Garantía de Calidad de Medicamentos

Área Análisis de Medicamentos - FCByF-UNR

Tema: Volumetría Ácido-Base en

Medios no Acuoso

Preparado por la Dras. Romina Bianchini y Patricia Castellano

~ Año 2015 ~

El agua es un solvente muy utilizado en estudios de todo tipo

•Abundancia en la naturaleza
•Económico
•No es contaminante
•En valoraciones ácido-base se comporta como anfolito

H2O + H2O = H3O+ + OH-

lar
u ier e titu
eq
lo que s
e cua nd
o
a se débil
n t ab
con venie i d o o un
I n ác
es un
SOLUCIÓN
SOLUCIÓN CAMBIAR EL SOLVENTE

 Si la sustancia a titular es un ácido débil deberá emplearse

un solvente no ácido o levemente básico
 Si lo que se quiere titular es una base débil debe utilizarse
un solvente no básico o levemente ácido

RAZONES PARA ELEGIR UN SOLVENTE NO ACUOSO

Reactivos o productos son insolubles en agua

Reactivos o productos reaccionan con el agua

El analito es un ácido o una base demasiado débil
para titularse en agua

VENTAJAS DE CAMBIAR EL SOLVENTE

Se puede titular un número mucho mayor de

ácidos y bases en disolventes no acuosos

Hay una gran variedad de disolventes no
acuosos

Debidamente efectuada, da resultados muy
exactos
 ELECCIÓN DEL SOLVENTE
Debe permitir un marcado cambio en la [H+] solvatados en las
proximidades del punto de equivalencia

La sustancia a titular debe ser soluble en el disolvente o en un exceso

de titulador

Elproducto de la titulación debe ser soluble, o si es un precipitado

debe ser compacto

Eldisolvente no debe dar reacciones secundarias que interfieran con la

sustancia por titular o con el titulador

Debe ser de bajo costo, fácil purificación, líquido a temperatura

ambiente, de buena pureza, no tóxico, no inflamable, no explosivo, etc.

ELECCIÓN DEL SOLVENTE

CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS
Capacidad de disociación
Características ácido – base
Constante dieléctrica
Efectos de nivelación y diferenciación
Capacidad de producir ionización y disociación
 CAPACIDAD DE DISOCIACIÓN

ASe disocian +
H2O = H + OH-

EtOH = H+ + EtO-

Ac2O = Ac+ + OAc- No todos liberan

H+ al disociarse

BNo se disocian
(Éteres, hidrocarburos)

CARÁCTER ÁCIDO - BASE (Según la teoría de Bronsted)

Protogénicos ( H2SO4)
N
Protofílicos

Anfipróticos (H2O, CH3OH, AcOH)

Apróticos (hidrocarburos, CHCl3)

SOLVENTE IÓN LIONIO + IÓN LIATO

+
2H2O H3O+ OH-
+
2 AcOH AcOH2+ OAc-
+
2MeOH MeOH2+ MeO-
+
Ac2O Ac+ OAc-
 CONSTANTE DIELÉCTRICA
F
+ -
r
Fuerza de atracción (F) entre dos
iones, representados como cargas F = -e2 / D r2
puntuales (e) de signo opuesto

Trabajo de disociació
disociación
W = -F r
Cuanto menos polar sea el W = e2 / D r
medio
resulta más difícil separar los
iones de signo opuesto

IONIZACIÓN Y DISOCIACIÓN
HX + AcOH X-.H2OAc+ X- + H2OAc+
IONIZACIÓN DISOCIACIÓN

Fuerza relativa de los pares

•Naturaleza de la carga de los
ácido conjugado – base
constituyentes del par iónico
conjugada
•Constante dieléctrica del
medio
EFECTOS DE NIVELACIÓN Y DIFERENCIACIÓN
HX + S SH+ + X-
HClO4 + H2O H3O+ + ClO4-
EL AGUA NO
DIFERENCIA LA 100%
FUERZA DE HCl + H2O H3O+ + Cl- D
ISOC
ESTOS ÁCIDOS I ADOS
HNO3 + H2O H3O+ + NO3-

ÁCIDO BASE CONJUGADA

SI EL DISOLVENTE
ES ÁCIDO FÓ
FÓRMICO HX + HCOOH HCOOH2+ + X-
BASE ÁCIDO CONJUGADO

HO O -
O O

UN ÁCIDO DÉ
DÉBIL
EN AMONÍ
AMONÍACO + NH3 NH4+ +

MEDIDA DE LA FUERZA DE
Á CIDOS Y BASES D
ÁCIDOS ÉBILES
DÉBILES
• La fuerza de un ácido (HX) o de una base débil puede
estimarse a través de la contante de equilibrio (KHX) que mide
el grado de reacción con un solvente determinado.
Ejemplo, en agua: HX + H2O = X- + H3O+
KHX = [X-][H3O+]/[HX]

• Para ácidos y bases débiles puede emplearse un indicador

colorimétrico y medir su fuerza relativa en virtud de su
capacidad para hacer virar el indicador. En este sistema la
constante de equilibrio se llama constante de formación de sal.

• Cuando en lugar de un indicador se emplea ácido perclórico,

la constante de equilibrio se llama constante de formación de
perclorato.
B + HClO4 = BH+.ClO4-

Kf(BH+.ClO4-) = [BH+.ClO4-]/([B]*[HClO4])
 FUNCIONAMIENTO DE LOS INDICADORES
EN MEDIOS NO ACUOSOS

Los indicadores para titulaciones ácido-base en medio no acuosos

funcionan en forma similar a la de los empleados en medio acuoso,
ya sea donando o aceptando protones.

En un disolvente DH: HIn + DH = In- + DH2+

COLOR A COLOR B

En medios acuosos: se selecciona el indicador relacionando su

pKa con el pH del punto final de la titulación y el punto final ocurre
con un salto de pH.

In + H3O+ = InH+ + H2O

COLOR A COLOR B

En medios no acuosos: el punto final se da por un abrupto

incremento de la concentración del par iónico que involucra a
una de las formas coloreadas del indicador.

In + AcOH InH+.AcO- InH+ + AcO-

COLOR A COLOR B

In + AcOH2+.ClO4- InH+.ClO4- + AcOH InH+ + ClO4-

COLOR A COLOR C

Para medios no acuosos existen muchos disolventes y el

funcionamiento de un indicador determinado depende del
disolvente usado.

Antes de ser utilizado, el indicador debe titularse

potenciométricamente. El cambio de color que ocurre lo más
próximo posible al punto de equivalencia potenciométrico debe
emplearse como punto final para titulaciones posteriores de la
misma naturaleza.
 DETERMINACI ÓN DEL PUNTO FINAL
DETERMINACIÓN
El punto final puede determinarse visual o potenciométricamente
La determinación potenciométrica es la metodología mas ágil y
moderna
300 mV

Puede evaluarse el potencial (mV) en

100 función del volumen de titulante
20 ∆mV/∆
mV/∆V
agregado, o emplearse métodos de
primera o segunda derivada

0
100 ∆2mV/∆
mV/∆V2

-100

Cuando el disolvente es no acuoso no puede emplearse el pH como

una medida de los protones en solución (por definición pH = -log
[H+], siendo éstos protones solvatados, H3O+).

Debe evaluarse el potencial (mV), el cual es generado por los

protones solvatados. El electrodo responde a cambios en la
concentración de protones solvatados.
Por ejemplo, si se emplea ácido acético (AcOH) como disolvente, el
electrodo responderá a variaciones en la concentración de AcOH2+.

Si se emplea un electrodo de calomel resulta ventajoso sustituir la

solución acuosa saturada de KCl por una solución no acuosa (LiClO4 en
ácido acético glacial cuando se efectúan titulaciones en solventes
acídicos, o con KCl en alcohol metílico para las titulaciones en
solventes básicos).
 DETERMINACI ÓN DE BASES
DETERMINACIÓN
SOLVENTE: Neutro o acídico (ácido acético glacial, se suele agregar
anhídrido acético)

TITULANTES: Ácido perclórico en ácido acético.

(Se estandarizan contra biftalato de potasio, TRIS o carbonato de
potasio)

INDICADORES: constante de formación de perclorato similar a la

del analito. Violeta de metilo o cristal violeta

Bases relativamente fuertes (pKb menor a 10) puede usarse

indicador visual

Bases más débiles requieren detección potenciométrica del punto
final

Determinación de ALBUTEROL
Determinación
(USP 35)

Disolver aproximadamente 400 mg de albuterol,

exactamente pesado, en 50 ml de ácido acético glacial,
adicionar 2 gotas de violeta cristal y valorar con ácido
perclórico 0,1 N

ALBUTEROL OH
CH3
NH
HO
CH3
H3C
HO
 Determinación de METIROSINA
Determinación
(USP 35)

Disolver aproximadamente 300 mg de metirosina,

exactamente pesado, en 100 ml de ácido acético glacial
y valorar con ácido perclórico 0,1 N determinando
potenciometricamente el punto final

METIROSINA HO
O
H3C
NH2
HO

Determinación de ALBENDAZOL
Determinación
(USP 35)

Transferir aproximadamente 250 mg de albendazol,

exactamente pesado, y disolverlo en 100 ml de ácido
acético glacial (R). Adicionar 1 gota de azul de oracet B
(R) y valorar con ácido perclórico 0,1 N

H ALBENDAZOL
N

H3C
S N O
O CH3
 Determinación de HALOPERIDOL
Determinación
(FA VII Ed.)

Pesar exactamente 0,06 g de haloperidol y disolverlo en

25 ml de ácido acético glacial (R). Valorar con solución
0,02 N de ácido perclórico usando α-naftol benceína (R)
como indicador.
Cl

N
OH

F HALOPERIDOL

MÉTODO DE PIFER - WOOLISH

Para determinar halohidratos, mediante la liberación de
la base correspondiente por el agregado de un exceso
de acetato de mercurio, que forma el halogenuro
mercurial poco disociado

2RNH2.HCl + Hg(OAc)2 HgCl2 + 2RNH2 + 2HOAc

BASE COMO
CLORHIDRATO LIBRE,
BASE LIBRE,
PUEDE
TITULARSE
Determinación de CLORHIDRATO DE
Determinación
ALFENTANILO (USP 35)
Disolver aproximadamente 350 mg de clorhidrato de
alfentanilo exactamente pesado, en 30 ml de ácido
acético glacial. Adicionar 3 ml de solución acética de
acetato de mercurio (R) y 3 gotas de p-naftol
benzeína (R), y valorar con solución de ácido
perclórico 0,1 N
CH3
O
N
N
N
N

H3C O N
O ● HCl
N
H3C CLORHIDRATO DE
ALFENTANILO

Determinación de CLORHIDRATO DE
Determinación
LOPERAMIDA (USP 35)
Disolver aproximadamente 375 mg de clorhidrato de
loperamida exactamente pesado, en 100 ml de ácido
acético glacial previamente neutralizado. Adicionar
10 ml de solución de acetato de mercurio y valorar
con ácido perclórico 0,1 N empleando α-
naftolbenceína como indicador

HO
Cl
N ● HCl

O
CLORHIDRATO N
DE LOPERAMIDA CH3
H3C
 Determinación de CLORHIDRATO DE
Determinación
AMANTADINA (USP 35)
Disolver aproximadamente 120 mg de clorhidrato de
amantadina exactamente pesado, en una mezcla de
30 ml de ácido acético glacial y 10 ml de acetato de
mercurio (R), y titular con ácido perclórico 0,1 N,
determinando potenciométricamente el punto final

CLORHIDRATO
NH2
DE AMANTADINA

● HCl

Determinación de CLORHIDRATO DE
Determinación
APOMORFINA (USP 35)
Disolver aproximadamente 300 mg de clorhidrato de
apomorfina exactamente pesado, en 100 ml de ácido
acético glacial. Adicionar 0,1 ml de anhídrido acético,
5 ml de acetato de mercurio (R), 0,25 ml de violeta
cristal y valorar con ácido perclórico 0,1 N

N CH3

● HCl ● ½ H2O
HO CLORHIDRATO
DE
HO APOMORFINA
 DETERMINACI ÓN DE Á
DETERMINACIÓN CIDOS
ÁCIDOS

SOLVENTE: Neutro o de carácter básico como aminas o amidas

(piridina, DMF).

TITULANTES: Metóxidos alcalinos o hidróxidos de amonio cuaternario.

Se estandarizan frente a ácido benzoico.

INDICADORES: Azul de timol o azo violeta. En el caso de ácidos más

débiles como los fenoles se emplea orto nitro anilina.

Ácidos más fuertes (pKa menor 7) puede usarse indicador visual

Ácidos más débiles requieren detección potenciométrica del punto final
o visual empleando azo violeta.

Tomar precauciones con respecto a la absorción de dióxido de carbono
atmosférico (valorar rápidamente y con agitador magnético).

Determinaci ón de Á
Determinación CIDO NALID
ÁCIDO ÍXICO
NALIDÍXICO
(FA VII Ed.)
Pesar exactamente 250 mg de ácido nalidíxico
desecado; disolverlo en 30 ml de DMF
previamente neutralizada frente a timolftaleína
(SR) y valorar con solución 0,1 N de metóxido de
litio (SV).

CH3

H3C N N

OH

O O

ÁC. NALIDÍXICO
Determinación de SULFISOXAZOL (USP 35)
Determinación
Disolver aproximadamente 800 mg de sulfisoxazol,
exactamente pesados, en 50 ml de DMF. Agregar 5
gotas de una solución 1:100 de azul de timol en
DMF y valorar con metóxido de litio 0,1 N

O N
O
O
S CH3
NH
CH3

SULFISOXAZOL
H3C

Determinación de ALOPURINOL
Determinación
(USP 35)

Disolver aproximadamente 100 mg de alopurinol

exactamente pesado en 30 ml de DMF. Valorar con
hidróxido de tetrabutilamonio 0,1 N, determinando
potenciométricamernte el punto final.

HN N

O NH

ALOPURINOL
N
 Determinación de IDOXURIDINA (USP 35)
Determinación
Disolver aproximadamente 250 mg de idoxuridina,
exactamente pesados, en 20 ml de DMF que ha sido
neutralizada previamente con metóxido de sodio 0,1 N en
tolueno y agregar una solución de azul de timol. Titular con
metóxido de sodio 0,1 N en tolueno

IDOXURIDINA O
H
N
O I
N
O
HO

OH

Determinación de MERCAPTOPURINA (USP 35)

Determinación

Pesar exactamente 0,3 g de

mercaptopurina y disolverlo 80 ml
de DMF. Añadir 5 gotas de azul de
timol al 1 % P/V en DMF y valorar
con solución 0,1 N de metóxido de
sodio
MERCAPTOPURINA

SH
H
N
N

N N