completa del fármaco a partir de la forma de dosificación, es posible que el
modificador de pH deba coexistir con el fármaco en la formulación hasta que el fármaco se disuelva por
completo. En consecuencia, los excipientes utilizados y los métodos de fabricación aplicados influirían en la
disolución de los fármacos de las formas de dosificación sólidas con pH modificado.
20.2.4 Uso de modificadores de pH en dispersión sólida
Muchos de los informes publicados en la literatura sobre el uso de modificadores de pH en formas de

dosificación sólidas son para controlar la liberación del fármaco a partir de formas de dosificación de
liberación modificada, como tabletas de matriz y tabletas y perlas recubiertas (Gohel et al. 2003; Kranz et al. .
1969; Naonori et al. 1991; Siepe et al. 2006; Streubel et al. 2000; Tatavarti y Hoag 2006; Thomas y Zimmer
1990). Los modificadores de pH también se han utilizado para evitar la desproporción de sales en las tabletas
(Zannou et al. 2007). Sin embargo, el uso de modificadores de pH en dispersión sólida para mejorar la
velocidad de disolución de los fármacos es bastante limitado.
Ya en 1969, Chiou y Riegelman (1969) informaron sobre el uso de ácido cítrico para formar una dispersión
sólida de griseofulvina, un fármaco poco soluble, al mezclar los componentes en su estado fundido a alta
temperatura. Posteriormente, Timko y Lordi (1979) también usaron ácido cítrico para preparar dispersiones
sólidas de ácido benzoico y fenobarbital aplicando un método similar. Sin embargo, en estos estudios, el
ácido cítrico se usó solo como vehículo soluble en agua y no por su capacidad para modular el pH
microambiental.
Más recientemente, Tran et al. (2010b) evaluaron el efecto de cuatro acidificantes, a saber, ácido cítrico,
ácido fumárico, ácido glicólico y ácido málico, sobre la velocidad de disolución de un fármaco débilmente
básico poco soluble, isradipino, del sistema de dispersión sólida que contiene polivinilpirrolidona (PVP) como
el portador polimérico. La solubilidad del fármaco a pH 1,2 y pH 7 (agua desionizada) fue de 114 y 7 ÿg/mL,
respectivamente.
Al considerar la mayor solubilidad del fármaco a un pH más bajo, se esperaba que la incorporación de un
acidificante en la dispersión sólida incrementaría la velocidad de disolución del fármaco. Cada tableta de 100
mg contenía 5 mg de fármaco y 10 mg de un acidificante. El pH de una suspensión acuosa de los
componentes de la tableta fue de 2,2 a 2,3, lo que representa el pH microambiental de las tabletas. Se
prepararon dos juegos de formulaciones de tabletas, donde, en un caso, los componentes se mezclaron
físicamente antes de comprimirlos
en tabletas; y en el segundo caso, se prepararon dispersiones sólidas del fármaco, acidificantes y PVP
por el método de evaporación de solventes antes de comprimirlos en tabletas. En general, el uso de
acidificantes aumentó la velocidad de disolución del fármaco en comparación con los sistemas sin
acidificantes. La dispersión sólida que contenía ácido fumárico mostró más del 90 % de liberación del
fármaco en 60 min, mientras que las mezclas físicas tuvieron solo el 50 % de liberación del fármaco en
el mismo período de tiempo.
Tran et al. (2009) también exploraron la importancia de los alcalinizantes moduladores del pH
microambiental en la preparación de dispersiones sólidas autoemulsionables.
El aceclofenaco, un fármaco débilmente ácido (pKa 4-5), que tiene una solubilidad extremadamente baja
en medios ácidos y una buena solubilidad a un pH más alto, se utilizó como fármaco modelo. Se
prepararon dispersiones sólidas ternarias utilizando el fármaco, Gelucire® 44/14 (la matriz) y un
alcalinizante en una relación ponderal de 70:70:28. La incorporación de un alcalinizante aumentó la
velocidad de disolución del fármaco en comparación con la disolución cuando no estaba presente el
alcalinizante. Entre los diversos alcalinizantes utilizados, el Na2CO3 mostró la mayor liberación de fármaco.
Los autores concluyeron que los tres parámetros principales para mejorar la velocidad de disolución del
aceclofenaco a partir de la dispersión sólida eran la modulación del pH microambiental, el cambio de la
sustancia farmacológica de la forma cristalina a la amorfa y la propiedad autoemulsionante de la matriz.
Schilling et al. (2008) informaron que el monohidrato de ácido cítrico se puede utilizar como agente
modificador para la liberación del fármaco a partir de tabletas preparadas mediante extrusión por fusión
de diltiazem HCl en Eudragit® RS PO. Al ser altamente soluble en agua, el ácido cítrico aumentó la
formación de poros en la matriz de la tableta durante la disolución y, por lo tanto, mejoró la liberación del fármaco.
La droga se convirtió a la forma amorfa cuando se usó una gran cantidad de ácido cítrico. El ácido
también sirvió como agente plastificante durante la extrusión por fusión. En otro estudio, la dispersión
sólida que contenía sibutramina, HPMC, gelatina y ácido cítrico mostró la mayor solubilidad del fármaco
de 5 mg/mL en agua en comparación con la base pura que tenía una solubilidad de 0,01 mg/mL (Lim et
al. 2010) .
Como se mencionó anteriormente, la velocidad de disolución de los fármacos básicos también puede
aumentar mediante la modulación del pH. El telmisartán es un fármaco débilmente ácido prácticamente
insoluble y muestra una solubilidad dependiente del pH. Marasini et al. (2013) informaron que su
solubilidad, tasa de disolución y biodisponibilidad en un modelo de rata se puede aumentar sustancialmente
formando una dispersión sólida utilizando PVP K30 como vehículo y Na2CO3 como alcalinizante.
Para un fármaco débilmente ácido, AMG009 con poca solubilidad intrínseca (0,6 ÿg/mL), Bi et al.
(2011a, 2011b) prepararon dispersiones sólidas utilizando varios inhibidores de la nucleación, como
HPMCE5 LV, HPMC K100 LV, plasdona K-17 (PVP K17); modificadores de pH, como carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, trometamina, acetato de sodio, fosfato de sodio; y citrato de sodio dihidrato.
Tanto la nucleación en inhibidor como el modificador de pH fueron necesarios para aumentar la velocidad
de disolución y mantener la sobresaturación del fármaco en los medios de disolución.
Como demuestran los ejemplos anteriores, ha habido varios intentos de aumentar las velocidades de
disolución de fármacos básicos y ácidos mediante dispersión sólida en presencia de modificadores de
pH. Sin embargo, cualquier aumento en la solubilidad y velocidad de disolución de las formulaciones
debido a la modulación del pH ha sido bastante modesto. Dependía de cuánto cambio de pH en el
microambiente podría lograrse mediante la modulación del pH y cuál sería el aumento de la solubilidad
del fármaco debido a dicho cambio de pH. En
Fig. 20.2 Perfil de pH-

solubilidad del haloperidol a 37
ÿC determinado usando ácido
clorhídrico metanosulfónico
, y
ácido fosfórico parapH.
ajustar
(Adaptado
el
de Li et al. 2005b)
En la mayoría de estas dispersiones sólidas, el aumento en las tasas de disolución de las

drogas se debió a la conversión de las drogas a sus formas amorfas. A menos que las sustancias
farmacológicas se conviertan en sus formas amorfas por fusión, extrusión por fusión, evaporación
del disolvente, liofilización, etc., el efecto del modificador de pH sería limitado.
20.3 Supersolubilización y amorfización por interacción

ácido-base
En 2013, Singh et al. (2013) informaron un enfoque novedoso para aumentar la solubilidad de
los fármacos básicos mediante la interacción ácido-base, que era diferente de la formación de sal.
Utilizaron un fármaco modelo, el haloperidol, que tenía una solubilidad intrínseca en base libre
de 2,5 ÿg/ml y, como se muestra en la figura 20.2, una solubilidad máxima de 1, 4 y 30 mg/ml,
para fosfato, respectivamente. formas de sal de clorhidrato y mesilato (Li et al. 2005a, 2005b).
No se pudieron preparar otras sales para haloperidol. Al agregar ácidos málico, tartárico y cítrico
a soluciones acuosas, Singh et al. (2013) podría aumentar la solubilidad acuosa del haloperidol
a > 300 mg/g de solución. En términos de cantidades de agua presentes en soluciones
saturadas, la alta solubilidad de 1.1, 1.3 y 0.8 g/mL de agua podría obtenerse en presencia de
ácidos málico, tartárico y cítrico, respectivamente. El aumento fue de 300 000 a 500 000 veces
mayor que la solubilidad de la base libre de haloperidol, que los autores denominaron
supersolubilización. Cuando se secaron tales soluciones altamente concentradas, la droga y la
mayoría de los ácidos agregados se convirtieron en formas amorfas.
20.3.1 Teoría de la supersolubilización
Singh et al. (2013) desarrollaron la teoría de la supersolubilización basada en las interrelaciones

pH-solubilidad para fármacos básicos y ácidos, que se desarrollaron originalmente para explicar
la formación de sales. La interrelación de la solubilidad de un
Fig. 20.3 Representación esquemática de la interrelación entre la solubilidad de la base y su forma de

sal en función del pH. a La línea AB representa la base libre como especie en equilibrio por encima del
pHmáx y la línea BC representa la sal como especie en equilibrio por debajo del pHmáx. b Diferentes
especies formadas a pH por encima y por debajo del pHmax, cuando el pH de la suspensión de un
fármaco básico, B, se reduce mediante la adición de un ácido, HX. El subíndice “s” en [BH+]s y [B]s indica saturación.
(Reimpreso con permiso de Serajuddin y Pudipeddi 2002)
Kramer y Flynn (1972) describieron dos curvas independientes, una donde la base
libre es la especie de equilibrio y la otra donde la sal es la especie de equilibrio . Esta
relación se muestra en la figura 20.3a, donde la línea A a B indica que cuando se
agrega gradualmente un ácido a la suspensión acuosa de un fármaco básico, el pH
disminuye y la solubilidad del fármaco aumenta. Sin embargo, cuando el pH
desciende por debajo de cierto pH, que se denomina pHmax o pH de máxima
solubilidad, se produce una transición de fase y el fármaco básico cristaliza en su
forma de sal. Este fenómeno está representado por la línea BÿC en la figura 20.3a.
Así, la base libre y la sal son, respectivamente, las especies de equilibrio a pH por
encima y por debajo del pHmax, y sólo en el punto de pHmax ambas pueden
coexistir. En la figura 20.3b se pueden ilustrar esquemáticamente varios equilibrios
basados en ácidos relacionados con la formación de sales. Además, la solubilidad
expresada por la línea AÿB por encima del pHmáx y la línea BÿC por debajo del
pHmáx puede representarse, respectivamente, mediante las siguientes ecuaciones:
H3O+
Base ST (pH>pHmáx) = [B]S + [BH+] = [B] 1 + ,
Ka (20.3)
= [B]S 1 + 10pKaÿpH
Ka
Sal ST (pH<pHmax) = [BH +] S + [B] = [BH +] 1 +
H3O+ (20.4)
= [BH+]S 1 + 10pHÿpKa
Singh et al. (2013) exploraron si cualquier desviación o disconformidad con las interrelaciones
clásicas de pH-solubilidad descritas en la Fig. 20.3 y las Ecs. 20.3 y 20.4 pueden aplicarse
beneficiosamente al desarrollo de productos farmacéuticos. Como se muestra en la figura 20.3a,
el ácido agregado debe permanecer completamente ionizado (Xÿ) por debajo del pHmáx para formar
una sal con la base protonada (BH+). Singh et al. (2013) cuestionaron qué sucedería si, por
ejemplo, el ácido agregado para formar el contraión no está completamente ionizado y
permanece solo parcialmente ionizado a pH < pHmax. En tal situación, el equilibrio ácido-base
descrito en la figura 20.3b ya no existirá, ya que conducirá a tres especies en solución ([BH+],
[Xÿ] y [HX]) en lugar de dos ([BH+ ] y [Xÿ]) necesarios para formar una sal (Serajuddin y
Pudipeddi 2002). En consecuencia, no se formará sal. Dado que la Ec. 20.3 es esencialmente
una versión modificada de la ecuación clásica de Henderson-Hasselbach, la solubilidad de un
compuesto básico debería aumentar indefinidamente de acuerdo con esta ecuación si el pH
se reduce gradualmente y no cristaliza ninguna sal. En otras palabras, la línea AÿB en la figura
20.3a se extendería indefinidamente en la dirección de B a medida que disminuye el pH. De
hecho, Singh et al. (2013) observaron dicho aumento en la solubilidad cuando se utilizaron
ácidos débiles que no forman sales para disminuir el pH y aprovecharon este fenómeno en la
supersolubilización del haloperidol.
20.4 Desarrollo de dispersión sólida por supersolubilización
Con base en los principios de solubilidad versus pH descritos, Singh et al. (2013) investigaron
el efecto de agregar ácidos orgánicos débiles sobre la solubilidad de un fármaco básico
haloperidol (pKa: 8). Como ácidos se utilizaron ácido málico (pKa: 3,40, 5,13), ácido tartárico
(pKa: 3,11, 4,80) y ácido cítrico (pKa: 3,12, 4,76, 6,39) y, en todos los casos, el pH disminuyó
por la adición de ácidos, y la solubilidad acuosa del haloperidol aumentó considerablemente.
Los resultados se muestran en la figura 20.4. Dado que, como se mencionó anteriormente, los
ácidos agregados no formaron sales con haloperidol, la solubilidad de haloperidol continuó
aumentando de acuerdo con la ecuación. 20.3. Cabe señalar que el pH se mantuvo
prácticamente constante cuando bajó a alrededor de 1,0-1,5; sin embargo, se disolvía más
fármaco a medida que se añadía más ácido a la solución y, en última instancia, la solubilidad
acuosa del ácido era el factor limitante de la cantidad de fármaco que podía disolverse en una
solución. En caso de ácido málico, > 0,30 g de haloperidol disueltos por gramo de solución.
También se observó una alta solubilidad similar de haloperidol en presencia de ácido tartárico
y ácido cítrico (ÿ 0,30 y 0,25 g, respectivamente, por gramo de solución). Cada gramo de tal
solución contenía droga, ácido y agua. Por lo tanto, en términos de agua, estos tenían una
solubilidad extremadamente alta en comparación con la solubilidad de las sales de haloperidol que se muestra
Por ejemplo, la solubilidad máxima de haloperidol de 0,33 g por gramo de solución se observó
en presencia de ácido málico, donde las cantidades de ácido málico y agua presentes fueron
0,37 y 0,30 g, respectivamente. Así, cuando se calculó la solubilidad en términos del agua
presente, la solubilidad fue de 1,1 g/g de agua. Teniendo en cuenta que la solubilidad más alta
observada para cualquier sal de haloperidol fue de 30 mg o 0,03 g/mL de solución, se trataba
de un aumento muy alto en la solubilidad del fármaco. El fármaco se disolvía simplemente en
el medio acuoso de agua cuando se añadían los ácidos orgánicos débiles, sin necesidad de
añadir disolventes orgánicos, complejantes, etc. Cuando se secaban las soluciones
concentradas, no formaban sales cristalinas ni se convertían en sales cristalinas. formas de
base libre de la droga. Más bien, la droga convertida en
Fig. 20.4 Perfiles de pH-

solubilidad del haloperidol
utilizando ácidos orgánicos débiles.
(Reimpreso con
permiso de Singh et al. 2013)
la forma amorfa, que no cristalizó tras la exposición a diferentes condiciones de

estabilidad acelerada. Estos hallazgos fueron explotados por Singh et al. (2013) en el
desarrollo de nuevos sistemas de dispersión sólida para el fármaco básico modelo haloperidol.
Fig. 20.5 Patrones XRD

de polvo de una combinación
de haloperidol, b ácido málico
y haloperidol-ácido málico con
proporciones molares de c 0,05:1,
d 0,1:1, e 0,14:1, f 0,16:1, g
0,18:1 y h 0,29:1 que muestra la
conversión de haloperidol
cristalino y ácido málico en forma
amorfa con el aumento de
relación molar. (Reimpreso con

Para preparar dispersiones sólidas, Singh et al. (2013) disolvieron haloperidol y ácidos
orgánicos débiles (ácidos málico, tartárico y cítrico) en agua, donde las relaciones molares entre
el fármaco y el ácido se incrementaron gradualmente. Las proporciones molares más altas del
fármaco a ácidos débiles en soluciones fueron 0,29:1, 0,24:1, 0,12:1, respectivamente, para
ácido málico, ácido tartárico y ácido cítrico. Todas las soluciones acuosas se secaron al vacío
durante 7 días a 40 ÿC. Los estados físicos de las dispersiones sólidas secas de haloperidol en
los ácidos se caracterizaron mediante análisis de difracción de rayos X en polvo (PXRD) y
calorimetría diferencial de barrido (DSC). Los análisis PXRD y DSC de las dispersiones sólidas
de haloperidol y ácido málico se dan en las Figs. 20.5 y 20.6, respectivamente, como ejemplos
representativos. En todas las proporciones de fármaco a ácido, no se observó cristalinidad del
fármaco mediante análisis PXRD y DSC. Hubo una disminución gradual en la cristalinidad de
los ácidos orgánicos débiles con el aumento de la concentración de fármaco en los sólidos
secos con una amorfización completa tanto del fármaco como del ácido en proporciones molares altas de fárma
Por lo tanto, se podrían obtener dispersiones sólidas amorfas del fármaco básico haloperidol en
ácidos orgánicos débiles mediante supersolubilización del fármaco en agua seguido de secado.
La figura 20.7 muestra los resultados de la prueba de disolución de varios pasos de las
dispersiones sólidas de haloperidol preparadas con ácido málico, ácido tartárico y ácido cítrico.
En el primer paso se realizó la disolución en 250 mL de un medio de disolución pH 2 (HCl
0.01N) por 120 min, luego se siguió por otros 30 min cambiando el pH a 4.5, y finalmente se
cambió el pH a 6.8 por otros 90 min de prueba de disolución. En todos los casos, las velocidades
de disolución de los sólidos secos fueron mucho más rápidas que las del polvo de HCl de
haloperidol de control. Las dispersiones sólidas mostraron > 85 % de disolución del fármaco en
15 min a bajas relaciones molares entre haloperidol y un ácido, lo que indica una rápida
disolución del fármaco. Sin embargo, se observó una liberación incompleta del fármaco para los
tres ácidos cuando las proporciones entre el haloperidol y el ácido débil eran altas. Los autores
informaron que la naturaleza física de las dispersiones sólidas era responsable de la incompleta
Fig. 20.6 Exploraciones DSC de a haloperidol, b ácido málico y combinaciones de haloperidol-

ácido málico de c 0,05:1, d 0,1:1, e 0,14:1, f 0,16: 1, g 0,18:1 y h 0,29:1 relaciones molares entre
haloperidol y ácido málico. (Reimpreso con permiso de Singh et al. 2013)
liberar. Los sólidos secos con una gran cantidad de haloperidol eran de naturaleza semisólida
y viscosa y, por lo tanto, difíciles de dispersar en el medio de disolución. Aunque la liberación
del fármaco fue incompleta, las dispersiones sólidas mostraron velocidades de disolución
más altas que las de su forma de sal de clorhidrato y mantuvieron una sobresaturación alta
incluso después del cambio de pH de 2 a 6,8. Esto puede observarse comparando la Fig.
20.7 con la 20.2, donde la última figura muestra que la solubilidad del haloperidol a pH 6,8 es
extremadamente baja.
Shah y Serajuddin (2014) realizaron estudios adicionales para abordar el problema de la
liberación completa del fármaco a partir de dispersiones sólidas de haloperidol en ácidos
orgánicos débiles informados por Singh et al. (2013) y demostrado en la Fig. 20.7. Adsorbieron
las dispersiones sólidas en proporciones de 1,5:1 p/p sobre Neusilin® US2, que es
químicamente un aluminometasilicato de magnesio, para convertir las dispersiones
semisólidas y sólidas viscosas en polvos de flujo libre (Fig. 20.8). Anteriormente, Gumaste et
al. (2013a, b) cargaron con éxito preconcentrados de microemulsión líquida en Neusilin®
US2 para convertirlos en polvos de flujo libre y para tabletas. Shah y Serajuddin (2014)
determinaron que la dispersión sólida se podía adsorber en Neusilin® US2 en una proporción
de hasta 1,5:1 de sólido a silicato y que los polvos aún fluían libremente y eran aptos para
tabletas. Los gránulos se secaron al vacío, se molieron y se tamizaron antes de comprimirlos
en tabletas. La disolución de varios pasos de estas tabletas mostró una liberación completa
Fig. 20.7 Perfiles comparativos

de disolución por etapas de
haloperidol amorfo a partir de
combinaciones con a ácido
málico, b ácido tartárico y c
ácido cítrico. Se dan resultados
para diferentes proporciones de
haloperidol a ácido, y se muestra
el perfil de disolución de HCl de
haloperidol para comparación. El
asterisco representa las
proporciones molares que
existían como masa viscosa
pegajosa durante la prueba de
disolución. (Reimpreso con
del fármaco en comparación con solo el 40-50 % de liberación con sólidos secos preparados por
Singh et al. (2013) (fig. 20.9). Por lo tanto, la supersolubilización del fármaco básico no solo
condujo al desarrollo de dispersiones sólidas amorfas y estables, sino que los materiales también
se pudieron convertir con éxito en comprimidos adsorbiéndolos en soportes sólidos. Shah y
Serajuddin (2014) demostraron además que también se puede aplicar un enfoque similar a la
formulación de dispersiones sólidas para fármacos ácidos mediante el uso de bases débiles como
agentes supersolubilizantes (datos no mostrados).
20.5 Observaciones finales
Como se informa en varios capítulos de este libro, existen muchas estrategias diferentes para
preparar dispersiones sólidas de fármacos poco solubles en agua. En la mayoría de los casos,
los fármacos se convierten en formas amorfas para aumentar la solubilidad y, por lo tanto, su disolución.
Fig. 20.8 Haloperidol-ácido málico (proporción molar 0,29:1) sólido seco: a sin Neusilin® US2, b con Neusilin®
US2
Fig. 20.9 Perfiles comparativos de disolución de varios pasos de haloperidol-sólidos secos ácidos débiles con y
sin Neusilin® US2. La cantidad de fármaco se mantuvo en 150 mg en cada perfil.
tasas de formas de dosificación. Este capítulo revisa cómo la modulación del pH microambiental
puede aplicarse al desarrollo de dispersiones sólidas. En la mayoría de los casos reportados en
la literatura, las drogas se convirtieron en formas amorfas por medios convencionales y se usaron
modificadores de pH para modular el pH microambiental de tal manera que las drogas básicas y
débilmente ácidas continuaron disolviéndose incluso cuando las condiciones de pH a granel eran
desfavorables para la disolución. Sin embargo, el impacto general de dicha modulación del pH
microambiental en el aumento de las velocidades de disolución de los fármacos ha sido limitado.
Por ejemplo, si la solubilidad intrínseca de un fármaco básico o ácido aumenta diez veces de 5 a
50 ÿg/mL mediante la modulación del pH microambiental, es posible que el aumento no garantice
la liberación completa del fármaco. En algunos casos, los modificadores de pH se utilizaron
en combinación con la conversión de fármacos a formas amorfas. Sin embargo, aún persisten
problemas de estabilidad física de las formas amorfas.
En el presente informe, se describe una nueva técnica de supersolubilización para aumentar
en gran medida la solubilidad y las tasas de disolución de fármacos básicos mediante la adición
de ácidos débiles que no forman sales. Para un fármaco básico, el haloperidol, el aumento de su
solubilidad acuosa en presencia de ácidos málico, tartárico y cítrico fue de 300 000 a 500 000
veces mayor en comparación con la solubilidad en base libre de 2,5 ÿg/mL. La consideración
importante fue que los ácidos usados para solubilizar fármacos básicos tenían que tener una alta
solubilidad en agua. Cuando las soluciones concentradas de haloperidol se secaron, formaron
dispersiones sólidas físicamente estables, en las que las cargas de fármaco podían llegar al 40-50
% p/p. Diferentes tipos de interacciones químicas podrían estar involucradas en la estabilización
de los sistemas, tales como interacciones electrostáticas, interacción de pares iónicos, formación
de enlaces H entre el fármaco y los excipientes ácidos o básicos multifuncionales (Kadoya et al.
2008). Las velocidades de disolución aumentadas de tal dispersión sólida se deben a una
solubilidad muy alta del fármaco cuando entran en contacto con los medios acuosos.
Sin embargo, cuando la carga de fármaco era muy alta, la dispersión sólida podía existir como
una masa semisólida viscosa y no podía procesarse en comprimidos. Es posible que dichos
materiales no se dispersen también en medios acuosos y, por lo tanto, pueden exhibir una
liberación incompleta del fármaco. Los problemas se resolvieron adsorbiendo la dispersión sólida
en un metasilicato (Neusilin® US2). Otros estudios demostraron que la tecnología de
supersolubilización tiene una aplicación general en el desarrollo de sistemas de dispersión sólida
para fármacos tanto básicos como ácidos.
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capitulo 21
Dispersiones Sólidas Amorfas Estabilizadas
con Excipientes de Moléculas Pequeñas
Korbinian Löbmann, Katrine Tarp Jensen, Riikka Laitinen, Thomas Rades, Clare
J. Strachan y Holger Grohganz
21.1 Introducción a las moléculas pequeñas como

portadoras en dispersiones sólidas
Las soluciones de vidrio polimérico amorfo son el sistema investigado con más frecuencia
para estabilizar fármacos amorfos y mejorar sus propiedades de solubilidad y disolución.
Sin embargo, este enfoque tiene inconvenientes que han limitado el número de productos
farmacéuticos en el mercado basados en dispersiones sólidas amorfas. Las mezclas
amorfas de fármaco y polímero suelen ser higroscópicas y, por lo tanto, absorben humedad,
lo que reduce la temperatura de transición vítrea (Tg) y promueve la separación de fases
y la recristalización (Lu y Zografi 1998; Rumondor y Taylor 2009; Vasconcelos et al. 2007).
Además, la fabricación de dispersiones sólidas en formas de dosificación puede ser un
desafío (Srinarong et al. 2011). Debido a la solubilidad a menudo limitada de algunos
fármacos en los polímeros, a menudo son esenciales grandes cantidades de polímero para estabilizar
T. Rades ( ) · KT Jensen · K. Löbmann · H. Grohganz Departamento de

Farmacia, Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca Correo electrónico:
thomas.rades@sund.ku.dk
Correo
electrónico de KT Jensen: katrine.jensen@sund.ku.dk
K. Löbmann
Correo electrónico: korbinian.loebmann@sund.ku.dk
Correo electrónico
de H. Grohganz: holger.grohganz@sund.ku.dk
R. Laitinen
School of Pharmacy, University of Eastern Finland, Kuopio, Finlandia Correo electrónico:

riikka.laitinen@uef.fi
CJ Strachan
División de Química y Tecnología Farmacéutica, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia Correo

electrónico: clare.strachan@helsinki.fi
© Sociedad de Liberación Controlada 2014 N. 613

Shah et al. (eds.), Dispersiones sólidas amorfas, Avances en
614 K. Löbmann et al.
la carga de fármaco requerida, lo que lleva a grandes volúmenes a granel de las formas de
dosificación finales (New man et al. 2012; Serajuddin 1999). Sin embargo, el número de nuevas
entidades químicas (NCE) poco solubles en agua en el proceso de descubrimiento de fármacos
crece constantemente (Williams et al. 2013). Por lo tanto, la entrada relativamente lenta de productos
basados en tecnología de dispersión sólida en el mercado significa que es poco probable que las
soluciones de vidrio polimérico por sí solas puedan hacer frente a la creciente necesidad de producir
formulaciones amorfas estables para uso comercial. Por lo tanto, ha aumentado el interés por
desarrollar alternativas a las dispersiones amorfas poliméricas.
Una de estas alternativas es el uso de sistemas amorfos binarios con moléculas de bajo peso
molecular como excipientes en lugar de polímeros. Se ha informado que las moléculas pequeñas,
como el ácido cítrico, los azúcares, los fosfolípidos, la urea y la nicotinamida, pueden usarse como
vehículos en dispersiones sólidas (Ahuja et al. 2007; Hussain et al. 2012; Kumar y Gupta 2013; Lu
y Zografi 1998; Masuda et al. 2012). El efecto estabilizador de estos sistemas amorfos binarios se
ha atribuido a un aumento en la Tg de la mezcla en comparación con los componentes individuales,
así como a la formación de sales (amorfas). Sin embargo, no todos los excipientes enumerados
anteriormente siempre pueden crear dispersiones sólidas completamente amorfas, por ejemplo, las
dispersiones sólidas con urea y nicotinamida a menudo muestran al menos una cristalinidad parcial
restante para el fármaco (Aggarwal y Jain 2011; Arora et al. 2010a, 2010b ). ; Chen et al. 2012;
Samy et al. 2010).
Chieng et al. (2009) introdujeron el término “coamorfas” para diferenciar las mezclas amorfas
que contienen dos componentes de bajo peso molecular del término “soluciones vítreas” que hoy
en día se relaciona principalmente con las mezclas de fármacos y polímeros.
Contrariamente a los sistemas de bajo peso molecular mencionados anteriormente, el aumento de
la Tg no se considera el principal mecanismo estabilizador. Los sistemas coamorfos se basan en la
mezcla a nivel molecular y la interacción molecular definida de los componentes, como los enlaces
de hidrógeno o las interacciones ÿ–ÿ. La interacción iónica, y por lo tanto la formación de sal, es una
posibilidad pero no un requisito previo, lo que conduciría a la formación de una sal coamorfa.
Inicialmente, este enfoque se aplicó para una combinación de dos fármacos farmacológicamente
relevantes. Se podrían producir candidatos prometedores para formulaciones de terapia combinada
(Allesø et al. 2009; Chieng et al. 2009; Löbmann et al. 2011, 2012b). Estos sistemas coamorfos
tienen el potencial de evitar muchas de las desventajas de las soluciones de vidrio polimérico (como
los grandes volúmenes a granel y la higroscopicidad). Se ha descubierto que los sistemas coamorfos
brindan alta estabilidad al estabilizar las interacciones intermoleculares entre los dos fármacos y
mejorar las tasas de disolución debido a la liberación sincronizada (Allesø et al. 2009; Löbmann et
al. 2011). Sin embargo, está claro que la cantidad de pares de medicamentos aplicables es limitada
debido a la cantidad limitada de pares de medicamentos farmacológicamente relevantes que podrían
usarse en la terapia de combinación. Por lo tanto, se han introducido recientemente nuevas
combinaciones coamorfas de fármaco-aminoácido como sistemas de aplicación más universal.
Estas combinaciones pueden ofrecer potencialmente una alta estabilidad amorfa y una disolución
mejorada para fármacos poco solubles (Löbmann et al. 2013a, b).
En este capítulo, se analiza el potencial de los vehículos de bajo peso molecular para estabilizar
fármacos amorfos a través de varios estudios de casos. Primero, se describen ejemplos de ácido
cítrico y moléculas de azúcar. Estos son seguidos por estudios de casos de combinaciones
coamorfas de fármaco-fármaco y los hallazgos más recientes sobre combinaciones coamorfas de
fármaco-aminoácido.
21 Dispersiones Sólidas Amorfas Estabilizadas con Excipientes de Moléculas Pequeñas 615
21.2 Estudios de casos
21.2.1 Combinaciones con Ácido Cítrico
El ácido cítrico se puede utilizar como componente acidificante en las dispersiones poliméricas
tradicionales para modular el pH en formas de dosificación y, por lo tanto, modificar la tasa de
liberación de fármacos ionizables y dependientes del pH (Tran et al. 2010). Sin embargo, el
ácido cítrico solo también se ha utilizado como vehículo en dispersiones sólidas. Lu y Zografi
(1998) prepararon mezclas binarias amorfas de ácido cítrico e indometacina enfriando fundidos.
Observaron que el ácido cítrico y la indometacina eran miscibles hasta una fracción en peso de
0,25 de ácido cítrico, como indicaba una única Tg. La miscibilidad se explicó por la presencia
de enlaces de hidrógeno entre el ácido carboxílico y los grupos hidroxilo de los componentes
individuales. La separación de fases se produjo en los sistemas por encima del límite de
miscibilidad, es decir, más del 25 % (p/p) de ácido cítrico en la mezcla, como lo indican dos
valores de Tg . Estos sistemas de fase separada se describieron como una mezcla de una fase
amorfa saturada de ácido cítrico-indometacina y otra fase que contiene solo ácido cítrico. Sin
embargo, la adición de polivinilpirrolidona (PVP; 0,3 fracción de peso en el sistema), que forma
sistemas miscibles no idealmente con ácido cítrico o indometacina en todas las composiciones,
produjo un sistema completamente miscible en todas las composiciones de ácido cítrico-
indometacina. Esto se explica por la interrupción del enlace de hidrógeno intermolecular entre
la indometacina y el ácido cítrico cuando se formula junto con PVP.
La autoasociación resultante de ácido cítrico e indometacina mejoró su miscibilidad mutua.
En otro estudio, se descubrió que el ácido cítrico forma una mezcla amorfa con el fármaco
antiviral aciclovir tras la coprecipitación de N, N-dimetilformamida (Masuda et al. 2012). Se
determinó que la relación molar de aciclovir y ácido cítrico era 1:2 en los coprecipitados. La
miscibilidad de los componentes en la mezcla amorfa fue indicada por un solo valor de Tg (68
ÿC) y la presencia de interacciones de puentes de hidrógeno entre aciclovir y ácido cítrico. La
formación de la mezcla amorfa ofreció una mejora significativa del flujo de permeación de la
piel de la forma amorfa de un ungüento de polietilenglicol (PEG) in vitro en comparación con el
aciclovir cristalino.
Se prepararon mezclas amorfas físicamente estables de paracetamol y anhidrato de ácido

cítrico apagando por fusión las mezclas binarias. Un tiempo de fusión prolongado y una
temperatura alta en el proceso de fusión redujeron ligeramente los valores de Tg debido a la
formación de mayores cantidades de productos de degradación. Aunque las mezclas mostraron
valores bajos de Tg , que disminuyeron aún más con la adición de anhidrato de ácido cítrico,
se formaron mezclas estables. La mezcla 1:1 (p/p) fue la mezcla más estable, permaneciendo
amorfa durante 2 años cuando se almacenó en condiciones ambientales secas (Hoppu et al. 2007, 2009a).
El aumento de la estabilidad de las mezclas se atribuyó a las interacciones de enlaces de
hidrógeno entre el grupo fenol del paracetamol y el grupo ácido carboxílico del anhidrato de
ácido cítrico y el grupo alcohol del anhidrato de ácido cítrico con paracetamol, como lo sugieren
las mediciones de 13C NMR (Schantz et al . .2009). La extrusión y el corte por ultrasonidos de
las mezclas amorfas y pegajosas no tuvieron efecto sobre la estabilidad física o química de los
sistemas (Hoppu et al. 2009b).
Los estudios anteriores revelaron que un excipiente de bajo peso molecular como el ácido
cítrico puede utilizarse para la estabilización de un fármaco amorfo, aunque su propia Tg (11 ÿC)
sea bastante baja (Hoppu et al. 2007). Las interacciones moleculares específicas parecían ser el
principal mecanismo de estabilización. Sin embargo, también se demostró que la miscibilidad
limitada en estado sólido entre el fármaco y el ácido cítrico puede conducir a la separación de
fases, que puede ser el punto de partida de la cristalización.
21.2.2 Combinaciones con moléculas de azúcar
Descamps et al. (2007) mezclas co-molidas de lactosa con manitol y lactosa con budesonida,
respectivamente, con un molino de bolas. Las diferencias en los valores de Tg de las materias
primas en las dos mezclas fueron grandes, es decir, manitol 13 ÿC/lactosa 111 ÿC y lactosa 111
ÿC/budesonida 90 ÿC. La mezcla a nivel molecular se logró en ambos casos, como lo indica una
sola Tg observada para las mezclas. La lactosa y la budesonida fueron miscibles en todas las
fracciones molares de budesonida estudiadas (la fracción molar de budesonida aplicada
experimentalmente más alta en la mezcla fue 0,65). Este comportamiento era consistente con el
hecho de que los dos compuestos podían hacerse completamente amorfos cuando se molían por
separado. Se encontró que la Tg experimental de la mezcla en función de la fracción molar de
budesonida obedece a la relación de Gordon-Taylor, lo que indica la presencia de sistemas
miscibles ideales con ausencia de interacciones intermoleculares específicas entre los componentes
de la mezcla. Del mismo modo, la miscibilidad de las mezclas lactosa-manitol solo se obtuvo con
fracciones de manitol inferiores a 0,44. Curiosamente, para fracciones de manitol más grandes, el
estado obtenido después de la molienda fue una mezcla de soluciones vítreas de lactosa-manitol y
ÿ-manitol cristalino. La extrapolación de Tg frente a la fracción de manitol reveló que para fracciones
de manitol > 0,50, la Tg de la solución vítrea de lactosa-manitol se acercó a la temperatura de
molienda. Se sugirió que en estas condiciones, la movilidad molecular de la solución de vidrio era
lo suficientemente alta como para inducir la cristalización del manitol, que actúa como plastificante
en la mezcla durante el proceso de molienda. Cuando la Tg de la mezcla alcanzó la temperatura
de molienda, no fue posible una mayor amorfización del manitol ya que se contrarrestó con una
rápida recristalización a la forma ÿ, lo que condujo a una concentración de manitol en estado
estacionario en la solución de vidrio. Por lo tanto, las condiciones del proceso y la proporción de
los componentes en las mezclas parecen tener un impacto crucial en la formación exitosa de
compuestos amorfos.
Recientemente, la sacarina se utilizó como formador coamorfo para el fármaco modelo

repaglinida (Gao et al. 2013). El objetivo inicial de los autores era preparar un cocristal de estos
componentes, ya que la sacarina es un formador de cocristales de uso común (Blagden et al.
2007), que tiene un grupo de amina secundaria (NH) como donante de hidrógeno efectivo, que
puede formar un cocristal a través de enlaces de hidrógeno intermoleculares con el fármaco.
Sin embargo, al disolver diferentes proporciones molares de fármaco-sacarina (3:1, 2:1, 1:1, 1:2 y
1:3) en metanol y la posterior evaporación lenta del disolvente a temperatura ambiente, se formó
un precipitado coamorfo homogéneo. obtenido a la relación molar de 1:1 con una sola Tg (51,9
ÿC). Mediciones de espectroscopia infrarroja transformada de Fourier (FTIR)
reveló interacciones intermoleculares entre el grupo NH de la repaglinida y el grupo C = O de la

sacarina en la mezcla coamorfa. Esta mezcla resultó estable durante 3 meses cuando se almacenó
a 40 ÿC/75 % HR. La mezcla coamorfa mostró una gran mejora en la solubilidad, por ejemplo, un
aumento de casi 20 veces en agua destilada para el fármaco. Además, la velocidad de disolución
del fármaco mejoró en condiciones de hundimiento en varios medios. Además, se encontró que la
mezcla coamorfa sobresaturaba en condiciones de no hundimiento y la sacarina podía mantener
este estado sobresaturado del fármaco durante más de 30 h (se alcanzó un nivel de sobresaturación
máximo de 4,51 veces la solubilidad de equilibrio). Este hallazgo puede explicarse por la presencia
de un complejo de repaglinida y sacarina con una mayor solubilidad aparente en solución, es decir,
la interacción entre ambos componentes en la solución sobresaturada, en lugar de la disociación
en moléculas disueltas individualmente con menor solubilidad. Por lo tanto, la sobresaturación
podría haberse logrado con respecto a la repaglinida pero no con respecto al complejo repaglinida-
sacarina. La formación de tal complejo también podría explicar el proceso de coprecipitación en
contraste con un proceso de recristalización individual. Aunque los autores no investigaron las
interacciones entre los componentes en solución, el sistema coamorfo investigado nuevamente
sugiere la importancia de las interacciones moleculares entre los componentes con respecto a la
formación de un compuesto amorfo, su estabilización, solubilidad, tasa de disolución y potencial
de sobresaturación en comparación con el fármaco individual.
21.2.3 Combinaciones de fármaco-fármaco coamorfas
La tendencia de combinar fármacos de diferentes clases para un tratamiento farmacológico más

eficaz y el creciente interés por formular fármacos poco solubles en agua con mejores propiedades
de disolución conducen al desarrollo de formulaciones coamorfas de fármaco a fármaco. Este
enfoque de formulación ofrece la oportunidad no solo de mejorar la biodisponibilidad sino también
de reducir el tamaño de la forma de dosificación, ya que un fármaco es el excipiente que mejora la
disolución y estabiliza el amorfo para la otra molécula de fármaco en la mezcla coamorfa y
viceversa. Esta estrategia puede verse como una forma potencial de preparar candidatos para
nuevas formulaciones destinadas a la terapia de combinación.
21.2.3.1 Compuestos de fármacos coamorfos para administración pulmonar
Las partículas amorfas en la administración pulmonar pueden considerarse ventajosas, ya que se

cree que tienen una mayor adsorción en el tejido pulmonar y, por lo tanto, una menor exhalación y
una mejor administración del fármaco. Se produjeron compuestos amorfos de sulfato de salbutamol
junto con bromuro de ipratropio, destinados a la terapia de combinación para el asma, en
proporciones de peso de 10:1, 5:1 y 2:1 (p/p) mediante secado por aspersión conjunta de una
solución acuosa y de etanol. para optimizar la morfología y la forma del polvo para la administración pulmonar a
la región respiratoria (Corrigan et al. 2006). Fue posible obtener bromuro de ipratropio amorfo
cuando se formuló junto con sulfato de salbutamol. Esto no fue posible cuando se secó por
aspersión el bromuro de ipratropio solo.
También se obtuvieron resultados similares al secar por aspersión budesonida junto con
formoterol en sus proporciones terapéuticas de 100:6, 200:6 y 400:12 (p/p; Tajber et al.
2009a). Las mezclas tenían una única Tg a aproximadamente 90 ÿC y aunque la cantidad
de formoterol es limitada, se pudo obtener un pequeño aumento (aproximadamente 1 ÿC) en
la Tg en las mezclas coamorfas. Esto estuvo de acuerdo con los hallazgos de los estudios
FTIR, que indicaron la presencia de interacciones intermoleculares entre ambos fármacos.
Un estudio de seguimiento encontró un aumento de 2,6 veces en la fracción de polvo
respirable de la formulación atomizada en una proporción de 100:6, en comparación con una
mezcla física de polvos micronizados (Tajber et al. 2009b). Además, el compuesto amorfo
entre budesonida y formoterol tenía la ventaja de que los fármacos se administraban en una
proporción de fármacos constante, mientras que una mezcla física presentaba el riesgo de
uniformidad de dosis desigual debido a la desmezcla y la separación de partículas.
En general, estos estudios demostraron que la formulación de dos fármacos destinados a la administración
pulmonar en compuestos amorfos puede dar como resultado mejores características de partículas, una
fracción respirable más alta, una reducción de la desmezcla y, por lo tanto, un mejor rendimiento del fármaco.
21.2.3.2 Sistemas coamorfos de indometacina-ranitidina HCl
Cuando Chieng et al. (2009) introdujeron el término “coamorfo” para diferenciar las mezclas
amorfas que contienen dos componentes de bajo peso molecular de las mezclas de fármaco
y polímero, combinaron deliberadamente los dos fármacos indometacina y clorhidrato de
ranitidina, con el objetivo de obtener mezclas amorfas con mejores propiedades amorfas. La
elección de estos dos medicamentos se explicó por su perfil farmacológico complementario,
es decir, el antagonista del receptor H2 de la histamina, ranitidina HCl, se administra junto
con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la indometacina, para
reducir los efectos secundarios gastrointestinales inducidos. por los AINE.
Además, un enfoque de formulación amorfa parecía razonable para mejorar el rendimiento
del fármaco indometacina de clase 2 del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS).
Usando molienda de bolas vibratorias, fue posible preparar mezclas coamorfas de

indometacina y ranitidina HCl en proporciones de peso de 2:1, 1:1 y 1:2. Una combinación
de los fármacos dio como resultado una transformación de cristalino a amorfo mucho más
rápida en comparación con la molienda individual de los fármacos. Además, las mezclas
coamorfas eran sistemas monofásicos, indicados por una sola Tg, y pudieron identificarse
interacciones moleculares entre indometacina y ranitidina HCl. Ambos hallazgos se utilizaron
para explicar la estabilidad física mejorada de las mezclas coamorfas en comparación con
los fármacos amorfos individuales. Curiosamente, no se observó un aumento de la estabilidad
física al aumentar la Tg, como suele esperarse de los sistemas amorfos. La mezcla coamorfa
en la relación 1:1 (p/p) exhibió la mayor estabilidad física pero tenía una Tg intermedia entre
las mezclas 2:1 y 1:2. En las últimas dos mezclas, el exceso de componente recristalizó
primero (Fig. 21.1). Este hallazgo fue
Fig. 21.1 Difractogramas de rayos X de las mezclas coamorfas de indometacina-ranitidina HCl en las
proporciones 2:1, 1:1 y 1:2, después de un período de almacenamiento de 30 días, a 4, 25 y 40 ÿC en
condiciones secas. Las flechas en las mezclas 2:1 indican la recristalización inicial de la indometacina. Los
picos de difracción en la mezcla 1:2 pertenecen a ranitidina HCl. (Reimpreso de Chieng et al. 2009, con
permiso de Elsevier)
explicado por la presencia de interacciones moleculares a nivel de masa que podrían ser más
pronunciadas en una relación de peso similar, es decir, la mezcla 1:1. Sin embargo, en este
estudio no se estableció una conexión con interacciones moleculares específicas entre ambos
fármacos a un nivel molar 1:1.
21.2.3.3 Sistemas coamorfos de naproxeno-cimetidina
Allesø et al. investigaron una combinación similar entre un AINE poco soluble y un fármaco
antihistamínico. (2009). Su objetivo era preparar mezclas coamorfas de naproxeno y cimetidina,
con relaciones molares (y no relaciones en peso) de 2:1, 1:1 y 1:2 para estudiar posibles
interacciones intermoleculares y ventajas de estabilidad a nivel molar. A continuación, se
compararon las mezclas coamorfas con los fármacos individuales con respecto a la disolución
intrínseca, la estabilidad física y la facilidad de amorfización.
Se encontró que moler los dos fármacos juntos puede mejorar significativamente la
amorfización del naproxeno, que no se pudo preparar como un componente amorfo individual.
Esto podría explicarse por la formación de mezclas coamorfas monofásicas homogéneas que
presentaban una Tg significativamente superior a las teóricas de las mezclas amorfas obtenidas
por la ecuación de Gordon-Taylor, y en particular a la del naproxeno amorfo. Una desviación
positiva a la Gordon-Taylor
La ecuación, en general, sugiere la presencia de interacciones intermoleculares entre los

componentes de una mezcla amorfa. Este hallazgo se confirmó mediante espectroscopia
Raman, que indicó interacciones de estado sólido entre el grupo ácido carboxílico del
naproxeno y la fracción imidazol de la cimetidina.
El estudio de estabilidad física reveló nuevamente que el exceso de componente en las
mezclas coamorfas 1:2 y 2:1 recristalizó principalmente, mientras que la mezcla coamorfa
1:1 permaneció físicamente estable durante un período de al menos 6 meses,
independientemente de su Tg intermedia entre la de la mezcla 1:2 y 2:1. Este hallazgo se
asignó a las interacciones moleculares encontradas en el estudio espectroscópico Raman.
Sobre la base de los hallazgos anteriores, los autores investigaron el comportamiento
de disolución de la mezcla coamorfa de naproxeno-cimetidina en una proporción molar de
1:1. La disolución intrínseca de ambos fármacos aumentó cuatro y dos veces para el
naproxeno y la cimetidina, respectivamente, en comparación con los fármacos individuales
cristalinos y amorfos (solo cimetidina) (fig. 21.2). Además, se observó una liberación por
pares (sincronizada) para ambos fármacos en la formulación coamorfa 1:1. Se sugirió que
las interacciones entre naproxeno y cimetidina son lo suficientemente fuertes como para
dar como resultado una solvatación por pares, es decir, con cada molécula de cimetidina,
una molécula de naproxeno se disuelve simultáneamente en el medio de disolución. En
general, el enfoque de formulación coamorfa podría representarse como un enfoque
prometedor para mejorar la disolución de fármacos poco solubles y, al mismo tiempo,
aumentar la estabilidad física de la forma amorfa de ese fármaco.
21.2.3.4 Sistemas coamorfos de indometacina-naproxeno
Löbmann et al. (2011) prepararon mezclas binarias coamorfas de los dos fármacos de
clase 2 de BCS, indometacina y naproxeno, con el objetivo principal de investigar más a
fondo el tipo de interacciones moleculares en las mezclas coamorfas y su influencia en la
recristalización, la disolución y las propiedades fisicoquímicas. Pudieron producir con éxito
mezclas coamorfas en las proporciones molares 2:1, 1:1 y 1:2 usando enfriamiento rápido.
Similar a los resultados obtenidos por Allesø et al. (2009), el naproxeno mostró poca
estabilidad física en su forma amorfa pura. Sin embargo, en combinación con indometacina,
se podrían obtener sistemas monofásicos coamorfos estables.
También se obtuvieron resultados comparables en el estudio de estabilidad física y para
las velocidades de disolución intrínseca de indometacina coamorfa y naproxeno en la
relación molar 1:1. A pesar de una Tg intermedia , esta mezcla permaneció estable mientras
que las otras dos mezclas (1:2 y 2:1) mostraron eventos de recristalización del componente
en exceso. El estudio de disolución reveló una mayor velocidad de disolución, en
comparación con los fármacos individuales cristalinos y amorfos (solo indometacina), y una
liberación sincronizada de ambos fármacos en la mezcla coamorfa 1:1 (fig. 21.3).
La liberación sincronizada de la mezcla coamorfa 1:1 sugirió de nuevo una liberación
por pares de ambos fármacos al mismo ritmo. En este contexto, se investigó e identificó la
presencia de interacciones moleculares como cambios máximos en los espectros FTIR. Se
tomó como punto de partida para el cálculo la presencia de dos grupos ácido carboxílico en
ambos fármacos y su posibilidad de formar un heterodímero de ácido carboxílico.
Fig. 21.2 Perfiles de disolución

intrínsecos de naproxeno (a) y
cimetidina (b) que muestran la
mejora de la disolución de la
mezcla coamorfa (comolida) en
comparación con las referencias
cristalinas y amorfas (solo
cimetidina). (Reimpreso de Allesø
et al. 2009, con permiso de
Elsevier)
de espectros FTIR teóricos utilizando herramientas mecánicas cuánticas, es decir, la

teoría funcional de la densidad (Löbmann et al. 2012a). El espectro teórico del
heterodímero indometacina-naproxeno 1:1 coamorfo se comparó con los espectros
teóricos de los homodímeros del fármaco y los espectros FTIR obtenidos
experimentalmente. Se encontró que los cambios de pico de los espectros
experimentales coincidían con los de los espectros calculados, lo que sugería
fuertemente que el heterodímero hipotético se forma en la mezcla coamorfa 1:1.
Además, se pudo identificar la presencia de homodímeros de indometacina y naproxeno en la forma d
Estos resultados se utilizaron para explicar el comportamiento de las mezclas
coamorfas en el estudio de estabilidad física. Los fármacos amorfos individuales
comprenden un orden molecular cercano en forma de homodímero que muestra una
cinética de recristalización rápida. En las mezclas coamorfas 1:1, esta microestructura
cambiará hacia la formación de un heterodímero entre naproxeno e indometacina. Para
que el heterodímero se recristalice, los enlaces de hidrógeno entre las moléculas diferentes
Fig. 21.3 Perfil de disolución intrínseca (nmol/mL/min) de la mezcla coamorfa 1:1 que muestra
la liberación por pares (sincronizada) del heterodímero de indometacina y naproxeno (representado en
la esquina inferior derecha ), al mismo ritmo. (Reimpreso con permiso de Löbmann et al. 2011,
Sociedad Química Americana)
tienen que romper inicialmente, seguido de una reorientación hacia moléculas similares, que
a su vez puede formar un homodímero, lo que lleva a la cristalización. En el 2:1 y 1:2
mezclas coamorfas, estarán presentes ambas especies, es decir, el heterodímero y el exceso de
homodímero de fármaco. En este sentido, el exceso de homodímeros podrá fácilmente
recristalizar, mientras que los heterodímeros seguirán el camino de recristalización del
Mezcla coamorfa 1:1.
Sobre la base de los resultados anteriores, un nuevo enfoque de utilizar la ecuación de Gordon-
Taylor, para predecir los valores de Tg de mezclas amorfas que muestran algún grado de molecular
interacción, se propuso. La Tg observada experimentalmente del coamorfo
mezclas de indometacina y naproxeno mostraron generalmente una desviación negativa de
los predichos por la ecuación de Gordon-Taylor. Se pudo demostrar que esto estaba relacionado
con un mayor volumen libre encontrado en las mezclas coamorfas en comparación con
las drogas amorfas individuales, y fue más pronunciado en la co-amorfa 1: 1
mezcla. Por lo tanto, la mayor desviación de los valores teóricos de transición vítrea también fue
encontrado para la mezcla coamorfa 1:1. Por lo tanto, se sugirió que la relación entre
las microestructuras de heterodímero y homodímero, en lugar de la relación entre las moléculas de
dometacina y naproxeno, deben tenerse en cuenta al calcular
la Tg a través de la ecuación de Gordon-Taylor. Por lo tanto, el heterodímero se insertó como
Fig. 21.4 Valores experimentales (puntos) y teóricos de Tg para varias mezclas coamorfas de indometacina y
naproxeno. La línea discontinua representa los valores de Tg utilizando la ecuación de Gordon-Taylor en su
forma convencional, es decir, cada fármaco individual representa una parte de la mezcla. La línea continua
muestra los valores de Tg usando la ecuación de Gordon-Taylor en su forma modificada como lo sugieren
Löbmann et al. (2011), es decir, el heterodímero indometacina-naproxeno en la relación molar 1:1 es un
componente de la ecuación y el exceso de fármaco el segundo. El enfoque de Gordon-Taylor modificado está
en excelente acuerdo con los valores de Tg observados experimentalmente. (Reimpreso con permiso de
Löbmann et al. 2011, American Chemical Society)
componente individual en la ecuación de Gordon-Taylor, siendo el homodímero el componente adicional

en exceso. Usando este enfoque, los valores de Tg obtenidos experimentalmente estaban en excelente
acuerdo con los calculados teóricamente (Fig. 21.4).
Este comportamiento apoyó fuertemente la presencia de un heterodímero como se sugirió anteriormente.
En un estudio adicional, los fármacos individuales y la mezcla coamorfa 1:1 se caracterizaron con
respecto a su capacidad de formación de vidrio según el sistema de clasificación amorfa (Baird et al.
2010). Brevemente, este sistema se basa en la recristalización de un componente orgánico durante una
medición con calorímetro diferencial de barrido (DSC) al enfriarse de la masa fundida y recalentarse por
encima de su punto de fusión. En tal configuración, los componentes se pueden clasificar en tres clases,
donde los medicamentos de clase 1 muestran recristalización ya en la fase de enfriamiento, los
medicamentos de clase 2 muestran recristalización al recalentarse y los medicamentos de clase 3 no
muestran ningún evento de recristalización durante la medición de DSC. En este sentido, los fármacos
de clase 1 son los compuestos menos favorables para formar una forma amorfa, ya que poseen la mayor
fuerza impulsora hacia la cristalización, los fármacos de clase 2 poseen propiedades intermedias y los
fármacos de clase 3 son los componentes con más probabilidades de dar lugar a una forma amorfa
estable. sistema. De acuerdo con este sistema, la indometacina y el naproxeno pueden clasificarse como
clase 3 (Baird et al. 2010)
y fármacos de clase 1 (Shimada et al. 2013) , respectivamente. Sin embargo, al formular una mezcla
coamorfa entre indometacina y naproxeno, este último cambia de un fármaco de clase 1 desfavorable
a un fármaco de clase 3 favorable en la mezcla coamorfa (Shimada et al. 2013). Por lo tanto, las
propiedades de amorfización de los componentes orgánicos se pueden cambiar positivamente al
formular una mezcla coamorfa que interactúa, como la mezcla de indometacina y naproxeno.
En general, se concluyó que la microestructura que se encuentra en las formulaciones de

fármaco a fármaco coamorfas, por ejemplo, la formación de un heterodímero, puede influir
significativamente en el comportamiento de estos sistemas con respecto a la disolución (mejorada
y sincronizada), la estabilización amorfa y la fisicoquímica. propiedades (por ejemplo, volumen libre,
capacidad de formación de vidrio).
21.2.3.5 Sistemas coamorfos de glipizida-simvastatina
Un estudio de mezclas coamorfas de los dos fármacos de clase 2 de BCS, glipizida y simva tatin,
brindó la oportunidad de estudiar más factores que influyen en las propiedades fisicoquímicas
dentro de estos sistemas. Ambos fármacos se utilizan habitualmente para el tratamiento de
enfermedades metabólicas y, debido a su escasa solubilidad acuosa, parecía significativo formular
una combinación de ambos fármacos en un sistema coamorfo de administración de fármacos. De
forma similar a los estudios anteriores, se prepararon mezclas coamorfas en proporciones molares
de 2:1, 1:1 y 1:2 mediante molienda vibracional con bolas (molienda convencional y criomolienda).
Sin embargo, los fármacos individuales solo podían transferirse a su contraparte amorfa mediante
criomolienda. Es bien sabido que la activación mecánica a temperaturas más bajas tiene una mayor
tendencia a dar como resultado una amorfización exitosa de un compuesto debido a la naturaleza
más frágil del material a estas temperaturas (Descamps et al. 2007). Por lo tanto, la preparación de
una mezcla coamorfa puede mejorar significativamente la tendencia de los dos componentes a
transformarse en su forma amorfa, ya que fue posible preparar las mezclas coamorfas de glipizida-
simvastatina en condiciones de molienda convencionales.
Las mezclas resultantes fueron homogéneas y monofásicas, con valores de Tg acordes con los
estimados por la ecuación de Gordon-Taylor. Este comportamiento sugirió una miscibilidad ideal sin
la presencia de interacciones intermoleculares específicas entre los componentes de la mezcla, lo
que fue confirmado por FTIR. De acuerdo con estos hallazgos, los experimentos de disolución de
polvo no mostraron ninguna mejora en la disolución de las mezclas coamorfas en comparación con
los fármacos amorfos individuales. Esto, a su vez, sugirió que alguna forma de interacciones
intermoleculares específicas es beneficiosa para la mejora de la disolución como se ve en los
estudios descritos anteriormente. Curiosamente, aunque faltaban interacciones moleculares, la
estabilidad física de las mezclas coamorfas de glipizida-simvastatina fue mayor que la de los
fármacos amorfos individuales o una mezcla física de ellos. Se sugirió que la mezcla íntima de
ambos fármacos a nivel molecular mejoraba la estabilidad física de estos sistemas coamorfos
incluso en ausencia de interacciones moleculares direccionales.
En general, este estudio reveló dos hallazgos interesantes en los sistemas coamorfos.
En primer lugar, la tendencia a la amorfización se puede potenciar aunque no se pueda
identificar una naturaleza de interacción entre los componentes. Y segundo, la mezcla
homogénea a nivel molecular lograda a través del proceso de molienda resultó en un efecto
positivo en la estabilidad física de estos sistemas. Sin embargo, todavía se pensaba que la
presencia de interacciones moleculares era de mayor importancia para preparar con éxito
mezclas coamorfas altamente estables, principalmente debido al mecanismo de recristalización
descrito para el heterodímero indometacina-naproxeno.
21.2.4 Formulaciones de aminoácidos y fármacos coamorfos
El concepto de un enfoque de formulación de fármacos coamorfos que comprende una

combinación de dos fármacos farmacológicamente relevantes destinados a la terapia de
combinación se discutió en las secciones anteriores. Se han identificado y discutido muchos
factores que influyen en el comportamiento de estos sistemas. En general, estas combinaciones
revelaron que la preparación de mezclas de fármacos coamorfos puede facilitar la amorfización
del fármaco, mejorar la disolución del fármaco y aumentar la estabilidad física. Sin embargo,
no siempre es necesario administrar más de un fármaco al mismo tiempo o simplemente no es
posible encontrar una molécula asociada adecuada para una formulación coamorfa de fármaco
a fármaco. En estos casos, puede ser relevante crear mezclas coamorfas del fármaco poco
soluble en agua con un excipiente de bajo peso molecular sin actividad biológica. Como se
describe en las Seccs. 21.2.1 y 21.2.2, algunos de estos portadores ya han sido investigados.
Sin embargo, no se han presentado excipientes destinados únicamente a una aplicación
universal en mezclas coamorfas con fármacos poco solubles en agua. En este contexto, los
excipientes idealmente deberían ser generalmente seguros para el uso en humanos.
Para el rendimiento de las formulaciones coamorfas, el excipiente necesita formar fuertes
interacciones moleculares con el fármaco en la mezcla.
Los aminoácidos son moléculas pequeñas que desempeñan un papel esencial en los
organismos, ya que son los componentes básicos de proteínas, enzimas y receptores celulares,
precursores de neurotransmisores y, en general, importantes como parte de la biosíntesis.
Debido a esto, los aminoácidos (en forma de proteínas) son una de las partes principales de la
nutrición humana diaria y, por lo tanto, generalmente se toleran bien. Además, juegan un papel
crucial en la interacción con fármacos en el sitio activo del receptor y, por lo tanto, poseen la
posibilidad de interacciones moleculares con el fármaco in vivo. Además, los aminoácidos
pueden mejorar la solubilidad de los fármacos debido a su capacidad para actuar como
agentes formadores de sales (Berge et al. 1977).
Se investigó el potencial de los aminoácidos para disminuir la cantidad de ciclodextrina
necesaria para disolver el fármaco naproxeno (Mura et al. 2003). Para ello, los autores
investigaron los aminoácidos valina, leucina, arginina o lisina en solución con hidroxipropil-ÿ-
ciclodextrina y naproxeno. Descubrieron que la lisina y especialmente la arginina mejoraron
aún más la solubilidad del naproxeno, un fármaco poco soluble en agua, cuando se disolvieron
junto con hidroxipropil-ÿ-ciclodextrina. Se sugirió que la arginina establecía interacciones
electrostáticas con el grupo carboxilo
en naproxeno, así como enlaces de hidrógeno a la ciclodextrina. Estas interacciones dieron como
resultado un complejo ternario que es crucial para la mejora de la solubilidad. FTIR
la medición indicó una formación de sal entre el naproxeno ácido y el básico
aminoácido arginina tras co-molienda y co-precipitación en un binario equimolar
proporción, tanto con como sin la presencia de ciclodextrina (Mura et al. 2005). La mezcla ternaria
coprecipitada naproxeno-arginina-ciclodextrina mostró además una
Tasa de disolución 15 veces mayor para el naproxeno en comparación con la mezcla física
y la droga pura. El mejor rendimiento del coprecipitado ternario se atribuyó a un efecto sinérgico entre
la formación de sales con arginina, ciclodextrina
inclusión, y el papel específico de la arginina que conecta tanto el fármaco como la ciclodextrina,
a través de interacciones.
El interés por mejorar la solubilidad de fármacos con aminoácidos sin
Las ciclodextrinas se introdujeron junto con el concepto del sistema de solubilización asistido por
arginina (AASS), que demostró que el clorhidrato de arginina mejora la
solubilidad de los galatos de alquilo que contienen un anillo aromático cuando se preparan juntos en
una solución (Hirano et al. 2010). En comparación, el clorhidrato de lisina solo tuvo una
efecto marginal sobre la solubilidad de los galatos de alquilo. Los autores encontraron que la
El grupo guanidinio en la cadena lateral de la arginina resultó en interacciones más favorables con los
galatos de alquilo en comparación con el grupo amino de la lisina. Estos
Las interacciones específicas fueron capaces de romper las moléculas de galato de alquilo, lo que condujo a una mejor
solubilización Sin embargo, para la aplicación universal de aminoácidos como coamorfos
excipiente, se necesitaron más investigaciones, especialmente con respecto a la exploración
otros aminoácidos y mezclas que no forman sales con respecto a su aplicabilidad
para formar mezclas coamorfas con moléculas de fármaco neutras.
21.2.4.1 Aminoácidos receptores como estabilizadores de mezclas coamorfas
Como se ha señalado anteriormente, los aminoácidos son una parte integral de los receptores biológicos. En el
sitio activo, interactúan con el fármaco in vivo y, por lo tanto, pueden interactuar con un fármaco
a nivel molecular. Por lo tanto, se sugirió que los aminoácidos del sitio activo de un receptor biológico
dado deberían ser un buen punto de partida al seleccionar
aminoácidos como excipientes en formulaciones coamorfas (Löbmann et al. 2013a).
Similar a los estudios anteriores, el potencial dado de formar interacciones moleculares fuertes entre
el fármaco y los aminoácidos del receptor que pueden prevenir la recristalización
en la mezcla coamorfa fueron la principal motivación para estas investigaciones.
La indometacina, por ejemplo, es un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX) y se une molecularmente
a los aminoácidos arginina y tirosina en el sitio activo del receptor. En
en particular, el grupo ácido carboxílico de la indometacina interactúa con el grupo fenol
de tirosina y el grupo guanidina de la arginina en el sitio de unión de la COX-2
receptor (Rowlinson et al. 2003).
Con estos antecedentes, la factibilidad de arginina y tirosina para formar mezclas binarias y
ternarias coamorfas con indometacina mediante molienda de bolas en el molar.
Se investigaron las proporciones 1:1 y 1:1:1 (Löbmann et al. 2013a). Las mediciones de difracción de
rayos X en polvo (XRPD) y DSC revelaron que solo la mezcla de indometacina
en combinación con arginina se puede preparar con éxito en una formulación coamorfa bajo
las condiciones de molienda de bolas aplicadas. La mezcla coamorfa obtenida entre
indometacina y arginina tenía una velocidad de disolución marcadamente mejorada, lo que
resultó en un aumento de aproximadamente 200 veces en comparación con la velocidad de
disolución de la indometacina tanto cristalina como amorfa. Además, esta mezcla fue
físicamente estable durante más de al menos 6 meses a 40 ÿC y en condiciones de
almacenamiento en seco. En un estudio de seguimiento, se pudo demostrar que el grupo
de ácido carboxílico de la indometacina y la porción de guanidina de la arginina forman una
sal durante el proceso de molienda, como lo indican los cambios de pico específicos de
estos grupos en el espectro FTIR de la co-amorfa mezcla en comparación con espectros de
indometacina amorfa y arginina cristalina (Löbmann et al. 2013b). Como se mencionó
anteriormente, la arginina es un agente formador de sal bien conocido para fármacos ácidos,
y la presencia de una sal se usó para explicar la velocidad de disolución mucho más alta.
En presencia de tirosina, los difractogramas de XRPD en las mezclas binaria y ternaria
mostraron reflejos cristalinos restantes de tirosina y se argumentó que la tirosina en general
tenía malas propiedades de amorfización.
Se aplicó un enfoque similar a la carbamazepina que se une a los aminoácidos
fenilalanina y triptófano en los canales neuronales de Na+ (Yang et al. 2010). Se obtuvieron
mezclas coamorfas para la mezcla binaria de carbamazepina y triptófano y en la mezcla
ternaria que incluía ambos receptores de aminoácidos. Las estructuras químicas de la
carbamazepina, la fenilalanina y el triptófano se muestran en la figura 21.5. En las mezclas
coamorfas, se observó un modesto aumento en la velocidad de disolución de la
carbamazepina, y la mezcla ternaria mostró el mayor aumento en la velocidad de disolución.
Sin embargo, estos efectos no fueron significativamente diferentes de la disolución de
carbamazepina cristalina. La mejora menor en la velocidad de disolución se explicó por la
capacidad de la carbamazepina amorfa para volver a cristalizar en la superficie del disco
durante el experimento de disolución intrínseca, lo que a su vez reduce la velocidad de
disolución (Löbmann et al. 2013a). Sin embargo, la incorporación de aminoácidos en un
sistema coamorfo con carbamazepina dio como resultado formulaciones amorfas altamente
estables, que permanecieron estables durante más de 6 meses a 40 ÿC en condiciones
secas, mientras que la carbamazepina pura amorfa recristalizó en una semana.
En el estudio de interacción molecular de estas mezclas coamorfas, se sugirieron

interacciones entre el ácido carboxílico del triptófano y los restos de amida de la
carbamazepina, así como enlaces de H adicionales e interacciones ÿ–ÿ, ya que las
vibraciones aromáticas y de amida se desplazaron en los respectivos Espectros FTIR (Löbmann et al. 2013
La comparación del espectro coamorfo de la carbamazepina y el triptófano con la
carbamazepina amorfa preparada mediante enfriamiento rápido indicó que las interacciones
entre la carbamazepina y el triptófano son más fuertes que las encontradas entre los
dímeros de carbamazepina en la carbamazepina amorfa pura. Por lo tanto, el dímero de
carbamazepina presente en el fármaco amorfo puro se altera por la presencia de triptófano,
lo que sugiere un mecanismo de estabilización similar al encontrado en el ejemplo coamorfo
con indometacina y naproxeno (Sección 21.2.3.4). Al agregar fenilalanina a la mezcla de
carbamazepina y triptófano, alteraciones adicionales en los espectros
Fig. 21.5 Las estructuras químicas del fármaco carbamazepina y los aminoácidos receptores
fenilalanina y triptófano .
se observaron indicando más interacciones entre la fenilalanina y la carbamazepina o el triptófano

o ambos. No fue posible preparar una mezcla amorfa de carbamazepina y fenilalanina.
En general, los aminoácidos receptores podrían usarse hasta cierto punto para preparar
mezclas coamorfas con los fármacos carbamazepina e indometacina. Las mezclas coamorfas
preparadas con éxito eran físicamente estables y mostraban una mayor velocidad de disolución de
los fármacos. En ambos casos, se observaron interacciones moleculares entre los fármacos y los
aminoácidos tal como se propuso inicialmente para los aminoácidos tomados del sitio de unión al
receptor. Sin embargo, se observaron diferencias en el tipo de interacción en la formulación
coamorfa y el receptor. En el sitio activo in vivo, solo las cadenas laterales de aminoácidos pueden
interactuar con el fármaco, mientras que la amina y el grupo de cabeza de ácido carboxílico están
involucrados en el esqueleto peptídico del receptor.
En comparación, se encontró que la molécula de aminoácido completa, es decir, la cadena lateral
y el grupo de cabeza, interaccionaba con el fármaco en las mezclas coamorfas.
21.2.4.2 Combinaciones de varios aminoácidos para mejorar la tasa de

disolución
Para explorar más a fondo los aminoácidos como excipientes coamorfos, se investigaron
combinaciones binarias y ternarias de carbamazepina o indometacina eligiendo aminoácidos
además de los presentes en el sitio activo. Para este propósito, ambos fármacos se molieron con
bolas en diversas combinaciones con los aminoácidos arginina, triptófano, fenilalanina y tirosina
(Löbmann et al. 2013a, b). De las 16 mezclas investigadas, fue posible producir 8 mezclas
coamorfas (Tabla 21.1). Al analizar los difractogramas XRPD de todas estas mezclas, una tendencia
general para la tirosina es una
(Tg),
presencia
de
interacciones
moleculares
en
las
mezclas
coamorfas,
su
estabilidad
física
a
40
ÿC
en
condiciones
de Tabla
21.1
almacenamiento
seco
yvelocidad
de
disolución
intrínseca Muestras
preparadas
por
molienda
vibracional
de
bolas
durante
90
min
a
30
Hz,
su
relación
molar
yponderal,
éxito
en
la
amorfización,
temperatura
de
transición
vítrea
CBZ–
TRP–
TYR
1:1:1 CBZ–
ARG–
TRP
1:1:1 CBZ–
PHE–
TRP
1:1:1 CBZ–
ARG–
TYR
1:1:1 CBZ-
TYR CBZ–
TRP CBZ–
PHE CBZ-
ARG CBZ Contenido
de
muestra
– Relación
molar
Relación
de
peso
Éxito
en
1.1 1:1 1:1 1:1
–
1:1.63 1:1.60 1:1.56 1:1.50 1:0.77 1:0.86 1:0.70 1:0.74
Noé sí sí Nob,
un Nob,
un sí nob,
d Nob,c Cabeza amorfización
– 65,4
±
1,1 75,1
±
1,1 – – 81,0
±
0,6 – – 56,1
±
0,2
(refrigerado)
– Tg
(ÿC)
– y y – – y – – interacciones Molecular
– – – – – 40
ÿC/
condiciones
secas Estabilidad
física
en
>
6
meses >
6
meses >
6
meses <
7
días
(enfriado
por
enfriamiento
rápido)
0.034
(cristalino)
– 0.047 0.041 – – 0.037 – – velocidad
(mg
cmÿ2
minÿ1) Disolución
intrínseca
629 21 Dispersiones Sólidas Amorfas Estabilizadas con Excipientes de Moléculas Pequeñas
D C B a Reflexiones
cristalinas
restantes
en
los
difractogramas
XRPD
para: Se
preparó
carbamazepina
amorfa
mediante
enfriamiento
rápido
para
determinar
su
Tg
yestabilidad
física. Tabla
21.1
(continuación)
ENOJADO IND
–ARG
PHE
1:
1:
1 IND–
PHE–
TRP
1:1:1 IND
–PRT IND
–PHE IND
–ARG INDIANA
PHE CBZ TYR IND–
TRP–
TYR
1:1:1 IND
ARG
–
TYR
1:
1:
1 IND
TYR
–
–
1:1 1:1 1:1 1:1
–
1:1.08 1:0,95 1:1.03 1:0,99 1:0.51 1:0.57 1:0.46 1:0.49
Noé sí sí Noé Noé sí sí sí sí
– 77,9
±
3,4 63,1
±
0,8 – – 68,7
±
2,6 47,8
±
2,9 64,1
±
1,4 36,7
±
0,8
– y norte – – norte norte y –
– – – 3–
6
meses
>
6
meses >
6
meses >
6
meses >
6
meses <
7
días
– 0.134 – – 0.096 0.175 0,040
(cristalino)
0,064
(amorfo)
11.19 12.25
K. Löbmann et al. 630
Se encontró un excipiente inadecuado en las formulaciones coamorfas, ya que ninguna de las

mezclas que incluían tirosina dio como resultado un producto amorfo. Por el contrario, el triptófano
revelaron propiedades de amorfización particularmente buenas ya que todas las mezclas incluyendo
el triptófano eran amorfos, excepto los que también incluían tirosina. En total, tres
mezclas coamorfas que contienen carbamazepina y cinco mezclas coamorfas
que contiene indometacina (Tabla 21.1). En la carbamazepina
mezclas, la presencia de triptófano parecía ser esencial para una coamorfización exitosa. Además,
solo la mezcla ternaria con arginina y triptófano
tenía un aminoácido no receptor incluido. Curiosamente, esta mezcla también mostró la
tasa de disolución más alta de carbamazepina. A partir de mediciones FTIR, enlaces H y
Se identificaron interacciones ÿ-ÿ en todas las carbamazepinas coamorfas investigadas.
mezclas Por el contrario, no se observaron interacciones específicas entre la indometacina
y los aminoácidos no receptores triptófano y fenilalanina en cualquiera de sus mezclas coamorfas.
Aunque no se identificaron interacciones específicas
entre los aminoácidos y la indometacina, las mezclas coamorfas no salinas tenían
una tasa de disolución significativamente mejorada en comparación con amorfa y cristalina
indometacina.
Todas las mezclas coamorfas tuvieron una Tg significativamente mayor en comparación con las
fármacos individuales cuando se examinan con DSC (Tabla 21.1). Además, todas las mezclas
coamorfas fueron físicamente estables durante al menos 6 meses. La estabilidad era
correlacionado con la presencia de una mezcla a nivel molecular, Tg elevada y
interacciones. Sin embargo, la mejor estabilidad se logró para las mezclas en las que ocurrieron
interacciones moleculares específicas entre el fármaco y los aminoácidos. General,
se concluyó que los aminoácidos son excipientes promisorios para la estabilización de
un fármaco poco soluble en agua en forma amorfa. Un fuerte aumento en la disolución.
se puede lograr la tasa, al elegir los aminoácidos más ventajosos con respecto
al fármaco dado. Como sólo se observaron interacciones moleculares, cuando al menos una
se incluyó el aminoácido del sitio activo, esos aminoácidos dan un buen punto de partida
punto de partida para la formulación de una mezcla coamorfa. Sin embargo, como se ve en el
ejemplo con tirosina, esto no es una garantía general para una coamorfización exitosa.
como las propiedades fisicoquímicas de los aminoácidos hacia la amorfización también
hay que tener en cuenta. La baja cantidad de excipiente requerida en estas formulaciones se puede
ver como una ventaja significativa adicional en comparación con sólidos.
dispersiones preparadas con polímeros.
21.3 La posibilidad de formación de cocristales con baja

Excipientes de peso molecular
Al preparar mezclas binarias coamorfas, debe tenerse en cuenta la posibilidad de una formación de
cocristales. El ejemplo de la sacarina en la Secc. 21.2.2 destacados
la posibilidad de formación de una dispersión sólida amorfa al intentar la
preparación de un co-cristal usando un excipiente de bajo peso molecular. Uno podría fácilmente
pensar que lo contrario, es decir, la formación de un co-cristal al intentar preparar un
dispersión sólida amorfa o al almacenar la mezcla amorfa de fármaco-excipiente bajo

ciertas condiciones, también podría ocurrir. Por ejemplo, la nicotinamida es un conocido
formador de cocristales (Blagden et al. 2007) y, además de cocristales con diferentes
fármacos (Maheshwari et al. 2009; Seefeldt et al. 2007) , también se ha observado que
forma al menos dispersiones sólidas parcialmente cristalinas dependiendo de las
condiciones de preparación (Aggarwal y Jain 2011).
Los cocristales son cristales de varios componentes basados en interacciones de
enlaces de hidrógeno sin la transferencia de iones de hidrógeno para formar sales
(Blagden et al. 2007; Lu y Rohani 2009). Además, los cocristales farmacéuticos se pueden
definir como materiales cristalinos compuestos por un ingrediente farmacéutico activo
(API) y uno o más formadores de cocristales únicos que son sólidos a temperatura
ambiente, en una proporción estequiométrica (Vishweshwar et al. 2006). Actualmente, se
sabe poco sobre la relación entre los sistemas coamorfos y los cocristales (Laitinen et al.
2012). Ambos resultan de la formación de interacciones, como enlaces de hidrógeno,
entre los componentes. Si estas interacciones son energéticamente más favorables que
aquellas entre las moléculas de un componente, entonces se puede formar un sistema
coamorfo o un cocristal. La predicción del resultado actualmente no es posible y esta
pregunta debe responderse experimentalmente. La probabilidad de formación de
cocristales puede racionalizarse hasta cierto punto, por ejemplo, entendiendo el grado de
flexibilidad conformacional, así como la química supramolecular de los grupos funcionales
presentes en las moléculas dadas y la selección de formadores de cocristales apropiados
(Etter 1990; Vishweshwar et al. 2006). Por ejemplo, se ha informado que el aciclovir forma
una mezcla amorfa con ácido cítrico anhidro por coprecipitación a través de interacciones
de enlaces de hidrógeno (como se analiza en el Cap. 2.1), pero en el mismo estudio formó
un cocristal con ácido L-tartárico. cuando se procesa con el mismo método (Masuda et al.
2012). Se determinó que la relación molar de aciclovir y ácido cítrico en la mezcla amorfa
era 1:2 mientras que para el cocristal se encontró que la relación era 1:1.
Además, actualmente se desconoce el destino de las mezclas binarias amorfas cuando
se almacenan en condiciones que podrían inducir la separación de fases. Una vez que se
ha producido la separación de fases, el sistema podría proceder a la nucleación y al
crecimiento de cristales. Estas etapas de transformación se rigen por factores
termodinámicos y cinéticos que deben tenerse en cuenta para el desarrollo exitoso de un
sistema binario amorfo estable. Sin embargo, es posible que la cristalización inicie la
formación de cocristales, lo que podría ser deseable si las propiedades fisicoquímicas de
los cocristales son ventajosas en comparación con las de los componentes puros (Pajula
et al. 2010). Se ha informado que se produce la formación espontánea de cocristales
cuando se almacenan mezclas físicas en condiciones extremas, por ejemplo, con una
humedad relativa alta (Arora et al. 2011; Jayasankar et al. 2007; Maheshwari et al. 2009).
Un ejemplo es la formación de un cocristal de carbamazepina-nicotinamida como
consecuencia del almacenamiento (Maheshwari et al. 2009). Hasta donde sabemos,
nunca se ha informado la formación de cocristales como consecuencia del almacenamiento
de sistemas coamorfos, pero esta posibilidad debe tenerse en cuenta e investigarse,
especialmente sabiendo que se ha informado de la existencia de cocristales de fármaco-fármaco (Aitipam
2011; Lee et al. 2011; Nugrahani et al. 2007). Por lo general, se ha observado que los
sistemas coamorfos se recristalizan en componentes puros, con el componente en exceso
cristalizando primero (Allesø et al. 2009; Chieng et al. 2009; Löbmann et al. 2011).
Sin embargo, la forma amorfa puede actuar como un estado intermedio antes de la formación de
cocristales (Seefeldt et al. 2007). Dependiendo de las condiciones (velocidad de calentamiento en
DSC), se encontró que las mezclas amorfas de carbamazepina y nicotinamida generan cocristales
a través de una fase cocristalina metaestable (velocidad de calentamiento baja) o cocristales
después de la recristalización inicial como componentes individuales (velocidad de calentamiento alta). calificar).
21.4 Conclusión y perspectivas futuras
Ha aumentado el interés por el potencial de los sistemas amorfos binarios, que tienen moléculas
pequeñas como excipientes en lugar de polímeros. Combinando una molécula de fármaco con un
excipiente de bajo peso molecular en una formulación de fármaco coamorfa, se pueden superar
algunos inconvenientes relacionados con las dispersiones poliméricas, tales como grandes
volúmenes a granel. Se prepararon compuestos amorfos usando ácido cítrico y moléculas de azúcar,
como manitol y sacarina, como portadores, y se encontró que la combinación de ácido cítrico y
paracetamol era físicamente estable durante 2 años cuando se almacenaba en condiciones
ambientales secas. Es de esperar que las combinaciones coamorfas de fármaco-fármaco y fármaco-
aminoácido introducidas recientemente puedan tener un potencial aún mayor para estabilizar la
forma amorfa y mejorar la velocidad de disolución de los fármacos poco solubles.
Los estudios sobre combinaciones coamorfas de fármaco-fármaco han dado una idea de la
comprensión básica de las propiedades fisicoquímicas de estas mezclas, su mecanismo de
estabilización amorfa y disolución del fármaco. Independientemente del método de preparación y la
capacidad inicial de formación de vidrio de un fármaco, la tendencia a la amorfización de esos
fármacos aumentó cuando se formularon junto con un segundo fármaco en un sistema coamorfo en
lugar de preparar un fármaco amorfo individual. Se pudo demostrar que la estabilidad física de los
sistemas coamorfos depende de varios factores, presumiblemente el grado de flexibilidad
conformacional de los componentes, la mezcla a nivel molecular y las interacciones intermoleculares
entre las moléculas del fármaco, teniendo estas últimas un mayor impacto. . Las interacciones
moleculares a nivel molecular y en masa y las microestructuras resultantes, por ejemplo, la formación
de un heterodímero, en estos sistemas parecían ser cruciales con respecto a su comportamiento de
disolución (sincronizada), mecanismo de recristalización y propiedades fisicoquímicas, como el
volumen libre. . Además, estas interacciones moleculares desempeñaron un papel más importante
en la estabilización física de las formulaciones coamorfas que la simple presencia de una Tg alta,
como se muestra en los estudios sobre indometacina-ranitidina HCl coamorfa, naproxeno-cimetidina
e indometacina-naproxeno. .
Los aminoácidos han demostrado ser excipientes útiles en los sistemas de administración de
fármacos coamorfos y pueden formar la base de una nueva técnica de plataforma potencial para
superar los desafíos en la estabilización de la forma amorfa de fármacos poco solubles. Aunque el
triptófano tiene potencial como buen estabilizador general de los sistemas coamorfos, no mostró
interacciones moleculares específicas con el fármaco modelo indometacina en las mezclas
coamorfas. Los aminoácidos receptores pueden ser un punto de partida útil cuando
explorar nuevos estabilizadores coamorfos para un fármaco dado con el fin de lograr
interacciones fuertes. La combinación de aminoácidos con otros excipientes de fármacos,
como polímeros, ciclodextrinas o agentes formadores de sales, puede dar lugar a nuevas
formulaciones con capacidades mejoradas. Hasta ahora, el enfoque de administración de
fármacos coamorfos se concentraba únicamente en la preparación y caracterización de la
mezcla coamorfa pura. Estudios adicionales, que investiguen la preparación de formas de
dosificación finales, como tabletas, pueden dar una idea de la idoneidad de las mezclas
coamorfas para la procesabilidad. Además, aún no se ha explorado la biodisponibilidad de
los sistemas coamorfos y será interesante ver si más investigaciones, incluidos estudios en
animales, confirmarán el uso de aminoácidos como un enfoque útil para mejorar la velocidad
de disolución y la biodisponibilidad. Es posible que pronto surjan muchas ideas nuevas en el
campo de las formulaciones coamorfas, ya que es muy probable que hasta ahora solo se
haya revelado una pequeña fracción de su potencial.
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capitulo 22
TEA mesoporoso: fundamentos
Alfonso García-Bennett y Adam Feiler
22.1 Introducción
La sílice es una de las sustancias químicas más abundantes en la superficie de la tierra y existe
principalmente como uno de sus polimorfos más estables en forma de cuarzo cristalino, que se usa
ampliamente para fabricar cristales de ventanas ópticamente puros y es una parte importante del
estilo de vida actual (Sosman 1965 ). ). La naturaleza ha perfeccionado la síntesis de muchas otras
formas de arquitecturas cristalinas, por ejemplo, las de la familia de las zeolitas.
Las zeolitas, naturales y sintéticas, son silicatos microporosos de estructura cristalina que consisten
en unidades tetraédricas de SiO4, que poseen aberturas de poro y cavidades en la región de ÿ 10 Å
con áreas superficiales específicas altas. Estos son ampliamente utilizados en la industria de la
catálisis y como ablandadores de agua en cantidades muy grandes, debido a su capacidad para
dirigir selectivamente muchas reacciones industriales (como el craqueo petroquímico) y para realizar
el intercambio catiónico (Rhodes 2010). Las zeolitas han encontrado una gran utilidad en su
capacidad para seleccionar entre moléculas pequeñas y diferentes cationes, de ahí su nombre
genérico de tamices moleculares, pero están limitadas por el pequeño tamaño de la cavidad. Para
algunos, la sílice solo se asocia con sus formas cristalinas, pero existe tanto en fase cristalina como
amorfa, y casi siempre como unidades tetraédricas de SiO4.
Extender el uso de zeolitas a mayores dimensiones, digamos para catalizar reacciones
enzimáticas y para la purificación de metales preciosos coloidales, fue el objetivo de los investigadores
de Mobil Corporation (EE. UU.), quienes en 1992 descubrieron un procedimiento sintético viable y
versátil para preparar materiales mesoporosos . , es decir, materiales con porosidad ordenada en el
rango entre 20 y 500 Å (2–50 nm; Kresge et al. 1992). Su primer material se denominó MCM-41
(Composición móvil de la materia) y los mecanismos involucraron la creación de plantillas de una
síntesis de sol-gel de sílice por un tensioactivo anfifílico,
A. García-Bennett ( )
Departamento de Química Ambiental y de Materiales,
Laboratorio Arrhenius, Universidad de Estocolmo, Estocolmo,
Suecia e-mail: alfonso@mmk.su.se
A. Feiler
Nanologica AB, Estocolmo, Suecia

638 A. García-Bennett y A. Feiler
a saber, tensioactivo de bromuro de cetiltrimetilamonio utilizando ortosilicato de tetraetilo como fuente

de sílice, en medio alcalino acuoso. Esta nueva familia de materiales no era cristalina sino amorfa en
su composición, un hecho que más tarde se descubrió que impedía seriamente su progreso en la
catálisis petroquímica debido a su pobre estabilidad hidrotermal. Sin embargo, se observó orden en
la estructura de los poros que se caracterizaron por tener una disposición hexagonal, con
distribuciones de tamaño de poro muy bien definidas; incluso mayores áreas superficiales que las
zeolitas (por encima de 1000 m2/g) y volúmenes de poros muy grandes.
El descubrimiento de materiales mesoporosos condujo a una explosión de investigación en

muchas áreas académicas e industriales (IMMS 2006). La ciencia de los surfactantes y la química
inorgánica se fusionaron en muchas tesis doctorales a principios de la década de 1990, cuando los
investigadores intentaban controlar y desarrollar estos nuevos tipos de materiales. La curva creciente
en las publicaciones refleja tendencias similares en la literatura de patentes. Con el cambio de siglo,
se realizaron aplicaciones nuevas y emocionantes en áreas de gran alcance, como sensores y
dispositivos biomédicos, utilizando materiales mesoporosos como material funcional primario (Raman et al. 1996).
Es en esta última área y en el sector farmacéutico donde los autores quisieran concentrarse en este
capítulo. Nuestro objetivo es revisar algunos de los trabajos seminales que han llevado a la
consideración de materiales mesoporosos como un excipiente funcional. Nuestro objetivo también es
destacar algunas de las herramientas de caracterización fundamentales que se han utilizado (y aún
se utilizan) en el desarrollo de materiales mesoporosos en el sector farmacéutico, así como destacar
los desafíos futuros para ver la implementación de estos materiales aún interesantes. que siguen
sorprendiéndonos y nos dan la esperanza de una administración de fármacos más eficiente.
22.2 Materiales mesoporosos pedidos: de MCM-41 a NFM-1
Como se mencionó, el descubrimiento de materiales mesoporosos ordenados está ampliamente

asignado al trabajo en los laboratorios Mobil (ahora Exxon Mobil) en los EE. UU. Sin embargo, cabe
señalar que investigadores de la Universidad de Waseda (Japón) dirigidos por Yanagisawa et al.
1990 también sintetizó silicatos de poros ordenados regularmente compuestos de paredes amorfas
utilizando tensioactivos como plantilla de formación de poros. El trabajo japonés, cuya publicación es
anterior a la fecha de presentación de la primera patente de Mobil (Beck y Princeton 1991), se basa
en el uso del mineral microporoso Kanemite y la combinación de un tratamiento hidrotérmico en
presencia de tensioactivos para generar la mesoporosidad a través de la intercalación de láminas de
silicato por el surfactante micelar. Los materiales mesoporosos formateados mediante este mecanismo
se denominan materiales laminares plegados (FSM-n). En los primeros años, surgió la controversia
sobre a quién se acreditó el primer informe de los materiales y, con el tiempo, ambos mecanismos
han sido ampliamente investigados y desarrollados, aunque el método Mobil-templating se convirtió
en el enfoque más versátil y controlable para lograr diferentes productos mesoestructurados. .
Irónicamente, existe una técnica anterior en la literatura de patentes para la formación de materiales
mesoporosos.
Se informó un método que revela la síntesis de un material comparable a MCM-41 (Chiola et al.
1971) , pero esos investigadores no previeron el contexto completo y
22 TEA Mesoporoso: Fundamentos 639
Embalaje forma mesofase

Parámetro, micelar
gramo < ÿ Cono Micelas
esféricas que conducen
a un empaquetamiento cerrado.
ÿ-½ Truncado Micelas
cono cilíndricas,
columnares
estructuras
½-1 Truncado Bicapas flexibles
cono
~1 Cilindro Bicapas planas y
lamelares
estructuras
Fig. 22.1 Diagrama de fase para el empaquetamiento micelar del bromuro de cetiltrimetilamonio de
surfactante que cambia con respecto a la temperatura y la concentración de surfactante. (Reimpreso con permiso
de las revistas ACS!)
potencial del material producido. El mecanismo de síntesis desarrollado por Kresge

et al. en Mobil Corporation se basa en el autoensamblaje de moléculas de surfactante.
Las primeras moléculas que se desarrollaron en este formato fueron con moléculas catiónicas y poliméricas.
tensioactivos Estas moléculas se autoensamblan en solución para formar estructuras micelares.
que puede emprender una mayor variedad de mesofases basadas en micelas en forma de varilla para
micelas esféricas dependiendo de factores como la concentración del tensioactivo
en solución, la temperatura del sistema, su pH y la presencia de aditivos (disolventes, iones, etc.; Israelachvili
1991). La figura 22.1 muestra las formas comunes que
las micelas pueden tomar una solución por encima de su concentración micelar crítica (cmc), y
un diagrama de fase para bromuro de cetiltrimetilamonio surfactante catiónico, CTAB,
[CH3(CH2)15N+(CH3)3Brÿ] que se emplea para la síntesis de MCM-41.
Los aumentos en la concentración de tensioactivo conducen a cambios en la conformación geométrica
y el empaquetamiento de las micelas en solución. Una relación directa entre micelar
forma y mesofase (fase surfactante en términos de propiedades estructurales) ha sido
correlacionado, y se conoce como el parámetro de empaquetamiento, g, que describe los parámetros
geométricos de las secciones hidrofóbica e hidrofílica del anfifílico
molécula de tensioactivo, y se describe de la siguiente manera:
v
g= , (22.1)
a0l
donde v es el volumen total de la cadena hidrocarbonada y a0 es el área del grupo de cabeza

en la superficie de la micela y l la longitud de la cadena hidrocarbonada. Algunos predictivos
los valores de g se tabulan en la figura 22.1. A medida que g aumenta, la curvatura de la superficie del
la unidad micelar disminuye de esférico a empaquetamiento lamelar. Mientras que el efecto de agregar
una fuente de sílice (como ortosilicato de tetraetilo, TEOS) a una solución de surfactante agrega un
nueva complejidad para la comprensión del parámetro de empaque, este es un buen comienzo
herramienta de diseño para diseñar estructuras mesoporosas de diferentes parámetros. Por

ejemplo, un valor alto de a0 tenderá a formar micelas esféricas, lo que conducirá a un
empaquetamiento cerrado cúbico y hexagonal (o incluso tetragonal; Garcia-Bennett et al. 2005a)
de las unidades esféricas. La interacción del grupo de cabeza del tensioactivo con las especies
de silicato conducirá a la eventual formación de materiales porosos mesocageados (Huo et al.
1994), en lugar de canales rectos que normalmente se forman con valores de tensioactivo a0
más pequeños que se organizan en forma de varilla o mesofases cilíndricas.
Por lo tanto, el desarrollo sintético inicial durante la década de 1990 se centró en la
versatilidad del método de síntesis y en establecer el mecanismo fundamental para el ensamblaje
conjunto de fuentes de sílice con mesofases derivadas de surfactantes. Al principio, se observó
que se formaban estructuras mesoporosas ordenadas cuando se añadía TEOS a soluciones de
tensioactivo por debajo de su cmc, lo que sugiere que el orden de la mesofase surge debido a
las interacciones de la fuente de sílice con el tensioactivo antes de la interacción entre las
moléculas de tensioactivo (Chen et al. al. 1993). Esto conduce a la propuesta de un mecanismo
de formación cooperativa mediante el cual las especies inorgánicas multicargadas en un medio
acuoso interactúan con las especies tensioactivas y forman cooperativamente un arreglo líquido-
cristalino a través del emparejamiento de cargas antes de que ocurra la condensación de sílice
(Huo et al. 1994). Se han propuesto varios otros mecanismos para justificar la formación de
materiales mesoporosos en medios ácidos y con una variedad de tipos de surfactantes, y se
dirige al lector a las excelentes revisiones que describen este trabajo (Wan y Zhao 2007;
Berggren et al. 2005). Con el conocimiento de la química sol-gel y sílice bien establecido a
través de décadas de investigación en zeolita y materiales cerámicos (Brinker y Scherer 1990),
el número de informes que describen nuevas estructuras mesoporosas floreció para incluir
lamelar; Estructuras porosas 2D-hexagonal, 2D-trigonal, 2D-ortorrómbica (bidimensional); y 3D–
cúbico, 3D–hexagonal y 3D–tretagonal, entre otros (Atluri et al. 2008; Hodgkins et al.
2005; Huo et al. 1994; Vartuli et al. 1994).

Desde la perspectiva de los autores, hay varios artículos sintéticos hitos que vale la pena
mencionar. En 1998, Zhao et al. partículas de sílice mesoporosas ordenadas sintetizadas
mediante el uso de tensioactivos poliméricos que permiten la extensión del tamaño de los poros
en una cantidad significativa (hasta 35 nm; Zhao et al. 1998; Kim et al. 1995), en comparación
con los tensioactivos moleculares más pequeños. Usando copolímero tribloque como
poli(etilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol)-bloque-poli(etilenglicol; conocido como P123) como
plantilla, se lograron algunos de los tamaños de poro más grandes en una variedad de
estructuras ordenadas. Estas síntesis se realizan en condiciones ácidas. El mecanismo de
formación de sílice se basa en la interacción entre el grupo de cabeza hidrofílico (S0), los
protones ácidos (H+), los aniones (Clÿ en este caso) y las especies de sílice (I+) mediante el
emparejamiento de carga electrostática: denotado como (S0H+) (ClÿI +). El desarrollo de
procedimientos in situ y posteriores a la calcinación para la funcionalización de superficies
mesoporosas permitió además no solo las grandes superficies de silanol producidas después
de la calcinación, sino también derivar diferentes funcionalizaciones a través de la unión
covalente de otros grupos de organosilano, incluidos los agentes de sililación hidrofóbicos (ver
Fig. 22.2 a continuación; Davidsson 2002).
En el desarrollo sintético temprano, se habían explorado los tensioactivos aniónicos para
dirigir la formación de materiales mesoporosos al principio del desarrollo sintético, pero
Si O Si O
Si O Y SH Si O Y cl
Si O Si O
(EtO)3SiPrSH si oh (EtO)3SiPrCl
si oh
(EtO)3SiPrNH2 (EtO)3SiPrCN
si oh
Si O
Si O
Superficie silícea Si O Y CN
Si O Y NH2
Si O
Si O (EtO)3SiPh
H+/H2O
Si O
Si O Y
Si O Si O
OH
Si O Y
EL
Si O
Fig. 22.2 Estrategias de funcionalización de superficies mesoporosas de silanol basadas en la reacción de

poscalcinación con organosilanos
estas preparaciones solo dieron como resultado estructuras lamelares y desordenadas

(Wong y Ying 1998). Los tensioactivos aniónicos se consideran ventajosos debido a sus
propiedades no tóxicas y no irritantes, que son ampliamente explotadas en la industria
cosmética (Seddon y Templer 1995). Además, familias como las de los tensioactivos
aniónicos derivados de aminoácidos (p. ej. , N-lauroil-L-glisina; Sakamoto 2001), ofrecen
un comportamiento de cristal líquido rico y biológicamente relevante, y podrían aumentar
potencialmente el número y la estructura de materiales mesoporosos únicos. . El problema
de replicar estas mesofases en estructuras inorgánicas era establecer interacciones de
igualación de carga compatibles entre el grupo de cabeza del tensioactivo (cargado
negativamente) y las especies de sílice. Estos últimos también están cargados
negativamente a pH alcalinos y, por lo tanto, se logró una interacción inadecuada en el gel de síntesis.
Che et al. fueron capaces de resolver este enigma mediante la introducción de agentes
directores de la coestructura de organoalcoxisilano (CSDA) en la síntesis (Che et al. 2003).
El grupo de cabeza carboxílico cargado negativamente del tensioactivo aniónico y el sitio
de amonio del organoalcoxisilano CSDA N-trimetoxisililpropil-N, N,N trimetilamonio cloruro
(TMAPS) y 3-aminopropiltrimetoxisilano (APS).
Fig. 22.3 a Fórmula estructural del ácido fólico. b Representación esquemática del apilamiento columnar autoensamblado
de anillos de pterina (o pteridina) en ácido fólico
Esta familia de materiales se ha denominado AMS-n (sílices mesoporosas con plantilla de surfactante
aniónico) y, de hecho, permitió la síntesis de varias simetrías únicas (Garcia-Bennett et al. 2004,
2005b; Che et al. 2004). El mecanismo se ha generalizado como SÿN+ÿI ÿ, donde Sÿ es el
tensioactivo, N+ representa el resto de amina con carga positiva e Iÿ las especies de sílice inorgánica,
ambas del CSDA.
Una ventaja inesperada de la ruta AMS-n es que la eliminación del surfactante a través del
procedimiento de extracción con solvente da como resultado una cobertura óptima del área superficial
alta del material mesoporoso con grupos amina (del CSDA injertado covalentemente) que alcanza
varios mmol/ g (o un grupo propilamina por cada dos o tres átomos de silicio; Han et al. 2007).
Un desarrollo reciente y emocionante que amplía el enfoque de CSDA es la formación de

materiales mesoporosos ordenados mediante el uso de mesofases no basadas en surfactantes, que
se basan en ensamblajes supramoleculares biológicamente relevantes, como folatos o derivados de
nucleótidos (Fig. 22.3). Estos forman tétradas y pentámeros con enlaces de Hoogsteen a través de
grupos donantes de H y aceptores de H, capaces de inducir la autoorganización para formar
mesofases columnares y hexagonales (Davis y Spada 2007). La importancia biológica de tales
estructuras macromoleculares se ejemplifica mediante el ensamblaje de grupos de unidades de
telómero ricos en guanosina con implicaciones en la replicación cromosómica (Cong et al. 2002), o
por derivados de folato: estudiados para el desarrollo de agentes anticancerígenos como receptores
de folato aumentados . en las células tumorales han dado lugar a varias estrategias para la
administración y el tratamiento de fármacos dirigidos (Bacchi et al. 1980). El ácido fólico está
compuesto por un grupo pterina, química y estructuralmente similar a la guanina, conjugado con el
resto L-glutamato a través de un ácido p-amino benzoico.
La adición de CSDA y fuentes de sílice a una solución de ácido fólico o guano sine monofosfato
permite replicar sus mesofases quirales para formar materiales mesoporosos ordenados con fases
hexagonales. Estos materiales se han denominado material de ácido fólico nanoporoso (NFM-1;
Atluri et al. 2009). La disposición quiral de la plantilla dentro de los poros se verificó recientemente
mediante dicroísmo circular y difracción de electrones (Atluri et al. 2013).
Las primeras aplicaciones de los materiales mesoporosos, debido al origen de los descubrimientos
iniciales, se centraron en y alrededor de sus usos como catalizadores. Tanto las composiciones de
sílice como las de sílice-alúmina (que ofrecen sitios catalíticos ácidos) en particular se exploraron
extensamente en la oligomerización de propeno (producción de gasolina y destilados medios) debido a
su potencial para tener selectividad de hidrocarburos C9-C12 (Bellussi et al. 1994). Se exploraron
otras composiciones o composiciones heterogéneamente sustituidas, como titania que contiene
sílice, para reacciones de oxidación selectiva e hidrogenación bimetálica (Thomas 1994; Thomas
et al. 2003). Para una revisión completa de los usos de materiales mesoporosos en aplicaciones
catalíticas, consulte Schueth et al. (Taguchi y Scheuth 2004).
Pronto se realizaron aplicaciones de estos materiales como adsorbentes, aprovechando el control
preciso del tamaño de los poros en combinación con la química superficial, ejemplificado por la
remediación de iones de metales pesados por estructuras mesoporosas funcionalizadas con
propiltiol (Feng et al. 1997). Las aplicaciones como adsorbentes fueron respaldadas por
desarrollos en la formación de materiales de carbono mesoporosos ordenados (Ryoo et al. 1999).
Poco después de que estas áreas fueran cubiertas tanto por la propiedad intelectual como por
los estudios de prueba de concepto en la literatura académica, se investigó una aplicación
tecnológicamente más avanzada en fibra óptica y como aislantes electrónicos aprovechando sus
propiedades dieléctricas de bajo k del sílice (Marlow et al. . 1999; Doshi et al. 2003).
Sorprende que el vínculo entre los excipientes farmacéuticos y la sílice mesoporosa no se
hiciera hasta 10 años después de su descubrimiento, un indicio de la lenta transferencia de
conocimiento entre campos de investigación. Además, los problemas de administración y
formulación de fármacos están muy a la orden del día en la industria farmacéutica, ya que se
esfuerza por cumplir con los desafíos de formulación asociados con el descubrimiento de
fármacos y el reposicionamiento de activos farmacéuticos (Cuatrecasas 2006; Wood 2006).
Mala biodisponibilidad de compuestos poco solubles, que constituyen una gran proporción de
los compuestos principales en las empresas farmacéuticas. Incluso su pobre disolución en medios
adecuados para estudios toxicológicos simples son razones importantes para el rechazo de los
compuestos de plomo incluso antes de los ensayos clínicos (Takagi et al. 2006). La mejora de la
biodisponibilidad y los aumentos posteriores de la potencia o la selectividad, la mitigación de la
toxicidad, la mejora del cumplimiento del paciente a través de vías de administración más
cómodas para el paciente o la reducción del número de dosis y la mejora de la estabilidad del
fármaco o la reducción de los efectos de primer paso son algunas de las razones importantes
que impulsan la investigación. dentro de los nuevos vehículos de administración de fármacos.
Vallet-Regi et al. hizo esta conexión en 2001 y fue pionero en el campo de la liberación de
fármacos utilizando materiales mesoporosos (Yongde y Mokaya 2003; Vallet-Regi et al. 2001;
Horcajada et al. 2004). Como excipientes funcionales para la industria farmacéutica, se ha
demostrado in vitro e in vivo que las partículas de sílice mesoporosas ordenadas: cargan grandes
cargas útiles de moléculas activas únicas o múltiples (Mellaerts et al. 2008); adaptar los perfiles
de liberación farmacocinética a través de la difusión u otros mecanismos (Brohede et al. 2008);
orientar la liberación de productos farmacéuticos a tipos de células específicos (Lu et al. 2010);
aumentar la biodisponibilidad de candidatos a fármacos sensibles al pH (Xia et al. 2012a); mejorar
la solubilidad de los activos farmacéuticos hidrofóbicos con constantes de partición altas (van
Speybroeck et al. 2010); actuar como adyuvantes en inmunoterapias; actuar como partículas
diagnósticas y teranósticas (Vallhov et al. 2007); y mejorar el crecimiento de las capas de apatita
en la generación de tejidos e implantes óseos (Wu y Chang 2012).
22.3 Caracterización de materiales mesoporosos
La caracterización de los sólidos mesoporosos juega un papel importante en la determinación no

solo del tipo de materiales producidos (estructural y texturalmente) sino también de la pureza. Es
importante señalar que dado que los materiales son amorfos, donde la pared de sílice no posee
átomos ordenados atómicamente, existe una complicación adicional para su caracterización. Por lo
tanto, la caracterización fundamental de las sílices mesoporosas debe llevarse a cabo a través de
una variedad de técnicas, y se lleva a cabo principalmente a través de métodos de difracción
usando microscopía electrónica y difracción de rayos X (XRD) que dan detalles de la estructura,
tipo y calidad de la mesofase, incluyendo la formación de cualquier defecto. Las mediciones de
adsorción de nitrógeno dan indicaciones de qué tan bien definido está el sistema poroso, incluidos
detalles de áreas de superficie, volúmenes de poro y distribuciones de tamaño de poro. Las sílices
funcionalizadas, incluidos los grupos orgánicos anclados, se han caracterizado mediante análisis
elementales y métodos espectroscópicos (ultravioleta-visible (UV), infrarrojos (IR), resonancia
magnética nuclear (RMN)) y la incorporación de metales preciosos y complejos de metales de
transición suelen controlarse mediante análisis de alta microscopio electrónico de transmisión de
resolución/analizador de rayos X de dispersión de energía (HRTEM/EDX) y resonancia de espín
electrónico (ESR) respectivamente.
Los difractogramas de rayos X pueden revelar las propiedades cristalinas (aquí referidas al
orden de largo alcance de los mesoporos) de los materiales. Los materiales mesoporosos tienen
difractogramas con pocos picos presentes en ángulos bajos de 2ÿ, generalmente por debajo de
8ÿ2ÿ, lo que refleja sus celdas unitarias grandes en comparación con los sólidos microporosos
debido a su composición de sílice amorfa (Thomas y Thomas 1997). El orden de largo alcance (con
respecto a los poros) de la sílice mesoporosa se observa en forma de un pico ancho (alrededor de
20ÿ2ÿ), por lo que no es posible determinar las coordenadas atómicas. En teoría, no hay suficientes
picos en los difractogramas para resolver estructuras utilizando XRD de sólidos mesoporosos y
también puede ser difícil determinar la pureza de la fase debido a la ampliación de los picos y la
falta de definición en los picos de ángulos más altos. Surgen otros problemas prácticos adicionales
debido a las posiciones de los picos en ángulos muy bajos (por debajo de 1ÿ2ÿ) para materiales de
celdas unitarias muy altas como SBA-15 (preparado con tensioactivos poliméricos). En estos
casos, el posicionamiento del detector es crítico para reducir la exposición del material al haz
directo que puede dañar el detector y ocultar los picos deseados (ver Fig. 22.4). En la práctica, se
puede derivar cierta información si se pueden reconocer e indexar suficientes picos, como la clase
de cristal (hexagonal, cúbico, etc.). Sin embargo, para una caracterización estructural completa, se
requiere modelado o trabajo adicional utilizando métodos basados en microscopía electrónica.
La microscopía electrónica de transmisión (TEM) se usa para comprender la estructura local de

una muestra y, en sólidos mesoporosos, la TEM de alta resolución se usa para dilucidar la
estructura, junto con XRD. Por lo tanto, ha habido una amplia investigación sobre los sólidos
mesoporosos utilizando TEM de alta resolución para ayudar a resolver sus estructuras, con el
apoyo de técnicas como microscopía electrónica de barrido (SEM), XRD y estudios de sorción (ver
más adelante). Muchas estructuras se pueden modelar basándose en difractogramas de
transformada de Fourier simulados obtenidos de las imágenes TEM de alta resolución que representan estructuras
Fig. 22.4 un patrón XRD simulado de KIT-5 cúbico bicontinuo donde los valores de hkl pueden indexarse
en consecuencia (Kleitz et al. 2003). b Imagen TEM de alta resolución de una estructura mesoporosa
cúbica de tipo jaula con simetría Pm3n , vista a lo largo de la orientación (Amidon et al. 1995) y su
difractograma de transformada de Fourier correspondiente. c Modelo de celda unitaria derivado de
estudios TEM de una estructura tipo jaula con simetría Fd3m , vista a lo largo de la orientación (Ritger y Peppas 1987) .
(¡Parte a reproducida con permiso de las revistas ACS!)
topologías superficiales y se puede observar la presencia o ausencia de defectos estructurales

locales (Sakamoto et al. 2000).
La mesoporosidad, en un sentido estricto, solo puede identificarse realizando experimentos
de sorción, ya que las imágenes microscópicas solo representan diferencias de contraste entre
la pared de sílice y el espacio poroso supuesto (o plantilla de poro). Los materiales mesoporosos
se adsorben de acuerdo con la isoterma de tipo IV (en la clasificación estándar de curvas de
isoterma de Brunauer e IUPAC; Brunauer et al. 1944), donde la cobertura monocapa inicial se
basa en la adsorción multicapa a presiones de adsorbato más altas, de una manera exactamente
similar a la observada en el tipo II. En la cobertura de la monocapa, se puede aplicar la ecuación
de Brunauer-Emmett-Teller (BET) para derivar el área de superficie específica (Brunauer et al.
1938). A presiones relativas más altas, se forma una pendiente ascendente más pronunciada
como resultado directo de la condensación capilar de nitrógeno dentro de los mesoporos
restrictivos, característica de la isoterma tipo IV. La presión a la que se produce el aumento de
la condensación capilar está directamente relacionada con el llenado de nitrógeno de los poros
y, por lo tanto, puede relacionarse con el diámetro de los mesoporos, derivado tradicionalmente
utilizando el modelo de Barrett-Joyner-Halenda (BJH) que se basa en la ecuación de Kelvin
(Barret et al. 1951), y expresiones para el espesor de la película de adsorbato multicapa en
función de la presión del adsorbato. Más recientemente, las distribuciones de tamaño de poro
se han calculado con mayor precisión utilizando la teoría funcional de la densidad (Ravikovitch
et al. 1997), que no introduce errores derivados de la aplicación de la ecuación de Kelvin a los
mesoporos de menor tamaño. La superficie interna y el volumen disminuyen con la adsorción
multicapa a medida que se alcanza la presión crítica en la que se produce la condensación
capilar para llenar el volumen restante preferentemente sobre los poros de mayor diámetro. Al
llenarse los poros, la curva de isoterma alcanza una meseta que representa el límite superior
de adsorción gobernado por el volumen total de poros (ver Fig. 22.5). En materiales mesoporosos
de poros grandes donde los poros o cavidades están conectados por ventanas más pequeñas,
la desgasificación del adsorbato de nitrógeno del material se rige por el tamaño de las ventanas
de conexión más pequeñas, lo que da como resultado una presión relativa más baja necesaria
para que el adsorbato salga del poro. Este efecto se puede seguir en la rama de desorción de la isoterma y da
800 0.14
700 0.12
600
0.1
500
0.08
400
0.06
300
0.04
200
100 0.02
0 0
0 0.25 0.5 0.75 1 0 100 200
Presión Rela va (P/Po) Ancho de poro (Å)
Fig. 22.5 Isoterma típica de adsorción-desorción de nitrógeno de tipo IV para material mesoporoso SBA 15, que muestra un
aumento de condensación capilar pronunciado (que indica una distribución de tamaño de poro marcada) en relación
presión de aproximadamente 0,7. Se muestra su distribución de tamaño de poro correspondiente. Nótese la presencia
de un bucle de histéresis
llegar a un bucle de histéresis. Estos efectos son objeto de investigaciones en curso con el fin de
determinar la forma de la geometría del poro (Ravikovitch y Neimark 2002).
El análisis termogravimétrico (TGA) se usa comúnmente como parte de la caja de herramientas de
caracterización para materiales mesoporosos. TGA mide el cambio de masa de una muestra
en función del aumento de la temperatura, que puede estar relacionado con cambios físicos y químicos.
En la mayoría de los casos, las mediciones detectan la pérdida de masa debido a la vaporización.
o desorción. TGA se utiliza habitualmente para cuantificar la pérdida de masa de la plantilla
agentes de partículas mesoporosas y para medir la masa de material adsorbido en
partículas mesoporosas después de la carga. La técnica no proporciona productos químicos específicos.
información directamente y así, para muestras desconocidas, necesidades de análisis complementarias
para acabar. TGA a menudo se acopla a la espectrometría de masas o IR como un medio para obtener
huellas dactilares químicas del material desorbente. Sin embargo, para una detección rápida, el
El método es útil para medir masas totales y algunas caracterizaciones generales pueden
hacerse, por ejemplo, la pérdida de masa del agua adsorbida se produce cerca de 100 ÿC y volátil
disolventes por debajo de 100 ÿC.
Cuando se trata de caracterizar las interacciones específicas entre encapsulados

moléculas dentro de los poros de sílice mesoporosa, los métodos comunes incluyen la calorimetría
diferencial de barrido (DSC) y varias técnicas espectroscópicas. DSC
mide los cambios en el calor de una muestra en relación con una referencia en función de la
temperatura. La técnica es muy sensible a los cambios físicos y esto puede ser un
procesos endotérmicos como la fusión o procesos exotérmicos como la cristalización. DSC también es
sensible a cambios de fase más sutiles como las transiciones de vidrio.
Una medición de DSC comprende un escaneo de temperatura creciente y luego decreciente y puede
dar una indicación clara de los cambios en las propiedades físicas. la entalpía
de transición se calcula a partir de la curva DSC como un producto del área bajo la
curva y la constante calorimétrica. Algunos procesos son reversibles, como la fusión y la transición
vítrea, mientras que otros son irreversibles, como la cristalización, la oxidación por evaporación,
la degradación o la desnaturalización. DSC es particularmente útil para estudiar compuestos de
fármacos para detectar polimorfismos y temperaturas de fusión. Cuando una molécula de fármaco
está confinada en los poros estrechos de las partículas de sílice mesoporosas, la ausencia de un
pico de cristalización claro es evidencia de que el fármaco se mantiene en una forma amorfa, que
es uno de los principales intereses en el uso de material mesoporoso para la formulación de
fármacos.
Varias técnicas de espectroscopia son adecuadas para medir las propiedades fisicoquímicas
de los propios materiales mesoporosos y también para investigar las interacciones de las moléculas
adsorbidas sobre y dentro de los materiales mesoporosos. Las técnicas espectroscópicas miden
la interacción de la materia con la energía radiada. La energía puede variar dramáticamente en
magnitud y frecuencia y tomar la forma de, por ejemplo, luz visible, rayos X y microondas. La
espectroscopia IR se usa muy comúnmente para identificar especies químicas de moléculas a
través de las vibraciones características de las moléculas a medida que se estiran, giran y doblan
bajo la influencia de la radiación de adsorción. Cada compuesto tiene un espectro de huellas
dactilares único relacionado con la interacción neta de los átomos en la estructura.
La adsorción química o física de un compuesto en una superficie o atrapado dentro de un poro
estrecho da como resultado cambios en los espectros IR que pueden usarse para identificar
interacciones específicas de las moléculas con la superficie. El estiramiento del enlace –OH da
una banda ancha característica en la espectroscopia IR que a menudo se usa para detectar la
presencia de agua. Para el caso de partículas de sílice mesoporosas, la prominencia del pico de
estiramiento OH da una medida del grado de hidroxilación de los grupos silanol terminales de la
superficie.
No hace falta decir que existe una batería de otras técnicas analíticas adecuadas para la
caracterización de materiales mesoporosos en cuanto a aspectos de composición y funcionalización.
22.4 Propiedades de los materiales mesoporosos relevantes

para las ciencias de la vida
Como se mencionó anteriormente, los materiales mesoporosos poseen propiedades físicas

especiales, como áreas superficiales altas por encima de 1000 m2/g, volúmenes de poros altos
por encima de 1,0 cm3/g y tamaños de poros controlados entre 2 y 50 nm. Además de estas
propiedades físicas, los materiales mesoporosos ofrecen otras propiedades únicas que los hacen
aptos para aplicaciones en ciencias farmacéuticas y, en particular, como excipientes funcionales.
También está claro que la resistencia a la tracción de los materiales mesoporosos bajo diferentes
presiones de formación de tabletas, así como cualquier estrés térmico, variará considerablemente
según el tamaño y la forma de las partículas, como lo observaron Vialpando et al. (2011).
El control de las propiedades morfológicas (tamaño y forma de las partículas) es fundamental
en el comportamiento de los materiales mesoporosos en medios biológicos. La interacción de
partículas de sílice mesoporosa SBA-15 y MCM-41 con glóbulos rojos humanos fue investigada
por Zhao et al. (2011). Partículas SBA-15 más grandes (ÿ 531 nm, caracterizadas por
SEM) fueron absorbidos por los glóbulos rojos en mayor medida que las partículas MCM-41 (ÿ
122 nm, por SEM). Las partículas de MCM-41 se adsorbieron en la superficie celular sin perturbar
la membrana celular, mientras que la adsorción de partículas de SBA-15 en la superficie celular
condujo a una mayor deformación de la membrana local, internalización y posterior ruptura de los
glóbulos rojos (hemólisis). Por lo tanto, es evidente que los tamaños de partícula pequeños
requieren modificaciones importantes de la membrana para ser absorbidos; esto se debe a que
el área de contacto con la membrana celular es más pequeña y, por lo tanto, se requiere más
energía para unirse que para partículas más grandes con un área de contacto más grande
(Cedervall et al. 2007). La forma de las partículas también puede influir en la interacción con las
células al afectar el mecanismo de absorción. También afectan cómo circulan las partículas en el
torrente sanguíneo y cómo se filtran a través de los riñones y el bazo. En general, las partículas
con diferentes formas experimentan diferentes fuerzas hidrodinámicas en medios biológicos (p.
ej., suero sanguíneo) donde las partículas no esféricas tienen una mayor tendencia a moverse
hacia las paredes de los vasos que las partículas esféricas. (Donaldson et al. 2011). Las partículas
no esféricas del tamaño de una micra pueden atravesar el bazo cuando tienen al menos una
dimensión inferior a 200 nm. Las nanofibras biopersistentes con una alta relación de aspecto y
longitudes de fibra > 15 ÿm (p. ej., asbesto y nanotubos de carbono) no pueden ser absorbidas
por los macrófagos, lo que provoca una fagocitosis frustrada y una eliminación no efectiva de las
partículas (Chithrani et al. 2006). Sin embargo, el efecto de la forma sobre la absorción celular puede depender de
Por ejemplo, en otro tipo de nanopartículas (nanopartículas esféricas de oro), se ha demostrado
que las partículas alargadas son internalizadas más rápido por las células HeLa (Chithrani et al.
2006), mientras que en un estudio posterior se ha observado el efecto contrario para las
nanopartículas de hidrogel . (poli(etilenglicol) catiónico; Gratton et al. 2008). También se ha
identificado que el comportamiento inmunológico de los materiales mesoporosos depende de la
forma y el tamaño de las partículas. (Vallhov et al. 2007).
La química superficial de las partículas de sílice mesoporosa puede influir en la reactividad,
solubilidad, interacción y aglomeración de las partículas en diferentes ambientes, así como en su
acumulación en órganos y tejidos. La química de la superficie también influirá fuertemente en la
naturaleza de la corona de proteína adsorbida y la fuerza de interacción con ella (Lynch et al.
2009).
La funcionalización de la superficie de la partícula con diferentes grupos químicos puede
diseñarse para modular la interacción con los sistemas biológicos. Por ejemplo, las partículas
SBA 15 con o sin funcionalización con propilcianuro conducen a la estimulación del desarrollo de
células T en diferentes direcciones (Vallhov et al. 2012). El valor de potencial z para SBA-15-PrCN
medido en medio de cultivo celular suplementado con suero fue de -8,43 mV, y el valor
correspondiente para el SBA-15 libre fue de -10,0 mV. Si bien esto puede parecer una pequeña
diferencia, SBA-15-PrCN no tuvo ningún efecto sobre la viabilidad en comparación con los
controles y no activó las células dendríticas en contraste con SBA 15. Slowing et al. estudió la
captación de partículas de sílice mesoporosas MCM-41 por células HeLa que expresan receptores
de folato. Las partículas con carga más positiva (con un potencial z entre ÿ3,2 y +12,8 mV) se
ubicaron dentro de los endosomas en mayor número que las más negativas (ÿ4,7 y ÿ34,7 mV;
Slowing et al.
2006). Estos ejemplos ejemplifican el efecto de la química de la superficie sobre la captación, el
atrapamiento endosomal y el procesamiento de partículas dentro de la célula (es decir, exposición
o falta de este a las lisozimas en los endolisosomas). Además, la funcionalización de
Se ha demostrado que las partículas mesoporosas con polietilenglicol (PEG) disminuyen la

absorción de proteínas, lo que conduce a tiempos de circulación más prolongados y biodistribución
alterada (Lin et al. 2011). En una nota práctica, la funcionalización de la superficie y los cambios en
la química de la superficie de una partícula de sílice mesoporosa pueden mejorar su compatibilidad
con diferentes solventes y compuestos farmacológicos que se cargan dentro de sus poros, además
de tener efectos en los parámetros de procesamiento, como la formación de tabletas y su vía de
administración final ( Vallet-Regi et al. 2007).
22.5 Implicaciones toxicológicas de los materiales mesoporosos
La aprobación reglamentaria de nuevos excipientes farmacéuticos es, por definición, compleja e

inexplorada. A menudo se considera necesario que los nuevos excipientes estén sujetos al mismo
rigor que el nuevo compuesto farmacológico o en combinación con fármacos ya existentes en los
que el excipiente formará parte de la formulación final (Kolter 2011).
Los estudios de toxicidad preclínica para compuestos farmacológicos deben incluir: toxicidad
aguda, ensayos subcrónicos y crónicos, genotoxicidad, toxicidad reproductiva, farmacocinética y
farmacología para absorción, distribución, metabolismo y excreción. Dado que la sílice mesoporosa
es un excipiente potencial con alguna función (p. ej., controlar la dosis de un fármaco como
adyuvante o en el diagnóstico), su toxicidad se ha evaluado cuidadosamente, a pesar de que ya
existen muchos datos sobre las propiedades toxicológicas de las partículas de sílice coloidal amorfa
(ya aprobadas y ampliamente utilizadas como aditivos alimentarios; British Pharmacopoeia 2009).
Esta es una barrera necesaria en el desarrollo de nanopartículas para uso clínico, independientemente
de las ventajas que puedan aportar al sector de la nanomedicina y farmacéutico. Existe una clara
necesidad de unificación de las técnicas y estándares de evaluación toxicológica, lo que puede
facilitar la comparación de estudios y criterios de valoración para acelerar este proceso (Fadeel y
García-Bennett 2010).
Caracterización cuidadosa y precisa de las propiedades del material, en términos de su tamaño de
partícula in vivo (es decir, en los medios relevantes que se utilizarán en ensayos o contexto clínico),
química superficial, composición, propiedades texturales (morfología, área superficial, volumen de
poro y tamaño de poro ), se debe evaluar el grado de opsonización y el potencial para la formación
de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos son tan importantes como una batería de estudios
celulares. En segundo lugar, los métodos analíticos deben elegirse para evitar sus interacciones
con las partículas analizadas. Se ha cuestionado la idoneidad de usar el ensayo MTT para evaluar
la biocompatibilidad in vitro para varias nanopartículas, incluida la sílice mesoporosa (Laaksonen et
al. 2007). Las interacciones material-tinte y la adsorción del tinte pueden interferir con el resultado
experimental. Al evaluar el efecto de la sílice mesoporosa en la viabilidad celular, el ensayo
colorimétrico MTT sobreestima la muerte celular en comparación con otras técnicas, como la
citometría de flujo, debido a una exocitosis de formazán mejorada. Además, el formazán puede
formar cristales dentro de los poros de los nanotubos de carbono, lo que limita su solubilización, lo
que da como resultado una disminución del color y la absorbancia en la solución analizada y una
subestimación de la viabilidad celular. Por este motivo, otras técnicas distintas a la MTT, como la
exclusión con azul de tripano
ensayo, yoduro de propidio (PI) y tinción con anexina-V, deben usarse en conjunto (Worle-
Knirsch et al. 2006). Se han realizado evaluaciones toxicológicas y de biocompatibilidad de
partículas mesoporosas en varios sistemas in vitro e in vivo a través de varias vías de
administración.
Recientemente informamos un estudio de toxicología oral in vivo con dos tipos diferentes de
partículas mesoporosas, AMS-6 y NFM-1 (con un tamaño de partícula de 300 nm y 1,5 ÿm, un
tamaño de poro de 3 y 5 nm respectivamente) que se administraron por sonda oral a ratas.
(Kupferschmidt et al. 2013). No se pudo alcanzar la dosis máxima tolerada (MTD) en el estudio,
es decir, no se observaron signos de toxicidad en respuesta a las partículas en ninguna de las
dosis ensayadas, entre 30 y 2000 mg/kg para NFM-1 y 40 y 1200 mg/kg para AMS-6. No fue
posible realizar un estudio con dosis aún más altas por razones éticas. No obstante, los
resultados confirman la alta tolerancia de las partículas después de la administración oral y la
falta de adsorción sistémica de las partículas de sílice mesoporosa de tamaños superiores a
300 nm. Todos los animales mostraron un desarrollo de peso normal y no hubo diferencias en
los parámetros hematológicos o bioquímicos de los animales tratados con NFM-1 o AMS-6 en
comparación con el grupo de control. En un estudio separado, investigamos el efecto de los
materiales de sílice mesoporosos en la dieta usando un modelo de obesidad murino
(Kupferschmidt et al. 2014a). Se mezclaron partículas de sílice mesoporosas con diferentes
tamaños de poro (20 y 110 Å para NFM-1 y SBA-15, respectivamente) en la dieta rica en grasas
(HF) de ratones obesos C57BL/6 J. No se añadieron partículas a la dieta de los animales de
control. El contenido de partículas en la dieta HF no resultó en diferencias entre los grupos de
animales cuando esta fue la única fuente dietética. Sin embargo, los ratones obesos que
recibieron una dieta estándar con complemento HF adicional que contenía SBA-15 dos veces
por semana redujeron significativamente el peso y la composición de grasa corporal. La
reducción en el peso corporal y la composición de grasa corporal ejercida por SBA-15 se
atribuyó al tamaño de poro de 110 Å y su capacidad para encapsular lipasas, lo que sugiere
que el tamaño de poro de la sílice mesoporosa se puede adaptar para lograr una reducción en
el peso corporal y la composición de grasa. Como evaluación toxicológica, este estudio apoya
la clasificación no tóxica de la sílice mesoporosa para administración oral en períodos de tiempo
de hasta ÿ 3 meses. Sin embargo, nuestros resultados también sugieren que la interacción o
adsorción de fármacos y sustancias gastrointestinales debe investigarse más a fondo. La
encapsulación accidental de fármacos orales en las partículas puede provocar dificultades en
el control de la dosis. Los pacientes obesos suelen sufrir comorbilidades como diabetes y
enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, los agentes farmacéuticos utilizados para mejorar
el control glucémico como la metformina (Riomet; Davidson 2012) o para tratar la presión
arterial alta como los betabloqueantes pueden verse afectados por la administración oral de sílice mesoporosa.
La administración intravenosa (iv) da como resultado una distribución sistémica y ofrece la
posibilidad de apuntar a través de un objetivo pasivo o activo. Esto es particularmente
importante en el tratamiento del cáncer con nanopartículas. La orientación pasiva se produce
como resultado de la vasculatura permeable del tumor y la reducción del sistema de drenaje linfático.
Las partículas de hasta ÿ 300 nm de diámetro se acumulan en el tumor a través del efecto
mejorado de permeabilidad y retención (EPR; Adiseshaiah et al. 2010). La orientación activa
utiliza ligandos específicos adheridos a la superficie de la partícula para unirse a moléculas de
superficie específicas o sobreexpresadas en los tejidos diana. Una mayor acumulación en el
objetivo puede mejorar la eficacia de las vacunas y los fármacos tóxicos. Esto puede resultar en
el uso de menores cantidades de compuestos de fármacos tóxicos y la disminución de los efectos adversos.
Se ha demostrado que las partículas de sílice mesoporosas se toleran bien cuando se administran dosis
eficientes de medicamentos contra el cáncer a tumores en ratones con xenoinjertos de cáncer humano
después de una inyección intraperitoneal e intravenosa. Lu et al. han descubierto que diez dosis diarias de
> 100 mg/kg de partículas de ÿ 100–130 nm administradas mediante inyección intraperitoneal (ip) o iv fueron
bien toleradas por los ratones (Lu et al. 2010). En una publicación reciente, la MTD después de la
administración iv de partículas mesoporosas (esferas de 120 nm y varillas de 36 × 1028 nm) y partículas de
sílice no porosas (150 nm) fueron respectivamente 30–65 mg/kg y 450 mg/kg ( Adiseshaiah et al. 2010). A
modo de comparación, se ha determinado que la MTD de partículas de sílice no porosas amorfas
administradas por vía iv (15 y 55 nm) y partículas de sílice cristalina (400 nm, cuarzo) en ratas es
respectivamente; ÿ 50, ÿ 125 y 100 mg/kg (Downs et al. 2012). Hudson et al. informaron que las inyecciones
ip e iv de dosis de ÿ 1,2 g/kg de materiales de sílice mesoporosa (partículas MCM-41, SBA-15 y MCF con
tamaños de partículas de 29–140, 800 nm y 4 ÿm y tamaños de poro de 3, 7, 16 nm respectivamente) eran
letales o conducían a la eutanasia de los ratones. La reducción de la dosis a 40 mg/kg fue segura (Hudson
et al. 2008). Se ha demostrado que el contenido de sílice en diferentes órganos después de la inyección
disminuye con el tiempo, lo que indica que las partículas se pueden biodegradar. La baja toxicidad de otras
partículas de sílice mesoporosas después de la inyección iv se ha descrito en varias publicaciones (Huang
et al. 2011). Se ha informado la eliminación completa de partículas del organismo después de ~ 4 semanas
sin signos de toxicidad después de una dosis única (500 mg/kg) y dosis diarias (14 días, 80 mg/kg) (Liu et
al. 2011).
Desde un punto de vista toxicológico, es importante estudiar las propiedades inmunomoduladoras de

las partículas mesoporosas, ya que pueden considerarse, en el peor de los casos, como un patógeno
potencial y, además, pueden interactuar con células inmunocompetentes provocando una respuesta
inmunitaria. Los estudios inmunológicos realizados en sílice mesoporosa con diferentes tamaños de
partículas y poros mostraron que la absorción de partículas por parte de las células dendríticas y macrófagas
humanas (células inmunocompetentes) no perjudicó sus funciones ni afectó su viabilidad celular. Las
partículas más pequeñas (AMS-6, tamaño de partícula de 300 nm, tamaño de poro de 4,5 nm) se
encapsularon en compartimentos vesiculares, mientras que las partículas más grandes (AMS 8, tamaño de
partícula de 3 ÿm, tamaño de poro de 3,0 nm) se encontraron directamente en el citosol dentro de los
monocitos humanos. células dendríticas derivadas (MDDC; Vallhov et al. 2007). Witasp et al. han demostrado
que la captación de AMS-6 y AMS-8 por las MDDC se produce a través de un mecanismo dependiente de
la energía (activo), ya que ninguna de las partículas se captó cuando las células se incubaron a 4 ÿC, lo que
inhibe la internalización activa (Witasp et al. .
2009). También se ha demostrado el atrapamiento endosómico de MCM-41 (tamaño de partícula de 150
nm) en estudios con células HeLa (Slowing et al. 2006). En un estudio reciente, los ratones sensibilizados
con ovoalbúmina (OVA) fueron tratados con SBA-15-OVA o alumbre-OVA, antes del desafío con OVA. Se
demostró que el tratamiento con las partículas desvía la inflamación alérgica existente (respuesta de tipo
Th2) hacia una respuesta más similar a Th1. Esto fue indicado por niveles séricos de IgG2a y producción
de INF-ÿ más altos, medidos en esplenocitos después de la estimulación ex vivo con OVA, en comparación
con el adyuvante de alumbre. Además, los niveles de IgE específica de OVA fueron más bajos que los del
grupo tratado con alumbre-OVA (Kupferschmidt et al. 2014b). Estos resultados hacen que las partículas de
sílice mesoporosas
candidatos adyuvantes adecuados para vacuna/inmunoterapia cuando se prefiere una respuesta

inmunitaria más similar a Th1 que a Th2. Sin síntomas de toxicidad local o granuloma
se observaron formaciones en el sitio de administración de acuerdo con
studies using SBA-15 as adyuvante (Mercuri et al. 2006).
22.6 Carga de fármacos en materiales mesoporosos
Si bien ha habido muchos informes escritos sobre el papel que juegan los materiales mesoporosos
podría jugar en la liberación sostenida de fármacos, (Rosenholm et al. 2010) desencadenada (Garcia
Bennett 2011), o liberación dirigida (Wang et al. 2010a), las primeras aplicaciones para estos
materiales pueden estar en la mejora de la biodisponibilidad de sustancias poco solubles. El
La razón principal de esto es que, si bien existen tecnologías nuevas y establecidas que compiten y que
abordan problemas de focalización o liberación sostenida, solo hay unas pocas tecnologías industriales.
métodos para mejorar la solubilidad de los compuestos farmacológicos recién descubiertos con pobre
perfiles de solubilidad, los denominados de clase II (baja solubilidad y alta permeabilidad) y
APIs de clase IV (baja solubilidad y baja permeabilidad) según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
(BCS; Amidon et al. 1995). Estas técnicas establecidas
incluyen: (1) procedimientos físicos, incluida la reducción del tamaño de las partículas del fármaco
mediante la micronización o la formación de nanosuspensiones; modificación de hábitos cristalinos o
comportamiento polimórfico a través de procedimientos de recristalización; formación de la forma amorfa
o cocristalización; y (2) procedimientos químicos tales como derivatización,
complejación o formación de sales (Kerns y Di 2003). Existe un consenso común entre los expertos
académicos y farmacéuticos industriales de que existe la necesidad de
Nuevas técnicas para mejorar la solubilidad de fármacos. Esto se debe a la necesidad de aumentar
la eficiencia, así como optimizar el costo.
Desde la perspectiva de los pacientes, la administración oral de fármacos es sin duda
el método más conveniente y compatible con el paciente para la ingestión de sustancias farmacológicas.
Es rentable y ofrece flexibilidad en la dosificación. Esta flexibilidad está en el centro de
el éxito de las empresas de genéricos y la facilidad con la que pueden realizar estudios bioequivalentes
(Chiou y Riegelman 1971). Idealmente, una sustancia farmacológica debería surgir
a través de etapas de optimización de plomo en el descubrimiento de fármacos con solubilidad predecible
y adecuada. Desafortunadamente, a menudo ocurre que las API que tienen una buena potencia presentan
desafíos de formulación debido a la baja solubilidad (Serajuddin 1999).
La carga o encapsulación de API en sílice mesoporosa ha sido tradicionalmente
llevado a cabo a través de la impregnación del fármaco solubilizado seguido de evaporación inducida
acción capilar. En esencia, si puede disolver la droga en un solvente adecuado, puede
cárguelo en el material de sílice mesoporoso deseado mezclando la solución de fármaco con
las partículas sólidas y evaporando el solvente en un evaporador rotatorio. El comúnmente
solvente usado en experimentos de laboratorio incluyen etanol, metanol, ácido acético y
acetona. El resto sólido típicamente estará compuesto por sílice mesoporosa
cargado de drogas, con una pequeña fracción de droga que queda fuera de los poros y en
la superficie de la partícula. Particularmente para compuestos poco solubles, este método resulta
en la formación de cristales de drogas fuera de los poros (Xia et al. 2012a). El fármaco que queda en la
superficie poseerá un comportamiento de disolución diferente al del cargado
dentro de los poros (van Speybroeck et al. 2010). Si bien esto puede no tener consecuencias
en algunos casos, debido a la pequeña concentración de fármaco que queda en el exterior, todavía es más
sencillo predecir el comportamiento de los sistemas monofásicos. Existen
varias técnicas que se pueden utilizar para reducir la cantidad de fármaco restante
o cristalizando en el exterior de la partícula. Uno puede lavar las partículas cargadas por
eligiendo un disolvente adecuado en el que el API tenga una solubilidad menor. Además, se puede reducir
la cantidad de fármaco cargado y repetir el procedimiento de carga varias veces.
De nuevo, esto se evita preferentemente debido a consideraciones medioambientales y económicas.
Se puede elegir un material de gran tamaño de partícula, con el fin de reducir la proporción de superficie
interna/externa para minimizar el fármaco que queda en el exterior de los poros.
También se puede evitar la evaporación por completo y filtrar las partículas cargadas de droga; en
cuyo caso, se cargará una cantidad baja de droga pero asegurando que todo esté contenido
dentro de los poros. En la práctica, se deben establecer procedimientos de carga adecuados en
una base de fármaco por fármaco teniendo en cuenta la solubilidad del API en diferentes disolventes,
la formación de solvatos y diferentes polimorfos cristalinos, la cantidad deseada a ser
cargado, utilizándose el tamaño de poro y el tamaño de partícula de la partícula mesoporosa. El
La carga de moléculas de fármacos en materiales porosos bajo confinamiento ha sido recientemente
revisado por Jiang y Ward (2014). La teoría clásica de la nucleación muestra que el cristal
El crecimiento se producirá cuando un núcleo de cierto tamaño, rcrit, supere un máximo libre
cambio de energía Gcryst, o energía de activación de la cristalización asociada con el inicio del crecimiento
del cristal. Los núcleos más pequeños que rcrit permanecerán en solución y no darán lugar a
cristalización. Este tamaño crítico depende de muchos factores, como la concentración
de la droga en solución, temperatura, aromaticidad, simetría, átomos electronegativos,
formación de interacciones supramoleculares y tamaño molecular. Para complicar las cosas
además, la formación de varios polimorfos de API producirá diferentes comportamientos de cristalización
(diferentes valores de rcrit y Gcryst ; Roy et al. 2012). En esencia,
el mecanismo de carga en materiales mesoporosos se basa en la prevención de la droga
moléculas lleguen a rccrit y, por lo tanto, induzcan un estado amorfo estable del
compuesto farmacológico dentro de los poros. Por supuesto, esto solo es posible si el tamaño del mesoporo
en cuestión está por debajo del rcrit, es decir, por debajo de un cierto diámetro de poro crítico d*. Este modelo
de supresión de la cristalización se puede expresar termodinámicamente de acuerdo con
la siguiente ecuación:
dÿ = 4ÿclTm/(TmÿT ) Hm ÿc, (22.2)
donde ÿcl es la energía superficial entre el cristal y la masa fundida, Hm es el calor de fusión,
Tm es la temperatura de fusión a granel y ÿc la densidad del cristal. Además de las preocupaciones
termodinámicas, el nanoconfinamiento disminuirá la cinética de cristalización del
compuesto a través de una dispersión de sitios de nucleación dentro de la estructura porosa y
ralentizar la difusión de los nutrientes de crecimiento a la superficie del cristal en crecimiento. Los materiales
mesoporosos ofrecen un control exquisito sobre el tamaño de los poros y la distribución en rangos
(de particular interés es el rango entre 2 y 8 nm) no alcanzable a través de otros
mecanismos sintéticos, como los vidrios tipo Vycor producidos mediante grabado
tecnicas En este último, la cristalización a menudo ocurre dentro de los poros de la matriz de
sílice, mientras que en nuestra experiencia, no se ha observado cristalización dentro de los poros
de materiales de sílice mesoporosos < 5 nm, y es extremadamente difícil con poros por debajo de
< 10 nm. La razón es que se considera que los núcleos de cristal orgánico están en el orden de
nanómetros a decenas de nanómetros, por lo que están restringidos por el confinamiento de los
poros de mesoescala. Algunos parámetros físicos típicos de las drogas cargadas en materiales
mesoporosos se muestran en la Tabla 22.1. Los compuestos de fármacos cargados en materiales
mesoporosos por debajo de aproximadamente 100 Å, por lo tanto, se cargan en su estado amorfo,
lo que se puede inferir fácilmente a través de una variedad de técnicas, como técnicas
calorimétricas combinadas (TGA y DSC), difracción y métodos basados en sorción.
La naturaleza precisa del estado amorfo permanece desconocida y se debe esperar la formación
de diferentes grados de no cristalinidad. Una característica del estado amorfo es la falta de un
orden conformacional y traslacional de largo alcance y un subsiguiente empaquetamiento no
cristalino de baja densidad del compuesto farmacológico dentro de los poros. Las interacciones
de corto alcance, por ejemplo, las interacciones entre fármacos mediante enlaces de hidrógeno o
las interacciones entre fármacos y la pared de sílice electrostática, deben desempeñar un papel
dentro de los poros. En resumen, se requiere más trabajo en esta área para dilucidar
completamente los efectos completos del confinamiento de los poros en la naturaleza amorfa de
los compuestos farmacéuticos con una variedad de parámetros físico-químicos.
22.7 Fundamentos del lanzamiento
En términos moleculares, la liberación de moléculas de fármaco desde el espacio interno del

material mesoporoso se puede considerar como un paseo aleatorio de moléculas dentro del
sistema de poros del portador. Se ha demostrado que el primer 60 % de liberación de las curvas
de disolución se describe adecuadamente mediante una expresión de ley de potencia semiempírica
(Higuchi 1963):
Q = a+b × t k . (22.3)
Esto es aplicable a varias simetrías de portadores, como planas, cilíndricas y esféricas. Aquí
Q es la cantidad de moléculas liberadas por unidad de área expuesta del portador, t denota tiempo
y a, b y k son constantes. Esta función de ley de potencia está relacionada con la función de
Weibull que se ha sugerido como una herramienta universal para describir la liberación tanto de
los sistemas euclidianos como de los fractales, y puede considerarse como una aproximación
temporal de este último (Kosmidis et al. 2003). La constante a tiene en cuenta el retardo inicial y
los efectos de explosión, y b es una constante cinética (Jamzad et al. 2005).
El exponente de la ley de potencia, k, también llamado coeficiente de transporte, caracteriza el
proceso de difusión y es igual a 0,5 para el caso ordinario I (o difusión controlada por el portador)
en sistemas en los que no se produce hinchamiento del material portador, lo que se puede esperar
del material mesoporoso ( Ritger y Peppas 1987). La liberación controlada por difusión desde un
sistema plano, en el que la estructura del portador es inerte, puede describirse mediante la ley de
la raíz cuadrada del tiempo de Higuchi:
Q = DeffCS(2Cm ÿ ÿCS) × t. (22.4)
Aquí , Deff es el coeficiente de difusión efectivo del fármaco dentro del vehículo, y Cm es la
cantidad total de fármaco presente en el vehículo por unidad de volumen, ÿ es la porosidad total
del vehículo, definida como la fracción de volumen de poros cuando el material del fármaco ha
sido eliminado (aquí referido como la porosidad de las muestras calcinadas) y Cs es la solubilidad
del fármaco en el medio de liberación. Se ha demostrado que este marco teórico predice en cierta
medida la liberación de materiales mesoporosos con diferentes estructuras, así como sus
coeficientes de difusión (Brohede et al. 2008; Strømme et al. 2009a, b).
Una teoría general para predecir las propiedades de liberación sigue siendo difícil de transferir de
un fármaco a otro. Esto se debe principalmente a la gran cantidad de propiedades de los
medicamentos, vías de administración, problemas de formulación y problemas de traducción que
se encuentran en el sector farmacéutico. Esto no debería disuadir al usuario, ya que el campo
avanza rápidamente y se ha avanzado mucho para comprender dónde son más ventajosos los
materiales mesoporosos. Una de esas áreas son las mejoras observadas en la biodisponibilidad
que se pueden lograr mediante la creación de un estado amorfo del fármaco cuando se carga en
materiales mesoporosos (ver ejemplos en la Tabla 22.1).
22.8 Cuestiones de la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART):

un estudio de caso
En un esfuerzo por descubrir cómo las mejoras en el comportamiento de disolución se traducen

en una biodisponibilidad oral real, se deben realizar estudios en animales. Esto se ilustra con un
estudio del compuesto atazanavir (ATV), un inhibidor de la proteasa antirretroviral utilizado para
el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En todo el
mundo, más de 40 millones de personas están infectadas por el VIH. La terapia antirretroviral de
alta actividad (HAART) combina al menos tres medicamentos antirretrovirales y se ha utilizado
para prolongar la vida útil de los pacientes infectados por el VIH. El uso crónico de HAART es
necesario para controlar las infecciones por VIH. La administración frecuente de varios fármacos
en dosis relativamente altas es la principal causa de incumplimiento del paciente y un obstáculo
para la eficacia de la farmacoterapia (Sosnik et al. 2009). ATV es un fármaco lipofílico con un
valor de constante de partición (logP) de 5,20. A pesar de cuatro violaciones de la regla de cinco
de Lipinski, su biodisponibilidad está entre 60 y 68 % y tiene una vida media de 6,5 h cuando se
administra por vía oral. Sin embargo, la biodisponibilidad del ATV se ve gravemente obstaculizada,
con una reducción de hasta un 78 % en la concentración plasmática, cuando se administra junto
con inhibidores de la bomba de protones, lo que provoca una disminución significativa de su
eficacia (Reyataz 2004). Los inhibidores de la bomba de protones se administran a pacientes con
VIH para tratar los síntomas de acidez estomacal y dolores de estómago que son efectos
secundarios comunes de la medicación para el VIH. Esta disminución de la biodisponibilidad se
debe a la precipitación del fármaco en condiciones menos ácidas provocadas por los inhibidores
de la bomba de protones. Por lo tanto, es probable que el desarrollo de una formulación capaz de
mantener una alta biodisponibilidad cuando se coadministra ATV con inhibidores de la bomba de
protones conduzca a una mejora considerable en la comodidad del paciente, así como en la eficacia del tratamien
Tabla
22.1
Algunos
ejemplos
de
compuestos
farmacológicos
cargados
en
materiales
mesoporosos,
con
datos
in
vivo
disponibles
que
confirman
mejoras
en
la
solubilidad
aparente
anti-
no
esteroides Celecoxib retroviral
Anti- Atazanavir anti-
esteroides no- aceclofenaco
inflamatorio inflamatorio Droga
Carbono
162
381,4
3,9
Difusión 195
802.9
5.2
Disolvente 152
354,1
4,1
Disolvente (ÿC)
yotro TmFree
MW
logPa
Cargando
yfiltrado evaporación evaporación método
(BJH) cilíndrico
4,4
nm 2D- SBA-15 (DFT) cilíndrico
2,6nm 2D- NFM-1 (BJH) Cilíndrico
de
1,5
nm 2D- MCM-41 tamaño
del
poro
de
la
estructura Meso-
visible
793
31,5
Sin
picos 894
91.8 Carga
SBET
Amorfo
(%
en
peso)
togramas difrac- visible
en
XRD
722
39,2
Sin
picos togramas en
difracción
XRD Los
picos
cristalinos
visibles
por
XRD
sugieren
droga
en
el
exterior
de
la
partícula Expresar
min
no
alcanzado
para
la
droga
gratis Sí
Q85
=
ÿ15 un-
easurable Sí
Q87
=
7
horas 30
Q85
=
min
vs.
363
minutos mejora
de
la
solubilidad
yla vitro
y-
sobresaturaciónin
por
droga
gratis. por
drogas
gratis Expresar
sí
No
se
detecta
depresión
de
fusión droga
cristalina
recortada ÿ5
ÿC
depresión
de
fusión
cuando
se muestra
cargada DSC
encendido
a
473
±
45
formulación 17,30
±
7,52
formulación
Referencia-
330
±
43
Meso-
formulación Referencia-
0.065
Meso-
0.271
formulación Referencia-
9.11
±
7.54
Meso-
formulación AUC0–
8
h(ÿg
mlÿ1
hÿ1)
– T1/2
(h)
10,36
±
1,13 9,60
±
1,32 1.17
2.14
4,09
±
0,18 2,43
±
0,48 0,183
0,852 2,19
±
0,73
4,05
±
1,77 Cmáx
(ÿg/
ml)
(Wang
et
al.
2010b) 2010) (Van
Speybroeck
et
al. (Kumar
et
al.
2014) Árbitro
A. García-Bennett y A. Feiler 656
aDatos
obtenidos
de
Chemspyder Tabla
22.1
(continuación)
Hipertensión
de
telmisartán droga Glibenclamida
antidiabético Droga
droga
(ÿC)
a TmFree
MW
logPa
Cargando
el
secado impregnación
y261
514,6
7,7
disolvente evaporación impregnación
y169
494.0
4.3
Disolvente método
(BJH) Cilíndrico
de
11,3
nm 2D- SBA-15 (BJH) cilíndrico
de
7,2
nm 2D- SBA-15 tamaño
de
poro estructura Meso-
visible
917
27,5
Sin
picos 606
22.5 Carga
SBET
Amorfo
(%
en
peso)
togramas en
difracción
XRD Expresar
tableta comercial 30
Sí
Q85
=
min
frente
a
45 formulación
comercial alcanzado
por Mejora
in
vitro
para
min Expresar de
solubilidad
ysobresaturación
no
Q85
=
ÿ10
min.
sí
pico
de
ing No
ex-
hibit
un
derretimiento- exhibieron
una
transición
vítrea
ing
pico,
ni No
ex-
hibit
un
derretimiento- lleno DSC
en
muestra
cargada
6,487
±
0,683
formulación 6.236
formulación
Referencia-
4.930
±
0.381
Meso-
formulación 1.413
Meso-
Formulación
de
referencia (ÿg
mlÿ1
hÿ1)8h AUC0–
1±
0,2
(Tmáx)
1,42
±
0,2
(Tmáx) 2,5
(Tmáx) 3,5
(Tmáx) T1/2
(h)
2,102
±
0,25
1,891
±
0,27 0,292
2,255 Cmáx
(ÿg/
ml)
(Jamzad
et
al.
2005) et
al.
2011) (Van
Speybroeck Árbitro
657 22 TEA Mesoporoso: Fundamentos
Fig. 22.6 a Curvas de disolución de ATV libre y ATV cargado en diferentes estructuras mesoporosas
(Fluido intestinal simulado, SIF, realizado en condiciones de fregadero). b Curva de liberación cinética de diferentes
partículas a relación SIF. Se añadió una cantidad variada de NFM-1-ATV en 500 ml de SIF, respectivamente,
correspondiente a una serie de relaciones partículas a SIF: 20, 40, 80 y 160 mg/L. c Concentración plasmática de ATV,
a ratas Sprague Dawley se les administró omeprazol (100 mg/kg) 8 h antes de la
administración de atazanavir libre y NFM-1 Silica cargado con atazanavir (10 mg/Kg)
Después de cargar ATV en materiales mesoporosos con estructuras variables que van
desde cilíndricos 3D (poros de 4,0 nm, AMS-6) hasta poros cilíndricos 2D (poros de 7,0 nm,
SBA-15), se observa una mejora significativa en el comportamiento de disolución para todos
materiales mesoporosos cargados de drogas (ver Fig. 22.6a, b, c). De acuerdo con
efectos de nanoconfinamiento de fármacos dentro de canales cilíndricos, el tamaño de poro más pequeño
material (en el caso de NFM-1) da como resultado la mayor mejora en la solubilidad aparente (Xia et al.
2012b). Para investigar más a fondo el alcance de la mejora de la solubilidad
utilizando portadores de sílice mesoporosos, se obtuvieron curvas de disolución para NFM-1-ATV
en diferentes proporciones de partículas a SIF: 20, 40, 80 y 160 mg L-1 (Fig. 22.6b). Con una
mayor concentración de partículas, la velocidad de disolución parece disminuir como porcentaje
de la cantidad cargada. Sin embargo, la solubilidad real sugiere que una mayor concentración de
partículas de NFM-1-ATV (160 mg L-1) proporciona una mayor solubilidad, por lo que la solubilidad
máxima alcanzada fue de 18 mg L-1 después de 4 h, en comparación con 0,254 mg L- 1 después
de un tiempo similar para ATV gratis. En el caso de la mayor concentración de partículas, se
mantiene un estado de sobresaturación durante 4 h, tiempo después del cual la cantidad de ATV
solubilizado disminuye rápidamente. Los parámetros de disolución se pueden ajustar tanto para
la ley de potencia como para el modelo de Higuchi, lo que respalda un mecanismo basado en la
difusión de liberación de ATV a partir de partículas NFM-1 (cilíndrico en 2D con poros de 3,0 nm).
Se administró una dosis oral única de 10 mg/kg de ATV o 50 mg/kg de NFM-1-ATV (20 % en peso
de carga de ATV) a ratas hembra Sprague Dawley (n = 3), en ayunas durante la noche anterior al
experimento, aproximadamente 5 h después de la administración de un inhibidor de la bomba de
protones (omeprazol, 100 mg/kg). El perfil farmacocinético de la concentración de ATV en plasma
de sangre entera para ratas tratadas con NFM-1-ATV en comparación con aquellas tratadas con
ATV libre se muestra en la figura 22.6c. Se observa una mejora muy pronunciada en la absorción
de ATV durante la primera hora del estudio. En general, se observó una mejora estadísticamente
significativa en la biodisponibilidad de NFM-1-ATV en comparación con el fármaco libre. La
concentración máxima alcanzada (Cmax) de ATV libre en el presente estudio fue de 18,35 ng
mLÿ1. Por el contrario, NFM-1-ATV da como resultado un valor de Cmax de 85,25 ng mLÿ1. El
área total bajo la curva (AUC) durante un período de 8 h muestra un contraste similar en
biodisponibilidad, con valores de 271,91 y 65,84 ng hÿ1mLÿ1 para NFM-1-ATV y ATV,
respectivamente.
22.9 Conclusiones y perspectivas futuras
Unos 20 años después de que se produjeran los primeros materiales mesoporosos sintéticos,
existe una creciente aceptación y conciencia del uso potencial de estos materiales para
formulaciones farmacéuticas. La encapsulación de moléculas dentro de los poros de tamaño
nanométrico conduce a la supresión de la cristalización y la estabilización de una forma amorfa
que ha demostrado ser eficaz para aumentar la solubilidad de los compuestos poco solubles en
agua. Un beneficio adicional de la encapsulación a menudo conduce a la protección contra la
oxidación, la hidrólisis y otros procesos de degradación simplemente por la naturaleza de la
restricción de las moléculas del entorno degradante. Cientos de artículos de investigación sobre
partículas de sílice mesoporosas han elogiado estos materiales como agentes ideales para la
liberación controlada. La variación en el tamaño y la estructura de los poros internos y la
interconectividad de los materiales mesoporosos conduce a diferencias significativas y ajustables
en la cinética de difusión de diferentes tipos de materiales mesoporosos. Por lo tanto, se puede
prever una plataforma de varios materiales para satisfacer las necesidades de formulaciones
específicas. Sin embargo, a medida que se llevan a cabo más investigaciones aplicadas para
formulaciones de fármacos específicos, está claro que las simples generalizaciones de la cinética
de liberación de diferentes materiales no son adecuadas para predecir a priori un material sobre
otro, y es necesario determinar las interacciones específicas de los fármacos con los materiales de sílice. investiga
Con respecto a las cuestiones de seguridad y normativas, la plétora de estudios que abordan la
toxicidad de las nano y micropartículas está comenzando a converger en una aceptación general de que
las partículas de sílice esféricas de más de varios cientos de nanómetros generalmente no inducen una
respuesta inmunitaria negativa en las células que causan reacciones adversas. Aunque los tamaños de
los poros internos de los materiales mesoporosos están, por definición, en el rango de tamaño
nanométrico y, por lo tanto, encajan en el esquema de clasificación como nanomateriales, el tamaño y
la morfología de las partículas tienden a dominar la respuesta biológica a estos materiales.
Las partículas de sílice mesoporosa amorfa tienen la misma química de superficie y propiedades físicas
y mecánicas que la sílice pirogénica utilizada actualmente en casi todas las tabletas farmacéuticas, así
como en muchos productos alimenticios, aunque en bajas concentraciones y, por lo tanto, ahora se
acepta que tienen el estado GRAS (generalmente considerado como seguro). Aceptando que se lleva a
cabo la diligencia debida para todas las formulaciones nuevas y se realizan los estudios de toxicidad
necesarios, cada vez hay más pruebas de que las partículas de sílice mesoporosas encontrarán un
lugar en la caja de herramientas de los formuladores.
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capitulo 23
Sistemas de administración de fármacos de sílice mesoporosa
Yogesh Choudhari, Hans Hoefer, Cristian Libanati, Fred Monsuur y William McCarthy
23.1 Introducción
La dispersión sólida (SD) es un método bien aceptado para aumentar la solubilidad de moléculas poco
solubles y mejorar la estabilidad del estado amorfo (Serajuddin 1999; Chiou 1971). El uso de sílices
mesoporosas (MPS) para esta técnica ha llamado la atención de los formuladores debido a su porosidad
ajustable, alta área de superficie, inercia y buena biocompatibilidad, lo que la convierte en un excipiente
adecuado para la administración de fármacos (Mai Khanfar).
La estructura porosa de la sílice en sí misma puede disminuir el punto de fusión y la cristalinidad del
fármaco atrapado (Takeuchi et al. 2004). MPS tiene buenas propiedades de fluidez y pasos adicionales
como la molienda o el dimensionamiento antes de la formación de tabletas, y el llenado de cápsulas a
menudo se puede simplificar cuando se usan estos materiales. Esto da como resultado una alta
recuperación con una mínima pérdida de proceso y también minimiza las posibilidades de que el fármaco
procesado se convierta a su estado cristalino (Takeuchi et al. 2004). La SD basada en MPS se ha
convertido en un tema importante para futuras investigaciones como tecnología de administración de
fármacos. La investigación está en curso y se han desarrollado y estudiado muchos materiales y técnicas.
Este capítulo pretende ser una descripción general básica de los antecedentes, la teoría, los materiales
y los métodos utilizados por un número creciente de investigadores en el campo. A los efectos de este
capítulo, mantendremos nuestro enfoque en la administración de fármacos basada en MPS de
macropartículas, en particular SD basadas en MPS para formas de dosificación orales.
F. Monshur ( )
WR Grace and Company, Columbia, MD, EE. UU. Tel.:
+32 9 340 65 65 Correo electrónico:
fred.monsuur@grace.com
Y. Choudhari · H. Hoefer · C. Libanati · W. McCarthy WR

Grace and Company, Columbia, MD, EE. UU.

666 Y. Choudhari et al.
23.2 Historia
El primer uso de MPS para aumentar el perfil de disolución de un fármaco fue informado en 1972 por
Monkhouse y Lach (1972) utilizando gel de sílice mesoporoso (MSG) no ordenado y fue elaborado más por
Yang et al. (1979). El mecanismo probablemente se basa en la estabilización del estado amorfo en los poros.
Las drogas amorfas se disuelven más fácilmente en comparación con su forma cristalina. Sin embargo, la
forma de cristal es más estable debido a su menor energía y, en general, las drogas tienden a convertirse al
estado cristalino. La estabilidad de la forma amorfa (estabilidad física y química) sigue siendo una preocupación
importante en el desarrollo de sistemas de administración basados en fármacos en estado amorfo (Datta y
Grant 2004; Andronis et al. 1997). Un desafío importante es evitar que el fármaco amorfo en un SD vuelva a
su estado cristalino más estable en la forma de dosificación final durante la vida útil del producto. La presencia
de un vehículo poroso puede evitar esta transformación y podría garantizar la estabilidad del estado amorfo.
Según Takeuchi et al. (2005a), las tabletas de sílice porosa cargada con indometacina fueron superiores en
comparación con su mezcla física. Esto proporciona evidencia de que la SD de un fármaco que usa sílice
porosa tiene utilidad en la formulación de formas de dosificación sólidas como tabletas y cápsulas.
En 1992, The Mobil Corporation Laboratories inventó una nueva familia de MPS llamada MCM-X (Mobil
Crystalline Material; Kresge et al. 1992). Estas sílices mesoporosas ordenadas (OMS) se desarrollaron
inicialmente para aplicaciones de catalizadores y solo se estudiaron más tarde como tecnología de
administración de fármacos. Estas sílices se sintetizaron a partir de micelas de tensioactivos en condiciones
básicas. Tienen propiedades únicas como su diámetro de poro, gran área de superficie (hasta 1500 m2/g),
grandes volúmenes de poro (hasta 1,5 cm3/g) y una superficie rica en silanol que se puede funcionalizar.
Recientemente, se han desarrollado los primeros materiales OMS que cumplen con las normas farmacéuticas.
Según las estructuras de los poros, se sintetizan varios grados, como MCM-41, MCM-48 y MCM-50, que
tienen formas de poros hexagonales, cúbicas y lamelares. En 1971, Chiola et al. intentaron el mismo método
para producir OMS. (1971) utilizando tensioactivos catiónicos. En 1995, Tanev y Pinnavaia (1995), Attard et al.
(1995) y Bagshaw et al. (1995) informaron sobre la síntesis de sílice MSU y, además, en 1996, Ryoo et al.
método informado para la síntesis de sílice KIT. Yu et al. (2000) y Chen et al. (2003) presentó nuevos OMS
denominados FDU y AMS, respectivamente. En 1998, Zhou et al. sintetizó Santa Barbara Amorphous-X (SBA,
donde X corresponde a la estructura de poro específica y al tensioactivo) utilizando polímeros tribloque no
iónicos. SBA 15 posee poros cilíndricos ordenados hexagonalmente sintetizados a partir de Poloxómero P123
como tensioactivo, mientras que los poros de SBA-16 son esféricos con una estructura cúbica centrada.
SBA-16 se sintetizó a partir de Lutrol F127 (Zhao et al. 1998b, 1998).
Inicialmente, la aplicación de MPS ordenada en la administración de fármacos no se entendía claramente, pero

una importante investigación posterior se ha centrado en estos materiales para la administración de fármacos.
MCM y SBA son los OMS más estudiados para la administración de fármacos (Beck et al. 1992).
Se están realizando esfuerzos para avanzar en el uso de materiales OMS en SD y para caracterizar sus
atributos de cumplimiento normativo para aplicaciones farmacéuticas.
23 Sistemas de administración de fármacos de sílice mesoporosa 667
Tabla 23.1 Clasificación de

medios porosos tipos de poro Diámetro medio de poro (nm)
microporo menos de 2
mesoporo Entre 2 y 50
macroporo mayor de 50
Recientemente, varios investigadores han estudiado ampliamente las aplicaciones de MPS en la

administración de fármacos en nanopartículas. Las nanopartículas podrían proporcionar una ventaja en
la mejora de la liberación controlada, la entrega dirigida y la eficiencia terapéutica. Las nanopartículas de
MPS (MSN) se pueden sintetizar mediante el autoensamblaje de tensioactivos (micelas) que actúan como
agentes directores de estructura, proporcionando una plantilla para que las especies de sílice se
congreguen y crezcan para generar nanopartículas de tamaño controlado. Los poros en el MSN se
desarrollan después de la eliminación de los agentes directores de estructura, y el tamaño nanométrico
de los poros se puede lograr variando las condiciones del proceso, como los reactivos, la temperatura, el
tiempo de envejecimiento, etc. Estos materiales generalmente tienen un área superficial y un volumen de poros altos.
23.3 Materiales MPS
De acuerdo con la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada de Medios Porosos, los materiales
porosos se clasifican según su diámetro de poro como se presenta en la Tabla 23.1 a continuación (Sing
et al. 1985).
La sílice macroporosa posee poros anchos, mientras que los poros de la sílice microporosa son tan
pequeños que la pared lateral opuesta del poro se superpondrá debido a la proximidad de las paredes.
Los poros pueden tener diferentes formas, como esféricos o cilíndricos, con disposiciones variables.
Algunas estructuras pueden tener poros grandes (más de 50 nm) en una dimensión, pero el ancho del
mismo poro puede ser mesonaranja y, por lo tanto, el material puede considerarse mesoporoso. Los MPS
no ordenados se caracterizan por poros interconectados y orientados aleatoriamente con una distribución
representativa del tamaño de los poros, mientras que los OMS se caracterizan por la orientación y el
tamaño ordenados de los poros.
23.4 Síntesis de MPS
Los grados farmacéuticos de MPS se pueden preparar mediante varios métodos. Actualmente, a escala
industrial, el MPS no ordenado se realiza mediante el proceso solgel y el proceso de precipitación. Los
MPS ordenados emplean plantillas que ayudan a formar estructuras orientadas.
Más tarde, dichas plantillas deben eliminarse de la estructura de sílice. Común a todos los tipos de MPS
es su estructura tridimensional construida por tetraedros de SiO4 unidos a través de sus puntas. Las
superficies internas de dichas estructuras contienen grupos silanol con concentraciones y configuraciones
variables según el historial de síntesis, la temperatura y la presión parcial del vapor de agua.
Aproximadamente, cinco silanoles terminales por cuadrado
nanómetro es una densidad de grupo silanol típica en una superficie de sílice. Estos grupos silanol terminales
juegan un papel importante en la interacción sílice-fármaco durante la amorfización (Qian y Bogner 2012).
23.4.1 Síntesis de MPS no ordenada (MSG)
Los procesos de producción más comunes para MPS, MSG no ordenados emplean la reacción solgel y una
reacción de precipitación. En ambos casos, se utilizan soluciones acuosas de silicatos alcalinos como fuentes
de sílice. Cuando se mezcla con un ácido fuerte, tiene lugar una reacción, formando una mezcla de sílice, sal
alcalina y agua según la fórmula del ejemplo:
A2O × 3,3 SiO2 + H2B ÿ 3,3 SiO2 + A2B ÿ H2O
con A = ion alcalino y B = residuo ácido. Los materiales de partida típicos son Na2O × 3,3SiO2 y H2SO4.
La mezcla de productos de sílice, sal y agua se procesa aún más mediante la separación líquido-sólido,
seguida de lavado y secado mediante diversas técnicas. En algunos casos, la sílice puede modificarse
estructuralmente mediante lavado con cáustico. Los silicatos metálicos como los silicatos de calcio, los silicatos
de magnesio y los silicatos de aluminio se pueden producir añadiendo sales metálicas a la mezcla de reacción.
Varias técnicas sol-gel y de precipitación con parámetros clave modificados, como la temperatura de reacción,
el valor de pH, la concentración de electrolitos y la duración de la reacción, conducen a sílice con diferentes
estructuras de poros y propiedades superficiales. En el caso de la sílice precipitada, se generan partículas finas
de sílice que requieren pasos sofisticados de aglomeración y clasificación por tamaño. Por el contrario, la sílice
mucho más gruesa del proceso solgel, como se muestra en la Fig. 23.1, debe molerse y clasificarse
cuidadosamente antes de su uso posterior.
Los MPS no ordenados tienen poros orientados aleatoriamente con distribuciones de tamaños de poros
características que, en la mayoría de los casos, son accesibles para moléculas que tienen tamaños similares a
las dimensiones de los poros, como se muestra en la Fig. 23.2.
23.4.2 Síntesis de OMS
Los OMS se diferencian por su porosidad ordenada, que puede lograrse mediante el autoensamblaje de
moléculas anfifílicas. Estas últimas moléculas actúan como plantillas orgánicas durante la hidrólisis de los
bloques de construcción de SiO4, que se condensan alrededor de dicha plantilla y forman paredes amorfas de
sílice. Después de completar la formación del marco de sílice tridimensional, la plantilla orgánica debe
eliminarse mediante calcinación o extracción con solvente, creando la estructura mesoporosa abierta ordenada.
Las especies de sílice pueden tener su origen en diferentes fuentes, como el silicato de sodio o los alcóxidos,
ortosilicato de tetraetilo (TEOS) y ortosilicato de tetrametilo (TMOS). Fuente de sílice, naturaleza de la plantilla,
fuerza iónica, valor de pH, composición de la reacción
Fig. 23.1 Imagen SEM de partículas de MPS (gel de sílice). (Cortesía de WR Grace & Co)
Fig. 23.2 Partículas MPS no ordenadas y superficie con aumento creciente (a la izquierda, menor
aumento, a la derecha, mayor aumento) que muestran la orientación aleatoria de los poros interconectados.
(Cortesía de WR Grace & Co)
la mezcla y el desarrollo de la temperatura durante la síntesis son esenciales para el control del
tamaño del poro, el diámetro del poro, el volumen del poro y el espesor de la pared del OMS
sintetizado (Giraldo et al. 2007).
La MCM se sintetiza mediante el método de plantillas de cristal líquido (Kresge et al.
1992; Beck et al. 1992; Beck y Vartuli 1996). Inicialmente, los tensioactivos como el
alquiltrimetilamonio se disuelven en agua para generar micelas cilíndricas, en las que las cadenas
hidrofóbicas de carbono constituyen la parte central, mientras que los grupos polares se dirigen
hacia el agua circundante. Las micelas generadas interactúan con los bloques de construcción de
SiO4, formando el OMS; una vez finalizada la reacción, el
la mezcla se filtra y el OMS se lava y calcina. El MCM-41 resultante tiene una estructura de poros en
forma de canal ordenada hexagonalmente. El tamaño de poro correspondiente depende de las
dimensiones de la micela que proporciona la estructura y puede controlarse por la naturaleza del
tensioactivo y su concentración en la mezcla de reacción. El diámetro de poro oscila entre 3 y 10 nm
cuando se utilizan tensioactivos de bajo peso molecular.
Zhao et al. (1998a, b) informaron el uso de polímeros tribloque anfifílicos como el óxido de
polietileno-óxido de polipropileno-óxido de polietileno en combinación con tetraetoxisilano como fuente
de sílice. La estructura OMS obtenida por este método se conoce como SBA-15 con un tamaño de
poro de alrededor de 30 nm y un espesor de pared similar al MCM-41. Se ha demostrado que SBA-15
es comparativamente mejor para las formas de dosificación de tabletas porque resiste mejor las
fuerzas de compresión que se encuentran en la formación de tabletas (Qian y Bogner 2012).
23.5 Aplicaciones de MPS en la administración de fármacos
MPS se han utilizado ampliamente como excipientes en aplicaciones farmacéuticas. También se han
utilizado MPS no ordenados como excipientes funcionales. A medida que se expandió esta aplicación,
se reconoció que estos materiales podrían tener interacciones con el principio activo del fármaco. Esta
propiedad condujo a una nueva era de usos de MPS en aplicaciones de administración de fármacos.
Los sistemas de administración de fármacos MPS proporcionan varias aplicaciones funcionales cuando
se utilizan en estos sistemas. La Figura 23.3 a continuación describe este espacio de aplicación.
23.5.1 Entrega de medicamentos poco solubles
Las MPS demostraron ser sustratos prometedores para mejorar la disolución y la biodisponibilidad de
fármacos poco solubles. La formación de material cristalino se evita por el espacio confinado de los
poros, que son ligeramente más grandes que la molécula del fármaco y atrapan al fármaco en su
forma amorfa/no cristalina y desordenada. La alta área superficial y la hidrofilicidad de MPS mejoran
la humectabilidad, lo que da como resultado una disolución más rápida.
También se informa que MPS puede ayudar a mejorar la permeabilidad de moléculas hidrofílicas
grandes en presencia de potenciadores de permeación (Foraker et al. 2003). La Tabla 23.2 resume un
amplio cuerpo de investigación realizado por varios investigadores sobre varios principios activos que
utilizan diferentes tipos de MPS.
23.5.2 Mejora de la estabilidad amorfa
Para obtener el beneficio de una alta solubilidad y disolución, el desafío de la mala estabilidad de los
compuestos amorfos debe abordarse seriamente. MPS con área de superficie alta y volumen de poro
puede mejorar la estabilidad de los compuestos amorfos.
Sabor-Sabor planeador
Película
Estabilidad
Revestimiento
mejorador
Ayuda de suspensión MPS
Medicamento MPS
Líquido Entrega FUEGO
Transportador
Anti estático
Humedad
Proteccion
Adsorbente
Contra el apelmazamiento
Base de sílice mesoporosa

Sistemas de administración de medicamentos
Base de sílice mesoporosa

Sistemas de excipientes
Fig. 23.3 Funcionalidades de la sílice en relación con las aplicaciones de excipientes y las interacciones con los ingredientes
farmacéuticos activos
Tras la adsorción, la alta energía superficial de MPS reduce la energía libre de Gibbs y mejora
la estabilidad de los fármacos amorfos. Además, las moléculas se incorporan en los pequeños
poros de MPS y las posibilidades de nucleación y crecimiento de cristales se reducen desde
el espacio restringido. Varios investigadores han afirmado la mejora de la estabilidad de los
fármacos mediante su incorporación en MPS. Limnell et al. (2011a) encontraron que la
estabilidad de la indometacina mejoró significativamente en los sistemas MCM-41 y SBA-15.
Se encontró que la estabilidad así como la disolución de la indometacina eran satisfactorias
después de un almacenamiento prolongado en condiciones de estrés. Además, un estudio
realizado por Kinnari et al. (2011) observaron que el estado amorfo del itraconazol se mantuvo
durante 3 meses a 40 ÿC, 75 % de humedad relativa (HR) en MPS (MSG) como la sílice Syloid® 244FP.
En contraste, se encontró una degradación completa del itraconazol cuando se almacenó en
sílice (Kinnari et al. 2011). Además, se encontró que la estabilidad del fármaco poco soluble
K-832 era satisfactoria cuando el MPS cargado con K-832 (MSG; Sylysia® 740 y Sylysia®
350) se almacenó en condiciones abiertas y cerradas a 60 ÿC, 80 % de HR ( Miura et al. 2011).
Tabla 23.2 Descripción general de los API estudiados en sílices mesoporosas ordenadas (OMS) y no ordenadas
gel de sílice mesoporoso (MSG)
Medicamento estudiado sílice usado Referencia
Ibuprofeno QUIÉN Wang et al. (2009); Mortera

et al. (2010); Aiello et al.
(2002); Vallet-Regi et al.
(2001); Ramila et al. (2003);
Horcajada et al. (2004)
naproxeno QUIÉN Halamova et al. (2010);

Cavallero et al. (2004)
vancomicina QUIÉN Doadrio et al. (2010)
amoxicilina QUIÉN Vallet-Regi et al. (2004)
gentamicina QUIÉN Doadrio et al. (2004)
Ibuprofeno QUIÉN Izquierdo-Barba et al. (2009);

Song et al. (2005)
nimodipina QUIÉN Yu y Zhai (2009)
sertralina QUIÉN Nunes et al. (2007)
itraconazol QUIÉN Vialpando et al. (2011)
Itraconazol, fenofibrato, QUIÉN Vialpando et al. (2012)

naproxeno, ibuprofeno
Aspirina, ibuprofeno OMS + GMS Delle Piane et al. (2013)
Politiazida GMS Sheth y Jarowski (1990)
Prednisolona, digoxina, GMS Yang et al. (1979)

griseofulvina
corticosteroides GMS Liao y Jarowski (1984)
Ezetmida QUIÉN Kiekens et al.
sulftiazol GMS Patel
indometacina GMS Mejora de la solubilidad de

medicamento poco soluble en agua
indometacina mediante la incorporación
de material poroso en sólidos
mDISPERSIÓN
Ibuprofeno, itraconazol QUIÉN Kiekens et al. (2012)
indometacina OMS + GMS Limnell et al. (2011b)
itraconazol glutamato monosódico + silicio Kinnaria et al. (2011)
fenofibrato QUIÉN Van Speybroeck et al. (2010)
Itraconazol, ibuprofeno QUIÉN Kiekens et al. (2012)
tadalafilo GMS Mehanna et al. (2011)
itraconazol QUIÉN Mellaerts et al. (2008)
Ibuprofeno GMS Aerts et al. (2010); traicionado

et al. (2011); Aerts et al. (2007)
Medicamento estudiado sílice usado Referencia
Glebenchamida, indometacina OMS + MSG García-Bennet et al. 2013

Atazanavir OMS + GMS Xia et al. (2012)
carvedilol OMS + GMS Hu et al. (2012)
Telmisartán GMS Zhang et al. (2010)
carbamazapina, cinarazina, OMS Van Speybroeck et al. (2009)

danazol, griseofulvina,
ketoconazol, fenilbutazona,
nifedipina
Ingrediente farmacéutico activo API , gel de sílice mesoporoso MSG , sílices mesoporosos ordenados por OMS
23.5.3 Liberación controlada/ modificada y administración dirigida de fármacos
La liberación de fármacos de MPS depende de varios factores como el área superficial, el diámetro de los
poros, el volumen de los poros, los grupos silanol de la superficie, etc. Todos estos parámetros pueden
controlarse durante la síntesis de MPS, y la liberación de fármaco puede controlarse
adaptando las propiedades fisicoquímicas de MPS. Si los poros son cilíndricos y
la apertura de los poros es estrecha, el tiempo requerido para la difusión del fármaco es largo y la liberación
se prolongará. Además, el perfil de liberación también se puede controlar a través de diferentes tratamientos
superficiales de los materiales, lo que lleva a las interacciones deseadas entre
el sustrato poroso y la sustancia cargada. Aquí, el papel de los grupos silanol es
crucial. Los MPS calcinados con un número reducido de grupos silanol son sistemas ideales
para la liberación controlada de fármacos (Andersson et al. 2004). Liberación de fármacos sensibles al pH de
el MPS se puede lograr mediante modificación con grupos funcionales. El clorhidrato de doxorrubicina
cargado en MPS injertado con poli(ácido glutámico) muestra una mayor liberación del fármaco
a pH 5,5 que 7,4 (Zheng et al. 2013). Además, los polielectrolitos con recubrimiento superficial
también ayuda a la liberación de fármacos sensibles al pH para la terapia del cáncer (Sun et al. 2014). liberación de drogas
de tabletas de MPS cargadas de drogas se puede controlar mediante el uso de excipientes como esteárico
ácido y polímeros de celulosa (hidroxipropilcelulosa). Moritz y Laniecki (2012)
sugieren que el principio implicado en la liberación prolongada del fármaco es el bloqueo de los poros y
característica hidrofóbica del ácido esteárico. La liberación controlada de antibacteriano natural, isotiocianato
de alilo (AITC), se logró mediante la modulación del ancho de poro y
volumen de poro de SBA-15 (Park y Pendleton 2012). La liberación de ibuprofeno de
El MCM-41 modificado con dimetilsililo se retarda debido a la presencia de grupos hidrófobos
en la superficie y la liberación adicional del fármaco puede controlarse por la extensión de la superficie
modificación (Tang et al. 2010). Los investigadores han informado sobre el uso de MPS para la administración
dirigida de fármacos para la terapia contra el cáncer. La superficie de sílice se puede modificar.
con grupos carboxilo y funcionalizados adicionalmente con un resto de folato. Desde la superficie
del tumor canceroso está enriquecido con receptor de folato, la sílice modificada con folato se puede
captada por los receptores presentes en el tumor. Como resultado, los medicamentos contra el cáncer como
la doxorrubicina puede dirigirse de manera eficiente con una toxicidad reducida (Xie et al. 2013). Más
Recientemente, Porta et al. (2011) demostraron el uso de válvulas peptídicas en MPS para obtener
funcionalidades de liberación controlada.
23.5.4 Administración de fármacos proteicos
La estabilidad de proteínas y péptidos es una consideración clave en el desarrollo de sistemas

de administración de fármacos. La concentración deseada de las moléculas de proteína/péptido
tiene que alcanzar el sitio de acción dentro de un marco de tiempo deseado. Se han informado
varias técnicas, y algunas incluso se comercializan para la administración exitosa de proteínas
y péptidos. Recientemente, el uso de MPS en la administración de proteínas y péptidos ha
atraído la atención de los investigadores debido a sus propiedades únicas de liberación de
fármacos. El fuerte interés se basa en la inercia de estos materiales, su biocompatibilidad, baja
toxicidad, alta área superficial, capacidad de adsorción, tamaño de poro controlado y
posibilidades de modificación superficial. La administración oral de proteínas y péptidos es un
desafío debido a las posibilidades de degradación de proteínas por la pepsina y el bajo pH
gástrico en el tracto gastrointestinal (GI). Se sugiere que encapsular proteínas en un material
protector puede ayudar a mantener su actividad en las duras condiciones del TGI. Los MPS son
buenos candidatos para este propósito ya que la actividad de la proteína se puede mantener
dentro de sus poros junto con una alta eficiencia de carga. Sin embargo, existe la limitación de
que los diámetros de poro pequeños no pueden acomodar moléculas grandes. Como resultado,
las proteínas se adsorben en la superficie en lugar de en lo profundo de los poros. Por lo tanto,
se debe considerar el diámetro de los poros al seleccionar MPS para proteínas y péptidos. La
carga de citocromo C podría aumentar en el MPS en función del tamaño de los poros (Gu et al.
2013). De manera similar, la química de la superficie también influye en la carga de proteínas
en MPS. Se encontró que la vancomicina tiene una carga negativa general con la excepción de
una cabeza de carga positiva, y SBA-15 nativo también tiene carga negativa; en consecuencia,
la vancomicina no se adsorbe en el canal del poro excepto en la cabeza cargada positivamente
(Doadrio et al. 2010). Varias organizaciones están trabajando en tecnologías basadas en sílice
para diseñar sistemas para la administración oral de proteínas. Recientemente, Slowing et al.
utilizó MPS para el suministro intracelular de proteínas impermeables a la membrana celular.
Además, la viabilidad de la funcionalización de la superficie MPS también se puede utilizar para
generar el suministro de proteínas intracelulares sensibles a estímulos. Tal sistema incluye válvulas inorgánicas
2003), Au (Vivero-Escoto et al. 2009; Aznar et al. 2009), o Fe3O4 (Giri et al. 2005) que pueden
disolverse en condiciones redox y las nanoválvulas pueden activarse con luz, reacciones redox,
temperatura ( Nguyen et al. 2005), o en función del pH. Sin embargo, dado que estas válvulas
son hidrófobas, no consiguen la eficacia in vivo deseada. Por lo tanto, se prefieren válvulas
hidrófilas como polímeros, péptidos, complejos de ADN/dendrímero y bicapas lipídicas. La
superficie de MPS modificada con péptido funciona como respuesta a estímulos y también
asegura la captación celular de partículas. Del mismo modo, Porta et al. (2011) desarrollaron
MPS modificado con oligopéptido para la administración dirigida y controlada de fármacos. La
proteína se libera del MPS funcionalizado con ácido ciracónico hidrolizable por pH cuando
alcanza el entorno de pH endosomal (Park et al. 2010). MPS también se puede utilizar para
formar compuestos con otros polímeros funcionalizados. El compuesto de MPS con poli(d, l-
lactida-co-glicólido) permite la administración controlada de una vacuna de refuerzo mediante la
encapsulación de ADN plasmídico (pDNA) y proteína en diferentes compartimentos (Ho et al.
2010). Las formulaciones que utilizan MPS también están diseñadas para la administración de
pequeños ARN de interferencia (siRNA). sin embargo, el
El principal obstáculo para tales sistemas es la repulsión electrostática entre MPS y siRNA
debido a cargas similares (negativas). Por lo tanto, se prefiere funcionalizar la superficie de
MPS con grupos amino para obtener la máxima carga de siRNA. Es importante tener en
cuenta que la carga de siRNA estará solo en la superficie de MPS y no en los poros. Xia y
sus compañeros de trabajo adjuntaron siRNA a MPS recubierto con polietilenimina y lograron
una entrega segura de siRNA (Xia et al. 2009). Recientemente, se han desarrollado con
éxito MPS magnéticos que acomodan siRNA en los poros, proporcionando así protección
contra la degradación por enzimas (Li et al. 2011). Además, también se puede lograr la
liberación controlada de proteínas cargando las proteínas durante la síntesis de la propia MPS.
23.6 Teoría de la liberación de fármacos de MPS
La biodisponibilidad mejorada de fármacos poco solubles observada cuando se formula un

API en MPS se debe a las condiciones de sobresaturación creadas cuando la forma amorfa
del fármaco se libera en los fluidos gastrointestinales. Por lo general, las formas amorfas de
los materiales, en particular los materiales orgánicos como los fármacos, tienen una
solubilidad más alta que sus contrapartes cristalinas, a menudo varias veces más alta en
concentración. In vitro, cuando el fármaco se libera del vehículo en un volumen fijo de medio
de disolución, la concentración del fármaco en el medio de disolución aumenta y supera la
concentración de saturación de las formas cristalinas más estables del fármaco.
Aplicando el formalismo de nucleación y crecimiento que describe la cristalización, o la
preparación de la dispersión coloidal por condensación, a los sistemas de administración
oral de fármacos (Brouwers et al. 2009; Sarode et al. 2014), la concentración del fármaco en
un volumen fijo de disolución Con el tiempo, el medio seguirá un perfil caracterizado por el
diagrama de LaMer (LaMer y Dinegar 1950; Fig. 23.4). Como dicta la termodinámica, la
concentración final del fármaco en el medio convergerá hacia la concentración del fármaco,
Ceq, que está en equilibrio con la forma cristalina más estable del fármaco. Sin embargo, la
velocidad de liberación del fármaco desde el MPS está controlada principalmente por la
difusión de las moléculas activas a través de la red de poros ya través de la capa límite de
partículas en la superficie de la partícula MPS hacia el fluido de disolución a granel. La forma
de la curva y la generación de sobresaturación del fármaco resultan del hecho de que,
inicialmente, la cinética de liberación del fármaco desde el MPS es más rápida que la
nucleación y el crecimiento de las formas cristalinas del fármaco desde la solución.
Eventualmente, la nucleación y el crecimiento se vuelven dominantes y la concentración
caerá hacia la concentración de saturación de las formas cristalinas que se condensaron.
Este principio general también se aplica al perfil del fármaco in vivo , con el sumidero
adicional para el fármaco disuelto, es decir, la absorción a través de las membranas del
tracto GI. Por lo tanto, el grado de sobresaturación está determinado por la interacción entre
la cinética de liberación del fármaco desde el MPS y la cinética y termodinámica de la
formación de isomorfos cristalinos estables del fármaco a partir de la solución. Este último
se basa principalmente en la naturaleza de la droga en sí y su interacción con el medio de
disolución. Las propiedades físicas y químicas del sistema de administración tendrán poca o
ninguna influencia en la recristalización del fármaco. Por otro lado, las propiedades de la entrega
Nucleación
y Crecimiento
Ceq = Concentración de equilibrio de fármaco disuelto

con isomorfo cristalino
Hora
Fig. 23.4 Diagrama de LaMer que representa el perfil de concentración característico en función del tiempo para
la liberación de una forma amorfa de un fármaco poco soluble desde un sistema MPS en un volumen fijo de un
medio acuoso de disolución. Son evidentes tres etapas: (1) en tiempos cortos, la liberación del fármaco del
sistema de administración es el factor dominante y la concentración del fármaco disuelto aumenta más allá de
la concentración de saturación (Ceq); (2) la nucleación de la forma cristalina del fármaco y el crecimiento de los
cristales incipientes tienen lugar mientras la concentración del fármaco disuelto es suficientemente alta y el
fármaco cae fuera de la solución; y (3) el crecimiento de cristales continúa una vez que se detiene la nucleación
y consume el fármaco disuelto en exceso de la concentración de saturación
y, en particular, las estructuras físicas y químicas del material MPS, son determinantes
fundamentales de la cinética de liberación del fármaco y, por lo tanto, son clave para la forma de
la curva de la figura 23.4 y la magnitud y duración de la sobresaturación del fármaco . fármaco
en el tracto gastrointestinal. Con respecto a los materiales MPS, es importante comprender el
efecto del tamaño de las partículas, la estructura de los poros y la química de la superficie en la
cinética de liberación del fármaco para optimizar los sistemas de administración del fármaco.
Noyes y Whitney (1897) propusieron por primera vez un modelo matemático para la disolución
de sólidos a principios del siglo XX. En el siglo transcurrido, y desde el influyente trabajo de
Higuchi (Siepmann y Siepmann 2013) sobre la liberación de fármacos de las películas, los
modelos se han perfeccionado y adaptado a las características específicas de la administración
de fármacos. Un artículo de revisión reciente proporciona una buena revisión de los modelos
para sistemas de administración de fármacos controlados por difusión (Siepmann y Siepmann
2013). El descriptor más antiguo y mejor conocido de la velocidad de disolución de una sustancia
a partir de una forma sólida, el modelo de Noyes-Whitney, considera un proceso simple de
difusión de partículas sólidas a solución a granel con parámetros empíricos para cuantificar la
velocidad de difusión. El formalismo de Nernst-Brunner6 introduce el concepto de difusión a
través de una capa límite alrededor de la partícula sólida, conectando así los parámetros
empíricos de la ecuación original de Noyes y Whitney (1897) con los parámetros físicos del sólido. El
La ecuación que describe la velocidad de disolución, dM/ dt, es:
DM Dakota del Sur
= (Cs - Ct),
DT D
donde Cs es la solubilidad de la sustancia, Ct es la concentración de la sustancia en solución

en el tiempo t, S es el área superficial disponible para la difusión, ÿ es el espesor de la capa
límite y D es el coeficiente de difusión de la sustancia a través de capa límite. Los parámetros
de área de superficie y difusión se consideraron independientes del tiempo y dependientes
únicamente de las propiedades de la molécula de difusión y el medio de disolución por parte
de los investigadores originales.
En la mayoría de los sistemas utilizados para la administración de fármacos, S y D dependerán de las
propiedades del sistema que se esté considerando y pueden variar a medida que avanza la disolución. Hixson
y Crowell (1931) ampliaron el modelo para tener en cuenta el cambio en el área superficial a medida que el
fármaco se disuelve a partir de una partícula sólida con un radio cambiante.
Para los sistemas de administración formulados con MPS, el tamaño y la estructura de los
poros, así como el diámetro de las partículas, afectarán el coeficiente de difusión y el área
superficial (Van Speybroeck et al. 2010; Horcajada et al. 2004; Shen et al. 2011). El área
superficial se puede calcular a partir de consideraciones geométricas y el coeficiente de
difusión se puede estimar utilizando enfoques tradicionales para la transferencia de masa en
partículas porosas. Mortera et al. (2010) detallan una buena ilustración de este enfoque donde
D se determinó utilizando la ecuación de Stokes-Einstein para derivar la difusividad del
fármaco en los medios de disolución (Ddm) y la ecuación de Renkin para corregir el valor del
impedimento estérico (ÿ) y la constrictividad. (ÿr) en los poros:
Ddmÿÿr
re = ,
ÿ
3
Ddm(1 ÿ a/r) 2(1 ÿ 2.1(a/r) + 2.09(a/r) ÿ 0,95(a/r) 5)
re = ,
ÿ
donde ÿ y ÿr son funciones de la relación entre el fármaco y los radios de los poros (a/r) y ÿ es
la tortuosidad, que se supone igual a uno si los poros son cilíndricos, como es el caso de MPS
ordenada. Esta ecuación modificada muestra un acuerdo mucho mejor con los datos
experimentales que la ecuación original de Noyes-Whitney.
La construcción teórica, así como los modelos matemáticos, proporcionan un medio para
comprender el efecto de las propiedades de MPS en el rendimiento de los sistemas de
suministro, en particular, la estructura de los poros y el tamaño de las partículas. Más
importante aún, pueden dirigir eficientemente el diseño de materiales y tecnologías nuevos y
mejorados para aumentar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles.
23.7 Métodos de carga de drogas
MPS posee una alta capacidad de carga de drogas que varía del 10 al 34 %, y puede llegar
hasta el 60 % en algunos casos (Qu et al. 2006; Heikkilä et al. 2007). El tipo de método
utilizado para la carga de fármacos es importante para comprender la eficacia y los problemas futuros.
Tabla 23.3 Ejemplos de drogas y su eficiencia de carga usando diferentes solventes
Droga utilizada Solvente Relación fármaco:sílice % contenido de fármaco, Referencia

eficiencia de carga
tadalafilo metanol multipaso 42 Mehanna et al.
(2011)
indometacina Etanol 8:1 28,9 Limnell et al.
(2011b)
itraconazol metileno 1:3 20 Mellaerts et al.
cloruro (2008)
asociado con el proceso. Varias fuerzas como enlaces de hidrógeno, dispersivas y

Las interacciones hidrofóbicas están involucradas en la adsorción de la molécula de fármaco en el MPS.
poros El enlace de hidrógeno es la fuerza vital que asegura que el fármaco quede atrapado en el
poros de MPS. La extensión de los enlaces de hidrógeno es proporcional a la cantidad de silanol
grupos presentes en la superficie del MPS y su interacción con los grupos funcionales
de las moléculas del fármaco. En caso de que haya menos grupos silanol en el MPS y el fármaco
es hidrofóbico, entonces el tipo de interacción London (dispersivo) juega un papel importante
(Delle Piane et al. 2013). Métodos de carga de fármacos más estudiados en el uso de MPS
disolventes orgánicos para solubilizar el fármaco y luego cargarlo en el MPS. Los solventes a menudo pueden
requieren pasos de procesamiento para eliminarlo antes de su uso en productos farmacéuticos, y como
Como resultado, se están investigando métodos alternativos que involucran tecnología libre de solventes.
Por lo tanto, hemos categorizado ampliamente los métodos de carga de drogas en MPS como
tecnología en base solvente y sin solvente.
23.7.1 Métodos basados en solventes
23.7.1.1 Método de inmersión en solvente
La carga del fármaco en la sílice porosa se puede lograr mediante la adsorción de un fármaco
solución en un solvente apropiado. Se suspende una cantidad definida de sílice porosa
en una solución de la droga disuelta en un solvente volátil. La suspensión se agita
durante 1 a 2 h seguido de filtración a través de filtros de micras para obtener sílice cargada de fármaco.
La masa húmeda se seca en un horno para obtener polvo de sílice cargado de drogas. Una mezcla de
también se pueden utilizar dos o más disolventes para garantizar la máxima carga de fármaco. Una vez el
el solvente se evapora, se puede repetir el mismo proceso para aumentar el porcentaje de fármaco
cargando. Kovaÿciÿc et al. (2011) prepararon una SD porosa basada en sílice de carvedilol utilizando
una solución del fármaco en el solvente tetrahidrofurano (THF). El autor observó que
la cristalinidad, la amorficidad y el comportamiento de disolución del carvedilol se pueden controlar
usando varios niveles de contenido de fármaco y métodos de preparación de SD. la disolución
el comportamiento de la SD mejoró para la SD con menor nivel de contenido de droga (Kovaÿciÿc
et al. 2011). Ejemplos de drogas y su eficiencia de carga usando diferentes solventes
se muestran en la Tabla 23.3.
23.7.1.2 Método de secado con solvente
La solución de fármaco se vierte sobre la sílice y la suspensión preparada se agita durante un tiempo
definido. El solvente se evapora usando un evaporador rotatorio y todo el material seco se recupera al
final del proceso. A medida que el solvente comienza a evaporarse, la concentración de fármaco en la
solución de carga aumenta lentamente, lo que crea un gradiente de concentración y se inicia la carga de
fármaco en los poros de sílice (HeikkiÏ et al. 2007).
Se prefiere este método debido a la mayor carga de fármaco en comparación con el método de inmersión
en disolvente. En el estudio de Limnell et al. (2011b), el 27,0 % de la indometacina se cargó en el MPS no
ordenado por el método de rotavapor, mientras que solo el 11,6 % se obtuvo por el método de inmersión.
De manera similar, se han hecho intentos para evaporar el solvente utilizando procesadores de lecho
fluidizado, rociando la suspensión del fármaco y sílice dispersada en un solvente orgánico en el secador.
En el método de lecho fluidizado, el autor observó un ligero aumento de la carga de indometacina del 28,6
%; esto puede deberse a la fuerza adicional del aire comprimido que ayuda a la penetración del fármaco.
Se observó una fracción cristalina de 5,6 % durante el estudio de calorimetría de OMS cargado con
fármaco de indometacina (Limnell et al. 2011b).
23.7.1.3 Método de impregnación incipiente
En este método, se prepara una solución de fármaco concentrado cerca de su punto de saturación.
MPS se mezcla con un volumen de la solución de fármaco concentrada que es equivalente a su volumen
de poro. La solución se carga en el MPS por acción capilar. Este método de carga de fármaco se prefiere
cuando sólo se dispone de una pequeña cantidad de fármaco. La cantidad de droga cargada se puede
determinar fácilmente; sin embargo, puede haber problemas con respecto a la uniformidad del fármaco y
la cristalización del fármaco en la superficie de la sílice (Xu et al. 2012). Liao y Jarowski (1984) cargaron
corticosteroides como prednisona, prednisolona e hidrocortisona en sílice Syloid® 244FP utilizando una
mezcla de disolventes de N-dimetilacetamida-polietilenglicol 400 (7:3). El método resultó en una mejora
significativa de la disolución de los corticosteroides (Liao y Jarowski 1984).
23.7.1.4 Método de secado por aspersión (Takeuchi et al. 2004, 2005b)
El secado por aspersión se parece mucho al método de inmersión en solvente. La principal diferencia es
el método de eliminación del solvente; en este caso, el solvente se elimina mediante un proceso de secado
por aspersión. Además, se logra una forma de partícula extraesférica que es útil para facilitar el flujo y la
compresión del polvo (Takeuchi et al. 2004). Entre los diferentes métodos utilizados para la carga de
fármacos, el secado por aspersión con MPS produce una alta carga de fármacos de la forma amorfa junto
con propiedades de disolución mejoradas (Vogt et al. 2008).
Según Shen et al. (2011), la disolución de ibuprofeno aumentó significativamente después del secado por
aspersión con MPS. El ibuprofeno cristalino sin tratar mostró una liberación del fármaco del 20 % en los
primeros 20 minutos, mientras que fue del 90 % para MPS cargado con ibuprofeno. Takeuchi et al.
demostraron la superioridad del método de secado por aspersión sobre la evaporación del solvente. (2004) mientras
trabajando en SD de tolbutamida con MPS. Se observaron cristales de tolbutamida en el

microscopio electrónico de barrido (SEM) de SD preparado por el método de evaporación.
Sin embargo, el tamaño de partícula de la SD (4,29 ± 0,16 ÿm) se mantuvo igual para ambos
métodos. El autor también concluyó que la tasa de calentamiento en el secado por aspersión
afecta las propiedades y características de un SD final. En el caso de la tolbutamida, la
velocidad rápida de secado facilita la formación de la forma metaestable que puede afectar
la solubilidad del fármaco (Takeuchi et al. 2004).
23.7.1.5 Supercritical Fluid Method (Smirnova et al. 2003; Miura et al. 2010)
En este método, el fármaco se carga en el MPS con la ayuda de dióxido de carbono

supercrítico como disolvente. Una proporción definida de fármaco y MPS se coloca en una
cámara presurizada cerrada. La cantidad calculada de CO2 supercrítico se purga a través
de un orificio en una cámara a la presión y temperatura deseadas para iniciar la carga de
fármaco en los poros de MPS. Aunque este método parece simple, no ha alcanzado la
popularidad de otros métodos. Los informes sugieren que solo se generan micropartículas
a través de este método, e incluso estas partículas se dispersan por toda la cámara debido
al gas presurizado, lo que da como resultado un bajo rendimiento. Además, la eficiencia de
la mejora de la solubilidad también es menor que el método de inmersión en solvente (Miura
et al. 2010). El mecanismo implicado en la carga del fármaco es el enlace de hidrógeno
entre el fármaco y la MPS. Los experimentos de Smirnova et al. (2003) encontraron que la
solubilidad tanto del ketoprofeno como del miconazol aumentó significativamente al
adsorberlos en aerogel utilizando dióxido de carbono supercrítico.
23.7.2 Métodos sin disolventes
23.7.2.1 Método de mezclado por fusión (Takeuchi et al. 2005b)
Este método implica la mezcla física del fármaco cristalino y MPS en una proporción
definida, seguida de calentamiento para amorfizar el fármaco. Luego, las fuerzas capilares
atrapan la forma amorfa en los poros de MPS. Chio y Riegelman lo informaron por primera
vez en 1971 y lo estudiaron más a fondo varios investigadores. Watanabe et al. (2001)
concluyeron que el grado de amorfización de la indometacina es menor en la indometacina
cristalina fundida sin MPS en comparación con su mezcla fundida con MPS. Además, se
observó que si el fármaco se funde sin MPS, comienza a convertirse a su estado cristalino
original durante el almacenamiento (Watanabe et al. 2001). La velocidad de recristalización
depende del tiempo de mezcla y varía inversamente con él. Este método es ventajoso por
ser una tecnología libre de solventes; sin embargo, el paso de calentamiento involucrado en
este método lo hace inapropiado para fármacos termolábiles.
23.7.2.2 Método de comolienda/comolienda
Entre varios métodos de amorfización, la molienda conjunta es fácil y económica en términos de

fabricación a gran escala (Stein et al. 2010). El fármaco cristalino seco y el MPS se pueden mezclar
con una intensidad y proporción definidas para garantizar la amorfización del fármaco. El mecanismo
de amorfización es por interacción entre el fármaco y MPS para generar enlaces de hidrógeno. Se
utilizaron varias tecnologías como planetario, molino de bolas oscilatorio, molino de turbulla,
compactación de rodillos, etc. para cargar fármacos en los poros de MPS. La extensión de la carga
de fármaco y el grado de amorfización están influenciados por varios factores, como el tiempo y la
intensidad de la mezcla, la presión reducida, la humedad y el contenido de silanol. En la mayoría de
los estudios anteriores, se encontró que el grado de amorfización es proporcional al tiempo y la
intensidad de la mezcla (Konno y Kinuno 1989; Konno et al. 1986). Sin embargo, se hicieron
observaciones contradictorias con un estudio realizado por Pan et al. (2008) donde se encontró que
la amorfización de la indometacina es independiente de ambos parámetros, lo que se explica por la
baja temperatura de transición vítrea (Tg) del fármaco. Se observó que la mezcla en seco aumenta
la temperatura superficial del fármaco debido a la interacción partícula-partícula, y si la temperatura
aumenta por encima de la Tg, el fármaco comienza a recristalizarse. Esta podría ser la razón por la
que el grado de amorfización es independiente del tiempo y la intensidad de la mezcla. Además, la
droga pierde su cristalinidad a través de la sublimación de la droga. En consecuencia, los fármacos
con mayor presión de vapor tienen una tasa de amorfización más rápida (Konno et al. 1986). La
posibilidad de atrapamiento de drogas en los poros aumenta si la cantidad de MPS es alta. Además,
si el área de superficie para la interacción partícula-partícula es alta, aumenta el grado de
amorfización. Si el tamaño de partícula del fármaco y MPS disminuye, el área superficial aumenta y
esto aumenta la amorfización.
23.7.2.3 Carga de fármacos asistida por microondas (Waters et al. 2013)
La simple mezcla física de fármaco y sílice a menudo no logrará la carga de fármaco deseada en los
poros de sílice y no se puede lograr una mejora de la disolución. La irradiación de microondas se
puede utilizar para aumentar la carga de fármaco en los poros de sílice. Aguas et al. (2013)
encontraron que el grado de amorfización en la muestra irradiada con microondas fue
significativamente mayor en comparación con la mezcla física simple (de la molienda).
Como resultado, se observa una mejora en las propiedades de disolución.
23.7.2.4 Carga de fármaco durante la síntesis (proceso Solgel)
En este proceso, el fármaco se dispersa en la dispersión de silicato coloidal (sol) y se induce la

gelificación por medios químicos para convertirlo en una red porosa (gel; Ahola et al.
2000). La eficiencia de encapsulación de fármacos hidrofílicos es > 85 % (Finnie et al.).
La liberación también se puede controlar modulando la estructura de los poros internos que restringe
la difusión del fármaco encapsulado. Además, la liberación también se puede controlar mediante el
uso de una mezcla de alcóxido que consta de proporciones variables de metiltrimetoxisilano (MTMS)
y tetrametoxisilano (TMOS) que modifican la estructura del poro interno de las partículas. El uso de un mayor
contenido de MTMS agrega grupos metilo en la estructura que proporciona flexibilidad a la red Si-O-Si, lo que
da lugar a geles con poros más pequeños que los geles sintetizados a partir de TMOS puro (Scherer y Brinker
1990).
Del mismo modo, Finnie et al. (2006) han reivindicado un método para la encapsulación de proteínas y
otras biomoléculas en las partículas de sílice porosa. La eficiencia de encapsulación osciló entre el 75 y el 97
%, mientras que la carga de proteína estuvo entre el 5,7 y el 6,6 %.
La liberación de proteína se pudo observar durante 20 h, lo que indica un carácter de liberación controlada de
la MPS (Finnie et al. 2006).
23.8 Factores que afectan la carga y disolución de fármacos
23.8.1 Efecto del solvente
La polaridad del solvente (o constante dieléctrica) afecta la carga de fármaco en los vehículos a base de sílice.
En los métodos de adsorción, la carga del fármaco aumenta con los enlaces de hidrógeno entre el fármaco y
la superficie del adsorbente (MPS). Los solventes altamente polares competirán con el fármaco por los sitios
de enlaces de hidrógeno y darán como resultado una carga deficiente del fármaco. Charnay et al. (2004)
estudiaron el efecto del solvente en la carga de ibuprofeno evaluando varios solventes como dimetilsulfóxido
(DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilcetamida (DMA), etanol y hexano. En DMA altamente polar, no se
observó carga de fármaco; por el contrario, el 37 % del ibuprofeno podría cargarse utilizando hexano de baja
polaridad (Charnay et al. 2004). Además, Fernández-Núñez elaboró el concepto utilizando el modelo continuo
polarizable (PCM) propuesto por Tomasi (2004), y se observó una relación similar entre la carga de fármaco
en MPS y la polaridad del solvente.
La energía libre de solvatación y el radio del disolvente (Rsov) también influyen en la carga de fármaco.
Rsov es directamente proporcional a la carga de fármaco observada en SBA-15 y MCM-48 u´nez et al.
´ ˜
(Fernández-N 2009).
23.8.2 Efecto de las dimensiones de los poros, el tamaño de las partículas y el área superficial
El tamaño de poro determina el tamaño de una molécula que se puede cargar en la sílice y generalmente
depende del área superficial y el volumen de poro de la partícula. Como regla general, el tamaño molecular
debe ser menor que el tamaño de los poros para garantizar una carga fácil y máxima del fármaco. Según
Horcajada et al. (2004), el ibuprofeno con un tamaño inferior a 1 nm se puede cargar hasta un 19 % en sílice
de 3,6 nm, mientras que la carga se reduce al 11 % si se utiliza sílice de 2,5 nm. Del mismo modo, Zhang et
al. (2010) observaron que la carga de telmisartán aumentó del 48,9 al 59,7 % cuando el tamaño de los poros
aumentó de 3,6 a 12,9 nm. El tamaño de los poros también influye significativamente en la liberación del
fármaco. Jin y Liang (2010) informaron que MPS con un tamaño de poro de 7,3 nm mostró una mayor
liberación de ibuprofeno adsorbido que sílice .
con un tamaño de poro de 4,6 nm. Además, la liberación de itraconazol de SBA-15 aumentó a medida
que el diámetro de los poros aumentó de 4,5, 6,4, 7,9 a 9,0 nm (Mellaerts et al. 2007).
Kinnari et al. (2011) compararon dos tamaños de poro diferentes de MPS, sílice Syloid® AL1FP (3,5
nm) y sílice Syloid® 244FP (20 nm). Se observó una liberación más rápida de sílice Syloid® AL1FP a
pesar de su menor tamaño de poro. Kinnari et al. (1989) sugieren que la razón de esta observación
puede ser el área superficial más alta de la sílice Syloid® AL1FP que podría haber mejorado la disolución
del fármaco atrapado. Se puede concluir que las diferentes áreas superficiales de MPS también influyen
significativamente en la disolución.
Si bien abundan los ejemplos de la literatura que sugieren una liberación más rápida de materiales
con poros más anchos, los beneficios de modificar el tamaño de los poros deben sopesarse frente al
riesgo de recristalización del fármaco en los mesoporos. Varios estudios han demostrado que el fármaco
se recristaliza en poros más anchos, mientras que el confinamiento en poros comparativamente más
pequeños da como resultado una supresión eficaz de la recristalización.
Longitudes de canal de poro más cortas pueden acelerar la disolución. Chen et al. (2003) compararon
varias sílices como MCM-41, SBA-15 y SBA-15 LP y encontraron que SBA 15 LP (con poros más largos)
mostró una liberación comparativamente menor que MCM-41 y SBA-15. Esto sugiere que la mayor
longitud de poro reduce la velocidad de liberación del fármaco.119 Las partículas más pequeñas pueden
reducir la longitud del poro de MPS y, posteriormente, aumentar las velocidades de liberación del
fármaco. Limnell et al. realizó un estudio de disolución comparativo de tabletas preparadas a partir de
OMS cargado con indometacina, MSG ordenado (MCM-41) y MPS no ordenado ( sílice Syloid® 244FP).
La liberación más rápida del fármaco se observó con las tabletas de sílice Syloid® 244FP en comparación
con MCM-41, lo que puede deberse a los poros más grandes y a la distancia más corta para la difusión
en la sílice Syloid® 244FP de tamaño pequeño (Qu et al. 2006).
También se debe considerar la estructura de poros diferente de OMS en comparación con MSG
(mostrada anteriormente en la Fig. 23.2). Se puede concluir que una distribución de tamaño de poro
más pequeño de MSG es beneficiosa y debe controlarse. El volumen de poro también afecta la liberación
del fármaco atrapado y se observa que la liberación del fármaco es directamente proporcional al volumen
de poro (Izquierdo-Barba et al. 2005). El fármaco adsorbido en sílice puede estar en formato monocapa
o multicapa, según la concentración de la solución del fármaco y su interacción con la superficie de
sílice. Si la concentración es alta, el fármaco se adsorberá como una capa múltiple y la carga será
directamente proporcional tanto al volumen de los poros como al área superficial. Alternativamente, si la
adsorción es en forma de monocapa, entonces la cantidad de carga de fármaco es directamente
proporcional a su área de superficie y el volumen de poro tiene un efecto muy insignificante (Xu et al.
2012).
23.8.3 Efecto de la humedad o contenido de agua
El agua en cantidades mínimas modifica la química de la superficie de MPS y puede afectar la carga y
liberación del fármaco. El contenido de agua adsorbida debe tenerse en cuenta al cargar el fármaco en
los poros de MPS. La humedad en el fármaco y el MPS puede reducir la carga de fármaco en los poros
del MPS. Las moléculas de agua interactúan con los grupos silanol y pueden reducir los grupos
disponibles para formar puentes de hidrógeno con el fármaco. Pan et al. (2008)
encontraron disminución de la amorfización cuando el contenido de agua era menor al 7 %; sin

embargo, esto se revirtió cuando el agua aumentó por encima del 7 %. La razón puede ser que
hay una mayor difusión del fármaco en los poros a través del agua absorbida y, en consecuencia,
un aumento de los enlaces de hidrógeno (Pan et al. 2008). Además, la presencia de agua libre
en la forma de dosificación mejora la reactividad química y los fármacos son más propensos a
la degradación. Sin embargo, si el área superficial de adsorbentes como MPS es alta, el agua
tiende a formar una monocapa en la superficie y el agua no está disponible para la interacción
con el fármaco (Waterman y Macdonald 2010).
Es importante tener en cuenta el efecto de la humedad si el MPS cargado con fármaco se
almacena en condiciones de mayor humedad. A alta humedad, la superficie de sílice sufre
hidroxilación y aumenta la hidrofilicidad de la superficie. Cuando el MPS cargado de fármaco
entra en contacto con medios de disolución acuosos, se facilita la liberación del fármaco.
Este concepto está respaldado por las observaciones de Mellaerts et al. (2010) quienes
estudiaron el efecto de la liberación de itraconazol de SBA-15 OMS almacenado a 0, 52 y 97 %
de humedad. La mayor liberación se observó en la muestra almacenada al 97 % de humedad
(Mellaerts et al. 2010). Observaciones similares fueron reportadas por Gupta et al. (2002)
quienes observaron una mayor liberación del fármaco, en almacenamiento a 75 % HR durante
semanas, a partir de SD compuesto por Gelucire® 50/13 y Neusilin® (silicato de aluminio y magnesio).
La razón citada fue la migración del fármaco desde Gelucire® 50/13 a la superficie de Neusilin®
a alta humedad (Gupta et al. 2002). Estos resultados son contradictorios con la SD del polímero
hidrofílico donde la liberación del fármaco disminuye con el almacenamiento (Kalaiselvan et al.
2006).
23.8.4 Química de superficies
La superficie de MPS está enriquecida con grupos silanol (Si–OH) y siloxano (Si–O–Si)
(Zhuravlev 2000). Dentro de la molécula de sílice, hay moléculas de agua unidas estructuralmente
(adsorbidas químicamente) denominadas grupos silanol internos. Los grupos silanol y siloxano
interactúan con el fármaco cargado para generar enlaces de hidrógeno. Tanto las interacciones
físicas como las químicas influyen en la carga de fármacos en las partículas de MPS. Las
interacciones físicas son reversibles y se prefieren si se desea una liberación inmediata. En el
caso de los fármacos hidrofóbicos, la interacción física se produce con la sílice mediante enlaces
de hidrógeno y la interacción electrostática e hidrofóbica. Los enlaces de hidrógeno predominan
si el número de grupos silanol superficiales es alto; de lo contrario, predominan las fuerzas
dispersivas (Salonen et al. 2008). Ugliengo et al. realizó un estudio computacional con fármacos
hidrofóbicos aspirina e ibuprofeno, utilizando dos sílices MCM-41 diferentes con 4,5 y 1,5 OH/
nm2. Se encontró que las fuerzas dispersivas son fuertes en MCM-41 con menos grupos silanol
(Delle Piane et al. 2013).
El número de grupos OH por unidad de superficie de los materiales de sílice varía entre los
diferentes materiales de sílice y se ve afectado por los tratamientos post-sintéticos como las
calcinaciones, el tiempo y la temperatura. El valor del gel de sílice amorfa MSG es de 4,2 a 5,7,
con valores decrecientes para los materiales OMS de SBA-15 (2,8 a 5,3) a MCM-41 (1,4 a 3)
(Bahl y Bogner 2006; Kozlova y Kirik 2010). Pueden existir grupos silanol
en tres formas diferentes: aislada, vecinal y geminal. Silanol aislado y geminal

los grupos se pueden usar como plantillas de injerto, por ejemplo, para sílice funcionalizado con amino o
dendrímero (Zhao y Lu 1998a; Muoz et al. 2003). Tal funcionalización
también afecta la carga de fármaco en función de las propiedades del fármaco. Pan et al. (2008)
observaron que la carga de fármaco en MPS funcionalizado se redujo significativamente mientras
aumentó cuando se trató MPS con diclorosiloxano. La razón puede ser
contenido de silanol reducido debido a la funcionalización y menos enlaces de hidrógeno con
droga. Alternativamente, el tratamiento con diclosiloxano aumenta el contenido de silanol y
aumenta la carga de drogas (Pan et al. 2008). De manera similar, la liberación del fármaco se ve afectada
por las modificaciones de la superficie. Cuando la superficie de sílice es hidrófila, hay más hidroxilo
grupos y una interacción correspondientemente más fuerte entre el fármaco y MPS. En consecuencia,
se ralentiza la liberación del fármaco. Alternativamente, si los grupos de superficie se modifican con
grupos hidrófobos como el octadecilo silano (C18), la interacción farmacológica es escasa y el fármaco
la liberación es rápida. Por lo tanto, se puede concluir que la polaridad de la superficie de la sílice influye
proporcionalmente en la liberación del fármaco. Estas suposiciones están respaldadas por observaciones
by Izquierdo-Barba et al. (2009).
Mehanna et al. (2011) mostró que el 93,45 % del tadalafil podría liberarse de Syloid®
244FP SD a base de sílice en 10 min, mientras que su mezcla física con sílice pudo liberar solo el 21,78
%, y no se observó liberación del fármaco nativo puro. Desde el
observaciones de los estudios de disolución, se puede predecir la eficiencia de la sílice para mejorar
disolución de fármacos poco solubles. Takeuchi et al. (2004) utilizaron estudios de disolución para
compare SD de tolbutamida preparada con sílice hidrofílica y sílice hidrofóbica.
La sílice hidrofóbica mostró una disolución mucho más lenta de tolbutamida, lo que confirma la
papel de la sílice hidrófila en el aumento de la velocidad de disolución del fármaco (Takeuchi et al.
2004).
23.9 Técnicas de Evaluación SD (Kovaÿciÿc et al. 2011)
23.9.1 Tamaño y morfología de las partículas
El tamaño de las partículas de fármaco y SD puede determinarse mediante métodos de dispersión láser
diferencial. La medición del tamaño de las partículas puede proporcionar información para comprender
amorfización y podría usarse como una herramienta para estimar el grado de amorfización
en SD. Kovacic et al. (2011) mostró que el tamaño de partícula del carvedilol cristalino era
reducido de 41,5 a 10 ÿm después de la preparación de la SD. Además, las imágenes SEM de la
carvedilol SD no revela rastros de carvedilol libre, lo que indica una encapsulación completa
de la droga en los poros de la sílice.107 Observaciones similares fueron reportadas por Waters
et al. (2013) mientras preparaba fenofibrato SD usando sílice amorfa.
23.9.2 Calorimetría diferencial de barrido y análisis termogravimétrico
Un objetivo principal del uso de MPS es convertir el fármaco cristalino en forma amorfa y mantener su estabilidad
durante un largo período de tiempo. Es necesario garantizar que el fármaco permanezca en forma amorfa durante
el mayor tiempo posible. Los estudios térmicos son técnicas complementarias frecuentemente utilizadas para la
determinación de polimorfos. Varios polimorfos se pueden diferenciar por diferentes temperaturas de fusión y
calores de fusión. En el caso de los compuestos amorfos, no hay energía de red y no habrá un punto de fusión
definido. Sin embargo, la temperatura de transición vítrea puede ser su característica identificatoria. La curva de
calorimetría diferencial de barrido (DSC) del carvedilol cristalino mostró un pico endotérmico a 115 ÿC, dH 128 J/
g, lo que indica un punto de fusión característico, mientras que SD de carvedilol con MPS no mostró un punto de
fusión distinto; sin embargo, se puede observar una temperatura de transición vítrea a 38 ÿC. Esto confirma que
el carvedilol cristalino se ha convertido a la forma amorfa en el SD a base de sílice (Brinker 2005).
23.9.3 Difractometría de rayos X
Mehanna et al. (2011) utilizaron la técnica de difractometría de rayos X (XRD) para confirmar la carga de tadalafilo
en los poros de sílice170. Resultados similares fueron informados por Wang et al. (2006) mientras preparaban SD
de nifedipina utilizando sílice porosa.
23.9.4 Determinación del contenido y disolución del fármaco
La SD de un fármaco se puede dispersar en un disolvente adecuado en el que el fármaco sea libremente soluble.
Se permite que el fármaco se difunda con la ayuda de sonicación y se filtra para determinar el fármaco cargado.
Cantidad de droga cargada

% Carga de fármaco = × 100
Cantidad de SD recuperada
Esta prueba es útil para juzgar la eficiencia del método de carga de drogas y el cálculo de la dosis final.
23.10 Forma de dosificación final
Las formas de dosificación sólidas orales son las más preferidas para la administración de fármacos basada en
MPS. Las tabletas y las cápsulas son formas de dosificación recomendadas para la administración de fármacos
poco solubles mediante MPS. La granulación húmeda de MPS cargado de fármaco mejora el comportamiento del flujo
y capacidad compacta al aumentar el tamaño de las partículas y la densidad aparente, y al hacer

que la superficie del MPS sea más suave. Cabe señalar que el fármaco puede filtrarse sobre la
superficie de sílice si se humedece demasiado durante la granulación, lo que provoca una liberación
prematura del fármaco. Sin embargo, se necesita una cantidad controlada de humedad y debe
usarse para crear aglomerados para la granulación. Vialpando et al. (2012) realizaron un estudio
para comprender la liberación prematura de fármacos de los gránulos húmedos de MPS cargados
de fármacos. Los compuestos modelo poco solubles en agua, itraconazol, fenofibrato, naproxeno e
ibuprofeno, se cargaron en OMS COK-12 y se granularon en húmedo usando una solución aglutinante
de polivinilpirrolidona (PVP). Se observó que la liberación prematura del fármaco depende del
compuesto y puede reducirse disminuyendo la carga inicial de fármaco del material y la velocidad de
adición de la solución aglutinante o aumentando la temperatura de granulación y la concentración de
la solución aglutinante. Se ha informado una liberación prematura si la fuerza de compactación es
superior a 120 MPa, lo que rompe la estructura de OMS. El uso de un auxiliar de compresión como
la celulosa microcristalina puede ayudar a prevenir tales problemas (Vialpando et al. 2012).
De manera similar, varios investigadores han estudiado los parámetros de formación de tabletas de
sílice cargada de fármaco. Takeuchi et al. (2005a) estudiaron las presiones de compresión o de
pared de matriz con formulaciones simples compuestas por diluyentes y desintegrantes junto con un
9 % de partículas de sílice cargadas con fármaco. Xu et al. (2009) desarrollaron formulaciones de
liberación controlada al comprimir sílice cargada de fármaco en tabletas sin excipientes seguido de
un recubrimiento de polímero sensible al pH.
23.11 Biocompatibilidad, toxicidad y estado regulatorio de MPS
En general, el uso de materiales a base de sílice no se considera dañino para los humanos.
Debido a sus propiedades únicas, MPS se ha estudiado ampliamente para aplicaciones en la
industria farmacéutica. El dióxido de silicio coloidal y los geles de sílice (MPS) se enumeran en la
base de datos de ingredientes inactivos de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.
y se incluyen en varias farmacopeas. Las MPS han estado en uso comercial para productos
farmacéuticos y alimenticios durante muchos años y no hay evidencia reportada de reacciones
adversas.
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Índice
A B
Solicitud abreviada de nuevo fármaco (ANDA), Biodisponibilidad, 3, 33, 40, 103, 119, 124, 128, 145,
546 152, 153, 209, 304, 323, 374, 498, 545, 600,
Interacción ácido-base, 60, 596, 601 655 de fármacos, 141 oral, 3, 5, 123, 303 , 497,
Ingrediente farmacéutico activo (API), 35, 197, 203, 540, 579 contrarrestar de, 157
205, 209, 351, 397, 398, 421, 515, 579, 632
Adsorción, 671 Biorrelevante, 307, 311, 492, 500, 504, 509

multicapa, 645 de
moléculas de agua, 139, 519 C
Sistema de extracción de solventes en aerosol (ASES), Dióxido de carbono, 100, 581, 583
583, 585 supercrítico, 112, 215, 680
Amorfo, 197 Potencial químico, 12, 14, 15, 62, 82, 221,
API, 153, 165, 381, 401 327, 495, 496
clasificación, 623 partículas, de droga, 12, 14
366, 381, 383, 410 selección de Estabilidad química, 214, 215, 395, 550, 556,
666
proceso, 304 sólido, 180, 241,
325, 326 sistema, 173, 179, 219, Ácido cítrico, 38, 57, 145, 215, 401, 599–601, 603,
605, 614, 632, 633 combinaciones con, 615,
220, 333, 374, 385, 406
616
Coamorfo, 552, 614, 616, 618–620, 625–627, 632
Sólido amorfo, 153
formulaciones de fármacos, 140 fármacos,
dispersión, 139, 141, 145, 155, 157, 185, 201–
206, 209–211, 217–221, 223, 225 140
API, 152 Composición, 205, 207, 234

Fabricación
factibilidad, 167–169, 188, 190
continua, 249, 253, 348 proceso,
cribado miniaturizado, 173 cribado,
203, 239, 240, 263, 360, 363
166, 173, 174, 188
Coprecipitación, 166, 168, 190, 324, 325, 327, 334, 336,
Dispersiones sólidas amorfas Ver ASD, 4
348 método, 183, 184
Antisolvente, 107, 111, 183, 184, 325, 326, 331, 334,
336, 348, 355–357, 360, 362, 363, 584
Criogénico, 324
procesamiento, 114, 115
para preparación ASD, 109
Cristalización, 76, 81, 83
características clave de, 356
ASD, 91
desarrollos en, 91
evaluación de detección, 166

N. Shah et al. (eds.), Dispersiones sólidas amorfas, Avances
en ciencia y tecnología de entrega, DOI 10.1007/978-1-4939-1598-9
696 Índice
D Fragilidad, 24, 319, 425

Espacio de diseño, 166, 173, 191, 199, 226, 233, 256, Energía de fricción y de corte, 113
257, 289, 291, 296–298, 547, 558, 569
termodinámica, 286 GRAMO
Capacidad de formación de vidrio (GFA), 42, 43, 525, 623,

Desvolatilización, 197, 199, 234, 240, 242, 258 diseño 633
de extrusora para, 236, 237 Soluciones de vidrio, 38, 39, 53, 59, 72, 77, 614
HME, 234–236, 238 sobresaturado, 75, 78
Formulación de dispersión, 53, 81, 210, 216 Estabilidad del vidrio (GS), 42, 44, 45, 425
Disolución, 8, 16, 77, 82 Transición vítrea, 23, 25, 45, 47, 223, 425
energía de activación para, temperatura, 6, 22, 24, 30, 136, 138, 165, 209, 215,
10 fármaco, 432, 487 cinética, 216, 220, 225, 517, 523, 525, 551
395, 396, 399, 401, 407, 432 tasa, 4, 27, 29, implicaciones termodinámicas de, 26, 27
36, 408
Descenso de las precipitaciones, 82, 391 Sorción gravimétrica de vapor, 422, 447–449
Entrega de medicamentos, 27, 33, 249, 638, 643,
686 sistema, 111 H
Carga de fármacos y selección de polímeros, 379, 380 Fármaco de alto punto de fusión,
Carga de drogas, 95, 97, 100, 110, 115, 125, 166, 174, 203 procesamiento de kinetisol, 569, 570
184, 187, 333, 339, 385, 437, 500, 678
Mezcla de alto cizallamiento, 337, 355, 359, 363
Miscibilidad del
sistemas, 135, 141
polímero del fármaco, 36, 53, 58, 60 Extrusión de fusión en caliente, 134, 143, 148
predicción de, 57, 146, 149 Succinato de acetato de hidroxipropilo (HPMCAS), 63,
solubilidad, 80 70, 71, 126, 138, 139, 145, 146, 152, 153, 311, 551
Formulaciones de fármacos y aminoácidos, 625
Interacción fármaco-polímero, 63, 70, 71, 130, 138, 147,
Higroscopicidad, 71, 100, 123, 128, 129, 146, 378, 421,
173, 189, 379, 422, 447–449, 523 para viabilidad
447, 449, 550, 551
ASD, 169 en estado sólido, 169, 170
I
Droga/combinaciones de drogas, 617, 633
Precipitación in vivo, 500
Y Polímeros iónicos, 108, 109, 128, 129, 173, 303, 326,

332, 348, 354, 356, 392
Desarrollo temprano, 97, 210, 211, 226, 313, 568
Microcalorimetría isotérmica (IMC), 421 estudios
Electrohilado, 92, 115, 166
de TEA, 433, 434
Biodisponibilidad oral mejorada, 303, 321, 579
Excipientes, 53, 59, 61, 105, 123, 142, 158, 199, 204, 217,
j
241, 396, 398, 404, 407, 414, 421, 549, 558, 579
clasificación de, 129 efecto de, 400– 402, 405, 407 Pulverización Jozzle, 357
farmacéutico, 649 polimérico, 133

A
Kinetisol, 113, 114, 119, 568–570, 572
METRO
F macropartículas, 665
Alimentacion, 103, 141, 240, 569 Propiedades mecánicas, 134, 141, 205, 222–225, 378,
inundacion, 240 tasa, 201 385, 395, 398, 410, 550, 557
Comprensión mecanicista, 66, 280, 298–301
Revestimiento de película, 397, 401, 404, 406, 409 Fusión
Secado en lecho fluido, 97, 98, 366, 556 por fusión, 185, 187, 190
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), 687 concepto de, 185
Formulación, 40 granulación, 166
diseño, 81, 103, 201, 209–211, 524, 540 procesamiento, 557
farmacéutica, 78 Mesoporoso, 638, 640, 641
Índice 697
sílice, 140, 141, 406–409, 647, 649–652, 658, 667, Separación de fases, 39, 53, 54, 62, 218, 219, 334, 356, 357,
679 421, 429, 434, 518, 519, 521, 523, 615, 632 amorfo-
Polvo a granel microprecipitado (MBP), 92, 157, 168, 500 amorfo, 56, 66, 70, 179, 217, 397, 403, 411 y
cristalización, 529, 534 y movilidad molecular, 521 y
Microprecipitación, 106, 107, 109 recristalización, 613
Fresado, 100, 104, 105, 117, 118, 199, 211,
340, 367, 382, 397, 433, 556
de extruidos, 399, 400, 405 de la
mezcla fármaco-polímero, 75 API, 521
Miniaturización, 185 técnicas de cristalización de, 534 detección
Miscibilidad, 36, 53, 54, 64, 76 por microscopía de fuerza atómica, 534
evaluación de, 59 estimación in
silico de, 66–69 Mapeo Raman e IR, 536
Mezclas, 55, 587 Cambio de Tg, 536
amorfas, 614, 618 detección de, 54 fármaco-
eutécticas, 36, 37, 304 polímero, 153, 381
Modelado, 54, 249, 509 Teoría de Flory-Huggins (FH), 57 cinética
y simulación, 263, 509 de, 54 inducida por humedad, 71, 520 de
mecanicista, 263 proceso, 292, fármacos, 551 espinodal, 311
293 termodinámica, 275, 276,

286
Calorimetría de barrido diferencial modulada (mDSC), 72, Estabilidad física, 47, 60, 100, 106, 123, 125, 126, 139,
78, 422 170, 177, 179, 189, 214–216, 219, 221, 275, 304,
Interacciones moleculares, 7, 16, 17, 76, 137, 140, 215, 378, 305, 307, 317–319, 333, 346 , 380, 395, 397, 452,
421, 616–618, 620 515, 522–524, 529, 540, 550–552, 556, 620, 666
Movilidad molecular, 21, 25, 39, 47, 70, 73, 75–78, 124– cálculo de, 47 implicaciones para, 29
126, 129, 221, 516–518, 520, 521, 528 medida

por DSC, 529, 531, 532
simulación de Montecarlo, 68 Ecuación KWW para, 49 a

largo plazo, 124 de ASD, 153
de solución de vidrio, 78
norte
Nanocristales, 111, 441

Plastificantes, 100, 141, 142, 209, 215, 224, 520, 557, 574,
Precipitación flash nanomórfica, 92
576 estado sólido, 142
Nanopartículas, 111, 112, 311, 312, 648–650,
667
Excipientes poliméricos, 129, 133
Nueva solicitud de medicamento (NDA), 452, 546
Sílice porosa, 140, 666, 678, 686
Polímeros no iónicos, 129
Tecnología analítica de procesos (PAT), 233, 249, 365, 547
Excipientes no poliméricos, 129, 140
Optimización de procesos, 255, 359

EL
q
Formas de dosificación oral, 105, 265, 268, 451, 595, 665 Calidad por diseño (QbD), 173, 201, 254, 287, 301, 449,
administración de fármacos, 675 500, 546, 547
Materiales mesoporosos ordenados, 638, 642
R
PAGS
Expansión rápida de disolvente supercrítico Ver
Tamaño de partícula, 31, 36, 63, 73, 95, 105, 180, 550, RES, 112
647, 653, 687 en Listo para mezclar, 9
sistema ASD bifásico, 153 RESS, 112, 581, 583, 588
Polvos farmacéuticos, 115, 262, 264, 274, aplicaciones, 582 para ASD,
300, 319, 346 583
698 Índice
Evaluación de riesgos, 255, 256, 288, 289, 291, 547, 549, 558 cinética de compuestos farmacológicos,
actividades, 256–258 herramientas, 255 568 de lípidos, 117
Transformación mediada por solución, 493, 502
Dispersión mejorada por solución por fluidos supercríticos
Compactación con rodillos, 153, 222, 381, 383, 396, 406, Ver SEDS, 581
681 Fundición con disolvente, 173, 179, 190
Hilatura a chorro giratorio, 115 Dispersiones secadas por aspersión (SDD), 303, 307, 308,
310, 314–317, 319, 321 ventajas de, 321 evaluación
S de, 313 rendimiento in vivo, 316 estabilidad física de, 319
SAS, 581, 583, 585
material basado, 586 en
ASD, 112
Scale-up, 95, 104, 113, 187, 201, 233, 258 herramientas Polvo secado por aspersión, 262, 277, 284, 396, 397
de evaluación para, 241 unidades comerciales, 262 procesamiento posterior de, 402, 403
estrategia limitada de transferencia de calor, 248 Productos farmacéuticos secados por aspersión, 305, 308,
de operaciones de extrusión, 239 del proceso de 319, 321, 324, 368, 377, 385
secado por aspersión, 263, 269, 275 problemas Estabilidad, 45
enfrentado en, 363 pasos involucrados en, 280, 282, de amorfo, 15 de
284, 286, 351 herramientas utilizadas para, 279 tipos líquido súper enfriado, 52
de, 242 estrategia volumétrica de, 246 predicción, 50, 533
Estructura, 70
amorfo, 119, 494 atómico,
445 químico, 7, 59, 167,
SEDS, 581, 583, 586 627 cristal, 106 gel, 401 micelar,
Tasa de corte, 148, 204, 213, 240, 249, 326, 337, 570, 575 128 de DoE, 293 poro, 677, 681
poroso, 187, 665
Sílice, 346, 407, 408, 637, 640–642, 668, 673, 681, 683, 685
marco, 408 estructura, 667
Sistema monofásico, 576, 618, 653 moléculas de azúcar, 616, 633

Moléculas pequeñas, 5, 68, 141, 304 Líquido sobreenfriado, 8–10, 22, 27, 30, 53, 424, 426, 530
Dispersión sólida, 35, 54, 57, 68, 606, 607, 609, 614, 632, 665
clasificación de, 36, 40 estabilización de fármacos en, Precipitación supercrítica de antidisolvente Ver SAS,
53 de haloperidol, 605 consideraciones teóricas sobre, 40 112
Fluido supercrítico, 92, 104, 105, 111, 112, 215, 324, 585, 586,
680 tecnologías basadas, 580
Soluciones sólidas, 4, 37 Soluciones de vidrio sobresaturadas, 39, 73, 75, 78

continuas, 37 Sobresaturación, 94, 109, 124, 128, 147, 180, 189, 300,
discontinuas, 37 308, 324, 496, 497, 500, 504, 508, 554, 575, 617,
intersticiales, 38 de 675, 676 grado de, 31, 83, 324 droga -sistema
sulfatiazol, 304 sustitutivas, polimérico, 177 ventana de mantenimiento, 374 de
38 fármacos amorfos, 137 de sistemas amorfos, 495 de
Caracterización de estado sólido de fármacos, 36, 53 de itraconazol, 172 papel en la
ASD, 183 de dispersiones absorción de fármacos, 502
amorfas extruidas por fusión, 217
Mejora de la solubilidad, 52, 114, 139, 145,

373, 539, 680
Solubilización, 4, 37, 111, 216, 303, 327 capacidad, Supersolubilización por
128 fármaco, 487 interacción ácido-base, 601 de
fármaco, 596, 607
Índice 699
de dispersión sólida, 596, 603 teoría V

de, 601 Vemurafenib, 157, 396, 404
T EN
Tableta, Ácido
compresión 106, 383, 399, 402, 408, 409 débil, 500, 504, 596, 609 base,
Transferencia de tecnología, 262, 452 356, 496, 497, 502, 503, 596, 598
Plastificante temporal, 100, 102, 589
API termosensible, 568, 569 X
Propiedades termodinámicas, 47, 48, 50, 52, 70, difracción de rayos X, 5, 30, 342, 439, 442, 551
125, 220, 221
Tornillo doble, 103, 199, 201, 231, 235, 401 Y
Disolución en dos etapas, 503, 509 Índice de amarilleamiento, 148

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A los científicos extraordinarios de Hoffmann-La

No tenemos suficientes palabras para expresar nuestro más sincero agradecimiento a

Lo más importante, nuestro más sincero agradecimiento se lo debemos a nuestras

Parte I ASD Introducción

1 Fundamentos de los Sistemas Amorfos: Aspectos Termodinámicos.... 3 Robert

2 Consideraciones teóricas en el desarrollo de sólidos amorfos

3 Descripción general de las tecnologías de dispersión de sólidos

4 Excipientes para Dispersiones Sólidas Amorfas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

5 Herramientas de detección en miniatura para la evaluación

6 Extrusión por fusión en caliente para dispersiones sólidas:

7 HME para dispersiones sólidas: aumento de escala y etapa tardía

8 Secado por atomización: ampliación y fabricación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261

9 Diseño y desarrollo de secado por aspersión basado en HPMCAS

10 Tecnología MBP: Consideraciones de composición y diseño . . . . . . . . 323 Navnit

11 Tecnología MBP: Desarrollo y ampliación de procesos . . . . . . . . . . . . . 351 Ralph

12 Desarrollo Farmacéutico de Dispersiones Sólidas de MBP:

13 Consideraciones sobre el procesamiento posterior . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Parte III Caracterización

14 Caracterización estructural de dispersiones sólidas amorfas . . . . . . 421

15 Disolución de Dispersiones Sólidas Amorfas: Teoría

16 Estabilidad de la dispersión sólida amorfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515

17 Consideraciones regulatorias en el desarrollo de sólidos amorfos

Parte IV Tecnologías Emergentes

18 Dispersiones sólidas amorfas basadas en KinetiSol® . . . . . . . . . . . . . . . . . . 567

19 Dispersión de sólidos amorfos utilizando tecnología de fluidos

Parte V Anticipos de Material

20 Supersolubilización mediante el uso de ácido-base que no forma sal

21 Dispersiones sólidas amorfas estabilizadas con moléculas pequeñas

22 TEA mesoporoso: Fundamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637

23 Sistemas de administración de fármacos de sílice mesoporosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Jean-Rene Authelin Operación de Ciencias Farmacéuticas, Sanofi R&D, Vitry Sur

Robert A. Bellantone División de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Long Island, Brooklyn,

Hitesh Chokshi Roche Pharma Investigación y desarrollo temprano, Roche Innovation

Yogesh Choudhari WR Grace and Company, Columbia, MD, EE. UU.

Adam Feiler Nanologica AB, Estocolmo, Suecia

Nikoletta Fotaki Departamento de Farmacia y Farmacología, Universidad de Bath,

Alfonso García-Bennett Departamento de Materiales y Química Ambiental,

Filipe Gaspar Particle Engineering Services, Hovione, Lisboa, Portugal

Departamento de Farmacia Holger Grohganz , Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca

Abhay Gupta División de Investigación y Calidad de Productos, Centro de Evaluación e Investigación

Hans Hoefer WR Grace and Company, Columbia, Maryland, EE. UU.

Desarrollo de formulación de Qingyan Hu , Regeneron Pharmaceuticals, Inc., ciudad de Tarry, Nueva

Raman Iyer Novartis, East Hanover, Nueva Jersey, EE. UU.

Katrine Tarp Jensen Departamento de Farmacia, Universidad de Copenhague, Copenhague,

Justin M. Keen DisperSol Technologies LLC, Georgetown, TX, EE. UU.

Mansoor Khan División de Calidad e Investigación de Productos, Centro de Evaluación e Investigación

Perfiles químicos y farmacéuticos de Xiang Kou , Novartis Pharmaceuticals,

Escuela de Farmacia Riikka Laitinen , Universidad de Finlandia Oriental, Kuopio,

Cristian Libanati WR Grace and Company, Columbia, MD, EE. UU.

Departamento de Farmacia Korbinian Löbmann , Universidad de Copenhague, Copenhague,

Departamento de Farmacia y Farmacología Chiau Ming Long , Universidad de Bath,