HEMATOLOGIA

LINFOMA NO HODGKIN (LNH)

Denis Parson Burkitt descubrió el Linfoma de no Hodgkin
Enfermedad de Burkitt es endémica en África
Las células de Burkitt tienen clásicamente vacuolas en el citoplasma
DEFINICIÓN:
 Conjunto de enfermedades no clasificables en Linfoma de Hodgkin:
origen a partir del tejido linforreticular (Proliferación clonal de células
precursoras o maduras tanto de estirpe B o T
 Enfermedad sistémica debido a la fisiología de células linfoides
 Originándose de células en varios estadios de maduración, tanto
linaje T (origen en MO y migran hacia timo) como B (MO)
 La alteración se puede dar tanto a nivel de linfoblasto como a nivel de
linfocito maduro
 Inmuhistoquimica, citogenética y biología molecular han dado
como resultado el progreso en la clasificación de la enfermedad
EPIDEMIOLOGÍA:
 Incidencia: varia según la región del mundo
 México= 1.1 casos x cada 100,000
 EUA: linfomas 3ª causa de cáncer en niños, después de
leucemias y tumores de SNC
 + frecuente LNH en <10 años
 + frecuente LH en >10 años
 3,5:1 (Predominan los hombres, >15 años
 Poco frecuente en <5 años (3%)
 La incidencia por edad varía según cada subtipo
ETIOLOGÍA:
 NO se ha encontrado relación a factores prenatales
 el uso de pesticidas y agroquímicos se asocian a cualquier tipo de cáncer
 Pseudolinfoma esta asociado a Fenitoina, esta puede ocasionar un
crecimiento acelerado de ganglios sin tener que ser un linfoma, sin
embargo, asemeja todo el CC de un linfoma. Este remite con la
suspensión de fenitoína
 Paciente pos trasplantados que están inmunosuprimidos por los
medicamentos y esto los predispone a padecer de linfoma
 Inmunodeficiencia primaria (congénita) o adquirida (ej. VIH) es
claramente asociada, incrementando el riesgo de LNH x100 veces + que
la población en general
 Ejemplo.
 Wiskott Aldrich, Agammagloblulinemia ligada al X,
inmunodeficiencia combinada severa, Chediak Higashi
  VEB
 Se descubre primero como causa de Burkitt antes que
Mononucleosis
 90% de la población adulta ha tenido contacto con VEB
 Suele ser asintomática, si da
síntomas=Mononucleosis/Enfermedad del beso, que es frecuente
en adolescentes o adultos
 Carcinogénesis relacionada con el edo. inmunológico del px
 Pertenece a la familia de Herpes Viridae
 Cuando el virus entra, activa proteínas virales (+importantes:
EBNA-2 y LMP [proteína latente de membrana]) en la membrana
que activaran: factores de crecimiento, factores antiapoptóticos, vías de
señalización de proliferación celular, y con esto puede transformar a la
cel. B en una línea celular inmortal

CLASIFICACIÓN:
LINFOMA NO HODGKIN LINAJE B LINAJE T
CELULAS PRECURSORAS
CELULAS MADURAS
CELULAS MADURAS
NEOPLASIAS DE CELULAS
PLASMATICAS

SUBTIPO DE LINFOMA FRECUENCIA

PRECURSOR LINFODE Linfoma linfoblástico 15-20%
de cel. T
Linfoma linfoblástico de 3%
cel. B
CELULAS B MADURAS Linfoma de Burkitt 35-40% (+ frecuente)
Linfoma difuso de 15-20%
cel. grandes B
Linfoma primaria 1-2%
mediastino cel. B
Linfoma folicular Raro
pediátrico
Linfoma zona nodal Raro
marginal pediátrico
CELULAS T MADURAS Linfoma anaplasico 15-20%
cel. grandes ALK+
Linfoma periférico cel. T Raro
*LOS QUE ESTAN EN NEGRITAS SON LOS MAS COMUNES*
ESTADIOS:
1. Existe 1 solo tumor, tenemos que especificar si esta afectación es:
Nodal o Extra nodal
2. Existe 1 sola afectación Extra nodal con afectación de ganglio
linfático regional.
Es importante hacer la especificación del tacto gastrointestinal, su sitio
primario es la válvula ileocecal
SIEMPRE hay que tomar liquido de ascitis para saber si tiene afectación
en este
Tener + de 2 nodales en el mismo lado del diafragma
 Ejemplo: hay px que tienen afectación en piel y pueden tener
afectación en el ganglio linfático que esta en esa región

LINFOMA DE BURKITT:
 Ocupa un 40%
 En Linfoma de Burkitt la célula afectada son los linfocitos B
maduros
EPIDEMIOLOGÍA:
 Endémico
 Ocurre en África septentrional, en estas áreas corresponde al
50% de los cánceres
 Asoci ado al clima: Temperatura promedio es >30ºC en meses
fríos, Malaria es endémica
 Esporádico
 Ocurre en el resto del mundo
 Se asocia a VEB de 10-20%
 Si en México tenemos un px con LNH de tipo Burkitt, en un 20%
tenemos que sospechar del virus VEB. En caso de que sea
positivo, se da tto para ambas (Linfoma y VEB)
 Asociado a inmunodeficiencias: Causa inmunológica
 Marcadores expresados en membrana asociados a L de Burkitt son:
CD10, CD19, CD20, CD22, CD79
 Este tumor tiene una proliferación celular muy incrementada (crece muy
rápido), y tiene un Ki67 incrementado
 1 de los primeros tumores asociados a translocación genética
BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD:
 C-Myc: protooncogen que se encuentra en las cel. normales y codifica
proteínas del núcleo de la cel. que se unen al DNA y facilitan su
transcripción -> su activación a oncogén puede estimular el desarrollo de
cáncer
  El oncogen C-Myc codifica un factor de transcripcion importante en la
iniciacion del ciclo celular G0/G1 (cuando la celula no se esta
reproduciendo) a S (sintesis)
 En la t8;14 se forma un gen de fusion con activacion importante en la
proliferacion de Ig de cadenas pesadas. El gen en el cromosoma 8 que
se esta translocando es el C-MyC
MORFOLOGIA:
 Celulas de tamaño intermedio (15-20 micras), homogeneas, nucleos
redondos con nucleolos basofilos y prominentes, con vacuolas que
corresponden a gotas lipidicas->CARACTERISTICA CLASICA
 Son 3 veces + grandes que un eritrocito
 Imagen en “Cielo estrellado”: Mø que dentro contienen cel. linfoides
malignas, NO es exclusivo de LB y deja ver alta cantidad mitotica
 Histologicamente el LB endemico y esporadico son INDISTINGUIBLES
PRESENTACION CLINICA (LB ENDEMICO):
 Se origina de sitios extranodales, en particular tejido linfoide
gastrointestinal y vias aereas superiores (mediastino)
 Se presenta principalmente en la valvula ileocecal y debuta con
obstruccion intestinal->CARACTERISTICA CLINICA +
FRECUENTE
 Masa abdominal de rapido crecimiento->Px manifiestan crecimiento en 1
semana
 2º sitio + comun->Cabeza y cuello, se presenta como una masa en
anillo de Waldeyer, o diseminacion a ganglios cervicales con primarios
en area tonsilar
 La infiltracion a nivel de maxilar, orbitario y otros huesos de la
cara son frecuentes en el LB Endemico, predomina en mandibula
sobre todo en <5 años, con extension a nivel de SNC como masa
paraespinal
 La invasion a MO es + frecuente que en el LB Esporadico hasta en
20% de los casos y SNC (9%)
 El tumor empieza en el sitio de accion del Linfocito, entonces este
puede ir e infiltrar a MO o puede ir hacia LCR
TRATAMIENTO:
 Quimioterapia (La mayoria responde por completo)
 NO se operan->Debido a que puede resecar el intestino, y despues de
dar un tto con quimioterapia y las morbilidades incrementan demasiado
 Rituximab: Ataca a Linf. B que expresen CD20, es un anticuerpo
monoclonal
LINFOMA NO HODGKIN DIFUSO DE CELULAS GRANDES B
 Es el 2º en frecuencia en LNH
 Estan afectados los Linfocitos B maduros
EPIDEMIOLOGIA:
 Morfologia, inmunohistoquimica y estudios moleculares ayudan a
diferenciar entre LB vs. DLBCL 20% “Gray zone”-> Mismas bases de
Tx
 Ambos linfomas comparten la “Gray zone”, ya que ambos comparten
muchos sintomas
 Incrementa su incidencia con la edad
 Relacion hombre-mujer (1.5-2:1)
 Mas frecuente en hombres y menos frecuente en mujeres
CLINICA:
 La clinica es similar al Linfoma de Burkitt
 Masa tumoral de rapido crecimiento
 La mayoria se presenta con enfermedad avanzada, extranodal, tambien
es frecuente la enfermedad GI (Gastrointestinal) aunque se puede
presentar en cualquier tejido
 Es frecuente encontrarlo en hueso
 Afectara a SNC 3% y MO <1%
 Suele asociarse a inmunodeficiencia y SIDA
MORFOLOGIA:
 Celulas largas, es x2 el tamaño de un linfocito reactivo, nucleos
eosinofilicos, citoplasma + abundante que en LB, patron de crecimiento
difuso, tejido circundante puede tener fibrosis y vesiculas con aspecto
nodular
 Subtipos:
o Centroblastico o Anaplasico
o Inmunoblastico o Rico en histiocitos
 Sin diferencias clinicas, ni pronosticas
INMUNOFENOTIPO:
 Celula B madura: CD19, CD20, CD22, CD79a, PAX5
 Inmunoglobulinas de superficie de cadenas ligeras
 CD30 en la mayor parte
 CD10 50%
 BCL-6 50-80%
 Variante rara ALK+
TRATAMIENTO:
 La mayoria suele tratarse con protocolos de Linfoma de Burkitt
 POG y CCG, Estadios I y II tienen supervivencia de >90%
 Por la baja frecuencia de SNC, NO se requiere Tx a SNC
 Recaida ICE+Rituximab-> 50% remision completa seguido de
trasplante (autologo=alogenico)
LINFOMA NO HODGKIN ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES:
 Ocurre de un 8-13%
EPIDEMIOLOGIA:
 En 1985 se describio como un linfoma no hodgkin de celulas grandes,
con predileccion por pacientes jovenes
 8-13% de los LNH
 LNH celulas T maduras>frecuente
 Frecuente >10 años
BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD:
 Se caracteriza por la expresion de una proteina: Kinasa del linfoma
anaplasico (ALK)
 Causado por una sobreexpresion del oncogen ALK y NPM como
consecuencia de la translocacion (t), t 2;5 (75%)
 El gen ALK se ubica en el cromosoma 2p23
CLASIFICACION MORFOLOGICA:
VARIANTE CLASICA (75%) Celulas grandes con aplasia y atipia
citologica, celulas multinucleadas,
nucleo excentrico: horseshoe-like
hallmark (sello de herradura)
VARIANTE LINFOBLASTICA O Muy rara en niños, se caracteriza por
LINFOHISTIOCITICA (<5%) numerosos histiocitos benignos
grandes
CELULAS PEQUEÑAS (10%) Celulas pequeñas en forma de sello
dispersas la cual es asociada con
estadios avanzados, con involucro de
 SNC.
Mas facil de localizar perivascular
OTRAS AUN MAS RARAS Sarcomatoidea, rica en
neutrofilos, celulas gigantes
INMUNOHISTOQUIMICA:
 CD30+
INMUNOFENOTIPO:
 80% celulas T
 Linfocitos de celulas T van a expresar marcador de: CD2, 3, 4, 5, 7,
y8
 20% inmunofenotipo nulo (No T, no B)
EVOLUCION CLINICA:
 1/3 de los casos se presenta como enfermedad localizada y el resto
(2/3) como enfermedad diseminada
 No es frecuente la infiltracion a SNC y MO
 Rara presentacion clinica similar a la leucemia se asocia con el subtipo
celulas pequeñas
 Estadios avanzados suelen acompañarse de fiebre y perdida de
peso
 Lesiones cutaneas son localizadas y NO generalizadas
 Multiples lugares de presentacion, pueden ser nodales o
extranodales, >frecuente: mediastino, tracto gastrointestinal y hueso
(10% focal-multifocal)
 Invadiendo estructuras adyacentes, asociados a ascitis, enfermedad
intraabdominal, riñon, higado
Variante Piel VS Papulomatosis linfomatoidea
o Enfermedad recurrente en piel, papulonodular o papulonecroticas
o <2cm, con hemorragia central, necrosis, costras, desaparecen
espontaneamente en 3-8 semanas
o Hay que diferenciarlas de aquellas que sean >2cm que se ulceran
y no expresa ALK ni EMA
o IMPORTANTE: Se deben diferenciar porque puede ser la
variante en piel VS una papulomatosis linfomatoidea
 Tumor que se cura en un 90% de los casos en estadios localizados
 En estadios mas avanzados (III y IV), tiene un pronostico mas elevado,
de un 70-75%
TRATAMIENTO:
 Crizotinib: Inhibidor de ALK, en adultos ya se utiliza, en niños aun esta
en fase I, resultados preliminares 100% de respuesta inicial, con minima
toxicidad
 Brentuximab: Anticuerpo conjugado (ACC) que libera un farmaco
antineoplasico que origina selectivamente la muerte celular apoptotica de
las celulas tumorales que expresan CD30
NOTAS:
 Se definió Linfoma de No Hodgkin porque no tenia las células clásicas, o
sea las de Reed-Stenberg
 En Leucemias, las + comunes son las de estirpe B, sin embargo, en
Linfomas es + común la de estirpe T
 La Malaria causa depresión del sist. inm. y hace vulnerables a los niños
en África debido a la oncogeincidad del virus
 VNH fue el 1er tumor asociado a VIH
 Seguimiento que se le da a px con VIH para saber si tienen síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (cuando tienen la infección les realizan
PCR), se hacen conteos de LT, LTCD8, LTCD4 y se realizan por medio de
inmunofenotipos
 Función del linfocito: Expresar inmunoglobulinas
 Tamaño de eritrocitos: 6-8 micras ->Es el tamaño con el que se
comparan todas las células
 Tomografía con FDG-> capta los sitios de alta actividad metabólica:
cerebro, tiroides
 Linf. B (cel. alterada en LB) expresa en su membrana CD20
 Efectos adversos de anticuerpos monoclonales: Reacciones anafilácticas
 En Linfoma de Burkitt la célula afectada son los linfocitos B maduros
 En la inmunohistoquimica, se le agrega tinción a una pieza patológica,
cuando tinta, quiere decir que da positivo para células neoplásicas.
También da marcaje para los clusterss (células de diferenciación)
 En Leucemia se empiezan a sobre producir las células, cuando se tiene
un Px de 1ª vez no se sabe que tipo de leucemia es, lo que se hace es
marcar con marcadores de linaje B, linaje T, linaje mieloide,
citoplasmáticos y nucleares, y no específicos de linaje, porque esto nos
va a determinar que tipo de leucemia es
 Marcador importante: CD56-> Linfocitos NK
 El inmunofenotipo marca en la superficie y la membrana citoplasmática
nuclear, los marcadores de los linfocitos o de las células en especifico
que estamos buscando marcar
 En Px con VIH se realizan seguimientos de conteos de Linfocitos T CD4,
CD8=Sirven para observar inmunodeficiencia
 Para observar la infección se realiza PCR
 En leucemia, se encuentran en MO solamente blastos
 Linfoma de Hodgkin se asocia a síntomas B (fiebre, perdida de peso,
sudoración nocturna), tiempo de evolución mas largo
 Linfoma de No Hodgkin, tiempo de evolución cortos, no se asocia tan
frecuentemente a síntomas B, sin embargo, si los puede haber
 Quimioterapia (QT): normalmente va dirigida hacia la muerte celular de
todas las células del cuerpo, no es especifica de ciertas celulas