Mecanismos y Consecuencias de La Proteinuria: Norberto Perico - Andrea Remuzzi - Giuseppe Remuzzi

53 Mecanismos
y consecuencias
de la proteinuria
Norberto Perico | Andrea Remuzzi | Giuseppe Remuzzi
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
MECANISMOS DE LA PROTEINURIA, 1780 Daño tubular, 1790

Estructura y función de la pared capilar Inflamación y lesión intersticial, 1792
glomerular, 1780 Sistemas endógenos de reparación tisular, 1794
Reabsorción de proteínas en el túbulo CONSECUENCIAS DE LA PROTEINURIA
proximal, 1784 EN RANGO NEFRÓTICO A NIVEL
Proteinuria de origen glomerular, 1785 SISTÉMICO, 1796
Manejo tubular del exceso de proteínas Hipoalbuminemia, 1796
filtradas, 1786 Formación de edema, 1798
CONSECUENCIAS DE LA PROTEINURIA Hiperlipidemia, 1801
A NIVEL RENAL, 1786 Hipercoagulabilidad, 1803
Daño glomerular, 1786 Susceptibilidad a infecciones, 1805
de que existen varios estudios experimentales y clínicos que están

MECANISMOS DE LA PROTEINURIA analizando las alteraciones estructurales y moleculares implica
das en enfermedades renales en las que aparece proteinuria4,
Uno de los hallazgos más característicos de las enfermedades actualmente siguen siendo objeto de numerosas investigaciones
glomerulares es la excreción anómala de proteínas plasmáticas la naturaleza de los cambios funcionales responsables, así como
en la orina. La proteinuria es causa y efecto de varias complica su cuantificación5.
ciones tanto a nivel renal como sistémico. Determinados cambios
complejos en la estructura y la función del capilar glomerular,
al igual que en la totalidad de la nefrona, son los responsables ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA PARED CAPILAR
del incremento final de la concentración urinaria de proteínas
GLOMERULAR
en las diferentes patologías renales. En este capítulo revisaremos
su fisiopatología antes de profundizar en las consecuencias de La función del capilar glomerular es permitir una gran filtración
la proteinuria. de agua y solutos pequeños, restringiendo a la vez de un modo
Se han revisado con detalle las propiedades funcionales de la eficiente el paso al glomérulo de macromoléculas proteicas que
barrera de filtración glomerular, la interacción con las proteínas se encuentran en la circulación sanguínea. Esta selectividad es
filtradas y los mecanismos de la proteinuria1, y está descrita la específica de la membrana capilar glomerular, la cual es bastante
caracterización de las moléculas estructurales relevantes de la más permeable que cualquier otra membrana capilar del organis
barrera de filtración en las células endoteliales glomerulares, y mo. Su estructura a nivel molecular y/o celular puede verse
en particular en los podocitos2,3. En principio hay dos fenómenos alterada ante la progresión de glomerulopatías, dando lugar a
que pueden desencadenar proteinuria. El primero es un aumen la pérdida de la permeabilidad hidráulica, una reducción del
to de filtración glomerular de las proteínas plasmáticas, que en área de superficie disponible para la filtración y la consiguiente
la mayoría de los casos quedan retenidas en el plasma circulante disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG). A pesar
en condiciones fisiológicas; el segundo es una reabsorción defi de la disminución de la permeabilidad al agua, la membrana
ciente o incompleta en el túbulo proximal. Ambos fenómenos capilar se vuelve a veces más permeable a las macromoléculas
están interrelacionados y probablemente estén presentes en la circulantes. Los trabajos experimentales han aclarado que exis
denominada proteinuria glomerular, en la cual las proteínas de ten determinadas alteraciones estructurales y moleculares que
la orina son del tamaño de la albúmina o incluso mayor. A pesar son las responsables de estos cambios funcionales.
1780 © 2018. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
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CAPÍTULO 53 — Mecanismos y consecuencias de la proteinuria 1781
ESTRUCTURA DE LA PARED CAPILAR GLOMERULAR basal glomerular (MBG) y las células epiteliales. La estructura
Los estudios morfológicos disponibles en la literatura describen y la función de esta disposición sumamente diferenciada de las
con detalle la organización compleja del capilar glomerular y células y la matriz se describen en el capítulo 2. Más adelante
su membrana (v. cap. 2); sin embargo, la interpretación de la revisaremos los mecanismos por los que los cambios estructurales
función de la barrera de filtración se ha basado sobre todo en y funcionales pueden dar lugar a una filtración anómala de
una serie de modificaciones principales. De este modo, aunque proteínas, y finalmente a proteinuria.
el capilar glomerular está constituido por numerosas ramas que Según el concepto clásico, la resistencia hidráulica y la
se bifurcan, normalmente se ha planteado su estructura como retención de macromoléculas son funciones de la denomi
un solo segmento capilar o una serie de fragmentos uniformes nada superficie de filtración de la membrana capilar glo
dispuestos en paralelo. Igualmente, la membrana capilar se merular, pero estudios recientes señalan que la totalidad de
ha considerado como una estructura uniforme de tres capas. la estructura de las células epiteliales, y la posición relativa
Como describiremos más adelante, en la actualidad los estu de la membrana capilar en el interior del penacho también
dios de investigación permiten un mejor conocimiento de los pueden afectar a la filtración del agua y las macromoléculas.
efectos funcionales de la organización geométrica y espacial del Como han descrito Neal y cols., en realidad una gran parte
capilar glomerular, así como las características específicas de la de la membrana de filtración está recubierta por cuerpos
estructura celular y las interacciones a nivel de la membrana celulares epiteliales o por la presencia de células epiteliales
capilar. Estos aspectos han puesto de manifiesto nuevos avances adyacentes11. Los espacios tridimensionales creados por estas
en relación a los mecanismos responsables de la disfunción estructuras se han denominado espacio subpodocítico (ESP)
capilar glomerular. y espacio interpodocítico (EIP), respectivamente. El análisis
teórico del transporte del agua y de las macromoléculas a
Red capilar glomerular través del ESP indica que la organización estructural de este
compartimento produce una resistencia significativa al flujo
En relación a los hallazgos de microscopia óptica clásica obser de agua desde la membrana de filtración hasta el espacio
vados en las muestras de tejido renal, la red capilar consta de urinario12. Parece que esta resistencia no es insignificante, en
una serie de segmentos que conectan arteriolas aferentes y comparación con la de la estructura de triple capa de la mem
eferentes en el interior de un penacho que, en el ser humano, brana. El transporte de las macromoléculas también puede
posee un diámetro de 120 a 150 µm. Las visualizaciones más estar influenciado por el ESP13.
realistas y directas de la estructura del capilar normalmente Aún no disponemos de estudios específicos acerca de los
se obtienen con la microscopia electrónica de barrido, pero cambios estructurales que caracterizan al ESP y al EIP, así como
esta técnica solamente permite obtener información predomi sus consecuencias funcionales en los modelos experimentales de
nantemente desde la superficie externa del capilar. Los estu enfermedad renal o en pacientes con disfunción renal. Las difi
dios específicos con reconstrucciones de cortes seriados6 o de cultades para lograr estas evaluaciones cuantitativas derivan de
microscopia confocal7 facilitan el estudio de la organización del la naturaleza heterogénea de estas estructuras tridimensionales.
segmento capilar, y en particular, calcular la distribución del flu Además, solamente se pueden visualizar mediante microscopia
jo sanguíneo y la filtración del agua a lo largo de todo este electrónica de transmisión (MET) o microscopia electrónica
entramado8. Debido al gran número de segmentos capilares, de barrido (MEB), pero su cuantificación no es sencilla, ya que
alrededor de 200 en las ratas, y a la aparente uniformidad de se localizan en la porción interna del penacho del capilar glo
su tamaño, es de prever que el flujo sanguíneo esté distribui merular14.
do uniformemente a lo largo de toda la red capilar, con una
velocidad más baja que en las arteriolas aferentes. Esta dis
posición hemodinámica permite que la sangre se mantenga en ULTRAESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CAPILAR
íntimo contacto con la membrana de filtración. Sin embargo, GLOMERULAR
reconstrucciones más detalladas del capilar muestran que este Endotelio capilar
entramado tiene cierta heterogeneidad. El tamaño de algu Las células endoteliales glomerulares son las más fenestradas
nos segmentos capilares (con un diámetro inferior a 3-4 µm)6 de la circulación, con un área de poro en la zona periférica que
podría sugerir que solamente están perfundidos por el plas ocupa entre el 20% y el 50% de la superficie celular15. Se ha
ma, excluyendo el paso de hematíes, y podría representar una considerado que la superficie de las células endoteliales posee
especie de shunt en el entramado para reducir la presión global electronegatividad debido a la presencia de cargas eléctricas de
del mismo. Esta geometría finamente organizada es el resultado glucoproteínas, glucosaminoglucanos y proteoglucanos asocia
de la organización y la remodelación celular, y parece verse dos a la membrana (glicocálix)16. Es de prever que estas cargas
afectada de forma importante por procesos patológicos que negativas actúen como una barrera frente a la interacción de
finalizan en la modificación de la red capilar y en los cambios
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
proteínas aniónicas circulantes, como la albúmina. Así pues,

en la presión local y distribución del flujo, conduciendo con incluso aunque estas fenestraciones o porosidades endoteliales
el paso del tiempo a la obliteración del capilar en áreas de sean mucho más grandes que la albúmina (aproximadamente
esclerosis segmentaria9. Estos cambios hemodinámicos afectan 60 nm de diámetro, en comparación con los 7,2 nm de la albú
a la función de filtración, ya que es de prever que se eleve el mina), las macromoléculas circulantes cargadas negativamente
flujo sanguíneo y la presión hidráulica en algunos segmentos se mantienen alejadas de la superficie endotelial debido a la
capilares, condicionando una filtración anómala de las proteí repulsión eléctrica, y permanecen dentro de la circulación.
nas circulantes10. Actualmente, se sabe que la primera restricción a la filtración de
la albúmina a través de la membrana glomerular es el endotelio
Pared capilar glomerular capilar y que su papel consiste en disminuir de manera signifi
A menor escala, la estructura de la membrana capilar glomerular cativa la concentración de proteínas en el líquido que entra en
es bastante heterogénea. La disposición que suele describirse la MBG1. La expresión del glicocálix en la célula endotelial se
hace referencia a la porción de la pared capilar considerada ve afectada significativamente por la fuerza de cizallamiento o
como la superficie de filtración, caracterizada por la presencia de estrés que ejerce el líquido17. Un aumento de dicho estrés se
una triple capa compuesta de células endoteliales, la membrana asociará a la formación y reorganización del glicocálix sobre la
1782 SECCIÓN VIII — CONSECUENCIAS DE LA ENFERMEDAD RENAL AVANZADA
superficie celular en contacto con el flujo de líquido, con una auditiva y ocular26. Las mutaciones del gen que codifica lamini
menor expresión en condiciones estáticas. Así pues, es de esperar na β2 (LAMB2) causan el síndrome de Pierson, que es un síndrome
que los cambios en el flujo capilar glomerular disminuyan la nefrótico congénito con otras manifestaciones extrarrenales
formación de glicocálix en aquellos procesos patológicos en asociadas27. Estudios en modelos de ratón knockout para los sín
los que puedan producirse, con la consiguiente reducción de dromes de Alport y de Pierson han documentado que la MBG
la capacidad de retención de proteínas aniónicas en el interior que carece de estos componentes específicos es más permeable
del torrente sanguíneo. a la ferritina o a la albúmina que la MBG normal, apuntando
Se ha demostrado que la disrupción del glicocálix del endo a un posible papel en la selectividad de la permeabilidad glo
telio aumenta la filtración glomerular de albúmina, incluso ante merular28,29.
la presencia de mínimos cambios tanto a nivel de la MBG como
en las células epiteliales glomerulares 18. El papel de la capa Diafragma de filtración epitelial
superficial endotelial (CSE) glomerular rica en polisacáridos En las últimas décadas se han llevado a cabo numerosos trabajos
como barrera de filtración para moléculas grandes como la experimentales y clínicos sobre la composición molecular y
albúmina se ha confirmado en los ratones C57BL/6, a los que se estructural del complejo de una unión epitelial conocida como
infundía hialuronidasa en un período prolongado, una enzima diafragma o hendidura de filtración. La caracterización de varios
que degrada a los hialuronanos y que provoca disrupción de los componentes moleculares de esta estructura ha permitido
proteoglucanos del glicocálix endotelial 19,20. En esta serie de una definición detallada de las proteínas que la componen
experimentos se usó una técnica de microscopia electrónica que (fig. 53.1)30; sin embargo, aún continúa investigándose para
permitía visualizar la CSE y el transporte de la albúmina en el conseguir una información detallada sobre la ultraestructura
interior de la totalidad del corte glomerular con una resolución de esta unión intracelular5. Las observaciones originales de
de nanómetros21. El estudio demostraba que las fenestraciones Rodewald y Karnowsky31 sugerían una estructura de tipo cre
del glomérulo estaban llenas de estructuras polisacáridas car mallera de la hendidura de filtración epitelial, con aberturas
gadas negativamente que eran eliminadas en su mayor parte rectangulares de 4 nm por 14 nm. Estas dimensiones contrastan
en presencia de hialuronidasa circulante, dejando intactas las con la observación de que, en condiciones fisiológicas, una
superficies de polisacáridos de otras células glomerulares19. cantidad limitada de albúmina puede atravesar la barrera de
Tanto la retención de ferritina catiónica en la MBG como la filtración1, ya que la media del radio molecular de la albúmina
presión arterial sistémica estaban inalteradas. Sin embargo, es de 3,6 nm. Las observaciones con MEB de alta resolución y la
en los animales tratados con hialuronidasa, la albúmina pasa reconstrucción tridimensional (3D) de la microscopia electró
ba a través del endotelio en el 90% de los glomérulos, mien nica sugieren que las hendiduras de filtración están perforadas
tras que este proceso podía no objetivarse en los animales de por aberturas de mayor tamaño que el de la albúmina, con una
control no tratados. No obstante, no hubo albuminuria neta geometría más compleja32. La morfología del diafragma de fil
debido a la unión y absorción de la albúmina filtrada por los tración se ha visualizado mejor con la MEB de alta resolución,
podocitos y el epitelio parietal. La estructura y la función de la aportando pruebas de una ultraestructura nueva compuesta por
CSE se recuperan por completo tras el cese de la infusión de poros circulares de diferentes tamaños con un radio de 12 nm de
hialuronidasa. De este modo, el componente polianiónico del hia media (fig. 53.2)33. A pesar del pequeño tamaño de las aberturas
luronano de la CSE es un elemento clave de barrera en la de la hendidura de filtración, se filtra una gran cantidad de
permeabilidad endotelial glomerular, cuya reducción facilita el agua plasmática, ya que la longitud de la hendidura por unidad
paso de albúmina a través del endotelio y de la MBG hacia
el compartimento epitelial.
Estructura de la membrana
basal glomerular
Se ha demostrado que la membrana basal glomerular que carac
teriza a la pared capilar (v. cap. 2) contribuye de manera impor
tante a la retención de proteínas por parte de la pared capilar.
La composición molecular y la organización de esta membrana
basal sugieren una función de cribado basada en el tamaño y en
la carga22. Proteínas estructurales, como el colágeno de tipo IV
y la laminina, así como proteoglucanos heparán sulfato, no
solo representan un impedimento estérico, sino que también
ejercen un efecto de carga sobre la filtración de las moléculas
circulantes. Los estudios in vivo e in vitro señalan que solutos de
pequeño tamaño tanto neutros como cargados eléctricamente
se filtran libremente a través de esta capa de matriz extracelular,
pero se observa una restricción importante para macromoléculas
del tamaño de la albúmina o mayores23. De este modo, es de
esperar que los cambios en la organización y/o la composición
de las moléculas de la MBG reduzcan la filtración del agua y la
retención de las macromoléculas circulantes24. El papel de la
MBG en la selectividad de la permeabilidad glomerular se pone
de relieve en el descubrimiento de mutaciones que afectan a Figura 53.1 Modelo hipotético del diafragma de hendidura del
genes que codifican a componentes de la membrana en modelos podocito. Véase la descripción en el texto. CD2AP, proteína asociada
humanos y de ratón25. Las mutaciones en los genes COL4A3, al CD 2 (clúster de diferenciación 2); MBG, membrana basal glomerular;
COL4A4 o COL4A5, que codifican las cadenas de colágeno tipo IV NEPH1, proteína tipo nefrina; ZO-1, proteína-1 de unión intercelular.
α3, α4 y α5, respectivamente, provocan síndrome de Alport, (En Jalanko H. Pathogenesis of proteinuria: lessons learned from nephrin
que es una enfermedad hereditaria glomerular con afectación and podocin, Pediatr Nephrol 18:487-491, 2003.)
su tamaño están basados en la suposición de que los poros que

atraviesa el agua son de tamaños diferentes y son equivalentes
funcionales de la membrana glomerular. El paso del agua se cal
cula a lo largo de la red capilar teniendo en cuenta el equilibrio
entre las presiones hidráulica y oncótica, así como la permeabili
dad hidráulica de la membrana9,34. Para calcular la filtración del
soluto se tendrá en cuenta el transporte mediante convección y
difusión, mientras que la resistencia del poro a la filtración del
soluto se basará en el impedimento estérico e hidrodinámico10,34.
El empleo de estos modelos indicaba que los hipotéticos poros
glomerulares en humanos tienen un radio medio de 4,5 a 5,0 nm,
y una distribución estadística del logaritmo del tamaño del poro
se sitúa normalmente alrededor de la media. Sin embargo, la
mejor simulación de las determinaciones experimentales se ha
obtenido con la suposición de que, en paralelo a los poros res
trictivos, existe una vía de derivación o shunt no selectiva35.
La aplicación de estos modelos teóricos demostraba claramen
te que, en diferentes situaciones proteinúricas, el aumento de
la filtración glomerular de macromoléculas de prueba sin carga
eléctrica no se asociaba a un cambio importante en el tamaño
de los poros restrictivos, sino más bien a cambios en la vía de
Figura 53.2 Visualización de los diafragmas de filtración epite- derivación no selectiva36. Este hallazgo sugiere que, en condi
liales obtenidos mediante microscopia electrónica de barrido y ciones normales, la pequeña cantidad de albúmina presente
un detector en la lente para mejorar la detección de electrones.
en la orina puede ser el resultado de una pequeña cantidad de
La muestra se obtuvo a partir de una rata Wistar y se deshidrató con
filtración proteica que tiene lugar en algunas áreas focales de la
secado de punto crítico. La ultraestructura del diafragma de filtración
unión epitelial, mientras que la mayor parte de los diafragmas
parece ser diferente de la del modelo propuesto convencionalmente
en la bibliografía (v. Rodewald y Karnovsky31). El radio de los poros
de filtración retienen las proteínas.
circulares tiene de media 12 nm. (En Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Modelos de fibras en función del tamaño
et al: Imaging of the porous ultrastructure of the glomerular epithelial fil- de las moléculas
tration slit, J Am Soc Nephrol 21: 2081-2089, 2010.)
Se han diseñado y empleado modelos de fibras para la filtración
de solutos a través de la membrana glomerular1. De forma pare
cida a los modelos anteriores, los basados en fibras permiten
de área de superficie es alta. Como ya se ha mencionado, en separar el efecto de las modificaciones hemodinámicos glome
condiciones fisiológicas cerca del 20% de la superficie de fil rulares de aquellos relacionados con cambios intrínsecos de las
tración capilar periférica está en comunicación directa con el propiedades selectivas de la membrana glomerular. La ventaja
espacio de Bowman, y las hendiduras epiteliales constituyen la del modelo de fibras es que, aparte de la barrera estérica, puede
última resistencia que encuentran el agua y los solutos filtrados11. incluirse también el efecto de la membrana y el de la carga
En la porción restante de la membrana glomerular, el agua y eléctrica de la proteína, lo que permite estimar los cambios en
los solutos deben atravesar el ESP y el EIP antes de llegar a la las propiedades de la membrana en términos de organización
cápsula de Bowman, una vez que pasan a través del diafragma estructural molecular y de carga eléctrica37. Este modelo indica
de filtración11. que la filtración de la albúmina se ve notablemente influenciada
por la carga eléctrica, mientras que si solamente se basa en la
MODELOS TEÓRICOS DE LA SELECTIVIDAD selectividad en función del tamaño, la molécula podría escapar
DE LA PERMEABILIDAD GLOMERULAR fácilmente de la membrana capilar.
Además de la investigación a nivel estructural, se han llevado
a cabo amplias evaluaciones funcionales de la pared capilar Modelos de membrana multicapa
glomerular para caracterizar sus condiciones fisiológicas y La complejidad estructural de la pared capilar glomerular
cuantificar el efecto de los cambios patológicos. Estos estudios sugería la necesidad de diseñar modelos teóricos más complejos
están basados en la estimación de la filtración de moléculas para simular de un modo más fiable la resistencia al paso del
plasmáticas endógenas, como albúmina, inmunoglobulina G agua y los solutos a través de la membrana. Estos modelos han
(IgG) y otras proteínas, o en el empleo de macromoléculas de sido desarrollados y verificados por Edwards y cols.22 con la
prueba de tamaños diferentes, ya sean neutras o cargadas eléc finalidad de estimar el papel de las capas individuales sobre la
tricamente. La filtración de las macromoléculas depende del filtración del agua y los solutos. En dichos modelos, se asumía
transporte convectivo y difusivo, que está influenciado por las que las resistencias de las células endoteliales, de la MBG y de
condiciones hemodinámicas glomerulares (flujo y presión) y por las células epiteliales actuaban en serie. La resistencia hidráulica
la filtración del agua. Como se describirá más adelante, algunos de la capa endotelial es despreciable en condiciones normales,
investigadores desarrollaron modelos teóricos para obtener mientras que la de la MBG y la de las células epiteliales es
las propiedades de cribado intrínsecas de la pared capilar a comparable. Se ha considerado que estas tres capas actúan
partir del cálculo de la filtración de las macromoléculas, tanto como barrera para los solutos y que el diafragma de filtración
en estudios experimentales como en humanos. es el principal contribuyente en cuanto a la selectividad de la
membrana se refiere38. Aunque estos modelos describen con
Modelos de heterogeneidad de poros en función detalle la interacción física del agua y las macromoléculas con la
del tamaño de las moléculas estructura de la membrana, su aplicación es difícil de llevar a
Los modelos teóricos que más ampliamente se han utilizado para cabo, ya que requiere una medición extensa de los parámetros
explicar la selectividad glomerular de moléculas en función de estructurales.
Modelos en función de la carga eléctrica

Como ya se ha mencionado, el hecho de que haya cargas
eléctricas negativas en la membrana glomerular (en el glico
cálix de las células endoteliales, el heparán-sulfato cargado
negativamente de la MBG y las glucoproteínas de la mem
brana celular de los podocitos) sugiere con fuerza que las
proteínas circulantes que están cargadas negativamente, como
la albúmina, están restringidas dentro del torrente sanguíneo,
no solo por su tamaño, sino también por sus cargas eléctricas.
El empleo de modelos teóricos para simular la selectividad
en función de la carga eléctrica de la membrana glomerular
permitió calcular la cantidad de carga presente en el inte
rior de la membrana10. Estos estudios señalaban que la carga
eléctrica es un componente importante de la función de
permeabilidad selectiva glomerular y que los cambios en la
misma pueden explicar una filtración anómala de la albúmi
na, incluso sin cambios en parámetros estructurales, como el
tamaño del poro, el de la fibra y la longitud por unidad de
volumen. Sin embargo, el uso de estos modelos se ve limitado
por las dificultades inherentes a la medición de la filtración
glomerular de los solutos de prueba cargados que interfieren
con las macromoléculas circulantes y que no se filtran sim
plemente por su estructura molecular y por su carga eléctrica Figura 53.3 Microscopia electrónica de barrido de las células
exclusivamente39. tubulares proximales. La membrana celular interna está recubierta
por microvellosidades del borde en cepillo. Para ser captada por los
receptores celulares, la albúmina debería difundir a través de la capa
REABSORCIÓN DE PROTEÍNAS EN EL TÚBULO densa de microvellosidades.
PROXIMAL
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL TÚBULO PROXIMAL el espacio urinario oscilaba entre 10 y 25 µg/ml 41,42. En un
El ultrafiltrado glomerular sufre cambios importantes en su estudio posterior se han captado imágenes directas in vivo de
composición una vez que llega al túbulo proximal debido al albúmina marcada mediante microscopia de dos fotones con el
proceso de reabsorción del agua y los solutos. Aparte de solutos fin de estimar directamente la concentración de la misma en el lí
pequeños y electrólitos, también se reabsorben proteínas como la quido de la cápsula de Bowman43. También se ha demostrado que
albúmina39. Así pues, la excreción urinaria final de las proteínas las determinaciones fiables del aclaramiento fraccionado de
depende en gran medida de la interacción de estas con las célu albúmina, el cociente de su cantidad en el espacio urinario
las epiteliales tubulares proximales. Estas células forman una y plasmático, permiten estimar su concentración alrededor
capa epitelial compacta con una zona basal que está en contacto de 60 µg/ml en la cápsula de Bowman en condiciones nor
con la membrana basal tubular, una unión intercelular y una males en la rata44, lo que se corresponde con un aclaramiento
superficie luminal que se encuentra en contacto con el líquido fraccionado de 0,002. Una vez filtrada a nivel glomerular, la
tubular. Se caracterizan por un número elevado de mitocon albúmina y otras proteínas más pequeñas, prácticamente se
drias, un índice importante de actividad metabólica y una capa reabsorben en su totalidad a nivel del túbulo proximal. En
prominente de microvellosidades (fig. 53.3) que aumentan la aquellas condiciones patológicas en las que la carga filtrada
extensión del área de superficie celular luminal. exceda la capacidad de reabsorción se detectarán proteínas
La superficie microvellositaria es la región donde se pro en la orina.
duce la endocitosis mediada por receptores de lipoproteínas
de baja densidad y de proteínas cargadas negativamente. La MODELOS TEÓRICOS DE LA REABSORCIÓN TUBULAR
albúmina sufre en el túbulo proximal la unión específica al El proceso de la reabsorción de la albúmina por las células del
dominio extracelular de un complejo receptor de membrana, túbulo proximal se ha perfeccionado con el fin de permitir
el receptor de megalina-cubilina40 (fig. 53.4), y se interioriza una valoración cuantitativa de la relación entre ultrafiltración a
a continuación gracias a vesículas de la membrana. Estas vesí nivel glomerular, captación tubular proximal y excreción final
culas son procesadas más tarde para degradar las proteínas, en la orina45. En este modelo se tiene en cuenta el proceso de
transportar los aminoácidos a la membrana basal de las célu difusión de la albúmina a través del espacio microvellositario
las tubulares y para liberarlas hacia el espacio intersticial, y y su captación por receptores de la célula tubular. Se realiza
finalmente hacia los capilares peritubulares. Los receptores una simulación de la cantidad de albúmina que es reabsorbida
son reciclados a la membrana celular luminal por los túbulos durante su paso por el túbulo proximal, y se asume la presencia
apicales densos. de un lugar de alta afinidad para la unión y la interiorización
No resulta fácil calcular la cantidad de albúmina filtrada de la misma en la base de las microvellosidades de la célula
y que es reabsorbida por las células tubulares proximales. tubular. Según los datos in vitro y ex vivo, se supone que estos
Lo ideal sería disponer de una muestra de esta región del receptores están saturados al 50% a concentraciones similares a
túbulo y cuantificar la concentración de albúmina en micro las mencionadas para la albúmina en la cápsula de Bowman (20-
muestras. A pesar de las dificultades técnicas, se han utilizado 30 µg/ml). El efecto de la asunción de diferentes valores para la
métodos de micropunción para evitar la contaminación de capacidad de absorción máxima (Vmáx.) sobre la concentración
las muestras con el plasma presente muy cerca del lugar de de albúmina a lo largo del túbulo proximal se menciona en la
la punción (en el espacio intersticial y en los capilares peri figura 53.5. Este enfoque de modelo demostraba que el trans
tubulares). Se calculó que la concentración de proteínas en porte de albúmina a través del espacio microvellositario ejerce un
Figura 53.4 Vías de degradación de la albúmina en el túbulo proximal. La albúmina se filtra en los glomérulos (1) y es reabsorbida por
las células tubulares proximales a través de una endocitosis mediada por receptores (2a). La interiorización mediante endocitosis se sigue del
transporte hacia los lisosomas para su degradación. Parte de la albúmina intacta puede escapar de la reabsorción tubular (3) y esta cantidad es
mayor a medida que aumenta la fracción de filtración glomerular de la albúmina o cuando se compromete la función tubular. En la parte superior
derecha se muestra una representación esquemática de las vías intracelulares tras la captación endocítica de la albúmina y las posibles sustancias
asociadas. Después de unirse a los receptores, cubilina o megalina, el complejo receptor-albúmina es dirigido hacia hoyuelos recubiertos para
su endocitosis. El complejo se disocia tras la acidificación vesicular y probablemente conduce también a la liberación de cualquier sustancia
unida. La albúmina se transfiere al compartimento lisosomal para su degradación (2b). Parte de la albúmina puede degradarse en el interior de
un compartimento endocítico tardío y se recicla a medida que van liberándose fragmentos en la superficie luminal (2c). Alternativamente, los
fragmentos de albúmina pueden reciclarse desde el compartimento lisosomal por una ruta aún desconocida. Los receptores se reciclan a través
de los túbulos apicales densos, mientras que las sustancias liberadas transportadas por la albúmina pueden liberarse hacia el citoplasma o trans-
portarse a través de la célula tubular. (En Birn H, Christensen EI. Renal albumin absorption in physiology and pathology, Kidney Int 69:440-449, 2006.)
efecto modesto sobre el valor de la Vmáx. necesario para encajar

los datos de la micropunción.
Los dos parámetros más importantes que determinan la
fracción de reabsorción de la albúmina son la TFG de una sola
nefrona (TFGUN) y la concentración de albúmina en el líquido
filtrado (Cb). Se prevé que un incremento en la TFGUN del 50%
cause un aumento de 4 a 5 veces la excreción de la albúmina en
ratas y en humanos. En el caso de incrementos grandes de la Cb,
como los medidos mediante micropunción46, existe un umbral
por encima del cual se supera la reabsorción de la albúmina y
comienzan a aparecer proteínas en la orina. Según el análisis
teórico, este valor se corresponde con un aclaramiento fraccio
nado de albúmina de aproximadamente 0,00145. La combinación
del aumento de la TFGUN con la elevación de la concentra
ción de albúmina en el filtrado ejerce efectos aditivos importantes.
PROTEINURIA DE ORIGEN GLOMERULAR

Los cambios en la filtración de proteínas en el glomérulo y/o los
defectos en la reabsorción tubular condicionan la aparición de
Figura 53.5 Cálculo teórico de la concentración de albúmina
proteínas en la orina. Se denomina proteinuria cuando los valores
a lo largo del túbulo proximal. Las predicciones para la concen- superan los 300 mg al día o los 200 mg/l. Pueden aparecer
tración de albúmina (Cb) frente a la posición axial (z) en ratas para un cantidades menores de proteínas en la orina en las fases iniciales
ritmo de captación máximo en la saturación del receptor (Vmáx.) oscilan de enfermedades con evolución progresiva, como la nefropatía
desde 0,001 a 0,2 ng/s/mm2. La curva que se corresponde más estre- diabética. Antiguamente se denominaba microalbuminuria a la
chamente con las ratas normales es la de Vmáx. = 0,086 ng/s/mm2. (En excreción de albúmina de 30 a 300 mg/día (20-200 mg/l)47. La
Lazzara MJ, Deen WM. Model of albumin reabsorption in the proximal proteinuria se considera grave, o en «rango nefrótico», cuando
tubule, Am J Physiol Renal Physiol 292:430-439, 2007.) su excreción es mayor de 3,5 g/día1. Si las proteínas en la orina
tienen un peso molecular alto se considera que su origen es endotelial reforzaría este indicio56. Así pues, un aumento anor
glomerular. En el caso de bajo peso molecular, existe evidencia mal de la filtración glomerular de proteínas puede deberse a
de que el defecto causante probablemente esté relacionado cambios selectivos en la ultraestructura y la función de determi
con una reabsorción anómala en el túbulo proximal, asociado a nados componentes de la membrana.
menudo con daño tóxico de las células tubulares48. La proteinu
ria relacionada con enfermedad renal progresiva tiene un origen
predominantemente glomerular y está compuesta fundamental MANEJO TUBULAR DEL EXCESO DE PROTEÍNAS
mente de albúmina plasmática. En el siguiente apartado se des FILTRADAS
criben los mecanismos responsables de proteinuria glomerular. EFECTOS DE LAS PROTEÍNAS FILTRADAS
DISFUNCIÓN SELECTIVA DE LA PERMEABILIDAD SOBRE LAS CÉLULAS TUBULARES PROXIMALES
GLOMERULAR Un incremento excesivo de la filtración de albúmina y de otras
Como ya hemos mencionado, una filtración anómala de las proteínas plasmáticas puede deberse a un defecto de la mem
proteínas plasmáticas a nivel glomerular puede deberse a un brana capilar glomerular y/o a un incremento de la TFGUN.
defecto en la selectividad del tamaño o de la carga. En relación al En ambos casos, y cuando se combinan, aumenta la concen
tamaño, se ha investigado extensamente en varias enfermedades tración de proteínas en el ultrafiltrado. Es de prever que estas
renales gracias al uso de macromoléculas neutras de prueba, proteínas filtradas no sean reabsorbidas por completo por las
habitualmente dextranos neutros36,49. Estos estudios demos células tubulares proximales, ya que parece que la reabsorción
traban que, en la mayoría de los casos, hay cambios estadística proteica funciona cerca del máximo en condiciones fisiológicas.
mente significativos en el caso del aclaramiento fraccionado de La presencia de una concentración alta de proteínas en el
estas macromoléculas, mientras que el aclaramiento fraccional interior del túbulo renal puede influir sobre la progresión de los
(coeficiente de cribado) de moléculas del tamaño de la albúmina procesos patológicos. Es de esperar que sucedan al menos dos
permanece inalterado. Estos datos indican de forma consistente fenómenos. El primero está relacionado con el hecho de que, si
que los defectos de la permeabilidad selectiva responsables de sigue habiendo albúmina en el líquido tubular al final del túbulo
la filtración de la albúmina deben ser focales y probablemente proximal, su concentración aumentará sustancialmente a lo lar
secundarios a cambios en los componentes celulares glomerula go de la porción restante de la nefrona debido a la reabsorción
res, y sobre todo de los podocitos. Estas entidades proteinúricas del agua. De este modo, la concentración de proteínas en los
se asocian a menudo a una pérdida de la arquitectura y sim túbulos distal y colector puede alcanzar valores sumamente altos,
plificación de los procesos podocitarios, y probablemente a incluso para una cantidad pequeña de proteínas filtrada a nivel
defectos de las uniones intercelulares50. glomerular, con la posibilidad de que precipiten y formen cilin
La cuantificación de la contribución a la proteinuria de los dros57. En este caso podría producirse obstrucción del túbulo y
defectos en la selectividad de la carga resulta más difícil de llevar perderse la totalidad de la nefrona, con la consiguiente pérdida
a cabo. Son pocos los estudios experimentales y clínicos que completa de la filtración glomerular para el agua.
indican claramente que la proteinuria se asocia de hecho a una Además, es de prever que se produzcan cambios estructurales,
filtración anómala de las macromoléculas cargadas 51,52, pero con atrofia tubular, falta de conexión del túbulo con la cápsula
estos datos han sido cuestionados, ya que es de prever que las de Bowman y cambios estructurales en el penacho capilar glo
macromoléculas en la circulación cargadas eléctricamente, bien merular. Esta situación se observa a menudo en enfermedades
endógenas o de prueba, interfieran con otros solutos circulantes renales proteinúricas a nivel experimental y clínico58.
cargados y con las membranas celulares1. Esta interferencia daría Incluso antes de que se obstruya el túbulo, es de esperar que se
lugar a que el aclaramiento fraccionado medido no representase produzcan cambios funcionales importantes en las células tubula
al transporte efectivo de estas macromoléculas. Sin embargo, res proximales expuestas a concentraciones anormales de proteí
incluso sin tener la comprobación directa de que esté alterada la nas. La sobrecarga proteica de estas células las expone a una mayor
distribución de la carga de la membrana glomerular en situacio carga de trabajo, lo que puede provocar que pierdan su capacidad
nes proteinúricas, la evidencia de que la filtración de la albúmina de reabsorción por la pérdida de actividad del receptor59. En esta
esté aumentada, sin cambios importantes en el aclaramiento situación se incrementa aún más la elevación de la concentración
fraccionado de las macromoléculas de prueba del mismo tamaño, de proteínas a lo largo del túbulo proximal como consecuencia
sugiere firmemente la posibilidad de un defecto en la selectividad del menor nivel de absorción y a la reabsorción concomitante de
de la carga en la proteinuria de origen glomerular36,52. agua. Así pues, se desarrollará un círculo vicioso que induce un
Los estudios clínicos y experimentales han permitido identi daño adicional en las células tubulares, aumentando de forma
ficar los defectos moleculares que explican algunos trastornos progresiva la concentración de proteínas a lo largo de la totali
genéticos asociados al síndrome nefrótico. En el de tipo finlan dad de la nefrona. En los apartados siguientes comentaremos las
dés, un defecto en el gen NPHS1 de la nefrina es responsable consecuencias de esta filtración glomerular anormal de proteínas
de la disfunción glomerular, proteinuria y enfermedad renal plasmáticas, tanto a nivel de órgano como sistémico.
terminal3,53. Igualmente, se ha demostrado que defectos en otros
genes (NPHS2, LMX1B y muchos otros) dan lugar a un defecto
de la estructura y función de las proteínas del diafragma de fil CONSECUENCIAS DE LA PROTEINURIA
tración o de las células epiteliales glomerulares54. A NIVEL RENAL
Otra patología en la que se manifiesta la proteinuria es en la
lesión por isquemia-reperfusión55. Estudios realizados en tras
DAÑO GLOMERULAR
plantes renales y a nivel experimental sugieren que la elevación
anómala de proteínas en la orina que aparece en este escenario Los datos en estudios animales han demostrado que una amplia
ocurre sin cambios importantes en la estructura de la membrana variedad de agresiones finaliza en una vía común de hiperten
capilar glomerular. Las pruebas señalan que la isquemia, por sí sión capilar glomerular, aumento de la permeabilidad con un
misma, es la responsable de la pérdida del glicocálix endotelial paso excesivo de proteínas a través de la pared capilar, y una
glomerular, y que el previamente mencionado efecto del estrés lesión glomerular progresiva60 (fig. 53.6). La lesión glomerular
por cizallamiento del líquido sobre el glicocálix de la célula clave es la esclerosis, caracterizada por la acumulación de matriz
Figura 53.6 Mecanismos de lesión glomerular progresiva. Una disminución en el número de nefronas como consecuencia de diversas
enfermedades glomerulares da lugar a cambios hemodinámicos glomerulares compensadores, que a la larga resultan nocivos. En particular,
el incremento de la presión capilar glomerular lesiona directamente las células glomerulares mediante estiramiento mecánico. La hipertensión
glomerular también puede deteriorar la función de selectividad de tamaño del capilar glomerular, lo cual provoca una ultrafiltración proteica
excesiva y, a la larga, lesiones del podocito y proteinuria. Ang II, angiotensina II; TGF-β, factor de crecimiento transformante β; ↑, aumentado.
extracelular y la obliteración del penacho capilar, condicionando capilar, así como la activación del sistema renina-angiotensina a
la pérdida de la función renal. nivel local en los podocitos68 deterioran a la larga la función de
selectividad del tamaño de la pared capilar glomerular, lo que
PODOCITOS: CAMBIOS EN LA FUNCIÓN permite que el exceso de proteínas plasmáticas se desplace hacia
Y EN EL NÚMERO DE CÉLULAS el espacio urinario69.
Los podocitos muestran un patrón bastante uniforme de res Además de verse afectados por el estrés mecánico, los podoci
puesta ante la agresión. La unión intercelular y la estructura tos se ven dañados por una carga excesiva de proteínas como con
citoesquelética de los procesos podocitarios están alteradas, y las secuencia de alteraciones en la permeabilidad glomerular a las
células muestran un fenotipo simplificado y con ensanchamiento macromoléculas. La captación de proteínas por estas células
y borrado de los pies de los podocitos61,62. Estas alteraciones puede producirse a través de la unión a la megalina, un receptor
dan lugar a la desaparición de las estructuras típicas del dia para la albúmina y las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas
fragma de hendidura y al desarrollo de proteinuria. Aunque que se introduce mediante endocitosis tras unirse al ligando,
esta afectación es un sello distintivo de la enfermedad del podo como se muestra en podocitos murinos cultivados70. Los rato
cito y del síndrome nefrótico, los daños pueden manifestarse nes con proteinuria debida a una sobrecarga de proteínas inducida
en forma de cambios sutiles que son difíciles de cuantificar63. con inyecciones repetidas de albúmina de suero bovino mos
traban lesión de los podocitos seguida de glomeruloesclerosis71-73.
Avances importantes en el campo de la visualización directa

han permitido investigar la biología del podocito con detalles La evidencia sobre una relación causal entre la sobrecarga pro
sin precedentes64-66. Estas nuevas herramientas probablemente teica y su daño la aportan estudios que demuestran que, en ratas
faciliten la siguiente etapa en el conocimiento de la respuesta de con una reducción de la masa renal, la acumulación de proteínas
los podocitos frente a la agresión. Hasta la fecha hay indicios en los podocitos precedía a la desdiferenciación celular y a la
de que los modelos experimentales de proteinuria crónica, así lesión, como lo indica la pérdida de sinaptopodina y un aumento
como sus homólogos en seres humanos (esto es, glomerulopa en la expresión de desmina74.
tía por cambios mínimos, esclerosis focal y segmentaria, nefropatía Las alteraciones en los podocitos se acompañaban de una
diabética y membranosa) tienen en común hallazgos ultraes regulación al alza del ARN mensajero (ARNm) del factor de creci
tructurales de afectación grave de la célula epitelial glomerular miento transformante β (TGF-β) y por el aumento de producción
consistentes en vacuolización, fusión de los procesos podocitarios de la proteína relacionada74. La sobrecarga de albúmina in vitro de
y desprendimiento focal de células epiteliales desde la mem podocitos inmortalizados de ratón favorecía la reorganización
brana basal subyacente67. Parece que estos cambios se deben del citoesqueleto de actina y la regulación al alza de las señales de
sobre todo a anomalías persistentes en la hemodinámica capilar transducción intracelular, como la proteína activadora 1 (AP-1),
glomerular. El incremento de la presión hidráulica y del flujo que es un estímulo conocido para la síntesis de TGF-β175.
Los podocitos poseen una estructura contráctil compleja com mediante la liberación de mononucléotido de nicotinamida
puesta de microfilamentos de actina-F, que son más abundantes (NMN), una sugerencia que podría tener implicaciones para
en los procesos podocitarios, conectada a moléculas adaptadoras la persistencia de la disfunción de los podocitos en las enfer
que anclan las proteínas del diafragma de la hendidura y medades proteinúricas90. En un modelo de ratón, la diabetes
las integrinas α3β1, a proteínas transmembrana que forman los inducía una regulación a la baja de sirtuina 1 (Sirt1), que es
complejos de adhesión focal y que actúan como mediadores de una proteína desacetilasa altamente conservada en los túbulos
la interacción entre los podocitos y la matriz de la MBG76,77. La proximales91. La expresión baja de Sirt1 reduce la liberación de
desorganización in vitro de los filamentos de actina, como sucede NMN por las células tubulares, conduciendo a la larga a un des
tras la sobrecarga de albúmina de los podocitos de ratón 75, se censo de las concentraciones locales de NMN. Los estudios in
asocia de forma estrecha con cambios en su configuración que vitro han demostrado que, en ausencia de NMN, la expresión de
afectan a la adhesión celular a la matriz extracelular. El despren la proteína claudina 1 de la unión intercelular en los podocitos
dimiento de los podocitos de la MBG probablemente esté detrás deja de estar silenciada90. La claudina 1 parece que activa la vía
del descenso en su número en las enfermedades proteinúricas intracelular de la β-catenina–Snail 92, lo que conduce a la larga a
de origen glomerular que se ha demostrado en muchos estudios una disfunción de la barrera glomerular a través de la regulación
clínicos y experimentales78,79. a la baja de la sinaptopodina o de la expresión de la podocina
La apoptosis es una causa adicional de pérdida de podocitos en los podocitos93.
en las glomerulopatías proteinúricas. Una vez desprendidas de
la MBG, estas células se vuelven sumamente susceptibles a la CÉLULAS MESANGIALES: PROLIFERACIÓN
apoptosis61. Además, este proceso puede verse favorecido por fac Y DEPÓSITO DE MATRIZ EXTRACELULAR
tores proapoptósicos que se producen a nivel local. Hay estudios Debido a su proximidad a la luz capilar, el mesangio puede verse
que han demostrado apoptosis inducida por TGF-β1 exógeno en expuesto a macromoléculas que cruzan el endotelio, aunque en
podocitos cultivados a través de la proteína cinasa p38 activada condiciones normales no se acumulan94. Sin embargo, en ratas
por mitógenos (MAPK) y por la vía clásica de la caspasa 380. Este que han sido sometidas a nefrectomía unilateral95 o con nefrosis
efecto solo ocurría en el tipo salvaje, no en podocitos cultivados inducida por puromicina-aminoglucósido96, la infusión intrave
sin p21, lo que indica que el inhibidor p21 de la cinasa depen nosa de carbón coloidal conduce a la acumulación del trazador
diente de ciclina (CDK) se requiere para la apoptosis inducida macromolecular en el espacio mesangial. Existen mecanismos
por TGF-β181. Es de destacar que, al igual que el TGF-β1, el p21 para eliminar eficazmente las proteínas y evitar que se acumulen.
está aumentado en los podocitos de modelos experimentales de Entre ellos están el transporte a lo largo del pedúnculo en los
nefropatía membranosa82 y diabética83. En resumen, la acumu espacios de tipo hendidura, así como la fagocitosis y la degrada
lación de proteínas en los podocitos induce la producción de ción por las células mesangiales97.
TGF-β1, conduciendo a la apoptosis de los podocitos. Se ha demostrado que las IgG e IgA pueden ser captadas
La evidencia actual indica que la angiotensina II (Ang II) mediante procedimientos dependientes o independientes del
contribuye a perpetuar la lesión del podocito en las nefropatías receptor98. Otro factor importante para el aclaramiento de las
proteinúricas, potenciando a la larga la progresión hacia la inmunoglobulinas desde el mesangio puede ser el factor D del
enfermedad renal terminal84. La presión mecánica aumenta complemento, una serina proteasa esencial para la activación
la producción de Ang II y la expresión de los receptores de del sistema del complemento a través de la vía alternativa, la
angiotensina II de tipo 1 (AT1) en los podocitos68, contribuyen cual se expresa constitutivamente en los glomérulos99. Merece
do potencialmente a que se mantenga el daño inducido por la pena destacar que en ratones con déficit del factor D del com
la hipertensión glomerular en la enfermedad renal crónica. plemento, se produce espontáneamente un depósito mesangial
Sin embargo, también existe evidencia de que, independien de inmunocomplejos asociado a albuminuria100. Este desarrollo
temente de su efecto hemodinámico, la Ang II puede alterar indica que el factor D es necesario para prevenir la acumulación
directamente la función de cribado de la barrera glomerular, mesangial de depósitos de inmunoglobulina.
posiblemente a través de la inhibición de la expresión de la Aún no se ha definido por completo si la acumulación local
nefrina en el podocito, que es el componente proteico esen de proteínas favorece la proliferación de células mesangiales y
cial del diafragma de hendidura 85,86. Esta observación se ha el depósito de matriz mesangial. No obstante, la importancia de
confirmado en estudios realizados en animales diabéticos que la función de aclaramiento de proteínas de las células mesan
demuestran que el bloqueo de la actividad/síntesis de Ang II giales ha quedado ilustrada por las consecuencias nocivas de la
preservaba la expresión de nefrina en los glomérulos e impedía acumulación mesangial de inmunocomplejos y la activación del
una proteinuria manifiesta87,88. De este modo, al menos en la complemento, así como la generación de mediadores de la infla
diabetes, se sugiere que existe una relación patógena entre la mación, como las especies reactivas del oxígeno, los prostanoides
Ang II y la proteinuria inicial a través de la alteración funcional y citocinas como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la
del podocito mediante la modulación del valor de la nefrina. interleucina 6 (IL-6)101.
Asimismo, en el contexto de la diabetes, tras la agresión inicial La célula mesangial es un elemento crucial de la unidad
de la hiperglucemia y la hipertensión intraglomerular, la Ang II funcional glomerular, relacionándose íntimamente con las
desempeña un papel relevante en el mantenimiento de la lesión células endoteliales y los podocitos99. Las alteraciones en un
glomerular a través de la activación persistente del receptor tipo celular pueden producir cambios en otros. De este modo,
transmembrana Notch1 y la regulación al alza del factor de tran factores clave para la supervivencia de las células mesangiales,
scripción Snail, conduciendo finalmente a una regulación como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas B
a la baja de la expresión de nefrina89. La consistencia de estos (PDGF-B), son generados en las células endoteliales, y se ha
hallazgos en ratas obesas y diabéticas Zucker (ZDF, Zucker diabetic demostrado una mesangiólisis en ratones knockout que carecen
fatty) con nefropatía manifiesta y en pacientes con diabetes tipo 2 de PDGF-B endotelial99. Aún no está definido claramente si las
y nefropatía establecida, proporciona motivos lo suficientemente citocinas generadas por los podocitos influyen también sobre
robustos para deducir el importante papel que juega el eje Ang II las células mesangiales, pero el hecho de que la lesión del
Notch1/Snail en la perpetuación del daño del podocito. podocito finalice a menudo en la proliferación del mesangio,
También se ha sugerido que una comunicación con las célu respalda la existencia de esta comunicación cruzada con las
las tubulares proximales contribuye a la función del podocito citocinas99.
Otros factores de crecimiento aparte del PDGF-B que influyen el interior del espacio de Bowman como una respuesta frecuen
en la proliferación mesangial y en la acumulación de matriz te a la agresión111, tal y como se demuestra en varias glomerulo
mesangial son el PDGF-C, el factor de crecimiento fibroblástico, nefritis proliferativas humanas. Aunque la proliferación extra
el factor de crecimiento del hepatocito, el factor de crecimiento capilar es un cambio anatomopatológico relativamente fácil de
epidérmico (EGF), el factor de crecimiento del tejido conjuntivo reconocer, la determinación de sus componentes celulares ha
y el TGF-β99. Los efectos de hormonas vasoactivas, como la Ang II, resultado ser más controvertida. Los conceptos tradicionales,
sobre la célula mesangial, pueden estar mediados indirectamente derivados sobre todo de estudios inmunohistoquímicos, señalan
por la generación de factores de crecimiento como el EGF102. La que las lesiones celulares de las diferentes capas son una mez
regulación al alza del TGF-β1 glomerular en ratas con ablación cla de células epiteliales parietales glomerulares, macrófagos
de la masa renal se asocia a una transformación fenotípica de las y miofibroblastos112-114, y que la proporción de dichas células
células mesangiales74. La exposición in vitro al TGF-β de células en la lesión es variable. Tanto en modelos animales como de
mesangiales cultivadas induce un fenotipo esclerosante, tal y tejidos humanos, hay un predominio de células epiteliales
como lo demuestra la expresión de la actina α del músculo liso parietales cuando la cápsula de Bowman está intacta. En las
(SMA), la cual es bloqueada mediante anticuerpos anti-TGF-β174. lesiones hiperplásicas de las glomerulonefritis con semilunas
Además, la transfección del gen TGF-β1 a riñones normales en en humanos se ha demostrado la presencia de una población
ratas, o la expresión transgénica de la expresión del TGF-β en ra heterogénea de células progenitoras renales, identificadas pre
tones, aumenta la acumulación de matriz extracelular en el viamente en la cápsula de Bowman normal115,116. Las lesiones
espacio mesangial103. extracapilares, por lo tanto, podrían ser el resultado de una
alteración de la regulación de la proliferación de las células
CÉLULAS ENDOTELIALES: APOPTOSIS progenitoras renales en respuesta a los podocitos lesionados116.
La lesión endotelial glomerular es una característica frecuen Esta posibilidad está respaldada por los resultados obtenidos
te de muchas enfermedades en humanos, como sucede en en ratas Munich-Wistar-Frömter, las cuales están programadas
la nefropatía diabética, la hipertensión, la microangiopatía genéticamente para sufrir un daño renal caracterizado por una
trombótica y la preeclampsia. Se ha demostrado que existe migración y una proliferación excesiva de células progenitoras
una estrecha interacción de los podocitos con las células endo que dan lugar a su acumulación en lesiones celulares y en la
teliales glomerulares, que es crucial para la función normal glomeruloesclerosis117.
de la barrera capilar glomerular104. Los pasos finales en la También se ha mencionado que las células epiteliales parieta
diferenciación de la célula endotelial suponen la formación les que expresan al marcador celular progenitor CD133+CD24+
de fenestraciones, que son poros circulares revestidos de mem proliferan y se acumulan en lesiones celulares en pacientes con
brana plasmática que perforan el endotelio glomerular aplana glomerulonefritis caracterizadas por proliferación extracapilar,
do105. Este fenotipo fenestrado está inducido por el factor de pero no en nefropatías no proliferativas, como las nefropatías
crecimiento endotelial vascular (VEGF), una molécula que se membranosa o diabética118. La regulación al alza del receptor
expresa y secreta de forma constitutiva por los podocitos104,105. de la quimiocina CXCR4 en estas células progenitoras se acom
La idea de que el VEGF regula la formación de los poros vino pañaba de una expresión alta de su ligando, el SDF-1, en los
sugerida por el hecho de que el endotelio fenestrado maduro podocitos118. Además, la proliferación de las células epiteliales
se localiza normalmente en la proximidad de los podocitos parietales se asociaba a una mayor expresión del subtipo 1 del
que expresan valores altos de ARNm de VEGF 106. También receptor de la Ang II. El bloqueo del sistema renina-angioten
hay pruebas in vitro de que el VEGF de tipo A y C regula la sina normalizaba a CXCR4 y la expresión del subtipo 1 del
síntesis de glucosaminoglucanos, su carga y su distribución receptor de la Ang II en las células progenitoras parietales con
por parte del glicocálix de la célula endotelial microvascular regresión de las semilunas. Todos estos hallazgos sugieren en
glomerular107. Además, la deleción del factor de transcripción conjunto que las lesiones hiperplásicas glomerulares derivan
específico del podocito LMX1B en los ratones, que provoca la de la proliferación y migración de progenitores renales en
pérdida de muchas características de la diferenciación de los respuesta a podocitos lesionados, y que la vía de la Ang II/
podocitos, como la expresión de VEGF-A, se asocia al fracaso receptor AT1 puede contribuir, junto con el eje SDF-1/CXCR4,
para la diferenciación del endotelio glomerular y para desa a una respuesta no regulada de los precursores de la célula
rrollar las fenestraciones108. Así pues, la pérdida de podocitos epitelial parietal.
secundaria a la lesión celular inducida por proteínas puede Cada vez es más evidente la activación de la célula epitelial
conllevar una menor producción de VEGF, influyendo en parietal y parece que también está presente en la mayoría de los
la formación de fenestraciones y conduciendo a la larga a la tipos de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS), carac
apoptosis de la célula endotelial109. Sin embargo, se desconoce terizada por un síndrome nefrótico y que a menudo conduce a
cómo el VEGF alcanza a las células endoteliales en contra un declive de la función renal119. Una estrategia de seguimiento
del flujo urinario. Por el contrario, las pruebas in vitro han de linaje o estirpe en ratones ha documentado que las células
demostrado que el bloqueo de VEGF en las células endoteliales epiteliales parietales activadas invaden al segmento afectado
glomerulares potencia la liberación de endotelina 1 (ET-1), del penacho capilar e inician la adhesión de la membrana basal
la cual induce la liberación de nefrina desde los podocitos110, glomerular y epitelial, así como la glomeruloesclerosis120. Se ha
dando lugar a una disfunción adicional de la permeabilidad propuesto que la señalización Notch desempeña un papel en
a proteínas. la organización de los cambios fenotípicos de la célula epitelial
Estos estudios en conjunto indican que los efectos tóxicos parietal en la GFS121. Esta posibilidad radica en la prueba in vitro
sobre los podocitos del exceso de proteínas plasmáticas ultrafil de que en las células epiteliales parietales de ratón cultivadas, el
tradas puede alterar la interacción entre el podocito y el endote TGF-β potenciaba la expresión del ARNm de Notch, conducien
lio, potenciando aún más la permeabilidad glomerular a las pro do a una regulación al alza significativa de genes diana asociados
teínas a través de una relación compleja de señales moleculares. al fenotipo de la célula mesenquimal, como SMA, vimentina y
Snail121. La inhibición simultánea de la señalización Notch con
CÉLULAS EPITELIALES PARIETALES: ACTIVACIÓN el inhibidor de la γ-secretasa DBZ bloqueaba tanto los cambios
La lesión glomerular debida a múltiples causas puede conducir en la expresión del gen de transición epitelio-mesenquimal,
a la activación y acumulación de células epiteliales parietales en como la migración celular en respuesta a TGF-β, demostrando
una dependencia de la señalización Notch para la inducción de hipoxia ha demostrado que la hipoxia del tejido renal ya
de la activación del marcador génico mesenquimal en el lina está presente en las primeras fases de la enfermedad 125. Por
je de la célula epitelial parietal122. Además, en los ratones trans otra parte, las imágenes de resonancia magnética dependientes
génicos NEP25 tratados con anticuerpos anti-LMB-2, un modelo del oxígeno sanguíneo han mostrado la presencia de hipoxia
de GFS colapsante123, la inhibición de Notch in vivo disminuía en la nefropatía diabética126. Aunque los datos procedentes de
significativamente las lesiones de las células epiteliales parietales, modelos animales proporcionan un argumento convincente
apuntando al papel de la activación de la célula mediada por para la hipoxia posglomerular en las enfermedades proteinúricas
Notch en la formación de dichas lesiones121. como mediador fundamental de la cicatrización renal progresiva,
los datos en seres humanos son escasos. No obstante, el hecho
PÉRDIDA DE CAPILARES GLOMERULARES: de que la lesión asociada a la hipoxia pueda aplicarse también
HIPOXIA POSGLOMERULAR a los seres humanos, puede deducirse de la observación de que
Independientemente del proceso subyacente que conduzca está aumentada la expresión del factor inducible por hipoxia
al daño endotelial glomerular, como el aumento de presión (FIH), un regulador crucial de la respuesta adaptativa a esta y
intracapilar y/o la pérdida de podocitos, el resultado neto es la que controla la expresión de cientos de genes127 en muestras de
rarefacción de los capilares glomerulares. La pérdida de las asas biopsia procedentes de pacientes con nefropatías diabética, IgA
capilares se traduce en una disminución del flujo sanguíneo y crónica del aloinjerto128.
posglomerular desde los glomérulos afectados y la lesión anteró
grada de la red capilar peritubular. La disfunción microvascular DAÑO TUBULAR
provoca una cicatrización progresiva del tejido renal al crear un
entorno hipóxico, lo que desencadena a su vez una respuesta La ultrafiltración glomerular de cantidades excesivas de factores
fibrótica en las células tubulointersticiales124. A su vez, esto tiene asociados a proteínas plasmáticas induce una lesión tubuloin
un impacto sobre los capilares y los glomérulos adyacentes no tersticial y favorece aún más los efectos de la enfermedad glo
afectados, ampliando aún más el área hipóxica y dando lugar a un merular sobre el compartimento tubular. Las sustancias nocivas
círculo vicioso de destrucción progresiva del riñón y a un declive en el ultrafiltrado proteinúrico pueden poner en marcha la
de la función renal hasta la insuficiencia terminal del órgano. lesión epitelial tubular, con apoptosis, generación secundaria
De hecho, en los modelos animales de enfermedad renal de mediadores inflamatorios e inflamación peritubular4. Los
crónica proteinúrica, como la glomerulonefritis anti-Thy1, mecanismos por los que el aumento de la concentración urinaria
nefrectomía 5/6, nefropatía diabética y nefrosis inducida por de proteínas conduce a la lesión nefrotóxica son multifactoriales
adriamicina, la detección inmunohistoquímica del producto y suponen interacciones complejas entre numerosas vías del
formado por proteínas y el marcador pimonidazol dependiente daño celular (fig. 53.7).
Figura 53.7 Mecanismos del daño tubulointersticial inducido por proteínas. La sobrecarga proteica de las células tubulares proximales
como consecuencia del aumento de la permeabilidad glomerular a las proteínas activa a señales intracelulares que favorecen la apoptosis celular
o que aumentan la producción de mediadores inflamatorios y vasoactivos y de factores de crecimiento. Estas sustancias se liberan hacia el
intersticio induciendo inflamación y lesión progresivas. EGF, factor de crecimiento epidérmico; ET-1, endotelina 1; FGF, factor de crecimiento de
fibroblastos; MCP-1, proteína quimioatrayente de monocitos-1; MEC, matriz extracelular; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas;
RANTES, quimiocina de regulación por activación expresada y secretada por el linfocito T normal; TEM, transdiferenciación epitelio-mesenquimal;
TGF-β, factor de crecimiento transformante β.
CÉLULAS TUBULARES: APOPTOSIS Y PÉRDIDA han inferido a partir de estudios in vitro usando células tubu
DE LA INTERACCIÓN TÚBULO-GLOMERULAR lares proximales polarizadas con el fin de valorar el efecto de
Cada vez existe una mayor evidencia que sugiere que la proteinuria la exposición apical a las proteínas. En conjunto, demuestran
provoca apoptosis de la célula tubular. En células tubulares proxima que la sobrecarga proteica induce un fenotipo proinflamato
les cultivadas, la albúmina desprovista de lípidos inducía apoptosis rio140-143. De hecho, después de una sobrecarga de proteínas de
dependiendo de la dosis y tiempo de exposición129, que se reflejaba las células tubulares proximales se ha mencionado la regula
en la fragmentación del ADN internucleosomal, por cambios mor ción al alza de genes inflamatorios y fibrogénicos, así como la
fológicos como la contracción de la célula y la condensación nuclear producción de proteínas relacionadas. Entre ellas se encuen
y por alteraciones en la membrana plasmática129. Los riñones de las tran citocinas y quimiocinas, como la proteína quimioatrayente
ratas con proteinuria por sobrecarga de albúmina130 o con nefritis de monocitos 1 (MCP-1), RANTES (expresada y secretada por
pasiva de Heymann58 mostraban un mayor número de células el linfocito T normal en función de su grado de activación),
apoptósicas marcadas positivamente en su extremo terminal con la IL-8 y la fractalcina140-143. Además, la estimulación in vitro
desoxinucleotidil transferasa terminal (dUTP) en el compartimento mediante proteínas plasmáticas también aumentaba los valores
tubulointersticial. En los túbulos, la mayoría de las células positivas de la citocina profibrogénica TGF-β y de su receptor de tipo I144,
expresaban los receptores del subtipo 2 de la Ang II (AT2)130. La inhibidores tisulares de la metaloproteinasa TIMP-1 y TIMP-2,
disminución de la fosforilación de la cinasa reguladora de la señal así como la expresión de superficie de membrana de α vβ 5
extracelular (ERK) y de Bcl-2 sugería un mecanismo mediado por integrina145.
el receptor AT2 como base para la apoptosis de la célula tubular130. Las investigaciones de los mecanismos moleculares que sub
Se detectaron células apoptósicas que expresaban tanto feno yacen en la regulación al alza de las quimiocinas y del factor de
tipo proximal como distal en muestras de biopsia procedentes crecimiento en las células tubulares proximales ante sobrecargas
de pacientes con GFS primaria131. También se observó una fuerte proteicas se han centrado en la activación del factor de trans
correlación positiva entre la proteinuria y la incidencia de apop cripción nuclear kappaB (NF-kB)140. Otros estudios confirmaron
tosis de la célula tubular131. esta vía146,147 y revelaron el papel del oxígeno reactivo como un
Las células tubulares proximales renales tienen una capacidad segundo mensajero142,148.
notoria para reabsorber grandes cantidades de albúmina a través La extrapolación a humanos a partir de estos datos in vitro
de endocitosis mediada por el receptor de clatrina y de megali puede resultar difícil a la vista de los datos contradictorios obser
na59. La megalina es el sensor que determina si las células serán vados con proteínas distintas en diferentes sistemas celulares149,
protegidas o lesionadas por la albúmina. Se ha demostrado que así como los cambios mencionados en la expresión de varios
la megalina se une a la serina/treonina proteína-cinasa B (PKB), genes de función desconocida150. Sin embargo, las observaciones
que es crucial para la fosforilación de la proteína Bad, que a su in vitro se han confirmado mediante el análisis transcripcional
vez es un promotor de muerte celular asociado a Bcl-2132. Las usando microarrays o chips de ADN complementario (ADNc)
concentraciones bajas de albúmina conducen a la activación de células del túbulo proximal renal aisladas mediante micro
de PKB y a la fosforilación de la proteína Bad, que inhibe a la disección por captura láser de pacientes con nefropatías protei
apoptosis133. Por otra parte, la sobrecarga de albúmina da lugar a núricas151. Se identificaron más de 160 genes, incluyendo a los
una disminución de la expresión de megalina sobre la membra que codifican la transducción, la transcripción y la transducción
na plasmática de las células tubulares proximales que se asocia de la señal, y proteínas apoptósicas e inflamatorias, con una
a una reducción de la actividad de PKB y de la fosforilación de regulación diferente a la de las células tubulares proximales de
Bad134. El resultado es una apoptosis inducida por albúmina. los individuos control.
Se observó que la apoptosis de la célula tubular proximal con Las investigaciones apuntan a la megalina como elemento
tribuía a la falta de conexión y atrofia túbulo-glomerular en res central de la vía de señalización que relaciona la reabsorción pro
puesta a la proteinuria en modelos de animales de nefropatías teica y la regulación génica en las células tubulares proximales152.
proteinúricas58. Las células lesionadas o agonizantes liberaban La megalina está sometida a una proteólisis intramembrana regu
moléculas que actúan como señales de peligro135. Estas moléculas lada (PIR), un proceso evolutivamente conservado que vincula
desencadenan inflamación mediante la implicación de receptores la función del receptor con la regulación de la transcripción153.
de patrón de reconocimiento, como los receptores de tipo Toll A través de la PIR, la megalina tiene una regulación mediada
(TLR)136 y los dominios de unión a nucléotidos, proteínas con por la proteína cinasa C y ve sometida a un desprendimiento
secuencia ricas en leucina (NLR)137, y por tanto se denominan del ectodominio mediado por metaloproteinasa, que produce
patrones moleculares asociados al daño o señales de peligro un fragmento C-terminal asociado a membrana (MCTF) 152.
(DAMP)138. A través de los TLR, los DAMP regulan la producción MCTF forma a su vez el sustrato para la γ-secretasa, la cual libera
de citocinas y quimiocinas y la regulación al alza de la expresión el dominio citosólico C-terminal. Este último se transloca al
de moléculas de adhesión celular. Cuando los DAMP interac núcleo, donde interacciona con otras proteínas para regular la
cionan con las NLR, las estimulan para formar complejos con expresión de genes específicos. Esta función podría explicar el
proteínas de tipo moteado asociadas a la apoptosis con la finalidad cambio fenotípico de los túbulos proximales en la enfermedad
de formar complejos macromoleculares, los inflamasomas, que renal proteinúrica.
escinden a las citocinas proinflamatorias hacia sus formas madu Como ya hemos descrito, el hecho de que la megalina con
ras139. De este modo, aparte de promover la falta de conexión tribuya a la activación precoz de las células tubulares proximales
túbulo-glomerular, la apoptosis de la célula tubular proximal en la proteinuria no selectiva se ha documentado en ratones
contribuye a crear un microentorno proinflamatorio local. sin megalina/NEP25 a los que se administraba la inmunotoxina
LMB-2, un modelo para el síndrome nefrótico, la GFS y la lesión
tubulointersticial154. Las células tubulares proximales con déficit
CÉLULAS TUBULARES: ACTIVACIÓN de megalina reabsorbían menos proteínas in vivo y expresaban
La endocitosis en el polo apical de las células tubulares proxima menos marcadores de lesión tubular, como la MCP-1 y la hemo
les del exceso de proteínas mediada por receptores también se oxigenasa-1154.
asocia a cambios fenotípicos característicos de un estado activado. El ultrafiltrado proteinúrico también puede activar a los TLR
Los conocimientos acerca de los mecanismos concretos que y promover una respuesta inmunitaria inflamatoria innata 155.
vinculan la captación de proteínas con la activación celular se Además de ser expresados por las células del sistema inmunitario,
como macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, linfocitos B de pacientes con nefrosis163,168. Además, las células tubulares
y linfocitos citolíticos, los TLR son expresados por células no proximales son capaces de sintetizar C3 y otros factores del
inmunitarias, como las células del epitelio tubular renal155. Entre complemento 169, aparte de regularlo al alza en respuesta a
los efectos celulares del TLR están la producción de citocinas y proteínas séricas in vitro170.
quimiocinas proinflamatorias que contribuyen a la inflamación El papel lesivo del C3 derivado del plasma, en oposición al C3
local y a la acumulación de leucocitos. Se ha demostrado que derivado de la célula tubular, se ha documentado en riñones con
las células epiteliales tubulares proximales eran zonas de una déficit de C3 trasplantados a ratones de tipo salvaje167. La sobre
expresión robusta de ARNm y de TLR9 —un receptor para carga de proteínas conducía al desarrollo de lesión glomerular,
ADN de CpG—, en ratones F1 (NZB × NZW) propensos al a la acumulación de C3 en los túbulos proximales y a cambios
lupus con nefropatía manifiesta156. La regulación al alza de la tubulointersticiales. Por el contrario, cuando se transplantaban
expresión de TLR9 se acompañaba del desarrollo de proteinuria riñones de tipo salvaje o wild-type en ratones con déficit de C3,
y guardaba relación con el daño tubulointersticial. Además, una la sobrecarga de proteínas daba lugar a una enfermedad más
tinción copiosa de TLR-9 en las células tubulares proximales de leve y no se observaba un depósito anormal de C3. Así pues, el
los pacientes con nefritis lúpica guardaba relación con el daño C3 ultrafiltrado contribuye a una mayor lesión tubulointersticial
tubulointersticial. De este modo, la activación de TLR tubular inducida por la sobrecarga de proteínas que el C3 sintetizado
puede deberse a la filtración de proteínas plasmáticas, entre las localmente.
que están inmunocomplejos que contienen ADN enriquecido
en unidades de CG157,158. INFLAMACIÓN Y LESIÓN INTERSTICIAL
El túbulo proximal dispone de otros receptores para las pro
teínas ultrafiltradas, como citocinas y factores del crecimiento4. La inflamación y la lesión progresiva del intersticio renal en la
Normalmente, estas moléculas están presentes en formas precur enfermedad renal proteinúrica eran acontecimientos secunda
soras de peso molecular alto o unidas a proteínas concretas que rios a lesiones glomerulares o vasculares. Las células epiteliales
regulan su actividad biológica. Pueden detectarse en el líquido tubulares sintetizan citocinas y quimiocinas, y acumulan com
tubular nefrótico. En modelos experimentales de proteinuria en ponentes del complemento que reclutan células inflamatorias
ratas hay una translocación del factor de crecimiento similar a la y linfocitos hacia el intersticio, ocasionando una fibrosis pro
insulina tipo 1 (IGF-1) desde el plasma al líquido tubular (fun gresiva.
damentalmente como un complejo de 50 kDa)159. Igualmente,
el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) está presente MONOCITOS/CÉLULAS DENDRÍTICAS RESIDENTES
en el líquido tubular proximal de ratas con nefropatía diabética EN EL RIÑÓN
inducida por estreptozotocina y se excreta en la orina de los El intersticio de los riñones normales contiene numerosos
animales diabéticos160. En condiciones fisiológicas, los complejos mielocitos monocíticos residentes que expresan marcadores de
de peso molecular alto de TGF-β impiden la ultrafiltración de la célula dendrítica (DC), y de hecho pueden presentar antí
esta citocina pluripotencial. Sin embargo, en las enfermedades genos171. Parece que las DC forman un entramado centinela
glomerulares proteinúricas, el TGF-β está presente en el líquido inmunitario a lo largo de la totalidad del riñón, investigando
tubular proximal, y al menos una parte es bioactivo160. IGF-1, el entorno en busca de antígenos172. Un entorno inflamatorio
HGF y TGF-β también están presentes en la orina de pacientes convierte el estado tolerogénico de las DC residentes en uno
con enfermedades proteinúricas161. inmunógeno, favoreciendo el reclutamiento de linfocitos T.
En conjunto, la respuesta tubular a estos factores de creci Se sabe que la presentación cruzada por las DC es uno de los
miento puede describirse como una activación o un cambio mecanismos principales de la vigilancia inmunitaria del tejido
moderado hacia un fenotipo celular que imita a la lesión de la frente a antígenos extraños173. En este proceso, células profe
célula, que abarca un incremento moderado en la producción de sionales presentadoras de antígenos, como las DC, adquieren
colágeno tipos I y IV en respuesta a IGF-1159 y una regulación proteínas de otras células tisulares a mediante endocitosis, y
al alza de la expresión de la fibronectina por HGF162. El TGF-β en especial por fagocitosis o macropinocitosis. El antígeno
también aumenta la transcripción en las células tubulares pro interiorizado puede entonces ser procesado y presentado
ximales de los genes que codifican colágeno α1III (Col3A1) y a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de
colágeno α2I (Col1A2), así como de fibronectina. clase I (MHC) al entorno extracelular174. El resultado de esta pre
En la proteinuria, el exceso de filtración glomerular del sentación cruzada con respecto a la inmunidad depende de la
factor del complemento C3 derivado del suero es un factor expresión de señales inmunoestimuladoras tras la captación
crucial en la activación y el daño celular tubular, que es la del antígeno173.
molécula central en el sistema del complemento con potencial Antiguamente se desconocía el papel de las DC residentes que
proinflamatorio163. Las células epiteliales del túbulo renal pare se acumulan en el parénquima renal de las nefropatías protei
cen ser las más susceptibles al ataque luminal por el complejo núricas sin mediación inmunitaria. Sin embargo, estudios pos
de ataque de membrana C5b-9, debido a la falta relativa de teriores aportaron nuevas perspectivas sobre su activación en un
proteínas reguladoras del complemento unidas a la membrana, ambiente de proteinuria. La administración de ovoalbúmina a
como la proteína del cofactor de membrana (CD46), el factor ratones normales, la cual es filtrada libremente por el glomérulo,
acelerador de la degradación (CD55) y el CD59 sobre la super da lugar a que aumente la concentración de la proteína, funda
ficie apical164. En ratas con una reducción notoria de la masa mentalmente en los túbulos proximales, y su transferencia a las
renal165,166 o con proteinuria por sobrecarga de proteínas167, DC en el riñón y los ganglios linfáticos renales175. En este caso, la
el C3 colocalizado con las células tubulares proximales está ovoalbúmina es presentada a los linfocitos T CD8+, induciendo
implicado en una captación alta de proteínas. El tratamiento de este modo la proliferación de estas células.
con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina La importancia de la activación de las DC del riñón en la
(ECA), al limitar el paso transglomerular de proteínas, cons lesión renal se ha demostrado por el hecho de que, en los rato
tituía una maniobra eficaz para reducir la carga de C3 de las nes transgénicos NOH (los cuales expresan selectivamente los
células tubulares en los riñones restantes 165. Aparte de C3, modelos de antígenos de ovoalbúmina y la lisozima del huevo
otras proteínas del complemento también se detectan en los de gallina en los podocitos), la disminución de las DC resolvía
túbulos proximales en material de biopsia renal procedente los infiltrados mononucleares periglomerulares establecidos176.
Experimentos in vitro también han demostrado que la expo Sin embargo, se ha descrito un acúmulo notorio de linfocitos B CD20+
sición de células tubulares proximales de rata a un exceso de en la nefropatía membranosa183. Además, los linfocitos B CD20+ for
albúmina autóloga, como sucede en el caso de las nefropatías maban una proporción notable de células en muestras de
proteinúricas, da lugar a la formación del fragmento de albú biopsia renal procedentes de pacientes con nefropatía IgA y con
mina N-terminal de 24 residuos (ALB1-24)177. Este péptido es nefritis intersticial crónica184. Junto con los linfocitos T CD3+,
captado por las DC, donde es procesado por proteosomas en los linfocitos B formaban estructuras nodulares de gran
antígenos peptídicos. Se ha demostrado que estos péptidos tamaño, como órganos linfáticos terciarios en tejidos infla
tienen una zona de unión para el MHC de clase I y es capaz de mados185.
activar a los linfocitos T CD8+. Además, en el modelo de rata in El grado de expresión del ARNm de la quimiocina CXCL13
vivo con ablación de 5/6 de la masa renal, la acumulación de estaba aumentado y guardaba relación con el ARNm de CD20+
DC en el parénquima renal alcanzaba el máximo una semana en el espacio tubulointersticial. La localización de la inmuno
después de la cirugía para disminuir posteriormente, simultá rreactividad potenciada de CXCL13 en los infiltrados nodulares
neamente con su aparición en los ganglios linfáticos renales de y la del receptor correspondiente CXCR5 de los linfocitos B
drenaje. Las DC desde los ganglios linfáticos renales cargaron en los infiltrados, apuntan a un papel de CXCL13-CXCR5 en
con linfocitos T activados singénicamente por el péptido de la el reclutamiento de linfocitos B hacia estructuras linfoides de
albúmina ALB1-24 en el cultivo primario177. Así pues, los estímu tipo folicular. En el intersticio, los linfocitos B pueden liberar
los inflamatorios liberados desde los túbulos dañados tras la citocinas y quimiocinas proinflamatorias, presentar antígenos y
sobrecarga de proteínas pueden representar señales de peligro activar a los linfocitos T, así como desempeñar un papel en el
que, en presencia de péptidos de albúmina, alertará a las DC desarrollo de la fibrosis tisular185.
para promover la inmunidad local a través de los linfocitos T
CD8+, los cuales se activan en los ganglios linfáticos regionales FIBROCITOS DERIVADOS DE LA MÉDULA ÓSEA
y se reclutan en el intersticio renal. Las quimiocinas generadas en el medio inflamatorio en la
enfermedad renal proteinúrica contribuyen al reclutamiento de
MACRÓFAGOS Y LINFOCITOS fibrocitos derivados de la médula ósea hacia el intersticio renal186.
En la mayor parte de las enfermedades renales crónicas en Los fibrocitos son células progenitoras del tejido conectivo circu
humanos el infiltrado intersticial consta de una serie de célu lantes con una gran capacidad para la síntesis de colágeno. En
las efectoras diferentes, incluyendo macrófagos y linfocitos T la fibrosis renal progresiva inducida mediante una obstrucción
CD4+ y CD8+ 178. En modelos animales, los macrófagos son las ureteral unilateral en ratones, los fibrocitos infiltraban el inters
células dominantes que infiltran los tejidos, tanto en los estadios ticio y su número aumentaba con la progresión de la fibrosis187.
iniciales como tardíos de la lesión renal crónica. De modo más Además, la cifra de fibrocitos infiltrantes guarda una relación
específico, el acúmulo tubulointersticial de macrófagos en las ne con la magnitud de la fibrosis intersticial en varias enfermedades
fropatías crónicas guarda relación con la gravedad de las renales en humanos186. Aunque los fibrocitos aislados de ratones
lesiones glomerulares e intersticiales y con el grado de disfunción y de seres humanos expresan receptores de quimiocinas, como
renal178. Los daños directos a las células residentes se deben CCR2, CCR3, CCR5, CCR7 y CXCR4186, aún está por aclarar la
a especies reactivas del oxígeno (ROS), óxido nítrico (NO), pareja concreta de quimiocina y receptor implicada en el reclu
factores del complemento y citocinas proinflamatorias generadas tamiento de estas células en el espacio tubulointersticial dañado.
por los macrófagos179. Los macrófagos también pueden afectar
a la matriz de soporte y a la vasculatura a través de la expresión FIBROBLASTOS: ACTIVACIÓN Y DEPÓSITO DE MATRIZ
de metaloproteinasas y péptidos vasoactivos. EXTRACELULAR
Los macrófagos son el único componente del infiltrado celu El proceso de fibrosis tubulointersticial implica la pérdida de
lar que caracteriza a la inflamación en el intersticio renal. En los túbulos renales y la acumulación de miofibroblastos y de pro
modelos de proteinuria por sobrecarga se ha recalcado la impor teínas de la matriz extracelular (MEC) 188. Los fibroblastos y
tancia de la infiltración tubulointersticial con células mononu miofibroblastos intersticiales residentes proliferan en respuesta a
cleares. De hecho, se observan linfocitos T colaboradores y cito citocinas profibrogénicas derivadas de macrófagos, y su número
tóxicos, así como macrófagos, en el infiltrado tubulointersticial guarda relación con la formación subsiguiente de cicatrices189.
2 semanas después de una sobrecarga proteica180. La disminución Estas células pueden proceder de células epiteliales tubulares
de linfocitos T mediante la administración intraperitoneal de transdiferenciadas o de pericitos de los capilares peritubula
anticuerpos monoclonales anti linfocitos T no modificaba la infil res en un proceso promovido por citocinas profibrogénicas,
tración de macrófagos, lo cual señalaba que el flujo de entrada como el TGF-β expresado por los macrófagos190,191.
de estas células era independiente de los linfocitos180 y que proba Durante el estadio de desarrollo embrionario del epitelio
blemente se debía a la expresión de osteopontina por la célula de los diferentes órganos, incluyendo el epitelio del túbulo
tubular local, MCP-1 y de moléculas de adhesión celular (CAM), colector del riñón, pueden aparecer células mesenquimales
vascular (VCAM) e intercelular (ICAM). en un proceso conocido como transición epitelio-mesenquimal
Los linfocitos T también abundan en el infiltrado tubuloin (TEM)192. Se ha sugerido que es un proceso que contribuye a la
tersticial en los primeros momentos tras la ablación de la masa fibrosis intersticial en enfermedades renales crónicas mediante
renal en ratas, manteniéndose en cifras significativas durante las la transformación de células tubulares renales lesionadas en
30 semanas siguientes181. Aunque la infiltración de macrófagos células mesenquimales192. Sin embargo, la existencia de una
forma parte de una reacción inflamatoria inespecífica, la pre TEM en los riñones adultos y en la enfermedad renal crónica es
sencia de linfocitos en el interior de las lesiones indica que su controvertida y no hay datos sólidos que la respalden como un
reclutamiento y activación está mediada por una respuesta con proceso in vivo en la fibrosis renal. Los datos que proporcionan
especificidad antigénica. Su cometido es mantener y amplificar un mayor apoyo proceden de un estudio en un modelo de
la respuesta inflamatoria en el intersticio renal. obstrucción ureteral unilateral 193. Gracias al uso de células
Como se considera que los linfocitos B son importantes sobre epiteliales tubulares proximales marcadas genéticamente, se ha
todo en los ganglios linfáticos y en el bazo, así como en las res demostrado que hasta un 36% de todas las células productoras
puestas inmunitarias humorales, se ha prestado poca atención a de matriz en el interior del espacio tubulointersticial pueden
su papel potencial como células de infiltración intrarrenales182. tener un origen tubular193. Sin embargo, la contribución de
la TEM a la formación de miofibroblastos es menor que en túbulos puede ser la base de la atrofia y de la pérdida tubular.
otros modelos194,195. Asimismo, otros investigadores no encon En estas condiciones, los túbulos restantes están sometidos a
traron pruebas de una contribución de la TEM a la fibrosis un hipermetabolismo funcional, con aumento del consumo de
renal utilizando técnicas de rastreo de destino celular en el oxígeno, lo que crea a su vez incluso más hipoxia en el inters
modelo de obstrucción ureteral unilateral 196. Este resultado ticio renal. In vitro, esta hipoxia estimula la proliferación de
concuerda con el hallazgo de que, tras el inicio de la pro fibroblastos y la producción de MEC por las células epiteliales
teinuria en el modelo de riñón remanente en ratas, el SMA, tubulares209.
un marcador de transdiferenciación a miofibroblastos, era
expresado inicialmente por células no epiteliales en el compar
timento peritubular. Además, se han señalado a los pericitos SISTEMAS ENDÓGENOS DE REPARACIÓN
peritubulares como la fuente de miofibroblastos en el proceso TISULAR
de transdiferenciación196.
Los fibroblastos renales activados pueden secretar quimioci MACRÓFAGOS PROTECTORES
nas, las cuales pueden atraer a su vez a macrófagos y perpetuar Todavía queda mucho por aprender acerca de los macrófagos
la lesión tubulointersticial155. A la larga, los fibroblastos activados en la lesión tubulointersticial. El papel de los macrófagos inters
producen componentes de la matriz intersticial que contribuyen ticiales fue aclarado en ratones con una nefropatía progresiva
al depósito de colágeno inicial y a la fibrosis. El incremento de inducida por adriamicina210. El tratamiento de los ratones con
esta fibrosis tubulointersticial es un rasgo común de la lesión el anticuerpo monoclonal ED7 dirigido contra la integrina
renal y se debe al acúmulo de proteínas estructurales de la MEC. CD11b/CD18, que es expresada por los macrófagos, reduce a
Se mantiene gracias a una remodelación continua a través de la estas células a nivel de la cortical renal (células ED1 positivas)
acción proteolítica de metaloproteinasas de la matriz (MMP) y en casi un 50% si el ED7 se administra antes o después de la
la síntesis de proteínas nuevas. adriamicina211. Sin embargo, el ED7 reducía la lesión estructural
Las MMP son antagonizadas por inhibidores tisulares de meta y funcional solamente cuando el tratamiento se instauraba antes
loproteinasas de la matriz (TIMP). Por lo tanto, el equilibrio de la administración de adriamicina211.
entre los TIMP y las MMP determina la integridad de la MEC. Entre las posibles explicaciones para estas observaciones está
De los cuatro miembros de la familia de TIMP, el TIMP-3 tiene la el cambio temporal en el fenotipo predominante del macrófago.
particularidad de que está unido a la MEC y se expresa en gran Si en los primeros estadios de la enfermedad predominaban los
medida en el riñón197. Los ratones TIMP-3−/− mostraban más macrófagos patogénicos y más tarde lo hacían los protectores,
fibrosis intersticial, un incremento de la síntesis y el depósito cabría esperar entonces que solo el tratamiento antimacrófagos
de colágeno de tipo I, mayor activación de fibroblastos y de inicial protegiese frente a la progresión. De hecho, estas células
MMP-2 después de una obstrucción unilateral que los ratones pueden mostrar fenotipos diferentes desde el punto de vista
de tipo salvaje 198. Los valores de TIMP-3 están regulados al alza funcional y polarizarse hacia el fenotipo proinflamatorio (macró
en los pacientes con nefropatía diabética y nefropatía crónica fagos M1) o hacia el fenotipo reparador tisular (macrófa
del aloinjerto198. gos M2)212. En el intersticio peritubular se ha demostrado que los
macrófagos actúan como mediadores de la reparación tisular
HIPOXIA CRÓNICA en respuesta a una lesión renal aguda al adoptar el fenotipo M2
Uno de los principales contribuyentes al desarrollo de fibrosis y producen un entorno de citocinas que apoya la reparación
tubulointersticial es la isquemia crónica199. La producción de tubular y la proliferación más que la inflamación213. La señaliza
Ang II y la inhibición de la producción de NO son una de las ción del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) actuaba como
causas de vasoconstricción crónica y contribuyen a la isquemia mediador de la recuperación de la lesión renal inducida por
e hipoxia tisulares200. A este respecto, los estudios histológicos los macrófagos M2, ya que el bloqueo farmacológico del CSF-1
de muestras de biopsia procedentes de modelos animales y disminuía la polarización M2 e inhibía a la larga la reparación
de riñones humanos han documentado que a menudo existe tisular214.
una pérdida de capilares peritubulares en áreas de fibrosis Otras observaciones apoyan también la importancia del feno
tubulointersticial 192. Desde un punto de vista funcional, la tipo del macrófago. Por ejemplo, en ratones con obstrucción
regulación a la baja del factor de crecimiento endotelial vas ureteral unilateral reconstituida con médula ósea de ratones
cular (VEGF) puede estar implicada en la constricción pro de tipo salvaje, o ratones knockout para el receptor del subtipo 1
gresiva de los capilares peritubulares y en la hipoxia tisular, de la Ang II, se demostraba que los macrófagos infiltrantes
tal y como se demuestra en la nefropatía por ácido fólico en desempeñaban un papel antifibrótico beneficioso215.
el ratón201. Otros estudios han demostrado una notable heterogeneidad
Los pericitos desempeñan un papel crucial en la estabiliza de los macrófagos, así como especificidad del contexto, depen
ción y proliferación de los capilares peritubulares mediante diendo de la naturaleza de la lesión y de la localización dentro del
una interacción con células endoteliales 202-204. Este proceso riñón216. Hay pruebas de que los macrófagos realizan tareas
está mediado por varios factores angiorreguladores, como la de inducción de la lesión y de promoción de la reparación en
angiopoyetina 1, producida por los pericitos, y la angiopoyetina 2, los diferentes modelos de inflamación. Esta característica se
producida por las células endoteliales activadas 204-206 . La ha demostrado en un modelo reversible de lesión hepática, en
isquemia renal, como la que sucede en la enfermedad renal la que las fases de lesión y recuperación están definidas 217. La
crónica secundaria a rarefacción microvascular207, favorece un disminución del número de macrófagos cuando avanzaba la
desequilibrio en las angiopoyetinas que, además de conducir a fibrosis hepática reducía la cicatrización y disminuía el número
la proliferación de pericitos, puede inducir fibrosis intersticial de miofibroblastos. Por el contrario, el descenso del número de
a largo plazo208. macrófagos durante la recuperación llevó a un fracaso de la
Además, como el tamaño del compartimento intersticial degradación de la matriz 217. Estos hallazgos proporcionan
determina la distancia de difusión entre los capilares peritu pruebas claras de la existencia de subpoblaciones de macrófagos
bulares y las células tubulares, la fibrosis intersticial deteriora diferentes desde el punto de vista funcional en el mismo tejido.
aún más el aporte de oxígeno tubular. La reducción focal Estudios adicionales sobre las posibles variaciones temporales
del flujo sanguíneo capilar que conduce a la inanición de los en el fenotipo, en el estado de activación y sobre el efecto neto
de la lesión de los macrófagos deberían mejorar nuestros cono humano adulto se demostró que las células localizadas entre el
cimientos acerca del complejo papel de estas células en la lesión polo urinario y el polo vascular de la cápsula de Bowman, que
tubulointersticial y en la reparación de la enfermedad renal expresaban marcadores progenitores y de podocitos (células
crónica, en particular en un contexto proteinúrico. CD24+CD133+PDX+), se diferenciaban hacia podocitos al perder
los marcadores de la célula progenitora y al expresar marcadores
LINFOCITOS T REGULADORES indicativos de un fenotipo de podocito, mientras progresaban
Los linfocitos T CD4+ constituyen un componente fundamental desde el polo urinario hasta la superficie del penacho glome
del sistema inmunitario adaptativo y se tipifican por su capacidad rular227.
para ayudar a las respuestas humoral y celular. Sin embargo, exis Las pruebas experimentales indican que, la inyección intra
te una diversidad funcional sustancial entre los linfocitos T CD4+, venosa de células progenitoras humanas recolectadas desde la
y está claro que ciertas subpoblaciones obstaculizan la respuesta cápsula de Bowman a ratones con IDCG con nefropatía inducida
inmunitaria, en lugar de facilitarla. El ejemplo mejor caracteriza por adriamicina, reducía la proteinuria y mitigaba el daño glo
do de una subpoblación inhibidora son las células CD4+CD25+, merular crónico227. Desde el punto de vista clínico resulta más
las cuales parecen desempeñar un papel activo en la regulación intrigante el hallazgo de que la inhibición de la ECA induce
a la baja de respuestas autoinmunitarias patógenas218. Los linfo reparación glomerular en la rata Munich-Wistar-Frömter (MWF),
citos TCD4+CD25+ son células inmunorreguladoras potentes un modelo de lesión glomerular espontánea228. En estos animales
que suprimen la proliferación de los linfocitos T in vitro y po proteinúricos, lisinopril, además de detener la pérdida de podo
seen la capacidad de suprimir las respuestas inmunitarias citos asociada a la edad, aumentaba el número de los mismos
a los autoantígenos, aloantígenos, antígenos tumorales y a los por encima del valor de base, un cambio que se asociaba con
antígenos infecciosos in vivo219. un incremento en el número de células proliferativas positivas
La actividad reguladora de estas células en el contexto de para el tumor de Wilms 1 (WT-1), con la pérdida de la expresión
las enfermedades renales crónicas se manifiesta en estudios del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina p27 y con un
realizados en ratones con IDCG (inmunodeficiencia combinada aumento en el número de podocitos parietales. Este hallazgo
grave) reconstituidos con linfocitos T CD4+CD25+ después de la indica que la remodelación de las células epiteliales de la cápsula
inducción de nefrosis con adriamicina211. Los ratones recons de Bowman contribuye a la reestructuración del capilar glome
tituidos con estas células reguladoras mostraban un grado sig rular dañado por el inhibidor de la ECA, fundamentalmente
nificativamente menor de glomeruloesclerosis, lesión tubular y mediante el restablecimiento de la población de podocitos.
de expansión intersticial en comparación con ratones no recons Igualmente, la reparación glomerular estaba aumentada
tituidos y con nefrosis inducida por adriamicina. cuando se administraban glucocorticoides a ratones con FS
Los resultados de un estudio en ratones utilizando la proteína en un momento en el que ya estaba disminuido el número de
verde fluorescente (GFP)–Foxp3-sugieren que la expresión de podocitos229. La prednisona aumentaba el número de estas célu
Foxp3 identifica a la población de linfocitos T reguladores220. En las en relación al descenso de la proteinuria y la reducción de
el modelo murino de nefropatía por adriamicina, la transferen la glomeruloesclerosis. Este resultado podría ser consecuencia
cia adoptiva de células T transducidas con Foxp3 protegía contra de los efectos biológicos directos sobre las células epiteliales
la lesión renal. La excreción urinaria de proteínas y creatinina glomerulares mediante el descenso de la apoptosis de los podo
sérica estaban disminuidas, y las tasas de glomeruloesclerosis, citos y al potenciar la regeneración de los mismos a través de un
daño tubular e infiltrado intersticial eran significativamente incremento en el número de precursores de células epiteliales
menores221. parietales.
Junto con los antagonistas de la ECA117,118 y la prednisona229,
CÉLULAS PROGENITORAS DERIVADAS DEL RIÑÓN los inhibidores de Notch230, los antagonistas de la quimiocina del
En la enfermedad renal proteinúrica crónica, la regresión de factor derivado de células estromales-1 231 y los retinoides232 pue
los cambios estructurales glomerulares se asociaba a la remode den añadirse a la lista de fármacos que mejoran la regeneración
lación de la arquitectura glomerular222. El descubrimiento de de los podocitos mediante el aumento del número de progeni
los estudios de reconstrucción tridimensionales del penacho tores de la célula epitelial parietal. De hecho, la exposición in
capilar glomerular permitió cuantificar la reducción del volumen vitro de células progenitoras renales humanas a albúmina sérica
de esclerosis y la regeneración capilar con el tratamiento222. humana inhibía su diferenciación hacia podocitos al secuestrar
La reversión de los daños glomerulares iniciales en modelos ácido retinoico y evitar la transcripción mediada por el elemento
animales y en seres humanos223 apoya la existencia de un meca de respuesta al ácido retinoico (RARE) de genes específicos
nismo regenerativo que promueve la reparación glomerular. Sin de los podocitos233. Igualmente, en ratones con nefropatía in
embargo, los podocitos maduros son células posmitóticas con vivo inducida por adriamicina, un modelo de GFS humana, el
una capacidad limitada para dividirse in situ, y, por lo tanto, son bloqueo de la síntesis endógena de ácido retinoico aumentaba la
incapaces de regenerarse223. Un mecanismo potencial para la proteinuria y agravaba la glomeruloesclerosis233. Este efecto esta
sustitución de los podocitos por células progenitoras derivadas ba relacionado con una reducción en el número de podocitos.
de la médula ósea fue descrito en el modelo de ratón Alport, así En ratones transgénicos RARE-lacZ, la albuminuria disminuía la
como en trasplantes de riñón224,225. No obstante, en la mayoría biodisponibilidad de ácido retinoico y alteraba la activación de
de los estudios se llegaba a la conclusión de que la regeneración RARE en los progenitores renales, inhibiendo su diferenciación
ocurre predominantemente a partir de progenitores renales hacia podocitos233. El tratamiento con ácido retinoico restablecía
residentes50,61, aunque aún no está bien definida la fuente de la actividad RARE e inducía la expresión de marcadores de los
dichas células. podocitos en progenitores renales, disminuyendo la proteinuria
En un estudio realizado en un modelo de ratón transgénico e incrementando el número de podocitos, tal y como se confir
triple que permitía etiquetar permanentemente a las células maba en muestras de biopsia seriadas233.
parietales glomerulares y a su progenie mediante la adminis En conjunto, estos estudios experimentales sugieren que el
tración de doxiciclina, se demostró que las células epiteliales restablecimiento de la capacidad de las células progenitoras
parietales de la cápsula de Bowman poseen la capacidad de epiteliales parietales para diferenciarse a podocitos podría pro
emigrar hacia el penacho glomerular a través del tallo vascular, mover la regeneración de los podocitos y potencialmente dar
donde se diferencian hacia podocitos226. Igualmente, en el riñón lugar a una regresión de la enfermedad glomerular.
no es una causa suficiente, ya que su tasa de síntesis en el hígado

CONSECUENCIAS DE LA PROTEINURIA puede llegar a triplicarse, compensando de este modo su pérdida
EN RANGO NEFRÓTICO A NIVEL SISTÉMICO a través de la orina235. También se ha propuesto que un aumento
de las pérdidas de albúmina en el aparato digestivo contribuye a
La proteinuria en rango nefrótico se acompaña de una serie de la hipoalbuminemia, pero hay pocas pruebas que respalden
anomalías que se conocen en conjunto como síndrome nefróti esta hipótesis236. Por lo tanto, para que se desarrolle debe haber
co. Se caracteriza por una serie de complicaciones sistémicas que un incremento insuficiente en el ritmo de síntesis hepática o un
dan lugar a alteraciones notables en la composición de la reserva aumento en su catabolismo.
proteica corporal, un estado de retención de sodio, dislipidemia, El ritmo de síntesis de albúmina en el hígado puede aumentar
anomalías de los factores de la coagulación e insuficiencia renal normalmente hasta un 300%. Sin embargo, estudios de sín
en grado variable. drome nefrótico en modelos animales y en humanos con hipoal
buminemia demuestran que el ritmo de generación está en o
ligeramente por encima del límite superior de la normalidad,
HIPOALBUMINEMIA siempre y cuando la cantidad de proteínas en la dieta sea la ade
Las manifestaciones clínicas del síndrome nefrótico se ponen cuada237, apuntando hacia una respuesta de síntesis inadecuada
de manifiesto en pacientes con valores de proteinuria mayores de por el hígado frente a la hipoalbuminemia.
3,5 g/día. No obstante, en individuos manifiestamente nefróti La presión oncótica del plasma que perfunde al hígado es uno
cos suele exceder este límite inferior de 2 a 3 veces. El análisis de los reguladores más importantes de la síntesis de proteínas174.
inmunoquímico muestra que la albúmina supone más del 80% Las pruebas experimentales en ratas que muestran una insufi
de las proteínas excretadas234. La segunda proteína excretada ciencia genética de la albúmina circulante demostraban un ritmo
con más abundancia es la inmunoglobulina, que, después de la de transcripción hepática del gen de esta proteína hasta dos veces
albúmina, es la siguiente proteína más abundante del plasma. mayor que en las ratas normales174. Sin embargo, en las ratas
Una de las anomalías sistémicas más frecuentes asociadas a la deficientes, el incremento en la síntesis hepática era inadecuado
proteinuria nefrótica es la hipoalbuminemia, la cual aparece en para compensar el grado de hipoalbuminemia, indicando un
la mayoría de los pacientes. deterioro de la respuesta sintética174. Igualmente, la disminución
de la presión oncótica en los pacientes con síndrome nefrótico
PATOGENIA DE LA HIPOALBUMINEMIA es incapaz de potenciar lo suficiente el ritmo de síntesis de albú
En condiciones normales, el hígado produce aproximadamente mina por parte del hígado para restablecer su concentración
de 12 a 14 gramos de albúmina al día (130-200 mg/kg). La plasmática237. También hay pruebas en individuos normales de
producción se iguala a la cantidad que se cataboliza, predomi que la albúmina intersticial hepática regula la propia síntesis de
nantemente en localizaciones extrarrenales 235. Sin embargo, albúmina238. Como en el síndrome nefrótico no está agotada la
cerca del 10% se cataboliza en el túbulo proximal del riñón des reserva de albúmina intersticial hepática, la respuesta de síntesis
pués de su reabsorción235. En pacientes con síndrome nefrótico, es normal o está ligeramente aumentada, pero sigue siendo
la hipoalbuminemia se debe a una pérdida urinaria excesiva, a inadecuada con respecto al grado de hipoalbuminemia238.
una disminución de la síntesis hepática y a una mayor tasa de La ingesta de proteínas en la dieta contribuye aún más a su
catabolismo (fig. 53.8). generación. La síntesis hepática de ARNm de albúmina y de
La pérdida de albúmina a través de la orina es un contribuyen albúmina no aumentaba en ratas nefróticas alimentadas con una
te importante del desarrollo de hipoalbuminemia. Sin embargo, dieta hipoproteica, pero sí lo hacía cuando se les administraba
en la mayoría de los individuos que padecen síndrome nefrótico una dieta rica en proteínas239. Sin embargo, sus valores séricos no
estaban alterados, ya que la hiperfiltración derivada de una inges
ta proteica mayor daba lugar a una albuminuria más intensa.
La contribución del catabolismo renal de la albúmina en el
síndrome nefrótico es controvertida. Algunos investigadores han
argumentado que la capacidad de transporte de esta proteína
en el túbulo renal ya está saturada a los valores fisiológicos de la
albúmina filtrada y que cualquier incremento en las proteínas
filtradas, en lugar de absorberse y catabolizarse, simplemente
se excretará por la orina240. En estudios realizados en túbulos
proximales perfundidos aislados de conejos se ha demostrado,
sin embargo, la existencia de un sistema de transporte dual para
la captación de la albúmina241. Además de un sistema de baja
capacidad que se saturaba cuando la carga proteica superaba los
valores fisiológicos, también había un sistema de baja afinidad
y alta capacidad que permitía aumentar el ritmo de absorción
tubular para la albúmina cuando aumentaba la carga filtrada.
De este modo, en el síndrome nefrótico puede producirse un
incremento en el ritmo catabólico fraccionado.
Esta hipótesis está avalada por la correlación positiva entre
el catabolismo fraccionado de la albúmina y la albuminuria en
ratas con nefrosis inducida por puromicina aminonucléosido
(PAN)242. No obstante, como los depósitos corporales totales
Figura 53.8 Representación esquemática de los mecanismos de albúmina están notablemente disminuidos en el síndrome
que dan lugar a hipoalbuminemia nefrótica. Los mecanis nefrótico, los ritmos catabólicos absolutos pueden ser normales,
mos compensadores, como los incrementos en la síntesis de albúmina o incluso estar reducidos236. Este resultado está influenciado por
y las reducciones de su catabolismo, son insuficientes para corregir la la situación nutricional, como lo demuestra el hecho de que el
hipoalbuminemia. catabolismo absoluto de la albúmina estaba disminuido en las
ratas nefróticas alimentadas con una dieta hipoproteica, pero no la unión a proteínas en el síndrome nefrótico puede retrasar la
en aquellas con una ingesta proteica dietética normal243. excreción renal de algunos fármacos251. Aunque puede resultar
En resumen, la hipoalbuminemia en el síndrome nefrótico se difícil predecir las consecuencias clínicas de una alteración en
debe a múltiples alteraciones en la homeostasis de la albúmina la unión a las proteínas, el aumento de las concentraciones del
que no son compensadas de forma suficiente por su síntesis fármaco libre puede resultar tóxico, tal y como se demuestra en
hepática y por la disminución de su catabolismo tubular renal. el caso de la prednisolona252.
El caso de los diuréticos es interesante. La resistencia a un
CONSECUENCIAS DE LA HIPOALBUMINEMIA diurético de asa, lo cual sucede a menudo en pacientes con sín
El deterioro de la función renal es la norma en los pacientes con drome nefrótico, puede deberse a un menor aporte del diurético
hipoalbuminemia nefrótica y suele manifestarse de dos formas. a su lugar de acción como consecuencia de la hipoalbumine
Una es la incapacidad del riñón para mantener la homeostasis mia. En artículos anecdóticos se sugiere que la administración
del sodio y agua. La otra es la pérdida de la capacidad de ultrafil de furosemida con cantidades pequeñas de albúmina (6-20 g)
tración intrínseca de las paredes capilares glomerulares, un puede potenciar la respuesta a la furosemida en los pacientes
fenómeno que conduce a su vez, a una disminución de la TFG244. nefróticos253. Estas observaciones no son concluyentes, ya que
Desde un punto de vista fisiológico, la TFG puede considerar en otros artículos no se demostraba una diferencia en la excre
se como el ritmo neto del flujo de agua a través de las paredes ción de furosemida intravenosa en la orina entre los pacientes
de los capilares en los penachos glomerulares del riñón. Está nefróticos y los controles normales254. Por otra parte, cantidades
determinada por el producto de la presión neta de la ultrafil excesivas de albúmina filtrada en el túbulo pueden unirse a la
tración y el coeficiente de ultrafiltración (Kf), que mide la capa furosemida y hacer que sea menos eficaz255.
cidad de ultrafiltración intrínseca, derivado del producto del La inhibición de la reabsorción fraccionada de cloro en
área de superficie de filtración disponible (s) y la permeabilidad el asa de Henle en animales mediante la administración de
hidráulica de la pared capilar glomerular (k). Al calcular la TFG furosemida se veía mitigada por la presencia de albúmina en
y sus determinantes en individuos humanos se ha demostrado el túbulo proximal, y la prevención de la unión de albúmina
que una TFG reducida en ciertos tipos de síndrome nefrótico a furosemida mediante warfarina y sulfisoxazol restablecía
(nefropatía membranosa y por cambios mínimos) es exclusi parcialmente la respuesta al diurético 255. Sin embargo, estos
vamente una consecuencia de una permeabilidad hidráulica hallazgos no se confirmaron en pacientes nefróticos a los que
notablemente disminuida245. En el síndrome nefrótico asociado se administraba sulfisoxazol, suscitando dudas acerca de la
a nefritis lúpica, GFS idiopática y nefropatía diabética, tanto la importancia de una cantidad excesiva de albúmina unida a
reducción del área de superficie disponible para la filtración furosemida en puntos tubulares activos en los casos de resis
como el deterioro de la permeabilidad hidráulica contribuyen tencia a los diuréticos256. Los mecanismos que provocan reten
al descenso del Kf246,247. ción de sodio, como un volumen sanguíneo arterial menos
La causa principal del deterioro de la permeabilidad hidráuli eficaz y la activación de factores neurohumorales, pueden ser
ca en los trastornos nefróticos es el ensanchamiento y pérdida de relativamente más importantes.
los procesos podocitarios epiteliales245. Estos cambios disminuyen En el síndrome nefrótico se pierden por la orina numerosas
la frecuencia de diafragmas de hendidura interpodocíticos a proteínas de unión257. En consecuencia, en los pacientes que
través de los cuales debe pasar el agua para acceder al espacio padecen esta enfermedad, los valores plasmáticos de muchos
de Bowman, incrementando de este modo la resistencia al flujo iones (hierro, cobre y zinc), vitaminas (metabolitos de la vita
de agua. El Kf bajo es compensado parcialmente por un incre mina D) y hormonas (hormonas tiroideas y esteroides) están
mento en la presión de ultrafiltración neta, el cual se debe en disminuidos, ya que desciende el valor de ligandos unidos a
gran parte a una disminución sustancial de la presión oncótica proteínas. Las pérdidas urinarias de estos ligandos pueden, en
capilar intraglomerular. El descenso de la TFG no es proporcio teoría, provocar su disminución, pero hay pocas pruebas clínicas
nal a la disminución del Kf. Esta elevación compensadora en la convincentes para dicha teoría, con la posible excepción de la
presión de ultrafiltración neta explica porqué no se observan vitamina D258. De hecho, una de las proteínas que se pierden en
constantemente valores bajos de TFGUN en todos los modelos la orina de los pacientes con síndrome nefrótico es la globulina
experimentales de nefrosis248. unida a colecalciferol (conocida también como proteína de
La baja capacidad de ultrafiltración inducida por la enferme unión a la vitamina D [DBP]), que es una proteína de 59-kDa que
dad glomerular y por la disminución de proteínas convierte a los se filtra fácilmente en los glomérulos nefróticos259. El 25-hidro
pacientes nefróticos en individuos particularmente vulnerables xicolecalciferol [25(OH)D3] circula como un complejo con la
a exacerbaciones agudas de la hipofiltración e insuficiencia DBP, de manera que en el síndrome nefrótico también hay una
renal249. Como la TFG predominante depende en gran medida pérdida urinaria de 25(OH)D3 asociada260. La administración
de la presión de ultrafiltración en presencia de un Kf bajo, cual por vía oral de colecalciferol marcado con H3 indicaba que la
quier maniobra que disminuya la presión de perfusión capilar semivida del 25(OH)D3 estaba disminuida y su excreción aumen
glomerular puede, por lo tanto, causar un descenso precipitado taba en el síndrome nefrótico261. No obstante, los pacientes con
de la TFG. La susceptibilidad de los pacientes nefróticos a sufrir síndrome nefrótico muestran, por lo general, valores plasmáticos
episodios de lesión renal aguda debe tenerse en mente a la hora bajos de 1,25-dihidroxicolecalciferol [1,25(OH)2 D3]260.
de recetar fármacos que puedan comprometer la presión de Aunque la hipocalcemia del síndrome nefrótico se atribuía
ultrafiltración, como diuréticos, inhibidores de la ciclooxigenasa antiguamente de manera exclusiva a la reducción del calcio unido
y ciclosporina. a proteínas debido a la hipoalbuminemia, se ha observado un sub
Una consecuencia adicional de la hipoalbuminemia es el grupo de pacientes en los que la hipocalcemia no es proporcional
potencial para que aumente la toxicidad farmacológica250. De a la hipoalbuminemia. Los valores séricos de calcio ionizado son
hecho, muchos fármacos están unidos a albúmina. La hipoal bajos en estos individuos262. En algunos se detecta un hiperpa
buminemia reduce el número de lugares de unión disponibles ratiroidismo secundario, incluso en ausencia de insuficiencia
y aumenta la proporción de fármaco libre circulante, pero en el renal, al igual que cambios en la histología ósea compatibles con
estado de equilibrio, este proceso se contrarresta por un meta una mezcla de osteomalacia y de osteítis fibrosa quística263. Sin
bolismo más rápido. Además, como la unión a proteínas puede embargo, no todos los investigadores han observado anomalías
potenciar la secreción tubular del fármaco, una disminución de en la homeostasis del calcio en el síndrome nefrótico264. Aún
no se ha determinado por qué un subgrupo de pacientes está

predispuesto a sufrir alteraciones en la homeostasis del calcio, de
la vitamina D y de la hormona paratiroidea, pero se ha sugerido
que podrían estar implicados factores como edad, duración de la
enfermedad, función renal, grado de proteinuria, concentración
sérica de albúmina y tratamiento con corticoides258.
Finalmente, la hipoalbuminemia puede desempeñar un papel
en la hiperagregación plaquetaria265. Como la albúmina normal
mente se une al ácido araquidónico, limitando de este modo su
conversión a tromboxano A2 por las plaquetas, la hipoalbuminemia
podría permitir que aumentase el metabolismo del araquidonato
plaquetario, con la consiguiente hiperreactividad plaquetaria265.
FORMACIÓN DE EDEMA
De las manifestaciones clínicas que determinan que los pacientes
con síndrome nefrótico soliciten atención médica, la formación
de edema es la más frecuente. Su aparición representa un incre
mento en el tamaño del compartimento del líquido intersticial.
Este se acumula más fácilmente en zonas dependientes, donde la
presión tisular es baja. De este modo, se manifiesta en forma de
edema periorbitario al despertarse por la mañana y como edema
pedio al final del día. Incluso cuando es generalizado y masivo,
una entidad conocida como anasarca, sigue siendo más notorio
en las extremidades inferiores. No es infrecuente que el estado de
anasarca se acompañe también de derrames importantes en los
espacios peritoneal, pleural y pericárdico. Los mecanismos respon
sables de la acumulación de líquido extravascular en los pacientes
nefróticos son complejos y no se conocen en su totalidad. Figura 53.9 Mecanismo de «relleno capilar» en la formación del
edema. La hipovolemia, secundaria a la disminución de la presión
oncótica del plasma, es el acontecimiento clave que le indica al riñón
DISMINUCIÓN DE LA PRESIÓN ONCÓTICA
que retenga el sodio y el agua filtrados. ADH, vasopresina; SRAA, sis-
DEL PLASMA tema renina-angiotensina-aldosterona.
Una presión oncótica baja como consecuencia de la hipoalbumi
nemia favorece el movimiento de agua desde el espacio intravas
cular al intersticial. En condiciones normales, la formación de presión oncótica coloide plasmática desencadena una cascada de
edema se ve obstaculizada por la expansión y la proliferación acontecimientos que le indican al riñón que retenga el sodio y
de los vasos linfáticos que aumentan su flujo, y mediante la el agua que filtra269. De este modo, la hipovolemia es el estímulo
reducción de la presión oncótica intersticial debido a la acumu aferente de una vía compleja de respuestas que están mediadas
lación de líquido libre de proteínas. Además, el incremento de por barorreceptores de baja y alta presiones en las aurículas,
la presión hidráulica en el intersticio debido a la acumulación de las arterias carótidas y la aorta que activan los sistemas nervioso
líquido disminuye el gradiente de presión transcapilar, reducien simpático y renina-angiotensina. Además, la hipovolemia favore
do aún más el trasudado de líquido plasmático hacia el espacio ce una secreción excesiva no osmótica de arginina vasopresina
intersticial. Sin embargo, no hay pruebas claras de alteraciones (AVP), la cual también contribuye a la retención renal de agua
en estos mecanismos de defensa normales contra la formación por los riñones269.
de edema en los pacientes nefróticos266. Por ejemplo, se han La respuesta homeostática de esta retención renal de sodio y
documentado cambios comparables en las presiones oncóticas agua que sirve para restablecer el volumen intravascular también
intersticial y plasmática durante las fases de recaída y remisión exacerba la hipoalbuminemia, manteniendo de este modo el
en pacientes con síndrome nefrótico266. Además, la conductivi trasudado de líquido plasmático en el interior del espacio inters
dad hidráulica capilar está elevada en estos individuos267, posi ticial. El hecho de que la retención de sal pueda ser la conse
blemente debida a la alteración del complejo macromolecular cuencia de una circulación con un llenado capilar insuficiente
intercelular entre las células endoteliales, lo cual potenciará es compatible con el hallazgo de que la inmersión en agua con
la capacidad de filtración capilar y puede dar lugar a la forma la cabeza hacia fuera, que es una maniobra que aumenta el
ción mantenida de edema268. Estas observaciones sugieren que volumen plasmático, va seguida de una respuesta natriurética y
la hipoalbuminemia propiamente dicha puede que no sea el diurética en algunos pacientes nefróticos270.
determinante fundamental de la intensidad de la formación de Este escenario mecanicista de la formación de edema en
edema, y que una serie de mecanismos intrarrenales puedan el síndrome nefrótico implicaría también un volumen plas
tener un papel contribuyente notorio. mático constantemente reducido 271, así como una elevación
de la actividad de la renina plasmática (ARP) 272 y un aumen
ALTERACIONES DEL VOLUMEN SANGUÍNEO to de los valores plasmáticos y urinarios de catecolaminas273. Sin
Según la visión tradicional, la disminución de la concentración embargo, en un estudio, solamente una minoría de pacientes
plasmática de albúmina reduce con el paso del tiempo la reten nefróticos tenía un volumen plasmático bajo273; de hecho, en
ción renal de sodio y agua en el síndrome nefrótico al provocar algunos trabajos publicados aproximadamente el 70% de los
hipovolemia, lo que se denomina mecanismo de relleno capilar pacientes tenían valores normales o incluso altos274. En algunos
insuficiente (fig. 53.9). De hecho, este descenso de volumen casos, el volumen plasmático era menor durante la fase de
plasmático efectivo como consecuencia de la disminución de la remisión que durante la fase aguda de la enfermedad273,274.
Sin embargo, han surgido aspectos metodológicos sobre la el intersticio y edema. Este mecanismo se ha ilustrado en un
determinación del volumen plasmático en pacientes nefróticos modelo unilateral de nefrosis inducida por PAN en ratas280. En
que pueden limitar la interpretación de los resultados de estos dicho modelo, en el que la concentración de albúmina en la
estudios275. circulación sistémica es normal, solamente el riñón proteinúrico
La medición de hormonas vasoactivas, que responden a un (no el contralateral intacto) retenía cantidades excesivas de
volumen plasmático bajo y que pueden adoptarse como marca sodio y agua. Este hallazgo indica que la retención anormal
dores alternativos del volumen intravascular, también documen de sodio por parte del riñón proteinúrico se produce por facto
taba que solamente el 50% de los pacientes nefróticos tienen una res intrarrenales, más que por factores circulantes o sistémicos.
ARP mayor de lo normal, así como valores plasmáticos y urinarios Estos resultados pueden explicarse en parte por una dis
de aldosterona mayores de los habituales 276. Además, el blo minución de la carga de sodio filtrada como consecuencia de
queo farmacológico del sistema renina-angiotensina-aldosterona la disminución de la TFG que suele acompañar a menudo a la
(SRAA) en los pacientes nefróticos con valores de ARP altos no proteinuria de rango nefrótico. Sin embargo, como la excreción
modifica la excreción de sodio277. Igualmente, los valores plas fraccionada de sodio es baja, parece que la reabsorción tubular
máticos de noradrenalina, AVP y péptido natriurético auricular potenciada del mismo es la causa predominante de su retención
(ANP) son casi normales, o varían de forma poco considerable278. en el síndrome nefrótico. El análisis del transporte de sodio
Las respuestas diurética y natriurética al plasma hiperoncótico en los diferentes segmentos tubulares en las ratas nefróticas
o a las infusiones de albúmina279, o la expansión del volumen ha identificado al conducto colector como el sitio principal
central mediante la inmersión en el agua con la cabeza fuera, de aumento de reabsorción de sodio280. La refractariedad a la
también varía ampliamente de un individuo a otro279. La prueba acción natriurética del ANP (que aumenta la excreción urinaria
de que la ARP aumenta a menudo tras la remisión del síndrome de sodio y agua) en estudios experimentales281 y clínicos282 apoya
nefrótico inducida con corticoides, en lugar de disminuir, cons la idea de que los segmentos distales de la nefrona sean proba
tituye un argumento adicional indirecto en contra del papel blemente la zona de retención para el sodio en el síndrome
clave de la hipovolemia en la formación de edema en la mayoría nefrótico. De hecho, el segmento medular interno del túbulo
de los pacientes nefróticos276. colector es el segmento tubular dotado con la mayor cantidad
de receptores para el ANP283.
MECANISMOS INTRARRENALES La observación decisiva fue que las respuestas natriurética
Alternativamente, la teoría del «sobrellenado» plantea la hipóte y diurética al extracto auricular infundido por vía intrave
sis de la existencia de un mecanismo dominante a través del cual nosa (desde ratas normales o nefróticas) o de ANP sintético
los riñones retienen sodio, independientemente del volumen eran significativamente menores en las ratas nefróticas que
plasmático circulante, dando lugar a hipervolemia (fig. 53.10)269. en las normales284. En un modelo de rata de glomerulopatía
El examen del paciente nefrótico que desarrolla edema durante unilateral, la menor respuesta natriurética y diurética al ANP
el consumo de una cantidad conocida de sodio pone de manifies quedaba confinada al riñón «nefrótico», en oposición al riñón
to un equilibrio positivo de sodio. Esto da lugar a un aumento normal contralateral, a pesar de un incremento comparable
del volumen sanguíneo, que al modificar las fuerzas de Starling de la TFG281. Además, tanto el aumento de la liberación de
a través de la pared capilar, conduce a la fuga de plasma hacia ANP endógeno durante la inmersión en agua como la infusión
Figura 53.10 Mecanismo de «sobrellenado» en la formación del edema. La retención renal anormal de sodio es la consecuencia de una
respuesta natriurética disminuida al péptido natriurético auricular (ANP) y de aumentos de la actividad del canal epitelial de sodio (ENaC) y
de la Na+/K+-ATPasa, y constituye el acontecimiento clave del proceso. La hipovolemia resultante altera las fuerzas de Starling a través de la
pared capilar a nivel tisular local, dando lugar a un edema por rebosamiento. GMPc, monofosfato de guanosina cíclico; SRAA, sistema renina-
angiotensina-aldosterona.
de ANP exógeno, no promovían una respuesta natriurética ticoides, con niveles plasmáticos bloqueados de aldosterona,
adecuada en los pacientes nefróticos282. la retención de sodio persistía incluso cuando se inhibía el
Tomados en conjunto, estos hallazgos apoyan el papel del reclutamiento del ENaC hacia la membrana apical 297. Por el
ANP en la retención intrarrenal de sodio en el síndrome contrario, aumentaba la actividad de transporte de la sodio-
nefrótico. Además, puede deducirse que las alteraciones en potasio-adenosina trifosfatasa (Na +-K +-ATPasa), la bomba
las propiedades intrínsecas del transporte en el túbulo colec de sodio ubicua localizada exclusivamente en la membrana
tor condicionan que este segmento no responda a la acción basolateral297. Estos hallazgos indican que el aumento de la
natriurética del ANP. actividad de la Na+-K+-ATPasa constituye la fuerza impulsora
En algunos estudios, el aumento de la actividad de los nervios que está detrás del incremento de la reabsorción de sodio
simpáticos eferentes se ha relacionado con la amortiguación de en el síndrome nefrótico, una observación confirmada por
la respuesta natriurética al ANP285. Pruebas más consistentes varios estudios en los túbulos colectores corticales de ratas
apuntan hacia un aumento de la actividad de la fosfodiesterasa nefróticas298.
en las células del túbulo colector en animales nefróticos, dando Como la bomba Na+-K+-ATPasa en la membrana basolateral
lugar a una degradación acelerada del guanosina-monofosfato promueve la entrada pasiva secundaria de sodio desde la luz a
cíclico (GMPc) producido normalmente, el cual es importante través de ENaC, la retención de sodio en el túbulo colector de
para la señalización intracelular después de la unión del ANP a las ratas nefróticas puede deberse a una hiperactividad coordi
sus receptores específicos286. nada de estos transportadores. Se ha propuesto un papel para
Con el descubrimiento de la corina, una serina-proteasa el túbulo proximal en la retención ávida de sodio del síndrome
transmembrana de 1.042 aminoácidos que convierte el pro- nefrótico basándose en la observación de que, en ratas nefró
ANP y el propéptido natriurético cerebral (pro-BNP) en sus ticas-ANP, el aumento de la reabsorción de sodio se asociaba a
formas activas, ANP y BNP287,288, se ha revisado la patogenia un desplazamiento de la isoforma 3 del intercambiador apical
de la formación de edema en el síndrome nefrótico. Además Na+-H+ (NHE3) desde un pool inactivo a otro activo299. El aumen
de localizarse inicialmente en el corazón287, se ha demostrado to en la actividad específica del NHE3 puede ser una respuesta a
que también se expresa corina en el tejido renal289. Mediante la mayor sobrecarga de albúmina presentada al túbulo proximal,
análisis inmunohistoquímico se ha documentado la localización como lo indica la correlación entre la exposición a la albúmina y
de corina y de ANP en el tejido renal289. Merece la pena señalar la mayor abundancia y actividad del NHE3 en células de riñones
que los riñones de ratones corina −/− mostraban cantidades de zarigüeya (células OKP)300.
más altas del canal epitelial β de sodio (ENaC), de fosfodies Una hipótesis adicional relativa a los mecanismos intra
terasa 5 (PDE5) y de proteína cinasa G II que los ratones de rrenales del edema nefrótico propone que la inflamación
tipo salvaje. La inducción de síndrome nefrótico mediante intersticial desempeña un papel importante en la patogenia
ANP o de glomerulonefritis mediante el anticuerpo anti-Thy1 de la retención primaria de sodio301. La generación de sus
inducía un aumento simultáneo del pro-ANP y un descenso del tancias vasoconstrictoras y la reducción de vasodilatadoras
ANP en el riñón, junto con valores inmunorreactivos renales en el intersticio, impulsada por el infiltrado de células infla
bajos de corina289,290. La regulación al alza de la PDE5 y de la matorias, puede dar lugar a una disminución del Kf y de la
cinasa G II condicionaba una reducción del GMPc en el túbulo TFGUN. Estos cambios hemodinámicos glomerulares, que
colector, y posteriormente, una mayor abundancia de ENaC, disminuyen la sobrecarga de sodio filtrada, se combinan con
tanto en el síndrome nefrótico como en la glomerulonefritis290. un incremento de su reabsorción tubular neta inducida por
Estos hallazgos sugieren que el déficit de corina podría estar mediadores liberados desde el infiltrado de células inflama
implicado en la retención primaria de sal en las enfermedades torias, conduciendo a la retención primaria de sodio, a un
glomerulares edematosas al disminuir el ANP producido local volumen intravascular de «sobrellenado» y a un aumento de
mente291. A este respecto, se ha mencionado una reducción de la presión hidrostática capilar. La disminución en la presión
los valores urinarios de corina en pacientes con enfermedad oncótica plasmática favorece de nuevo el movimiento de salida
renal crónica292. de líquido desde el compartimento vascular, amortiguando de
La regulación final de la reabsorción de sodio en el riñón este modo los cambios en el volumen sanguíneo inducidos por
tiene lugar en el túbulo colector a través de ENaC de baja la retención primaria de sodio. Sin embargo, en la mayoría
conductancia293 localizado en la membrana apical de las célu de los niños con síndrome nefrótico por cambios mínimos,
las principales. También hay pruebas de que la eliminación el infiltrado inflamatorio renal es mínimo o nulo. De este
proteolítica de un dominio inhibidor de la subunidad γ del modo, el edema nefrótico puede derivar de la combinación de
ENaC por la serina proteasa plasmina puede activar al ENaC 294. una retención primaria de sodio y un llenado arterial relativo
Se ha demostrado que la plasmina, presente en la orina de insuficiente. El predominio de uno u otro mecanismo quizás
ratas y en individuos con síndrome nefrótico, activa al ENaC dependa de la patogenia del síndrome nefrótico o del estadio
a través de este mecanismo295. Por otra parte, el activador del de la enfermedad.
plasminógeno tipo urocinasa presente en el riñón de la rata y Otro de los rasgos cardinales del síndrome nefrótico es un
en el hombre puede convertir el plasminógeno inactivo (que es manejo renal desequilibrado del agua. Se han documentado
filtrado por el riñón nefrótico) en plasmina, la forma activa295. defectos en la capacidad de dilución302 y de concentración302
En el modelo de rata de nefrosis por ANP, la amilorida aumen de la orina en pacientes nefróticos. La causa del defecto de
taba la excreción urinaria de sodio y disminuía el volumen de concentración se ha explorado en modelos experimentales
la ascitis. Este efecto se atribuía a la capacidad de la amilorida de síndrome nefrótico. La extensa regulación a la baja de la
para inhibir al ENaC y al activador del plasminógeno de tipo expresión de los canales de agua para acuaporinas 1, 2 y 3 en el
urocinasa, y reducir de este modo la cantidad de plasmina túbulo colector303 y del transportador de la urea304, así como un
activa presente295. descenso notorio en la abundancia de transportadores de Na+
El ENaC también está regulado por la aldosterona 293. En en la rama ascendente gruesa, representan una respuesta renal
modelos de síndrome nefrótico en ratas se ha mencionado adecuada a la expansión del volumen extracelular observada en
la activación del ENaC junto a la elevación de las concen el síndrome nefrótico, a pesar del incremento de vasopresina
traciones plasmáticas de aldosterona 296. No obstante, en la circulante, pero puede aparecer a expensas de una disminución
nefrosis inducida por puromicina en ratas tratadas con cor de la capacidad de concentración urinaria.
HIPERLIPIDEMIA asociada al síndrome nefrótico310. La actividad hepática de la

hidroximetilglutaril CoA reductasa está elevada, la cual que
En el síndrome nefrótico se producen cambios cuantitativos y constituye el paso limitador del ritmo para la síntesis hepática
cualitativos en el metabolismo de los lípidos y prácticamente de colesterol274. En general, los valores séricos de colesterol son
todos los lípidos y las fracciones de lipoproteínas plasmáticas inversamente proporcionales a los de albúmina 274, y normal
están elevadas305. Los valores sanguíneos de colesterol casi siem mente, los niveles de colesterol se normalizan con la remisión.
pre están aumentados, y siguen incrementándose en paralelo a Por el contrario, no parece que la síntesis de triglicéridos esté
la mayor gravedad del síndrome nefrótico305. Están aumentados aumentada.
el colesterol total y los ésteres del colesterol306. Los valores de los Se ha sugerido que la producción de lipoproteínas aumenta
triglicéridos son más variables, y en muchos pacientes no se ven en paralelo con la de albúmina, ya que comparten una vía
incrementados, salvo cuando el estado nefrótico es muy grave305. secretora común311. Esta hipótesis fue apoyada por estudios
Los valores plasmáticos de ácidos grasos libres están dentro que demostraban que la infusión de albúmina corregía par
de los límites normales, aunque una fracción más pequeña de cialmente la hiperlipidemia nefrótica. También se ha men
lo normal está unida a la albúmina plasmática305. Los niveles cionado que puede reducirse la secreción de apo B por parte
de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de densidad de hepatocitos cultivados elevando la presión oncótica del
intermedia (IDL) y de densidad baja (LDL) aumentan en las medio de cultivo.
fases más tempranas del síndrome nefrótico305,307; los datos sobre La mayor parte de los resultados siguen indicando que la dis
las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son menos claros. Los minución de la concentración extracelular de albúmina y/o la
valores plasmáticos de HDL suelen ser normales, pero pueden reducción de la presión oncótica extracelular regulan en cierto
disminuir debido a la excreción de HDL en la orina de pacientes modo la síntesis de apolipoproteínas y la lipogénesis por parte
con proteinuria masiva305. del hígado. Aunque la síntesis hepática de apolipoproteínas está
La composición de las moléculas de lipoproteínas también aumentada en el síndrome nefrótico, no todos los subtipos se
es anormal. En las VLDL, IDL y LDL, las cantidades de coles ven afectados con el mismo grado, y los mecanismos causantes
terol y de triglicéridos son mayores que en condiciones nor de una mayor síntesis también son diferentes. La secreción de
males. Además, en las moléculas de las lipoproteínas se ha apo A está aumentada aproximadamente seis veces311, mientras
descrito una alteración en el tipo específico y en la cantidad de que la síntesis de apo B y E está incrementada solamente dos
determinadas moléculas de apolipoproteína, con una menor veces, y la síntesis de apo C no está aumentada.
cantidad de apolipoproteína C (apo C), a pesar del incremento El ARNm de Apo A-I está aumentado a nivel transcripcional
en la apo B, apo C-II y apo E, y del aumento del cociente de en los hígados de ratas nefróticas y analbuminémicas312, lo que
apo C-III con respecto a apo C-II308. Estas anomalías regresan sugiere que la disminución de la presión oncótica del plasma o
a la normalidad con bastante rapidez cuando remite el sín de la concentración de albúmina es responsable del cambio en la
drome nefrótico. expresión génica de apo A-I. Aunque los valores plasmáticos de
apo B y E están aumentados en las ratas nefróticas y analbuminé
PATOGENIA DE LA HIPERLIPIDEMIA NEFRÓTICA micas, los cambios en los ritmos de transcripción son pequeños
Dos mecanismos contribuyen a la dislipidemia nefrótica: una o nulos. De este modo, si un aumento de las síntesis provoca la
producción excesiva y el deterioro del catabolismo/aclaramien elevación de estas apolipoproteínas en el plasma, los mecanismos
to de los lípidos y las lipoproteínas séricas (fig. 53.11). Exis implicados probablemente sean postranscripcionales, a nivel de
te un acuerdo general de que la síntesis hepática de lípidos y la translación o del procesamiento de la proteína, a diferencia
apolipoproteínas está aumentada y que el aclaramiento de los del mecanismo que afecta a la apo A-I.
quilomicrones y de las VLDL309 está disminuido. También se Además de un aumento de la síntesis, los estudios en animales
ha demostrado que la síntesis de colesterol aumenta tanto en y en seres humanos han determinado alteraciones en el catabolis
animales como en humanos en respuesta a la hipoalbuminemia mo de los lípidos en el síndrome nefrótico. El aclaramiento de
Figura 53.11 Fisiopatología de la hiperlipi-

demia nefrótica. Todas las anomalías del perfil
lipídico se originan a partir de alteraciones en las
lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipo
proteínas de muy baja densidad (VLDL), las
lipoproteínas de densidad alta (HDL) y el metabo
lismo del colesterol, así como por un aumento
de la síntesis de proteínas. CETP, proteína trans-
portadora de ésteres de colesterol; LCAT, lecitina-
colesterol acil transferasa.
los quilomicrones y de las VLDL estaba disminuido después del HDL. La proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP)
inicio de la proteinuria, pero era normal en ratas con analbu cataliza la transferencia de un núcleo rico en éster de colesterol
minemia hereditaria311,313, sugiriendo que las pérdidas urinarias de las HDL2 a las partículas restantes de las VLDL, creando
de una sustancia liporreguladora desempeña un papel en el LDL y aumentando por lo tanto el colesterol LDL a expensas
déficit de la lipólisis, y no la disminución de la concentración del colesterol HDL. La CETP está aumentada en el plasma de
de albúmina o de la presión oncótica. los pacientes nefróticos y guarda una correlación positiva con el
Una posible explicación para la eliminación defectuosa de colesterol VLDL y negativa con el colesterol HDL324.
las lipoproteínas es un descenso en la actividad de la lipopro La enzima lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT) cata
teína lipasa (LPL), la cual hidroliza a los triglicéridos en VLDL liza la esterificación del colesterol y su incorporación a par
y quilomicrones, liberando ácidos grasos libres. La actividad de tículas de HDL y favorece la conversión de HDL3 a HDL2. La
la LPL está disminuida en las ratas nefróticas, proporcionando observación de que las HDL3 están preservadas en el plasma
un mecanismo potencial para el retraso de la lipólisis311. En un de los pacientes nefróticos, aparentemente a expensas de las
estudio, el catabolismo de los quilomicrones en corazones ais HDL 2, sugiere que la reacción de la LCAT está disminuida
lados in vitro procedentes de ratas nefróticas estaba disminuido en el síndrome nefrótico 325. Sin embargo, un aumento de
y la reserva de LPL unida al endotelio vascular estaba reducida actividad de CETP también podría explicar este patrón de dis
aproximadamente en un 90%; la actividad de LPL no unida al tribución de las HDL, debido a que rápidamente puede haber
endotelio vascular y, por lo tanto, incapaz de interaccionar con un cambio en el núcleo de las HDL2 a partículas remanentes
lipoproteínas grandes, era normal313. Así pues, una reducción de VLDL, incrementando de este modo el flujo de colesterol
específica de LPL unida al endotelio vascular puede estar impli desde la superficie de las HDL nacientes hacia el núcleo de
cada en la disminución del catabolismo de los quilomicrones y las LDL. Además, las HDL maduras también transportan una
de las VLDL en el síndrome nefrótico. serie de apolipoproteínas que sirven como cofactores. Una
La relación entre la disminución de la actividad de LPL unida al de ellas es la Apo C-II, que es un activador endógeno de la
endotelio y el menor catabolismo de los quilomicrones y las VLDL actividad de la LPL. La Apo C-II es transportada normalmente
no está aclarada. El catabolismo de VLDL y quilomicrones por por las HDL 2 hasta las VLDL que se están formando y los
ratas analbuminémicas es normal, a pesar de haber una reducción quilomicrones. La Apo C-II puede perderse en la orina de
notable en la actividad de LPL liberable por heparina314. Asimismo, los pacientes nefróticos, ya sea en forma de proteína libre o
se ha mencionado que las HDL aisladas a partir de animales nor unida a HDL326. Por otra parte, en el síndrome nefrótico está
males corrigen la lipólisis defectuosa de las VLDL aisladas a partir aumentado un inhibidor de la Apo C-II, la Apo C-III, con
de ratas nefróticas, mientras que las HDL aisladas de animales la consiguiente disminución del cociente entre Apo C-II y
nefróticos pueden no ser funcionantes. De hecho, las HDL ais Apo C-III, y la actividad de la LPL también está reducida de
ladas de animales nefróticos son anormales desde el punto de vista forma significativa.
estructural315. De este modo, numerosos defectos independientes
en el catabolismo periférico de las lipoproteínas ricas en triglicéri CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA HIPERLIPIDEMIA
dos pueden ser responsables del retraso de la lipólisis. La consecuencia más importante de la hiperlipidemia es su
Los estudios en pacientes con síndrome nefrótico no han sido potencial para inducir enfermedades cardiovasculares. Los
tan detallados como en las ratas; sin embargo, al evaluar estudios cambios que ocurren en la composición de las lipoproteínas de
comparables, los dos grupos muestran trastornos similares en el la sangre en el síndrome nefrótico, la disminución de colesterol
metabolismo de los lípidos. El ritmo de recambio fraccionado de HDL2, un incremento relativo de colesterol HDL3 y un aumento
los triglicéridos está disminuido en los individuos nefróticos compa masivo del colesterol total, observado fundamentalmente en
rado con los controles, y la semivida de los triglicéridos en las VLDL las fracciones LDL, IDL y VLDL 307, es probable que eleven
está prolongada de 4 a 11 horas316. No solo está reducido el catabo del riesgo de enfermedad ateroesclerótica. No obstante, la
lismo de VLDL, sino que, además, la curva de concentración frente presencia de factores de riesgo adicionales para aterosclerosis
al tiempo muestra una configuración inusual, presumiblemente en los pacientes nefróticos, y en particular la hipertensión,
como resultado de un retraso en la conversión de VLDL a LDL317. hipercoagulabilidad y la insuficiencia renal crónica, hacen difí
Se ha sugerido que el retraso en la lipólisis en los seres huma cil determinar la contribución individual de la hiperlipidemia
nos, al igual que en las ratas, se deba a una disminución de la al aumento de riesgo.
actividad de LPL. El apoyo de esta hipótesis procede del hallazgo Dada la historia natural de la ateroesclerosis, podría prede
de que la actividad de LPL está disminuida en los niños con cirse que el paciente con una variante de síndrome nefrótico
síndrome nefrótico y aumenta después de la remisión. Además, prolongada en el tiempo es el que tiene el riesgo más elevado de
existe una fuerte correlación inversa entre la actividad de LPL y fallecer a causa de una enfermedad cardiovascular prematura327.
la concentración de triglicéridos en la fracción VLDL318, aunque Se ha observado una ateroesclerosis acelerada en pacientes con
no todos los investigadores mencionan una disminución de la proteinuria e hiperlipidemia, y en algunos estudios se ha aso
actividad de LPL en los pacientes nefróticos319. ciado a una incidencia fuertemente aumentada de enfermedad
También se ha demostrado que el catabolismo de las LDL cardiovascular y de ictus327. En un estudio se mencionaba que la
puede ser normal o estar disminuido320 en pacientes con sín incidencia de cardiopatía isquémica en los pacientes nefróticos
drome nefrótico, y solamente reducido marginalmente en se multiplicaba por 85328. En otro análisis retrospectivo de 142 pa
ratas nefróticas321. En algunos estudios clínicos se ha observado cientes con una proteinuria mayor de 3,5 g/día se observó
una disminución del aclaramiento de las LDL mediado por el que el riesgo relativo de infarto de miocardio era de 5,5; y que el
receptor322, lo cual podría justificar en parte las elevaciones en riesgo de muerte por causa cardíaca era de 2,8 si se comparaba
las LDL. Se ha formulado la hipótesis de un defecto en la trans con controles de la misma edad y sexo327.
lación del receptor de las LDL o un mayor recambio del receptor Una serie de estudios han apuntado hacia un papel potencial
proteico, ya que en ratas nefróticas se observó un ARNm normal de la hiperlipidemia en la progresión de la enfermedad renal
del receptor de las LDL, a pesar de haber una reducción notoria crónica. Se ha propuesto que las lipoproteínas filtradas podrían
en la expresión de la proteína de su receptor en el hígado323. acumularse en el mesangio y promover la esclerosis329. En ani
El síndrome nefrótico también se asocia a anomalías en la males se ha demostrado que las dietas ricas en grasa inducen
actividad de enzimas necesarias para una función eficaz de las esclerosis focal y la magnitud de la afectación glomerular guarda
Figura 53.12 Mecanismos en la fisiopato-

logía de la hipercoagulabilidad en el síndro-
me nefrótico. Entre las numerosas anomalías
que contribuyen a la hipercoagulabilidad en
el síndrome nefrótico están las alteraciones
en los niveles y en la actividad de factores en
las cascadas de la coagulación intrínseca y
extrínseca, en los niveles de componentes
antitrombóticos y fibrinolíticos del plasma, en
el recuento y la función de las plaquetas y
relación con el colesterol sérico; en la rata obesa Zucker, la implicadas en la coagulación y la fibrinólisis. En la figura 53.12 se
esclerosis focal guarda relación con la hiperlipidemia y puede resumen las numerosas anomalías de la coagulación que ocurren
aminorarse con fármacos hipolipemiantes330. De forma similar, se en el síndrome nefrótico. Pueden producirse alteraciones en las
ha detectado colesterol libre y esterificado en los glomérulos de concentraciones de prácticamente cualquiera de los factores
ratas nefróticas, y se ha observado una correlación estrecha entre de la coagulación, como los zimógenos (factores II, V, VII, IX,
los valores plasmáticos de colesterol y el número de lesiones X, XI y XII), cofactores (factores V y VIII) y el fibrinógeno335.
glomerulares esclerosantes331. Entre las proteínas plasmáticas perdidas por la orina en estos
Aún no se ha determinado si la hiperlipidemia desempeña casos están los factores IX, X y XII, cuyas concentraciones dis
también un papel en la progresión de la enfermedad renal minuyen debido a que el incremento en los ritmos de síntesis es
crónica en el síndrome nefrótico en humanos. No existe nin insuficiente335. Por el contrario, se acumulan proteínas de pesos
guna indicación específica para tratar las anomalías cualitativas moleculares más altos, como los factores V y VIII y el fibrinógeno
que caracterizan al trastorno lipídico del síndrome nefrótico, debido a un aumento de la síntesis334. Los valores del factor VIII
pero si se prevé que la duración de la hiperlipidemia va a ser normalmente se duplican o se triplican334. Sin embargo, como
prolongada, lo prudente es iniciar tratamiento. La terapia el factor VIII también es un reactante de fase aguda, sus niveles
de los pacientes nefróticos con inhibidores de la ECA332 dis elevados pueden ser un epifenómeno, más que un factor causal
minuye la proteinuria y los valores sanguíneos de lípidos, en el desarrollo de la trombosis venosa.
incluso aunque no aumente la concentración plasmática de Hay una correlación inversa entre los valores séricos de albú
albúmina. El declive de los valores sanguíneos de lípidos abarca mina y de fibrinógeno en el síndrome nefrótico336. Las eleva
a una disminución del colesterol total, de las lipoproteínas ciones del fibrinógeno en el plasma probablemente se deban
y del colesterol VLDL y LDL, así como de las actividades de a un aumento de la síntesis hepática, ya que el catabolismo es
CETP y LCAT333. normal337. La hiperfibrinogenemia puede contribuir al estado
En pacientes con síndrome nefrótico es prudente restringir el procoagulante al proporcionar más sustrato para la formación
colesterol y las grasas saturadas en la dieta. Aún se desconocen de fibrina y al promover la hiperagregación plaquetaria, al incre
los efectos a largo plazo de los suplementos dietéticos con aceite mentar la viscosidad sanguínea y la agregación de los eritrocitos.
de pescado (rico en ácidos grasos omega-3 poliinsaturados), No obstante, puede producirse también un mayor depósito de
y no pueden recomendarse como tratamiento estándar, salvo fibrina como consecuencia del aumento de la formación de
en el contexto de un estudio de investigación controlado. Si trombina antes valores más elevados de los factores V y VIII338.
la reducción de la proteinuria y la restricción de grasa en la Los pacientes nefróticos muestran anomalías en los inhibidores
dieta no logran reducir eficazmente la hiperlipidemia, puede de la coagulación endógenos, como la antitrombina III, la cual
emplearse una amplia variedad de fármacos hipolipemiantes, es deficiente en el 40% al 80% de los pacientes339. Los valores
como los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A plasmáticos de antitrombina III guardan una relación negativa
reductasa, antioxidantes y derivados del ácido fíbrico. con la proteinuria y positiva con los valores séricos de albúmina
debido a las pérdidas urinarias de este factor339. El déficit de
antitrombina III se ha asociado a valores séricos de albúmina
HIPERCOAGULABILIDAD
menores de 2,0 g/dl340 y guarda relación con la trombosis venosa
La pérdida urinaria de algunas de las proteínas implicadas en la profunda (TVP) y con la embolia pulmonar en algunos estu
cascada de la coagulación y el aumento adaptativo de la síntesis dios340, pero no en otros341.
de otras puede inducir un estado de hipercoagulabilidad334. Pueden aparecer también alteraciones en otros anticoagulantes
Aunque se han mencionado casos de trombosis arterial, es la endógenos, pero los hallazgos son contradictorios. Aunque los va
trombosis venosa la que ocurre con una incidencia particular lores plasmáticos de la proteína S total están aumentados, los
mente elevada en los individuos nefróticos335. niveles de la fracción activa libre están reducidos como conse
cuencia de las pérdidas urinarias, justificando el descenso de la
PATOGENIA DE LA HIPERCOAGULABILIDAD actividad de este inhibidor de la coagulación342. Los resultados
En el síndrome nefrótico hay una amplia variedad de alteraciones para la proteína C han sido contradictorios342. Los valores del
en la síntesis, el recambio y las pérdidas urinarias de proteínas inhibidor del factor tisular de la vía extrínseca (TFPI) estaban
aumentados en un estudio en pacientes con síndrome nefrótico, si de complicaciones trombóticas en la glomerulonefritis mem
bien este inhibidor tiene un peso molecular relativamente bajo343. branosa. La identificación de inmunocomplejos circulantes
Dos factores adicionales que pueden predisponer a trombosis en los pacientes con esta glomerulopatía con trombosis de
son el aumento en el nivel sérico del inhibidor de la fibrinólisis la vena renal, pero no en aquellos sin trombosis, apoya esta
activado por trombina (TAFI) y la disminución de proteína Z344. posibilidad335. También se ha sugerido que el uso de esteroides
Diversos factores pueden conducir a una reducción en la predispone a los pacientes a sufrir complicaciones tromboem
fibrinólisis inducida por plasmina en el síndrome nefrótico; bólicas335, pero otros trabajos han mencionado también una
gran parte del trabajo se ha centrado en el plasminógeno, el incidencia alta de complicaciones tromboembólicas en ausencia
precursor de la plasmina, y en dos reguladores fundamentales de de terapia esteroidea353.
la formación de plasmina, que son el inhibidor del activador del De este modo, las anomalías en cualquiera de los pasos que
plasminógeno-1 (PAI-1) y el activador tisular del plasminógeno promueven la coagulación —la activación y la finalización
(t-PA). En varios estudios se observó una disminución de los de la cascada de la coagulación, la fibrinólisis y la activación y
valores de plasminógeno en el síndrome nefrótico que guardaba la agregación plaquetarias—, pueden contribuir al estado
relación con la magnitud de la proteinuria345. Además, se ha de hipercoagulabilidad observado en el síndrome nefrótico.
postulado que la propia hipoalbuminemia afecta de un modo Aún está por definir el papel específico de cada una de estas
negativo a la fibrinólisis. La albúmina es un cofactor para la alteraciones.
unión del plasminógeno a fibrina y su interacción con t-PA.
Un estudio demostró la supresión de la actividad fibrinolítica CONSECUENCIAS CLÍNICAS
glomerular en el síndrome nefrótico, ya que los valores de PAI-1 DE LA HIPERCOAGULABILIDAD
se multiplicaban por seis, pero no así los de t-PA, en pacientes Los episodios tromboembólicos son complicaciones graves del
con glomerulopatía membranosa, comparado con los valores síndrome nefrótico. La localización más frecuente de la trom
de los controles346. bosis es la vena renal. Estudios prospectivos y retrospectivos han
El mantenimiento de la hemostasia implica también la forma demostrado que la incidencia de trombosis de la vena renal
ción de tapones plaquetarios mediante la activación y agregación (TVR) en el síndrome nefrótico oscila entre el 5% y el 62%335.
de las plaquetas. Estudios que han examinado anomalías plaque El síndrome nefrótico se asocia a TVR, independientemente de
tarias han sugerido un papel para un aumento de la interacción cuál sea la enfermedad subyacente. En estudios observacionales
de la pared vascular con la plaqueta y para la agregación pla se evaluaron a pacientes sometidos a flebografía renal354,355. En
quetaria en el desarrollo de tromboembolismo en el síndrome ellos se demostraba que la prevalencia de TVR es máxima en
nefrótico. La trombocitosis, la disminución de la capacidad de aquellos con nefropatía membranosa, con un promedio del 37%.
deformación de los eritrocitos y el aumento del valor del factor Sin embargo, el riesgo sigue siendo clínicamente importante en
von Willebrand favorecen el transporte de plaquetas hacia la otras glomerulopatías primarias, y en particular en la glomerulo
pared vascular y el aumento de la adhesión plaquetaria347, y estos nefritis membranoproliferativa y en la enfermedad por cambios
tres elementos se observan en el síndrome nefrótico. mínimos. Además, el riesgo de desarrollarla puede haberse
Los estudios in vitro han demostrado una mayor agregación infravalorado en estos estudios en gran parte transversales, ya
plaquetaria en los pacientes nefróticos347. Aparte de un estado que la complicación puede haber aparecido posteriormente
de hiperagregación, marcadores de activación plaquetaria, como en aquellos que inicialmente no la presentaban. En el estudio
los valores de P-selectina plasmática y las plaquetas circulantes prospectivo a mayor escala, en el que se valoraba la TVR en 151 pa
positivas para CD62P, eran más altos en pacientes nefróticos que cientes con síndrome nefrótico, la incidencia acumulada fue
en controles sanos. El aumento de la expresión de CD62P se del 22%354.
observó en pacientes pediátricos durante episodios nefróticos, La TVR se manifiesta clínicamente de dos formas354, agu
pero no en remisión348. da y crónica. En el caso de la presentación aguda suele ser
La hiperagregación plaquetaria se asocia a hipoalbuminemia, unilateral y se caracteriza por dolor agudo o a la palpación
hipercolesterolemia e hiperfibrinogenemia348. La hipoalbu en el flanco, hematuria macroscópica y cierto deterioro de la
minemia se debe a una mayor disponibilidad de ácido araqui función renal. Si es crónica suele ser asintomática y aparece
dónico unido normalmente a la albúmina, lo cual conduce a en personas de edad avanzada. La flebografía renal selectiva
una mayor formación de tromboxano A2 en las plaquetas, que es la prueba de referencia para establecer el diagnóstico, y
promueve su agregación349. Las elevaciones de colesterol LDL la presencia de venas colaterales establece la cronicidad. Sin
pueden incrementar la agregación plaquetaria, tal y como lo embargo, esta prueba es un método invasivo que se asocia a
sugiere la observación de que la terapia hipolipemiante revierte complicaciones, como embolia pulmonar secundaria al des
la hiperagregación plaquetaria espontánea observada en dichos prendimiento de un coágulo, perforación de la vena cava
pacientes350. Sin embargo, ese efecto no se ha demostrado de inferior y lesión renal aguda inducida por el contraste356. Por
forma concluyente en la población general351. consiguiente, se prefieren pruebas diagnósticas no invasivas,
Las observaciones sugieren hasta la fecha que la activación como la pielografía intravenosa, la tomografía computarizada
y agregación plaquetarias pueden desempeñar un papel en el y la resonancia magnética356. No obstante, se necesitan más
aumento del riesgo de tromboembolismo en los pacientes con estudios, ya que aún no se ha comprobado la utilidad de estas
síndrome nefrótico. Sin embargo, los intentos por relacionar últimas técnicas para el diagnóstico o la exclusión de TVR
las pruebas funcionales in vitro con episodios tromboembólicos aguda. El rendimiento de la ecografía Doppler parece ser
clínicamente manifiestos han arrojado resultados contradicto inferior al de la flebografía renal para establecer el diagnóstico
rios341. Otros rasgos clínicos del estado nefrótico, como la dis de TVR, y según los datos vigentes no puede recomendarse en
minución del volumen intravascular y la exposición a esteroides, la actualidad357.
también contribuyen a la hipercoagulabilidad. El aumento de la Los primeros datos sobre el pronóstico de los pacientes con
viscosidad sanguínea se asocia a hemoconcentración y es poten TVR sugerían resultados deprimentes. Más tarde quedó claro
ciado por el uso de diuréticos352 y por la hiperfibrinogenemia334. que, en presencia de un tratamiento anticoagulante, la TVR
La naturaleza de la lesión inmunológica subyacente también crónica asintomática es benigna 354. También aparece en las
puede tener su papel y ser responsable de la predilección de la extremidades inferiores y puede ocurrir de forma aislada hasta
trombosis por la vena renal, así como de la mayor incidencia en el 15% de los pacientes355 o asociada a TVR354.
La embolia pulmonar puede ser la complicación de la TVP SUSCEPTIBILIDAD A INFECCIONES

de las extremidades inferiores, de la vena cava inferior o de
la TVR. En una serie de casos de 151 pacientes con síndrome La pérdida de una carga alta de las proteínas filtradas a través de
nefrótico354, de los que 94 se sometieron a una gammagrafía la excreción urinaria y el catabolismo tubular361, así como una
pulmonar de ventilación-perfusión, la embolia pulmonar sinto disminución de la síntesis362, pueden dar lugar a deficiencias
mática se observó en el 25% de los que tenían TVR aguda y en simultáneas de IgG y de componentes de la vía alternativa del
el 20% de los de trombosis crónica. La incidencia de embolia complemento, como el factor B. De hecho, los pacientes con
pulmonar asintomática fue del 12,8%. Tanto en estudios pros síndrome nefrótico muestran valores séricos bajos de varias
pectivos como retrospectivos, la incidencia de complicaciones subclases de IgG. Además, los niveles de IgA están disminuidos
tromboembólicas diferentes de la TVR osciló entre el 8% y el en el síndrome nefrótico, mientras que el valor de IgM suele
44%, con un promedio de incidencia del 20%335. estar aumentado, sobre todo en pacientes con enfermedad por
Numerosos estudios clínicos han demostrado una asociación cambios mínimos y una función renal normal363. Asimismo, está
entre hipoalbuminemia y tromboembolismo venoso, pero los descrito en el síndrome nefrótico que existe una inmunidad
valores séricos de albúmina en pacientes con y sin incidentes celular defectuosa364,365, con una disminución en el número
tromboembólicos no diferían significativamente354. Estos datos total de linfocitos T circulantes y una respuesta blastogénica
sugieren que la hipoalbuminemia se asocia al desarrollo de com amortiguada por los linfocitos a los mitógenos concanavalina A
plicaciones tromboembólicas en pacientes nefróticos, pero no y fitohemaglutinina.
constituye un requisito para ellas. Los defectos en la inmunidad humoral y celular condi
Los patrones de trombosis son notablemente diferentes cionan que el paciente nefrótico sea sumamente sensible a
entre niños y adultos. Las complicaciones tromboembólicas padecer infecciones 366. Entre los microorganismos que se
en los niños, a pesar de tener una incidencia más baja (1,8 a detectan con mayor frecuencia están Streptococcus pneumoniae
5%)358, suelen ser más graves y la mitad de los niños padece y Escherichia coli. Aunque dicha susceptibilidad a la infección
una trombosis arterial que puede ocasionar problemas clínicos, es generalizada, parece haber una vulnerabilidad particular
como hemiplejia persistente, infarto mesentérico y oclusión a la infección local en las zonas donde se forma edema. Las
periférica que obliga a la amputación358. La trombosis arterial grietas en la piel causadas por el edema y la malnutrición
en adultos es mucho menos frecuente que la venosa, pero es pueden predisponer a que los pacientes nefróticos sufran
una complicación seria que ocasiona una morbilidad impor celulitis274. Se han descrito casos de peritonitis en pacientes
tante. En una serie de casos se describió a 43 pacientes con con ascitis366. También ocurrió en aproximadamente el 6% de
síndrome nefrótico que padecían tromboembolismo arterial los niños con síndrome nefrótico, que sufrieron uno o más
a nivel aórtico, renal, femoral, mesentérico, cerebral o bra episodios de infección366.
quial 353. En un estudio retrospectivo se ha mencionado un La susceptibilidad inusual de los niños a infecciones por
aumento del riesgo para incidentes coronarios en los pacientes microorganismos encapsulados se asocia a pérdidas urinarias
con síndrome nefrótico327. de componentes de la vía alternativa del complemento, y en par
El tratamiento del tromboembolismo venoso en pacientes ticular al factor B, o al C3 proactivador y el D, que son esenciales
nefróticos es similar al que se realiza en la población gene para la destrucción de las bacterias encapsuladas en ausencia
ral. La terapia de primera línea consiste en anticoagulación de anticuerpos específicos361. La capacidad para opsonizar a las
convencional con heparina de bajo peso molecular y anta bacterias encapsuladas puede restablecerse hasta la normalidad
gonistas de la vitamina K por vía oral335. Cuando se instaura añadiendo factor B puro al suero nefrótico361. La fungemia
el tratamiento en los estadios iniciales de una TVR aguda, se secundaria a Candida lusitaniae también se ha mencionado en
ha demostrado una mejoría significativa de la función renal lactantes prematuros de bajo peso al nacer con síndrome nefró
y de otros síntomas de la trombosis 354. Los antagonistas de tico congénito367.
la vitamina K por vía oral suelen mantenerse mientras dure Los nuevos y potentes antibióticos han contribuido a dis
la proteinuria en rango nefrótico 359, ya que la TVR puede minuir considerablemente la incidencia de infecciones mor
recidivar en el contexto de una nefrosis mantenida después tales en el síndrome nefrótico. Sin embargo, se recomien
de suspender el tratamiento anticoagulante. Las heparinas de dan medidas profilácticas, como la vacuna neumocócica, en
bajo peso molecular tienen un perfil de seguridad razonable, adultos con niveles de inmunoglobulinas gravemente des
pero deberían utilizarse con precaución en pacientes con insu cendidos y en niños nefróticos de más de 2 años de edad,
ficiencia renal, debido a una actividad anticoagulante excesiva especialmente cuando no se prevé una remisión precoz del
y al mayor riesgo de sangrado secundario a la acumulación síndrome nefrótico368.
del fármaco360.
Existe cierta controversia relativa a la utilidad del tratamiento La bibliografía completa está disponible en ExpertConsult.com.
anticoagulante profiláctico en pacientes con síndrome nefrótico

sin TVR. El beneficio potencial de la anticoagulación profiláctica BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA
en pacientes con glomerulopatía membranosa se ha documenta 1. Haraldsson B, Nystrom J, Deen WM: Properties of the glomerular
do mediante el uso de una metodología de análisis de decisión336. barrier and mechanisms of proteinuria, Physiol Rev 88:451-487,
En las series publicadas sin sujetos control se demuestra una 2008.
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bajas de TVR y de embolia pulmonar en aquellos que reciben Nephrol Hypertens 18:331-335, 2009.
dicho tratamiento. La anticoagulación profiláctica está justifica 6. Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi G, et al: Automatic generation
da siempre que el paciente presente una proteinuria en rango of glomerular capillary topological organization, Microvasc Res
nefrótico, un valor de albúmina menor de 2 g/d, o ambos. En los 62:346-354, 2001.
10. Deen WM, Bridges CR, Brenner BM: Biophysical basis of glomeru
pacientes con otras enfermedades de base podría aplicarse una lar permselectivity, J Membr Biol 71:1-10, 1983.
estrategia más prudente, iniciando la anticoagulación profilácti 11. Neal CR, Crook H, Bell E, et al: Three-dimensional reconstruction
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Mecanismos y Consecuencias de La Proteinuria: Norberto Perico - Andrea Remuzzi - Giuseppe Remuzzi

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53 Mecanismos

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

MECANISMOS DE LA PROTEINURIA, 1780 Daño tubular, 1790

de que existen varios estudios experimentales y clínicos que están

1780 © 2018. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

proteínas aniónicas circulantes, como la albúmina. Así pues,

su tamaño están basados en la suposición de que los poros que

Modelos en función de la carga eléctrica

efecto modesto sobre el valor de la Vmáx. necesario para encajar

ción de albúmina en el filtrado ejerce efectos aditivos importantes.

PROTEINURIA DE ORIGEN GLOMERULAR

Avances importantes en el campo de la visualización directa

no es una causa suficiente, ya que su tasa de síntesis en el hígado

no se ha determinado por qué un subgrupo de pacientes está

HIPERLIPIDEMIA asociada al síndrome nefrótico310. La actividad hepática de la

Figura 53.11 Fisiopatología de la hiperlipi-

Figura 53.12 Mecanismos en la fisiopato-

La embolia pulmonar puede ser la complicación de la TVP SUSCEPTIBILIDAD A INFECCIONES

anticoagulante profiláctico en pacientes con síndrome nefrótico

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