HEMATOPOYESIS

proceso biológico que da lugar a la formación de las células sanguíneas: hematíes, leucocitos y
plaquetas. Tiene lugar en la medula ósea, en donde una intrincada red de células estromales y sus
productos regulan cada una de las etapas que conducen a la generación de células primitivas,
intermedias y maduras.

Dichas células tienen un periodo de vida corto, por lo que es necesario una renovación
permanente y ajustaba a la demanda de las necesidades periféricas para así mantener sus niveles
estables.

Vida media de las células:

- Hematíes: 120 días

- Plaquetas: 8 – 10 días
- Leucocitos: varía según su tipo. Los granulocitos tras 8 a 10 h de estar en el torrente
sanguíneo, migran a los tejidos donde sobreviven durante 1 a 2 días, los linfocitos viven
durante varios años.

En cuanto a su producción:

- Hematíes y plaquetas: aprox 2.500 millones por kg

- Leucocitos: 1.000 millones por kg

En forma general, Este proceso tiene diferentes ubicaciones anatómicas a lo largo de desarrollo
embrionario, la producción de las células sanguíneas comienza en el saco vitelino durante las
primeras semanas de gestación, con agregados de células madre formando islotes sanguíneos.
Entre el segundo y el séptimo mes los lugares más importantes de producción son el hígado y en
menor grado el bazo, los ganglios linfáticos y el timo; a partir del séptimo mes la medula ósea que
es el tejido donde se encuentran las trabéculas óseas, se convierte en el órgano hematopoyético
principal hasta el nacimiento (en condiciones normales, es decir dichas células pueden emigrar).

La hematopoyesis prenatal se subdivide en cuatro fases:

1. Fase mesoblástica o megaloblastica: Luego de las 2 semanas de concepción (periodo

embrionario) en elmesodermo del Saco Vitelino (19 Días), se produce la agregación de
células mesenquimatosas en islotes sanguíneos.

2. Fase Hepática: Ocurre en el Hígado, en la 5ta-6ta semana de vida embrionaria hasta el 6to
mes. Aparecen los leucocitos a la 8va semana.

3. Fase esplénica: Se inicia durante el segundo trimestre

4. Fase Medular o Mieloide: Hacia el final del II trimestre (del 6to mes en adelante) se
produce en la medula ósea roja, de: huesos largos, costillas, cráneo, pelvis, vértebras, y
esternón.
Hematopoyesis posnatal:

La hematopoyesis postnatal, ocurre casi de manera exclusiva en la medula ósea de los huesos
anteriormente mencionados (pero sólo en el extremo distal o epífisis de los huesos largos). Debido
a que todas las células sanguíneas poseen un periodo de vida finito, diariamente estas tienen que
ser remplazadas, este proceso comienza a partir de células madres hematopoyéticas dentro de la
medula ósea, diariamente se producen más de 1011 células sanguíneas en la medula ósea para
remplazar las que salen del torrente sanguíneo. Durante el proceso las células madres sufren
múltiples divisiones y se diferencian a través de varias etapas intermedias, y finalmente dan lugar
a las células sanguíneas maduras (eritrocitos, granulocitos, monocitos, estirpe celular de los
linfocitos (estos se desarrollan en órganos linfoides), y plaquetas. El tejido hematopoyético, es el
responsable de la producción de células sanguíneas, fundamentalmente se encuentra en la
medula ósea roja en el intersticio del hueso esponjoso (en el adulto).

El tejido hematopoyético puede ser de dos tipos:

Mieloide: Es el que forma la médula ósea roja, que se encuentra entre las trabéculas del tejido
óseo esponjoso. Este tejido está formado por una rica cantidad de fibras reticulares, células
adiposas, macrófagos, y células madre indiferenciadas.

Linfoide: En el cual se produce la diferenciación de los linfocitos. Lo encontramos en los ganglios

linfáticos, el timo, el bazo y las amígdalas.

- Ocurre casi de manera exclusiva en la medula ósea

- Aunque el hígado y el bazo no son activos en la hematopoyesis después del nacimiento
puede formar nuevas células si así se requiere.

En el recién nacido, el tejido hematopoyético activo (medula ósea roja) rellena las cavidades de
todos los huesos.

Entre los 5 y los 20 años, los huesos largos van perdiendo lentamente su capacidad de producir
células hemáticas y, a partir de los 20 años, el tejido hematopoyético se reduce a las vertebras, al
esternón, a las costillas y a la pelvis., sin embargo, El hígado y el bazo mantienen su capacidad
residual para la producción de células sanguíneas y solo en circunstancias patológicas, reasumirán
sus funciones hematopoyética ocasionando la denominada hematopoyesis extramedular.
La medula ósea proporciona un microambiente optimo para el anidamiento, proliferación y
diferenciación de las células madres hematopoyéticas, dicho microambiente esta constituido por:

- Conjuntos de células (endoteliales, reticulares adventiciales, macrófagos, linfocitos,

adipocitos, osteoblastos).
- Factores solubles (factores de crecimiento, citosinas, interleucinas, quimiocinas)
- Proteínas de la matriz extracelular (fibronectina, colágeno, laminina, etc)

Todo lo anterior es esencial para el desarrollo normal de las células madres y la regulación de sus
funciones. La comunicación intercelular y con la matriz extracelular se realiza mediante moléculas
adhesivas y sus ligando, así como también por factores solubles.

Regulación de la hematopoyesis

Para mantener los niveles de células sanguíneas en cifras estables es necesaria una renovación
permanente de las células que desaparecen por el proceso normal de envejecimiento. También
son precisos unos mecanismos de ajuste que permitan una mayor producción ante un aumento de
las demandas de células sanguíneas. La hematopoyesis es regulada por procesos de estimulación e
inhibición.

Estimulación: Se realiza por las glicoproteínas reguladoras que estimulan la proliferación celular,
las actividades específicas de las células y su supervivencia. Las glicoproteínas reguladoras son
factores estimuladores del crecimiento (FEC), que guardan relación con la colonia que estimulan y
las interleucinas, que por lo general tienen una acción menos específica. Estos factores realizan su
función cuando se unen a receptores de membranas específicos y es posible que en muchas
instancias causen proliferación en un tipo particular de progenitor, mientras que en otras actúen
para prevenir la apoptosis o muerte celular programada. Se plantea que el grado de desarrollo de
la célula puede determinar su respuesta ante los factores estimulantes y que sea necesaria la
combinación de estos factores para que una célula lleve a cabo una respuesta determinada:
Multipoyetinas; Factores de linaje restringido; Factores de linaje promiscuo
Inhibición: Los factores no son reguladores específicos del tejido hematopoyético. Entre ellos se
describen: lactoferrina, prostaglandina E, factor de crecimiento y transformación b, factor
plaquetario 4, interferones y factor de necrosis tumoral. Muchas de estas moléculas han sido
obtenidas de forma recombinante, lo que ha permitido su empleo como agentes terapéuticos en
diferentes situaciones clínicas, como son: el trasplante de la médula ósea, la anemia aplástica, la
insuficiencia renal, las inmunodeficiencias congénitas y adquiridas, entre otras. Además, la
determinación de los niveles de estos factores en sangre y otros líquidos biológicos tiene valor en
la evaluación de múltiples procesos fisiológicos y fisiopatológicos

Células madre o STEM

Se definen por su capacidad de auto renovación para dar origen a otras células madres y su
capacidad de diferenciación hacia uno o varios linajes de células diferenciadas maduras.

Se conocen tres grupos:

- Célula madre totipotencial: es capaz de producir cualquier célula del cuerpo incluyendo
los tejidos extraembrionarios
- Célula madre pluripotencial: tiene la capacidad de producir células de cualquiera de las
tres capas germinales (ectodermo, mesodermo y endodermo). Puede dar origen a
cualquier célula fetal o adulta pero no tiene el potencial para producir tejido
extraembrionario como la placenta.
- Célula madre multipotencial: tiene la capacidad de producir células específicas de una
misma capa germinal, se encuentra en todos los tejidos en muy pequeña porción y son las
encargadas de reemplazar las células destruidas de los mismos. De este tipo es la célula
madre hematopoyética ya que da origen a todas las células de la sangre y del sistema
inmune y mantiene la hematopoyesis durante toda la vida del individuo.

Organización del sistema hematopoyético

- Compartimientos celulares:

El sistema hematopoyético puede ser divido en base al grupo de madurez de las células que lo
conforman y a los distintos linajes celulares que de el se generan.
En cuanto a la maduración celular se distinguen cuatro compartimientos:

1. Células primitivas, llamadas células troncales hematopoyéticas (CTH): tiene dos

características funcionales que las distinguen, son capaces de auto renovarse (al dividirse
por lo menos una de sus células hijas conserva las propiedades de la célula madre) y son
multipotenciales (pueden dar origen a los distintos linajes sanguíneos). Estas células
corresponden al 0.01% del total de las células nucleadas presentes en la medula ósea.
Debido a estudios se sabe que su morfología es linfoblastoide, las cuales expresan
antígenos como CD34, CD90.CD117 Y CD133.
2. Las células anteriores dan origen a las células progenitoras hematopoyéticas (CPH): están
han perdido su capacidad de auto renovarse pero conservan su potencial proliferatico,
estas pueden ser multipotenciales o bipotenciales o monopotenciales, corresponden a
<0.5% del total de las células de la medula ósea y al igual que las anteriores expresan
CD34.
3. Las células anteriores dan origen a las células precursoras están son reconocidas por su
morfología, las cuales a pesar de ser inmaduras pueden ser identificadas en frotis de
medula ósea a través de microscopia de luz. Estas constituyen la gran mayoría de las
células de la medula ósea (<90%).
4. Las células anteriores al madurar general las células sanguíneas circulantes que son el
cuarto compartimiento.

- Generación de linajes hematopoyéticos

Las células de la sangre se dividen en dos grandes grupos: mieloides (comprenden a los
granulocitos que son los neutrófilos, basófilos y eosinofilos; monocitos, eritrocitos y
trombocitos; estas se producen por la mielopoyesis) y linfoides (comprende a los linfocitos B,
linfocitos T y células NK; estas se producen por medio de la linfopoyesis).

Mielopoyesis

Toma lugar dentro de la medula osea sitito en donde esta las células troncales
hematopoyéticas que dan lugar a los progenitores mieloides comunes (PMC), estos tiene alta
calidad proliferativa pero son incapaces de auto renovarse y su potencial de diferenciación
esta restringido a linajes específicos, son responsivas a un determinado tipo y numero de
citosinas proceso que esta definido por el numero de receptores que cada progenitor posee.

Los PMC subsecuentemente se pueden diferenciar en progenitores más específicos, tales

como los progenitores granulo-monocíticos (PGM), y los progenitores eritroides-
megacariocíticos (PEM).

La maduración posterior en cada uno de los linajes hematopoyéticos está definida por dos
procesos fundamentales: la pérdida definitiva del potencial de auto-renovación y la
adquisición de una identidad específica. Estos procesos son controlados por programas
genéticos en donde los genes que mantienen la capacidad de auto-renovación se apagan, al
tiempo que los genes que regulan la diferenciación se encienden. De esta manera, los
progenitores hematopoyéticos se diferencian a células precursoras, a través de una serie de
 eventos en donde grupos alternados de genes en asociación con diversos factores de
crecimiento determinan el destino celular en donde cada célula madura tiene una identidad y
función definitiva.

- Progenitores eritroides

Los progenitores eritroides más primitivos son denominados unidades formadoras de brotes
eritroides (del inglés BFUE), las cuales mantienen una alta tasa de proliferación en respuesta a
citocinas, mientras que los progenitores eritroides más maduros, denominados unidades
formadoras de colonias eritroides (del inglés CFU-E) tienen un limitado potencial de
proliferación. Estos progenitores dan lugar a precursores eritroides, dentro de los que se
incluyen proeritroblastos, eritroblastos basófilos, eritroblastos policromatófilos,
eritroblastos orocromáticos, y reticulocitos; estos últimos, a su vez, dan origen a los
eritrocitos.

A lo largo de esta ruta de diferenciación, la eritropoyetina (EPO) actúa como una de las principales
citocinas reguladoras de la eritropoyesis. Esta molécula es producida por células renales y en
menor proporción por células hepáticas. La principal actividad de la EPO es controlar la
producción de células eritroides a través de la promoción de la sobrevivencia, proliferación y
diferenciación de progenitores eritroides en la médula ósea. En células progenitoras eritroides
tempranas (BFU-E), la EPO actúa como agente mitogénico y promueve su proliferación, mientras
que en progenitores eritroides tardíos (CFU-E), actúa como agente de sobrevivencia.
Además de la EPO, citocinas como interleucina 3 (IL-3), trombopoyetina (TPO), ligando de la
tirosina fetal 3 (FLT-3L) y el factor de células seminales (SCF) participan también en la
eritropoyesis; estas citocinas son capaces de sinergizar con EPO y regular la proliferación,
diferenciación y sobrevivencia de células progenitoras y precursores eritroides

- Progenitores megacariociticos

Los progenitores más tempranos son definidos como células formadoras de brotes
megacariocíticos (meg-BFC) y son capaces de formar colonias de alrededor de 100 células,
después de 21 días de cultivo. Estos meg-BFC dan lugar a células formadoras de colonias de
megacariocitos (meg-CFC) que representan a los progenitores tardíos, capaces de formar
pequeñas colonias después de 12 días de cultivo. Estos meg-CFC a lo largo de 5 a 7 días, tienen
diversas endomitosis (replicación del ADN sin división nuclear), que conducen a la formación de
precursores poliploides denominados megacariocitos inmaduros, quienes una vez que desarrollan
un citoplasma maduro dan lugar a megacariocitos maduros, que eventualmente darán lugar a las
plaquetas.

A lo largo de todo el proceso de diferenciación megacariocítica, el elemento regulador clave es la

trombopoyetina, ya que promueve el crecimiento de los meg-CFC, incrementando
sustancialmente la tasa de endocitosis y estimulando la diferenciación a megacariocitos maduros.
Algunas otras citocinas involucradas con este proceso son IL-3, IL-6 e IL-11.

- Progenitoires granulo monociticos

Los progenitores mieloides por su parte incluyen unidades formadoras de colonias granulo-
monocitícas (del inglés CFU-GM), que a su vez dan origen a unidades formadoras de colonias
granulocitícas (del inglés CFU-G) y unidades formadoras de colonias monocitícas (del inglés CFU-
M). Una vez encaminadas en la vía de diferenciación, las CFUG dan lugar a mieloblastos,
promielocitos, mielocitos, metamielocitos y células maduras (eosinofilos, neutrofilos y
basofilos). Mientras que las CFU-M dan lugar a monoblastos, promonocitos, monocitos, y
finalmente macrófagos

las células de linaje mieloide son reguladas por un amplio número de citocinas entre las que se
encentran: el factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), el factor
estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulador de colonias de monocitos
(MCSF), la interleucina-3 (IL-3), IL-6 y el factor de células seminales (SCF), entre muchas otras.

Citocinas como el SCF y el Flt-3L por sí solos son capaces de estimular el crecimiento de células
troncales y progenitoras hematopoyéticas, pero además de estas existe también un número
considerable de citocinas que la inhiben, tal y como sucede con el factor de necrosis tumoral-α
(TNF-α), el factor de crecimiento transformante- β (TGF-β), la proteína inflamatoria de
macrófagos1α (MIP-1α) y los interferones (IFN), entre otras. Estas moléculas son capaces de
disminuir los niveles de células troncales y progenitoras hematopoyéticas mediante la inhibición
de su proliferación.

Linfopoyesis

Es la producción de las células del linaje linfoide (linfocitos B, linfocitos T, células NK y algunas
categorías de células dendríticas) es un proceso dinámico y complejo, el cual está determinado por
combinaciones de factores intrínsecos y microambientales que guían la diferenciación de
progenitores linfoides a partir de las células troncales hematopoyéticas.

- Progenitores linfoides tempranos

Esta progresa gradualmente en la médula ósea desde progenitores muy primitivos con potenciales
múltiples.

Los progenitores linfoides más primitivos estan, denominados ELPs (del inglés early lymphoid
progenitors), muestran un tremendo potencial para generar todas las líneas de células linfoides.
Siendo responsables de la mayor producción de células dendríticas plasmacitoides (pDCs) y
contribuyendo a la generación de las recientemente descritas células dendríticas asesinas
productoras de interferón (IKDC), los ELPs dan origen a los progenitores linfoides comunes o CLPs,
que son reconocidos como los más eficientes precursores de linfocitos B y células NK en la médula
ósea.

Lo que distingue a los progenitores linfoides es la aparición de CD10 y de la enzima

desoxinucleotidil-transferasa terminal (TdT), también el receptor de quimiocina CXCR4 es
sustancialmente expresado en células con actividad precursora linfoide.

- Desarrollo de las células B

En la ontogenia, el desarrollo de las células B puede ocurrir en el epiplon y el hígado fetal,

mientras que después del nacimiento se confina primordialmente a la médula ósea.

1. las células B tempranas CD34+CD19-CD10+

2. pro-B CD34+CD19+CD10+
3. pre-BI grandes CD34+CD19+CD10+
 4. pre-BII grandes CD34-CD19+CD10+
5. pre-BII pequeñas CD34-CD19+CD10+
6. B inmaduras CD34- CD19+CD10+sIgM+
7. B maduras CD34-CD19+CD10-sIgM+sIgD+

Estas serán exportadas a los tejidos linfoides periféricos para cumplir su función de
reconocimiento de antígeno, activación y producción de anticuerpos específicos.

El proceso completo en la medula ósea requiere la acción de múltiples factores de transcripción

incluyendo Ikaros, PU.1, E2A, EBF y Pax-5. Los dos primeros actúan paralelamente en el control de
la transición de las células troncales a progenitores, mientras que E2A, EBF y Pax-5 regulan
secuencialmente el desarrollo de las células B tempranas.

- Desarrollo de las células T

la linfopoyesis de T es mantenida por la importación periódica de progenitores hematopoyéticos a

través de la corriente sanguínea, pero no todos los progenitores tiene la propiedad de llegar hasta
el timo.

a partir de Los precursores tímicos más tempranos (ETP) se inicia el proceso de compromiso de
estadios intermedios de diferenciación desde

1. células pre-T
2. células inmaduras CD4 uni-positivas pequeñas
3. células CD4 uni-positivas grandes
4. células tempranas doble-positivas (EDP)
5. timocitos DP CD4+CD8+TCR+, los cuales darán origen a la diversidad de:
6. linfocitos T maduros CD4 y CD8 con capacidad de reconocimiento de antígeno y
activación.

Respecto a la importancia de las citocinas, se conoce que la linfopoyesis de T es críticamente

dependiente de IL-7, lo que ha sido sustentado por la profunda deficiencia en células T (pero no B)
que desarrollan los pacientes con inmunodeficiencia severa combinada por defectos genéticos en
el gen que codifica para la cadena γc del receptor de IL-7, así como los pacientes deficientes en IL-
7R.

- Desarrollo de las células NK

Las células asesinas naturales (NK) pueden producirse en múltiples sitios. En el feto se han
encontrado precursores en médula ósea, hígado, timo, bazo y ganglios linfáticos, mientras que en
niños y adultos la médula ósea es el sitio predominante de su desarrollo a partir de progenitores
linfoides.

Los factores de transcripción Id2 y Id3 controlan el desarrollo temprano de las células NK, mientras
que los tres estadios que definen el proceso completo -el compromiso de linaje, la selección del
repertorio de receptores NK y la maduración funcional- son críticamente dependientes de
interleucina 15, que mantiene la viabilidad y sostiene la proliferación de las células en desarrollo

- Desarrollo de células dendríticas

el origen hematopoyético del creciente número de poblaciones de células dendríticas en el
humano está pobremente definido.