Dra.

Verónica Bermejo

Médica especialista en Medicina Interna e Infectología

Hospital Dr. Cosme Argerich y Helios Salud

Buenos Aires, Argentina

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 TEMARIO

Objetivos 3
Introducción 3
Resistencia a β-lactámicos 4
Penicilina
Cefalosporinas
Detección fenotípica de la resistencia a β-lactámicos
Consideraciones terapéuticas

Resistencia a otros antibióticos 9

Bibliografía 10

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 OBJETIVOS
OBJETIVOS
La lectura de este material teórico le permitirá:

 Identificar los mecanismos de resistencia a β-lactámicos.

 Conocer los diferentes métodos para su detección fenotípica y consideraciones

terapéuticas.

 Identificar mecanismos de resistencia a otros antibióticos.

INTRODUCCIÓN

La prevalencia de resistencia antibiótica en Streptococcus pneumoniae ha aumentado

globalmente, con diferencias importantes en función de las regiones geográficas y los
serotipos más prevalentes.

La evolución de los serotipos de S. pneumoniae y de determinadas resistencias a antibióticos

ha estado muy ligada a la incorporación de las diferentes vacunas: vacuna antineumocócica

conjugada (PCV) 7, PCV10 y PCV13 (Lozano, 2017; Liñares, 2010; Song, 2012).

De este modo, el incremento de dicha resistencia ha dado lugar a un renovado interés por este
microorganismo, causante de numerosas infecciones localizadas preferentemente en el tracto
respiratorio, desde su descubrimiento hace más de un siglo (Ruiz, 2001).

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 RESISTENCIA A β-LACTÁMICOS
Los antibióticos β-lactámicos actúan inhibiendo la síntesis del peptidoglucano constituyente

principal de la pared celular bacteriana al unirse en forma irreversible a las enzimas PBP (del
inglés: Penicillin-Binding Proteins) (Markiewicz, 1989).

En S. pneumoniae, la sensibilidad disminuida y la resistencia a β-lactámicos están relacionadas

con mutaciones en los genes que codifican dichas PBP. Las alteraciones de las PBP 1a, 2x

y 2b son las que tienen mayor implicancia en el desarrollo de resistencia.

La resistencia a la penicilina ocurre de manera gradual, de forma que la acumulación de

cambios en las PBP confiere valores más altos de concentración inhibitoria mínima (CIM) para
los β-lactámicos (Figura 1).

Así, las alteraciones en las PBP 2b y 2x confieren resistencia de bajo nivel a penicilina,
mientras que los cambios en la PBP1a confieren resistencia de alto nivel en aquellos
aislamientos que tienen alterada la PBP2x o las dos (PBP2b y PBP2x) (Morosini, 2012).

Las modificaciones en la PBP1a y la PBP2x están relacionadas con la resistencia a las

cefalosporinas (Torres, 2010; Del Campo, 2006).

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 La alteración de la PBP2x y la PBP 1a confiere resistencia a cefalosporinas de
3a generación.

Figura 1. Resistencia gradual a B-lactámicos en Streptococcus pneumoniae.

Por otro lado, en cepas con sensibilidad disminuida o resistencia a la penicilina, la afinidad por
otros antibióticos β-lactámicos se encuentra reducida. Para el tratamiento de infecciones que
no involucran el sistema nervioso central (SNC), este tipo de resistencia puede ser superada al
aumentar la dosis del antibiótico. Sin embargo, hay diferencias en la capacidad de estos
fármacos para sobrepasar dicha resistencia, de modo que son menos eficaces la ticarcilina,
las cefalosporinas de primera generación y la ceftazidima.

Es importante destacar que cuando la infección involucra el SNC, el aumento de la dosis

no siempre supera la resistencia (Ruiz, 2001; Garau, 2003).

En función de la vía de administración, los niveles de antibiótico alcanzados en plasma son

diferentes, y los niveles alcanzados en líquido cefalorraquídeo son mucho menores.

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Las definiciones actuales de resistencia tienen en cuenta el sitio de infección, la vía de
administración y la dosis (CLSI, 2008; Weinstein, 2009).

PENICILINA

Para infecciones que no involucren el SNC, y cuando el antibiótico se administra por vía
endovenosa, las definiciones de resistencia son:

 Sensible: CIM ≤ 2 µg/ml.

 Intermedio: CIM = 4 µg/ml.
 Resistente: CIM ≥ 8 µg/ml.

Por su parte, las definiciones de susceptibilidad para penicilina oral son:

 Sensible: CIM ≤ 0,06 µg/ml.

 Intermedio: CIM = 0,12-1 µg/ml.
 Resistente: CIM ≥ 2 µg/ml.

Para infecciones que involucren el SNC, las definiciones son:

 Sensible: CIM ≤ 0,06 µg/ml.

 Resistente: CIM ≥ 0,12 µg/ml.

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 CEFALOSPORINAS

Las definiciones actuales de susceptibilidad a la cefotaxima o la ceftriaxona para sitios no

meníngeos son:

 Sensible: CIM ≤ 1 µg/ml.

 Intermedio: CIM = 2 µg/ml.
 Resistente: CIM ≥ 4 µg/ml.

Cuando se trata de infecciones que involucran el SNC, las definiciones de resistencia son:

 Sensible: CIM ≤ 0,5 µg/ml.

 Intermedio: CIM = 1 µg/ml.
 Resistente: CIM ≥ 2 µg/ml.

DETECCIÓN FENOTÍPICA DE LA RESISTENCIA A β-LACTÁMICOS

La utilización de un disco de oxacilina de 1 µg sirve como cribado de sensibilidad a

β-lactámicos: permite diferenciar entre el fenotipo sensible y los que no lo son.

La sensibilidad a la oxacilina implica sensibilidad a todos los β-lactámicos.

De este modo, cuando el halo de inhibición es ≥ 20 mm (sensible), se correlaciona con una CIM
a penicilina ≤ 0,06 µg/ml, lo que significa que no existe ningún mecanismo de resistencia.

Cuando el halo de inhibición es ≤ 19 mm, indica la presencia de algún mecanismo de

resistencia. No debe usarse como marcador de resistencia en sitios no meníngeos, ya que

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puede determinar falsas resistencias. Sin embargo, en neumococos aislados de sitios
meníngeos, según las últimas recomendaciones del CLSI (2008), este método sirve como
marcador de sensibilidad y también de resistencia.

Siempre que exista resistencia a oxacilina por difusión se deben determinar al menos las CIM
de penicilina y cefotaxima o ceftriaxona mediante microdilución o mediante E-test.

En los neumococos aislados de sangre, se debe informar la sensibilidad utilizando los criterios
no meníngeos y, además, se debe añadir la sensibilidad de la cepa por criterios meníngeos
(Torres, 2010).

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS

La resistencia del neumococo a los β-lactámicos en adultos varía según los países. En el
tratamiento de las infecciones que no involucren el SNC, puede ser superada con las dosis
habitualmente usadas. Cerca del 95 % de dichas infecciones responderán a los β-lactámicos
en las dosis recomendadas en la actualidad (Cherazard, 2017).

En cambio, cuando las infecciones comprometen el SNC, dada la poca permeabilidad de la

barrera hematoencefálica, algunos aislamientos de neumococo pueden no ser totalmente
susceptibles a las concentraciones alcanzadas en SNC. Por dicho motivo, es muy importante
conocer la CIM cuando se trata de este tipo de infecciones. Por ejemplo, en una meningitis
causada por una cepa resistente a la penicilina, debe evaluarse la CIM a ceftriaxona:

 Si la CIM es < 1: se recomienda el tratamiento con ceftriaxona o cefotaxima.

 Si la CIM es ≥ 2: se recomienda el tratamiento conjunto de vancomicina + cefotaxima o
ceftriaxona (van de Beek, 2016).

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  Si la CIM es ≥ 1 y < 2: existe información dispar con respecto al tratamiento combinado,
de modo que algunas guías lo recomiendan (IDSA, 2004), mientras que otras guías no
lo hacen (van de Beek, 2016).

RESISTENCIA A OTROS ANTIBIÓTICOS

Los mecanismos de resistencia a macrólidos y clindamicina son similares a los descritos para
S. aureus (Lozano, 2017).

Por su parte, la resistencia a quinolonas se debe principalmente a mutaciones producidas en

las regiones determinantes de la resistencia a quinolonas, concretamente a mutaciones en los
genes que codifican la topoisomerasa IV (parC y parE) y en los que codifican la ADN girasa
(gyrA y gyrB). Además, en esta especie se han descrito también bombas de expulsión activa
que proporcionan un bajo nivel de resistencia (Torres, 2010). Por el momento, la tasa de
resistencia a este grupo de antibióticos es mucho menor que la resistencia a β-lactámicos
(Lozano, 2017).

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 BIBLIOGRAFÍA

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