1

SÍNTESIS ORGÁNICA

I. INTRODUCCIÓN.

1. Consideraciones generales sobre la síntesis orgánica I.

Introducción. Revisión de algunos conceptos generales aplicables a la síntesis orgánica.

Visión general de la síntesis orgánica. Clasificación de las síntesis orgánicas. Principios
generales para la formulación de un plan de síntesis. Metodologías en la elaboración de un
plan de síntesis. Aspectos estereoquímicos. Efectos de proximidad. Simetría.

2. Consideraciones generales sobre la síntesis orgánica II.

Técnicas de control en síntesis orgánica: grupos activantes, grupos protectores

(“Funcionalidad latente”), grupos sintéticamente equivalentes.

II. METODOS DE SÍNTESIS.

3. Formación de enlaces sencillos carbono-carbono I.

Métodos generales. Alquilación de compuestos con grupos metileno activados. Alquilación

vía enolatos: polialquilación, regioselectividad, C-alquilación frente a O-alquilación.
Alquilación vía enaminas.

4. Formación de enlaces sencillos carbono-carbono II.

Alquilación de α-tiocarbaniones. Alquilación de carbaniones derivados de sistemas

heterocíclicos.

5. Formación de enlaces sencillos carbono-carbono III.

Reacciones de los organocupratos de litio. Reacciones de acoplamiento de compuestos

orgánicos de niquel y cobre II. Aplicaciones sintéticas de los iluros de azufre.
 2

6. Formación de dobles enlaces carbono-carbono I.

Introducción. Eliminaciones 1,2. Eliminaciones pirolíticas. Transposición sulfóxido-sulfenato:

síntesis de alcoholes alílicos. Descarboxilación oxidativa de ácidos carboxílicos.

7. Formación de dobles enlaces carbono-carbono II.

Síntesis estereoespecíficas a partir de 1,2-dioles. Transposición de Claisen de alilviniléteres y

alilariléteres. Transposiciones de Cope y hetero-Cope. Reacción de Wittig y procesos
relacionados. Síntesis de etilenos tri- y tetrasustituidos.

8. Síntesis de compuestos cíclicos

Síntesis de ciclopropanos: Reacciones de carbenos y especies carbenoides. Anelación de

Robinson y procesos relacionados. Reacción de Diels-Alder: regio- y estereoselectividad.

ABREVIATURAS usadas en el texto.

AdN adición nucleófila LUMO orbital molecular desocupado de

acac acetonilacetonato más baja energía
APTS ácido p-toluensulfónico MCPBA ácido m-cloroperbenzoico
cat. catalizador Ms metanosulfonilo (mesilo)
CC control cinético Mso metanosulfonato (mesilato)
CI cruce intersistémico PCC producto de control cinético
CT control termodinámico PCT producto de control
termodinámico
∆ reflujo
PP producto principal
DCC diciclohexilcarbodiimida
PS producto secundario
DME dimetoxietano
py piridina
DMF dimetilformamida
sens. sensibilizador
DMSO dimetilsulfóxido
SN sustitución nucleófila
EG etilénglicol
SNi sustitución nucleófila
ET estado de transición
intramolecular
HOMO orbital molecular ocupado de más
THF tetrahidrofurano
alta energía
THP tetrahidropirano
HMPA hexametilfosforamida
Ts p-toluensulfonilo (tosilo)
HMPT hexametilfósforotriamida
Tso p-toluensulfonato (tosilato)
LDA diisopropilamiduro de litio
 3

TEMA 1.

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SÍNTESIS ORGÁNICA I.

SÍNTESIS ORGÁNICA ¿ARTE O CIENCIA? Dos de los más importantes químicos

orgánicos de este siglo dieron en su momento opiniones que avalan una u otra postura:

R. B. Woodward: La síntesis orgánica es fuente de emoción, provocación y aventura puede ser

también un noble arte. Los aspectos creativos del diseño sintético no serán nunca susceptibles de
mecanización.

E. J. Corey: Plantea una actitud crítica. En la mayoría de las síntesis llevadas a cabo con éxito no
se especificaron o valoraron previamente todos los posibles intermedios y caminos alternativos. En
tales casos, el esquema general de síntesis sirve para indicar una cierta dirección, y se supone que los
resultados experimentales iluminarán los detalles suficientemente para guiar la síntesis a través de la
región de la incertidumbre .....

En consonancia con las ideas antes expuestas, Corey introduce la aplicación de los
ordenadores al diseño de síntesis orgánicas complejas.

Las SÍNTESIS ORGÁNICAS que suponen una serie de procesos mentales muy complejos
pueden considerarse como ARTE y CIENCIA a la vez.

DISEÑO DE SÍNTESIS ORGÁNICAS.

1. GENERALIDADES.

a) PROCESO REGIOSELECTIVO.

Una reacción se denomina regioselectiva cuando se produce mayoritariamente uno de los

posibles isómeros estructurales:

R
+ X-Y R-CHX-CH 2Y + R-CHY-CH 2X
H mayoritario

b) PROCESO REGIOESPECÍFICO.

Una reacción se denomina regioespecífica cuando se forma exclusivamente uno de los

posibles isómeros estructurales:
 4

R
+ X-Y R-CHX-CH 2Y
H

Este concepto se puede extender a otros procesos, como es el caso de los procesos de
cicloadición 4+2:

OCH 3 OCH 3
CHO CHO
+

c) SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA.

Una síntesis se denomina estereoselectiva cuando se origina un estereoisómero de una

determinada estructura en una proporción considerablemente superior al resto de los
restantes estereoisómeros de la misma estructura. Se habla de proceso enantioselectivo
cuando uno de los enantiómeros es mayoritario y de proceso diastereoselectivo cuando se
forma mayoritariamente un diastereómero, o racemato diastereomérico.

H3C CH 3 Cl 2 Cl CH 3
H 3C H + ENANTIOMERO
Adición anti
H H H Cl

d) SÍNTESIS ESTEREOESPECÍFICA.

Es aquella en la que diferentes estereoisómeros del substrato de partida originan productos

estereoisoméricamente diferentes:

A C

ESTEREOISOMEROS ESTEREOISOMEROS

B D
 5

La cloración de alquenos es un ejemplo de proceso estereoespecífico:

H3C CH 3 Cl 2 Cl CH 3
H3C H + ENANTIOMERO
Adición anti
H H H Cl

H3C H Cl 2 Cl H
H3C CH 3
Adición anti
H CH 3 H Cl

forma meso

2. CONTROL ESTEREOSELECTIVO DE UNA SÍNTESIS.

La necesidad de un control estereoselectivo en la creación de nuevos centros de quiralidad

queda de manifiesto en la reducción sucesiva de uno de los grupos carbonilo y del doble
enlace presentes en la cetona de Wieland-Miescher. Si el proceso no es estereoselectivo se
obtendran cuatro estereoisómeros del producto final:

OH OH OH

+
O O O
H H
O

O
OH OH OH

+
O O O
H H
Si partimos del racemato de dicha cetona obtendremos, del proceso de reducción, ocho
posibles estereoisómeros.
 6

VISIÓN GENERAL DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA: OBJETIVOS

Una síntesis orgánica debe conducir a una cantidad sustancial de producto de la forma más
económica posible.

Objetivos:

a) Enfoque económico: Síntesis industriales, productos de alto valor añadido y productos

naturales

b) Confirmación de la estructura de un compuesto desconocido

c) Compuestos modelo: Estudios mecanísticos y espectroscópicos.

CLASIFICACIÓN DE LAS SÍNTESIS ORGÁNICAS SEGUN LA NATURALEZA DEL

PRODUCTO DE PARTIDA.

a) Síntesis Totales: Son aquellas en las que se parte de reactivos más o menos sencillos y que
en última instancia podrían obtenerse a partir de sus elementos constituyentes.

b) Síntesis Parciales: Son aquellas que utilizan como productos de partida, o productos
intermedios, productos naturales que a su vez pueden obtenerse por procedimientos
sintéticos o por degradación de otros productos.

Durante la síntesis de la penicilina se llegó a obtener un derivado del ácido peniciloico que
es muy difícil de preparar por lo que, una vez sintetizado, se obtuvo a partir de la penicilina
natural para completar la síntesis (Método de Relay-Aproach o de Reposición).

H H
S S
RHN RHN
ºººººº C
HOOC N N
HH COOH COOH
O

Derivado del Penicilina

ácido peniciloico

R= C6 H5 OCH2 -C=O
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CLASIFICACIÓN DE LAS SÍNTESIS ORGÁNICAS SEGUN LA SECUENCIA.

a) Síntesis Lineal: En la síntesis lineal cada producto de un paso determinado es reactivo

para la siguiente con lo que el rendimiento global decrece rápidamente con el número de
pasos.

A B C ºººººººº PRODUCTO FINAL

b) Síntesis Convergente: En una síntesis convergente cada producto intermedio se obtiene

por combinación de dos precursores y se retrasa la formación de intermedios caros hasta los
últimos estadios de la síntesis. Además, en una síntesis convergente es siempre más fácil
satisfacer la demanda de productos intermedios por encontrarse cada uno de ellos más cerca
de los productos de partida.

A
C
B
M
D
F
E
PRODUCTO FINAL
G
I
H
N
J
L
K

PRINCIPIOS GENERALES PARA LA FORMULACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.

Estos principios fueron enunciados por Corey:

1º) Los diferentes elementos implicados en la solución de un problema sintético no son

estrictamente separables.
 8

2º) Por lo general pueden generarse un número muy grande de caminos posibles para la
síntesis de moléculas complejas. Los productos de partida, para cualquiera de los caminos,
deben ser substancias fácilmente asequibles.

3º) Estos posibles caminos sintéticos se elaboran reconociendo ciertas unidades estructurales
(SINTONES) en la molécula, las cuales pueden unirse otra vez por medio de reacciones
conocidas o concebibles.

Los sintones pueden ser fragmentos tan pequeños como un protón o tan grandes como
una molécula compleja aunque por lo general son estructuras incompletas “Ideales” que
necesitan una posterior elaboración mental.

4º) Existen criterios definidos, aunque no absolutos, con los que juzgar los méritos o ventajas
de los posibles caminos alternativos:

a) Que la probabilidad de lograr el cambio deseado en cada uno de los pasos sea elevada y
de aquí la necesidad de minimizar las reacciones competitivas lo que supone la
introducción de controles que excluyan las reacciones no deseadas.

b) Deben existir caminos alternativos para lograr el mismo efecto, sobre todo si alguno de
los pasos es aleatorio.

c) A ser posible, las operaciones químicas de cada uno de los pasos individuales de la
secuencia sintética deben ser reacciones de las cuales se conozca su mecanismo y alcance
aunque en algunos casos conviene intentar síntesis empleando nuevas reacciones si con
ello resulta una gran simplificación o si no existe otra alternativa.

METODOLOGIAS EN LA ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.

1º) El químico debe conocer y familiarizarse con los más pequeños detalles estructurales de la
molécula (uso de modelos moleculares). El encontrar la perspectiva adecuada puede
simplificar enormemente la síntesis de una molécula determinada. Por ejemplo la síntesis de
alcaloides del opio, como por ejemplo la Morfina se simplifica reconociendo en el mismo la
unidad de bencilisoquinoleína:
 9

OH

O
H
HO H
N
H
H
N
CH 3 N
H
Morfina
Otro ejemplo es la síntesis del Longifoleno cuya estructura y comportamiento frente a
algunos ácidos parecen desconcertantes:

HCl H
Cl

A B
Sin embargo estos resultados resultan comprensibles si, con la ayuda de los modelos
moleculares, nos damos cuenta de que en realidad se trata de un derivado del
biciclo[2.2.1]heptano:

HCl

Cl

A B

H Cl

2º) En el caso de productos de origen natural deben conocerse todos los antecedentes
químicos incluídos los trabajos de degradación que llevaron a la elucidación de su estructura
y su comportamiento en diferentes condiciones.

3º) Para la elaboración de un plan de síntesis debe procederse en sentido inverso al que en la
práctica se seguirá en el laboratorio, es decir, se empieza por el producto final y se va
retrocediendo hasta los posibles productos de partida. Para ello se hace una disección o
 10

degradación mental de la estructura a sintetizar y se procede análogamente con las diferentes

partes hasta generar una secuencia de productos intermedios que van desde el producto final
a los de partida (ANALISIS RETROSINTETICO).

E .........

F .........

G .........

H .........

Sin salirse de esta regla de oro, Corey considera que existen dos aproximaciones extremas
para la elaboración de un plan de síntesis:

a) LA APROXIMACIÓN INTERMEDIA = METODO DE ASOCIACIÓN DIRECTA +

ANALISIS RETROSINTÉTICO.

b) MÉTODO LOGÍSTICO.

En el método de la ASOCIACIÓN DIRECTA el quimico reconoce directamente en la

molécula una serie de sintones que pueden ser colocados apropiadamente mediante
reacciones conocidas:

CH 3 CH 3 H 3C
reacción de
H 3C CH 2 N NO 2 + HCHO + (CH 3)2NH
CH 3 Mannich H 3C
NO 2

El método de la APROXIMACIÓN INTERMEDIA implica el reconocimiento de una relación

entre una unidad importante en la estructura de la molécula a sintetizar y una estructura que
corresponde a una substancia química conocida o potencialmente asequible.
 11

Ejemplo: Planteamiento de la síntesis de la Patulina:

O
O γ-Iliden-α,β-butenolida

O OH

PATULINA

O O
O O HOOC

CHO
O OH HO HO CHO

HOCH2 C CH COOH HOCH2 C O + COOH

CHO CHO

HOCH2 C O HOCH2 H + O
CHO OHC

HCHO + H H

Aunque toda esta elaboración exigió un análisis lógico, el diseño del plan de síntesis
representa un ejemplo típico de la aproximación intermedia ya que se reconoció de entrada
en la molécula de Patulina, como unidad crítica e importante, una -iliden- -butenolida la
cual se relacionó con un ácido propargilidenacético pues este tipo de compuestos dan
fácilmente butenolidas si su configuración es la adecuada. Con ello el punto de partida de la
síntesis quedó en gran parte determinado y se eliminaron otras soluciones o caminos
alternativos.

METODO LOGÍSTICO: El punto central de esta metodología es un análisis racional y

penetrante de la estructura molecular de la substancia a sintetizar (Corey). Este análisis lleva a un
conjunto de estructuras que pueden convertirse en la de partida en un solo paso. Cada una
 12

de estas estructuras, analizada con detalle, da lugar a un nuevo conjunto de estructuras

asequibles que se pueden convertir en la original en un único paso. Este proceso aplicado
repetidas veces a cada intermedio hasta obtener productos de partida fácilmente asequibles,
genera un conjunto de posibles caminos sintéticos alternativos.

I1 I2 I3 Ii

I31 I32 I33 I3j

I321 I322 I323 I32k

 13

En el esquema siguiente se muestra la aplicación de este método para generar vías de

síntesis para la molécula de la patulina:

O
O

O OH

O COOH
O COOH O
O

CHO CHO O OH
HO HO

O
COOH OH

Con este proceso hemos generado tres posibles vías de síntesis para la Patulina y
posteriormente habría que evaluar los méritos, ventajas y probabilidades de cada uno de
ellos (número de pasos, asequibilidad de las sustancias de partida, posibilidad de empleo de
reacciones conocidas que transcurren con buenos rendimientos, etc.).

Contrariamente a los otros métodos, aquí el análisis no se ha condicionado a ningún

producto de partida.
 14

CONSIDERACIONES ESTEREOQUÍMICAS.

Una simplificación del problema estereoquímico puede consistir en eliminar todos los
centros de quiralidad y planear una síntesis del modo más estereoselectivo posible, para lo
cual ha de tenerse en cuenta no sólo la configuración de cada centro quiral sino la influencia
de unos centros quirales sobre otros. Si esta influencia no existe (porque están distantes) se
puede simplificar el problema partiendo de unidades estructurales que incluyan los centros
quirales con la configuración adecuada.

R H 1
R H R H 1R H
+
ZHN COY H2N COX ZHN N COX
O H

R H 1R H
desprotección
H 2N N COOH
O H
A veces es posible emplear grupos funcionales remotos como sintones control, como es el
caso de la ciclopropanación de Simmons-Smith en la que un grupo hidroxi permite efectuar
la ciclopropanación de modo estereoselectivo por coordinación del grupo hidroxi con la
especie carbenoide:

I2CH 2/ Zn.Cu
éter
OH OH

CONSIDERACIONES DE SIMETRIA.

El reconocimiento de una simetría en la molécula puede ser de gran utilidad como es el caso
del escualeno:

C 15

C 15

Escualeno
 15

Aunque en realidad su síntesis no se efectuó por dimerización (C15 + C15) sino por
adición de dos unidades C11 a una unidad central C8 (C11 + C8 + C11).

La consideración de la simetría en la molécula de (+)-α-onocerina reduce el problema de

crear ocho centros quirales a solamente cuatro:

H
OH
H H
COOH
H
H

HO
HO H H
H H

(+)- α -ONOCERINA
 16

TEMA 2.

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SÍNTESIS ORGÁNICA II.

TÉCNICAS DE CONTROL EN SÍNTESIS ORGÁNICA:

a) INTRODUCCIÓN DE GRUPOS DE ACTIVACIÓN.

b) INTRODUCCIÓN DE GRUPOS PROTECTORES.

c) UTILIZACIÓN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN

INVERSIÓN DIPOLAR.

a) GRUPOS DE ACTIVACIÓN: La introducción de grupos de activación supone aumentar

la reactividad del grupo funcional mediante la transformación en un derivado adecuado:

R-G + Nu R-Nu + G

G= OH, NH2 , COOH

En estos casos el grupo G tiene poca capacidad para actuar como grupo saliente. La
estrategia consiste en convertir al grupo G en un derivado de un heterociclo que sea poco
básico y, en consecuencia, aumentar su capacidad para actuar como grupo saliente:

Nu
Het(1) + R-G Derivado-Het(1) R-Nu + Het(2)

La fuerza dirigente del proceso es la mayor estabilidad del sistema heterocíclico final
frente al inicial.

a.1) SISTEMAS DE ACTIVACIÓN DEL GRUPO HIDROXILO.

a.1.1) Sales cuaternarias de piridinio.

R1-OH/ base NuH

R1Nu + HBF4 +
1
N X N OR N O
2
R2 R R2
BF4 BF4
 17

a.1.2) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-metilbenzotiazolio.

CH 3 CH 3
N R1-OH/ base N NuH
Cl OR 1
S Ad-E S
BF 4 BF 4

CH 3
N
R1Nu + HBF4 + O
S

a.1.3) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-etilbenzoxazolio.

Et Et
1 1
R OH N R N
+ Cl O + O
2
R COOH O 2
R O
BF 4

Esta reacción transcurre a través del siguiente mecanismo:

Et Et 1R
1 R2
R OH N Ad N O
+ Cl O
2
R COOH O O Cl OH
BF 4
Et R1 Et
N O 1
R N
R2 -CO
O + O
O O O 2
R O

a.1.4) 5-Cloro-1-feniltetrazol: Este reactivo permite la activación del grupo hidroxi de un

fenol pudiéndose así convertir en un areno:
 18

Ph
Ph N N
OH Cl N O
+ N N N
N N
R R

Ph
O N
H2/ Pd
+ N
N N
H
R

a.2) ACTIVACIÓN DEL GRUPO AMINO: Sales de 2,4,6-trifenilpiridinio. Con estos

reactivos se puede convertir una amina primaria en una sal de alquilpiridinio que supone un
sistema de activación del grupo amino:

Ph Ph

Ar-CH 2-NH 2 + ClO 4 ClO 4

Ph N Ph Ph N Ph
H CH 2-Ar

Ph

NuH
Nu-CH 2-Ar +
Ph N Ph

NuH: PhOH, PhSH, Ph3P, RCOONa, N , X N H

1
R

a.3) ACTIVACIÓN DEL GRUPO CARBOXILO.

a.3.1) N,N’-Carbonildiimidazol (Reactivo de Staab): El grupo hidroxi de un ácido

carboxílico se puede activar convirtiendo el ácido en un acilimidazol con el reactivo de Staab.
En definitiva, el grupo hidroxi se sustituye por el grupo imidazoílo que es un buen grupo
saliente
 19

CO 2
N N
R-COOH + N N +
N N N N
O H
O R
R1NH 2 N
R NHR 1
+
N
O
H

La formación del acilimidazol transcurre a través del mecanismo siguiente:

O OH
R + N N N N
N N N N
OH O
O COR

O O CO 2
N N N
N O
+ O N
N R N N
R
H O O
O R
Este procedimiento se utiliza en síntesis de péptidos.

a.3.2) Disulfuro de 2,2’-dipiridilo: Util en síntesis de péptidos con 96% de rendimiento y

elevada pureza óptica

O R1

H R1 O C C NHX
Ph3P/ Cl2CH 2 Ph3P H R2NH 2
+ N C COOH
H 25 ºC S N
N S S N X

H R1 NHR 2
+ Ph3P=O +
N C
H N S
X O
H
 20

La fuerza dirigente del proceso, desde el punto de vista termodinámico, es la gran

estabilidad del óxido de trifenilfosfina y de la 2-tioxopirimidina.

a.3.3) 2-Clorosacarina: Este reactivo, que se prepara a partir de la sacarina, permite

efectuar la síntesis de péptidos en condiciones muy suaves lo que evita la racemización.
Además la sacarina , que es un producto secundario de la reacción, se puede recuperar y
reutilizar:

R1
O Cl O
ZHN C COOH O
PCl 5 H
N H N N
S S Cl 2CH 2/ 0 ºC S NHZ
O O O O O O R1
sacarina

R2
O
H2N C COOH R1 R2
H
ZHN C C N C COOH + N H
H H H S
O
O O

a.3.4) Esteres de 2-tiopiridina: Los esteres de 2-tiopiridina suponen una activación del
grupo carboxi y esta activación se usa en la preparación de lactonas:

O
+ (CH 2)n-OH
N SH X N S

X= OH, Cl, RO O (CH 2)n-OH

N S N S N S
H H
O (CH 2)n-OH O (CH 2)n-O O (CH 2)n
O
n= 5-14

xileno O
+ (CH 2)n
reflujo
N SH O
 21

b) PROTECCIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES (FUNCIONALIDAD LATENTE):

La protección de grupos funcionales puede actuar a dos niveles:

1) ESTÁTICO: Se protege el grupo funcional durante la síntesis y no se altera la

reactividad del sistema.

2) DINÁMICO: Protege el grupo funcional y aumenta la reactividad del sistema.

PROTECCIÓN A NIVEL ESTÁTICO: En la elección del grupo protector hay que tener en
cuenta las siguientes consideraciones:

a) Naturaleza del grupo funcional que se desea proteger.

b) Condiciones experimentales para llevar a cabo la protección.

c) Condiciones experimentales en las que el grupo funcional va a estar protegido.

d) Condiciones experimentales en las que se va a efectuar la desprotección.

b.1. PROTECCIÓN DE ALCOHOLES: El grupo hidroxilo se puede proteger

regioselectivamente debido a su distinta reactividad que sigue la secuencia: 1º>2º>3º;
ecuatoriales> axiales.

Las reacciones más importantes de este grupo son las debidas a su carácter nucleofílico y a
su carácter ácido. La protección del grupo hidroxi hace desaparecer esta última. El grupo
hidroxi se puede proteger en forma de éter o de ester:

R-O-R 1

R-OH

RO-CO-R 1
 22

La protección en forma de éter se usa para trabajar en condiciones básicas, con hidruros
metálicos complejos, organometálicos o con nucleófilos en general. Para llevar a cabo la
protección en forma de éter no se usan grupos alquilos sencillos debido a la dificultad de
romper (desprotección) la unión éter. Hay que hacer uso de éteres que se puedan
desproteger fácilmente.

REACTIVOS PARA LA PROTECCIÓN DE ALCOHOLES EN MEDIO ACIDO: FORMACION

DE CETALES.

b.1.1) Dihidropirano. La protección en forma de derivados de tetrahidropiranilo (cetal) se

lleva a cabo para trabajar en condiciones básicas o en presencia de nucleófilos:

H 3O O
R-OH + H +
R-OH H
O OR O (CH 2)3CH 2OH

Los disolventes más usados para efectuar la protección son cloroformo, éteres y DMF y como
ácidos se usan HCl o APTS.

b.1.2) 2-Metoxipropeno. Este reactivo permite la protección de alcoholes en forma de

cetales y tiene la ventaja, con respecto al anterior, que la desprotección se realiza en
condiciones más suaves:

CH 3 CH 3 H 3C
H H 3O
R-OH + RO OCH 3 R-OH + CH 3OH + O
OCH 3 CH 3 H 3C

b.1.3) Etilviniléter. Tiene unas características similares a la protección descrita en el caso

anterior:

H H
H H 3O
R-OH + RO OC 2H 5 R-OH + C 2H 5OH + O
OC 2H 5 CH 3 H 3C
 23

REACTIVOS PARA LA PROTECCIÓN DE ALCOHOLES EN MEDIO BASICO: FORMACIÓN

DE ÉTERES.

Si el grupo funcional que se desea proteger, u otros grupos funcionales de la molécula, se

pueden alterar en medio ácido la protección se puede realizar en medio básico con los
procedimientos que se indican a continuación:

b.1.4) Clorometilmetiléter:

NaOEt
ROH + CH 3OCH 2Cl ROCH 2OCH 3

H3O
ROH + CH 3OH + HCHO

b.1.5) Cloruro de trifenilmetilo (Cloruro de tritilo):

py HOAc ac.
R-OH + ClCPh3 RO-CPh3 R-OH + HOCPh3
reflujo

En este caso, se puede ejercer un control regioselectivo ya que el cloruro de trifenilmetilo

(tritilo) solo reacciona con alcoholes poco impedidos:

H H
N N
HO Ph3CO
N O N O
O CPh 3Cl/ py O

HO OH HO OH

b.1.6) Cloruro de bencilo o alilo. Los éteres bencílicos son estables en medio básico, frente
a agentes oxidantes (peryodatos o tetraacetato de plomo) y en medio ácido débil:

KOH H2/ PtO2 ó

R-OH + CH 2PhCl RO-CH 2Ph R-OH + PhCH 3
Na/ NH3(l)
 24

Cl RO
NaEtO Kt BuO/ DMSO
R-OH +
H H isomerización

H3O
RO-CH=CH-CH 3 R-OH + CH 3CH 2CHO

b.1.7) Cloruros de trialquilsililo: Los sililéteres son estables frente a algunos agentes
oxidantes (óxido de Cr(VI), por ejemplo), frente a reductores suaves y en condiciones de
hidrogenolisis, pero se rompen en condiciones hidrolíticas y con nucleófilos. Los
trialquilsililéteres se preparan según los procedimientos que se indican a continuación y en
ocasiones su formación se cataliza con trazas de imidazol:

py (CH 3)3SiNHSi(CH 3)3

R-OH + Me 3SiCl RO-SiMe 3 R-OH
py

n
DMF/ Imidazol (trazas) Bu 4NF/ THF
R-OH + t
Bu(CH 3)2SiCl ROSi(CH 3)2t Bu R-OH

Sit Bu(CH 3)2

N
N HO-R
N
N H
H

PROTECCIÓN EN FORMA DE ESTERES.

Se usa sobre todo en procesos de oxidación. Los alcoholes no impedidos se protegen como
esteres en condiciones normales y el ester elegido está en función de las condiciones para
llevar a cabo su desprotección:

N O N
R-OH + RO +
N 1 N
R
1 H
R O

En algunos casos la reacción de acilación es regioselectiva:

 25

Ph O N Ph O
HCCl 3/ reflujo
O + O
HO N HO
HO O
Ph O
OCH 3 O OCH 3
Ph

78%

En algunos casos la protección se lleva a cabo con el 2,2,2-tricloro- o con el 2,2,2-

tribromoetoxicarbonilo (Tceoc y Tbeoc) ya que la desprotección de los esteres
correspondientes se lleva a cabo en condiciones muy suaves:

O O
HCCl 3/ py
R-OH + X3CCH 2O X3CCH 2O
Cl OR
X= Cl ó Br

X
Zn/ HOAc
R-OH + CO 2 + HX +
X
Los esteres de trihaloetilo son estables frente a ácidos y frente a algunos agentes oxidantes
como el óxido de cromo (VI), por ejemplo.

Si el grupo hidroxi está muy impedido se puede favorecer la acilación de dos maneras:

a) Aumentando la reactividad del grupo hidroxi convirtiéndolo en el alcóxido.

b) Aumentando la reactividad del agente acilante mediante el empleo de anhídridos

mixtos :

O
R R 1OH
F3C-COOH + R-COOH O R-CO 2R 1 + F3CCOOH
F3C
O
o bien usando la DCC (diciclohexilcarbodiimida) para efectuar la esterificación:
 26

N C N + R-COOH N C N
H O R HO-R 1
DCC
O

R-COOR 1 + N C N
H O H

DCU

b.2) PROTECCIÓN DE DIOLES.

b.2.1) Como cetales o acetales cíclicos: Los cetales y acetales cíclicos son estables frente a
bases, nucleófilos, hidruros y oxidantes y se desprotegen por hidrólisis ácida:

R R1
R R1 H3C H
+ O O O
HO OH H3C
H3C CH 3

R R1 H3C H R R1
+ O
HO OH H3C O O
H3C CH 3

Se pueden usar también el acetaldehído, el benzaldehído o el dimetilacetal de la acetona.

b.2.2) Como anhídridos cíclicos: Esta protección se realiza con el carbonildiimidazol

(reactivo de Staab) o con un ester del ácido carbónico:

R R1
1
R R
O O
HO OH N C N
N N
O O

o (EtO)2C=O
R R1 R R1

HO OH O O

O
 27

b.3) PROTECCIÓN DEL GRUPO CARBONILO.

b.3.1) Protección como cetales. Reactivos:

b.3.1.1) Glicoles. El carbonilo se protege para evitar el ataque de nucleófilos y la protección

se suele efectuar como cetal o acetal siendo el etilénglicol el glicol más usado para dar
derivados de dioxolano. Los cetales son estables frente a hidruros metálicos complejos,
compuestos organometálicos o frente a nucleófilos en general:

R H anh. R
H3O
+ O O O O
1 1
HO OH R R
R R1
Si la desprotección no se puede realizar en medio ácido se puede proteger con:

b.3.1.2) Haloglicoles. Los cetales así formados son estables en condiciones neutras y alcalinas
y se pueden desproteger en condiciones reductoras:

R BrCH 2 O R R
H anh. Zn/ THF
O + BrCH 2-CHOH-CH 2OH O
1
R O R1 1
R

R H anh. R OCH 2CCl 3 Zn/ THF R

O + 2 Cl3C-CH 2OH O + CH 2=CCl 2
1
1
R R OCH 2CCl 3 1
R

b.3.1.3) 2-Mercaptoetanol: El tiocetal formado se puede desproteger en condiciones

hidrolíticas o por hidrogenolisis:

R O R HgCl 2/ HOAc/ KOAc R

H anh. O
O + HS-CH 2-CH 2OH
1
R o BF 3 S R1 ó Ni Raney/ HOAc/ KOAc 1
R

b.3.2) Protección en forma de otros grupos funcionales.

b.3.2.1) Protección como oxima: Presenta el inconveniente de que la desprotección en medio

no ácido solamente se puede llevar a cabo en algunos casos como el siguiente:
 28

R R CH 3 Cr(II) R
Ac2O
N-OH N O O
1 1 1
R R O R

b.3.2.2) Protección como ilidéncompuesto: La protección es una condensación de

Knoevenagel y la desprotección se efectúa por hidrólisis básica en condiciones relativamente
suaves:

Ar CN Ar CN NaOH ac Ar
piperidina
O + O
R CN R CN 50 ºC R

b.4) PROTECCIÓN DEL GRUPO AMINO

Las propiedades del grupo amino que pueden interferir son: su carácter nucleófilo y su
carácter ácido y básico. La mayoría de los grupos amino se protegen como amidas o como
carbamatos que se puedan “romper” en condiciones lo más suaves posible:

py X3C
desprotección
R-NH 2 + (X3C-CO) 2O O R-NH 2
X= F, Cl RHN

Condiciones de desprotección: Ba(OH)2; NaCO 3H; NH 3 ac.; HCl ac.; NaBH4/MeOH

Otros procedimientos habituales para efectuar la protección y desprotección del grupo

amino se resumen en el esquema siguiente:
 29
t
BuO O OtBu
R-NH2 + R-NHCO2 tBu
O O

H3 C
TFA o HCl
R-NH 2 + CO 2 +
H3 C

O O
R-NH2 + Cl3 C-CH2 -O Cl3 C-CH2 -O
Cl NH-R

Cl
Zn/ HOAc
R-NH 2 + CO 2 +
Cl

O O
R-NH 2 + Ph-CH 2-O Ph-CH 2-O
Cl NH-R

HBr/ HOAc
R-NH 2 + Ph-CH2Br + CO2

H 2/ Pd
R-NH 2 + Ph-CH3 + CO2

O O

R-NH 2 + N CO 2Et N R

O O
O
H
NH 2-NH 2.H2O N
R-NH 2 +
N
H
O

O O
R-NH 2 + Ph Ph
Cl NH-R

a) iBu 2AlH/ baja Tª

R-NH 2 + PhCHO
b) H 3O
 30

b.5) PROTECCIÓN DEL GRUPO CARBOXILO. Se puede proteger solo el hidroxilo o el

hidroxilo y el carbonilo.

b.5.1) Protección del hidroxilo en forma de ester: La protección más usada es la

esterificación y el ester usado debe de ser aquél que suponga una etapa de desprotección
compatible con la naturaleza del compuesto.

O H 3O
NaOH ac
R R1-OH + RCOONa RCOOH
1
OR

O
H2/ cat.
R RCOOH + ArCH 3
OCH 2Ar

O
H 3O
R RCOOH + R 13C-OH
OCR 13

O
Zn/ HOAc ac.
R RCOOH + CH 2=CCl 2 + HCl
OCH 2CCl 3

Los esteres más usados son los bencílicos, los derivados de alcoholes terciarios y los
de trihaloetilo, puesto que son los que se desprotegen en condiciones más suaves.

b.5.2) Protección simultánea del hidroxilo y carbonilo: Normalmente esta protección se

realiza transformando el grupo carboxilo en un sistema heterocíclico:

O HX X H 3O
R + R RCOOH
OH HY Y

b.5.2.1) Protección como 2-oxazolina: La construcción del sistema heterocíclico se efectúa por
reacción con un aminoalcohol:
 31

O H 2N N
H H 3O
R + R RCOOH
OH OH O

La reacción de un ácido carboxílico con una aziridina conduce a una acilaziridina que por
tratamiento posterior en medio ácido proporciona el sistema heterocíclico de 2-oxazolina que
constituye la protección del grupo carboxi. La desprotección se lleva a cabo por hidrólisis
ácida:

O O O H
+ H
R R R
N
OH H N N

H
O O
H3O
R R RCOOH
N N

b.5.2.2) Protección como 5-oxazolona: La protección se realiza con una -aminoácido que
conduce a la formación del anillo de oxazolona:

O O O
a) Cl2S=O H 3O
R + R RCOOH
b) Ac 2O
OH H 2N COOH N

La reacción transcurre del modo siguiente:

H
O O O O O O
Cl2S=O Ac2O
R R R O R
OH Cl N N
H
H 2N COOH
 32

c) UTILIZACIÓN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN

INVERSION DIPOLAR (UMPOLUNG).

Como dijimos anteriormente, la protección puede alterar la reactividad del grupo funcional
protegido cambiando la polaridad del grupo funcional (INVERSION DIPOLAR), por
ejemplo. Aunque el concepto de inversión dipolar es relativamente reciente, en realidad se
encuentra implícito en reacciones tan antiguas como la condensación benzoínica. El
intermedio carbaniónico que interviene en esta reacción es un equivalente sintetico del
benzoílo con inversión de la polaridad:

O Ph Ph OH
CN
Ph Ph CN <> Ph C O
H HO O

c.1) EQUIVALENTES SINTÉTICOS DEL CARBONILO CON INVERSIÓN DIPOLAR:

c.1.1) Los éteres y tioéteres enólicos metalados son equivalentes sintéticos de un carbonilo
nucleófilo:

OCH 3 SCH 3
o <> CH 3 C O
Li Li
Estos reactivos se preparan a partir del correspondiente éter o tioéter enólico con un
organolítico y se comportan como nucleófilos. Se pueden utilizar para la síntesis de otros
compuestos carbonílicos o de compuestos α-hidroxicarbonílicos:

R-X OCH 3 H 3C
H 3O
O
R R

OCH 3 t
BuLi OCH 3

H Li

H 3O

LiO HO
OCH 3 O
O
 33

Las sales de litio de los éteres enólicos β,γ-insaturados son equivalentes sintéticos de
compuestos carbonílicos β,γ−insaturados:

OCH 3 t OCH 3
BuLi
<>
H Li O

c.1.2) α-Litioaldiminas: Estos reactivos se preparan a partir de un isonitrilo y un

organolítico:

N R
1 1 <> 1
R N C + R Li R R C O
Li
y presentan unas aplicaciones sintéticas similares a las del caso anterior:

R2-X N R O
1 H 3O 1
R R
2
R R2
N R
1
R
Li
O N R O
1 H 3O 1
R R
OH OH

c.1.3) Los alcoxi- y ariloximetilénfosforanos se pueden emplear en procesos de Wittig y

son equivalentes sintéticos de un carbonilo nucleófilo:

B/disolv.
ROCH 2Cl + PPh3 ROCH 2-PPh3

ROCH -PPh3 ROCH =PPh3 <> H C O

ROCH -PPh3 ROCH =PPh3 + R1CHO

1 H3O H CH 2R1
ROCH =CH-R
O
 34

c.1.4) Las sales de litio del etiltiometiletilsulfóxido son equivalentes de un grupo formilo
con inversión de la polaridad y se emplean para la síntesis de compuestos carbonílicos o de
compuestos 1,4-dicarbonílicos:

EtS EtS
LDA
Li <> H C O
Et S THF/ 20 °C Et S
O O

EtS Et EtS Et Et
EtI a) LDA/ THF HgCl 2/ H3O
O
b) nBuBr n n
Et S H Et S Bu Bu
O O
EtS
Li
Et S
O
a) O
O
H
b) HgCl 2/ H3O O

c.1.5) Igual que en el caso anterior, las sales de litio del bis-feniltiometano son
equivalentes de un carbonilo nucleófilo y se pueden utilizar para efectuar la síntesis de
aldehídos o cetonas:

PhS PhS PhS H

LDA EtI
Li
PhS PhS PhS Et

TFA ac.
CH 3CH 2CHO

OH
n PhS C (H)Ph
a) BuLi TFA ac. PhCH 2 Et
b) PhCHO
PhS Et O
Los equivalentes sintéticos cíclicos se estudiarán en un tema posterior.
 35

c.2) EQUIVALENTES SINTÉTICOS DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS SIN

INVERSIÓN DIPOLAR.

Con estos equivalentes sintéticos se pueden introducir restos vinílicos, arílicos o terciarios
por lo que se complementan con los equivalentes sintéticos con inversión dipolar. Sus
aplicaciones sintéticas se resumen en el esquema siguiente:

O O
a) RMgX/ HMPA
H C O <> R
N H b) H 3O H
CH 3

O a) RMgX O
CH 3 C O <> R
b) H 3O
N CH 3 CH 3
CH 3

N H3O reflujo O
RMgX N
H C O <> R
N N R H
O OMgX

O RMgX O
C=C C O <>
N N R
MgX

O
R1-X O a) NaBH4
b) H 3O H R
N R
R1
R1
 36

TEMA 3.

FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO I.

PANORÁMICA DE LA FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-

CARBONO.

Las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono se pueden agrupar en cinco tipos:

a) Reacciones de adición.

b) Reacciones de sustitución.

c) Reacciones de cicloadición.

d) Inserción de carbenos y especies carbenoides.

e) Reacciones radicálicas.

a) REACCIONES DE ADICIÓN

a.1) Reacciones de adición nucleófila (AdN) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o

conjugados (C=C o C=C-C=Z).

a.2) Reacciones de adición electrófila (AdE) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o

conjugados (C=C o C=C-C=Z).

b) REACCIONES DE SUSTITUCIÓN

b.1) Reacciones de sustitución nucleófila (SN). Estas reacciones se pueden representar de

modo general:

Y-C i + Cj-X C i-C j + Y-X

Los nucleófilos más usados son:

1) Aniones enolato
2) Enaminas
3) α-Tiocarbaniones
4) Carbaniones derivados de sistemas heterocíclicos
 37

El electrófilo (Cj-X) ha de ser 1º, 2º, alílico o bencílico

b.2) Acoplamiento de compuestos organocúpricos y organometálicos de níquel que permiten

introducir radicales vinílicos, arílicos y terciarios. Estos procesos son referibles a la reacción
de Wurtz.

ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS CON GRUPOS METILENO ACTIVADOS.

La formación del nucleófilo se puede esquematizar del modo siguiente:

+ B BH +
H Z Z Z

El grupo Z ejerce un efecto estabilizante y si Z= O estamos en el caso de los aniones

enolato:

R-X
+
O O R O OR

C-alquilación O-alquilación

En estas reacciones el resto R puede ser alquílico (primario o secundario), alílico o

bencílico. El grupo saliente X, puede ser un haluro, tosilato, brosilato,
trifluorometanosulfonato.....etc..

Es importante en este tipo de reacciones, tener en cuenta el pKa del compuesto orgánico y
el pKa del ácido conjugado de la base. Los sustituyentes en posición α con relación al
carbanión ejercen un efecto estabilizante según la secuencia siguiente:

O
NO 2 > R > SO2R > CO 2R , C N > SOR > Ph >>> R

La formación de los iones enolato implica los siguientes equilibrios:

 38

CH 2(CO 2Et)2 + B BH + HC(CO 2Et)2

HC(CO 2Et)2 + SH S + CH 2(CO 2Et)2

De esto se deduce que hay que elegir cuidadosamente la base y el disolvente (SH) para
obtener la máxima concentración de anión enolato. Así pues, las reacciones han de realizarse
en medios rigurosamente anhidros y el disolvente no debe de ser más ácido que el ácido
conjugado de la base empleada.

Consideremos a continuación los diferentes sistemas base/disolvente y su estado de

agregación.

SISTEMA BASE/DISOLVENTE CARACTER DE AGREGACION

NaRO/ROH Disolución homogénea

NaRO/éter, benceno o DME Disolución homogénea

K o Na o NaH/éter, benceno o DME Suspensión

NaNH2/NH3(l) Disolución homogénea

NaNH2/benceno, n-pentano Suspensión

LiEt2N/DME Disolución homogénea

NaPh3C/éter, benceno o DME Disolución homogénea

LiPh3C/éter, benceno o DME Disolución homogénea

KPh3C/éter, benceno o DME Disolución homogénea

nBuLi/THF o n-hexano Disolución homogénea

PhLi/THF o n-hexano Disolución homogénea

tBuLi/THF o n-hexano Disolución homogénea

El DME es el disolvente más adecuado para efectuar alquilaciones ya que permite

trabajar en disolución homogénea con disoluciones 1M de NaRO o MR y es de bajo punto de
 39

ebullición por lo que es fácil de eliminar. Además no posee hidrógenos ácidos y exalta la
reactividad de la base por su capacidad de solvatación del contraión metálico.

1) RELACIÓN ENTRE LA NATURALEZA DEL DISOLVENTE Y LA VELOCIDAD DE

REACCIÓN.

Los disolventes polares apróticos (DMF, DMSO, HMPA) aceleran los procesos de alquilación
lo cual se puede atribuir a que, en disolventes no polares, el anión enolato se encuentra como
par iónico asociado o como agregado de pares iónicos.

R O M R O M H R

R H R H O R
M
PAR IONICO
ASOCIADO AGREGADO DE PARES IONICOS

Los disolventes hidroxílicos provocan la disociación de pares y agregados iónicos por

solvatación de los iones:

δ
R O M R O HOR 1 1 δ δ R1
R
1
+ R OH + O M O
R H R H H H

Los disolventes polares apróticos solvatan en mayor extensión el catión destruyendo los
pares y agregados iónicos:

H3C CH 3
S
O

R O M H3C R O
+ S O + M
R H H3C R H

O
S
H3C CH 3
 40

2) INFLUENCIA DEL GRADO DE SOLVATACIÓN SOBRE LA REACTIVIDAD.

La energía de activación del proceso con el enolato solvatado es mayor que la

correspondiente con el enolato no solvatado ((Ea)s> (Ea)ns) lo cual implica que la velocidad
de la reacción será mayor cuanto menor sea la solvatación, por lo que los disolventes polares
apróticos aumentan la velocidad de la reacción de alquilación de enolatos.

Los procesos siguientes son algunos ejemplos de reacciones de alquilación de enolatos:

a) NaEtO/ EtOH
CH 2(CO 2Et)2 PhCH 2-CH(CO 2Et)2
b) PhCH 2Cl
85%

O O
a) NaH
Ph Ph
CH(CH 3)2 b)
Br

88%

a) NaH/ THF
t b) nBuLi (1 eq) t
BuCH 2COOH Bu CH COOH
c) nBuBr
n
d) H3O Bu
85%

PROBLEMAS QUE SE PRESENTAN EN LA ALQUILACIÓN DE ENOLATOS.

Estos problemas se pueden resumir en los puntos siguientes:

a) Competencia entre C- y O-alquilación

b) Proporción relativa de enolatos isómeros
c) Polialquilación

a) COMPETENCIA ENTRE C- Y O-ALQUILACIÓN: Los iones enolato pueden reaccionar

con electrófilos por el oxígeno y/o por el carbono:
 41

OE
O-alquilación
O O
E

O
C-alquilación E

A medida que aumenta la capacidad de X como grupo saliente aumenta la proporción de

C-alquilación:

O O

OEt + Et-X O-alquilación + C-alquilació

X I Br TsO EtSO
4 F3CSO 3

C-/ O-alq. >100 60 6.6 4.8 3.7

Lo cual está relacionado con la naturaleza del electrófilo:

a) Los electrófilos duros atacan al centro duro del enolato que es el oxígeno.
b) Los electrófilos blandos atacan al centro blando del enolato que es el carbono.

Esto se puede generalizar del siguiente modo:

Cuanto más próximo sea el proceso de la SN a un mecanismo SN1 mayor será la proporción del
producto de O-alquilación.

En la práctica la C-alquilación se favorece aumentando el carácter covalente del enolato.

Con este objetivo Taylor ha introducido los enolatos de Talio (I).
 42

O O
H3C Tl MeI/ benceno H 3C
CH CO 2Et reflujo CH CO 2Et
H3C
100%
O O O
i
i
PrI/ benceno Pr HBr 48% i
CO 2Et Pr
reflujo CO 2Et reflujo
Tl 96%

Desde el punto de vista de los factores estéricos se puede establecer que:

La proporción del producto de O-alquilación se favorece cuando se incrementan los impedimentos

estéricos sobre el carbono.

En cuanto a la naturaleza del disolvente se puede afirmar que:

Los disolventes polares próticos favorecen la formación del producto de C-alquilación debido a la
solvatación del oxígeno por formación de puentes de hidrógeno.

O
CH 3O Ph
MeI/DMSO Ph
+ Ph
Ph Ph
O Ph CH 3 Ph
50% 50%
Ph Ph
MeI/ t BuOH 4% 96%

b) FORMACIÓN DE ENOLATOS ISÓMEROS.

Un compuesto carbonílico no simétrico puede dar lugar a la formación de dos enolatos

isómeros:

O O O
H3C B H3C H3C
+

P.C.C. P.C.T.
 43

La composición de la mezcla viene determinada por factores cinéticos y termodinámicos.

En condiciones de control cinético la proporción de enolatos vendrá determinada por la
relación de las constantes de velocidad para su formación:

kA [A]
=
kB [B]

y en condiciones de control termodinámico por la constante de equilibrio entre ambos

enolatos, es decir, por su estabilidad relativa:

[A]
K =
[B]

La formación del enolato menos sustituido en condiciones de control cinético:

O O O
CH 3 B CH 3 CH 3
H3C H 2C H + H3C
H
CH 3 CH 3 CH 3

C.C. C.T.

Se puede explicar por un efecto α-estabilizante que supone un cierto grado de

solapamiento entre el orbital p en desarrollo del carbono nucleófilo incipiente y el orbital
π antienlazante del carbonilo. Si tenemos en cuenta que el impedimento estérico dificultará
este solapamiento y que aquél es mayor en el enolato más sustituido se puede concluir que el
efecto α-estabilizante será mayor en el enolato menos sustituido por lo que este se formará en
una mayor proporción en condiciones de control cinético.

CH(CH3 )2 CH3 CH3

H O H3 C O
H

Los enolatos derivados de enonas reaccionan regioselectivamente por la posición α con

electrófilos duros y blandos lo cual permite la introducción de grupos alquilo en posición α.
 44

CH 3I
O
B CH 3
O O
H

c) POLIALQUILACIÓN. El enolato alquilado puede experimentar alquilaciones adicionales:

CO 2Et CO 2Et CO 2Et

R-CH(CO 2Et)2 + + R
CO 2Et CO 2Et CO 2Et

°°°°°°° polialquilación

La polialquilación se puede minimizar con disolventes próticos hidroxílicos siempre que

estos disolventes sean compatibles con la base utilizada:

CO 2Et CO 2Et
R + EtOH R + EtO
CO 2Et CO 2Et

Esta reacción de polialquilación es particularmente importante con compuestos con

grupos metileno muy activados (NC-CH2-CO2C2H5) y con electrófilos duros.

TECNICAS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS EN LA ALQUILACIÓN DE

ENOLATOS.

a) ACTIVACIÓN REGIOSELECTIVA DE UNA DE LAS POSICIONES α.

Esta activación se puede conseguir con grupos carbetoxicarbonilo:

 45

O O O
CH 3 O OEt CH 3
NaEtO/ EtOH CO 2Et Na2B 4O 7/ Q
+
O OEt

O O O
CH 3 CH 3 CH 3
CH 3 CO 2Et CH 3
a) NaEtO/ EtOH HCl ac/ reflujo
b) MeI CO 2Et

o con grupos formilo:

O O O O
B
+ H H
OEt

O O O
a) NaEtO/ EtOH NaOH ac.
b) MeI H reflujo
CH 3 CH 3

La introducción de estos grupos es un proceso controlado cinéticamente y de esta manera

se produce la alquilación en el carbono menos sustituido.

Esta técnica es muy útil para introducir grupos metilo angulares en cetonas policíclicas,
produciéndose la reacción con el enolato menos estable que es el más reactivo:

Na
O O O Na O O
H H
K
HCO 2Et/ NaEtO KNH 2/ NH3(l)
éter/ 0-25 °C
H H H

O O
H 3C H 3C
CHO
MeI (1 eq) Cu(AcO) 2 ac H 3O NaOH ac
NH 3 (l) reflujo
H H
85%; 44% cis, 56% trans
 46

En el proceso de elaboración se emplea acetato de cobre (II) lo que facilita el aislamiento

del producto de alquilación como un complejo metálico que por posterior acidulación rinde
el compuesto alquilado.

b) BLOQUEO REGIOSELECTIVO DE UNA DE LAS POSICIONES α.

La introducción de grupos α-hidroximetilénicos impide la enolización en un sentido:

HCO 2Et/ NaEtO CHO CH-OH

EtOH
O O O

CH-XR X =NH, enamina

RXH/ H X =O, éter vinílico
O X =S, tioéter vinílico

A continuación se esquematiza una aplicación de esta técnica que permite la metilación

regioselectiva de la 1-decalona en la posición α más sustituída:

O O
H H
CHO
HCO 2Et H 3O
NaOMe/benceno
H H

O O
H H
CH-OH n
CH-S nBu
BuSH
APTS/benceno/
H reflujo-Dean-Stark H
O
H3C O
CHS nBu H 3C
a) Kt BuO KOH ac./ DEG
b) MeI/ t BuOH reflujo
H
H
78%, 50% de cada estereoisómero
 47

c) FORMACIÓN IRREVERSIBLE DE ENOLATOS ESPECÍFICOS.

Por estos procedimientos se evita el uso de bases y con ello las reacciones secundarias de
condensación aldólica y polialquilación y se asegura la regioselectividad en una de las
posiciones α. En este tipo de procedimientos se hace uso del hecho de que los enolatos
metálicos se equilibran fácilmente solamente en presencia de algún dador de protones como
un disolvente prótico o un exceso de cetona no ionizada. En consecuencia, si se puede
generar un enolato metálico determinado en un disolvente aprótico y en ausencia de cetona
no ionizada, el enolato retendrá su estructura y su estereoquímica por períodos de al menos
varias horas. En la práctica el procedimiento se complica por el hecho de que la equilibración
del enolato puede ocurrir una vez que se ha producido algo de cetona monoalquilada. Si la
velocidad de esta equilibración es comparable a la de la alquilación de enolato, se pueden
tener cantidades apreciables del producto de monoalquilación isómero.

H CH 3 n
C 4H9I n
(C 4H9)2HC CH 3 dialquilación (nC 4H9)2-HC CH 2-nC 4H9
n DME 0-25 °C B= enolato
C 4H9 O O O
Li 55% 12%

equilibración

(nC 4H9)2-CH n
n
C 4H9-H2C CH 2-nC 4H9
C 4H9I
CH 2
Li O O
6%

Esta complicación puede evitarse por la elección correcta del metal en el anión enolato y
por el uso de agentes alquilantes en concentraciones relativamente elevadas para
incrementar la velocidad de alquilación del enolato inicialmente formado. La velocidad de
equilibración de los enolatos se retarda con cationes metálicos como el litio, calcio, cinc y
magnesio que tienden a formar enlaces covalentes, o pares iónicos íntimos, con el anión
enolato. Aunque los enolatos de cinc y magnesio pueden usarse con agentes alquilantes muy
reactivos (yoduro de metilo por ejemplo), estos enolatos alcalino-térreos son relativamente
poco reactivos con agentes alquilantes a menos que se empleen disolventes muy polares
(HMPT, por ejemplo). Los enolatos de litio ofrecen el mejor compromiso para obtener
velocidades de reacción razonables con agentes alquilantes y al mismo tiempo poseer
velocidades de equilibración relativamente bajas.
 48

Procedimientos para la formación de enolatos específicos:

c.1) Reducción de enonas, α-halocetonas o α-acetoxicetonas con Li/NH3(l):

CH 3 CH 3 CH 3
Li/ NH3(l) n
C 4H 9I/ NH3 (l)
O éter/ t BuOH O O
H n H
Li C 4H 9

c.2) Empleo de trimetilsililenoléteres como precursores de enolatos metálicos:

H H
-H 2C Me 3SiCl/ H RM
+ RSiMe 3
O
OSiMe 3 OM

En este procedimiento hay que efectuar la separación de los enolatos de trimetilsililo

isómeros antes de generar el enolato metálico.

Me 3SiO LiO O

MeLi/ monoglime MeI

80%

c.3) Formación de enolatos metálicos vía acetatos de enol: Eligiendo las condiciones
adecuadas, se puede obtener el enolato más sustituído (PCT) o el menos sustituído (PCC):
 49

CH 3 OCOCH 3 OCOCH 3

OCOCH 3 +
APTS (C.C.)
O
60% 40%
A B
OCOCH 3 OCOCH 3

Ac2O/ APTS
+
Cl 4C (C.T.)
>90% <10%

Los enolatos del proceso cinéticamente controlado se separan por tratamiento con ácido
peracético formándose más rápidamente el epóxido de B y el acetato de enol A se separa por
destilación. Una vez obtenido el acetato de enol puro, el enolato de litio se prepara por
tratamiento con metillitio:

OCOCH 3 O
CH 3
a) MeLi (2.2 eq)/ DME
b) MeI/ DME

OLi
CH 3I
Li(CH 3)3CO +

c.4) Utilización de enolatos de Estaño y Aluminio:

La estrategia consiste en aumentar el carácter covalente del enolato para lograr los siguientes
objetivos: a) Favorecer la C-alquilación; b) Evitar la polialquilación y c) Evitar la
transenolización (equilibración).
 50

H
n 1
Bu3SnCl R R
n
OSn Bu3
2
R
H 2
R -X 1
1 R R
R R
O
OM (M= Li, MgX)

H
AlEt3 1
R R

OAlEt3 M

Una aplicación de estos procedimientos se esquematiza a continuación:

OSiMe 3 O
CH 3
MeLi MeI

Formación enolato Condiciones alquilación Prod. monoalq. Prod. dialq.

CH3Li DME/MeI(2 eq)/0ºC/1h 89% 3%

CH3Li/nBu3SnCl DME/MeI(2 eq)/0 ºC/1h 93% --

CH3Li/AlEt3 DME-HMPT/MeI(2 eq)/0 ºC/45h 94% --

ALQUILACIÓN VIA ENAMINAS.

1) Formación de enaminas: Stork introdujo el empleo de enaminas como procedimiento para

efectuar la C-alquilación. La formación de enaminas partir de aminas secundarias se puede
representar de modo general según el siguiente esquema:

H O NRR 1
1
C + RR NH + H2 O

(orden de reactividad) RR1NH = pirrolidina> morfolina> piperidina

CONDICIONES DE REACCION: K 2CO 3 anh. ó APTS/ destilación azeotrópica en benceno ó toluen

 51

El mecanismo de formación de las enaminas es diferente para aldehídos y cetonas:

O R R
C + RR1NH CH C N C C N OH
1 1
H HO R H R

"carbinolamina"

H2O + R
N
R1

O H R H
-H 2O destilación
C + 2 RR NH 1
CH C N + RR1NH
H H N R1 N R1
1
R R R
"aminal"

Otros procedimientos para la preparación de enaminas emplean tetracloruro de titanio

como catalizador y agente deshidratante o una trimetilsililamina como nucleófilo:

NR2
R-CH2 R1 TiCl4
2 + 6 R2 NH 2 R-CH + 4 R2 NH2 Cl + TiO 2
1
O R

1 NR2
R-CH2 R
+ R2 NSiMe3 R-CH + Me3 SiOH
1
O R

La alquilación de enaminas se puede producir en el carbono y/o en el nitrógeno:

CH 3I/ benceno
+ I
reflujo N N
N N H3C
CH 3

H3O H3O

O O

H CH 3
 52

La alquilación de enaminas posee una serie de ventajas con respecto a la alquilación de

enolatos:

a) Se evitan las reacciones secundarias de condensación aldólica.

b) No se obtienen productos secundarios de dialquilación.

c) El producto secundario de N-alquilación revierte al producto inicial después de la

hidrólisis por lo que se puede reciclar.

d) Cuando la cetona no es simétrica la alquilación tiene lugar regioselectivamente sobre el

carbono menos impedido debido a que la enamina con el doble enlace menos sustituido es la
más estable:

O N N
H3 C H3 C H3 C
APTS/ benceno
+ +
N reflujo
H
10% 90%

2) Competencia entre C- y N-alquilación:

Si el electrófilo es un derivado de alilo aumenta la C-alquilación debido a que el producto de

N-alquilación experimenta una transposición intramolecular al de C-alquilación. Los dos
productos de C-alquilación son iguales solamente si el resto alilo es simétrico.

H 3C H H 3C H
CH 3-CH=CH-CH 2Br
C-alquilación + Br
acetonitrilo/ reflujo H 3C N(CH 3)2
H 3C N(CH 3)2

H(CH 3)

Producto de N-alquilación

CH 3 CH 3
H 3O
H 3C CH=N(CH 3)2 Br H 3C CH=O
C(CH 3)H-CH=CH 2 C(CH 3)H-CH=CH 2

Producto de C-alquilación
 53

Stork modificó el procedimiento para que no se produzcan productos secundarios de N-

alquilación usando la sal magnésica de la enamina:

O
t benceno/ reflujo BrMgEt/ THF
(CH 3)2-CH + BuNH 2 (CH 3)2CH-CH N-t Bu
dest. azeotrópica
H

a) PhCH 2Cl
(CH 3)2-C CHO
b) H 2O
H3C H CH 2Ph
t
Bu 80%
H3C N
MgBr CH 3
a) CH 3-CH=CH-CH 2Br
CH 3 CH=O
b) H 2O CH 2-CH=CH-CH 3

71%

Además de los derivados halogenados se pueden usar como electrófilos olefinas activadas:

N O
H 3C H 3C CN
H 3O
+ CH 2=CH-CN

65%
3) Aplicaciones sintéticas.

3.1) Síntesis asimétricas de α-alquilciclohexanonas: En estos procesos la sal de litio de la

enamina, obtenida a partir de una amina ópticamente pura, asegura la estereoselectividad
del proceso por coordinación del litio con el haluro:

O H2N Ph N Ph
LiNiPr2
+ H H
THF/ -20 °C
O O
CH3 CH3
enantioméricamente pura

O
N Ph H
a) R-X
Li R
H
b) H3O
O

R-X CH3
 54

3.2) α-Alquilación de cetonas vía N,N-dimetilhidrazonas. La alquilación de N,N-

dimetilhidrazonas seguida de oxidación es otra alternativa a la alquilación de enolatos:

N-N(CH 3)2 N-N(CH 3)2 O

H 3C H 3C CH 3 H 3C CH 3
a) LiNiPr2/ THF NaIO 4
b) CH 3I MeOH/ H 2O

95%, 97% trans

3.3) Síntesis de compuestos 1,4-dicarbonílicos o β-hidroxicarbonílicos: La reacción de

enaminas con epóxidos o compuestos carbonílicos constituye una vía para la preparación de
compuestos 1,4-dicarbonílicos o β-hidroxicarbonílicos:

O O O
H2O oxidación
+ C C C C C
O
N HO
comp. 1,4-dicar-
bonílico

O
H2O
+ O C C
N HO
alternativa a la conden-
sación aldólica

ALQUILACIÓN DE α-TIOCARBANIONES.

El azufre posee orbitales d vacíos por lo que puede actuar como ácido de Lewis estabilizando
una carga negativa en posición α:

H
base R-X
S C S S

R H
reducción
S C R C

Este proceso está favorecido por la presencia de otros grupos que puedan estabilizar la
carga negativa (Z=S o C=C):

base
S CH 2 Z S CH Z
 55

a) Sulfuros de fenilalilo y alquenilo: Aplicaciones sintéticas.

Los sulfuros de fenilalilo se transforman fácilmente en carbaniones que se pueden alquilar:

Cl

Li
n PhS
PhS BuLi
THF/ -78 ºC

SPh

Li/ EtNH2

b) Sulfuros de ciclopropilo y fenilo. Aplicaciones sintéticas.

Los sulfuros de ciclopropilo y fenilo se adicionan regioselectivamente a enonas y el producto

resultante se puede convertir en una espirociclobutanona por tratamiento en medio ácido:

PhS
HO
O
H n
BuLi/ THF Li Ad1,2 HBF 4
SPh 0 °C SPh O

La apertura de las espirociclobutanonas aporta un carbono cuaternario según el proceso

esquematizado en el siguiente esquema:

Br Br

O Li
a) O O
SPh Br2/ Cl4C a) NaMeO/ MeOH
b) H BF 4 b) H 2O
 56

CO 2CH 3
n
Bu3SnH

CHBr 2
CO 2CH 3

CH(OCH 3)2 CHO

CO 2CH 3 CO 2CH 3
Ag NO 3 H 3O
MeOH

ALQUILACIÓN DE BISTIOCARBANIONES. APLICACIONES SINTÉTICAS.

Los carbaniones derivados de gem-ditianos obtenidos por los procedimientos que se indican
a continuación:

SH O S R n
BuLi S R
HCl (g)
+ R seco
H H THF/ -78 °C Li
SH S S

SH OCH 3 BF 3 S H n
BuLi S H
+
SH OCH 3 H hexano/ -30 °C Li
S S

presentan una gran variedad de aplicaciones sintéticas que se desarrollan a continuación:

1) Síntesis de cetonas cíclicas: En este caso el electrófilo es un derivado α,ω-dihalogenado:

S H Cl(CH 2)3I S H Cl n S Li Cl
BuLi

S Li THF/ -50 ºC S THF/ -70ºC S

S H2O/ HgCl 2
O
S
 57

2) Síntesis de compuestos 1,2-dicarbonílicos: En estos casos los electrófilos son cloruros de

ácido:

O
S CH3 S
CH3 Cl CH3 H2 O/ HgCl2 H3 C CH3

S Li THF/ -50 °C S CH3 O O

O

ALQUILACIÓN DE CARBANIONES DERIVADOS DE SISTEMAS HETEROCÍCLICOS.

La alquilación de carbaniones derivados de diferentes sistemas heterocíclicos, cuyo esquema

general se indica a continuación:

Y Y R-X Y NaBH 4

X X X
R

Y H3O O
R
X H
H R
abre un amplio abanico de posibilidades sintéticas, especialmente en la obtención de
compuestos carbonílicos.

1) Alquilación de carbaniones derivados del sistema de 2-alquil-5,6-dihidro-4H-1,3-

oxazina:

1.1) Síntesis de ácidos carboxílicos y aldehídos:

 58

OH H2SO 4 conc. O a) nBuLi/ THF/ -78 °C

+ R
C R b) R 1-X
OH N N

H2SO 4 ac R
COOH (alternativa a la síntesis malónica)
1
R
O
R
N
NaBH 4 O H 3O R
R1 CHO
R 1
N R
H R1

1.2) Síntesis de ácidos carboxílicos α,α-disustituidos:

O O R-Br O R1-Br
CO 2Et CO 2Et CO 2Et
N N N
H R

O H3O R COOH -CO 2 R

CO 2Et COOH
1 1
N R COOH R
R R1 (alternativa a la
síntesis malónica)

1.3) Síntesis de aldehídos α,β-disustituidos:

O RMgX O R1-X O

N N R N R
1
MgX R

a) NaBH 4 OHC
R
b) H 3O R1

25-75%
 59

1.4) Síntesis de cetonas:

O RM O H3O R CH 3
R
N CH 3 M = Li, MgX N CH O
3
CH 3 CH 3

2) Alquilación de oxazolinas. Aplicaciones sintéticas.

Síntesis asimétrica de ácidos carboxílicos α-quirales por alquilación de 2-

alquiloxazolinas quirales.

Estos sistemas heterocíclicos se obtienen a partir de un iminoéter u ortoester y un 2-amino-

1,3-propanodiol quiral.

Ph
R OEt
H H
HO
NH ClH
H2N OH R O Ph NaH/ MeI R O Ph
ó
(1S,2S)-1-fenil-2-amino H H
R-CH 2-C(OEt) 3 -1,3-propanodiol N N

OH OMe

Si el ortoester o el imidato son difíciles de preparar se puede utilizar la 2-oxazolina

obtenida a partir del ortoacetato o del acetimidato:
O Ph R O Ph
CH 3
H NaH/ RI H
N N

OMe OMe

Las aplicaciones sintéticas de estos sistemas heterocíclicos se pueden ilustrar con el

ejemplo siguiente:
 60

CH3 O
H3C O Ph H3C O Ph H Ph
n
n
BuLi BuI/ -78 °C
H H H n
Bu H
N THF/ -78 ºC N N
Li
OMe O OMe
Me

CH3 Ph
H3O H
COOH + H
n H
Bu OH
(S)-(+)-2-metilhexanoico H2N OMe

La alteración de introducción de los grupos cambia la estereoselectividad del proceso:

n
a)LDA/ nBuI/ -78 °C H 3O Bu COOH
b)LDA/ MeI/ -78 °C CH 3
H
O Ph (R)-(-); pureza óptica: 70-75%
H 3C
H
N

OMe

a)LDA/ MeI/ -78 °C H 3O H COOH

b)LDA/ nBuI/ -78 °C n CH 3
Bu

(S)-(+); pureza óptica: 70%

Este proceso posee las siguientes características:

a) Rendimiento del producto ópticamente activo: 22-84 %; b) Pureza óptica: 70-80 %; c) Fácil
separación del producto quiral y del precursor quiral del compuesto heterocíclico.

La estereoselectividad se debe a la asociación del litio con el grupo metoxi y el agente

alquilante, lo que determina que el agente alquilante se introduzca por una de las caras
diastereotópicas del intermedio reactivo. Por otra parte, la posibilidad de equilibración de las
sales de litio del sistema heterocíclico hace que su proporción relativa dependa de su
estabilidad termodinámica relativa.
 61

R O Ph R O Ph
K1 R 1-X
H H H H
N N

Li O R1-X Li O
R O Me Me
Ph
H
N

OMe
H O H O Ph
Ph
K2 R 1-X
R H R H
N N

Li O R 1-X Li O
Me Me

ILUROS DE AZUFRE.

Los iluros de sulfonio y sulfoxonio han desplazado a los carbenos como agentes de
transferencia de grupos metileno. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de sus aplicaciones
sintéticas:

O
R 2S CH 2 O
N
N
O
R 2S CH 2 ó
O
O O
Ad1,4 Ad1,2
La reacción se produce a través del siguiente mecanismo:

O SN i O H
Ad N
R 2S CH 2 + O CH 2 SR 2
H

La reacción transcurre como en el caso de los iluros de fósforo por ataque al centro
electrofílico para dar una especie betaínica, pero debido a que el azufre no tiene una alta
 62

afinidad por el oxígeno el intermedio evoluciona por ataque del oxianión al carbono con
formación del epóxido y desplazamiento de sulfuro de metilo o de dimetilsulfóxido.

Reactividad comparada de los iluros de sulfonio y oxosulfonio: Los iluros de sulfonio son
más reactivos que los de oxosulfonio frente a iminas:

Ph
N H
Me 2S CH 2
Ph
91%

H
N Ph
Ph

Ph
N H

Ph
R2S CH 2 44%

Los iluros de sulfonio atacan a los derivados de ciclohexanona formando epóxidos con un
nuevo enlace carbono-carbono axial mientras que con los análogos de oxosulfonio el epóxido
se forma con un enlace ecuatorial carbono-carbono. Estos resultados se pueden explicar
teniendo en cuenta que en el caso de los iluros de oxosulfonio la formación del intermedio
zwitteriónico es reversible formándose así el intermedio más estable:

Me 2S CH 2 t O
Bu
ataque axial
H

O
t
Bu

H
O
ataque ecuat. t
Bu

R 2S CH 2 H

O
 63

Los iluros de oxosulfonio se adicionan de modo conjugado (Ad1,4) a los compuestos

carbonílicos α,β-no saturados, por el contrario, los iluros de sulfonio dan la adición directa
(Ad1,2). Estos resultados se pueden justificar teniendo en cuenta que la adición 1,2 esta
favorecida cinéticamente y en el caso de los iluros de sulfonio la formación de la betaína es
irreversible. En el caso de los iluros de sulfoxonio la formación de la betaína es reversible
obteniéndose el producto de adición de Michael que es termodinámicamente más estable.

Ph O
Me 2S CH 2
Ad1,2 Ph

Ph

O
Ph

Ad1,4
Ph
Ph
R 2S CH 2
O
O 95%
 64

TEMA 5.

FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO III.

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGÁNICOS DE NIQUEL Y

COBRE.

Las reacciones de compuestos organometálicos con agentes alquilantes permiten introducir

grupos alquilo primarios, secundarios, alílicos y bencílicos pero no terciarios, vinílicos y
arílicos. Además estas reacciones presentan inconvenientes de tipo práctico que se ilustran
con las reacciones siguientes:

Reacción de Wurtz

RNa + R'X R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminación

Reaccion de Grignard

RMgX + R'X R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminación

Estas reacciones no tienen interés sintético por lo que se han diseñado otros
procedimientos que evitan estos inconvenientes.

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGÁNICOS DE NÍQUEL.

En 1967 Corey introdujo los complejos de π-alilníquel(I) que se pueden obtener como se
ilustra con el ejemplo siguiente:

R benceno seco Br
+ Ni(CO)4 R Ni Ni R
Br reflujo
Br

a) Síntesis y reactividad general.

Los complejos de π-alilníquel son poco reactivos en disolventes no coordinativos (benceno,

éter, THF) pero reaccionan bién, a temperatura ambiente, en disolventes coordinativos (DMF
y N-metil-2-pirrolidona). En esta reacción no hay limitación en la estructura del derivado
halogenado y se pueden efectuar acoplamientos de restos alílicos del compuesto
 65

organometálico y cualquier otro reactivo a excepción de haluros alílicos a menos que el resto
alílico sea idéntico al del compuesto organometálico. Los derivados halogenados más
recomendables son los yodados. A continuación se muestra la aplicación general de estos
reactivos y algunos ejemplos concretos:

Br R
1 1
2 R -I + R Ni Ni R 2 R
Br

1 eq. CH3

I
Br
+ H3C Ni 2 2

2 eq 2
1 eq. 98%

CH3
Br

Br
+ H3C Ni 2
2
Br

CH3
85%

Br
R-X + CH3O Ni OCH3
2 2 R
2 eq
2
1 eq.

H3O O
R
CH3

OH
H3C
Br
+ H3C Ni 2 2 OH
2
I 1 eq.
88%
2 eq
 66

Estos reactivos son compatibles con grupos hidroxi y con grupos carbonilo a bajas
temperaturas. A temperaturas más altas se produce la adición al carbonilo:

OH CH3
Br O DMF/ 50 °C
H3C Ni 2 + Ph Ph
H 24h
2 85%

b) Influencia de la estructura del resto alilo sobre la reactividad.

Si el resto alilo no es simétrico, el ataque del electrófilo se produce, preferentemente, al

carbono menos sustituido del resto alilo:

Br
Ni 2 + R1 I R1 +
R1
2
Prod. Principal Prod. secundario

Si existe posibilidad de estereoisomería E/Z en el producto final se obtienen mezclas de

ambos estereoisómeros:

H 3C R
Br DMF/ 25 °C C(R)CH 3
I + Ni 2
2
40% Z
CH 3 60% E
R = (CH 2)2 CH C
CH 3

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE

COBRE.

a) Reacciones de Glasser y Cadiot-Chodkiewicz: Mecanismos y aplicaciones sintéticas.

El proceso más conocido y de mayor aplicación lo constituye el acoplamiento oxidativo de

alquinos terminales. El proceso se conoce como Reacción de Glasser aunque hay numerosas
modificaciones experimentales del procedimiento original. La reacción se puede representar
del modo siguiente:
 67

Cu 2Cl 2/ O2 ó
R C C H R C C C C R
Cu(AcO) 2/ py

La reacción transcurre con elevados rendimientos y las condiciones en que se lleva a cabo
son compatibles con la mayoría de los grupos funcionales más comunes.

Cu 2Cl 2/ O2
HOOC CH CH (CH 2)2 C C H
H2O/ NH 4Cl

HOOC CH CH (CH 2)2 C C C C (CH 2)2 HC CH COOH

100%

Cu(AcO) 2/ py
HC C (CH 2)2 O C (CH 2)8 C CH C C (CH 2)2 O C (CH 2)8 C C
O O

80%

El mecanismo de la reacción de Glasser no ha sido aún completamente elucidado aunque

diferentes autores coinciden en la operatividad de un mecanismo radicálico:

Cu B
R H R H R Cu

Cu

R R R
2
Cu Cu

Uno de los inconvenientes de la reacción de Glasser radica en que es inespecífica cuando

se utilizan dos alquinos terminales diferentes:

R C C C C R
+
Cu(AcO) 2/ py
R C C H + R' C C H R C C C C R'
+
R' C C C C R'
 68

Este inconveniente se puede evitar haciendo uso de la reacción de Cadiot-Chodkiewicz:

Cu + / base
R C C H + Br C C R' R C C C C R'
Cu 2Cl 2/ H2O
HOOC-CH 2 C C H + Br C C C 6H 5 HOOC-CH 2 C C C C C 6H 5
EtNH 2/ 20 °C
82%
La reacción transcurre a través del siguiente mecanismo:

Cu + / base Br C C R'
R C C H R C C Cu R C C C C R' + Cu 2Br2

b) ORGANOCUPRATOS DE LITIO.

Los dialquilcupratos de litio (“R2CuLi”), sintetizados por los procedimientos que se indican
más abajo, permiten la formación de enlaces carbono-carbono por reacción con un electrófilo
adecuado (derivado halogenado, por ejemplo):

R-X + "R12CuLi" R-R 1

Los dialquilcupratos de litio son más estables y reactivos que los acetiluros de Cu(I) que
son intermedios de la reacción de Glasser.

b.1) Métodos de síntesis.

b.1.1) A partir de un organolítico y yoduro de Cu(I):

Este método va bién si en el dialquilcuprato de litio el resto R es arílico, vinílico y alquílico

primario, pero es inviable para la obtención de organocupratos con restos alquílicos
secundarios y terciarios.

2 CH3 Li + Cu2 I2 2 CH3 Li

2 LiI + 2 "(CuMe)n " 2 "(CH3)2 CuLi"

b.1.2) A partir de un alquillitio y yoduro de Cu(I).PnBu3 :

Este procedimiento se utiliza para sintetizar los organocupratos de litio con grupos alquilo
secundarios y terciarios que no se podían obtener por el procedimiento anterior:
 69

2 t BuLi + Cu I.PnBu3 " t Bu2CuLi.PnBu3" + LiI

b.1.3) A partir de un alquiluro de cobre y un alquillitio:

CH 3Li + "(CuCH 3)n" "(CH 3)2CuLi"

Este procedimiento es más laborioso y difícil que los anteriores ya que supone el manejo de
alquiluros de Cu(I) que deben de ser preparados previamente, sin embargo presenta la
ventaja de estar exentos de sales de litio.

En general se puede afirmar que los dialquilcupratos de litio preparados por los
procedimientos 1 y 2 son más reactivos ya que el yoduro de litio ejerce una catálisis
electrófila.

b.2) Reactividad general.

Los dialquilcupratos de litio producen la sustitución de un halógeno en un derivado

halogenado (especialmente si es un derivado yodado). La reacción no tiene limitaciones en la
naturaleza del resto R del dialquilcuprato de litio.

éter ó THF
"R2CuLi" + R1-X R-R 1
25 °C
(Rdto. elevado)

A continuación se indican algunos ejemplos de este tipo de reacciones:

n n
C10 H21 I + "(CH3)2 CuLi" C11 H24
90%

éter/ -40 °C C12H25 COOH

I(CH2 )10 COOH + "(CH3CH2 )2 CuLi"
70%

n n
C8H7 I + "(CH2=CH)2 CuLi.Pn Bu3 " C8H7 -CH=CH2
95%
Las condiciones de reacción son compatibles con los grupos carbonilo, a excepción de los
aldehídos, no conjugados:
 70

O > -90 °C
R + "R12CuLi" R1 CHOH
H
R

b.3) Resultados estereoquímicos del proceso.

1) Con haluros de alquilo quirales la reacción trancurre con inversión de configuración:

Br H éter / THF H Ph
CH 2CH 3 + "Ph2CuLi" CH 2CH 3
H3C reflujo H3C
¿SN 2?

2) La reacción de bromuros de vinilo y/o divinilcupratos de litio transcurre con retención de

la configuración (E/Z) del doble enlace:

H3 C H

Cl H H
O H O
CuLi
O H3 C 2 O
éter etílico/ -25 °C

CO2 CH3 CO2 CH3

27%
En este caso la reacción es regio- (no se produce reacción con los grupos ester) y
estereoselectiva (se conserva la configuración de los dobles enlaces de reactivo y substrato).

b.4) Influencia de la naturaleza de los grupos del derivado halogenado en el curso de la

reacción.

La reacción de organocupratos de litio con derivados halogenados primarios va mejor que

con los secundarios y no se produce con los terciarios. Por consiguiente los radicales
secundarios y terciarios deberá aportarlos el dialquilcuprato de litio:
 71

n
"nBu2CuLi" + n
C 3H7 CHBr Bu CH- nC 3H7

CH 3 CH 3
12%

n
"s Bu2CuLi" + C 5H11Br n
C 5H11 CH CH 2CH 3

CH 3
93%

b.5) Dialquilcupratos de litio modificados.

Debido a que en la reacción:

éter ó THF
"R2CuLi" + X-R1 R-R 1 + RCu + XLi
25 °C
sólamente se utiliza la mitad del dialquilcuprato de litio, se han desarrollado otros reactivos
“YCuRLi” en los que el enlace Y-Cu es fuerte y solamente se transfiere el resto R. Los
ejemplos siguientes son ilustrativos de la naturaleza que puede tener Y:

HMPA R1-I
a) CH 3(CH 2)2 C C Cu + RLi (CH 3(CH 2)2 C C CuR) Li R-R 1
-75 °C
R1-I
b) (CN) 2Cu 2 + RLi (CN-Cu-R) Li R-R 1

c) PhSLi + Cu 2 I2 THF/ 25 °C PhSCu RLi R1-I

(PhSCu-R) Li R-R 1
THF/ -60 °C

b.6) Reacciones de dialquilcupratos de litio con otros grupos funcionales.

Hasta el momento solo hemos visto la reactividad de los dialquilcupratos de litio con
derivados halogenados. Sin embargo otros grupos funcionales pueden comportarse como
electrófilos con esta clase de reactivos:

b.6.1) Reacción con cloruros de ácido: Síntesis de cetonas.

 72

O R
1 THF/ -78 °C
R + "R 2CuLi" C O
1
Cl R

O Ph
(PhSCu-R) Li + Ph THF/ -60 °C C O
Cl R

R= t Bu, rdto.: 84%

b.6.2) Reacción con epóxidos: Síntesis de alcoholes. En este caso si el epóxido no es

simétrico el organocuprato de litio se adiciona preferentemente al carbono menos sustituido:

O OH
+ "(CH 3)2CuLi" éter etílico +
0 °C OH
89% 4%
Con epóxidos α,β-no saturados se produce la Ad1,4 para dar el alcohol trans-alílico con
rendimientos y estereoselectividad muy elevados:

O
+ "(CH 3)2CuLi" éter etílico
CH 2OH
-10 °C

97%, 92% E
lo cual resulta muy útil para la introducción de unidades trans-C5 en la síntesis de diferentes
productos naturales.

b.6.3) Reacciones con enonas: Síntesis de cetonas

La adición de dialquilcupratos de litio a enonas se produce regioselectivamente en β:

O O O
"Ph2CuLi"
+
éter etílico
Ph Ph
CH 3 CH 3 CH 3
Prod. principal Prod. secundari
 73

b.6.4) Reacción con ciclopropanos funcionalizados: Síntesis de ácidos carboxílicos. Este

procedimiento constituye una alternativa a la síntesis malónica:

CN
éter etílico R CN
+ "R2CuLi"
CO 2Et -20 ºC CO 2Et

R: CH 3; Rdto.: 75%
R: HC=CH 2; Rdto.: 70%

R COOH
°°°°°°°

b.6.5) Reacción con esteres α,β-acetilénicos: Síntesis de esteres α,β-insaturados:

Este procedimiento permite la síntesis de esteres α,β-insaturados con una alta

estereoselectividad:

n n
C 7H15 C 7H15
"(CH 3)2CuLi" CO 2CH 3 "(CH 3)2CuLi" CO 2CH 3
THF/ -78 ºC H3C Cu O 2 ó I2/ -78 ºC H3C CH 3
100%
estereoselectiva
n
C 7H15 CO 2CH 3

n
C 7H15
"(CH 3)2CuLi" CO 2CH 3
H3O
THF/ -78 ºC H3C H

95%; 99.8% Z
 74

TEMA 6.

FORMACIÓN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO I.

La formación de un doble enlace carbono-carbono puede ser necesario en el transcurso de

una síntesis en el que el producto final posea este rasgo estructural o bién como un paso
intermedio de una transformación sintética teniendo en cuenta que un doble enlace carbono-
carbono puede ser reducido al correspondiente enlace sencillo y experimentar una gran
variedad de otras transformaciones.

Eliminaciones 1,2: Generalidades.

La formación de un doble enlace carbono-carbono implica por lo general eliminaciones 1,2,

aunque existen otros muchos procesos para la formación de un doble enlace carbono-
carbono.

Las eliminaciones 1,2 se pueden esquematizar del modo siguiente:

B
C C XH C C
E1,2
H X

Los problemas relacionados con la formación de un doble enlace carbono-carbono se

refieren a la regio- y la estereoselectividad del proceso.

Regioselectividad.

Las eliminaciones 1,2 pueden ocurrir para dar:

a) El doble enlace más sustituido (Regla de Saytzev). Esto se produce cuando el grupo X es
OH, halógeno o OSO2Ar.

b) El doble enlace menos sustituido (Regla de Hoffmann). Esto ocurre cuando el grupo X es
+
NR3 o SR2. A continuación se muestran algunos ejemplos de eliminaciones 1,2
+

regioselectivas:
 75

NaEtO/EtOH
CH 3-CH 2-CH-CH 3 CH 3-CH=CH-CH 3 + CH3-CH 2-CH=CH 2

Br 81% 19%

NaEtO/EtOH
CH 3-CH 2-CH-CH 3 CH 3-CH=CH-CH 3 + CH3-CH 2-CH=CH 2

SMe 2 26% 74%

CH 3-CH 2-CH 2-CH-CH 3 CH 3-CH 2-CH=CH-CH 3 + CH 3-CH 2-CH 2-CH=CH 2

NMe 3 2% 98%

Si hay la posibilidad de formar sistemas conjugados este se forma independientemente del

compuesto que experimenta la eliminación:

H A

NMe 3 ∆ + HA + NMe 3
Ph
Ph
H

En el caso de que existan grandes interferencias estéricas se forma preferentemente el

doble enlace menos sustituido:

CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
B
CH 3-C-CH 2-C Cl CH 3-C-CH 2-C=CH 2 + CH 3-C-CH=C(CH 3)2
CH 3 CH 3 CH 3 CH 3

81% 19%

En los casos en que la eliminación ocurra por un mecanismo unimolecular hay que tener
en cuenta la posibilidad de que se produzca la transposición de esqueleto:
 76

PCl 5
+
HO

En las eliminaciones 1,2 que transcurran por un mecanismo bimolecular la eliminación se

produce de modo antarafacial:

B
por lo que en sistemas cíclicos la regioselectividad puede venir afectada por la consecución
de la conformación adecuada.

ELIMINACIONES PIROLÍTICAS.

Todas estas eliminaciones se producen de modo suprafacial y a continuación se incluyen los

diferentes tipos en orden creciente de suavidad de condiciones:

1) Pirólisis de esteres carboxílicos:

Q
RCOOH +
H O
O
R

2) Pirólisis de xantatos (reacción de Chugaev):

 77

Q O
HS +
SCH 3
H O
S
SCH 3 S=C=O + CH 3SH

3) Pirólisis de N-óxidos de amina:

Q
HONR 2 +
H NR 2
O

4) Pirólisis de sulfóxidos:

Q
R-SOH +
H S R
O

5) Pirólisis de selenóxidos:

Q
R-SeOH +
H Se R
O

Características generales de estos procesos:

1) Pirólisis de esteres.

La reacción se suele efectuar por calentamiento entre 300 y 500 °C. Con los esteres volátiles
que sean suficientemente estables la reacción puede efectuarse por calentamiento directo,
aunque en la mayoría de los casos se efectúa pasando una corriente del ester en atmósfera de
nitrógeno y calentando a la temperatura dentro del intervalo antes indicado. Las reacciones
de este tipo suelen transcurrir con buenos rendimientos ya que no se suelen formar
 78

productos secundarios debido a la ausencia de disolventes y cualquier otro reactivo. Un

ejemplo de este tipo de procesos es el siguiente:

CH 2OAc
500 °C
N2
CH 2OAc

Con acetatos de alcoholes secundarios se obtienen mezclas de productos por lo que baja el
rendimiento.

2) y 3) Pirólisis de N-óxidos de amina y de xantatos.

En estos casos la reacción transcurre más suavemente (100-200 °C) con lo que se evitan los
inconvenientes anteriores.

Características comunes a los procesos 1,2,3.

En la serie acíclica el porcentaje de alquenos formados es aproximadamente igual a la

distribución estadística de hidrógenos β:

CH 3-C H 2-C H-C H 3 Q

CH 3-CH=CH-CH 3 + CH3-CH 2-CH=CH 2

O-CO-CH 3 2/3

Si se puede producir conjugación con un grupo aromático este es el producto mayoritario.

Estereoquímica

En los tres casos predomina el estereoisómero más estable de cada alqueno:

85-150 °C
CH 3-C H2-CH-C H3 CH 3-CH=CH-CH 3 + CH3-CH 2-CH=CH 2
NMe 2 33% (12% Z; 21% E) 67%

CH 3-CH=CH-(CH 2)2-CH 3
250 °C 50% (16% Z; 34% E)
CH 3-C H2-CH-C H2-CH 2-CH 3

O-CS-SCH 3
CH 3-CH 2-CH=CH-CH 2-CH 3
50% (17% Z; 33% E)
Si el reactivo es quiral el resultado estereoquímico viene impuesto por el curso suprafacial
del proceso:
 79

Ph Ph Ph
85-150 °C
CH 3-CH-CH-CH 3 CH 3-C=CH-CH 3 + CH3-CH-CH=CH 2

NMe 2
Prod. principal Prod. secundario
O

eritro 94% E + 0.1% Z

treo 4% E + 89% Z

4) Pirólisis de sulfóxidos.

Es un proceso concertado y suprafacial con un ET de cinco eslabones caracterizado por una

elevada estereoselectividad:

O O
CH3 S Ph H S Ph
Ph Ph H
80 °C
H Ph H
H
Ph H 3C Ph H 3C Ph

Aplicaciones sintéticas.

4.1) Síntesis de alquenos terminales a partir de alcoholes primarios con un átomo de

carbono menos:

C15H31CH 2OH TsCl CH2SOCH3

C15H31CH 2OTs
DMSO

O
Q C15H31CH = CH2
C15H31CH 2CH2-S-CH3
DMSO
80%

4.2) Síntesis de compuestos carbonílicos α,β-no saturados: Constituye una alternativa

a la vía clásica de síntesis de este tipo de compuestos:
 80

O O O
B
-CH 2-CH 2 CH 2-CH -CH=CH

Br
pudiéndose obtener el compuesto deseado con buenos rendimientos. La obtención de un
componente de la miel de las abejas constituye un ejemplo:

O
O O
CO 2CH 3 H LDA
CO 2CH 3
HO 1 eq.
OH
Li

CH 3SSCH O O a) NaIO4 O
3
CO 2CH 3 CO 2CH 3
b) 120 °C
SCH 3 c) H3O

Este método presenta una serie de ventajas:

a) Condiciones de reacción relativamente suaves.

b) El proceso ocurre regioespecíficamente en α con respecto al carbonilo.

c) Se puede realizar en presencia de otros grupos funcionales que se pueden alterar por la vía
clásica (dobles enlaces que se pueden bromar, por ejemplo).

5) Pirólisis de selenóxidos.

Posee las mismas características que la pirólisis de sulfóxidos pero la reacción transcurre
en condiciones aún más suaves (temperatura ambiente o más baja). Los selenóxidos se
preparan por oxidación de los correspondientes selenuros:

H2O 2/THF
R Se R1 R Se R1
O
 81

Aplicaciones sintéticas:

5.1) Síntesis de alquenos:

NaPhSe a)LDA/ THF/ -78 °C

Ph-CH 2Br Ph-CH 2SePh Ph-CHSePh
EtOH b) EtBr
Et
H2O 2/THF Ph H

H CH 3
80%
En estas eliminaciones siempre predomina el estereoisómero E. En la formación de dobles
enlaces tri- y tetrasustituidos se obtienen mezclas de estereoisómeros a menos que se separen
los estereoisómeros eritro y treo antes de la eliminación.

5.2) Síntesis de dienos: Si el electrófilo es un haluro de alilo el método conduce a la

formación de dienos conjugados.

Ph
a) LDA/THF/ -78 °C O Se Ph
Ph Se Ph CH 3 H
O H
b) Br CH 3
H 3C CH 3

Ph

CH 2Cl 2/ reflujo

H3C CH 3

5.3) Síntesis de compuestos carbonílicos α,β-no saturados:

Como ejemplo ilustrativo de este proceso se muestra a continuación la síntesis del

componente activo del polen para la atracción de las abejas:
 82

SePh

a) LDA/THF/ -78 ºC
CO 2CH 3 CO 2CH 3
b) PhSeSePh

NaIO4 CO 2CH 3

TRANSPOSICIÓN SULFÓXIDO-SULFENATO: SÍNTESIS DE ALCOHOLES ALÍLICOS

Los sulfóxidos alílicos se encuentran en equilibrio con los sulfenatos a través de una
transposición sigmatrópica [2,3]. El tratamiento de la mezcla en equilibrio con un tiófilo
[P(OMe)3, por ejemplo] produce la transformación irreversible del sulfenato en el alcohol
alílico con el consiguiente desplazamiento del equilibrio y la formación del alcohol alílico con
elevados rendimientos:

OSR P(OMe) 3 OH
O
S MeOH/ 25 ºC
R

Aplicaciones sintéticas:

Síntesis de alcoholes alílicos di- y trisustituidos.

Combinando la transposición sulfóxido-sulfenato con la alquilación de sulfóxidos se tiene un

método de síntesis de alcoholes alílicos di- y trisustituidos con una estereoselectividad
elevada hacia el estereoisómero E:
 83

OSPh
O O
S a) LDA/THF/ -60 °C
S
Ph b) CH 3I Ph
CH 3 CH 3

OH
P(OMe) 3

MeOH/ 25 °C
CH 3
74%

DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DE ACIDOS CARBOXÍLICOS.

La descarboxilación oxidativa de ácidos carboxílicos ha sido muy utilizada para la formación

de dobles enlaces carbono-carbono:

COOH
Pb (AcO) 4
COOH O 2/ py/ 67 °C

Agentes oxidantes: Pb(AcO)4/benceno/Q (bajos rdtos.)

Pb(AcO)4/O2/piridina/Q (mejores rdtos.)

La reacción transcurre a través del siguiente mecanismo aunque en algunos casos transcurre
por un mecanismo radicálico:

O
COOH
Pb (AcO) 4 O Pb(OAc) 3
+ O Pb (OAc) 3
COOH COOH
COOH O

O Pb (OAc) 3 CO 2 + AcO + Pb (OAc) 2

-CO 2
-H
COOH
 84

El proceso es estereoselectivo pero no es estereoespecífico lo cual descarta la posibilidad

de un mecanismo concertado:

Ph COOH Ph

Ph COOH Ph

meso ó racémico trans-estilbeno

La reacción realizada por vía electroquímica ocurre en condiciones tan suaves que es un
método muy a tener en cuenta para la preparación de compuestos insaturados con tensiones
anulares elevadas:

COOH
electrolisis
py ó Et 3N
COOH

La descarboxilación oxidativa de ácidos monocarboxílicos con Pb(AcO)4 conduce a

mezclas de productos con bajos rendimientos sin embargo, en presencia de cantidades
catalíticas de acetato de Cu(II), el método tiene utilidad preparativa tanto por vía térmica
como fotoquímica:

COOH
Pb (AcO) 4/ benceno
Cu(AcO) 2/ reflujo
77%

Para esta reacción se ha propuesto el siguiente mecanismo radicálico:

-AcOH Iniciación
R-COOH + Pb(OAc) 4 R-CO 2Pb(AcO) 3 R + CO 2 + Pb(OAc) 3

AcO + CuAcO + R -H
R + Cu(AcO) 2 alqueno

CuAcO + RCO 2Pb(AcO) 3 Cu(AcO) 2 + RCO 2Pb(AcO) 2

RCO 2Pb(AcO) 2 R + CO 2 + Pb(OAc) 2

 85

DESCOMPOSICIÓN DE p-TOLUENSULFONILHIDRAZONAS.

La descomposición de p-toluensulfonilhidrazonas, derivadas de cetonas con al menos un

hidrógeno α, conduce, por la acción de dos equivalentes de un organolitico en condiciones
suaves, a la formación del alqueno menos sustituido:

R R a) CH 3Li (2 eq) 1
O + NH 2-NHTs N-NHTs R C C R
b) H 2O
H H
R1 R1

Los ejemplos siguientes son ilustrativos de este proceso:

t
Bu CH 3Li (2 eq) t
N-NHTs Bu C CH 2
CH 3 hexano/ 70-90 °C
H

100%

TsNH-N CH 3Li (2 eq)

éter/ 25 °C

25%

El mecanismo más probable parece ser el siguiente:

CH 3Li
H H
CH 3Li
C C N-NHTs C C N N Ts Li
N
N
Li H2O ó SH 2
N2 +
H
 86

TEMA 7.

FORMACIÓN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO II.

SÍNTESIS ESTEREOESPECÍFICAS A PARTIR DE 1,2-DIOLES.

La secuencia sintética para esta transformación es la siguiente:

OEt
S
OEt P(OEt)3
+ CO 2 + S P(OEt)3
Cl O O reflujo
HO OH ó S
Cl S
P(OEt)3

La reacción es un proceso estereoespecífico a través de una eliminación suprafacial:

1
R H H H H
R
°°°°° 1
HO OH R R
eritro Z

1 1
H R H R H
R
°°°°°
HO OH H R
treo E

Este método se usa especialmente para obtener cicloolefinas con tensiones anulares
acusadas y para convertir una olefina Z en su estereoisómero E a través del glicol obtenido,
a su vez, por un proceso de hidroxilación antarafacial:

OH O P(OMe) 3
S
OH O 100-130 °C

Z-cicloocteno
E-cicloocteno
75%, 99% E
 87

TRANSPOSICIÓN DE CLAISEN DE ALILVINILÉTERES.

Esta reacción permite obtener estereoselectivamente compuestos carbonílicos γ,δ-no

saturados:

R2
R2
Q
1
1 [3,3] R O R3
R O R3

La reacción transcurre a través de un mecanismo concertado con un ET cíclico de seis

eslabones:

R1 R2
R1
O
O O R3
2 1
R R3 R
R3 2
R

La estereoselectividad es particularmente importante cuando R1 no es H obteniéndose el

estereoisómero E en el doble enlace de nueva creación. Esta elevada estereoselectividad se
puede atribuir a las interacciones estéricas que en caso contrario se presentarían en la
conformación silla del ET entre los sustituyentes R1 y R3.

Aplicaciones sintéticas.

1) Síntesis de aldehídos γ,δ-insaturados:

Esta aplicación se basa en la siguiente secuencia de reacciones:

EtO-CH=CH 2 320 °C
CHO
Q suave O
CH 2OH Hg(AcO) 2

85%
 88

2) Esteres γ,δ-insaturados

La síntesis de la feromona de la mariposa reina es un ejemplo de este tipo de aplicaciones:

CO 2CH 3 CO 2CH 3 CO 2CH 3

CH 3C (OMe) 3 -MeOH
100 °C/ tolueno
HO O MeO
H+ O
H3C (OMe) 2
"ortoester mixto" "cetal de cetena"

CO 2CH 3 CH 2OH

Q
LiAlH4

MeO O OH
73%, 95% E feromona de la
mariposa reina

3) Acidos γ,δ-insaturados:

Este tipo de compuestos se obtienen por transposición de Claisen de enolatos de litio de

esteres de alcoholes alílicos o bién de los trimetilsililderivados de los mismos esteres:

CH 3 CH 3
C 6H13 C 6H13
a) LDA/ THF/ -78 °C
O b) (CH 3)3SiCl O

O OSi(CH 3)3

CH 3 CH 3
C 6H13 C 6H13
70 °C HOAc/ H 2O
O
COOH
OSi(CH 3)3
(80%, > 98% E)
 89

4) Compuestos carbonílicos δ,ε-insaturados y 1,6-dicarbonílicos:

La transposición de oxi-Cope de 1,5-hexadienos con un grupo hidroxi en posición C-3

y/o C-4 permite obtener obtener este tipo de compuestos:

OH
220 °C
OH O

90%
OH
O
190 °C

OH 90% O

La combinación de las transposiciones de Claisen y Cope se ha usado para obtener

poliisoprenos con uniones cabeza-cola como en la transformación del geraniol en el farnesato de
metilo:

COCl
O
CH 2OH a) LDA/ THF/ -78 °C
O b) (CH 3)3SiCl
Geraniol

a) 20-40 °C
O b) ICH 3/K2CO 3 O
CO 2CH 3
(CH 3)3SiO CH 3O

156 °C/ DMF

CO 2CH 3
Transposición
de Cope
Farnesato de metilo

6) Síntesis de compuestos carbonílicos γ,δ-insaturados (transposición de tio-Claisen). Los

alilviniltioéteres experimentan transposición para producir compuestos tiocarbonílicos γ,δ-
insaturados que por hidrólisis producen los análogos oxigenados:
 90

S C 8H17 S
a) nBuLi/ THF/ -78 °C
b) C 8H17Br

DME/ H 2O C 8H17 S H C 8H17 O H

reflujo/CaCO 3
57%, 100% E

REACCION DE WITTIG Y PROCESOS RELACIONADOS.

1) Generalidades.

La reacción de Wittig permite transformar un grupo carbonilo en un doble enlace carbono-

carbono por reacción con un iluro de fósforo:

3
R R1 R1 1
R R3
O + R P R3P R3P O +
4 3 2 2
R R R 2
R R4

Esta reacción es compatible con otros grupos funcionales: OH, RO, R2N, ArNO2, C=C, C+C
(estos dos últimos pueden ser conjugados o no).

El mecanismo de esta reacción es el siguiente:

R1 R1
3
R R1 Ad N R3P R3P
O + R2 R2
R3P R3
4
R R2 O O R3
R4 R4
"betaína"
Dihidrooxafosfetano
¿Intermedio ó ET?
1
E R R3
R 3P O +
2
R R4

La fuerza dirigente del proceso es la gran estabilidad termodinámica del enlace P-O. En
función de la naturaleza de los reactivos, la etapa determinante de la reacción puede ser la
 91

primera (AdN) o la segunda (eliminación). Puesto que en muchos casos R=Ph la velocidad de
la reacción vendrá influenciada por la naturaleza de R1 y R2.

La reacción de Wittig hay que realizarla en ausencia de oxígeno y de agua ya que ambos
producen la descomposición del iluro de fósforo:

O2 Ph3P-CHPh
Ph3P-CHPh Ph3P=O + PhCHO Ph-CH=CH-Ph

Ph3P-CHPh H 2O Ph3P=O + PhCH3

2) Iluros de fósforo: Clasificación

a) No estabilizados: En este caso los grupos unidos al carbono (R1 y R2) son grupos alquilo y
estos iluros reaccionan bien con aldehídos y cetonas.

b) Estabilizados: En este otro caso el/los grupos unidos al carbono estabilizan la carga
negativa con lo que disminuye su reactividad por lo que la reacción con cetonas va mucho
peor que con aldehídos.

CH 3-CH=CH-CHO
CH 3-CH=CH-CH=CH-CO 2Et
benceno/ ∆ 80%
H
R3P
CO 2Et
benceno/ ∆
Iluro estabilizado

CHCO 2Et
O 25%

3) Métodos de obtención de iluros de fósforo.

a) Iluros de fósforo no estabilizados: Este tipo de iluros se preparan a partir de la sal de

fosfonio obtenida, a su vez, a partir de una fosfina y de un derivado halogenado:

X
base/ disolv Ph3P-CR 1R2
Ph3P + R1R2CH-X Ph3P-CHR 1R2
 92

Los sistemas base/disolvente más usados son los siguientes:

1) nBuLi/Et2O, THF o DME. Este sistema presenta la desventaja de que los organolíticos
reaccionan con esteres, cetonas, aldehídos y nitrilos.

2) LiRO o NaRO/ROH. Los alcóxidos de sodio y litio son compatibles con los grupos
funcionales mencionados anteriormente.

3) Na+ CH3SOCH2-/DMSO.

b) Iluros de fosfonio estabilizados: Los fosfonatos y los β-oxofosfonatos son fosforanos

estabilizados muy utilizados en reacciones de Wittig. Los métodos más utilizados para su
preparación se esquematizan a continuación:

1) Fosfonatos

(EtO)3P + Br-CH2CO 2Et (EtO)2-P-CH 2CO 2Et Br

O Et

(EtO)2-P-CH 2CO 2Et NaH/ DME (EtO)2-P-CHCO 2Et

O O Na

2) β-Oxofosfonatos:

O O
THF
THPO CO 2Et + LiCH 2-P-(OCH 3)2 THPO P
-70 °C (OCH 3)2
O

O O
NaH THPO P Na
(OCH 3)2

4) Estereoquímica de la reacción de Wittig.

La estereoselectividad de la reacción de Wittig es poco acusada, lo cual constituye una

desventaja sintética. Con iluros no estabilizados predomina la olefina Z y con los
estabilizados predomina la olefina E:
 93

PhCHO + Ph3P-CHPh Ph-CH=CH-Ph

Iluro estabilizado 75% E; 25% Z

PhCHO + Ph3P-CHCH 3 Ph-CH=CH-CH 3

Iluro no estabilizado 13% E; 87% Z

La estereoquímica de la reacción viene determinada por el curso suprafacial de la etapa de

eliminación:

H
Ph3P
Ph
H H

H Ph Ph
25%
O
Ph
eritro
PhCHO + Ph3P-CHPh
Iluro estabilizado H
Ph3P
Ph
H Ph

Ph Ph H
75%
O
H
treo
Con iluros estabilizados la reacción está sujeta a control termodinámico y debido a que la formación
de las betaínas es reversible la proporción de las olefinas obtenidas vendrá determinada por la velocidad
de descomposición de las betaínas. La betaína treo se descompone más rápidamente (menor Eact. ya
que los ET son parecidos a productos) que la eritro, por lo que se obtendrá mayor proporción de la
olefina E.

lenta
betaína eritro olefina Z
prod. secundario

PhCHO + Ph3P-CHPh
Iluro estabilizado
menos lenta
betaína treo olefina E
prod. principal
 94

Con iluros no estabilizados la reacción está sujeta a control cinético y no hay equilibración entre
las betaínas por lo que predomina la olefina que se forma a partir de la betaína eritro, es decir, la olefina
Z. El hecho de que la betaína eritro se forme más rapidamente es debido a que las reacciones de iluros
no estabilizados con compuestos carbonílicos es un proceso concertado [2π+2π] y, en estos procesos, el
ET con mayor acumulación de dobles enlaces es el de más baja energía:

rápida
betaína eritro olefina Z
pida prod. principal
r á

PhCHO + Ph3P-CHCH 3
Iluro no estabilizado
me
no
sr rápida
áp
ida betaína treo olefina E
prod. secundario

5) Procesos trans-estereoselectivos.

Se llevan a cabo por equilibración previa del racemato de las betaínas con fenillitio:

C 5H 11CHO PhLi
Ph3P CH-CH 3 Ph3P CH CH-C 5H11 X
THF/ -30 °C
X Li CH 3 OLi
eritro + treo
X
Ph3P OLi Ph3P X OLi a) 1 eq HCl/ éter H 3C H
Li H CH 3 H b) t BuOH/ K t BuO
CH 3 C 5H11 Li C 5H 11 H C 5H11
eritro treo
70%, 99% E

Ph3P OLi
H
CH 3 C 5H 11

6) Aplicaciones sintéticas.

6.1) Preparación estereoselectiva de dienos conjugados.

La reacción de Wittig entre iluros de fosfonio alílicos y compuestos carbonílicos no

conjugados puede usarse para la preparación de dienos pero esta reacción presenta
 95

inconvenientes ya que el iluro puede reaccionar en α o en γ y pueden obtenerse mezclas de

los cuatro posibles isómeros geométricos del dieno:

H H
Ph3P
+ O

4 estereoisómeros

Un proceso alternativo para obtener un unico isómero del dieno se ilustra con el ejemplo
siguiente:

H
a) nBuLi/ Et2O/ -78 ºC O TFA
Ph2 P CH 2-CH 3 O
Ph2 P
O O
CH 3

O
O n
a) BuLi separación de
Ph2 P
Ph2 P
b) CH 3CHO CH 3 racematos
CH 3
CH 3 c) H2O HO,H
(racemato) (2 racematos diastereoméricos)

O R CH
3
P
Ph2 NaH
H -Ph2PO 2H CH 3

HO CH 3
H CH 3
eritro
E

O R CH
3
P
Ph2 NaH
CH 3 -Ph2PO 2H CH 3

HO H
CH 3 H
treo
Z

R
 96

6.2) Síntesis estereoselectiva de alquenos.

Ha sido desarrollada por Corey y supone el empleo de alquilfosfo-bis-N,N-dimetilamidas.

Este método permite obtener una gran variedad de olefinas y de modo estereoselectivo ya
que las β-hidroxifosfonamidas diastereómeras se descomponen estereoespecíficamente
dando cada una la olefina correspondiente. La separación de diastereómeros por
cristalización fraccionada o por otros medios ofrece la posibilidad de obtener la olefina Z o E.

PhCO 2CH 3 NaBH 4 OH

Ph C CH P (NMe 2)2 Ph C CH P (NMe 2)2
O CH O MeOH O
3
H CH
3
β-oxofosfonamida
β-hidroxifosfonamida
O treo >> eritro
Li CH P (NMe 2)2 separación del treo

CH 3

a) PhCHO OH
Ph C CH P (NMe 2)2
b) H 2O H CH O
3

β-hidroxifosfonamida
eritro >> treo

Ph H
benceno/ reflujo
diastereómero treo
H CH 3
98% trans

Ph CH 3
benceno/ reflujo
diastereómero eritro
H H
100% cis

La reacción implica una eliminación sin a través, probablemente, de un ET cíclico de

cuatro miembros similar al de la reacción de Wittig.
 97

REACCION DE PETERSON.

El silicio posee orbitales 3d vacíos con los que puede estabilizar carbaniones en posición α.
Estos α-sililcarbaniones reaccionan fácilmente con compuestos carbonílicos formando
litioderivados de β-hidroxisilanos que por eliminación del grupo trimetilsililoxi rinden
olefinas con buenos rendimientos:

C 6H5
O C 6H5 C 6H5
n
BuLi C 6H5
(CH 3)3SiCH 2C 6H5 (CH 3)3SiCH C 6H5 C 6H5 H
éter/pentano OLi Si(CH 3)3
Li
0 35 ºC

H 3O
(C 6H5)2C=CH-C 6H5 + (CH 3)3SiOLi (CH 3)3Si-O-Si(CH 3)3

hexametildisiloxano
La fuerza dirigente del proceso es la formación de los enlaces Si-O muy estables y la
elaboración es más sencilla que la reacción de Wittig ya que el hexametildisiloxano es volátil.

La reacción de Peterson es estereoselectiva obteniéndose la olefina Z o E dependiendo de

como se efectúe la descomposición del β-hidroxisilano:

H7C 3 H
KH/ THF
eliminación
H C 3H7
sin
96%, 95% E
(H 3C )3Si OH
H7C 3 H
H C 3H7

diastereómero treo
BF 3 OEt2 H7C 3 C 3H7
(H 3C )3Si H7C 3 H
H7C 3
Cl 2CH 2 H OH H H
eliminación anti
99%, 94% Z

Los β-hidroxisilanos diastereoméricos se pueden obtener a partir de los epoxisilanos y de

los organocupratos correspondientes:
 98

H H O H OH
MCPBA éter/ -78 °C Me 3Si
H
Me 3Si C 3H 7 (C 3H7)2CuLi
Me 3Si C 3H 7 H7C 3 C 3H 7
Z-alquenilsilano diastereómero eritro

H H
KH/ THF
C 3H 7 C 3H 7
Z

H C 3H 7 O H OH
MCPBA C 3H 7 éter/ -78 °C Me 3Si
C 3H7
Me 3Si (C 3H 7)2CuLi H 7C 3 H
Me 3Si H
E-alquenilsilano diastereómero treo

H C 3H 7
KH/ THF
H 7C 3 H
E

Los alquenilsilanos se pueden obtener a partir de alquinos por los procedimientos que se
indican a continuación:

HSiMe 3 H SiMe 3
H2PtCl 6 R H

R C C H

H2/ Pd, BaSO 4 H H

Me 3SiCl
R C C SiMe 3
Et3N quinoleína R SiMe 3

Una vía alternativa implica la reducción de haluros de alquenilo seguido por tratamiento
con cloruro de trimetilsililo:

R R2 R R2 R R2
Li (2 eq.) Me 3SiCl
1 1 1
R X (halógeno) R Li R SiMe 3
 99

SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA DE ALQUENOS.

Los etilenos Z- y E-disustituidos se pueden obtener fácilmente por reducción de los

correspondientes acetilenos o por otras vías:

R R1
[H]
R R1
H H
pero los etilenos tri- y tetrasustituidos estereoisoméricamente puros son mucho más dificiles
de obtener. A continuación se indican los procedimientos para la síntesis estereoselectivas de
etilenos tri- y tetrasustituidos:

1) Síntesis de etilenos trisustituidos por adición estereoselectiva de magnesianos sobre α-

clorocetonas quirales:

O R1 HO R1 4
R R1
R2 R 4MgBr R2
4 °°°°°
R 3
3
R Cl R 3 Cl R R2

(conformación reactiva) R 2 > R1

En esta reacción la adición del magnesiano es muy estereoselectiva y tiene lugar por el lado
menos impedido del carbonilo conduciendo predominantemente a la clorhidrina en que el
grupo entrante está en disposición anti con respecto al grupo más voluminoso de la α-
clorocetona de partida:

O H a) BrMgEt/ Et2O/ -70 °C HO H O

CH 3 CH 3 NaOH Et H
Et
H 3C Cl b) H 2O CH 3 Cl H 3C CH 3
90%, 85% estereoselectiva 91%

HO H Et H
NaI CH 3 SnCl 2/ Cl3PO
HOAc/ NaOAc Et piridina
CH 3 I H 3C CH 3
81%
 100

2) Conversión de alcoholes propargílicos en alcoholes alílicos alquilados en posición 2 o 3:

Este proceso se puede representar con el ejemplo siguiente:

R H "(CH 3)2CuLi" R H
a) LiAlH4/NaMeO/THF
R CH 2OH
b) I 2/ -78 °C I CH 2OH H3C CH 2OH

La reacción transcurre a través del mecanismo siguiente:

H H
H Al
O H
LiAlH4/NaMeO/THF
R CH 2OH R R

H2Al O
R H
a) I2/ -78 °C R H "(CH 3)2CuLi" R H
H2Al b) H 2O
O I CH 2OH H3C CH 2OH

La obtención del otro estereoisómero se puede llevar a cabo por un proceso similar:

R AlH 2
LiAlH4/AlCl 3/THF
R CH 2OH
H CH 2OAlH 3
Li

R CH 3
a) I2/ -78 °C "(CH 3)2CuLi"
b) H 2O
H CH 2OH

3) Síntesis de esteres β,β-dialquilacrílicos a partir de esteres α,β-acetilénicos:

La adición de un dialquilcuprato de litio a un ester α,β-acetilénico se produce

estereoselectivamente si la reacción se efectúa a baja temperatura:
 101

a) "R12CuLi"/ THF R CO 2CH 3 R H

R CO 2CH 3 +
1 1
b) H 3O R H R CO 2CH 3

Ad. supra Ad. antara

-78 °C *

0 °C * *

Los alquenilcupratos de litio son particularmente efectivos en esta reacción dando los
esteres 2,4-dienoicos correspondientes. La estereoquímica de los grupos alquenilo se
conserva casi por completo en estas reacciones:

a) H CO 2Et
H 3C Br a) Li (2 eq)/ éter H 3C CuLi
éter/ -10 °C
2 CO 2Et
H H b) Cu 2I2 H H b) MeOH/ -78 °C CH 3
(Ad. supra)
77%, 95% E,Z

Se obtienen aún mejores resultados usando compuestos de alquenilcobre preparados a

partir de un equivalente de alquenillitio y un equivalente de sal cuprosa:

a) CH 2=CHCu
THF/ -78 °C
H CO 2CH 3 CO 2CH 3
b) MeOH/ -78 °C
85%

4) Síntesis estereoespecífica de alquenos a partir de acetilenos vía alquenilalanos y

alquenilboranos.

La adición de hidruros de dialquilaluminio a alquinos se produce regio- y

estereoselectivamente para producir alquenilalanos que se pueden convertir en
yodoalquenos con una elevada estereoselectividad:
 102

i H 9C 4 H a) I2/ -78 °C H 9C 4 H
Bu2AlH/ heptano
H9C 4 H b) H 3O
(Ad. supra)
H AliBu2 H I
74%, 100% trans

La conversión del alquenilalano en yodoalqueno ocurre a través del mecanismo siguiente:

H9C 4 H I2 H 9C 4 H H 9C 4 H
I
H AliBu2 H AlI Bu2 H Al-iBu2
δ
I
I I
+δ

H9C 4 H
+ I-AliBu2
H I

Un proceso análogo consiste en la adición de un dialquilborano a un yodoalquino. El

tratamiento posterior en medio ácido del yodoalquenilborano conduce a la formación de un
yodoalqueno:

(C 6H11)2BH C 4H 9 I H9C 4 I
acético ó
H9C 4 I
25 °C propiónico
H B(C 6H11)2 H H
95%, 99% Z

Estos dos procesos son complementarios desde el punto de vista estereoquímico y a partir
del yodoalqueno se puede obtener el alqueno por tratamiento con un compuesto
organometálico de cobre.

Otra vía excelente para obtener Z- y E-haloalquenos a partir de alquinos terminales hace
uso de ácidos E-alquenilborónicos que se obtienen fácilmente por adición de catecolborano a
acetilenos terminales seguida de hidrólisis:
 103

O
a) B H H9C 4 H I2/ NaOH H9C 4 H
O
H9C 4 H
b) H 2O H B(OH) 2 éter/ 0 °C H I
89%, >99% trans

El estudio de la reacción ha permitido comprobar que la desaparición del yodo es más

rápida que la formación del haluro de vinilo por lo que se puede descartar la adición directa
al enlace C-B. El yodo se debe adicionar y producir un intermedio que se descompone
lentamente.

C 4H 9 H NaOH C 4H 9 H I2 C 4H9 H

H B(OH) 2 H B(OH) 3 H I
89%, >99% E

El reemplazamiento del grupo B(OH)2 por yodo procede con retención de la configuración
pero el tratamiento alternativo con bromo seguido por tratamiento con una base transcurre
con inversión de configuración obteniéndose el correspondiente Z-1-bromoalqueno:

H9C 4 H a) Br2/ Cl2CH 2 C 4H9 Br

b) NaMeO/ MeOH
H B(OH) 2 H H
85%, 99% Z

Br2 Ad. anti

NaMeO MeOH

Br H Br Br
B(OH) 2 H
H9C 4 H 9C 4
H Br H B(OH) 2
 104

TEMA 8.
SÍNTESIS DE COMPUESTOS CICLICOS.

SÍNTESIS DE CICLOPROPANOS.
a) Estructura y generación de carbenos.

El procedimiento más utilizado para la preparación de ciclopropanos, consiste en la adición

de carbenos o especies carbenoides a dobles enlaces carbono-carbono. En la figura siguiente
se indican las estructuras y configuraciones electrónicas de las especies carbeno singlete y
triplete:

R
R R R
R R R R

carbeno singlete
de mas baja energía
carbenos singlete excitados

R
R
R R

carbenos triplete

Los carbenos se pueden generar por diferentes procedimientos, algunos de los cuales se
recogen a continuación:

hυ N2 + RCH
a) R-CH-N 2

∆ Kt BuO
b) EtO 2C-CHN 2 N2 + EtO2C-CH EtO2C-CH 2Cl

c) Cl3CH B HB + Cl 3C Cl + Cl2C

R1Li -BrLi
d) RCHBr 2 BrR1 + "RCHBrLi" R-CH
 105

Las especies carbenoides son menos reactivas que los carbenos y, en consecuencia, más
regioselectivas.

La descomposición térmica de p-toluensulfonilhidrazonas, constituye otro procedimiento

para generar carbenos:

NaMeO
C N-NH-Ts C N-N-Ts Na C N2
H diglime/ 150 ºC H H

CH + N2

Los oxocarbenos se pueden generar por descomposición térmica de compuestos α-

diazocarbonílicos en presencia de sales cuprosas:

R CH-N 2 ∆ R CH
+ N2
O O

b) Reactividad de carbenos: Síntesis de ciclopropanos.

En el caso de los alquilcarbenos la reacción más importante es la inserción intramolecular:

inserción enβ H3C

H3C
75%
(CH 3)2CHN 2 (CH 3)2CH-CH

CH 3
inserción enγ

25%
Esta reacción tiene interés cuando se trabaja con sistemas policíclicos en los que la
geometría induce la preferencia de una reacción sobre la otra:
 106

O N-NHTs NaMeO
diglime/ 150 ºC

Las reacciones de adición a dobles enlaces permiten la formación de ciclopropanos a partir

de carbenos singlete o triplete:

H3C CH 3 Ph Ph
CH 3 CH 3
Ph2CBr 2 Ph2C

H3C CH 3 Br Br
Br2C CH 3 CH 3
Br3CH

Si el carbeno es singlete, la adición es suprafacial, estereoespecífica y transcurre a través de

un mecanismo concertado, por lo que el ciclopropano formado retiene la estereoquímica del
alqueno:

1
R R1 1
R R1
H R
H R
R H
R H

Si el carbeno es triplete la reacción ocurre por un mecanismo radicálico y no es

estereoespecífica debido a que antes de producirse la transformación del dirradical triplete
en singlete, se puede producir el giro en torno a los enlaces carbono-carbono obteniéndose
una mezcla de los ciclopropanos cis y trans:
 107

H
H R R C CR12
+ R1 2 C
R H C triplete singlete
H
R

R1 R1 R1 R1
H R H H
+
R H R R

La reacción puede producirse intramolecularmente:

CH 3
H3C CH 3 H 3C CH 3 H3C
base

H3C CH=N-NHTs H 3C CH H3C

72%
O
O CH 2N2 O Cu 2Cl 2
CH 2 CH-(CH 2)3 CH 2 CH-(CH 2)3
Cl CH-N 2 80 °C

O
N2HC O
Cu 2SO 4
dioxano/ reflujo

20%

En ausencia de sales cuprosas, las α-diazocetonas experimentan la transposición de Wolff.

c) Reacción de Simmons-Smith.

Permite la ciclopropanación de olefinas con especies carbenoides generadas a partir de un

dihaloalcano geminal y una especie metálica (Zn-Cu o Zn-Ag) u organometálica (Et2Zn). Los
siguientes ejemplos son una muestra de sus aplicaciones:
 108

H H I2CH 2/ Zn.Cu/ éter NaOH ac H 3O H H

CH 3(CH 2)7 (CH 2)7CO 2CH 3 CH 3(CH 2)7 (CH 2)7COOH

51%

CH 3 H

Et2Zn H CH 3
+ CH 3CHI 2 H + H
H H
1.5 1
66%

La reacción es estereoespecífica lo cual se justifica por la naturaleza del ET a través del

cual transcurre la reacción:

IZn I
1 3 Zn-I
R R CH2 -ZnI2
1
R R3
+
2 1 3
R R4 I R R 2
R R4
2 4
R R

La presencia de grupos hidroxi permiten un control estereoquímico del proceso por

coordinación del mismo con la especie carbenoide:

I2CH 2/ Zn.Cu
éter
OH OH

H
CH 3
OH CH 3CHI 2/ Et2Zn
i OH
H Pr2O/ reflujo
H
45%
 109

SÍNTESIS DE CICLOBUTANOS.

a) Procesos de cicloadición [2+2] por vía térmica:

a.1) Cicloadición [2+2] de alquenos o alquinos a cetenas (proceso concertado):

CH 3
H3C CH 3
(a,s)
+ CH 3
C reflujo
O
O
77%

Cl O H3C
Et3N
H3C C O CH 3
H Cl Cl
Cl
O

60%
H H
+
C
OEt EtO O
O
30%
a.2) Cicloadición [2+2] de alquenos a alenos o fluoralquenos: Estos procesos se producen
a través de un intermedio dirradicálico. A continuación se indican algunos ejemplos de estos
procesos:

F CH 3
F F H CH 3 200 ºC
+ F
F F F
F
45%
H H

C 200 ºC
+
H CN CN
H H
 110

F F F F
475 ºC
+ + F
F F F F
F F F

70% (6/4 )

a.3) Reacción de enaminas con alquenos electrónicamente deficientes. Estos procesos

transcurren a través de intermedios dipolares:

H NR 2
H NMe 2 H Y R 2N Y
+ R
CHY
R H R H H R R
R H

Me 2N CN
H NMe 2 H CN
+
H3C
H3C CH 3 H CN
CH 3 CN

73%

N NO 2
H N NO 2
+
CH 3CH 2 H Ph CH 3CH 2 Ph

100%

a.4) Reacción de enoléteres con alquenos electrónicamente deficientes:

RO CN
RO H NC CN
+ CN
H CH 3 CN
NC CN H3C NC
 111

Si esta reacción se realiza en disolventes no polares se retiene la estereoquímica del

enoléter, pero en disolventes polares la reacción es menos estereoespecífica debido a la
estabilización de la especie dipolar con la consiguiente posibilidad de giro.

b) Cicloadiciones [2+2] por vía fotoquímica

b.1) Cicloadiciones [2+2] de alquenos. Estos procesos no son siempre estereoespecíficos

ya que a veces la reacción se produce en estado excitado triplete:

1 3
hυ CI
π π∗

T S
C C C C C C C C

hυ/ sens.
+ +

sensibilizador: Hg, bencilo, butanodiona

b.2) Cicloadición de enonas a alquenos o alquinos.

La reacción no es necesariamente estereoespecífica ya que el estado reactivo de la enona es

un estado triplete por lo que se puede alterar la estereoquímica del alqueno de partida:
 112

CN
CN
hυ
+

O O

62%

hυ
+

O O

50%
Los alquinos también pueden dar esta reacción. Los alquenos no simétricos pueden dar
dos modos de adición diferentes y los factores que gobiernan la regioselectividad no están
claros:

X
hυ
+ +
X X
O O O

O O
H H (CH 2)6CO 2CH 3
(CH 2)6CO 2CH 3 hυ COC 5H11
+
H11C 5 Cl
O H Cl

35%

Las enonas acíclicas y las de anillos grandes no dan esta reacción pues el proceso
predominante es la isomerización Z-E.
 113

SÍNTESIS DE SISTEMAS CICLICOS DE SEIS ESLABONES.

ANELACION DE ROBINSON.

Es un proceso que consiste en una adición de Michael seguida de una condensación aldólica
intramolecular. A continuación se dan algunos ejemplos de anelación de Robinson:

Me CO 2CH 3
CO 2CH 3 I
N
Et2
O
O NaMeO/ MeOH O O
benceno/ ∆ MeOH/ 25 °C

KOH/ MeOH ac/ ∆ H3O O

90%

En estos ejemplos las sales de amonio cuaternarias experimentan un proceso de

eliminación en el medio básico de la reacción, produciéndose así lentamente el compuesto
carbonílico α,β-insaturado con lo que se minimiza la reacción secundaria de polimerización
de dicho compuesto.

La anelación de Robinson se puede realizar usando cetonas acetilénicas como electrófilos

lo cual permite la preparación de ciclohexadienonas:

NaH/ éter COCH 3

O
O ONa O

O
 114

Variantes de la anelación de Robinson.

1) Empleo de enaminas como equivalentes sintéticos de enolatos. En esta modificación del

procedimiento no se produce la polimerización del compuesto carbonílico α,β-insaturado
debido a la ausencia de bases.

N O O
+ dioxano/ ∆ H 2O/ ∆
+
O
55% 10%

2) Empleo de trimetilsililvinilcetona como electrófilo.

Esta modificación permite efectuar la reacción en disolventes apróticos lo cual minimiza la

equilibración del enolato formado y disminuye la polimerización de la vinilcetona. Además
el grupo trimetilsililo estabiliza el carbanión con lo que se favorece la adición de Michael y el
volúmen del grupo trimetilsililo impide reacciones secundarias en el carbono α del aducto de
Michael:

Li SiMe
3
SiMe 3
THF/ -78 a 0 °C NaMeO/ MeOH
+
O
OLi CH 3 O
O

Li

SiMe 3
+ Me 3SiOH
O O
80%

Esta misma reacción con la metilvinilcetona da solamente un 5% del aducto de Michael.

Para cetonas no simétricas se deben utilizar enolatos generados de modo específico:

 115

CH 3Li NaMeO/ MeOH

SiMe 3 H
Me 3SiO LiO
H H O
CH 3
O 69%

REACCION DE DIELS-ALDER.

a) Generalidades.

Es un proceso de cicloadición [4+2] que se produce a temperatura ambiente o por calefacción

suave. A veces si uno de los componentes es poco reactivo hay que emplear condiciones más
vigorosas. El dieno puede ser cíclico o acíclico y el filodieno puede ser un alqueno o un
alquino pudiendo ser ambos de naturaleza cíclica o acíclica:

En algunos casos el proceso es reversible y muchos aductos se disocian a temperaturas

bastante bajas, especialmente los derivados de dienos cíclicos, por lo que para efectuar la
reacción es preferible emplear un exceso de uno de los reactivos en lugar de calentar o un
disolvente en el que precipite el aducto. Muchas reacciones de Diels-Alder se catalizan con
ácidos de Lewis.

La gran mayoría de las reacciones de Diels-Alder son procesos concertados que

transcurren a través de un estado de transición cíclico de seis eslabones:
 116

Sin embargo, hay algunos casos en los que los intermedios zwitteriónicos estan tan
estabilizados que la reacción puede transcurrir por pasos. Esto ocurre principalmente en
aquellos casos en los que interviene un heterodieno o un heterofilodieno. A continuación se
indican dos ejemplos en los que la reacción de Diels-Alder transcurre en un proceso por
etapas:

CN
CN CN
+ CN
CN CN NR2
R2N
NR2

En este primer ejemplo el intermedio zwitteriónico se puede aislar a -40 ºC.

En este otro caso el aducto Diels-Alder está en equilibrio con el zwitterión que se puede
atrapar con tetracianoetileno.

Me2N
+ O
Me2N O

Me2N O

Las reaciones de cicloadición [4+2] pueden transcurrir a través de un amplio espectro

mecanístico, desde los procesos totalmente concertados hasta un proceso por etapas pasando
por un proceso concertado no simétrico. En algunos casos, la formación del segundo enlace
sigma en el estado de transición es tan poco importante que estos procesos se pueden
considerar no concertados.

La intervención de especies dirradicálicas en procesos de cicloadición [4+2] no está

comprobada y en el caso de producirse dichas especies dirradicálicas, se ciclan
 117

preferentemente para producir compuestos cíclicos de cuatro eslabones que son estables en
las condiciones de reacción.

La mayoría de las reacciones de Diels-Alder se producen por interacción del HOMO del
dieno y el LUMO del filodieno:

LUMO DEL FILODIENO

HOMO DEL DIENO

La velocidad de la reacción depende de la diferencia de energía entre ambos orbitales y en

concordancia con esto, en las reacciones de cicloadición de diferentes filodienos con el
ciclopentadieno, las diferencias en las velocidades de reacción estan en concordancia con las
energías calculadas para el orbital LUMO de los diferentes filodienos. Por otra parte, la
facilidad con que se dimerizan las ciclopentadienonas a través de un proceso de cicloadición
[4+2], se puede explicar por la pequeña diferencia energética entre los orbitales HOMO y
LUMO de este tipo de compuestos. Asimismo, el hecho de que los sustituyentes dadores de
electrones en el dieno y los atractores de electrones en el filodieno aceleren los procesos
Diels-Alder se justifica porque los sustituyentes dadores aumentan la energía del HOMO del
dieno y los atractores de electrones disminuyen la del LUMO del filodieno.

En las reacciones de Diels-Alder con demanda electrónica inversa, la interacción principal

se produce entre el orbital LUMO del dieno y el HOMO del filodieno por lo que la reacción
se favorece con sustituyentes donadores de electrones en el filodieno que aumenta la energía
de su orbital molecular HOMO.

Una de las limitaciones de la reacción de Diels-Alder radica en que solamente la

conformación cisoide del dieno es reactiva:

cisoide transoide
 118

Si el dieno no puede adoptar dicha conformación la reacción no se produce y así los

sustituyentes voluminosos que impiden la consecución de la conformación cisoide dificultan
y pueden llegar a impedir que se produzca la cicloadición de Diels-Alder:

t
Ph Bu
; >
t
Ph Bu
(no reacciona)

Si en la posición 2 del sistema diénico hay un único sustituyente voluminoso, se favorece

la conformación cisoide y por lo tanto el sistema diénico es más reactivo:

R R

H H
Los efectos estéricos están en función de la estereoisomería de los dobles enlaces y por ello
se encuentran las siguientes secuencias de reactividad:

H CH 3 H CH 3

CH 3 H CH 3 H
< <<
H H CH 3 H

H H H CH 3

A veces la imposibilidad de reaccionar favorece la isomerización:

CH 3 CH 3 CN CH 3
CH 3
H
H3C H3C CN
H
La utilidad de la reacción de Diels-Alder radica en su estereoselectividad elevada, su
regioselectividad y versatilidad (empleo de heterodienos o heterofilodienos en la síntesis de
heterociclos).
 119

b) Regioselectividad.

La adición de filodienos no simétricos a dienos no simétricos puede producirse de dos

maneras para dar dos isómeros estructurales. En la práctica, sin embargo, la formación de
uno de los dos isómeros está muy favorecida independientemente de la naturaleza de R.

R R R
X X
+ +
X
PP (1,2) PS (1,3)

Si el volúmen de los sustituyentes aumenta, también lo hace la proporción del isómero 1,3
así como cuando los grupos sustituyentes del filodieno y del dieno poseen cargas del mismo
signo.

En los dienos sustituidos en la posición 2 el aducto 1,4 es también el que se forma en

mayor proporción:

R X R R X
+ +
X
PP (1,4) PS (1,3)

Esta orientación está determinada por los coeficientes de los orbitales de los átomos
reactivos. El átomo con el mayor coeficiente en el filodieno interacciona preferentemente con
el átomo del dieno que posea mayor coeficiente ya que esto conduce a un solapamiento más
efectivo de los orbitales HOMO y LUMO. Así en la reacción del 2-fenilbutadieno con el
acrilato de metilo la interacción (a) está favorecida sobre la (b). De hecho el aducto 1-4 (80%)
se forma en mucha mayor proporción que el aducto 1,3 (20%).

Ph 0.62 -0.19 CO2CH3 Ph Ph CO2CH3

0.51 0.68 CO2CH3

HOMO LUMO
(a) (b)
 120

La proporción relativa de ambos isómeros está fuertemente influenciada por la presencia

de ácidos de Lewis como catalizadores los cuales favorecen la formación prioritaria de uno
de los isómeros:

CH 3 CH 3 CH 3 CHO
+ +
CHO CHO

Tolueno/ 120 ºC 59% 41%

Benceno/ 25 ºC/ SnCl 4.5H2O 96% 4%

c) Estereoselectividad.

La gran utilidad de la reacción de Diels-Alder es su elevada estereoselectividad. Esta

estereoselectividad se produce si la reacción está controlada cinéticamente y se puede perder
por epimerización del aducto o por su fácil disociación que permite el control termodinámico
de la misma.

Regla de adición endo. La adición se produce en la orientación en la cual hay una máxima
acumulación de dobles enlaces lo cual corresponde a un control cinético del proceso:

H
O O
H
O
O
O
O Aducto endo

O
O
H
H O
O O
Aducto exo, < 1.5%
O
Normalmente el aducto endo es el producto único o mayoritario. Si la reacción se efectúa
en condiciones de control termodinámico, el producto principal es el aducto exo procedente
 121

de la disociación del aducto endo inicialmente formado permitiendo la formación del

producto termodinámicamente más estable. La formación mayoritaria del producto endo en
condiciones de control cinético se puede explicar por una interacción secundaria entre los
orbitales de los sustituyentes del filodieno con los de los carbonos 2 y 3 del dieno. Estas
interacciones no son posibles en el estado de transición que conduce al aducto exo:

HOMO

LUMO
O

APROXIMACION ENDO APROXIMACION EXO

Interacciones secundarias enlazantes

Interacciones primarias enlazantes

En las reacciones de adición de filodienos acíclicos a dienos cíclicos no siempre predomina

el aducto endo dependiendo la composición de la mezcla de la estructura del filodieno y de
las condiciones de reacción:

X
+ +
X COOH
COOH
COOH X

X % endo %exo

H 75 25

CH3 35 65

CH2CH3 0 100

C6H5 60 40
 122

Si en el filodieno los sustituyentes se encuentran en disposición cis o trans, en el aducto se

conserva la configuración del filodieno de partida:

CO 2CH 3
CO 2CH 3
+ +
CO 2CH 3
CO 2CH 3 CO 2CH 3
CO 2CH 3
Aducto endo Aducto exo

CH 3O 2C CO 2CH 3
+
CO 2CH 3
CO 2CH 3

La reacción ocurre con retención de la configuración del dieno:

R R

R1 R1

R R

+
R1

R1

La retención de la estereoquímica de los productos de partida parece confirmar el

mecanismo concertado pero tampoco está en discordancia con un mecanismo iónico si la
velocidad de ciclación es superior a la de rotación en torno a un enlace carbono-carbono:

R R
2
R R2
+
R3 R3
R1 R1
 123

d) Reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácidos de Lewis.

Algunas reacciones Diels-Alder están notablemente aceleradas por ácidos de Lewis (AlCl3,
SnCl4, BF3, etc.).
O
O
O
O
+ O

O sin catalizador
4800 horas 95%

AlCl 3/Cl2CH 2
90 segundos 100%

La coordinación del ácido de Lewis con los electrones no enlazantes del sustituyente del
filodieno, rebaja la energía de los orbitales frontera del filodieno con lo que disminuye la
diferencia energética entre el HOMO del dieno y el LUMO del filodieno. Esto favorece la
interacción entre ambos orbitales y disminuye la energía del estado de transición
produciéndose como resultado una aceleración de la reacción. Veamos como ejemplo la
reacción del butadieno con el acrilato de metilo:

ψ3 ψ3

ψ2 LUMO
ψ' 2 LUMO

ψ1
ψ' 1

ψ2 HOMO ψ2 HOMO

Butadieno Acrilato de metilo Butadieno Acrilato de metilo

Reacción no catalizada Reacción catalizada

La presencia de un ácido de Lewis aumenta, por lo general, la regioselectividad del

proceso debido a que la interacción del catalizador con el sustituyente del filodieno
 124

incrementa la diferencia de los coeficientes de los carbonos 2 y 3 con lo que la reacción es más
regioselectiva:

CH 3 CH 3 CH 3 COCH 3
+ CH 3
+
COCH 3
O

tolueno/ 120 °C 71% 29%

benceno/SnCl 4. 5H2O/ < 25 °C 93% 7%

Y en algunos casos también aumenta la estereoselectividad:

+ +
H COOH
COOH
COOH H
endo exo

0 °C/ sin catalizador 84% 16%

0 °C/ AlCl 3 éter 47% 93% 7%

-78 °C/AlCl 3 éter 47% 97% 3%

e) Filodienos y heterofilodienos.

El filodieno puede ser:

a) Etilénico (R2C=CR2)

b) Acetilénico (RC+CR’)

c) Derivados de etileno o acetileno en que uno, o los dos, átomos reactivos es un

heteroátomo. En el esquema siguiente se indican algunos de los heterofilodienos más usados:

N O S

N N O O (singlete) N O

S O (SO 3 por ejemplo) N=S (R-N=S=O, por ej.)

 125

Reactividad: La presencia de grupos atractores de electrones (C=O, CO2R, C+N, NO2,

COOH, etc) aumenta la reactividad del filodieno debido a que rebajan la energía del LUMO.
La tabla siguiente es ilustrativa de este hecho.

Reactividad de filodienos con ciclopentadieno en dioxano a 20 ºC

FILODIENO K1105 l/mol.seg

(CN)2C=C(CN)2 43 106

(CN)2C=CH(CN) 48 104

(CN)HC=CH(CN) 45.5 103

H2C=CH(CN) 1.04

(EtO2C)HC=CHCO2Et (E) 74

Los sustituyentes ejercen un efecto estérico pronunciado sobre la reactividad de los

filodienos. Así los derivados acrílicos α-sustituidos y las enonas β,β-dialquilsustituidas son
menos reactivas que los análogos no sustituidos.

Una clase importante de filodienos son las quinonas:

O O
CH 3 CH 3
Nitrobenceno
+
CH 3 CH 3
O O

Los filodienos con sustituyentes dadores de electrones son menos reactivos aunque
pueden reaccionar forzando las condiciones:

180 °C/ 12 h
+
OCOCH 3 OCOCH 3
6%

180 °C/ 12 h
+
OCOCH 3
OCOCH 3
100%
 126

Con dienos reactivos la reacción va bien a 150-200 °C:

150-200 °C H 3O
+
O OR 400 °C OHC CHO
O OR

R R
H3O R
+
O NH 2 O NH 2 OHC CHO

No hay seguridad de que estas dos últimas reacciones sean concertadas pudiendo
transcurrir por un mecanismo iónico por etapas.

Los heterofilodienos han sido menos utilizados aunque se han descrito diferentes síntesis
de sistemas heterocíclicos por esta vía:

OEt OEt
O 180 ºC O
+
H H

O 150 °C O
+
H CCl 3 CCl 3

H H
NH N -HCl N
+ CH 3
Cl CH 3
Cl

O EtOH/ 0 °C O
+
N N
C 6H5 C 6H5
95%
 127

El oxígeno se puede comportar como filodieno. Los resultados estereoquímicos parecen

indicar que es un proceso concertado a través de la especie singlete que se genera por vía
fotoquímica en presencia, en la mayoría de los casos, de un sensibilizador:

hυ/ sensibilizador O
+ O2
O

H
hυ/ sensibilizador O
+ O2
O
H

f) Dienos y heterodienos.

El componente diénico en la reacción de Diels-Alder puede ser cíclico o acíclico y puede

además poseer heteroátomos. En el esquema siguiente se indican algunos sistemas que
pueden comportarse como heterodienos en este tipo de procesos:

N N N N
N N

O O O O P

Polienos conjugados.

Los trienos conjugados pueden dar uno o dos aductos en función de la estereoisomería de
los dobles enlaces:
 128

CH 3
CH 3
O O O CH 3

+ O O + O

O O O
E,E-1,3,5
-heptatrieno

O CH 3 O
CH 3
+ O O

O O

Z,E-1,3,5-heptatrieno

De modo análogo, los tetraenos en los que los sustituyentes no impidan la conformación
cisoide se comportan como bis-dienos:

C 2H 5 C 2H5 O

O O
O
+ O O

O O

HOOC(CH 2)7 (2 eq.) O (CH 2)7COOH

Hidrocarburos aromáticos:

El benceno se comporta como dieno cuando la reacción se realiza por vía fotoquímica y, en
algunos casos, por vía térmica:

CF 3
CF 3
250 °C CF 3 - (H H)
+
CF 3
CF 3 CF 3
 129

Dienos cíclicos.

El ciclopentadieno y el ciclohexadieno son muy reactivos porque la geometría fija la

conformación cisoide plana pero, a medida que aumenta el tamaño del ciclo, los
hidrocarburos pueden desviarse de la coplanaridad para evitar las interacciones de no-enlace
de grupos metileno. El ciclopentadieno puede actuar como dieno y como filodieno y da el
dímero que se disocia en sus componentes por calefacción moderada. A temperaturas más
elevadas el dímero puede comportarse como filodieno y reaccionar con ciclopentadieno para
dar trímeros, tetrámeros, etc. estables

+ Trímeros, tetrámeros.....etc

El (o los) 1,3-ciclohexadienos reaccionan con filodienos etilénicos y acetilénicos para dar

derivados de [2,2,2]octadieno aunque la reacción es más lenta que con el ciclopentadieno:

CHO
CHO
+ CHO + CH 2 CH 2

Heterodienos.

Los compuestos carbonílicos α,β-insaturados reaccionan solamente con filodienos con

sustituyentes dadores de electrones (éteres enólicos, enaminas, etc.). La hidrólisis del aducto
de Diels-Alder conduce a la formación de compuestos 1,5-dicarbonílicos:

C 3H 7 C 3H7
20 °C
+
CH 3 O N C 5H11 CH 3 O N C 5H11
H H

C 3H7
H3O
CHO
CH 3 O
 130

g) Reacciones de Diels-Alder intramoleculares.

Debido a factores entrópicos las reacciones intramoleculares transcurren a menudo con

elevados rendimientos y en condiciones más suaves que las intermoleculares:

CH 3 H3C O
190 °C
O

H
70%

Me H
Me
OH Me H Me
280 °C OH
Me decalina-t BuOH Me
H
Me Me

Con dienos y filodienos no simétricos la reacción puede conducir a la formación de una

mezcla de isómeros estructurales formados por adición del filodieno al dieno de las dos
formas posibles. Sin embargo, por lo general una de las dos formas de cicloadición está muy
favorecida por factores geométricos y la reacción conduce exclusivamente a un único
regioisómero.

Al igual que las reacciones intermoleculares el proceso de ciclación es altamente

estereoselectivo:

N O
H

H N
CO 2Et
H H O
CO 2Et

65%
 131

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.

HEURISKO. Introducción a la síntesis orgánica. F. Serratosa, Ed. Alhambra.

Procesos sintéticos en Química Orgánica. R. E. Ireland, Ed. Alhambra.

Principles of Organic Synthesis. R. O. C. Normam. Ed. Chapman and Hall.

Diseño de síntesis orgánica. Introducción programada al método del sintón. S. Warren, Ed.
Alhambra.

Síntesis Orgánica. Resolución de problemas por el método de desconexión. M. Carda, S. Rodríguez,

F. González, J. Murga, E. Falomir, E. Castillo. Ed. Universitat Jaume I

Síntesis Orgánica. J.I. Borrell, J. Teixidó, J.L. Falcó. Ed. Síntesis

Organic Synthesis: The Disconnection Approach. S. Warren, J. Wiley and Sons.

Organic Synthesis. J. Fuhrhop and G. Penzlin, Ed. Verlag-Chemie.

Heterocycles in Organic Synthesis. A. I. Meyers, Ed. Wiley-Interscience.

Advanced Organic Chemistry (Vols A y B). F. A. Carey y R. J. Sundberg, Ed. Plenum Press.

Advanced Organic Chemistry. Reactions, mechanism and structure. J. March, Ed. Mc Graw-Hill.

Some modern methods of Organic Synthesis. W. Carruthers, Ed. Cambridge University Press.

Modern synthetic reactions. H. O. House, Ed. W. A. Benjamin.

Problemas en Síntesis Orgánica. F. Alcudia, J. L. García Ruano y P. Prados, Ed. Alhambra

Comprehensive Organic Synthesis (9 Vols.). B. M. Trost y I. Fleming, Ed. Pergamon Press.