1.

1 INTRODUCCION
¿QUÉ ES LA PATOLOGÍA?

Pathos= enfermedad/sufrimiento – Logos = estudio.

La patología se encarga del estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y

funcionales que tienen lugar en las células, los tejidos y los órganos afectados por la
enfermedad.

El conocimiento y el entendimiento de la patología es esencial para todos los médicos;

pues sin conocer las causas, mecanismos, naturaleza y el tipo de enfermedad no se
podrán instituir medidas correctas de tratamiento o prevención

 PREHISTORIA - 1500

• Comprensión temprana de la enfermedad como “castigo divino” o posesión de

espíritus malignos.
• Hipócrates: Teoría del desequilibrio humoral.
• Acercamiento filosófico y racional.
• Observar todo objetivamente. • Estudiar al paciente y no la enfermedad. • Evaluar
con honestidad. • Ayudar a la naturaleza.
Alumnos notables: Celso, Galeno.

 1500-1800 (LA ERA DE LA PATOLOGÍA MACROSCÓPICA)

Leonardo Da Vinci (1452-1519)
Andrés Vesalio (1514-1564)
Alumnos notables: Gabriel Falopio, Fabricius
La autopsia se generalizó como un método para conocer la enfermedad

 PATOLOGÍA MODERNA. 1950-ACTUALIDAD.

• Rol puramente investigativo a participativo en la práctica clínica.
• Inmunología y alteraciones genéticas.
• Nacimiento de la patología quirúrgica.

 TÉCNICAS PARA EL ESTUDIO DE PATOLOGÍA

• Microscopía de Luz
• Inmunofluorescencia
• Inmunohistoquímica
• Microscopia electrónica
• Técnicas moleculares

MICROSCOPIO SIMPLE: Anton Van Leeuwenhoke (S. XVII)

1.2 DAÑO CELULAR, MUERTE CELULAR Y ADAPTACIÓN: ADAPTACIONES
DEL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN CELULAR

CAMBIOS ADAPTATIVOS
• Son cambios reversibles, en respuesta a alteraciones en el ambiente celular. Estas
adaptaciones ocurren con los siguientes mecanismos:
• Cambios en el tamaño celular: Aumento (hipertrofia), disminución (atrofia).
• Cambios en la cantidad de células: hiperplasia.
• Cambios en la diferenciación: Metaplasia
• Pueden ser: Fisiológicos o Patológicos.

trofia=nutrición/desarrollo, plasia= nuevas células, meta= transformación

HIPERTROFIA
• Aumento del tamaño celular ---- aumento del tamaño del órgano.
• No hay nuevas células solo agrandamiento de las existentes.
• Típica de poblaciones celulares que no se pueden replicar y el músculo
• Puede ser fisiológica o patológica
• Sus causas: aumento de la demanda funcional o estimulación hormonal

PARÉNTESIS HISTOLÓGICO
En la descripción de un corte histológico:
• Estroma: Tejido conectivo de sostén o soporte.
• Parénquima: Parte funcional de los tejidos. (epitelio)

CAUSAS DE HIPERTROFIA
FISIOLÓGICA
AUMENTO DEMANDA:
 - Hipertrofia de musculatura esquelética en culturistas.
- Hipertrofia compensatoria (cuando el órgano contralateral es
removido ej. Riñón o adrenales))
ESTÍMULO HORMONAL
- Útero durante el embarazo (hipertrofia + hiperplasia).
PATOLÓGICA
AUMENTO DEMANDA:
- Hipertrofia cardiaca en hipertensión o defecto valvular.
- Acalasia (esófago)

HIPERPLASIA
• Aumento del número celular ---- aumento del tamaño del órgano.
• Hay nuevas células.
• Puede Coexistir con la Hipertrofia
• Puede ser fisiológica o patológica
• Sus causas: aumento de la demanda funcional, estimulación hormonal o
daño crónico.
CAUSAS DE HIPERPLASIA
FISIOLÓGICA
AUMENTO DEMANDA:
Regeneración hepática luego de una hepatectomía parcial.

ESTÍMULO HORMONAL
- Útero durante el embarazo (hipertrofia + hiperplasia).
- Pubertad
- Mama durante lactancia.
- Endometrio durante el ciclo menstrual normal

PATOLÓGICA
ESTÍMULO HORMONAL
- Hiperplasia endometrial por exceso de estrógeno

ATROFIA
• Disminución del tamaño celular ---- disminución del tamaño del órgano.
• Puede ser fisiológica o patológica
• Sus causas: envejecimiento, enfermedad crónica, isquemia, denervación o
disminución de demandas funcionales

CAUSAS DE ATROFIA
FISIOLÓGICA
AUMENTO DEMANDA:
- Atrofia cerebral por la edad
ESTÍMULO HORMONAL
Atrofia de las gónadas después de la menopausia
PATOLÓGICA
AUMENTO DEMANDA:
- Desuso (fracturas)
 ESTÍMULO HORMONAL
- Isquemia
- Denervación
- Hipopituitarismo: Atrofia tiroidea, adrenal . etc

METAPLASIA
• Remplazo de un tipo celular adulto por otro (adulto).
• Epitelio mejor preparado para resistir condiciones adversas (más fuerte pero
menos especializado).
Puede ser: Epitelial o Mesenquimal.
• Epitelial: Escamosa –o-- Columnar
• Mesenquimal

HIPERTROFIA Y ATROFIA: DOS CARAS DE LA MISMA MONEDA

ANABOLISMO
TAMAÑO CELULAR
CATABOLISMO

Causa :: Mecanismo de señalización :: Mecanismo efector

ACUMULACIONES INTRACELULARES
• Bajo ciertas circunstancias las células pueden acumular cantidades anormales de
ciertas sustancias.
• Inofensivas o dañinas.
• Se pueden localizar en lisosomas (citoplasma) o en el núcleo.
• Ocurren por:
Producción excesiva, degradación inadecuada o falta de eliminación.
Depósito anormal de sustancias exógenas.
• Se pueden dividir en tres grupos:

1. Acumulación de constituyentes normales del metabolismo producidos en

exceso o con déficit en su eliminación.
CAMBIO GRASO (ESTEATOSIS)
• Acumulación de triglicéridos en el citoplasma celular.
• Más frecuente en hígado (lugar de metabolismo de grasas), también
en: corazón, riñón, músculo esquelético y otros.
• Causas:
1. Hiperlipidemia: se supera la capacidad de metabolismo del
hepatocito (obesidad).
2. Daño celular: una célula dañada no puede metabolizar grasas.
(Alcohol, desnutrición, hepatotóxicos)
COLESTEROL
• Acumulación de esteres de colesterol en el citoplasma celular.
• Más frecuente en macrófagos (células fagocíticas) y paredes arteriales
(ateroesclerosis).
 • Causas:
1. Aumento de la ingesta
2. Disminución del metabolismo
GLUCÓGENO
• Acumulación de glucógeno en el citoplasma celular.
• Más frecuente en túbulos renales, hígado, células beta del páncreas y
miocardiciocitos
• Causas: Alteración del metabolismo (diabetes mal controlada,
enfermedades genéticas)
PROTEÍNAS
• Acumulación de proteínas en el citoplasma celular.
• Más frecuente en túbulos renales, hígado (cuerpos de Mallory), células
plasmáticas (cuerpos de Russell y Dutcher).
• Causas:
1. Alteración del metabolismo (eliminación excesiva en sd.
nefrótico)
2. Como reflejo de un proceso normal.
2. Acumulación de constituyentes de un metabolismo anormal. (Enfermedades
por depósito lisosomal).

3. Acumulación de pigmentos

CLASIFICACIÓN DE LOS PIGMENTOS

• PIGMENTOS ENDÓGENOS:
1. Melanina
• Pigmento café-negruzco.
• Normalmente presente en la capa basal de la piel, el pelo, coroides
ocular, médula.
• Sintetizada por los melanocitos y las células dendríticas

2. Lipofuscina
• Pigmento café-amarillento
• “pigmento de desgaste”--- por su presencia en células atrofiadas y en
tejidos de edad avanzada.
• Cuerpos residuales: representan una colección de material imposible
de digerir después de la peroxidación de lípidos intracelular
(mecanismos debilitados en células viejas o atróficas).

3. Hemosiderina
• Pigmento amarillo – dorado.
• Formado por agregados de ferritina (hierro).
• Pequeños agregados son normales en: médula ósea, bazo e hígado.
• Su acumulación es patológica y se denomina Hemosiderosis.

• PIGMENTOS EXÓGENOS:
 1. Carbón (frecuente)
2. Tinta de tatuaje (frecuente)
3. Plata
4. Plomo
5. Melanosis Coli
6. Carotenemia

TIPO DE CALCIFICACIÓN

DISTRÓFICA
LOCALIZACION
Focal
Localizada
MECANISMO
Metabolismo fosfocálcico normal
Daño tisular
Muerte o daño celular

METASTÁSICA
LOCALIZACION
Diseminada
MECANISMO
Alteraciones en el metabolismo fosfocálcico:
1. Aumento de secreción de PTH
2. Destrucción Ósea
3. Alteraciones de la Vitamina D.
4. Insuficiencia renal

LESIÓN CELULAR
CAUSAS DE LESION CELULAR
 Hipoxia e isquemia
 Toxinas
 Infecciones
 Reacciones inmunológicas
 Anormalidades genéticas
 Desequilibrio nutricional
 Envejecimiento

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE

• LESIÓN REVERSIBLE: es el estadio en donde los cambios morfológicos y la función
alterada de la célula pueden volver a la normalidad si se elimina el estímulo nocivo.

CAMBIOS MORFOLÓGICOS
1. Edema (degeneración hidrópica)
2. Cambio graso
Otros cambios:
1. Alteración de la membrana plasmática (formación de vesículas)
2. Edema de mitocondrias
3. Dilatación del RER con desprendimiento de ribosomas
4. Alteraciones nucleares con desagregación de elementos granulares y
fibrilares

EDEMA
• Alteración de los mecanismos de regulación hídrica en la célula.
1. La membrana plasmática
2. La bomba Na+/K+
3. ATP

LESIÓN CELULAR IRREVERSIBLE

• Caracterizado por tres fenómenos:
1. Pérdida de la función y la estructura de la membrana celular y las
membranas de los organelos.
2. Pérdida irreparable de la función de las mitocondrias.
3. Perdida de la estructura de la cromatina

“Los cambios morfológicos ocurren posteriores a la perdida de función y a la

viabilidad”

MUERTE CELULAR: Ocurre por dos mecanismos:

1. Necrosis
2. Apoptosis

NECROSIS
“El aspecto morfológico de la necrosis es consecuencia de la desnaturalización de las
proteínas intracelulares y de la digestión enzimática de la célula mortalmente
lesionada”.
Área localizada de tejido muerto---- degradación celular ---- enzimas proteolíticas ---
acompañada de inflamación.

PARENTESIS HISTOLOGICO
HEMATOXILINA-EOSINA (H-E): Es la técnica más utilizada en histología animal y
en anatomía patológica. El colorante básico, la HEMATOXILINA, tiñe las estructuras
acidas en un tono violáceo. Los nucleos, ribosomas y retículo endoplasmico rugoso
poseen una fuerte afinidad por este clorante debido a su alto contenido en ADN y ARN,
respectivamente. La EOSINA es un colorante acido que tiñe de color rojo o rosa las
estructuras básicas. La mayoría de las proteínas citoplasmáticas son básicas, por lo que
los citoplasmas suelen teñirse de rosa rojo claro. En general, cuando se aplica la técnica
a las células animales, los nucleos se tiñen de azul y los citoplasmas de rosa o rojo.
MORFOLOGÍA DE LA NECROSIS

+ CAMBIOS CITOPLASMÁTICOS
*Aumento de la eosinofilia
*Aspecto vidrioso o vitreo
*ME: Membranas discontinuas, mitocondrias irregulares, figuras de
mielina intracitoplasmáticas.

+ CAMBIOS NUCLEARES
1. Cariolisis: Disipación de la cromatina, acción de las endonucleasas.
2. Picnosis: el núcleo se retrae (más pequeño, más basófilo)
3. Cariorexis: núcleo se fragmenta

Destino de las células necróticas: Se convierten en figuras de mielina (cúmulos de

fosfolípidos), estas pueden ser fagocitadas o calcificarse (calcificación distrófica)

PATRONES MORFOLÓGICOS DE NECROSIS

1. Necrosis coagulativa
•DEFINICIÓN: Tipo de necrosis en donde hay daño de las proteínas
estructurales y las enzimas.
•MACROSCÓPICAMENTE: Estructura tisular conservada (por un tiempo)
•MICROSCÓPICAMENTE: Presencia de células anucleadas (células fantasmas),
se reclutan leucocitos al área de necrosis (digestión enzimática), eliminación del
material mediante fagocitosis.
•OCURRE EN: Todas los órganos sólidos (excepto el cerebro), áreas de isquemia
(infartos)
2. Necrosis licuefactiva
• DEFINICIÓN: Tipo de necrosis en donde ocurre rápida migración de células
inflamatorias (la gran cantidad de enzimas proteolíticas licua el tejido)
• MACROSCÓPICAMENTE: Perdida total de la estructura del órgano, se
remplaza por un material viscoso.
• MICROSCÓPICAMENTE: Presencia de material acelular y amorfo.
• OCURRE EN: El cerebro, tejidos infectados.
3. Necrosis caseosa
• DEFINICIÓN: Tipo de necrosis en donde los tejidos necróticos son
remplazados por un material pastoso (cáseo=parecido al queso).
• MACROSCÓPICAMENTE: Material caseoso.
• MICROSCÓPICAMENTE: Focos de necrosis que oblitera la arquitectura celular,
rodeados por grupos de macrófagos (granuloma).
• OCURRE EN: Lesión pulmonar tuberculosa.
4. Necrosis fibrinoide
• DEFINICIÓN: Forma especial de necrosis observada habitualmente en
reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguíneos.
 • Aparece cuando se depositan complejos antígeno-anticuerpo en las paredes
arteriales. Y cuando se juntan con la fibrina generan un aspecto rosado claro y
amorfo
5. Necrosis gangrenosa
• No es un patrón específico.
• Se refiere a los miembros inferiores que han perdido irrigación.
* Cuando hay una infección bacteriana superpuesta, la necrosis es más
licuefactiva, por acción de las enzimas degradativas en las bacterias y por
leucocitos atraídos PRODUCEN GANGRENA HUMEDA
6. Necrosis grasa
• No denota ningún patrón específico de necrosis. Más bien hace referencia a
áreas focales de destrucción de grasa, típicamente generadas por la liberación
de lipasas pancreáticas activadas en el páncreas y la cavidad peritoneal: Ejm.
Pancreatitis aguda

MECANISMOS DE NECROSIS
▪ Implicados varios mecanismos bioquímicos que actúan dañando varios componentes
celulares esenciales:
▪ Membranas celulares
▪ Mitocondrias
▪ ADN
▪ Respuesta celular dependiente de: naturaleza, gravedad y duración.
▪ Las consecuencias de la lesión dependen del tipo, adaptabilidad, estado nutricional
celular, además de rasgos idiosincráticos.

DAÑO MITOCONDRIAL
Hay 3 consecuencias del daño mitocondrial:
1. Apertura de canal de alta conductancia --- poro de transición de la permeabilidad
mitocondrial ---- altera el potencial de membrana (carga eléctrica) --- daño a la
fosforilación oxidativa --- Agotamiento progresivo del ATP.
2. La fosforilación oxidativa anómala ---- formación de especies reactivas de
oxígeno.
 Las mitocondrias contienen en su interior materiales que pueden inducir muerte
celular--- citocromo c y caspasas

DISMINUCIÓN DEL ATP

▪ Los fosfatos de alta energía en forma de ATP se requieren para todos los procesos de
síntesis y degradación celular.
▪ La disminución de ATP por debajo del 10% de los niveles normales produce efectos
generalizados sobre los tejidos.
• Si el metabolismo celular es alterado --- fosforilación oxidativa ↓↓↓--- ATP ↓↓↓.
• ↑↑↑ AMP --- glucólisis anaerobia ↑↑↑ --- ↑↑↑ acumulación de ácido láctico ---
↓↓↓ pH celular ---↓↓↓ función enzimática
▪ El ATP se produce de dos maneras:
1. Fosforilación oxidativa del difosfato de adenosina
2. Glucolisis
Las principales causas de disminución del ATP son:
▪ Reducción del aporte de nutrientes y oxígeno
▪ Daño mitocondrial
▪ Acción de tóxicos

ALTERACIÓN DE LA BOMBA NA+/K+ATPasa

▪ Edema celular
▪ Dilatación del RE
▪ Desprendimien to de ribosomas y proteasomas
DESPRENDIMIENTO DE RIBOSOMAS Y DISOCIACIÓN DE PROTEASOMAS
Reducción de síntesis proteica
ESTRÉS DEL RETÍCULO ENDOPLÁSMICO
Acumulación de proteínas mal plegadas en el RE --- muerte celular
FALLO DE LA BOMBA DE CALCIO

PÉRDIDA DE LA HOMEOSTASIS DE CALCIO

▪ La mayoría del calcio es intracelular (Mitocondria y RE).
▪ ↑↑↑ Ca+ induce daño celular.
▪ Activación de enzimas celulares.
▪ Aumento de permeabilidad mitocondrial

ESTRÉS OXIDATIVO (ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES)

QUÉ SON LOS RADICALES LIBRES?
• Átomo o grupo de átomos caracterizados por tener un electrón no pareado en sus
orbitas externas.
• Enorme reactividad química (capacidad de unirse y alterar estructuras celulares).

ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO

• Radicales libres erivados del oxígeno.
• Se producen normalmente durante la respiración celular.
• Se eliminan mediante mecanismos de protección celular
• ↑↑↑ Producción --- ↓↓↓ --- eliminación ---- estrés oxidativo

CÓMO SE GENERAN LOS RADICALES LIBRES OXÍGENO?

*REACCIÓN DE OXIDACIÓNREDUCCIÓN: Reducción de O2 a H2O con la liberación de
2H+ y la generación de intermediarios parcialmente reducidos.
*ABSORCIÓN DE ENERGÍA RADIANTE: La radiación ionizante hidroliza el agua (H2O) en
hidroxilo (OH) y O.
 *LEUCOCITOS ACTIVADOS: La inflamación genera ERO por la actividad de la enzima
NADPH.
*METALES DE TRANSICIÓN: Algunos tienen la capacidad para donar o aceptar
electrones libres –catalizan la formación de radicales libres.
*ÓXIDO NÍTRICO: Mediador químico importante en especial en células endoteliales.
Puede actuar tanto como radical libre por si mismo como convertirse a ion
peroxinitrito.

CÓMO SE ELIMINAN LOS RADICALES LIBRES?

- Hay 3 mecanismos para la eliminación de radicales libres:
1. Descomposición espontanea (moléculas inestables).
2. Antioxidantes
3. Enzimas
ANTIOXIDANTES
- Bloquean la formación de radicales libres o los inactivan.
- Vitamina E
- Vitamina A
- Ácido ascórbico
- Óxido nítrico (mecanismo protector)
ENZIMAS
• CATALASA --- Peroxisomas ---- 2H2O2 --- O2 + 2H20
• SUPERÓXIDO DISMUTASA --- Citosol y mitocondrias --- 2O2 + 2H ---- H2O2 +
O2.
• GLUTATIÓN PEROXIDASA --- cataliza la transformación de peróxido de
hidrógeno y glutatión reducido en glutatión oxidado y agua.

¿CUALES SON LOS EFECTOS PATOLÓGICOS DE LOS RADICALES LIBRES?

 PEROXIDACIÓN LIPÍDICA DE LAS MEMBRANAS: Inicia con el ataque de los radicales
libres (OH) sobre los ácidos grasos --- esta interacción genera radicales lipídicos (L)
que se oxidan (LOO)--- propagación del daño y lesión extensa a las membranas.
 MODIFICACIÓN OXIDATIVA DE LAS PROTEÍNAS: Oxidación del esqueleto de las
proteínas --- daño de los sitios de actividad enzimática, destrucción de proteínas
estructurales.
 LESIONES DEL ADN: Los radicales libres son capaces de romper cadenas de ácidos
nucleicos.

El escape de proteínas intracelulares a través de las membranas dañadas y su paso a la

circulación proporcionan medios para valorar el grado de afectación de los tejidos.

▪ Hígado: Fosfatasa alcalina, TGO, TGP

▪ Corazón: Troponinas
▪ Riñón: Creatinina
▪ Páncreas: Lipasa, amilasa

DEFECTOS DE PERMEABILIDAD DE MEMBRANA (CAUSAS)

▪ La mayoría de mecanismos de daño celular comienzan con la pérdida de la
permeabilidad selectiva de la membrana plasmática (excepto la apoptosis).

MECANISMOS DE DAÑO DE LAS MEMBRANAS

1. SÍNTESIS REDUCIDA DE FOSFOLÍPIDOS
▪ Puede disminuir por múltiples defectos:
• Hipoxia
• Daño mitocondrial ▪ La disminución de fosfolípidos repercute en todas las
membranas (inclusive de los organelos)
2. DEGRADACIÓN AUMENTADA DE FOSFOLÍPIDOS
• Los desequilibrios del metabolismo de calcio activan varias enzimas ---
fosfolipasas --- descomponen fosfolípidos -- --- ↑↑↑ácidos grasos libres no
esterificados--- efecto dañino sobre las membranas.
3. DAÑO POR ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO
• PEROXIDACIÓN LIPÍDICA DE LAS MEMBRANAS: Inicia con el ataque de los
radicales libres (OH) sobre los ácidos grasos (LH) --- esta interacción genera
radicales lipídicos (L) que se oxidan (LOO)--- propagación del daño y lesión
extensa a las membranas
4. ANOMALÍAS CITOESQUELÉTICAS
▪ Daño de las membranas mitocondriales: Apertura de canal de alta conductancia
-- - poro de transición de la permeabilidad mitocondrial – muerte celular
▪ Daño de las membranas plasmáticas: Pérdida del equilibrio osmótico, salida de
metabolitos esenciales para formar ATP.
Las enzimas de los lisosomas pasan al citoplasma. Con la activación de ARNasas,
ADNasas, proteasas, fosfatas, glucosidasas.
CORRELACIONES CLÍNICO PATOLÓGICAS DE NECROSIS CELULAR
LESIÓN ISQUÉMICA E HIPÓXICA
▪ La isquemia es la causa de lesión celular más común en medicina --- disminución del
flujo sanguíneo --- obstrucción arterial (o venosa).
▪ A diferencia de la hipoxia donde el ATP se produce a partir de la glucolisis anaerobia
--- en la isquemia los sustratos necesarios no llegan (obstrucción del flujo sanguíneo).

MECANISMOS DE LA LESIÓN CELULAR ISQUÉMICA

MECANISMOS ADAPTATIVOS
▪ Las células desarrollan respuestas al estrés por hipoxia.
▪ La mejor definida: factor inducible por hipoxia que ejerce tres factores:
1. ↑↑↑ Vasos sanguíneos
2. ↑↑↑ Glucolisis anaerobia
3. Estimula vías de supervivencia celular.

▪ La reducción de la tensión de oxígeno (1) disminuye la fosforilación oxidativa con

disminución del ATP (2) --- falla de bomba Na+/K+ --- edema celular.
▪ Aumento del flujo intracelular de Ca+. – daño celular
▪ Se activa la glucolisis anaerobia con acumulación de lactato y disminución del pH
intracelular. -- Alteración de la función de las proteínas estructurales - daño del
citoesqueleto y muerte celular
LESIÓN POR ISQUEMIA - REPERFUSIÓN
• El restablecimiento del flujo sanguíneo ---- recuperar la función celular o empeorar el
daño.
• En consecuencia el daño celular continua a pesar del restablecimiento de la
irrigación.
• Hay varios mecanismos propuestos sobre este fenómeno

ESTRÉS OXIDATIVO
• La nueva lesión ocurre cuando durante la re-oxigenación, se han propuesto varios
mecanismos.
1. Reducción incompleta del oxígeno por mitocondrias dañadas
2. Función inadecuada de los antioxidantes

SOBRECARGA DE CALCIO INTRACELULAR

• El daño de la membrana citoplasmática comienza en el proceso de isquemia y
empeora durante la reperfusión por el daño irreversible de las membranas y las
mitocondrias.

INFLAMACIÓN
• La lesión isquémica se asocia a inflamación --- genera el reclutamiento adicional de
células inflamatorias (neutrófilos).
• La llegada de células inflamatorias causa lesión tisular adicional.

ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

• Algunos anticuerpos IgM se depositan en los tejidos dañados.
• El restablecimiento del riego sanguíneo produce que las proteínas del complemento
se depositen, activando la cascada de complemento y empeorando el daño.

LESIÓN QUÍMICA – TOXICA

• LESIÓN TOXICA DIRECTA Daño celular directo al unirse a componentes celulares
esenciales. (Mercurio o cianuro)
• CONVERSIÓN DE METABOLITOS TÓXICOS Productos químicos se vuelven tóxicos ---
metabolizados por enzimas (C-P450) --- generan radicales libres --- daño celular por
peroxidación lipídica.

APOPTOSIS
• Mecanismo de muerte celular inducida.
• Regulación estrecha ---- Suicidio programado
• Activación de enzimas intrínsecas.
• Mecanismo eficiente de eliminación celular, sin provocar inflamación.

CAMBIOS MORFOLÓGICOS APOPTOSIS

CAMBIOS CELULARES: Retracción celular (compactación celular) la célula es de
menor tamaño con sus organelos más compactados (en necrosis hay edema).

CAMBIOS CITOPLASMÁTICOS
Formación de vesículas citoplásmicas superficiales
Cuerpos apoptósicos: citoplasmas y organelos densamente compactados con o
sin fragmentos nucleares

CAMBIOS NUCLEARES
La cromatina se agrega en forma de masas densas bajo la membrana nuclear
Compactación y fragmentación nuclear (picnosis - cariorexis)

Destino de las células apoptósicas: ingestión rápida y eficiente por medio de

macrófagos.

ALGUNAS DEFINICIONES:
CASPASAS
• Grupo de enzimas
• Se conocen 14, algunas con actividad catalítica.
 • C-ASP-ASA: la C refleja un mecanismo de proteinasa de cisteína, y el término
ASPASA se refiere a su capacidad para fragmentar ácido aspártico.
• Se almacenan como proenzimas (inactivas)

FAMILIA DE PROTEÍNAS BCL-2

• BCL-2 (B-cell lymphoma 2) son un grupo de proteínas que ayudan a ejercer
control sobre la actividad apoptósica.
ANTI-APOPTÓSICAS
-Los principales: BCL-2, BCL-X, MCL-1
- Contienen 4 dominios BH (BH1, BH2, BH3, BH4).
- Se localizan en la membrana de las mitocondrias, citoplasma, RE
- Mantienen la permeabilidad de las mitocondrias (evitan fuga de
proteínas que inducen la muerte)
SENSORAS
- Los principales: BAD, BIM, BID.
- Contienen 1 dominios BH (BH3).
- Solo BH3
– Sensores del daño celular.
- Equilibrio entre los grupos.
- ARBITRO
PRO-APOPTÓSICAS
- Los principales: BAK, BAX.
- Contienen 4 dominios BH (BH1, BH2, BH3, BH4).
- Alteran la permeabilidad de las mitocondrias (facilitan la fuga de
proteínas que inducen la muerte)

INHIBIDORES FISIOLÓGICOS DE LA APOPTOSIS (I-AP)

• Grupo de enzimas.
• Bloquean la activación de caspasas.
• Mantienen la célula con vida

BLOQUEADORES DE (I-AP)
• Miembros notables: SMAC/diablo (second mitochondria-derived activator of
caspases).
• Bloquean los inhibidores de la apoptosis (IAP)

MECANISMO DE APOPTOSIS:
Tiene dos fases representativas:
1. Fase Inicial
 Vía intrínseca o mitocondrial
 Vía extrínseca o receptores de muerte.
3. Fase de ejecución

 FASE INICIAL
 VÍA INTRÍNSECA (MITOCONDRIAL)

• Principal vía de apoptosis

*Aumento de permeabilidad de la membrana
• Proceso estrechamente regulado por la familia de proteínas BCL
ANTI-APOPTÓSICAS
-Los principales: BCL-2, BCL-X, MCL-1
- Contienen 4 dominios BH (BH1, BH2, BH3, BH4).
- Se localizan en la membrana de las mitocondrias, citoplasma, RE
- Mantienen la permeabilidad de las mitocondrias (evitan fuga de
proteínas que inducen la muerte)
SENSORAS
- Los principales: BAD, BIM, BID.
- Contienen 1 dominios BH (BH3).
- Solo BH3
– Sensores del daño celular.
- Equilibrio entre los grupos.
- ARBITRO
PRO-APOPTÓSICAS
- Los principales: BAK, BAX.
- Contienen 4 dominios BH (BH1, BH2, BH3, BH4).
- Alteran la permeabilidad de las mitocondrias (facilitan la fuga de
proteínas que inducen la muerte)

EN UNA CÉLULA VIABLE

▪ Las señales de supervivencia, estimulan la producción de proteínas anti -apoptósicas,
que mantienen la permeabilidad mitocondrial y evitan la liberación de citocromo c,
manteniendo viva la célula.

EN UNA CÉLULA DAÑADA

▪ Al no existir señales de supervivencia, generar estrés de RE o haber daño del ADN las
proteínas sensoras se activan, generando dos efectos: la inhibición de proteínas
antiapoptósicas y la activación de proteínas proapoptosicas, esto aumenta
permeabilidad de la mitocondria con liberación al citoplasma de citocromo c.
▪ Una vez liberado el citocromo c al citosol (1) este se une con la proteína Apaf-1 (2) y
forma una estructura hexamerica (apoptosoma), que a su vez se une a la Caspasa 9
(iniciadora) (3).
▪ Por otra parte los SMAC/Diablo se unen y bloquean los IAP (5) permitiendo el inicio
de la fase de ejecución

VÍA EXTRÍNSECA (RECEPTORES DE LA MUERTE)

▪ Comienza con la aplicación de diversos ligandos (TNF, Fas-l) en sus receptores

específicos, estos en su dominio citoplasmático se unen a los receptores de muerte.
▪ El receptor de muerte se une a la procaspasa 8 y la activa.
▪ Permitiendo el inicio de la fase de ejecución.
  FASE DE EJECUCIÓN

• Se inicia la cascada de activación con las CASPASAS INICIADORAS, la vía intrínseca

activa la caspasa 9, la vía extrínseca la 8 -10.
FASE DE EJECUCIÓN ▪ La vía intrínseca y la extrínseca convergen
• Las caspasas iniciadoras activan a las CASPASAS EJECUTORAS (caspasas 3, 6, 7)
• Hay activación enzimática
• Comienza la degradación de los componentes celulares mediante enzimas
específicas.

EFICIENCIA EN LA ELIMINACIÓN DE CÉLULAS MUERTAS

1. La formación de cuerpos apoptósicos descompone a la célula en fragmentos
fácilmente digeribles por los macrófagos.
2. Los cuerpos apoptósicos exhiben sustancias en la superficie de la membrana
plasmática que facilitan su reconocimiento:
▪ Fosfatidilserina: normalmente solo se encuentra en la cara interna de
la membrana
▪ Tromboespondina
▪ Proteínas del sistema de complemento C1q
EJEMPLOS DE APOPTOSIS
• Carencia de factores de crecimiento

DAÑO AL ADN
• La exposición de células a quimioterapia o radioterapia inducen apoptosis.
• Intervención del gen supresor tumoral P-53 (interrumpe el ciclo celular
cuando hay daño del ADN)
• Aumenta la transcripción de factores pro-apoptóticos y disminuye la de anti –
apoptóticos

MAL PLEGAMIENTO DE PROTEÍNAS

APOPTOSIS INDUCIDA POR LA FAMILIA DE RECEPTORES DE TNM
• Medio para eliminar linfocitos que reconocen autoanticuerpos (inductores de
enfermedad autoinmune)
APOPTOSIS MEDIADA POR LINFOCITOS T CITOTÓXICOS

OTROS MECANISMOS DE MUERTE CELULAR

NECROSIS APOPTOSIS

- Perdida de ATP
- Edema celular NECROPTSIS - Mecánica parecida:
- Ruptura de membranas episodios de transducción
plasmáticas de señal.
- Generación de especies
reactivas de oxígeno

**La necroptosis no activa Caspasas: muerte celular programada independiente de

caspasas**

▪ Inicia de manera parecida a la vía extrínseca de la apoptosis mediante la unión de un

ligando a su receptor.
▪ Este a su vez se une al complejo de cinasas asociadas a receptores 1 y 3 [RIP-1, RIP 3].
▪ Una vez activado este mecanismo:
▪ Disminución de los niveles de ATP
▪ Generación de especies de oxígeno reactivas.
▪ Daño mitocondrial
▪ Perdida de la integridad de la membrana plasmática.
CONDICIONES ASOCIADAS
FISIOLÓGICAS
▪ Remodelación de la placa epifisiaria durante el crecimiento. ▪

PATOLÓGICAS
▪ Muerte celular en esteatohepatitis, pancreatitis
▪ Lesión por reperfusión. ▪ Enfermedades neurodegenerativas (Parkinson).
▪ Mecanismo de apoyo frente a ciertos virus (inhibidores de Caspasas)
PIROPTOSIS
▪ Se llama así por producir fiebre (IL-1).
▪ Los productos microbianos o irritativos penetran a la célula. Allí son reconocidos por
los receptores inmunitarios innatos.
▪ Estos activan un complejo multiprotéico: Inflamosoma.
▪ Activación de Caspasa 1, mediador importante del reclutamiento de células
inflamatorias.

PIROPTOSIS vs APOPTOSIS
PIROPTOSIS
- Se acompaña de edema
- Hay pérdida de la integridad de las membranas
APOPTOSIS
- La célula se compacta
- Las membranas están integras
AUTOFAGIA
“Comerse a sí mismo”
1. Mecanismo de supervivencia en condiciones de estrés --- carencias de nutrientes ---
reciclar metabolitos esenciales.
2. Mecanismo de renovación de organelos: RE, Mitocondrias y eliminación de residuos.
3. Mecanismo de muerte celular.
CLASIFICACIÓN
1. MACROAUTOFAGIA (mecanismo por defecto): Secuestro y transporte
de porciones de citosol en una vacuola de doble membrana.
2. MICROAUTOFAGIA: Invaginación de la membrana lisosómica para
liberación de material.
3. MEDIADA POR CHAPERONAS: Translocación directa a través de la
membrana mediante proteínas chaperonas.
FUNCIONES
▪ CANCER: Dependiendo de las circunstancias puede actuar como
mecanismo de defensa o promotor de crecimiento tumoral.
▪ TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS: Hay evidencia de la
desregulación de la autofagia en Alzheimer y corea de Huntington.
▪ ENFERMEDADES INFECCIOSAS: Ayuda a la eliminación de algunos
microrganismos como micobacterias, especies de Shigella y Virus Herpes
Simple.
▪ ENFERMEDADES AUTOINMUNES: Asociación a Crohn y Colitis ulcerosa
 ENVEJECIMIENTO CELULAR
El envejecimiento celular es debido al progresivo deterioro de la función y la viabilidad
celulares, causado por anomalías genéticas y por la acumulación de efectos nocivos
celulares y moleculares asociados a exposición a estímulos externos.
ENVEJECIMIENTO CELULAR
Depende de varios factores:
1. Procesos genéticos intrínsecos
2. Factores medioambientales / estilo de vida
PROCESOS GENÉTICOS INTRÍNSECOS
Cultivos de tejido in-vitro demostraron que los fibroblastos humanos se replican hasta
en 50 ocasiones y luego se detienen.
DESGASTE DE LOS TELÓMEROS
QUÉ SON LOS TELÓMEROS?
Son el “final del cromosoma”, secuencias repetidas de ADN no codificante. Protegen a
los cromosomas de fusión y degradación
Con cada replicación de las células somáticas el telómero se acorta -- reloj biológico
celular – la desaparición de los telómeros es una señal para que la célula detenga su
replicación.
- Células germinales: telomerasa mantiene su longitud añadiendo nucleótidos.

ACTIVACIÓN DE GENES SUPRESORES TUMORALES

• También se han asociado con el control de la senescencia replicativa.
• El gen CDKN2A codifica dos proteínas supresoras tumorales importantes (p14 y p16).
• p16 protege a la célula de la replicación decontrolada

FACTORES MEDIOAMBIENTALES
▪ Daño de los ácidos nucléicos
▪ Homeostasis defectuosa de proteínas
▪ Desregulación de la sensibilidad a nutrientes

HOMEOSTASIS DEFECTUOSA DE PROTEÍNAS

- La homeostasis proteica comprende dos mecanismos:
1. Chaperonas que mantienen el plegamiento correcto.
2. Destrucción de proteínas mal plegadas mediante autofagia y el sistema ubicuitina –
proteosoma
- Estos sistemas degeneran con el envejecimiento --- proteínas mal plegadas alteran
los mecanismos de transcripción y supervivencia celular, además activan vías de
muerte celular.

DESREGULACIÓN EN LA SENSIBILIDAD A NUTRIENTES

La investigación en organismos eucariotas demostró que paradójicamente la
restricción de nutrientes alarga la vida. Este hecho se ha tratado de explicar por la
acción de varios mecanismos.

VÍAS DE TRANSMISIÓN DE INSULINA Y EL FACTOR DE CRECIMIENTO INSULINICO (IGF-

1)
• IGF-1 --- Informa a las células de la disponibilidad de glucosa --- favorece un estado
de anabolismo --- iniciando mecanismos de transmisión de señales.
• Sirtulinas ---- grupo de proteínas que regulan el gasto metabólico en condiciones
donde los nutrientes son escasos --- se asocian al aumento de la longevidad ---
reducción de la apoptosis, ayudan al plegamiento proteico, reducen la actividad
metabólica con la consiguiente disminución la producción de radicales libre.