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Definiciones e Historia de la TB

resistente en el Peru

Dr.Javier Diaz Urteaga
Neumologo HNCH
Tipos de resistencia de M Tuberculosis
Natural
Adquirida o secundaria
Primaria
Otros: resistencia transicional o transitoria
patrones, resistencia, cruzada.
Otros trminos: Monoresistencia,
poliresistencia, TBMDR, TBXDR, TBTDR.
Resistencias de M. Tuberculosis
Resistencia Natural

M. tuberculosis, desde los ms remotos tiempos de su agresin al
Hombre, siempre ha presentado mltiples mutaciones genmicas en
su continua divisin.

Algunas de estas mltiples mutaciones afectan a los genes en los que
actan los frmacos antituberculosos

Esto condiciona que estos antibiticos no puedan actuar frente a M.
tuberculosis, por lo que, fenotpicamente, se comportan como
resistente a los mismos



Prevencin de Resistencia a SM asociando PAS


90



80

S SP
70



60

Per cent
resistant 50
cultures

40



30



20



10



0
1 2 3 4 5 6
Months of treatment
Resistencias de M. Tuberculosis
Mutantes Resistentes segn Poblacin Bacilar


INH 1x 10
5
-10
6
Bacilos
RIF 1 x 10
7
-10
8
Bacilos
SM 1 x 10
5
-10
6
Bacilos
EMB 1 x 10
5
-10
6
Bacilos
PZ 1 x 10
2
-10
4
Bacilos
Quinolonas 1x 10
5
-10
6
Bacilos

Resistencias de M. Tuberculosis
Poblacin Bacilar segn Lesiones en Rx

TB BK+ 107-109 Bacilos
Cavitaria 107-109 Bacilos
Infiltrado 104-107 Bacilos
Ndulos 104-106 Bacilos
Adenopatas 104-106 Bacilos
TB Renal 107-109 Bacilos
TB Extrap. 104-106 Bacilos
Resistencias de M. Tuberculosis
Seleccin de Mutantes Resistentes

Si a una TB BK+se le trata con UN slo frmaco (H), por
cada milln de bacilos matar 999.999, pero seleccionar el
mutante resistente (1) que existe.
Si esta TB tiene un mnimo de 1.000 millones (109), en
2-8 semanas habr seleccionado los 1.000 bacilos (1 por
milln) mutantes resistentes de esta poblacin
Estos 1.000 bacilos son insuficientes para dar clnica y para
dar el BK +. Buena Evolucin!
El problema es que estos 1.000 pronto sern 109



Seleccin de Mutantes Resistentes
de M. tuberculosis

Los Frmacos Anti-TB seleccionan
los Mutantes Resistentes



No Causan la
Mutacin
Resistencia
Espntanea
INH 1 x 10
6
organismos
Resistencia
Espntanea
RFP 1 x 10
8
organismos
Resistencia
Espntanea
INH, RFP 1 x 10
14
organismos
Cavidad
Tuberculosa
1 x 10
9
organismos

BK sensibles INH,RFP Curacin
BK resistente
a INH
INH,RFP Monoterpia TBC MDR
Resistencia
Inicial mayor 4%
INH, RFP,
PZN, ETB


Resistencias de M. Tuberculosis
Resistencia ADQUI RI DA SECUNDARI A

El enfermo al que se le han seleccionado los Mutantes Resistentes por
una mala teraputica presentar una TB resistente RESISTENCIA
ADQUIRIDA


Por lo tanto, la R. Adquirida siempre es una expresin de una
Mala Teraputica:
Monoterapia Real
Monoterapia Encubierta (aadir un solo frmaco a una asociacin
ineficaz)

Detrs de un enfermo con MDR-TB, prcticamente siempre hay una
larga y desafortunada secuencia de errores teraputicos (monoterapias
encubiertas sucesivas)
Resistencia Secundaria o
Adquirida
Clsicamente ocurre cuando:
Se utiliza terapia nica para poblacin mutante
Terapia funcionalmente se acerca a la
monoterapia.
No adherencia a parte del rgimen
Prescripcin de rgimen inapropiado.
Malabsorcin selectiva de drogas


Resistencia primaria
Se define como resistencia a cualquier droga en un
individuo con tuberculosis que nunca ha sido
tratado con drogas
Implica la infeccin inicial con un germen
resistente
Es reflejo de la eficacia de un programa de control
en una comunidad
Resistencias de M. Tuberculosis
Poli-Resistencia a Frmacos

Se define as al enfermo que presenta un aislado de M.
tuberculosis resistente a 2 MAS FARMACOS, sea cual
sea el frmaco.

La situacin ms Preocupante, que conlleva una elevada
dificultad de Curacin, es la Resistencia a H+R.

Por este motivo, este Grupo de Enfermos reciben una
denominacin especial --->M.D.R.

Clasificacin de enfermos segn
probabilidad de tener TBMDR
I. Muy alta probabilidad
1. Pacientes que ha fracasado con dos
esquemas de tratamientos basados
en HyR. Enfermos crnicos
II. Alta probabilidad
2. Exposicin a un caso TBMDR
3. Fracasos al esquema primario
TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Primer Tratamiento
Fracaso
Tratamiento
con al menos
tres antibiticos nuevos
TB Multidrogoresistente
mientras no se demuestre lo contrario
(ESQUEMA UNO, 4 antibiticos, 6 meses)
(RETRATAMIENTO)
MONOTERAPIA EN PACIENTES CON
TB MULTIRESISTENTE: 1996-2000
1996: El PCT decide la aplicacin de monoterapia
para TB Multiresistente en pacientes que
fracasan al tratamiento 2RHZE/4(RH)2:

1RHZES/ 2RHZE/5(RHE)2

1997: Se decide, contra la opinin de la Sociedad
Peruana de Neumologa, continuar aplicando
monoterapia en TB Multiresistente.
El nico antibitico
nuevo
PACIENTES QUE FRACASARON AL
PRIMER TRATAMIENTO
tienen
5 a 6 VECES MAS RIESGO
DE VOLVER A FRACASAR
CON EL
ESQUEMA DOS
Abril 1997
TB MULTIRESISTENTE EN PACIENTES QUE
FRACASARON AL PRIMER TRATAMIENTO
(2RHZE/ 4R2H2)
Ivan Sabogal et al, 1997
32%
68%
MULTIRESISTENTES
Callao
118 pacientes
Fuente:
Tuberculosis en el Per. Informe 1997
TB MULTIRESISTENTE EN LOS
FRACASOS AL ESQUEMA UNO
Fracasos al esquema I
(ao 1997):
381 pac.
MDR: 277
(72.7%)
MDR
73%
OTROS
27%
Equipo del Laboratorio de Micobacterias. INS. 1997
LA VERSION EN EL EXTRANJERO
SOBRE EL ESQUEMA II R
"... la administracin de un rgimen de retratamiento de
8 meses, el cual incluye 4 drogas ya usadas en el
tratamiento previo, puede resultar en la administracin
de monoterapia en un paciente que ya haba fracasado al
tratamiento estandar y es probable que disemine
grmenes multiresistentes."
Fuente: Marcos AEspinal, Sang J Kim, Pedro G Surez, Kai Man Kam,
Alexander G Khomenko, Giovanni B Migliori, Arata Kochi, Mario C Raviglioni,
Janette Baz, Christopher Dye. Standard Short -Course Chemotherapy for Drug-
Resistant Tuberculosis. Treatment outcomes in 6 countries. JAMA, 2000; 283:
2537-2545.
MONOTERAPIA EN PACIENTES CON
TB multiresistente QUE FRACASARON A
ESQUEMA I:
PROPORCION DE FRACASOS A ESQUEMA II y IIR
40
4.5
30.2
31.2
27.2
0
10
20
30
40
E-S1996 OC96-
JUN97
1997/2 1998/1 1999/2
%
de
Fracasos
Fuente: TB en Per. Informe 1999
70%
DOTS PLUS
ESQUEMAS DE RETRATAMIENTO
PARA TB MDR
- Basado en un patrn de - Basado en los resultados
resistencia predecible de la prueba de sensibilidad
- Se aplica antes de obtener - Se aplica despus de obtener
resultados de la prueba de resultados de la prueba de
sensibilidad sensibilidad
Estandarizado
Individualizado
COMPOSICION DE LA MUESTRA - PERU
CASOS NUEVOS, 1996,1999 y 2006
N= 1958
88%
12%
Nunca Tratados Antes tratados
N= 2101
1996 1999
N= 2169
2006
77%
23%
Nunca Tratados Antes tratados
83%
17%
Nunca Tratados Antes tratados
RESISTENCIA PRIMARIA POR DROGAS
Cuadro Comparativo Estudios 1996,1999 y 2006
7.5%
8.8%
11.6%
4.9%
4.0%
5.8%
8.7%
11.8%
18.9%
1.6%
2.6%
1.9%
0%
4%
8%
12%
16%
20%
P
O
R
C
E
N
T
A
J
E
H R S E
DROGAS
1996 1999 2006
RESISTENCIA ADQUIRIDA POR DROGAS
Cuadro Comparativo Estudios 1996,1999 y 2006
23.8%
16.2%
30.3%
20.3%
14.6%
26.4%
17.2%
12.7%
29.7%
6.1%
5.4%
9.2%
0%
10%
20%
30%
40%
P
O
R
C
E
N
T
A
J
E
H R S E
DROGAS
1996 1999 2006
TENDENCIA DE LA RESISTENCIA PRIMARIA Y
ADQUIRIDA - PERU 1996- 2006
1993
1996
1999
2006
RP
RA 0
10
20
30
40
50
RP
RA
13.4
15.4
17.8
41.
7
23.5
36.0
23.2
TENDENCIA DE RESISTENCIA PRIMARIA Y ADQUIRIDA
A LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS. PERU
1996,1999 y 2006
15.4
17.8
23.2
36
23.5
41.7
0
10
20
30
40
50
1996 1999 2006
AO
P
O
R
C
E
N
T
A
J
E
RP RA
Tendencia de la MDR primaria y adquirida en las
Vigilancias Nacionales, Per 1996, 1999 y 2006.
23.2
5.3
3
2.4
15.7
12.3
0
5
10
15
20
25
30
1996 1999 2006
P
r
e
v
a
l
e
n
c
i
a

(
%
)
MDR primaria
MDR adquirida
El 20% de los pacientes con TB iniciarn un
tratamiento de primera lnea con alto riesgo
de fracaso:
- Mono o poliresistencia H: 8.2%
- Mono o poliresistencia R: 1%
- Multidrogoresistencia: 10.8%
Fuente: Instituto Nacional de
Salud
Riesgo de fracaso:


Cerro San
Pedro
PARA
DA
GAMA
RRA
Cerro San
Cosme
Cerro El
Pino
Mercado
Verduras

Intensidad de
la bsqueda de
casos medido a
travs del
indicador:
Baciloscopas
diagnsticas
SR: sintomtico respiratorio
BK: Baciloscopa
En el 2006 en Amrica se produjo 12,070 casos
incidentes de TB-MDR.
La OMS estima que en Per se produjo el 33% de estos
casos:
Per: 3,972 (IC 95%, 2,842-5,192)
Mxico: 1,579 (IC 95% 960 2301),
Ecuador: 1,483 (IC 95% 1,034- 1,998)
Brasil: 1,464 (IC 95%, 945-2,077)
Per tiene ms casos de TB-MDR que Mxico y Brasil
que nos superan ampliamente en poblacin.
La TB-MDR en Per es comparable con las repblicas
de la ex Unin de Repblicas Socialistas Soviticas,
por ejemplo en Ucrania se estima que hubo 4306 casos
de TB-MDR en el 2006.
TUBERCULOSIS MDR EN PAISES DE AMERICA Y
OTRAS LATITUDES. 2006


TENDENCIA DE LOS ABANDONOS DE TRATAMIENTO DE
TBMDR ESQUEMA INDIVIDUALIZADO. Per 2000 2006
2.4
10.8
13.1
15.5
21.6
15.8
19.5
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
%
Personas con
TBXDR en Lima.
Casos de
TBXDR
Per, ao 2009.
Loreto
Amazonas
San Martn
Cajamarca
La Libertad
68
Ancash
02
Lima
213
Ica
6
Arequipa
02
Moquegua
1
Tacna
1
Puno
Madre de Dios
Ucayali
Cusco
Hunuco
Junn
02
Pasco
Piura
02
Huancavelica
Tumbes
Ayacucho
Apurimac
Lambayeque
04
Lima y Callao concentran
el 91.4% de los casos
XDR.
La libertad
Loreto
Amazonas
San Martn
Cajamarca
La Libertad
68
Ancash
02
Lima
213
Ica
6
Arequipa
02
Moquegua
1
Tacna
1
Puno
Madre de Dios
Ucayali
Cusco
Hunuco
Junn
02
Pasco
Piura
02
Huancavelica
Tumbes
Ayacucho
Apurimac
Lambayeque
04
Lima y Callao concentran
el 91.4% de los casos
XDR.
La libertad
Unidad Tcnica de TB MDR
ESN-PCT/DGSP/MINSA/PERU
PERU: 1999-2009: 233 casos
Casos segn DISA/DIRESA de origen.
/1. Actualizado a Octubre 2009
Loreto
Amazonas
San Martn
Cajamarca
La Libertad
68
Ancash
02
Lima
213
Ica
6
Arequipa
02
Moquegua
1
Tacna
1
Puno
Madre de Dios
Ucayali
Cusco
Hunuco
Junn
02
Pasco
Piura
02
Huancavelica
Tumbes
Ayacucho
Apurimac
Lambayeque
04
Lima y Callao concentran
el 91.4% de los casos
XDR.
La libertad
Loreto
Amazonas
San Martn
Cajamarca
La Libertad
68
Ancash
02
Lima
213
Ica
6
Arequipa
02
Moquegua
1
Tacna
1
Puno
Madre de Dios
Ucayali
Cusco
Hunuco
Junn
02
Pasco
Piura
02
Huancavelica
Tumbes
Ayacucho
Apurimac
Lambayeque
04
Lima y Callao concentran
el 91.4% de los casos
XDR.
La libertad
Unidad Tcnica de TB MDR
ESN-PCT/DGSP/MINSA/PERU
PERU: 1999-2009: 233 casos
Casos segn DISA/DIRESA de origen.
/1. Actualizado a Octubre 2009
Loreto
Amazonas
San Martn
Cajamarca
La Libertad
68
Ancash
02
Lima
213
Ica
6
Arequipa
02
Moquegua
1
Tacna
1
Puno
Madre de Dios
Ucayali
Cusco
Hunuco
Junn
02
Pasco
Piura
02
Huancavelica
Tumbes
Ayacucho
Apurimac
Lambayeque
04
Lima y Callao concentran
el 91.4% de los casos
XDR.
La libertad
Loreto
Amazonas
San Martn
Cajamarca
La Libertad
68
Ancash
02
Lima
213
Ica
6
Arequipa
02
Moquegua
1
Tacna
1
Puno
Madre de Dios
Ucayali
Cusco
Hunuco
Junn
02
Pasco
Piura
02
Huancavelica
Tumbes
Ayacucho
Apurimac
Lambayeque
04
Lima y Callao concentran
el 91.4% de los casos
XDR.
La libertad
Unidad Tcnica de TB MDR
ESN-PCT/DGSP/MINSA/PERU
PERU: 1999-2009: 233 casos
Casos segn DISA/DIRESA de origen.
/1. Actualizado a Octubre 2009
Loreto
Amazonas
San Martn
Cajamarca
La Libertad
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Ancash
02
Lima
213
Ica
6
Arequipa
02
Moquegua
1
Tacna
1
Puno
Madre de Dios
Ucayali
Cusco
Hunuco
Junn
02
Pasco
Piura
02
Huancavelica
Tumbes
Ayacucho
Apurimac
Lambayeque
04
Lima y Callao concentran
el 91.4% de los casos
XDR.
La libertad
Loreto
Amazonas
San Martn
Cajamarca
La Libertad
68
Ancash
02
Lima
213
Ica
6
Arequipa
02
Moquegua
1
Tacna
1
Puno
Madre de Dios
Ucayali
Cusco
Hunuco
Junn
02
Pasco
Piura
02
Huancavelica
Tumbes
Ayacucho
Apurimac
Lambayeque
04
Lima y Callao concentran
el 91.4% de los casos
XDR.
La libertad
Unidad Tcnica de TB MDR
ESN-PCT/DGSP/MINSA/PERU
PERU: 1999-2009: 233 casos
Casos segn DISA/DIRESA de origen.
/1. Actualizado a Octubre 2009
19
35
54
50
61
48
84
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
N

m
e
r
o

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e

c
a
s
o
s

p
o
r

a

o

FIgura 1. Tendencia de casos de TB-XDR,
Per 2005 - 2011
Fuente: INS/ESPCT-MINSA
Actualizado: 06 de Febrero de 2012
0
5
10
15
20
25
30
35
40
LIMA CIUDAD LIMA ESTE CALLAO I LIMA SUR RESTO PAIS
N

m
e
r
o

d
e

c
a
s
o
s

p
o
r

a

o

Regiones de salud
Figura 3. Tendencia de los casos de TBXDR por Regin de Salud,
Per 2005 - 2011
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Fuente: ESPCT-INS/MINSA
Actualizado: 06 de Febrero de 2012