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CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA, VIROLOGÍA Y MICOLOGÍA

Alteraciones en los mecanismos de tolerancia periférica


implicados en la artritis reumatoide.
Autor: Arnold Gabriel Ortega Bonilla
Tutor: Dr. Cañarte Jorge – Inmunólogo clínico
Resumen the secondary destruction of articular
cartilage and bone.
La artritis reumatoide (AR) es una
enfermedad sistémica de etiología Introducción
autoinmune, caracterizada por la
La consideración de que diferentes
afectación inflamatoria crónica de la
mecanismos de autoinmunidad
membrana sinovial de las
desempeñan un papel importante en la
articulaciones diartrodiales. Hay
patogenia de la AR tiene su origen en
suficiente evidencia para considerar
el descubrimiento de los factores
esta enfermedad como un proceso
reumatoides en la década delos
autoinmune en el que una respuesta
cuarenta. Estos autoanticuerpos,
inmunológica dirigida
dirigidos frente a la porción Fc de la
predominantemente frente a la
molécula de inmunoglobulina G (IgG)
membrana sinovial da lugar a una
humana, están presentes en el 75%-
reacción inflamatoria que se perpetúa y
80% de los pacientes con AR.
provoca la destrucción secundaria del
cartílago y hueso articulares.
Otros muchos autoanticuerpos
Summary están presentes en el suero de
pacientes con AR, incluyendo
Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic
anticuerpos antinucleares, antiepitelio
disease characterized by the chronic
queratinizado, antifactor perinuclear,
inflammatory affectation of the synovial
etc (Kingston, 2011). La membrana
membrane of the diarthrodial joints.
sinovial reumatoide es también rica en
There is sufficient evidence to consider
múltiples anticuerpos con
this disease as an autoimmune process
especificidades para diversos
in which an immune response directed
autoantígenos como colágeno tipo II,
predominantly against the synovial
proteínas de estrés térmico o
membrane results in an inflammatory
proteoglicanos.
reaction that perpetuates and causes
Una evidencia adicional del se produce en un sujeto portador de
carácter autoinmune de la AR viene una determinada carga genética
dada por los datos que sugieren la (antígenos de clase II del complejo
implicación de células T. En efecto, el mayor de histocompatibilidad [CMH],
linfocito T es extremadamente entre otros) que le confiere
abundante en el infiltrado inflamatorio susceptibilidad para que una respuesta
sinovial (Humberg, 2009); además inmune frente a un antígeno
expresa determinados marcadores de desconocido desencadene un cuadro
activación y diferenciación, y se detecta inflamatorio sinovial que se perpetúa y
reactividad de linfocitos T frente a en última instancia da lugar a la
determinados antígenos articulares destrucción parcial del cartílago y otras
como colágeno tipo II o proteínas de estructuras articulares.
estrés comoHSP65.
La interacción entre una célula
Todo esto demuestra la presentadora de antígeno (CPA) y un
existencia de una importante actividad linfocito T es probablemente un
autoinmune en la AR. Sin embargo, elemento clave en el inicio y la
existe controversia en el sentido de si perpetuación de la sinovitis (Prinston,
se trata de un acontecimiento primario 2004). Es posible que el/los antígeno/s
en la aparición de la enfermedad o es que inician la enfermedad no sean los
una consecuencia de la actividad mismos que la perpetúan, pero parece
inflamatoria y destrucción tisular, que difícil poder explicar la cronificación del
daría lugar a la aparición de proceso sin la acción de las células T
neoantígenos los cuales inducirían una (Carlinger, 2012). Entre ellas, los CD4+
respuesta inmune complementaria al desempeñan probablemente una
propio proceso reumatoide. acción clave por diferentes motivos,
entre los que cabe citar: el papel
Desarrollo
esencial que este subtipo de linfocitos
tiene en la presentación de antígeno y
Aunque la patogenia de la AR es
la conocida susceptibilidad para
sumamente compleja, con una gran
desarrollar AR que confieren algunos
cantidad de mecanismos actuando
antígenos de clase II del CMH, dado
conjunta o secuencialmente, desde un
que el CD4 es el receptor de estas
punto de vista esquemático podemos
moléculas en células T.
considerar el siguiente escenario: la AR
El mecanismo a través del cual inflamatoria y destrucción articular
los linfocitos T inducen la activación de debida a su efecto inductor de otras
otras células es objeto de debate. citoquinas (Withman, 2014). De gran
Citoquinas como el interferón gamma interés resulta el hecho de que a su
(IFN-γ), la IL-15, la IL-17 y contactos vez, algunas de estas citoquinas, como
célula-célula pueden ser importantes. el GM-CSF, son capaces de inducir la
El TNF y la IL-1así secretadas van a ser síntesis de IL-1 y TNF, con lo que se
dos mediadores clave en la inflamación pueden establecer mecanismos de
crónica y destrucción cartilaginosa que retroalimentación basados en la
consecuentemente se produce, gracias síntesis de citoquinas que pueden
a su acción inductora de proliferación y contribuir a la perpetuación del proceso
síntesis de metaloproteasas por los inflamatorio en ausencia de la acción
sinoviocitos y a la capacidad de persistente de células T.
participar en el reclutamiento de
Es importante señalar que con
leucocitos en la sinovial, en virtud de su
toda probabilidad existe un orden
efecto estimulador de la expresión de
jerárquico entre estos mecanismos. A
moléculas de adhesión en el endotelio
la cabeza estarían los antígenos o
y la síntesis de citoquinas
factores genéticos de susceptibilidad
quimiotácticas, que son denominadas
implicados en la aparición de la AR
quimioquinas.
(Laurens, 2003). En segundo lugar
Además, la IL-1 y el TNF son estarían las interacciones entre las
potentes inductoras de otras citoquinas CPA y células T que perpetúan la
presentes en la sinovial reumatoide, respuesta autoinmune. En tercer lugar,
como la IL-6, el factor estimulador de podemos considerar las citoquinas con
colonias granulocítico-macrofágicas papel central en la respuesta
(GM-CSF), factores de crecimiento inflamatoria, el TNF y la IL-1,

mesenquimales como el TGF-β,FGF o producidas a consecuencia de la


activación de células macrofágicas.
el PDGF, quimioquinas, etc (Tirnao,
2014). De este modo, a la acción Por último, se encontrarían los
directa de la IL-1 y el TNF sobre los mecanismos efectores de destrucción
sinoviocitos se une su efecto articular y reclutamiento celular.
amplificador de la respuesta Cuanto más arriba en esta jerarquía
actuáramos desde un punto de vista macrofágicas. Ambos mediadores son
terapéutico, tendríamos mayores tremendamente pleiotrópicos,
posibilidades teóricas de inducción de ejerciendo acciones sobre una gran
remisiones duraderas, mientras que los variedad de células (Swuxsesx, 2011).
tratamientos sobre niveles más bajos Contribuyen de manera decisiva a la
podrían tener más rapidez de actuación degradación de matriz extracelular,
pero requerirían de su administración destrucción cartilaginosa y resorción
continuada alno actuar sobre los ósea a través del estímulo sobre la
«motores» de la enfermedad (Picaasz, producción de PGE2ymetaloproteasas
2012). También es preciso señalar que por los sinoviocitos. Tienen también un
este supuesto orden jerárquico no efecto reclutador de leucocitos dentro
implica un orden cronológico paralelo. de la sinovial en virtud de su acción
quimiotáctica sobre polimorfonucleares
Existen pocas dudas de que los
(PMN) y linfocitos y de su capacidad de
macrófagos desempeñan un
inducir la expresión de moléculas de
importante papel patogénico en la AR.
adhesión como ICAM-1 y VCAM-1
La gran abundancia de citoquinas de
sobre células endoteliales, monocitos y
origen macrofágico presentes en la
sinoviocitos.
sinovial reumatoide y el marcado efecto
terapéutico de su inhibición en Conclusiones
pacientes con AR así lo avalan (Brooks,
La patogenia de la artritis reumatoide
2008). La IL-1 y el TNF son dos
es un área de gran complejidad dentro
citoquinas esenciales en las acciones
de la reumatología y sobre todo la
macrofágicas en la AR. Ambas
inmunología. El fracaso de los múltiples
comparten gran cantidad de efectos
intentos de identificar el o los agentes
biológicos, a pesar de no estar
etiológicos responsables de esta
relacionadas estructuralmente y actuar
enfermedad se ve contrarrestado por
a través de diferentes receptores
los avances ocurridos en el
celulares.
conocimiento de mecanismos
Numerosos estudios han patogénicos esenciales para la
constatado la producción en exceso de perpetuación y la destrucción articular
IL-1 y TNF en la sinovial reumatoide, propias de la misma.
fundamentalmente por células
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