14BB

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna.
Capítulo 14 : Bloqueantes beta adrenérgicos

Actualización 2006
CAPITULO 14
BLOQUEANTES BETA-ADRENÉRGICOS EN LA
INSUFICIENCIA CARDIACA
El uso de los beta bloqueantes (BB) adrenérgicos en el tratamiento de la IC es actualmente

casi obligado, después de haber vencido grandes oposiciones vinculadas al antiguo concepto de
que eran perjudiciales en la disfunción cardiaca, por sus efectos depresores de la contractilidad.
Además hasta hace dos décadas se pensaba que el principal mecanismo fisiopatológico operante
en la IC era la perturbación hemodinámica; luego irrumpió el concepto de que la hiperactividad
simpática continua a través del tiempo es el eje fisiopatológico del síndrome y un poderoso
determinante de la severidad y progresión de la enfermedad[1-5]. (Ver Capítulos 2 y 3).
Fundamentos para el uso de BB en la IC

La estimulación simpática aumentada y sostenida es perjudicial para el corazón a través de
distintos mecanismos, que Metra y col[2] han reunido en el Cuadro14-1
La sobreactivación simpática como eje fisiopatológico queda puesta de manifiesto por[3,5]: 1) La
respuesta clínica aparentemente favorable a
Cuadro 14-1. Mecanismos relacionados con activación del SNS, en
los BB administrados a largo plazo en la progresión de la IC, según Metra[2].
1) Anormal transducción de la señal β-adrenérgica
pacientes con miocardiopatía dilatada (MD); Reducción de la capacidad funcional máxima
Protección miocárdica por estimulación adrenérgica
2) La evidencia de que el corazón humano 2) Inducción de taquiarritmias
3) Aumento de secreción de renina
4) Taquicardia
tiene regulación hacia abajo de los Isquemia subendocárdica
Reducción tiempo de llenado diastólico
receptores beta-adrenérgicos (βAR) Efecto inotrópico negativo
5) Cambios en el metabolismo cardiaco
indicando exposición excesiva a la nor- Aumento captación Ac. Grasos→ eficiencia miocárdica ↓
Aumento glucólisis anaeróbica
adrenalina (N-A) y 3) La demostración que Desensibilización al Ca++ de miofibrillas por acidosis
6) Remodelamiento ventricular y miocárdico
los niveles de N-A se encuentran Hipertrofia miocárdica
Hiperplasia de fibroblastos
aumentados en el seno coronario en los 7) Aceleración de muerte celular
Necrosis (isquemia subendocárdica, efectos tóxicos)
Apoptosis
enfermos con IC, mostrando incremento a 8) Alteración en expresión de genes
Reaparición de genes fetales
nivel del intersticio miocárdico. Cambios de las isoformas de miosina de cadena pesada
Es en el corazón que se produce el incremento del comando adrenérgico y no a través de una

hiperactividad nerviosa simpática generalizada. El volcado de N-A en los músculos y en el riñón es
normal en la IC leve o moderada. O sea que hay una activación preferencial del sistema simpático
cardiaco[6].
[7-10]
Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en la IC , se observa disminución de las
respuestas cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la gran desorganización del
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 14 : Bloqueantes beta adrenérgicos
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sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardiaca: la actividad

vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no funcionan adecuadamente
en los pacientes con IC; estos muestran luego de la inyección de atropina un menor acortamiento
del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay disminución de la
variabilidad de R-R en los pacientes en reposo. (Ver Capítulos 3 y 10)
En la IC hay una significativa correlacion entre la actividad crónicamente incrementada del SNS
y mal pronóstico[11-14]; esa hiperactividad es inicialmente una respuesta compensadora, pero
mantenida en el tiempo resulta perjudicial. La activación crónica del SNS lleva a una disminución
de la sensibilidad de los receptores adrenérgicos (regulación hacia abajo de los receptores),
contribuyendo a si a la disminución de la contractilidad. Además, como señalan Nienaber y col.[15],
se empeora la deformación estructural cardiaca.
El bloqueo beta-adrenérgico de los receptores de catecolaminas, incrementadas por la
activación del SNS, reduce la progresión de la IC y la susceptibilidad las arritmias en la IC,
logrando así mejorar la sobrevida[16-18].
En la IC se observa alteración de la función autonómica, presentándose disminución de la
modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC)[19]. La VFC
reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitorios de mala evolución. Hay además
respuestas paradojales a ciertos estímulos, tal como sucede al descender la presión por succión
en la parte inferior del cuerpo (que disminuye el volumen sanguíneo), obteniéndose vasodilatación
en vez de vasoconstricción.
Los pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles subnormales de tráfico nervioso
vagal como lo prueba el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la
menor variabilidad de la FC.
En la IC existe disminución de la contractilidad por alteraciones miocíticas. La atenuación o
ausencia del fenómeno de Bowditch (fenómeno de la escalera) en la IC se explica por una
disminución de la sensibilidad al Ca++ de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de acción o
por mal manejo del ión. Así se pone de manifiesto la importancia del manejo del Ca++ por el
Retículo Sarcoplásmico (Ver Capítulos 3 y 8). Por ejemplo en casos severos el efecto Bowditch
está ausente o hasta puede estar invertido, observándose disminución de la contractilidad cuando
la frecuencia cardíaca (FC) es mas alta.
El inotropismo disminuido en la IC se vincula con distintas alteraciones en la vía de
transducción β-adrenérgica, que llevan a perturbación del “ciclo” de calcio. Hay una merma en la
densidad de los receptores beta-adrenérgicos (βAR) miocárdicos, probablemente por una
disminución de la expresión del gen del βAR. Los receptores beta forman parte del sistema de la
adenilciclasa. En la IC está aumentada la presencia de proteína Gi (G inhibidora) - a
consecuencia de activación del receptor muscarínico - que inhibe la actividad de la adenilciclasa,.
Como resultado habría una disminución del AMPc y de la actividad de la PKA (ProteínKinasa
A)[12,20], encargada ésta de fosforilar canales L de calcio, ryanodínicos[21] y al fosfolamban.
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En investigaciones de Reiken y col.[23,24] se ha visto que los bloqueantes beta logran normalizar
el funcionamiento del complejo RyR2 y la función de los canales, por lo cual se produciría
reversión de la remodelación ventricular, explicando la participación perjudicial de la actividad
beta-adrenérgica como contrapartida.
El sistema de βAR está alterado en la IC. Al haber disminución de la cantidad y sensibilidad de
los receptores β1(o sea regulación hacia abajo de los mismos),- por actividad de la quinasa del
receptor beta-adrenérgico (bARK), la respuesta está disminuida. La cuantía de la regulación hacia
abajo de los receptores se relaciona con la severidad del proceso, habiéndose interpretado
tradicionalmente a este fenómeno como perjudicial para la comprometida función del corazón
insuficiente, por lo cual se supuso en su momento que la restitución de la respuesta del receptor β1
podía ser una estrategia adecuada para mejorar el desempeño cardiaco. Sin embargo
actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulación sostenida o
la mayor expresión de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuación de la IC, mientras que
el bloqueo de los βARs mejora la sobrevida en la IC. La disminución de respuesta de los
receptores β1 es entonces un mecanismo protector.
Cuando hay expresión en exceso de la subunidad α de la proteína Gs hay aumento de la
respuesta a las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia miocítica, fibrosis e IC. También es
de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede estar la
hiperfosforilación de los receptores ryanodínicos, llegándose por ese mecanismo a la IC. Esto
conceptos basados en resultados experimentales explicarían porqué cuando se aumenta la
remoción del Ca++ intracelular en la diástole por medio de la fosforilación ampliada del fosfolamban
no se llega a compensar la liberación exagerada de Ca++ por el RS[19].(Capítulo 8) .
La alteración del señalamiento β-adrenérgico es conspicua en la IC. Está involucrada la βARK
[25]
cuyos niveles están aumentados en el síndrome . La hipótesis que actualmente se plantea es
que la hiperactividad del SNS despertada por la IC inicia las alteraciones del señalamiento β-
adrenérgico, incluída la desensibilización. Los βARs con su acoplamiento a la proteína Gs son los
mayores determinantes de la contractilidad. La estimulación por catecolaminas de los βARs gatilla
una serie de eventos del señalamiento que llevan a mayor producción de AMPc. La consecuencia
es un aumento del inotropismo, dromotropismo y cronotropismo. La exposición aguda a las
catecolaminas genera una serie de acciones contrarregulatorias que llevan al desacople funcional
de los βARs, (desensibilización).
Se piensa que el carvedilol ejerce un efecto beneficioso en la IC a través de la disminución de
expresión de la βARK1. Puede decirse entonces que la estimulación del βAR aumenta la
expresión de la βARK1, mientras que el bloqueo β-adrenérgico la disminuye.
La desensibilización se inicia por kinasas de los receptores acoplados a la proteína G (G-
protein-Related Kinases = GRKs), presentes normalmente en el corazón; estas enzimas son
rápidamente activadas después de que el receptor es ocupado por el agonista y por la fosforilación
mediada por las kinasas, y pierden el acoplamiento con la proteína G al ligarse al β-arrestín. Los
niveles de las GRKs están elevados en la IC, en la isquemia experimental, en la HTA leve y en la
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sobrecarga de presión del VI. Los mecanismos de regulación hacia arriba de las GRKs son
desconocidos, pero se ha planteado la hipótesis que involucran mayor actividad del SNS. La
GRK2 y el β-arrestín pueden actuar como reguladores primarios de la función endotelial, mientras
que la distribución celular de GKR3 y GKR5 indica que esas isoformas actúan como reguladores
alternativos de la función de los miocitos cardiacos[26]. Puede considerarse que el βAR es el
[25]
escalón inicial de una especie de escalera , cuyos elementos van siendo activados en forma
secuencial: a) los receptores β1 y β2; b) la GRK2; c) la proteína Gαs; d) la adenilciclasa; e) el
fosfolamban; y f) la PKA (Protein-Kinase A). La sobreactividad continuada de este sistema es
perjudicial para el miocardio, aparentemente. Cada uno de estos escalones puede desempeñar un
papel de importancia en la fisiopatología de la IC.
Los ratones que carecen de receptores β1 y β2 tienen función cardiaca prácticamente normal[27]
mientras que la sobreexpresión del β1 es dañosa, probablemente por alteración del manejo del
Ca++[28]. La sobreexpresión de Gαs da un fenotipo similar al de sobreexpresión de β1, y se
caracteriza primero por aumento de la respuesta a las catecolaminas, pero mas tarde por
hipertrofia miocítica, fibrosis e IC[29].
La expresión en exceso de fosfolamban disminuye la función cardiaca, mientras que la
sobreexpresión de SERCA es beneficiosa[30].
Para Eichhorn y Bristow[4,5] la IC crónica es un proceso progresivo de disfunción ventricular
debido a: 1) Disfunción miocítica progresiva (cambios en la expresión de genes); 2) Pérdida de
células, por necrosis o apoptosis; y 3) Remodelación celular y de cámara, en respuesta a los dos
primeros. Hemos visto (Capítulo 7) que la remodelación ventricular implica dilatación con
incremento del estrés de pared, apoptosis y fibrosis reactiva, generándose un círculo vicioso de
retroalimentación positiva que lleva a mayor dilatación. Esto, a su vez, ocasiona mayor activación
y reacción neurohumoral.
De allí las razones que, de acuerdo a Cleland[31], justifican el uso de los BB. Este investigador
destaca algunos estudios: 1) El de Mann[32] quien dice que el propranolol protege al miocito de las
catecolaminas ; 2) Los de Bristow[33] y Ungerer[34] quienes señalan que los receptores β1 están
regulados hacia abajo y los β2 están desacoplados de la adenilciclasa, 3) El de Eichhorn[35] que
manifiesta que las proteínas Gi (inhibidoras) están reguladas hacia arriba y la fosforilación de los
receptores β-adrenérgicos está aumentada. Estas investigaciones darían los fundamentos para la
intervención terapéutica con BB.
Efectos beneficiosos de los BB en la IC

Los BB inhiben la remodelación –que tiende a la deformación – consiguiendo así disminución
del volumen de fin de diástole, que redundará en aumento de la Fracción de Eyección (Fr.Ey).
También se produce inhibición de activación de los Factores de Crecimiento, tales como los
CREB[36]. Los CREB (cAMP-response element binding protein) y los CREM (cAMP-responsive
element modulator) median la expresión de genes y ambos ligan un elemento cis específico CRE
(cAMP-response element) en el promotor de las células diana; ambos son activados por la
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Proteín-quinasa A (PKA) que los fosforila permitiéndoles ligar a CBP (CREB binding protein) y
reclutar la maquinaria de transcripción basal. La N-A estimula la fosforilación de los CREB. Esta
fosforilación es parcialmente inhibida con propranolol y prazosin (el prazosin es un bloqueante α1).
Juega también su papel la prevención de la activación de la MAP kinasa (MAPK), asi como
reducir la formación del complejo receptor-β-arrestina que es la plataforma usada por la tirosina-
kinasa para promover crecimiento.
Para Katz[37] todos estos
Tabla 14-I. Propiedades de BB de 1a. y 2da. generación
mecanismos, unidos a la disminución
Propiedad Menor perfil Mayor perfil
de la apoptosis y la reducción de la Bajo agonismo inverso Carvedilol Bucindolol
Propranolol Labetalol
utilización de energía contribuyen a los
Vasodilatación Bucindolol Carvedilol
beneficios en sobrevida logrados con Nebivolol Labetalol
Selectividad Carvedilol Metoprolol
los bloqueantes beta-adrenérgicos. La
Bisoprolol
combinación de los IECA con los BB Nebivolol
obtiene la inactivación de dos respuestas neurohormonales perjudiciales[38]: la simpática y la del

Sistema Renina Angiotensina (SRA). Los BB a su vez reducen la secreción de renina, dando
apoyo a una acción sinérgica con los IECA. También reducen la frecuencia cardíaca y así el costo
energético, y por este mismo mecanismo mejoran la perfusión miocárdica, al prolongar la diástole.
Hay acciones secundarias o agregadas, que veremos mas adelante
Los BB poseen diversas propiedades aparte de ser hipotensores[38]: antiisquémicos,
antiarrítmicos y antirrenínicos; prolongan el tiempo de llenado diastólico; regulan hacia arriba a los
receptores beta e inhiben los anticuerpos anti-receptor beta; aumentan el PNA; estimulan la
formación de ON (sobre todo el nebivolol) e inhiben la apoptosis por catecolaminas. El carvedilol
causa disminución de la endotelína-1
Actualmente se dispone de tres generaciones de BB[5]: 1) Los no selectivos, que tienen
afinidades similares por los receptores β1 y β2 quienes intervienen en respuestas biológicas
distintas en el corazón, en los bronquios y en la circulación periférica Hace dos décadas se
pensaba que podía hacerse un bloqueo β1 selectivo en el corazón evitando así efectos
secundarios periféricos y pulmonares, pero esa hipótesis no pudo ser comprobada. De acuerdo a
esa concepción han sido consideradas tres generaciones o categorías: a) los de primera
generación son los no selectivos como el propranolol y el timolol, con propiedades inotrópicas
negativas y vasoconstrictoras que hacen su uso contraindicado en la IC (el propranolol fue
introducido en terapéutica primero como antianginoso, y posteriormente fue usado como
hipotensor). El timolol ha sido ampliamente empleado en hipertensión arterial (HTA), y también -
como el propranolol - en prevención secundaria. b) los de segunda generación son los selectivos
β1 como el atenolol, metoprolol y bisoprolol, carentes de efectos agregados.
Estas drogas fueron investigadas y usadas en un principio en el tratamiento de la HTA, y mas
recientemente las dos últimas en la IC (hay algunas publicaciones sobre el uso del atenolol en la
IC). 3) En los de tercera generación están los selectivos o no selectivos como el carvedilol,
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bucindolol y nebivolol , con efectos agregados importantes (vasodilatación, antioxidación),

introducidos fundamentalmente para el tratamiento de la IC pero de utilidad en HTAl.
En Tabla 14-I se resumen las propiedades de los BB de segunda y tercera generación, y en
Tabla 14-II la tolerancia y las propiedades farmacológicas que contribuyen a la misma[38].
Con respecto a prevención secundaria son fundamentales dos estudios[39]: el BHAT(β blocker
Heart Attack Trial), usando propranol en el
Tabla 14-II. % de tolerancia de distintos BB
posinfarto de miocardio, logró una Fact. que mejoran
Compuesto %
reducción de la mortalidad del 26% tolerancia
Bucindolol 96-98 Agonismo inverso.
comparado con placebo; y el Norwegian Vasodilatación-leve
Multicenter Study Group, que empleando Carvedilol 88-95 Leve selectividad β-1 a
bajas dosis.
timolol logró una reducción de mortalidad Vasodilatación
moderada
del 39% y de reinfarto del 26%. En esos
Nebivolol 94 Selectivo β-1.
estudios no se incluyeron a pacientes con Vasodilatación.
IC. Labetalol ¿? Agonismo inverso bajo.
Vasodilatación. moderada
Más tarde los estudios SAVE (Survival Metoprolol 79-96 Selectivo β-1
and Ventricular Enlargement) y AIRE Bisoprolol ¿? Selectivo β-1
Propranolol 79 Ninguna
(Acute Infarction Ramipril Efficacy)
mostraron que los BB tiene efectos favorables en pacientes infartados con IC en su evolución,
tratados con IECA[39].
También se ha visto que los BB – administración previa a angioplastia – producen un efecto
cardioprotector limitando la liberación de CK-MB, y ello asociado a disminución de mortalidad en
un seguimiento a mediano plazo[40].
La mayoría de los BB tienen actividad agonista inversa que es la capacidad de inactivar receptores que
[5]
permanecen en estado activo . Hay ligandos beta-adrenérgicos que inhiben la actividad espontánea del 2AR
(independiente del agonista), que
son llamados agonistas inversos, Tabla 14-III. Características de los distintos BB
y que tienen grados diversos de Agente Bloq. Bloq. ASI Up Bloq. Vasodi Antiox.
eficacia inhibitoria, que van b1 b2 reg. a1 lat.
desde el antagonismo neutro al
[41] Bisoprolol ++ 0 0 + 0 0 0
agonismo inverso completo . La
desensibilización del AR Bucindolol ++ ++ 0 0 0 + 0
2
promovida por el agonista Carvedilol ++ ++ ¿? 0 + + ++
potencia las acciones inhibitorias Celiprolol ++ 0 + 0 0 + 0
de los agonistas inversos, en un Labetalol ++ ++ 0 + ++ + 0
grado proporcional a su actividad
Metoprolol ++ 0 0 + 0 0 0
intrínseca; en el caso del
labetalol la acción agonista Nebivolol ++ 0 0 + 0 + 0
inverso débil que posee es Pindolol ++ ++ + 0 0 0 0
incrementada por la Propranolol ++ ++ 0 + 0 0 ±
desensibilización, mientras que Xamoterol ++ 0 ++ 0 0 0 0
los efectos del potente agonista
inverso timolol no son
aumentados por la desensibilización. Estas alternativas funcionales responden a distintas conformaciones que
[42,43]
acontecen el en dominio del acoplamiento con la proteína G con el receptor 2AR . Estos receptores que
permanecen en estado activo existen en el miocardio en cantidades reducidas (10 al 30% de los receptores beta),
y pueden transmitir señales a la enzima efectora en ausencia de ocupación por el agonista. Los antagonistas
tienen diferentes capacidades para activar esos receptores. Por ejemplo labetalol y bucindolol tienen escasa
actividad agonista inversa para el receptor en comparación con metoprolol, propranolol, timolol y carvedilol. Esa
sería la razón por la cual la bradicardia sintomática es infrecuente con el bucindolol comparado con carvedilol. La
inactivación de los receptores en estado activo produciría un efecto inotrópico negativo, asi que un perfil
farmacológico de poco número de agonistas inversos significaría mejor tolerancia de los pacientes a la droga dada
la menor depresión miocárdica.
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Actualización 2006
El bucindolol, labetalol y carvedilol son no selectivos, mientras que nebivolol y celiprolol

son selectivos β1. Los no selectivos son mas efectivos para producir efectos a largo plazo en la
IC. Probablemente la acción no selectiva del carvedilol, quien bloquea tanto los receptores β1
como los β2, permite disminuir el comando adrenérgico; mientras que con los selectivos β1 como el
metoprolol no se observa ese efecto[44,45]. El carvedilol y el labetalol son antagonistas α1.
El bucindolol es un vasodilatador leve, siendo esta acción explicada por bloqueo débil de α1, o
por un mecanismo dependiente del GMPc o agonismo β3. El nebivolol tiene acción vasodilatadora
por estimulación de la producción de óxido nítrico (ON) y el celiprolol por acción sobre el β2 por
actividad simpático-mimética intrinseca (ASI). La acción vasodilatadora adicional del carvedilol y
del bucindolol probablemente aumenta la tolerancia a esas drogas. Ver Tabla 14-III
Los BB con ASI (Actividad Simpáticomimética Intrínseca) son capaces de reducir la actividad de la
adenilciclasa cuando la estimulación simpática es alta, pero pueden generar AMPc cuando la actividad simpática
endógena es baja. Tienen ASI el pindolol, el celiprolol y el xamoterol, pero realmente aportan pocos beneficios
[44,45]
clínicos y se considera que no deben ser usados en IC . Sin embargo los BB sin ASI tienden a producir
regulación hacia arriba de los receptores beta, situación que puede ser nociva, mientras que los con ASI no
producen ese incremento del número de los receptores. El carvedilol y el bucindolol no producen regulación hacia
arriba de los receptores beta. Observaciones experimentales recientes parecen indicar que el carvedilol tiene
[45]
cierta ASI .
La acción antagonista del manejo simpático no es una explicación suficiente del efecto
favorable de los BB en la IC, dado que un simpaticolítico como la moxonidina es netamente
perjudicial para la función cardiaca, como lo señala Bristow[45] en una reciente Editorial. Es que
esta droga provoca una remoción irreversible del apoyo adrenérgico con incapacidad de recurrir a
la conducción simpática cuando se la necesita para mantener la función cardiaca. Por el contrario
los efectos de los BB pueden revertirse fácilmente por competición con N-A. El bucindolol actúa
como importante simpaticolítico, y quizás esa sea la explicación de ciertos efectos desfavorables
[46,47]
observados en el estudio BEST( The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial) . (ver más
adelante)
Tanto los BB selectivos como los no selectivos tienen efectos similares favorables sobre la
dispersión del QTc y de esta forma disminuyen la incidencia de muerte súbita (MS)[48,49] en
pacientes en IC tratados con estas drogas.
Para Prabhu y col.[50] la activación del sistema adrenérgico durante el desarrollo de la IC
contribuye al incremento de la expresión miocárdica de TNF-α y de IL-1β. Un mecanismo que
podría explicar los efectos favorables de los BB en la IC sería éste, relacionado con la disminución
de expresión de esas citoquinas.
La reducción de los niveles circulantes de TNF-α en pacientes con miocardiopatía dilatada,
está fuertemente relacionada con las alteraciones de los niveles circulantes de IL-10 y de sTNFR2
(receptor soluble 2 de TNF). Entonces el efecto beneficioso de los BB puede deberse a la
atenuación de TNF y el aumento de la liberación de sTNFR2 por aumento de los niveles de
citoquinas antinflamatorias, configurando un importante efecto inmunoregulatorio[51].
Los bloqueantes beta normalizan la expresión de las proteínas encargadas del manejo del
calcio, contribuyendo a mejorar la función cardiaca en las miocardiopatías[52].
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Actualización 2006
En la miocardiopatía dilatada los BB mejoran la función sistólica y revierten el remodelamiento

cardiaco probablemente al influir sobre la expresión de genes involucrados en la hipertrofia
ventricular y en los fenómenos contráctiles[5,53]; los cambios en los genes provocan alteraciones en
la expresión de los βARs, SERCA2a y las isoformas de la miosina de cadena pesada.
Los BB, asi como los IECA, tienen una acción favorable sobre la remodelación al reducir la
masa ventricular y lograr que se mantenga la forma elipsoidal ventricular evitando llegar a la
esfericidad, con lo cual se mejora o impide la insuficiencia mitral[54-57], Algunos autores denominan
a este efecto “reversión de remodelación”.
En un estudio de Metra y col.[58] - usando
Cabe aquí señalar que de acuerdo a
en el seguimiento ventriculograma secuencial
Francis[55] han habido estudios que
demuestran que una proporción con radionúclidos - se demostró una marcada
importante de pacientes con mejoría en la Fr.Ey., lograda con BB,
miocardiopatía dilatada muestran
mejoramiento de la Fr.Ey. con el tiempo, correlacionada con un mejor pronóstico a dos
aun en ausencia de tratamiento con años de evolución. En ese trabajo se infirió un
drogas, o sea una “mejoría espontánea”. efecto de modificación genética producida por
Esto debe ser tenido en cuenta para el
pronóstico y para la evaluación de los BB, considerándose que el carvedilol fue
terapéuticas. probablemente mas efectivo, en ese aspecto,
[59]
que el metoprolol .
En el año 1998 Lechat y col.[60] publicaron un meta-análisis de 18 estudios controlados por
placebo, doble ciego, con un número de 3.023 pacientes. Evaluaron los efectos del tratamiento
con BB sobre Fr.Ey, clase funcional (NYHA), internaciones por IC, y muerte. Los efectos de los BB
fueron más notorios en mejoramiento de la Fr.Ey, con un aumento del 29% (P<0,0000), y en
reducción del riesgo combinado de muerte e internación por IC del 37% (P<0,001). La mortalidad
por toda causa se redujo en un 32% (P=0,003), y el mejoramiento de clase funcional en un 32%,
El riesgo de mortalidad se redujo más con los BB no selectivos (49%) que con los selectivos
(18%).
Otro metaanálisis importante es el de Heidenreich, Lee y Massie[61] , realizado en base a 35
ensayos sobre tratamiento de la IC con BB, de los cuales se seleccionaron 17 que incluían un
total de 3.039 pacientes; los seguimientos duraron entre 3 meses y dos años. Los resultados
mostraron un significativo efecto beneficioso de los BB sobre la mortalidad, tanto en
miocardiopatía isquémica como en no isquémica. Los BB con acción beta no selectiva y
bloqueante alfa-1 redujeron el riesgo de muerte en un 46% mientras que los BB selectivos
lograron una reducción de muerte del 18%.
En la IC la eficiencia energética miocárdica está reducida, probablemente por el indebido
aumento del uso de ácidos grasos libres - inducido por las catecolaminas - quienes actúan como
el sustrato metabólico para el miocardio por su ciclaje a través de lipólisis, reesterificación y
supresión del metabolismo de la glucosa[62]. Una explicación de la acción favorable de los BB en la
IC es que el bloqueo beta cambia el uso de los ácidos grasos libres como sustrato miocárdico por
la oxidación de la glucosa, contribuyendo a los efectos preservadores de energía[63].
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Actualización 2006
Los bloqueantes beta cardioselectivos no producen efectos respiratorios adversos en enfermos

que padecen enfermedades reactivas leves a moderadas de las vías respiratorias, y los mismos
resultados se vieron en cardiópatas que concomitantemente padecían EPOC. Por esa razón no
debe privarse de los beneficios cardiovasculares a quienes padezcan enfermedad reactiva leve a
moderada de las vías respiratorias[64].
Feuerstein y Ruffolo[65-68] han estudiado extensamente las acciones farmacológicas del
carvedilol. Así señalaron que el carvedilol reduce la resistencia periférica (RP) al bloquear los
receptores adrenérgicos α1, produciendo así vasodilatación, y previene la taquicardia al bloquear
los receptores β1 y β2. Tiene papel protector para combatir la isquemia, la aterosclerosis y el
remodelado. Ver Cuadro 14-2.
Las dosis recomendadas de carvedilol causan un relevante beta-bloqueo clínico
predominantemente durante el ejercicio donde se presenta ligeramente menos efectivo que el
metoprolol[69]. Puede haber cierta activación
Cuadro 14-2. Acciones del carvedilol
simpática secundaria a la vasodilatación que 1. Reduce la resistencia periférica
provoca la droga. Esto explica en parte la no (vasodilatación, con efecto hipotensor)
2. Previene taquicardia, por bloqueo β1 y β2.
regulación hacia arriba de los receptores beta 3. Protección cardiaca, combate isquemia,
aterosclerosis y remodelado
(a diferencia del metoprolol) y la no 4. Antioxidante. Barredor de radicales libres
disminución de liberación nocturna de 5. Inhibe peroxidación lipídica
6. Bloquea la oxidación de LDL
melatonina. Hemos señalado que Bristow 7. Inhibe apoptosis
8. Inhibe proliferación y migración de células
considera que el carvedilol posee cierta musculares lisas
ASI[45]. 9. Mantiene flujo glomerular y excreción de
[65-68]
Na+
El carvedilol tiene acción anti-oxidante . 10. Inhibe producción de endotelína-1
11. Estimula actividad parasimpático
La IC subsecuente a IAM se asocia con 12. No regula hacia arriba a los bAR
aumento del estrés oxidativo, el cual podría
ser indirectamente causado por el TNF-α quien al ocasionar apoptosis genera radicales libres
derivados del oxígeno[68,70-72]. La dilatación ventricular y la IC se asocian con aumento de 8-iso-
PGF2α en el líquido pericárdico, que es un indicador de estrés oxidativo[73].
Para Nakamura y col.[74] el estrés oxidativo está aumentado en la IC y el carvedilol lo
disminuye.. Comprueban que en los pacientes está elevada la peroxidación lipídica, razón por la
cual se forman productos finales como aldehidos: uno de ellos es el 4-hidroxi-2-nonenal (HNE),
reconocido como el marcador más confiable de dicha peroxidación. El HNE es tóxico para mucha
células, produciendo inhibiciones enzimáticas y de síntesis de ADN y ARN. La administración de
HNE provoca disfunción contráctil y genera arritmias cardiacas, por lo cual se presume que tiene
un importante papel en la fisiopatología de la IC. El carvedilol inhibe al HNE..
La droga inhibe la peroxidación lipídica, es barredor de radicales libres e interfiere con la
formación de los mismos y además previene la merma de antioxidantes endógenos tales como la
vitamina E y el glutation. El carvedilol es metabolizado transformándose en distintos análogos
hidroxilados tales como el 1- y el 3-hidroxi-carbazol, siendo estos metabolitos 50 a 80 veces mas
potentes como antioxidantes que el carvedilol y 1.000 veces mas que la vitamina E[68].
362
Actualización 2006
El carvedilol bloquea la oxidación de LDL, aportando ese efecto a la prevención de la formación

de la placa aterosclerótica. Se ha demostrado que inhibe la apoptosis miocítica (inducida por
isquemia/reperfusión)[65,75], y también inhibe la proliferación y migración de células musculares
lisas vasculares (CMLV)[76]. Otra acción importante es la inhibición de la producción de endotelína-
1 por las células endoteliales coronarias[77]. La droga produce bloqueo adrenérgico total en la IC[65]
y coincidentemente se ha visto que magnifica grandemente la actividad parasimpática[78]. A
diferencia de la acción del metoprolol no produce regulación hacia arriba de los receptores beta-
adrenérgicos.
Otro efecto que se le atribuye es el de acción protectora contra la remodelación[79-81]. Se puede
decir en el momento actual que las acciones favorables del carvedilol superan a las del metoprolol
o del bisoprolol[82]. (Cuadro 13-1).
El carvedilol tiene efectos protectores renales[83]. Un estudio de Heitmann y col.[84] en un
reducido número de pacientes, señala que carvedilol combinado con IECA y diuréticos en el
tratamiento de IC de moderada a severa, causó aumento de la vasodilatación inducida por el IECA
con descenso de la presión arterial, y disminución de la tasa de filtración glomerular pese a un
leve incremento del flujo plasmático renal efectivo. Por ello los autores ponen énfasis en la
necesidad de controlar la función renal durante el tratamiento de la IC con carvedilol
Se ha comprobado que incrementa el VEGF circulante existiendo de esta forma aumento de la
angiogénesis[85].
El carvedilol no modifica la conductancia vascular de la pantorrilla, ni bloquea la respuesta
vasoconstrictora al hand-grip indicando la ausencia de bloqueo alfa-1-adrenérgico efectivo durante
tratamiento a largo plazo de IC[86]. El consenso ACTION-HF[87] precisa, en el año
Actualmente se ha extendido la 1.999, que “todos los pacientes con IC estable clase
funcional II o III de la NYHA debida a disfunción
indicación del tratamiento con BB a los sistólica deben recibir un BB salvo
contraindicaciones o intolerancia a la droga; los BB
pacientes con IC severa. Se discutirán son generalmente usados juntamente con diuréticos
esos aspectos más adelante, en e IECA”
Ensayos clínicos con carvedilol.
Uso clínico y Ensayos clínicos con distintos BB.

En el año 1975 Waagstein, Hjalmarson, Vernauskas y Wallentin comunicaron sus experiencias de tratamiento
de 7 pacientes con IC congestiva avanzada, utilizando alprenolol en 1 paciente y practolol en los otros, añadidos a
terapéutica convencional con digital y diuréticos, y observaron mejoría clínica (mayor capacidad de ejercicio y
reducción del tamaño cardiaco). En el año 1979 Swedberg, Hjalmarson, Waagstein y Wallentin presentaron sus
hallazgos en el tratamiento de 37 pacientes con IC, de los cuales 24 recibieron bloqueantes beta y mostraron una
sobrevida a uno, dos y tres años, del 83%, 66% y 52% comparada con la de 13 pacientes del grupo control – que
[88-91]
recibían tratamiento convencional - de 46%, 19% y 10%, respectivamente .
Basados en estos hallazgos, se diseñó el estudio MDC (ver a continuación) durante los años 1982 a 1983, que
luego se realizó en Europa entre los años 1985 y 1991
Estudios con metoprolol

[92-94]
En el estudio MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy) realizado entre los años 1985-1991, se reclutaron
383 pacientes con IC por miocardiopatía dilatada de los cuales el 90% eran de clase funcional II-III, con Fr.Ey. de
eyección hasta 40% (el 80% del grupo estuvo tratado simultáneamente con un IECA y digoxina), a los cuales se
los trató con tartrato de metoprolol (dosis promedio 108 mg/día). Se obtuvo en el punto final de muerte o
necesidad de trasplante un 34% de reducción de riesgo, cifra estadísticamente no significativa (p = 0,058). Hubo
diferencias en necesidad de trasplante aisladamente (10,1% en grupo placebo contra 1,0% en grupo droga, p =
0,0001), pero no hubo diferencias en mortalidad. Hubo clara mejoría de clase funcional de IC. La Fr.Ey. mejoró
363
Actualización 2006
marcadamente a los 12 meses en el grupo metoprolol vs placebo (0.13 vs 0.06, p 0.0001). A los 12 meses el tiempo
de realización de ejercicio fue significativamente mayor en el grupo metoprolol (p = 0.046). Se evaluó Calidad de
[93,94]
Vida como punto de corte secundario en 345 de los 383 pacientes originales . Se vió que los tratados con
metoprolol tuvieron una significativa mejor respuesta que los que recibieron placebo con respecto a actividad
física, síntomas somáticos, emociones y satisfacción de vida. A los 18 meses estos efectos fueron evidentes.
En el estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction)[95],
publicado en el año 2.000, se efectuaron primeramente evaluaciones sobre tratamiento de la IC con
candesartán cilexetil y enalapril, aislados o combinados, durante 6 meses. Transcurrido ese tiempo se
agregó metoprolol en forma aleatorizada, para tratamiento hasta 24 semanas. La investigación quería
saber en primer lugar el efecto de la terapéutica sobre la capacidad para ejercicio, y en segundo lugar
el riesgo de eventos mayores. El RESOLVD II, o sea agregando metoprolol, mostró después de 6
meses buena tolerancia de la droga pero sin mejoría alguna en la prueba de caminata de 6 minutos,
clase funcional de la NYHA o puntajes de calidad de vida. Si hubo un significativo aumento de la
Fr.Ey, y prevención de la dilatación cardíaca con metoprolol. Hubo tendencia a disminución de la
mortalidad, con un resultado cercano a lo significativo (p = 0,057).
El ensayo controlado MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in
Congestive Heart Failure) [96] fue emprendido, en el año 1.997, a consecuencia de los resultados
prometedores del estudio MDC: Sus resultados se publicaron en el año 2.000. Se enrolaron 3.991
pacientes, de los cuales el 97% pertenecía a las clases II-III de la NYHA, con Fr.Ey. promedio del
28%, siendo su condición estable, recibiendo con tratamiento estándar (IECA, diuréticos y digital).
Se les suministró metoprolol de liberación controlada y extendida, en dosis crecientes desde 12,5
o 25 mg/día hasta alcanzar la dosis meta de 200 mg/día, (que se alcanzó en el 64% de los
pacientes al concluirse prematuramente el estudio).
El estudio se suspendió antes del seguimiento planeado de 2 años dada la significativa
disminución de mortalidad por toda causa en el grupo metoprolol comparada con la del grupo
placebo (7,2% paciente/año versus 11% paciente/año, RR 0,66%; IC 95% 0,53-0,81; p=0,00009) .
Hubo 128 muertes cardiovasculares en el grupo metoprolol y 203 en el grupo placebo (p=
0,00003). Hubo disminución de MS en el grupo metoprolol (79 versus 132 muertes; RR 0,59; IC
95% 0,45-0,78, p=0,0002) y de muerte por empeoramiento de la IC (murieron 30 en el grupo
metoprolol y 58 en el grupo placebo, con un RR 0,51; IC 95% 0,33-0,79; p = 0,0023).
Estudiando posteriormente el punto final combinado de mortalidad total o internación por toda
causa[96], observaron que se presentó en 641 pacientes del grupo metoprolol contra 767 pacientes
en el grupo placebo (Reducción de riesgo 19%, IC 95% 1-27; p<0.01). La mortalidad total u
hospitalización debida a empeoramiento de la IC se presentó en 311 pacientes del grupo
metoprolol y en 439 del grupo placebo (Reducción de riesgo 31%; IC 95% 20-40; p<0,001). La
combinación de muerte o IAM no fatal se presentó en 139 versus 225 pacientes del grupo
metoprolol y placebo respectivamente (39% reducción de riesgo; IC 95% 25-51; p<0,001). La
conclusión del estudio fue que el metoprolol, añadido al tratamiento estándar, fue bien tolerado,
seguro, y redujo la mortalidad en pacientes con IC moderada a severa con disfunción sistólica de
origen isquémico o no isquémico.
Un subestudio del MERIT-HF[97] investigó si la reducción de riesgo se comportaba igual en el
caso de diferencia de dosis (alta dosis vs baja dosis). Los resultados permitieron concluir con que
debe haber un regimen de titulación personalizado, guiado por la tolerancia y la respuesta de la
frecuencia cardiaca.
En un subgrupo especial del MERIT-HF, se investigó el efecto del metoprolol CR/XL sobre la
mortalidad, internaciones y tolerancia en pacientes con IC severa, dado el reparo o temor de los
364
Actualización 2006
médicos tratantes de administrar BB en casos de IC grave[98]. Se identificaron 795 pacientes de

clase funcional III-IV (NYHA) con una Fr.Ey. < 25%. La mortalidad al año del grupo placebo fue del
19,1%. El tratamiento con metoprolol logró una reducción del 39% de la mortalidad total
(p=0,0086), del 45% de la MS (p=0,024) y del 55% de la muerte por empeoramiento de la IC
(p=0,015). También redujo las internaciones por empeoramiento de la IC en un 45% (p<0,0001), y
la clase funcional mejoró en el grupo
metoprolol comparado con el placebo Tabla 14-IV. droga Pl’bo Reducc. p
Sub-estudio (N°) Riesgo (%) value
(p=0,0031). La droga fue bien tolerada. La MERIT_HF
conclusión del estudio fue que los pacientes

Punto final
con IC severa reciben beneficios similares a Mortalidad total 45 72 39% 0.0086
Mortalidad CV 40 70 44% 0.0028
los de pacientes en clases funcionales menos Muerte Súbita 22 39 45% 0.024
Muerte por 13 28 55% 0.015
severas. Ver Tabla 14-IV peoría de IC
Total 273 363 27% 0.0037
En un principio se interpretó a través del internaciones
Total internac. x 105 187 45% <0.0001
MERIT-HF que la reducción de mortalidad no empeor. de IC
era observable en las mujeres, aunque en un estudio posterior[99,] en el que se agruparon los
resultados del MERIT-HF, del CIBIS II y del COPERNICUS se encontró la misma disminución de
mortalidad que en el grupo masculino.
…..En un subgrupo de pacientes del MERIT-HF con IC e historia de HTA se encontraron idénticos
beneficios que los del grupo total[100].
El metoprolol y su uso en la IC ha sido objeto de numerosos estudios e investigaciones
centradas en sus efectos o comparándola con el carvedilol, pero en definitiva para el análisis de la
droga es obligatorio remitirse a los resultados del MERIT-HF.
En un interesante estudio experimental en perros investigando los efectos del metoprolol
CR/XL sobre remodelado y progresión de IC (provocada por microembolización coronaria), la
droga mostró un 46% de reducción de fibrosis de reemplazo, 54% de reducción de fibrosis
intersticial y un 20% de reducción del área de sección miocítico[101]. Estos resultados indican que el
metoprolol CR/XL mejora la función ventricular y atenúa el remodelamiento progresivo.
Bisoprolol
El CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)[102,103], publicado en 1994, fue un estudio acerca
de los efectos del bisoprolol en 641 pacientes con IC (el 50% con cardiopatía isquémica), que no
mostró beneficios con respecto a mortalidad, pero si significativa reducción del número de
internaciones por empeoramiento de la IC. En el grupo bisoprolol la función ventricular izquierda
mejoró significativamente comparada con el grupo placebo, tal como pasó en otros estudios con
otros BB en IC (metoprolol, carvedilol), pero recién al cabo de varios meses. Hubo una significativa
mejoría de la clase funcional (NYHA), con p < 0.03. Fue importante la reducción de la frecuencia
cardíaca[103] El estudio indicó una tendencia a menor mortalidad pero sin significación estadística.
En los pacientes con Fr.Ey. menor del 40% se observó una disminución del díámetro de fin de
365
Actualización 2006
sístole, sin cambios en el diámetro de fin de diástole y significativa mejoría de la fracción de

acortamiento comparado con placebo. No se observó tendencia de reducción de MS.
En el año 1999 se publicaron los resultados del CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol
Study)[16] en el que se estudiaron 2.647 pacientes con IC con miocardiopatía isquémica y no
isquémica, predominantemente de clase III (NYHA), con Fr.Ey. =<35%. Fueron incorporados los
pacientes que se mantuvieron estables desde por lo menos 6 semanas antes de iniciar el estudio.
Se excluyeron a los con HTA no controlada; a los que habían padecido IAM o angina inestable en
los últimos 3 meses o habían sido revascularizados en los últimos 6 meses; a los en espera de
trasplante; a los con: bloqueo AV, hipotensión, insuficiencia renal, EPOC, o en tratamiento con BB.
El seguimiento fue de 1,3 años promedio. La dosis inicial fue de 1,5 mg/día y se incrementó hasta
10 mg/día. Los pacientes estaban obligatoriamente medicados con diuréticos y un vasodilatador
(principalmente IECA), y opcionalmente con digoxina. No se permitieron otras drogas de acción
cardiovascular (excepto amiodarona).
El estudio fue interrumpido por el Comité de Control dada la significativa menor mortalidad (por
toda causa) del grupo bisoprolol
18 (11,8%) con respecto al grupo
16 placebo (17,3%). Los datos
14 estadísticos fueron: p<0,0001 y
12
Hazard ratio 0,66 (IC 95% 0,54-
10 Mort.TC
0,81). La mortalidad
8 M.Súbita
Internac. cardiovascular fue 12% en el
6
grupo placebo y 9% en el grupo
4
bisoprolol (Hazard ratio 0,71; IC
2
0
95% 0,56-0-90; p=0,0049). Las
bisoprolol placebo reinternaciones fueron menores
Figura 14-1. Estudio CIBIS-II. Reducción porcentual de mortalidad por
toda causa, de muerte súbita y de internaciones, usando bisoprolol en el grupo bisoprolol que en el
placebo (33% vs 39%,
respectivamente; hazard ratio 0,80; IC 95% 0,71-0,91; p=0,0006). En lo resultados no se
observaron diferencias de acuerdo a las distintas etiologías. En resumen el tratamiento con
bisoprolol se asoció con una reducción del 34% de la mortalidad (p <0,0001), del 20% del riesgo
de hospitalización por cualquier causa (p <0,0006) y del 32% del riesgo de internación por IC (p
<0,0001). No se llegaron a conclusiones sobre los pacientes en clase IV.. Figura 14-1
En el año 2002 se publicó un meta-análisis de los estudios CIBIS y CIBIS II, incluyendo 641
pacientes del primero y 2.647 pacientes del segundo, para un total de 3.288 pacientes[104]. La tasa
de mortalidad en el grupo placebo fue 11,2% en CIBIS y 13,2% en CIBIS II. Como se ha visto el
estudio CIBIS no mostró diferencias significativas en mortalidad (P = 0,22), mientras que en este
meta-análisis hubo una reducción relativa de muerte total del 29,3% (P = 0,00003). O sea que
usando mayor número de pacientes investigados al sumar las dos poblaciones se consiguen
resultados beneficiosos, similares a los obtenidos en ensayos con otros BB.
366
Actualización 2006
En un análisis complementario del CIBIS II acerca de si la dosis de bisoprolol a emplearse

necesita alcanzar una cierta cantidad, para obtener beneficios de sobrevida, se clasificaron en
tercilos a los 2.647 pacientes del CIBIS de acuerdo a la última baja dosis tolerada: 1) Baja dosis,
entre 1,25 y 3,75 mg/día; 2) Dosis moderada 5 a 7,5 mg/día; y 3) Dosis alta 10 mg/día, de
bisoprolol o placebo. Los pacientes que toleraron solo dosis bajas (ambos grupos bisoprolol y
placebo) fueron significativamente más viejos con más alta clase funcional (NYHA) y con mayor
frecuencia de enfermedades concomitantes[105]. El abandono del tratamiento se asoció con un
significativo aumento de mortalidad en el grupo bisoprolol (p=0,0002). La mortalidad por toda
causa se vió significativamente reducida en el grupo bisoprolol comparado con placebo cualquiera
sea la dosis considerada, o sea que la droga reduce la mortalidad a toda dosis tolerada y que su
abandono aumenta el riesgo de mortalidad. Es decir que debe procurarse mantener el tratamiento
con bisoprolol basándose en la tolerancia individual de los pacientes.
Lechat y col.[106] han estudiado que relación tienen los efectos beneficiosos de la droga con la
frecuencia cardiaca (FC) basal y con la reducción de FC inducida por el tratamiento (luego de dos
meses de iniciado), y además características del ritmo cardiaco (ritmo sinusal o fibrilación
auricular). El análisis multivariado demostró que la FC basal y la reducción de FC se relacionaron
significativamente con sobrevida y número de internaciones por empeoramiento de la IC–, estando
la más baja FC basal y la mayor reducción de FC asociadas con mayor sobrevida y menor número
de internaciones, o sea que esos indicadores clínicos se relacionan significativamente con el
pronóstico. Los beneficios del bisoprolol son cuestionables en pacientes con fibrilación auricular..
También se ha investigado el efecto del bisprolol en la IC, en pacientes con diabetes tipo2, con
insuficiencia renal, o con Clase funcional IV, o tratados al mismo tiempo con digoxina, amiodarona
o espironolactona[107]. La conclusión fue que esos pacientes obtiene beneficios sobre el punto final
de mortalidad y también en reducción del número de internaciones. En una palabra que la droga
puede ser usada en esos pacientes de riesgo elevado, y con claros beneficios.
ACTUALIZACIÓN 12/01/2006
En el CIBIS III se investigaron la seguridad y eficacia del tratamiento de la IC con BB de
acuerdo a iniciar el tratamiento con bisoprolol o con enalapril. Se incluyeron 1.010
pacientes con IC leve-moderada con Fr.Ey. <35%, a los cuales se les asignó al azar
monoterapia con bisoprolol (dosis a alcanzar 10 mg/día) o enalapril (dosis a alcanzar 10 mg
2 veces al día). El punto final primario fue la combinación de mortalidad por toda causa con
internación por toda causa. En la muestra de intención de tratar hubieron 178 pacientes
(35,2%) con el punto final primario en el grupo bisoprolol y 186 (36,8%) en el grupo
enalapril. Se registraron 65 muertes por toda causa y 151 internaciones por toda causa en el
grupo bisoprolol y 73 muertes y 157 internaciones en el grupo enalapril. Ningún resultado
tuvo significación estadística. Usando como iniciación del tratamiento al bisoprolol se
observó una tendencia no significativa a empeoramiento de la IC.. Willenheimer R, van
Veldhuisen DJ, Silke B, et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for
chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite
secuence: results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III trial.
Circulation 2005;112:2426-35
Carvedilol
Packer, Bristow et al.[108-113], en el U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group incorporaron 1.094
pacientes con IC crónica en un estudio estratificado a doble ciego y controlado por placebo en el
367
Actualización 2006
cual los pacientes fueron asignados a uno de cuatro protocolos distintos de acuerdo a su
desempeño en el ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos). Los que caminaron menos de 150
mts fueron incluidos en el grupo de casos severos, los que lograron entre 150 y 425 mts fueron al
grupo de disfunción moderada, y los que alcanzaron entre 425 a 550 mts fueron al grupo de IC
leve. Luego se reunieron los datos de esos tres estudios y se agregaron casos severos en el
cuarto, donde se emitieron las conclusiones finales.
[109]
El grupo de IC leve (Carvedilol in Mild Heart Failure Study) comprendió 366 pacientes (recibían IECA,
diuréticos y digoxina), que fueron medicados al azar con carvedilol, con una dosis creciente de 6,25 mg diarios ,
luego 25 mg o 50 mg dos veces por día durante un período de 6 a 8 semanas. Luego hubo un seguimiento de 1
año. La Fr. Ey. promedio fue 23% y la distancia alcanzada en la prueba de 6 minutos fue 480 mts promedio. El 85%
de esa población estaba en clase II y el 15% en clase III(NYHA). Se presentó progresión de la IC en el 21% del
grupo placebo y en 11% del grupo carvedilol, significando una significativa reducción del 48% de la progresión de
la enfermedad.
El grupo que alcanzó mas de 150 mts y hasta 450 mts. en la caminata de 6 minutos con Fr.Ey <35%, de 278
pacientes, fue considerado de insuficiencia moderada a severa e integró el estudio PRECISE (Prospective
[110]
Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise) . Practicamente todos los pacientes recibían
digoxina, diuréticos e IECA. La Fr.Ey promedio fue de 22%. El 36% estaba en clase II(NYHA), el 52% en clase III, y el
4% en clase IV. Recibieron carvedilol en la misma forma que el grupo de disfunción leve. Se observó mayor
frecuencia de mejoría sintomática y menor riesgo de empeoramiento clínico. Hubo una significativa mejoría de la
Fr.Ey. y del riesgo de la combinación morbilidad/mortalidad. Pero hubo poco efecto beneficioso en la tolerancia al
ejercicio. Este estudio sugirió la existencia de mejoría de la sobrevida.
[111]
En el MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment) se estudiaron cuan seguros y eficaces
eran tres esquemas separados de tratamiento con dosis distintas de 6,25 mg, 25 mg y 50 mg dos veces al día,
durante un seguimiento de 6 meses. Se incorporaron 346 pacientes con una Fr.Ey. <35% y una distancia de
caminata promedio de 357 mts. El 46% fue clase II(NYHA), el 52% clase III y el 2% clase IV. El objetivo primario fue
la tolerancia al ejercicio. Ninguna de las dosis mostró impacto alguno sobre ejercicio submáximo, pero hubo
aumento de la Fr.Ey. del 5%, 6% y 8% con dosis baja, media y alta respectivamente, versus placebo. Las tasas de
mortalidad fueron menores cuanto mayores fueron las dosis. El riesgo de mortalidad para todos estos grupos de
distinta dosificación descendió en un 73%, y la tasa de internación fue del 58% versus el 64% del grupo placebo.
El US Carvedilol Clinical Trial[108] estudió el efecto de la droga sobre la mortalidad, tomando los
datos de los 3 subestudios anteriores y añadiendo 105 casos de IC severa. La mortalidad fue del
7.8% en el grupo placebo y del 3,2% el grupo carvedilol, siendo la reducción del riesgo de
muerte del 65% (p= 0,001). El tratamiento con carvedilol se acompañó de una reducción del 27%
del riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares y de una reducción del 38% del riesgo
combinado de internación y muerte. El progresivo empeoramiento de la IC durante el tratamiento
fue menos frecuente en el grupo carvedilol.
Este estudio (U.S. Carvedilol) recibió en su momento fuertes críticas por su diseño y su
programación, pero sus conclusiones son siempre citadas y han sido confirmadas por estudios
posteriores.
El tratamiento a largo plazo con carvedilol mejora la función ventricular cardíaca en reposo y disminuye los
[112]
síntomas en la IC, como ha sido señalado en un estudio de Olsen y col. , empleando radionúclidos y
ecocardiografía en reposo y en esfuerzo, en 60 pacientes con clases funcionales II-III - causada por miocardiopatía
isquémica o idiomática - y Fr.Ey. <35% . Según esos autores el índice de VS sistólico aumenta significativamente
con la droga, pero no se ven cambios en el VM de reposo dada la importante disminución de la frecuencia
cardíaca,. La droga disminuye significativamente la sintomatología, pero el consumo máximo de oxígeno no
cambia. No se observó mejoría de la capacidad para ejercicio, probablemente por la falta de incremento de la
frecuencia cardíaca.
[113]
Quaife y col. , en un sub-estudio de la investigación de Olsen, demostraron que en la IC crónica moderada el
desempeño sistólico - pero no el diastólico - mejora con carvedilol. El Indice de Volumen de Fin de Diástole (IVFD)
no cambió con carvedilol pero el VFD aumentó en el grupo placebo, siendo significativa la diferencia entre los dos
grupos a los 4 meses de tratamiento. A los 4 meses el índice de VS fue menor con carvedilol que con placebo.
En el US Carvedilol, asi como en el PRECISE se ha observado reducción de la mortalidad pero el
[114]
ANZ (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group), publicado en 1995, no mostró mejoría
y hasta cierta tendencia a empeoramiento luego de 6 meses de tratamiento con carvedilol. En el estudio ANZ Heart
Failure se investigaron los efectos de la droga sobre el desempeño ante ejercicio máximo y submáximo y los
síntomas y signos agregados en 445 pacientes. La conclusión fue que en pacientes con IC de origen isquémico el
tratamiento con carvedilol durante 6 meses mejoró la función ventricular izquierda y mantuvo el desempeño del
ejercicio a una tasa mas baja de Doble Producto, aunque los síntomas evaluados por clase funcional empeoraron
ligeramente. Después de 6 meses de tratamiento la Fr.Ey. aumentó un 5,2% en el grupo carvedilol, mientras que
disminuyeron las dimensiones ventriculares de fin de sístole y de fin de diástole. Los síntomas evaluados por la
368
Actualización 2006
Escala de Actividad Específica de la NYHA no presentaron cambios en 2/3 de los pacientes aunque hubo un
pequeño número en más de pacientes que empeoraron y en menos de pacientes que mejoraron, dentro de los
asignados a carvedilol. En una comunicación posterior del ANZ, pero ahora observando los efectos a 12 meses, se
[115]
demostró inexistencia de diferencias entre los grupos .
[116]
Luego, en 1997, el ANZ señaló que en pacientes con cardiopatía isquémica el tratamiento con carvedilol
durante 12 meses redujo los volumenes ventriculares, aumentó la Fr.Ey. de VI y previno la dilatación ventricular
progresiva, demostrando un efecto beneficioso sobre el remodelado.
[117]
Ese mismo año el ANZ resumió sus hallazgos señalando que el tratamiento con carvedilol mejoró la función
ventricular izquierda luego de seis meses de tratamiento, pero que los efectos sobre síntomas y desempeño de
ejercicio fueron inconsistentes, y que los efectos a largo plazo sobre muerte y otros graves eventos clínicos
permanecieron inciertos. Después de 19 meses la frecuencia de episodios de empeoramiento de la IC fue similar
en ambos grupos, pero la tasa de muerte o admisión hospitalaria fué menor en el grupo carvedilol. La
interpretación que se dió a esos hallazgos es que los efectos beneficiosos de la droga sobre función ventricular y
tamaño cardíaco se mantienen por lo menos un año después de la iniciación del tratamiento, pero no tiene efectos
sobre el desempeño de ejercicio, síntomas o episodios de empeoramIento de la IC. Hubo reducción del número de
eventos que resultaron en muerte o internación hospitalaria.
Se ha dicho que el carvedilol no aumenta el consumo máximo de oxígeno, comparándolo con
los IECA que si lo hacen. El estudio a largo plazo de Demopoulos y col.[118]demuestra sin embargo
que el carvedilol no interfiere con los beneficios sistémicos y regionales del entrenamiento físico
con ejercicio.
[119]
Metra, Nodari y col. estudiaron los efectos obtenidos luego de administración a largo plazo de carvedilol (4
años)en 40 pacientes con miocardiopatía dilatada (20 en grupo control y 20 en grupo carvedilol). Todos los
pacientes fueron tratados concomitantemente con digoxina, diuréticos e IECA. Los pacientes en el grupo control
mostraron un aumento significativo del VFD a largo plazo . Los pacientes con carvedilol presentaron mejoría
persistente de la función ventricular, con aumento progresivo de la Fr.Ey. y concomitante disminución del VFD. La
clase funcional (NYHA) mejoró significativamente. La capacidad funcional máxima medida por el consumo pico de
oxígeno no cambió en los primeros cuatro meses y mostró tendencia a mejorar en el seguimiento. El trabajo
demuestra la persistencia de los efectos beneficiosos del carvedilol En un subestudio del ANZ (publicado en el
año 2000) se reclutaron 119 pacientes con IC de origen isquémico, y se controló motilidad de pared con
ecocardiograma al inicio del tratamiento y después de 6 y 12 meses del mismo. Se concluyó con que el carvedilol
modifica favorablemente la motilidad parietal en IC isquémica. La mejoría puede vincularse con mejor relación
[120]
demanda/oferta de oxígeno, mejor flujo regional y mejor función celular .
[121]
Doughty, Rodgers, Sharpe y col (del grupo Editor del ANZ), consideraron en su momento que la mayoría de
los ensayos con asignación al azar sobre BB en IC carecen (cada uno) de número suficiente de participantes
como para evaluar con buena aproximación estadística los efectos sobre mortalidad, y por eso realizaron un meta-
análisis de 24 ensayos con asignación al azar con un total de 3.141 pacientes. En el mismo se presentaron 297
muertes durante los 13 meses de seguimiento. Hubo una reducción del 31% de las posibilidades de muerte en los
pacientes asignados a BB (IC 95% 11 a 46; 2p = 0.0035) y una reducción absoluta de mortalidad del 9,7% al 7,5%.
Los efectos sobre mortalidad no fueron mejores con carvedilol que con metoprolol. Como conclusiones señalaron
en ese momento que es posible que el tratamiento con BB reduzca la muerte en pacientes con IC, pero que se
necesitan ensayos clínicos a gran escala y con prolongado seguimiento para confirmar y cuantificar mas
precisamente los resultados de ese metaanálisis.
Gilbert , Abraham y col.[122] compararon los efectos del carvedilol y del metoprolol sobre la
actividad adrenérgica, la expresión de receptores, el grado de bloqueo beta clínico, la
hemodinamia y la función ventricular izquierda en pacientes con IC leve o moderada. Comparado
con metoprolol el carvedilol se asoció con un grado mayor de mejoría. A diferencias del carvedilol,
el metoprolol no disminuye la resistencia periférica (RP)[123].
El COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group)[18] es
un estudio con asignación de droga al azar, a doble ciego, controlado por placebo, de los efectos
del carvedilol sobre la sobrevida en pacientes con IC severa. Se enrolaron 2.289 pacientes de los
cuales 1.133 fueron al grupo placebo y 1.156 al grupo carvedilol. La mortalidad anual acumulada a
un año fue de 18,5% en el grupo placebo y 11,4% en el grupo carvedilol. Implicando un 35% de
disminución del riesgo de muerte con carvedilol (IC 95%; 19 a 48 %, p=0,0014). Los pacientes
enrolados debían estar libres de signos de congestión, presentando “euvolemia clínica”, definida
por la ausencia de rales y la presencia de no más de mínimo edema periférico. Pacientes que no
requerían hospitalización. No se permitió tratamiento endovenoso con inotrópicos o
vasodilatadores efectuado menos de 4 días antes del estudio. Se excluyeron los pacientes con
369
Actualización 2006
P.A. sistólica < 85 mms Hg, frecuencia cardiaca < 68 pm (la FC en el grupo placebo fue de 83±13
y en carvedilol 84±12), creatinina >2,8 mg/dl, potasio <3,5 mEq/lt o >5,5 mEq/lt, los con aumento
de creatinina de 0,5 mg/dl o cambio en el peso corporal > 1,5 kg durante el período de
enrolamiento (3 a 14 días). La dosis inicial de carvedilol fue 3,125 mg 2 veces por día, que fue
titulada hasta una dosis blanco de 25 mg 2 veces por día. Los pacientes recibían medicación
estándar de IC. El punto final primario fue muerte por toda causa y riesgo combinado de muerte u
hospitalización. El seguimiento promedio fue de
Tabla 14-V. COPERNICUS
10,4 meses. Murieron 190 pacientes en el grupo
Punto final Placebo Carvedilol Disminuc.
placebo y 130 en el grupo carvedilol,
Mortalidad toda 23.8% 18.9% -30%
constituyendo una reducción de riesgo de causa
muerte altamente significativa del 35% (IC 95% Muerte/Internación 59.9% 47.2% -33%
Muerte/Internación 46.3% 30.3% -39%
19-48%, p=0,0014). La reducción de riesgo del por empeoram. IC
Muerte/Internación 52.1% 34.6% -41%
punto final combinado de muerte u cardiovasc.
hospitalización fue del 24% (IC 95% 13-33%;
p<0,001). A los 4 meses de iniciado el estudio el 78,2% de los pacientes estaba recibiendo la
dosis blanco. Las conclusiones del estudio señalaron beneficios del carvedilol con respecto a
morbilidad y mortalidad en pacientes con IC de leve a moderada y también los con IC severa.
Braunwald[124] opina al respecto del estudio COPERNICUS que los pacientes incluidos pueden
ser caracterizados como que sufren IC severa pero no extremadamente severa. Concluye con los
BB deben ser administrados con precaución en los pacientes con IC, sobretodo en aquellos en
que la condición es severa.
Eichhorn y Bristow[125] analizaron los resultados del COPERNICUS , y los compararon con los
del estudio BEST (β-Blocker Evaluation of Survival Trial)[46] , en el cual, usando bucindolol en
pacientes con IC avanzada, no se han encontrado beneficios con el tratamiento beta bloqueante.
La diferencia podría estribar en que la población del BEST tenía más enfermos de raza negra (en
los 121 pacientes de raza negra del COPERNICUS se observó tendencia a menor mortalidad con
carvedilol, pero sin significación estadística), no requería euvolemia (ausencia de congestión
circulatoria), y en la clase de droga (bucindolol versus carvedilol). Cabe acotar que considerando
los resultados en pacientes de raza negra en los estudios MERIT-HF, COPERNICUS y BEST, los
BB no muestran beneficios estadísticamente significativos. Otro aspecto que cuestionan los
autores es haber considerado “severa” a la población estudiada en el COPERNICUS, y opinan que
más bien se trata de un grupo de pacientes euvolémicos con baja Fr.Ey., con síntomas que
pueden ser clasificados como de clase III o IV de la NYHA. Recurriendo a los hallazgos del
MERIT-HF con fines comparativos, puede separarse un grupo que responde a criterios de
inclusión similares a los del COPERNICUS, que llevaría la mortalidad del grupo placebo de 11,0%
a 19,1%, pese a no tener la característica de IC “severa”. Siendo la mortalidad del grupo placebo
en el COPERNICUS de 18,5%, resulta difícil sostener la “severidad” de IC de la población
estudiada y de allí las conclusiones alcanzadas sobre el uso de los BB en IC “severa”. Otro
370
Actualización 2006
aspecto señalado es la presión sistólica media de 123 mms Hg en el COPERNICUS, distinta de la

habitual disminución de presión sistólica observable en pacientes de clase IV.
En un análisis posterior del Grupo de Estudio COPERNICUS investigando los efectos del
carvedilol sobre morbilidad[126], se señaló que la droga reduce el riesgo de la combinación de
muerte e internación por razón cardiovascular en un 27% (P=0,00002), y el riesgo de la
combinación de muerte o internación por IC en un 31% (P=0,000004). Además los pacientes
tuvieron un 27% menos de días de internación por cualquier razón y un 40% menos de días de
internación por IC. Los pacientes tratados con carvedilol tuvieron menos probabilidad de
experimentar empeoramiento de la IC, muerte súbita, shock cardiogénico o taquicardia ventricular.
O sea que añadiendo carvedilol al tratamiento estándar convencional mejora la IC severa y reduce
el riesgo de complicaciones agravantes y la frecuencia y duración de las internaciones.
En Ámsterdam, en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología del año 2000, se
presentó un sub-estudio del COPERNICUS, donde se evaluó el efecto del carvedilol en 371
pacientes con marcada disminución de la Fr.Ey. (<15%). El grupo placebo presentaba una
mortalidad por toda causa del 23,8%. Los resultados, altamente beneficiosos, pueden verse en
las Tablas 14-VI
Pese a la demostración de claros beneficios incrementando la sobrevida obtenidos con el
COPERNICUS, hay todavía muchos cardiólogos que tiene reparos en prescribir carvedilol a
pacientes con muy baja Fr.Ey. Preocupa a algunos la iniciación del tratamiento. Por esta razón un
sub-estudio del COPERNICUS[127] ha investigado la presentación de muerte o internación, o
abandono completo del tratamiento, durante las primeras 8 semanas de tratamiento y encontraron
que la relación riesgo/beneficio fue la misma que con el tratamiento a largo plazo.
Según Packer y col.[126] a través
Tabla 14-VI.. COPERNICUS. Carvedilol en IC severa
del COPERNICUS puede decirse
Número de muertes
que si los médicos tratasen con
carvedilol durante un año a 1.000 Pacientes Placebo Carvedilol Mort Valor P
%.
pacientes con IC severa de
características similares a las del Todos 190/1.133 130/1.156 ↓35 0,0014
estudio, lograrían prevenir alrededor Con Descomp- 70/316 43/308 ↓39 0,009
de 70 muertes prematuras. Este Los pacientes con descompensación reciente o recurrente

presentaron Fr.Ey.<15% y signos de congestión (ascitis,
efecto se compara con ventajas con estertores pulmonares, edemas periféricos) y estaban
las aproximadamente 20 a 40 internados en el momento de la asignación al azar;
estuvieron internados más de 3 veces por IC en el último
muertes prematuras que serían año, y requirieron medicación inotrópica o vasodilatadora
endovenosa en la últimas dos semanas.
prevenidas si se administrase IECA Packer M. N Engl J Med 2001;344:1651
o BB durante un año a 1.000
pacientes con síntomas leves o moderados, y con las aproximadamente 50 muertes prematuras
que se prevendrían si se prescribiese un antagonista de la aldosterona durante un año a 1.000
pacientes con síntomas de severidad.
371
Actualización 2006
Según Kaye y col.[128] es probable que los efectos beneficiosos del carvedilol en la IC se deban
a enlentecimiento de la frecuencia cardiaca, al antagonismo de las acciones tóxicas sobre el
miocardio de las catecolaminas y a la disminución del consumo energético, pudiendo revestir
importancia el antagonismo β2. En el estudio de Kaye el carvedilol provocó un importante aumento
de la Fr.Ey sin observarse cambios en el VM; tampoco descendió la PW y hasta hubo al revés un
modesto incremento. La FC de reposo se redujo significativamente con el carvedilol. La droga no
tuvo efecto en los niveles plasmáticos de N-A o de Adrenalina, y no hubo cambios en el clearance
de N-A. No se observaron cambios en consumo miocárdico de oxígeno, aunque se detectó un
significativo incremento de consumo de oxígeno por latido. Consideran los autores que el efecto
antioxidante es de dudosa relevancia.
El ensayo aleatorizado CARMEN[129] (Carvedilol and ACE-Inhibitor Remodelling Mild Heart
Failure EvaluatioN) ha sido planeado para comparar los efectos de carvedilol únicamente y de
carvedilol más un IECA (enalapril) con el efecto de un IECA exclusivamente, en distintos
parámetros de remodelación ventricular asi como de morbimortalidad - en pacientes con IC
crónica leve - para de esta forma llegar a conclusiones acerca de si el tratamiento combinado
puede ser reemplazado por el carvedilol como única droga.. La evaluación de remodelación se
realizó por medio de ecocardiografía (al inicio y a los 6 y 18 meses de seguimiento); el estudio se
realizó en 13 paises europeos, reclutando a 572 pacientes, con Fr.Ey. =<39%, aleatorizados a tres
grupos: a) carvedilol más enalapril (191 pacientes); b) sólo carvedilol (191 pacientes); c) sólo
enalapril (190 pacientes). La remodelación ventricular izquierda en casos de IC leve puede ser
significativamente mejorada por la temprana administración de carvedilol en combinación con un
IECA. Este estudio fue presentado en el Congreso del año 2002 de la Sociedad Europea de
Cardiología (Berlin), y la conclusión final fue “el temprano agregado de carvedilol al tratamiento
con IECA en la IC leve puede revertir los efectos de la remodelación cardiaca”. En los pacientes
que recibieron carvedilol más enalapril y en aquellos con sólo carvedilol se encontró una mejoría
altamente significativa de la remodelación cardiaca y una significativa reducción del tamaño
cardiaco, mientras que los con sólo enalapril no tuvieron beneficios. Los tres grupos no mostraron
diferencias significativas en morbimortalidad, y tuvieron comportamientos similares de seguridad y
tolerancia.
El CHRISTMAS[130] (Carvedilol Hibernation Reversible Ischaemia Trial, Marker of Success) ha
sido un estudio con asignación al azar de dorga, a doble ciego, y con grupo paralelo. Ha
comparado al carvedilol con placebo en pacientes con IC crónica estable (disfunción sistólica)
debida a enfermedad coronaria. El diseño estableció formar dos grupos de 200 pacientes cada
uno, uno con hibernación y el otro sin evidencias de hibernación. Esos grupos recibieron al azar
carvedilol o placebo. El diagnóstico de hibernación se definió como una discordancia entre la
función contráctil y la viabilidad regional por ecocardiografía y Tc99 MIBI. El punto final primario
fue la comparación del cambio promedio de la Fr.Ey. determinada por el radionúclido, desde el
inicio de la medicación a la última visita, entre los grupos hibernado y no hibernado. Otros puntos
finales incluyeron la prevalencia de hibernación, la relación entre el volumen de miocardio en
372
Actualización 2006
hibernación y la respuesta de la Fr.Ey., la prevalencia de isquemia reversible en la IC, y la

comparación del ecocardiograma con el SPECT. O sea que el estudio investiga si la presencia de
hibernación predice la respuesta de la Fr.Ey. al carvedilol. También analiza el papel potencial del
tratamiento médico en la hibernación.
Tanto los hibernados como los no hibernados mostraron mejorías en la Fr.Ey. en el grupo
carvedilol. Hubo una tendencia a que
Tabla 14-VII. Estudio CHRISTMAS.
aquellos con mayor cuantía de
Capt. Pl’bo Pl’bo Carv. Carv. Valor de
hibernación tuvieran el mayor aumento de Tc 99 Basal Segu. basal Segu. P
Fr.Ey. Los con 4 o más segmentos <50% 3.3 3.8 3.4 3.3 0.003*
miocárdicos hibernados tuvieron la mayor >60% 3.7 3.4 3.6 3.8 0.003*
respuesta al carvedilol. O sea que el Capt.= Captación de Tc99. Pl’bo= Placebo; Carv.= Carvedilol.
volumen de hibernación e isquemia son Segu..= Seguimiento
determinantes importantes del aumento

de la Fr. Ey. con carvedilol.
En la Tabla 14-7 sobre el CHRISTMAS que se transcribe puede verse el cambio en el número
promedio de segmentos en el grupo con captación de Tc99 <50% (no viable) basal y >60%
(viable) basal en ambos brazos de tratamiento. El número de segmentos en la categoría no viable
(<50%) aumenta ligeramente en el grupo placebo y permanence igual en el grupo carvedilol. En
contraste el número de segmentos con captación >60% (viables) disminuye ligeramente en el
grupo placebo pero aumenta en los
tratados con carvedilol. Tabla 14-VIII. CAPRICORN. Resultados
También se ha investigado el uso del Punto final Carv.% Plac.% Hazard R Valor P*
carvedilol en la disfunción ventricular Muerte toda 12 15 0,77(0,60-0,98) 0,031

causa
izquierda después de infarto de miocardio.
Muerte o 35 37 0,92(0,80-1,07 0,296
El estudio CAPRICORN[131] (Carvedilol internac
Post-Infarct Survival Control in Left Muerte 5 7 ---- 0,098

súbita
Ventricular dysfunction) reclutó 1.959
Internac 12 14 ---- 0,215
pacientes mayores de 18 años de edad, por IC
que ingresaron entre 3 y 21 días después Mortalidad 11 14 0,75(0,58-0,96) 0,024

cv
de haber padecido un infarto de miocardio,
Muerte por 2 3 ---- 0,083
con Fr.Ey. =<40% o un índice de motilidad IC
parietal =<1,3. Todos los pacientes debían IAM no 3 6 0,59((0,39-0,90) 0,014

fatal
recibir IECA en un tiempo =>48 hs, salvo
IAM fatal 14 20 0,71(0,57-0,89) 0,002
intolerancia. Los hemodinámicamente
inestables o con IC no controlada, hipotensión arterial, HTA no controlada, bradicardia o diabetes
tipo 1 inestable fueron excluidos. Los que tenían algún otra indicación aparte de IC para el uso de
BB no fueron incluidos. Los pacientes recibieron al azar carvedilol (titulado hasta 25 mg 2 veces al
día (975 pacientes) o placebo (984 pacientes), o sea que todos los pacientes recibían IECA, salvo
intolerancia. La dosis de 25 mg 2 veces al día fue alcanzada por el 74% de los pacientes. Los
373
Actualización 2006
Resultados, que pueden verse en la Tabla 14-VIII indican que el tratamiento a largo plazo con
carvedilol, juntamente con IECA y medicación habitual, consigue disminución de muerte y de
recurrencia de IAM en pacientes con IC después de un IAM.
Bucindolol
El estudio estudio BEST (The Beta Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators)[46] fue
realizado para determinar si el bucindolol reduce mortalidad en pacientes con IC avanzada. Se
estudiaron 2.708 pacientes, de los cuales el 23% eran de raza negra. Los pacientes recibieron al
azar bucindolol (dosis inicial 3 mg 2 veces por día hasta llegar a 50-100 mg dos veces por día de
acuerdo al peso corporal). El resultado final con respecto a los pacientes en clase III-IV no mostró
mejoría de la sobrevida, sobre todo en pacientes de raza negra. Hubo una tendencia a mejor
sobrevida en pacientes con IC leve o moderada
Según Andreka y col.[47] el bucindolol promueve la formación de AMPc , en forma similar al
xamoterol, o sea que despliega actividad simpático-mimética intrínseca (ASI).
En el mismo orden de cosas, Ponicke y col.[132] han comunicado que en ratas el bucindolol en
bajas concentraciones puede incrementar la síntesis de proteínas inducidas por N-A, mientras que
ese efecto es inhibido por el carvedilol.
Estas acciones que implican activación simpática explicarían los efectos negativos del
bucindolol.en el estudio BEST.
Debe recordarse que el bucindolol es vasodilatador, como hemos visto en la discusión en
general de los BB.
Nebivolol
Se han investigado los efectos sobre
mortalidad del nebivolol en una población de
Tabla 14-IX. Estudio SENIORS
sujetos ancianos en el estudio SENIORS[133].
Punto final Nebiv., Pl’bo HR P
Se reclutaron 2.128 pacientes de 70 o más N° % N° % (IC 95%)
años de edad (promedio 76 ±4,7), con historia Mort. Toda 332 (31,1) 375(35,3) 0,86(0,73- 0,039
de IC, (internación por IC durante el último año Causa + 0,99)

Internac x IC
previo o Fr.Ey. =<35%). Se asignó nebivolol al
Mort. Toda 169(15,8) 192(18,1) 0,88(0,71- 0,214
azar a 1.067 pacientes (dosificándolo desde causa 1,08)
1,25 mg/día hasta 10 mg/día en una toma) y

placebo a 1.061 pacientes. El objetivo final fue una combinación de mortalidad por toda causa o
internación. El análisis fue por intención de tratar. El seguimiento promedio fue de 21 meses. El
objetivo primario se alcanzó en 332 pacientes (31,1%) del grupo nebivolol y en 375 (35,3%) del
grupo placebo (Hazard Ratio 0,86, IC 0,74-0,99; P=0,039). No hubo influencias de la edad, sexo, o
nivel de Fr.Ey. en los efectos de la droga. La muerte por toda causa se presentó en el grupo
nebivolol en el 15,8%, y en el placebo en el 18,1% (HR 0,88, IC 0,71-1,08; P=0,21). La conclusión
fue que el nebivolol es un tratamiento efectivo y bien tolerado en la IC del anciano.
374
Actualización 2006
Normativas Internacionales. Elección de BB

En la práctica actual de Medicina basada en la evidencia y por todo lo expuesto más arriba es
casi innecesario remarcar que los BB de elección para el tratamiento de IC son el carvedilol,
bisoprolol y metoprolol..
Las terminantes evidencias que demuestran que los BB disminuyen mortalidad y morbilidad en
un amplio rango de pacientes, han motivado a distintas instituciones o consensos a publicar
normativas que habrán de regir al mundo cardiológico, tales como: el consenso ACTION-HF[87], las
Guidelines de la ACC/AHA[134], las Guías de la European Society of Cardiology[135]y las Guías de la
Heart Failure Society of America (HFSA)[136].
Es probable que existan diferencias con respecto a efectos hemodinámicos entre los BB.
Cuando el tratamiento es recién instituido la depresión miocárdica que se observa inicialmente con
un bloqueante β1 selectivo, puede ser mejorada al agregarse un bloqueante α1. En el tratamiento a
largo plazo las drogas que bloquean los receptores α1, β1 y β2 como el carvedilol, producen
mayores aumentos de la Fr.Ey. que los selectivos β1, como el metoprolol.. Además los que
combinan bloqueo α1 con β1
TABLA 14-X . ESTUDIO COMET
mejoran el flujo renal en IC, Punto Final Carvedilol Metoprolol HR p
mientras que los electivos no lo (n=1511) (n=1518) (95%

(%) (%) CI)
hacen.
Mortalidad toda 33.9 39.5 0.83 0.0017
Un estudio que compara la causa (Mtc) (0.74-
eficacia en IC del metoprolol con la 0.93)
del carvedilol es el COMET[137] Mtc o 73.9 76.4 0.93 0.1222

internación (0.86-
(Carvedilol or Metoprolol European
toda causa 1.10)
Trial). En este estudio se encontró
una reducción del riesgo relativo de muerte del 17% (reducción absoluta de riesgo del 5,6%) para
el carvedilol comparado con el metoprolol. La tasa de mortalidad anual fue del 10% en el grupo
metoprolol y 8,3% en el grupo carvedilol. En el punto final secundario no se encontraron
diferencias significativas.
Las diferencias farmacológicas y farmacodinámicas entre los bloqueantes beta-adrenérgicos
pueden explicar algunos efectos dispares[138,139]. Los no selectivos como el propanolol pueden
disminuir importantemente el Indice Cardíaco por bloqueo de los receptores β1 (vinculados con la
contractilidad) y concomitantemente de los β2 (acción broncodilatadora y vasodilatadora de la
estimulación β2), razón que explica la vasoconstricción que repercute negativamente sobre la
función ventricular. El metoprolol y el bisoprolol son cardioselectivos, o sea que bloquean a los
receptores β1 y no a los β2; por esa razón son tolerados en el 90-95% de los casos. Es decir que al
no interferir con la vasodilatación no empeoran las condiciones hemodinámicas. Los bloqueantes
beta no electivos carvedilol y bucindolol tiene la característica de no regular hacia arriba a los
receptores β1, reduciendo más aún la sensibilidad del corazón al comando simpático; además
bloquean a los receptores β2 (quienes pueden tener acciones mediadas por el AMPc de efectos
375
Actualización 2006
simpáticos de magnitud tal que hasta igualan a los que ejercen los β1). También es importante el
efecto sobre los receptores beta-2 presinápticos, que son estimuladores de la liberación de N-A.
Aparte de lo señalado, carvedilol y bucindolol tienen efectos vasodilatadores; en el caso de
bucindolol efecto vascular directo, y en el de carvedilol, bloqueo alfa-1. La vasoconstricción por
acción alfa-1 es perjudicial en el lecho coronario y en el renal .
También vinculado con el uso de bloqueantes beta en ancianos, como se ha visto en el estudio
SENIORS con nebivolol, se realizó el estudio COLA II en 1.000 pacientes de 70 o más años de
edad que estaban recibiendo carvedilol (durante por lo menos tres meses y en una dosis de por lo
menos 12,5 mg/día). De esos pacientes el 75% recibía un IECA, el 13% un BRA y el 25%
espironolactona. La población se dividió en tres grupos según la edad: 70-74, 75-79 y 80 ó más. El
80% del total pudo tolerar el carvedilol, pero la tolerabilidad declinó con la edad avanzada,
permaneciendo en tratamiento el 84,3 % del grupo etario 70-74 comparado con 76,8% de los con
75 años o más[140]. La clase funcional (NYHA) mejoró en una clase al menos en cada grupo
etario y la Fr.Ey. mejoró en aproximadamente 4-5% en cada grupo etario. El carvedilol fue menos
bien tolerado en pacientes con IC severa y en aquellos con EPOC o en tratamiento con
amiodarona, pero fue bien tolerado en los diabéticos. Este estudio fue presentado por el Dr. Henry
Krum en la reuníón European Society of Cardiology Heart Failure Update 2004.
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna.

Capítulo 14 : Bloqueantes beta adrenérgicos

El uso de los beta bloqueantes (BB) adrenérgicos en el tratamiento de la IC es actualmente

Fundamentos para el uso de BB en la IC

Es en el corazón que se produce el incremento del comando adrenérgico y no a través de una

sistema nervioso autónomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardiaca: la actividad

Efectos beneficiosos de los BB en la IC

obtiene la inactivación de dos respuestas neurohormonales perjudiciales[38]: la simpática y la del

bucindolol y nebivolol , con efectos agregados importantes (vasodilatación, antioxidación),

El bucindolol, labetalol y carvedilol son no selectivos, mientras que nebivolol y celiprolol

En la miocardiopatía dilatada los BB mejoran la función sistólica y revierten el remodelamiento

Los bloqueantes beta cardioselectivos no producen efectos respiratorios adversos en enfermos

El carvedilol bloquea la oxidación de LDL, aportando ese efecto a la prevención de la formación

Ensayos clínicos con carvedilol.

Uso clínico y Ensayos clínicos con distintos BB.

Estudios con metoprolol

médicos tratantes de administrar BB en casos de IC grave[98]. Se identificaron 795 pacientes de

conclusión del estudio fue que los pacientes

sístole, sin cambios en el diámetro de fin de diástole y significativa mejoría de la fracción de

En un análisis complementario del CIBIS II acerca de si la dosis de bisoprolol a emplearse

aspecto señalado es la presión sistólica media de 123 mms Hg en el COPERNICUS, distinta de la

de 70 muertes prematuras. Este Los pacientes con descompensación reciente o recurrente

hibernación y la respuesta de la Fr.Ey., la prevalencia de isquemia reversible en la IC, y la

determinantes importantes del aumento

carvedilol en la disfunción ventricular Muerte toda 12 15 0,77(0,60-0,98) 0,031

Post-Infarct Survival Control in Left Muerte 5 7 ---- 0,098

que ingresaron entre 3 y 21 días después Mortalidad 11 14 0,75(0,58-0,96) 0,024

parietal =<1,3. Todos los pacientes debían IAM no 3 6 0,59((0,39-0,90) 0,014

de IC, (internación por IC durante el último año Causa + 0,99)

1,25 mg/día hasta 10 mg/día en una toma) y

Normativas Internacionales. Elección de BB

mientras que los electivos no lo (n=1511) (n=1518) (95%

del carvedilol es el COMET[137] Mtc o 73.9 76.4 0.93 0.1222

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