PATOLOGIA DE LA CIRROSIS HEPATICA La cirrosis se sita entre las 10 primeras causas de muerte en el mundo occidental.

Sus principales causas a nivel mundial son el abuso de alcohol y las hepatitis virales. Entre otras causas se incluyen enfermedades biliares y la sobrecarga de hierro. La cirrosis como el estadio terminal de la lesin fibrtica del hgado que se caracteriza por ndulos de proliferacin heptica rodeados por tejido cicatrizal: Estadio final Puentes Fibrosos Septales; en forma de delicadas bandas o de cicatrices anchas que unen un espacio porta con otro o con venas hepticas terminales. Ndulos parenquimatosos; formados por proliferacin hepatocitaria rodeada por fibrosis, con dimetros variables desde muy pequeo ( 3 mm, micro ndulos) a grandes (varios centmetros, macro ndulos). Alteraciones de la arquitectura completa del hgado.

CARACTERSTICAS DE LA CIRROSIS: El dao del parnquima y la fibrosis consecuente son difusos, extendindose a travs del hgado. El dao focal con cicatrizacin no constituye una cirrosis, ni tampoco la transformacin difusa nodular sin fibrosis. La modularidad es parte del diagnostico y refleja el equilibrio entre la actividad y la cicatrizacin constrictiva. Debe destacarse q el desarrollo rpido de la fibrosis, como en la hepatitis alcohlica, puede dar poco tiempo para el desarrollo de ndulos esfricos. El parnquima afectado y las cicatrices reorganizan la arquitectura vascular con la formacin de interconexiones anormales entre la afluencia vascular y los canales de flujo de salida de la vena heptica. Como resultado, la

sangre de la vena porta y la arteria evitan parcialmente la masa de hepatocitos funcionales a travs de estos canales anormales. La fibrosis es el elemento caracterstico del dao progresivo del hgado. Con la interrupcin de la agresin causal puedes haber una lenta regresin de la fibrosis. Una vez que la cirrosis se ha establecido, la reversin suele ser rara. Sin embargo, el hgado contiene abundantes metaloproteasas y colagenasas que son capaces de degradar la matriz extracelular. La degradacin del colgeno es un proceso lento, ya que el colgeno 1 mantiene muchos entre cruzamientos despus de su depsito y por ello es ms resistente a la accin de las colagenasas a lo largo del tiempo. Sin embargo, hay un gran numero de resultados clnicos sobre pacientes con cirrosis completamente desarrollada que ha mejorado a formas de tabica miento incompleto del hgado o a una aparente ausencia de fibrosis, que aumenta la esperanza de que incluso aquellos pacientes con cirrosis puedan mejorar sin tener q recurrir al trasplant heptico.

La nica clasificacin satisfactoria de cirrosis se basa en la etiologa supuesta subyacente, ya que los trminos descriptivos micronodular y macronodular no deberan clasificarse como clasificacin primaria. Muchas formas de cirrosis (particularmente la cirrosis alcohlica) son inicialmente micronodulares, pero los ndulos tienen la tendencia aumentar de tamao con el tiempo, aun en contra de las limitaciones que impone la fibrosis cicatrizal. FORMAS ANATMICAS CIRROSIS MICRONODULAR: Se denomina tambin portal, septal o monolobulillar. Macroscopa: hgado de tamao normal o pequeo, aumentado de consistencia. Se observa difusa y homogneamente micronodular (1 a 3 mm) con tabiques conjuntivos rosado- blanquecinos, deprimidos, firmes o elsticos, que rodean completamente los ndulos.

Histologa: en los tabiques fibrosos se observa infiltracin linfo-histiocitaria de grado variable. Los tabiques rodean o disecan los ndulos de hepatocitos; stos son de disposicin trabecular o desordenada con signos regenerativos. Rara vez pueden reconocerse venas centrolobulillares. En los tabiques suele encontrarse una proliferacin de conductillos biliares, y, especialmente en la periferia de los ndulos regenerativos, pseudoconductos constituidos por hepatocitos. La cirrosis micronodular es frecuente consecuencia del dao heptico por alcohol. Tambin puede ser consecutiva a una hepatitis crnica activa, dao de la va biliar, primario o secundario, o dficit de alfa-1-antitripsina.

CIRROSIS MACRONODULAR: Llamada tambin posnecrtica, multilobulillar o pos colapso. Macroscopa: el hgado se observa de tamao conservado, menos frecuentemente pequeo. Los ndulos miden de 3 mm a 3 cm de dimetro; entre ellos, bandas o tabiques fibrosos, gris-blanquecinos o gris-rojizos. Histologa: los tabiques se forman por colapso del retculo de zonas necrticas (tabiques pasivos) a los que se agrega fibrosis activa. Se reconocen espacios portales y venas centrales. Algunas de estas ltimas estn comunicadas con espacios portales por tabiques o estn claramente incluidas en las cicatrices.

La cirrosis macronodular se observa como secuela de hepatitis necrotizante viral, enfermedad de Wilson, hepatitis crnica activa con reagudizaciones, dficit de alfa-1- antitripsina y en las fases tardas de dao por alcohol con cirrosis micronodular establecida.

CIRROSIS BILIAR SECUNDARIA: Llamada tambin colangtica, es producida por una obstruccin de la va biliar extraheptica. La colangitis, que afecta a los conductos tambin en los espacios portales, daa progresivamente a los hepatocitos perilobulillares. La inflamacin portal lleva a una fibrosis perilobulillar, que tiende a disecar los lobulillos y a alterar la arquitectura heptica. Macroscopa: el hgado es micronodular, verde-negruzco, duro. La va biliar se observa dilatada y puede haber extensas cicatrices perihiliares. Es caracterstico el aspecto en guirnaldas del parnquima remanente. CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: Enfermedad de causa desconocida, de patogenia autoinmunitaria, con anticuerpos antimitocondriales circulantes (ver patologa general: inmunopatologa). Afecta principalmente a mujeres de edad mediana. Histologa: la lesin comienza por degeneracin del epitelio de conductillos biliares, seguida de una reaccin inflamatoria crnica portal y periportal con

necrosis en sacabocado, granulomas epiteloideos vecinos a los conductillos biliares, desaparicin de conductillos biliares y signos de colestasia. Una preocupacin creciente es que mucho de estos casos son secundarios a una enfermedad de hgado graso no alcohlico, no diagnosticada. Una vez que la cirrosis esta establecida, generalmente es imposible establecer un diagnostico etiolgico basndose solo en las caractersticas morfolgicas.

PATOGENIA: Los procesos patognicos centrales en la cirrosis son la fibrosis progresiva y la reorganizacin de la microconstruccin vascular del hgado. En el hgado normal, el colgeno intersticial tipo (I y III) se concentra en los espacios porta y alrededor de las venas centrales, con algunas bandas hacia el espacio Disse. El colgeno (reticulina) se extiende a los lados de los hepatocitos y compone un delicado entramado de colgeno tipo IV en el espacio de Disse. En la cirrosis, el colgeno tipos I y III se depositan en los lbulos, creando tractos fibrosos finos o gruesos. Se forman nuevos canales vasculares en los tabiques que conectan las estructuras vasculares de la regin portal (arterias y venas portales) con las venas hepticas terminales, intercomunicando la sangre alrededor del parnquima. El deposito continuo de colgeno en el espacio del Disse entre el parnquima preservado se asocia a la perdida de fenestraciones en las clulas endoteliales sinusoidales. En el proceso, el espacio sinusoidal parece ms un capilar que un canal para el intercambio de solutos entre los hepatocitos y el plasma. En particular, la secrecin hepatocelular de protenas.

En la cirrosis la mayor fuente de colgeno son las clulas estrelladas perisinusoidales que se encuentran en el espacio Disse. Aunque normalmente funcionan como clulas que almacenan vitamina A, durante el desarrollo de la cirrosis comienzan a activarse por un proceso que incluye;

1. Una potente actividad mittica en reas donde se desarrolla nueva fibrosis parenquimatosa. 2. Variacin fenotpica del estado del lipocito en reposo a un fenotipo

transicional de miofibroblasto. 3. Un aumento en la capacidad de sntesis y secrecin de matriz extracelular. Esto se produce predominantemente por citosinas secretadas por las clulas de Kupffer y otras clulas inflamatorias que estimulas las clulas estrelladas perinusoidales a dividirse y producir grandes cantidades de matriz extracelular. Adems, la mayor activacin de las clulas estrelladas se encuentra en reas de mayor necrosis hepatocelular e inflamacin.

El estimulo para la activacin de las clulas estrelladas puede llegar desde diferentes fuentes: Inflamacin crnica; con produccin de citosinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral, la linfotoxina y la interleuceina 1. La produccin de citosinas por clulas endgenas activadas (clulas de Kupffer, clulas endoteliales, hepatocitos y clulas epiteliales de los conductos biliares), que incluyen el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y productos de perioxidacin de lpidos. Alteracin de la matriz extracelular, dado que las clulas estrelladas son extraordinariamente sensibles al estado del sustrato. Estimulacin de clulas estrelladas por toxinas.

La aparicin de miofibrillas en las clulas estrelladas perisinusoidales aumenta la resistencia vascular dentro del parnquima heptico debido a la contraccin tnica de estos miofibroblastos en los canales vasculares sinusoidales. A travs de todo el proceso de dao y fibrosis del hgado, los hepatocitos remanentes son estimulados a regenerar y proliferar como ndulos esfricos dentro de los lmites impuestos por los tabiques fibrosos. El resultado final es el hgado fibrtico y nodular con una grave limitacin de la distribucin de la sangre a los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma. La alteracin de la interfase entre el parnquima y los espacios portales tambin obstruye los conductos

biliares. As el paciente cirrtico puede desarrollar ictericia e incluso fallo heptico, a pesar de tener una masa heptica normal.

MANIFESTACIONES CLINICAS La cirrosis heptica puede ser clnicamente silente, pero cuando la enfermedad es sintomtica, presenta manifestaciones clnicas inespecficas: anorexia, perdida de peso, debilidad, osteoporosis y en los casos de enfermedad avanzada puede desarrollarse fallo heptico en forma incipiente o claramente evidente, en general precipitado por una sobrecarga metablica del hgado como una infeccin sistmica o una hemorragia gastrointestinal. El desequilibrio del flujo sanguneo pulmonar, cuyo mecanismo subyacente es poco comprendido, puede causar una

grave alteracin de la oxigenacin (sndrome hepatopulmonar), empeorando la situacin de estrs del paciente. La mayora de muertes con cirrosis heptica involucran los siguientes mecanismos: Fallo heptico progresivo Complicaciones relacionadas con la hipertensin portal Desarrollo de carcinoma hepatocelular. PRINCIPALES EFECTOS DE LA CIRROSIS Hipertensin portal secundaria a compresin de ramas de venas hepticas por los ndulos y aumento de la resistencia de la circulacin sinusoidal portal por fibrosis. Se manifiesta por esplenomegalia y desarrollo de circulacin colateral. Lesin hepatocelular secundaria a dao por alcohol, mecanismo inmunolgico reactivo a la infeccin viral en la hepatitis B, isquemia por desvo de sangre, distorsin y fibrosis de sinusoides y regeneracin con formacin de trabculas hepatocelulares gruesas. Se puede manifestar por insuficiencia heptica e ictericia. Ascitis secundaria a hipertensin portal, menor presin onctica del plasma EXISTEN DIVERSOS TIPOS DE CIRROSIS: Galactosemia y tirosinosis (se desarrolla en nios). Cirrosis inducida por frmacos (- metildopa). Cirrosis cardaca Cirrosis criptogentica

FISIOLOGIA DE CIRROSIS HEPATICA

El hgado es el rgano mas voluminoso del cuerpo y presenta una quincuagsima parte del peso total, es de alrededor de 1.5 kg. La unidad funcional bsica es el lobulillo heptico, una estructura cilndrica de varios dimetros de longitud y de 0.8 a 2 milmetros de dimetros el hgado humano contiene entre 50.000 y 100.000 lobulillos. El lobulillo heptico, se constituye alrededor de una vena central que desemboca en las venas hepticas y luego, en la vena porta. El propio lobulillo se compone, en esencia, de mltiples placas celulares hepticas que se alejan de la vena central. Cada placa heptica suele componerse de dos clulas y entre las clulas adyacentes se encuentran pequeos canalculos biliares que drenan en los conductos biliares, en los tabiques fibrosos que separan los lobulillos hepticos adyacentes.

Los tabiques tambin llevan vnulas portales que reciben, sobre todo, la sangre portal del tubo digestivo. Desde estas vnulas, la sangre se dirige a los sinusoides hepticos planos, ramificados, ubicados entre las placas hepticas, y despus, hacia la vena central. As pues, las clulas hepticas estan constantemente expuestas a la sangre venosa portal.

Adems de las vnulas portales, los tabiques interlobulillares contienen arteriolas hepticas, que suministran sangre arterial a los tejidos Septales intercalados entre los lobulillos; muchas de las pequeas arteriolas tambin desembocan directamente en lo sinusoides hepticos, de ordinario en los situados a un tercio de la distancia de los tabiques interlobulillares. Aparte de las clulas hepticas, los sinusoides venosos estan tapizados por otros dos tipos de clulas: 1. Las clulas endoteliales tpicas 2. Las grandes clulas de kupffer (tambin llamadas clulas

reticuloendoteliales), un tipo de macrfago que fagocita las bacterias y otros cuerpos extraos de la sangre de las lagunas hepticas. El revestimiento endotelial de lo sinusoides dispone de poros muy grandes, algunos de ellos con un dimetro de casi 1 micrmetro. Por debajo de este revestimiento y entre las clulas endoteliales y hepticas se encuentran espacios tisulares estrechos denominados espacios de Disse. Los millones de espacios de Disse se comunican con los vasos linfticos de los tabiques interlobulillares. Por consiguiente, el exceso de lquido que fluye por estos espacios desaparece por la va linftica. Dados los poros tan grandes del endotelio, las sustancias plasmticas se mueven libremente por el espacio Disse. De hecho, incluso grandes cantidades de las protenas plasmticas difunden sin dificultad dentro de este espacio.

SISTEMAS VASCULAR Y LINFTICO DEL HGADO EL FLUJO SANGUNEO HEPTICO DESDE LA VENA PORTA Y LA ARTERIA HEPTICA: El hgado posee un elevado flujo de sangre y unas resistencias vasculares reducidas; cada minuto llegan a los sinusoides hepticos desde la vena porta cerca de 1.050 mililitros de sangre y desde la arteria heptica, 3000 mililitros ms, lo que representa un total de 1.350 m L/min por termino medio, es decir 27% del gasto cardaco en reposo. La presin en la vena porta a su llegada al hgado se acerca a los 9 mmHg y la dela vena heptica que sale del hgado para terminar en la cava suele ser casi exactamente de 0 mmHg. Esta diferencia leve de presin, de tan solo 9 mmHg, revela que la resistencia del flujo sanguneo a travs de los sinusoides hepticas suele ser muy baja, sobre todo si se tiene en cuenta cada minuto circulan por esta va unos 1.350 mililitros de sangre. La cirrosis heptica aumenta mucho la resistencia del flujo sanguneo; cuando se destruyen las clulas parenquimatosas del hgado y se remplazan por tejido fibroso, que acaba contrayndose en torno a los vasos sanguneos, la sangre portal encuentra grandes obstculos para su paso por el hgado. Este proceso morboso se conoce como cirrosis heptica y casi siempre obedece al alcoholismo pero puede ocurrir despus de la ingesta de toxinas como el tetracloruro de carbono, enfermedades vricas como las hepatitis infecciosas, obstruccin de los conductos biliares o procesos infecciosos en los conductos biliares. Adems, a veces el sistema porta se taponea por un gran coagulo que surge dentro de la vena porta o de sus ramas principales. Si la obstruccin se establece de manera repentina, se dificulta enormemente el retorno a la circulacin sistmica de la sangre del intestino y del paso por el sistema portal del hgado y la presin capilar dentro de la pared intestinal se eleva de 15 a 20 mmmHg por encima de lo normal. A menudo, el enfermo

falleces a las pocas horas por la perdida excesiva de lquidos de los capilares sanguneos hacia la luz y las paredes del intestino.

EL HGADO ACTA COMO DEPSITO DE SANGRE: El hgado es un rgano expansible y sus vasos pueden almacenar grandes cantidades de sangre. El volumen normal de la sangre, tanto en las venas hepticas como de los sinusoides, es de 450 mililitros, es decir, casi un 10% del volumen sanguneo total del organismo. Si la presin el la aurcula derecha aumenta y se transmite al hgado, este se expande y aloja de 0.5 a 1 litro mas de sangre de las venas y sinusoides. As sucede sobre todo en la insuficiencia cardaca con congestin perifrica. Por consiguiente, el hgado es, en efecto un rgano grande, expansible y venoso que puede actuar como un depsito muy valioso de la sangre cuando el volumen de la sangre aumenta y aporta cantidades adicionales y cuando este disminuye.

EL HGADO POSEE UN FLUJO LINFTICO MUY GRANDE: Como los poros de los sinusoides hepticos son tan permeables y facilitan el paso de lquidos y las protenas a los espacios de Disse, la linfa que drena el hgado contiene, de ordinario, una concentracin de protenas prxima a 6 g/d L, un poquito mas baja que la de las protenas del plasma. Por otro lado la enorme permeabilidad del epitelio sinusoidal permite la formacin de mucha linfa. En consecuencia, casi la mitad de la linfa del organismo en reposo la forma el hgado.