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VOL. 11 No.

3 - 2004 LOS RECEPTORES TIPO TOLL Y SU PAPEL EN LA PATOGÉNESIS DE LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA
VOL. 11 No. 3, septiembre 2004, pp. 219-224
© 2004, Asociación Colombiana de Reumatología

REVISIÓN - ACTUALIZACIÓN

Los receptores tipo Toll y su papel en la


patogénesis de las enfermedades inflamatorias
Mauricio de Castro Pretelt1, Elías Forero Illera2

Omnia mutantur, nihil interit.

Resumen Palabras clave: toll-like receptors, señalización


La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad intracelular, artritis reumatoide, NF-κκ ß.
crónica de etiología desconocida. Aunque varias Summary
explicaciones han sido propuestas con el fin de es-
Rheumatoid arthritis is a chronic disease of
clarecer su causa, ninguna ha tenido éxito total.
La hipótesis infecciosa, en la cual la AR estaría unknown etiology. Although various explanations
iniciada y perpetuada por la respuesta del sistema have been proposed as to establish its cause, none
inmune ante el estímulo de un agente infeccioso, has succeeded, one of these theories corresponds
es una de las más invocadas; los hallazgos en el to the infectious hypothesis, in which, RA could
tejido sinovial pueden ser producidos por estos, be initiated and perpetuated by the immune system
pero el agente causal no se ha podido demostrar. response to and infectious agent.
La identificación de unas proteínas de membrana In the midst of the debate arises a plausible
puede ofrecer una base plausible a esta hipótesis. answer to explain this hypothesis.
Los toll-like receptors son proteínas de membra- Toll-like receptors are membrane proteins, in
na que están encargadas de la identificación de al- charge of the identification of certain pathogens.
gunos patógenos. Estos receptores juegan un papel These receptors play an important role in the
muy importante en la respuesta inmune, siendo immune response, being capable of reconnais-
capaces de reconocer agentes infecciosos, iniciar sance of infectious agents, initiation of the
la respuesta inmune mediante una compleja cas- immunological response by means of a complex
cada de señalización intracelular, y luego, servir intracellular signaling cascade, and then, to serve
de puente entre la inmunidad innata y la inmuni-
as a bridge between innate immunity and acquired
dad adquirida. El estímulo de estos receptores por
immunity.
un patógeno dado puede generar una reacción
inflamatoria que se perpetúa en un huésped Key words: toll-like receptors, intracellular
genéticamente susceptible. κ ß.
signaling, rheumatoid arthritis, NF-κ

1 Médico Interno, Hospital de la Universidad del Norte. Recibido para publicación: abril 30/2004.
2 Médico Internista Reumatólogo, Hospital de la Universidad del Norte. Aceptado en forma revisada: julio 25/2004.

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La artritis reumatoide es una enfermedad cróni- Desde hace más de 50 años se está a la caza de
ca, de carácter progresivo, destructiva, de etiología un microorganismo infeccioso como causante de la
desconocida, multifactorial y poligénica1. Se postula AR, se han realizado numerosos estudios con el fin
la presencia de un antígeno inespecífico, que desen- de establecer un agente causal. Con el pasar del tiem-
cadena un proceso inflamatorio multicompartimental, po, el desarrollo de la tecnología y el perfecciona-
en un individuo genéticamente susceptible, en el cual miento de la técnica se han desarrollado varios
participan factores humorales y celulares, generan- métodos y procedimientos, cada uno más sofistica-
do un proceso de activación inmunológica, que in- do que el anterior, con el propósito de encontrar al
duce producción aberrante de citoquinas y que culpable, pero realmente no se ha tenido éxito; sin
finalmente lleva a un trastorno de regulación celular. embargo, varios organismos se han visto implica-
dos en algún punto como agentes etiológicos, a sa-
Se sabe con certeza que el establecimiento de una
ber: mycobacterias, micoplasmas, Proteus mirabilis,
fase crónica inflamatoria de la enfermedad comien-
Escherichia coli, parvovirus, y el siempre presente
za con el compromiso de las células sinoviales. Es-
virus de Epstein-Barr. Inclusive se han realizado
tas producen citoquinas y quimoquinas, como el
pruebas para detectar organismos no descritos aún,
factor 1 derivado de las células estromales que atrae
como por ejemplo: buscando actividad enzimática
linfocitos y monocitos dentro de la articulación. Si
no eucariota o regiones bacterianas fuertemente con-
existe un reconocimiento antigénico en el tejido ar-
servadas como los genes ribosomales 16s3.
ticular comienza la inflamación2. Dentro de este am-
biente tóxico el fenotipo del linfocito T es alterado, Grandes esfuerzos se están realizando para de-
sin embargo, no se sabe si inicia el proceso inflama- mostrar un agente causal de la AR, sin resultados
torio. Numerosas teorías han sido postuladas, cada contundentes.
una ha tenido su época de auge según el contexto
histórico-científico en el cual han estado situadas. ¿Podría en algún momento estar
El advenimiento de las técnicas de biología molecular relacionada la AR con un agente
ha volcado la atención hacia un mejor entendimien- infeccioso?
to del mecanismo fisiopatológico celular y algunas
teorías están ganando importancia gracias a estos El devenir histórico del hombre a través de los
estudios. siglos no ha sido un simple pasar estático de los años,
La identificación de Borrelia burgdorferi como todo lo contrario, ha entrañado desde el inicio de los
el agente causal de la enfermedad de Lyme, una en- tiempos la continua adaptación del hombre al me-
fermedad con manifestaciones articulares de la que dio ambiente que lo rodea, con el fin de asegurar su
se desconocía su etiología, y la identificación de supervivencia y continuidad en un medio hostil y
antígenos microbianos en la membrana sinovial de amenazante. Esto requirió de la inversión de tiempo
los pacientes con artritis reactiva, plantean una pers- y energía en el aprendizaje de nuevas habilidades y
pectiva para la búsqueda de microorganismos destrezas con el fin de lograr una mejor adaptación.
causales de algunas enfermedades autoinmunes 3. Se Simultáneo a este cambio externo se forjaba otro,
podrían postular dos hipótesis para explicar el papel uno interno, un cambio no tan evidente, ya que el
que desempeñaría un agente infeccioso en la etiolo- hombre se encontraba en la necesidad de desarro-
gía de la AR: llar un sistema de protección contra huéspedes no
invitados, algo que lo protegiera del enemigo invisi-
1. El microorganismo X induce daño tisular y un ble, de aquello que no podía ver pero que, sin em-
proceso inflamatorio crónico estimulado por bargo, era patente a través de las enfermedades que
una infección persistente. le afectaban, era necesario algún sistema de defensa
2. El agente X se presenta al inicio de la enfer- inherente a él. El inexorable paso del tiempo llevó al
medad y posteriormente es depurado por el hombre desde primate hasta ser superior en la esca-
sistema inmune, con persistencia de la infla- la evolutiva y el notorio desarrollo externo del hom-
mación. bre tuvo su contraparte interna, hubo un crecimiento

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paralelo entre estas dos partes, este sistema inmune gía comparativa se extrapolaron estas investigacio-
primitivo del hombre lo acompaña desde su más tier- nes a seres humanos con el fin de determinar la con-
na infancia y permanece con él hasta ahora, no el servación de estas proteínas en especies superiores
mismo de antes sino más fuerte, más avanzado, más y verificar si cumplían con la misma función. Los
eficiente, aun así conserva la estructura elemental esfuerzos dieron resultados, y hoy se sabe que los
que tan bien le ha funcionado, algunas cosas nunca toll-like receptors (TLR) descritos inicialmente en
cambian... Drosophila existen en formas homólogas en seres
humanos, se conoce de su existencia en todos los
A través de su evolución los diferentes microorga-
reinos, desde insectos y plantas hasta mamíferos
nismos patógenos para el ser humano han conser-
superiores, con una homología sorprendentemente
vado algunas secuencias importantes para su
conservada. Varios estudios han dilucidado la estruc-
supervivencia, secuencias que determinan estructu-
tura génica de diez receptores en humanos, cinco
ra y función; éstas están sometidas a tasas muy ba-
más están en camino, de estos, cinco receptores han
jas de mutaciones debido a su gran importancia para
sido estudiados a fondo (TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-
la auto conservación y, por lo tanto, se encuentran
6 y TLR-9). Los TLR hacen parte del sistema RRP y
altamente conservadas. El sistema inmune humano
su importancia radica en su capacidad para recono-
ha tenido en cuenta este sistema y se ha aprovecha-
cer patógenos, a diferencia de las otras moléculas
do de la situación tomando estas secuencias como
mencionadas previamente. Consistentes con su pa-
moléculas de reconocimiento, las cuales han sido
pel de reconocimiento de moléculas foráneas del sis-
llamadas patrones moleculares asociados a pató-
tema inmune innato, estos TLR se encuentran
genos (PMAP); entre ellos se encuentran: el lípido A
ampliamente distribuidos en las diferentes células
del polisacárido de las bacterias gram negativas, ácido
que podrían en algún momento servir de puerta de
teicoico para las bacterias gram positivas, lipoara-
entrada o estar en contacto con los diferentes patóge-
binomanan para mycobacterias, peptidoglicano y
nos, tales como: monocitos/macrófagos, neutrófilos,
DNA bacteriano para otras bacterias, manans para
células dendríticas, células epiteliales intestinales y
hongos, así como secuencias específicas para
células endoteliales; también se han encontrado
espiroquetas.
TLR-2 y TLR-4 en linfocitos B y T, pudiendo estar
A su vez el sistema inmune innato representado en algún momento relacionadas con la respuesta in-
por los macrófagos, células endoteliales, células mune adaptativa 5.
epiteliales y células presentadoras de antígenos, guar-
Información detallada acerca de cómo se activan
dan dentro de su estructura proteínas tanto solubles
y funcionan realmente los TLR se obtuvo en estu-
como de superficie que cumplen la función de mo-
dios de la cascada inflamatoria y su activación en
léculas complementarias para los PMAP, las cuales
relación con algunos antígenos específicos en el
llevan el nombre de receptores de reconocimiento
contexto de shock séptico por gram negativos. En
de patrones (RRP), entre los cuales están bien carac-
estos experimentos se descubrió que el TLR-4 es
terizadas algunas como el CD14, las integrinas ß2,
específico para el lipopolisacárido (LPS) de las bacte-
lectinas tipo C y receptores de complemento, entre
rias gram negativas. Este último se une a un receptor
otras 4.
soluble específico llamado LBP (lipopolysacharide
Desde hace aproximadamente diez años se co- binding protein o proteína ligadora de lipopolisa-
noce una familia de receptores asociados estrecha- cárido), el cual cumple la función de opsonina, am-
mente con la respuesta inflamatoria, los cuales plificando la señal. Este complejo LPS-LBP se une a
fueron descritos inicialmente en estudios realizados un receptor de superficie, el cual no tiene la capaci-
en la mosca del vinagre Drosophila melanogaster. dad de traducir la señal al interior de la célula pero
Estos estudios describían una familia de proteínas sí inicia la cascada de activación, este es el CD14.
estrechamente relacionadas, que reconocían Este CD14 necesita de co-receptores para llevar a
patógenos particulares activando la cascada de la cabo la respuesta elicitada, estos receptores son: el
inflamación de una manera altamente específica. TLR-4, que inicia consecuentemente la vía de acti-
Gracias a estudios realizados por genética y biolo- vación inflamatoria, y el MD-2, que parece jugar un

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papel “sensibilizador” al LPS. Con respecto al TLR- Quinasas de proteínas activadas


2, el cual está asociado al reconocimiento de bacte- por mitosis (MAPK)
rias grampositivas, hongos y protozoos, este no
parece estar asociado a proteínas tales como el CD14, Incluye una serie de quinasas de proteínas que
aunque el resultado es el mismo: la activación de la se encargan de controlar la proliferación celular,
respuesta inflamatoria. Todo este proceso sucede en supervivencia, generación de citoquinas y produc-
la parte externa de la membrana citoplasmática y ción de metaloproteinasas. Se dividen en tres fami-
comprende la primera parte del proceso, posterior- lias: p38MAPK, quinasa c-Jun N-terminal (JNK) y
mente se produce la activación de una cascada de quinasa extracelular asociada a señales (ERK). De
estas p38MAPK parece ser la más importante en re-
señalización intracelular compleja en la cual se ven
lación con el control de citoquinas del macrófago y
implicadas múltiples proteínas. La caracterización de
se ha visto su expresión aumentada en el líquido
esta vía de señalización vino dada por estudios com-
sinovial de paciente con AR, y lo que es aun más,
parativos de estructura cristalográfica de proteínas,
los inhibidores del p38 producen una disminución
los cuales mostraron un alta similitud con la super-
notable en la inflamación2.
familia de los receptores de la interleuquina tipo 1
(IL-1R), los cuales poseen un ectodominio altamen-
te conservado compuesto por regiones ricas en Factor nuclear- κ ß (NF- κ ß)
leucina, presente también en el dominio intracito- Es un factor de trascripción que participa en in-
plasmático de los TLR. A este complejo se le deno- munidad e inflamación, normalmente está unido en
minó TIR (toll/interleukin receptor), por ende se el citoplasma a IkB. Estrés, citoquinas inflamatorias
concluyó que su vía de señalización intra citoplas- y productos microbianos resultan en la fosforilación
mática debía ser muy similar 6. de IkB por parte de la quinasa IKB (IKK), con la
La vía de activación de los receptores tipo Toll es consecuente translocación del NF-κß al núcleo y la
muy similar a la de la IL-1, por lo tanto, se sabe que consecuente trascripción génica, como puede ser
la activación final depende de proteínas de señaliza- apreciado en la figura 1. El NF-κß se encuentra pre-
ción compartidas, en la cual el estímulo inicial pro- sente en todas las células, pero existe una sobreex-
duce la activación del receptor de superficie, e.g: el presión en los pacientes con AR, debido a la
lípido A del LPS produce activación del TLR-2 que estimulación producida por el TNF-α y la IL-1 a los
a su vez produce activación de Myd88 (factor fibroblastos sinoviales, lo que se traduce en una pro-
diferenciador mieloide 88), el cual asociado a IRAK ducción elevada del IKK8.
(quinasa asociada al receptor de IL-1) activa a la
proteína TRAF-6 (factor asociado al receptor de La vía JAK/STAT
TNF), las cuales inducen varias IKK’s produciendo
Desde hace mucho tiempo se conocen la impor-
la fosforilación de IkB con la consecuente libera-
tancia de las quinasas de Janus (JAK) y del trans-
ción del NF-κß y la transcripción de citoquinas pro
ductor de señal y activador de la transcripción (STAT)
inflamatorias, como la IL-1, IL-12 y el TNF-α, como
en la regulación de la expresión de citoquinas. JAK
puede apreciarse en la figura 17.
es reclutado y activado por acoplamiento de recep-
Otras proteínas, como las quinasas de proteínas tores de membrana, seguido de la fosforilación y
activadas por mitosis (MAPK), el factor nuclear translocación de STAT dentro del núcleo donde ac-
Kappa-Beta (NF-κß) y las quinasas de Janus/traduc- túa como factor de transcripción. Una de las respues-
tor de señal y activador de trascripción (JAK/STAT), tas de la señalización mediada por JAK/STAT es de
juegan un papel importante en la regulación de la crucial importancia para la mediación de la respues-
activación de las citoquinas por parte de los TLR y ta inflamatoria; se ha observado que la vía JAK/
en la perpetuación de la respuesta inmune. Todas STAT3, iniciada por la IL-6, actúa activando a los
estas moléculas están implicadas en la patogénesis supresores de señalización de citoquinas (SOCS), las
de la AR8. cuales funcionan como un mecanismo contra regu-

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Figura 1. Vía de activación de los receptores tipo Toll. Para detalles véase el texto.

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lador, ya que la ausencia de su expresión en ratones dos por peptidoglicano, han detectado incremento
modificados genéticamente producía en ellos enfer- en la regulación de algunas proteínas pro inflama-
medades severas articulares, y además se ha visto torias como las quimiotáctica de granulocitos (GCP)-
implicado en la regulación de artritis inflamatoria 2, RANTES, proteína quimiotáctica de monocitos
aguda y en la activación de linfocitos T CD4+2, 4. (MCP)-2, IL-8, proteína inflamatoria del macrófago
Sobre este presupuesto teórico, en síntesis, se sabe 1α, y, en menor medida, de MCP-1, CXCL-1. En
que la reacción inflamatoria inducida por los TLR en por lo menos dos estudios se ha demostrado que la
respuesta a un estímulo es consecuencia de la activa- activación de los TLR, con la consecuente activa-
ción de varios grupos de sustancias. Se liberan tres ción de la cascada inflamatoria, produce infiltrados
grupos principales de mediadores luego de la activa- muy parecidos a los que tanto caracterizan a los en-
ción de los factores de transcripción, estos son: contrados en pacientes con AR2, 4, 5.

1. El primer grupo conformado por especies La etiología de la artritis reumatoide continúa sien-
intermedias tóxicas de oxígeno y nitrógeno, do un misterio para los investigadores básicos, sin
y varios péptidos con actividad microbicida embargo, el descubrimiento de los toll-like receptors
amplia, que forman una primera línea no es- puede contribuir al esclarecimiento de la teoría infec-
pecífica de defensa inmediata. ciosa y su efecto disparador de una respuesta
inflamatoria cronificada en un huésped susceptible.
2. El segundo grupo. Lo constituyen reactantes
de fase aguda y citoquinas pro inflamatorias.
Referencias
3. El tercer grupo. Conformado por moléculas que
señalizan para la activación de los linfocitos T, 1. Iglesias A, Forero E. Patogénesis de la Artritis Reumatoide.
En Artritis Reumatoide Anaya J, Ramírez A. Editorial pág.
formándose el puente entre inmunidad innata 2. Pierer M, Rethage J, Seibl R, Lauener R, Brentano F, Wagner
y adaptativa, paso final en el establecimiento U et al. Chemokine Secretion of Rheumatoid Arthritis
de la cronicidad de la respuesta inmune. Synovial Fibroblasts Stimulated by Toll-Like Receptor 2
Ligands. The Journal of Immunology 2004; 172: 1256-1265.
Se ha postulado que el TLR-2 es estimulado tan- 3. Carty SM, Snowden N, Silman AJ. Should Infection Still
Be Considered as the Most Likely Triggering Factor for
to por componentes bacterianos como por proteínas Rheumatoid Arthritis?.
propias, como el TNF-α y la interleuquina-1ß, y am- 4. Susan E. Sweeney SE., Fireste G.S. Signal transduction in
bas respuestas son mediadas por la vía del NF-κß, rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 231- 237.
por lo tanto, los TLR están implicados en el inicio 5. Jones BW, Heldwein KA, Means TK, Saukkonen JJ, Fenton
MJ. Differential roles of Toll-like receptors in the elicitation
(dado por la activación con componentes bacteria- of proinflammatory responses by macrophages. Ann Rheum
nos) y en la perpetuación de la respuesta inflamatoria Dis 2001; 60(Suppl 3): iii6-iii12 (November).
(dada por la activación de citoquinas inflamatorias 6. Aderem A, Ulevitch RJ. Toll-like receptors in the induction
of the innate immune response. Nature 2000; 406: 782-787.
como el TNF-α). La estimulación del TLR-2 en el 7. Seibl R, Birchler T, Loeliger S, Peter-Hossle J, Gay RE,
fibroblasto sinovial produce regulación positiva con Saurenmann T et al. Expression and Regulation of Toll-Like
aumento significativo en la expresión de genes que Receptor 2 in Rheumatoid Arthritis Synovium. American
codifican para quimoquinas. Más aún, estudios por Journal of Pathology 2003; 162: 1221-1227.
8. Zhang G, Ghosh S. Toll-like receptor–mediated NF-κß
análisis cuantitativo en tiempo real de reacción en activation: a phylogenetically conserved paradigm in innate
cadena de la polimerasa, en fibroblastos estimula- immunity. Clin Invest, January 2001; 107(1): 13-19.

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