E – 5-0895

Tratado de Medicina – E – 5-0895

Fisiopatología de la enfermedad
de Alzheimer
A Delacourte

L a enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo que destruye progresivamente todas las

funciones intelectuales. Dos procesos degenerativos caracterizan esta patología: la amiloidogénesis, que
corresponde a la formación de filamentos de péptido Aβ en forma de depósitos extracelulares; y la degeneración
neurofibrilar, resultado de la agregación intraneuronal de filamentos de proteínas tau patológicas. Las formas
familiares autosómicas dominantes de la enfermedad de Alzheimer son excepcionales (menos del 1 %), aunque
han permitido comprender su etiología. Se han descubierto mutaciones patológicas en el gen APP (del inglés
«amyloid protein precursor») (cromosoma 21), en la región que codifica el péptido amiloide beta (Aβ), así como
en los genes de las presenilinas PS1 (cromosoma 14) y PS2 (cromosoma 1). PS1 y PS2 regulan el catabolismo
del APP. Las otras formas de la enfermedad de Alzheimer, denominadas «esporádicas», se ven influidas por nume-
rosos factores de riesgo, siendo los más conocidos la edad y el alelo épsilon 4 de la apolipoproteína E. En resu-
men, se puede decir que la enfermedad de Alzheimer es esencialmente el resultado de una disfunción del APP,
que induce (o acelera) directamente (ganancia o pérdida de función) o indirectamente (neurotoxicidad de Aβ) la
degeneración neurofibrilar. Ésta afecta, sucesivamente, a la región del hipocampo y a la corteza temporal en la
fase subclínica, mientras que en la fase clínica se ve afectada la corteza asociativa. Las neuronas colinérgicas
parecen estar particularmente afectadas, y en ellas se centrarán los tratamientos sustitutivos. Un buen conoci-
miento de la fisiopatología molecular de la enfermedad de Alzheimer presagia nuevas aplicaciones terapéuticas
y diagnósticas a medio plazo.
© 2002, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, fisiopatología, enfermedad neurodegenerativa, degeneración neu-

rofibrilar, amiloide, proteína tau, placa senil, mutaciones, APP, presenilina, edad, apolipoproteína E, diagnóstico.

tos de sustancia amiloide, esféricos, más o

Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un tras-
torno neurodegenerativo que conduce de forma
progresiva e irreversible a la pérdida de memoria
(amnesia) y de las funciones cognitivas (afasia,
apraxia y agnosia). Dos fuentes importantes de
información permiten precisar la secuencia de
disfunciones celulares y moleculares que caracte-
rizan esta patología:
— el análisis temporal y espacial de los dos
tipos de lesiones que invaden progresivamente
la corteza cerebral, a saber, las placas amiloides
y la degeneración neurofibrilar (DNF);
— el descubrimiento de mutaciones genéticas
responsables de las formas familiares autosómi-
cas dominantes.
Estos datos permiten proponer un esquema de
conjunto de las grandes etapas de la EA, desde la
alteración molecular hasta la afección de las fun-
ciones cognitivas. No obstante, existen cuestio-
nes de fondo todavía sin respuesta.
Lesiones cerebrales
de la enfermedad de Alzheimer
El diagnóstico clínico de la EA se confirma cuan-
do el examen neuropatológico consigue demos-
trar la presencia de dos tipos de lesiones cerebra-
les, las placas amiloides y las neuronas con DNF,
abundantes en la sustancia gris del neocórtex [46].
Estas lesiones fueron identificadas a comienzos
del siglo XX gracias a técnicas histológicas de
impregnación argéntica [3]. A partir de 1984, la
caracterización inmunoquímica de dichas lesio-
nes permitió distinguir dos procesos degenerati-
vos distintos como origen de las mismas: la ami-
loidogénesis y la DNF (figs. 1, 2). Paralelamente a
estas lesiones, se pueden observar otras modifi-
caciones cerebrales, tanto macroscópicas (atrofia
y dilatación ventricular) como microscópicas (pér-
dida neuronal, reacción glial y microglial y altera-
ción de la microvasculatura).
• Amiloidogénesis (fig. 1)
En la sustancia gris de la corteza cerebral de
los pacientes con Alzheimer abundan los depósi-
menos compactos. Se trata de placas amiloides,
que se colorean muy bien con colorantes como
el rojo Congo o la tioflavina (fig. 1A) [31]. Las pro-
piedades colorantes de la «sustancia amiloide»
son el resultado del ensamblaje compacto de
proteínas desnaturalizadas en forma de láminas
beta plegadas. En la microscopia electrónica, la
sustancia amiloide está formada por filamentos
compactos, de 6 a 10 nm de diámetro, situados
en el espacio extracelular.
La sustancia amiloide de la EA está constituida
por un polipéptido con 39 a 43 residuos de ami-
noácidos, denominado péptido amiloide beta
(Aβ) [41]. El péptido Aβ es un producto catabólico
normal que deriva de una proteína de gran
tamaño, conocida como APP (fig. 3). Anticuerpos
dirigidos contra el péptido Aβ sintético detectan
con gran sensibilidad las placas amiloides, así
como depósitos difusos denominados depósitos
preamiloides, ya que todavía no poseen las pro-
piedades fisicoquímicas de la sustancia amiloide.
Los depósitos difusos, observados precozmente,
contienen esencialmente péptido Aβ 1-42, mien-
tras que el centro de las placas amiloides está for-
mado por Aβ 1-40 [8] (fig. 1B). Estos depósitos pre-

1
E - 5-0895 - Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer
amiloides y amiloides invaden casi por completo
la corteza cerebral [83] y se difunden, esencial-
mente, en la sustancia gris cortical, y más con-
cretamente en las capas neocorticales II y III.
También están presentes en la región del hipo-
campo. El péptido Aβ se acumula asimismo, en
cantidades variables, en la pared de arteriolas y
capilares, dando lugar a la angiopatía amiloide.
Algunas placas amiloides están rodeadas por
una corona de neuritis en DNF (fig. 1C). Se deno-
minan «placas neuríticas» o «placas seniles».
A escala molecular, se constata que en las pla-
cas seniles también están presentes otras proteí-
nas. Algunas demuestran la existencia de una
reacción inflamatoria: se trata de antiproteasas
como la alfa-1-antiquimotripsina y factores del
complemento (C1q, membrane attack complement
1 Inmunohistoquímica de
las placas amiloides. Cor-
tes de la corteza cerebral
de un paciente con Al-
zheimer.
A. Las placas se coloran
con tioflavina (fluorescen-
cia amarilla), un colorante
de la sustancia amiloide.
Algunas placas tienen un
centro denso de sustancia
amiloide.
B. Coloración inmunoquí-
mica de los depósitos ami-
loides con un anticuerpo
antipéptido amiloide Aβ.
A Cabe señalar la disposi-
ción laminar de los depó-
sitos. Algunos depósitos
son difusos. Se trata de la
sustancia preamiloide (fle-
cha). Otros son más com-
pactos y forman placas
(flecha doble).
C. Placa senil, también
denominada placa neuríti-
ca. El depósito amiloide
central se colora con la tio-
flavina. Las neuritis distró-
ficas periféricas son inmu-
nomarcadas por un anti-
cuerpo dirigido contra las
proteínas tau patológicas.
B [35]
C •
[MAC]) [71]. Se han descrito aproximadamente
otros treinta compuestos, en particular la proteí-
na amiloide P, los heparansulfato proteogluca-
nos y la apolipoproteína E (apoE) [57, 79].
• Degeneración neurofibrilar (fig. 2)
La DNF se puede observar mediante técnicas
de impregnación argéntica, que se desarrollaron
a comienzos del siglo XX (fig. 2A) y que Alzheimer
utilizó en su primera descripción [3]. La DNF cons-
tituye una acumulación intraneuronal de fibrillas
formadas por filamentos muy característicos,
denominados pares de filamentos emparejados
en hélice (los paired helical filaments [PHF] de los
anglosajones). Estos filamentos patológicos son
excelentes marcadores ultraestructurales del pro-
2
ceso degenerativo de tipo Alzheimer (fig. 2B). Los
PHF también se observan en las neuritis en dege-
neración que abundan en el neurópilo y en la
periferia de las placas amiloides. Los PHF están
constituidos por el ensamblaje de proteínas
microtubulares tau [15]. En la neurona normal, las
proteínas tau estabilizan los microtúbulos, fila-
mentos del citoesqueleto que desempeñan un
papel preponderante en los mecanismos de
transporte intraneuronal [28]. En el curso de la EA,
las proteínas tau se agregan en forma de PHF.
Estas proteínas están fosforiladas de manera
anormal [16]. Los anticuerpos dirigidos contra los
lugares de fosforilación anómala de las proteínas
tau permiten la visualización y cuantificación
específica de la DNF desde el punto de vista his-
tológico (fig. 2D, E) y bioquímico.
La DNF es un proceso degenerativo que se ins-
taura progresivamente en diferentes zonas cere-
brales, según una secuencia y una jerarquía que
los neuropatólogos [5, 12, 35] y los bioquímicos [30] han
precisado. En principio, la DNF es un proceso que
parece estar relacionado con la edad y con la
región del hipocampo (corteza transentorrinal,
entorrinal y CA1 del hipocampo). Se pueden
encontrar neuronas en DNF en la región hipo-
cámpica, a veces a partir de los 50 años, y se
observan sistemáticamente en la población nor-
mal a la edad de 75 años [13]. La DNF puede exten-
derse a otras regiones cerebrales cercanas (polo
temporal, temporal inferior o temporal medio) sin
manifestaciones clínicas evidentes [30, 65]. La fase
clínica corresponde a la presencia de la DNF en
las regiones corticales asociativas polimodales
(temporal superior, polo frontal y corteza parietal)
. En los últimos estadios de la enfermedad, la
DNF llega a invadir todas las zonas cerebrales y
muchos núcleos subcorticales (fig. 4).
Los anticuerpos antitau permiten también
revelar una «firma» bioquímica de la DNF y esta-
blecer una cartografía bioquímica cerebral. La
técnica de la inmunocitoquímica muestra un tri-
plete de proteínas tau patológicas en la EA (tau
60, 64, 69) [76]. El estudio bioquímico permite dis-
tinguir diez fases, que corresponden a diez regio-
nes cerebrales afectadas sucesivamente por la
DNF durante la EA, y permite diferenciar tres gru-
pos: el envejecimiento «normal» (estadios S0 a
S3), con una afección sistemática en la región
entorrinal en los grupos de control que no pade-
cen demencia y cuya edad es superior a los 75
años (S1 a S3); una fase subclínica que va hasta
el estadio S6, en los pacientes que poseen
muchas placas amiloides; una fase clínica (esta-
dios S7 a S10) [30] (fig. 4).
Pérdida neuronal
La pérdida neuronal es difícil de cuantificar, y
ello por diversas razones metodológicas. El gro-
sor de la corteza se modifica poco, lo que sugie-
re que se produce más bien una desaparición de
columnas corticales y una disminución de la lon-
gitud del ribete cortical [36].
• Gliosis reactiva
De forma paralela a la pérdida neuronal, se
observa una reacción glial importante. Se visuali-
za en cortes histológicos por la presencia de
astrocitos hipertróficos, y se confirma bioquími-
camente por el aumento considerable de las
tasas de la proteína acídica fibrilar glial (glial fibril-
lary acidic protein), proteína de base de los fila-
mentos gliales [25]. La función de los astrocitos du-
rante la gliosis es principalmente la de fagocitar
las neuronas muertas.
 Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer - E - 5-0895

A B

C D

2 Aspectos histológicos e inmunoquímicos de la degeneración neurofibrilar (DNF).

A. Coloración del tejido cerebral mediante impregnación argéntica. Coloración de las neuronas en DNF y de las placas neuríticas (asterisco).
B. Pares de filamentos en hélice («paired helical filaments» [PHF]) de la DNF. Observación al microscopio electrónico [47]. Destaca la periodicidad de las hélices (pun-
tas de flecha). Los filamentos emparejados tienen un diámetro de 10 nm.
C. Inmunomarcado de la corteza cerebral (polo frontal) por un anticuerpo contra las proteínas tau patológicas (PHF-tau). Se observa una red densa de neuritis en
DNF, así como cuerpos celulares marcados y algunas placas neuríticas (*).
D. Inmunomarcado de una placa neurítica (asterisco) y de neuronas en DNF y contracoloración con violeta de cresilo. Objetivo x 50. Algunas neuronas están escasa
(flecha doble) o intensamente afectadas (flecha triple) por la patología tau, o no se han visto afectadas por ella (flecha simple).

Asimismo, se observa una importante concen- que numerosos sistemas de neurotransmisores

tración de células microgliales, que tienen una
función de fagocitosis de las lesiones cerebrales
y participan en la reacción inflamatoria.
Lesión de los sistemas
de neurotransmisores
se encuentren afectados. En realidad, ningún sis-
tema parece librarse de este problema, ya sea
glutamatérgico, monoaminérgico o ácido gam-
maaminobutírico (GABA)-érgico.
Las neuronas corticales piramidales de proyec-
ción (proyecciones corticocorticales o subcortica-
les) sintetizan aminoácidos excitadores, como el
glutamato o el aspartato, que les sirven de neu-
rotransmisores. Estas grandes células piramida-
Fisiopatología
Existen dos fuentes importantes de informa-
ción que permiten precisar la secuencia de acon-
tecimientos que van a provocar la destrucción de
numerosas redes neuronales y la afección de las
funciones intelectuales.

• Sistema colinérgico
Es el primer sistema que se ve afectado. La
actividad de la enzima de síntesis de la acetilcoli-
na, la colinacetiltransferasa (ChAT), es anormal-
mente baja en el cerebro de los pacientes con
Alzheimer, sobre todo en las regiones afectadas
por la enfermedad, como el hipocampo y la cor-
teza cerebral. Las neuronas colinérgicas se sitúan
esencialmente en el septo, con proyecciones
hacia el hipocampo, o en el núcleo basal de
Meynert con proyecciones hacia la corteza. Las
biopsias corticales realizadas en el estadio precoz
de la EA han mostrado esencialmente un déficit
colinérgico. La acetilcolinesterasa degrada la ace-
tilcolina en la hendidura sináptica (fig. 5). Los fár-
macos que inactivan esta enzima aumentan las
concentraciones de acetilcolina, con un efecto
beneficioso sobre la estimulación de las funcio-
nes cognitivas, incluso conductuales, de los
pacientes con Alzheimer. Estos fármacos (tacrina,
rivastigmina y donepezilo) constituyen la base de
los tratamientos sintomáticos actuales contra la
EA [38]. Esta acción beneficiosa es posible porque
los receptores muscarínicos situados en las neuro-
nas postsinápticas están relativamente preserva-
dos. Los receptores muscarínicos se unen a las
proteínas G. Desempeñan una función importan-
te en la memoria de trabajo. Los receptores nico-
tínicos son canales iónicos, situados fundamen-
talmente en el lado presináptico, con acción
sobre la liberación de acetilcolina. Los agonistas
muscarínicos y nicotínicos quizá tengan una acti-
vidad farmacológica interesante [49], que actual-
mente se está investigando.
Cabe destacar que parece existir una relación
entre el metabolismo de la APP y de la acetilcoli-
na [6] (figs. 3, 5).
les, afectadas de forma preferente por la DNF,
son glutamatérgicas.
Las interneuronas que sintetizan neuropéptidos
como la somatostatina o el CRF (corticotropin re-
leasing factor, corticoliberina) parecen estar espe-
cialmente afectadas, en particular las neuronas
GABAérgicas que contienen somatostatina [10, 32, 37].
Existe un déficit en los sistemas monoami-
nérgicos cuyos cuerpos celulares de origen
están situados en el tronco cerebral (sistemas
noradrenérgicos o serotoninérgicos). Estos sis-
temas pertenecen, al igual que las vías colinér-
gicas, a la categoría de los sistemas con pro-
yecciones difusas. En efecto, estas redes neu-
ronales inervan amplias regiones cerebrales,
como la corteza y el hipocampo. Su afección
parece ser menos constante que la de los sis-
temas colinérgicos y puede limitarse a las for-
mas de inicio precoz, siempre gravemente
afectadas. Las concentraciones de noradrenali-
na en la corteza diminuyen y existe una pérdi-
da neuronal variable, a veces importante en el
locus coeruleus, donde se encuentran los cuer-
pos celulares de origen de las vías noradrenér-
gicas. Se ha relacionado esta pérdida neuronal
con la presencia de depresión. Igualmente,
una pérdida neuronal en los núcleos del rafe
produce una reducción de las concentraciones
de serotonina en la corteza. La DNF también
está presente en la sustancia negra y afecta al
sistema dopaminérgico.
En resumen, se observa un deterioro progresi-
vo de los sistemas de neurotransmisores, parale-
lo al proceso degenerativo. Esta progresión se
realiza a partir de ciertas poblaciones neuronales
muy vulnerables (corteza entorrinal, hipocampo,
amígdala y núcleo basal de Meynert), para exten-
• Datos genéticos
Los datos genéticos indican que la etiología de
la EA es el resultado de una disfunción de la vía
metabólica de las proteínas APP, presenilina 1
(PS1) y presenilina 2 (PS2).
Mutaciones patológicas en tres genes son direc-
tamente responsables de las formas familiares
autosómicas dominantes de la EA. Estas mutacio-
nes se observan en los genes de la APP, la PS1 y la
PS2, situados respectivamente en los cromosomas
21, 14 y 1. Las mutaciones patológicas de APP y PS1
provocan inexorablemente la aparición de la EA
entre los 30 y los 55 años (figs. 3, 6). Las formas
familiares presentan un cuadro neuropatológico
similar a las formas denominadas «esporádicas», lo
que sugiere una disfunción fisiológica similar.
En las formas familiares, así como en los
modelos celulares (células transfectadas con el
gen de la APP o de la PS1 mutado) y en los
modelos en animales de experimentación (ani-
males transgénicos con el gen mutado) [21], las
mutaciones patológicas de cada uno de los tres
genes provocan un aumento de la producción de
Aβ y del índice Aβ 1-42/1-40 (figs. 3, 6). Además,
los ratones transgénicos con estas mutaciones
desarrollan con frecuencia muchas placas amiloi-
des. Se puede llegar a la conclusión de que estos
tres genes actúan en la misma vía metabólica,
donde la proteína APP desempeña un papel cen-
tral. Las presenilinas actúan directa o indirecta-
mente sobre el catabolismo de la APP, favore-
ciendo su escisión en gamma (figs. 3, 6). Las pre-
senilinas son gammasecretasas, o activadoras de
la gammasecretasa [80]. Las presenilinas también
son apoptósicas [23]. En resumen, todos los facto-
res genéticos conocidos de la EA están relaciona-
dos con el metabolismo de la proteína APP.

• Otros sistemas de neurotransmisores

La DNF se extiende rápidamente a diversas
regiones corticales y subcorticales, lo que explica
derse hacia las regiones neocorticales asociati-
vas, siguiendo vías corticocorticales y después
corticosubcorticales [55]. El camino de esta dege-
• Signos clínicos
Se relacionan con la extensión de la DNF en
neración es inverso al de la mielinización [11]. las regiones corticales asociativas.

3
E - 5-0895 - Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer

mensajero

Proteína
Sitios putativos
Sitios de O- y N- de fosforilación
Sitio de sulfatación S04 glucosilación

Actividad
Péptido señal neurotrófica

Región rica en cisteína Aniónica

Colágeno
Actividad neurotrófica

Cobre a
an
br
em
M
Cinc Péptido
secretasas
Citoplasma
microglia

Adhesión ç
Membrana
Dominio extracelular

Mutaciones:

3 Proteína APP («amyloid protein precursor») y péptido amiloide Aβ.

Proteína APP: el gen de la APP, de un tamaño de 400 kb, está situado en el cromosoma 21q21->21q22.1. Cuenta con 18 exones. Tras un corte y empalme alternativos,
se expresan en las neuronas varios ácidos ribonucleicos (ARN) mensajeros de la proteína APP. Las isoformas de la APP contienen de 365 a 770 aminoácidos. La forma
larga de la proteína APP se esquematiza en la figura. Están representadas las diferentes regiones funcionales de la APP, así como la secuencia del péptido Aβ, par-
cialmente anclado en la membrana. La parte N-terminal de la APP se sitúa en el dominio extracelular cuando la APP está anclada en la membrana citoplasmática. La
APP también está anclada en las membranas vesiculares, con la parte N-terminal dirigida hacia la zona interior. Las mutaciones patológicas directamente responsa-
bles de las formas familiares autosómicas dominantes implican cambios de los aminoácidos situados en la región del péptido Aβ. Dichas mutaciones se indican median-
te flechas. La alfasecretasa tiene una actividad proteolítica que escinde el péptido Aβ entre los aminoácidos 16 y 17, liberando la parte extracelular de la APP, denomi-
nada sAPPα («soluble APP alpha»). Varias regiones de la sAPPα poseen una actividad neurotrófica. También hay regiones de interacción potencial con el cobre, el
cinc, la heparina y el colágeno. En la parte C-terminal existe una región de interacción potencial con una proteína Go. Esto sugiere que la APP podría ser un receptor
acoplado a las proteínas G [58].
Péptido Aβ: la región del ARN mensajero que codifica el péptido Aβ está situada a caballo entre los axones 16 y 17. La región proteica del péptido Aβ está anclada
parcialmente en la membrana. Tras una escisión enzimática mediante betasecretasas y gammasecretasas, se libera el péptido Aβ, que está constituido por 39 a 43 ami-
noácidos. El péptido amiloide de 4,2 kDa es un producto normal del metabolismo celular. Existen dos formas principales: el péptido 1-40 y el péptido 1-42. La pro-
ducción de la variante 1-42 aumenta en las formas familiares de la enfermedad de Alzheimer [43]. El péptido Aβ tiene una región 13-16 (HHQK) que es un dominio de
interacción con las células de la microglia y los heparansulfatos [40].
HBD: «heparin binding domain»; KPI: región inhibidora de tipo Kunitz; MPI: región inhibidora de metaloproteasas; RERMS: secuencia responsable de la actividad
neurotrófica en 403-407; Ox2: dominio análogo a una glicoproteína de membrana (Ag MRC Ox2 linfocítico); APP-BP: APP «binding protein».

La mayoría de los estudios de correlación

entre placas amiloides, DNF y signos clínicos
indican que lo auténticamente relacionado con
las manifestaciones clínicas corresponde a la
DNF en las regiones asociativas [9, 14, 30, 35]. Se han
observado con frecuencia depósitos amiloides
en personas sin demencia, pudiendo correspon-
der a la fase subclínica de la EA. Asimismo, la
DNF no se relaciona con la demencia, salvo si
se alcanza determinado umbral de destrucción
neuronal, cuando el sistema de compensación a
través de las neuronas todavía funcionales ya
no lo puede suplir (fig. 4). Las placas seniles (pla-
cas neuríticas) también se relacionan fácilmente
con la demencia, aunque se puede observar
que corresponden a la coexistencia de dos tipos
de lesiones: se trata de depósitos de Aβ rodea-
dos de neuritis en degeneración, marcadas por
los anticuerpos antitau. Estas placas neuríticas
indican que la EA es el resultado de la coexis-
tencia, o de la sucesión, de dos procesos pato-
lógicos: la amiloidogénesis y la DNF.
• Causa precisa de la muerte neuronal
Se trata del núcleo del problema, fuente de
acalorados debates entre especialistas cuyas opi-
niones no coinciden. Se consideran dos hipótesis:
— para algunos autores, la DNF y la muerte
neuronal son el resultado de la neurotoxicidad
del péptido Aβ; tras varios miles de publicaciones
sobre este tema, no se ha llegado a ninguna con-
clusión; cada vez es más frecuente que se men-
cione que el péptido Aβ de las placas seniles no
es el factor tóxico, sino el Aβ intracelular, duran-
te su producción [72];
— para otros, la degeneración parece deberse a
una alteración de las funciones fisiológicas de la
APP (fig. 3), modulada por la PS1 o PS2 (fig. 6) [62, 66];
según esta hipótesis, el amiloide Aβ constituye
simplemente un reflejo y una consecuencia de
estas disfunciones.
La respuesta vendrá cuando se conozca mejor
el funcionamiento normal de estas proteínas,
recientemente descubiertas y que todavía son
relativamente desconocidas.
• Visión global de la secuencia patológica
que conduce a la enfermedad
de Alzheimer
Dejando a un lado el problema del péptido Aβ,
agente neurotóxico causal o marcador de una
pérdida o aumento de la función de las proteínas
APP, PS1 y PS2, hoy en día se dispone de datos
suficientemente sólidos para proponer un esque-
ma global de las reacciones sucesivas que van a
provocar la demencia de tipo Alzheimer. Este
esquema debe tener en cuenta las disfunciones
moleculares a nivel intracelular (¿es tóxico el pép-
tido Aβ intracelular?), celular (¿qué células produ-
cen el péptido Aβ: neuronas, astrocitos o células
endoteliales?), hístico y de grupos neuronales
(¿cuáles son las primeras regiones afectadas?, ¿la
degeneración neuronal sigue un camino deter-
minado?). El esquema recapitulativo debe tener
en cuenta la especificidad, a menudo limitada, de
cada proceso fisiopatológico (por ejemplo, la
DNF se observa en muchas patologías neurode-
generativas y la sustancia amiloide se encuentra

4

Estadio 2
Región del hipocampo
Envejecimiento cerebral
Estadio 6
Corteza temporal
Enfermedad de Alzheimer subclínica
Estadio 10
Corteza asociativa polimodal
Enfermedad de Alzheimer
Umbral de la demencia
Edad
a veces en las demencias con cuerpos de Lewy).
Este esquema debe tener en cuenta la evolución
de la enfermedad en el tiempo y en el espacio. El
factor temporal hace referencia al establecimien-
to de la enfermedad (fase asintomática) y sus
diferentes estadios. El factor espacial trata de la
implicación, en la expresión clínica, de los distin-
tos tipos celulares y de las diferentes regiones
cerebrales. Por último, el umbral de las manifes-
taciones clínicas está modulado por numerosos
factores, algunos independientes de la patología
de Alzheimer, como las patologías asociadas o
los fenómenos de compensación.
• Factores y cofactores de la enfermedad
de Alzheimer
Para confeccionar este esquema, conviene hacer
una valoración del papel preciso que desempeña
cada factor de la secuencia fisiopatológica. Una vez
hecha esta evaluación, resulta posible trazar la his-
toria natural (y molecular) de la EA.
Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer - E - 5-0895
Patología tau
Corteza transentorrinal
Corteza entorrinal
Hipocampo
Polo temporal
Temporal inferior
Temporal medio
Áreas asociativas
Áreas unimodales
Corteza primaria
Totalidad del neocórtex
A se caracteriza por la presencia de numerosos
Patología tau
Corteza transentorrinal
Corteza entorrinal
Hipocampo
Polo temporal
Temporal inferior
Temporal medio
Áreas asociativas
Áreas asociativas unimodales
Corteza primaria
Totalidad del neocórtex
B
Patología tau
Corteza transentorrinal
Corteza entorrinal
Hipocampo
Polo temporal
Temporal inferior
Temporal medio
Áreas asociativas
Áreas asociativas
unimodales
Corteza primaria
Totalidad del neocórtex
C
Factores genéticos
Mutaciones patológicas
Los factores genéticos indican, indudablemen-
te, el origen de la patología y demuestran que los
genes APP, PS1 y PS2 desempeñan un papel fun-
damental en más del 75 % de las formas fami-
liares. Las formas familiares puras (autosómicas
dominantes) son escasas, representando única-
mente del 0,3 al 1 % de todos los casos [19]. La
neuropatología de los casos familiares y esporá-
dicos es idéntica, por lo que estas formas fami-
liares indican con precisión el punto de partida
de la patología, tanto en los casos esporádicos
como en los familiares: la vía metabólica de la
proteína APP. Esto ha sido confirmado por los
modelos experimentales, que demuestran que
ratones transgénicos con los genes APP o APP +
PS desarrollan numerosas placas amiloides [33, 42].
Factores de riesgo genéticos
Existen tres isoformas proteicas principales de
la apoE —E2, E3, E4— producto genético de los
5
4 Degeneración neurofibrilar (DNF) durante el
envejecimiento cerebral y la enfermedad de
Alzheimer.
La DNF se revela por la presencia de proteínas
tau patológicas en las regiones cerebrales afecta-
das. Estas proteínas tau se detectan mediante la
técnica de inmunohistoquímica, utilizando anti-
cuerpos dirigidos contra lugares de fosforilación
en tau.
A. Durante el envejecimiento cerebral «normal»,
el proceso de DNF se observa sistemáticamente,
pero en proporciones variables, en todas las per-
sonas mayores de 75 años.
B. En la enfermedad de Alzheimer, el proceso de
DNF se extiende a otras regiones cerebrales,
siguiendo una vía precisa, secuencial y jerárquica
(diez estadios, de S1 a S10 [30]). La fase subclínica
depósitos difusos de péptido Aβ en el neocórtex.
C. Cuando las regiones corticales asociativas se
ven afectadas, las manifestaciones clínicas son
siempre importantes. Existe un umbral de exten-
sión de la DNF, que separa la fase subclínica (B)
de la fase clínica (C). La demencia de tipo
Alzheimer se observa a partir del estadio 7.
La extensión del proceso degenerativo es el resul-
tado de un conjunto de factores: el primero es la
disfunción de la proteína APP («amyloid protein
precursor») (pérdida de función de la APP o libe-
ración del péptido Aβ neurotóxico, simbolizados
por APP*). Esta disfunción va a repercutir prime-
ro en la región del hipocampo, que es la zona cere-
bral más vulnerable durante el envejecimiento.
Más tarde, el proceso de DNF se amplía y avanza
hacia otras zonas cerebrales, bajo la influencia de
diversos factores adicionales, neuroprotectores o
neurotóxicos (simbolizado por APP* + AF). AF
representa los demás factores, como la disminu-
ción de los factores tróficos, la posible inducción
de un fenómeno de apoptosis, la reacción inflama-
toria con participación de astrocitos y células de la
microglia, el estrés oxidativo, la reparación neuro-
nal más o menos eficaz de las apolipoproteínas E
(E4 es menos eficaz que E2 o E3), la reserva neu-
ronal, etc.
alelos ε1, ε2, ε3, ε4, que dan los genotipos
siguientes: ε2ε2, ε2ε3, ε3ε3, ε3ε4, ε4ε4. La fre-
cuencia de los alelos varía según las poblaciones,
si bien el alelo ε3 es el más frecuente. El alelo ε4
de la apoE se encuentra con mayor frecuencia en
los pacientes con Alzheimer, en comparación con
una población de referencia clasificada por eda-
des. El aumento del alelo ε4 en la población afec-
tada por el Alzheimer sugiere que la apoE E4 es
un factor de riesgo de la EA [64, 73]. A veces, se
observan concentraciones familiares de EA tras
una segregación del genotipo ε4ε4 en los miem-
bros de la familia [51]. No obstante, el alelo ε4 de
la apoεE es solamente un factor de riesgo, y no
una disfunción genética dominante como las
mutaciones en los genes APP, PS1 y PS2, ya que
los portadores del genotipo ε4ε4 no padecen
necesariamente la EA. Por el contrario, el alelo ε2
de la apoE quizá sea un factor neuroprotector [20].
El papel de la apoE puede explicarse en diversos
niveles. En particular, la apoE interactúa con los
agregados del péptido Aβ y favorece la formación
de depósitos de amiloide [7, 57]. Además, la apoεE
E - 5-0895 - Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer

La APP es una proteína transmembrana

Citoplasma
Dominio extracelular α-secretasa

β-secretasa γ-secretasas

Presenilina 1
Aβ agregado Membrana
Factor trófico Transporte de lípidos
Flujo de colina
Anticolinesterásicos
Estrógenos Liberación de Ach Neurotoxicidad

Antiapoptosis
Acetilcolinesterasa
Dendrita Activación del receptor muscarínico M1
Antiestrés oxidativo
Supervivencia neuronal
Acetilcolintransferasa aumento de sAPP
colina + acetato
disminución de Aβ

AcCoA + colina Acetilcolina (Ach)

axón

Neurona colinérgica
del septo o del núcleo basal de Meynert Neurona postsináptica
del hipocampo y del neocórtex

5 Relación entre el metabolismo de la proteína APP («amyloid protein precursor») y el sistema colinérgico.
El metabolismo de la acetilcolina está regulado por dos enzimas: la acetilcolintransferasa (ChAT), que permite su síntesis a partir de la colina y de la acetilcoenzima
A, y la acetilcolinesterasa, que escinde la molécula en acetato y colina. Los antiacetilcolinesterásicos (tacrina, rivastigmina, donepezilo, metrifonato, galantamina, etc.)
inhiben el catabolismo de la acetilcolina y aumentan las concentraciones de acetilcolina en la hendidura sináptica.
La acetilcolina activa los receptores muscarínicos y nicotínicos de las neuronas postsinápticas [49]. Esta activación parece interferir en el metabolismo de la APP, favo-
reciendo la liberación de sAPPα («soluble APP alpha») en el espacio extracelular. sAPPα posee dominios con actividad neurotrófica (cf. fig. 3) y activa la ChAT.
Cuando el metabolismo de la APP provoca la liberación excesiva de péptido Aβ, se observa una inhibición del metabolismo de la acetilcolina: inhibición de la libera-
ción de acetilcolina, disminución del transporte de lípidos y del flujo de colina, inhibición de los receptores nicotínicos alfa 7 [77], así como una probable neurotoxici-
dad contra las neuronas colinérgicas [6].

es una lipoproteína sintetizada por los astrocitos
e implicada en la neuroprotección, transportan-
do los materiales lipídicos necesarios para la
reparación neuronal [64]. También se puede consi-
derar la síntesis por parte de las neuronas [34].
Lesiones amiloides
La disfunción de la proteína APP, cuya función
trófica ha sido demostrada, o la neurotoxicidad
del péptido Aβ, van a alterar el funcionamiento
neuronal. Los agregados de amiloide pueden alte-
rar la integridad de la membrana citoplasmática [67]
y generar la producción de radicales libres [18, 84]. El
fragmento C-terminal de la proteína APP puede
que también sea tóxico [50].
En resumen, la proteína APP es ubicua y los
depósitos de amiloide se observan precozmente
en todas las regiones cerebrales, por lo que se
puede pensar que la carga «amiloide» pesa en la
totalidad del tejido cerebral, aunque su impacto
afecta fundamentalmente a las regiones más vul-
nerables (fig. 4). La difusión general de las placas
amiloides en el neocórtex, en comparación con la
DNF, que afecta a regiones cerebrales muy preci-
sas, indica que la realidad de la EA es más com-
pleja que la simple relación entre la presencia de
depósitos amiloides tóxicos y la inducción de una
degeneración de las neuronas circundantes.
Vulnerabilidad neuronal
La disfunción general de la APP parece afectar
prioritariamente a las células más vulnerables del
cerebro: las del hipocampo. Esta misma región
presenta sistemáticamente una DNF (a veces sin
placas amiloides) a partir de los 75 años.
Factores de la degeneración neurofibrilar
La DNF no es específica de la EA. Se observa
en otras patologías (trisomía 21, síndrome de
Guam, Parkinson postencefalítico y enfermedad
de Niemann-Pick de tipo C) [16]. Otras patologías
neurodegenerativas pueden verse afectadas por
la DNF, pero las huellas bioquímicas son diferen-
tes: doblete tau 64, 69 en la degeneración corti-
cobasal y la parálisis supranuclear progresiva,
doblete tau 60, 64 en la enfermedad de Pick.
También se sabe que las enfermedades degene-
rativas frontotemporales relacionadas con el cro-
mosoma 17 son el resultado de mutaciones en el
gen tau [17, 29]. Todas estas patologías indican que
la DNF no es específica de la EA, pero que siem-
pre está estrechamente asociada a trastornos
cognitivos cuando está presente en las regiones
corticales asociativas [28, 61]. Hay que constatar que
es preciso que estén afectadas sucesivamente
siete regiones cerebrales para ver obligatoria-
mente una expresión clínica patente. Esto quiere
decir que el concepto de umbral es importante y
que los fenómenos de compensación desempe-
ñan una función primordial.
Por último, la DNF afecta secuencialmente a
las regiones cerebrales, según una vía precisa,
invariable y predecible. La explicación más lógi-
ca para esta observación es que el comienzo de
la desestabilización de las poblaciones neurona-
les en la región del hipocampo proseguirá y se
propagará a continuación hacia la región conec-
tada. La región hipocámpica afectada ya no va a
producir los factores tróficos necesarios para la
supervivencia de las neuronas conectadas. Esto
va a ocasionar una vulnerabilidad, seguida de un
proceso degenerativo que se extenderá progresi-
vamente a otras poblaciones neuronales, como
una reacción en cadena [27]. Este proceso de
expansión puede tener su propia dinámica, rela-
tivamente independiente de la causa de la enfer-
medad. Frenar esta dinámica es sin duda un
objetivo terapéutico interesante, ya que se rela-
ciona con las manifestaciones clínicas.
Fenómenos inflamatorios
La presencia de una reacción glial y micro-
glial y de proteínas del complemento C1q y
MAC destaca la importancia de este cofactor
inflamatorio en el proceso degenerativo.
Algunos autores hablan de «bucle» autotóxico
de la inflamación [1, 52]. La reacción microglial

6
 Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer - E - 5-0895

6 Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.

Vía metabólica APP («amyloid protein precursor) y
amiloidogénesis. a: las mutaciones patológicas de los
Gen APP, Gen PS1, Gen PS2, genes APP, PS1 y PS2 muestran que la vía metabólica
cromosoma 21 cromosoma 14 cromosoma 1
APP/PSI está implicada directamente en la patología
de la EA. Las disfunciones de la APP conducen a su
catabolismo anómalo, y de este modo se libera el pép-
tido amiloide Aβ, esencialmente en su forma 1-42. Este
último se agrega en forma de placas amiloides, bajo la
influencia de otros cofactores (apolipoproteína E
[apoE], complemento y proteoglucanos). Las placas
amiloides se acumulan en casi toda la sustancia gris de
la corteza cerebral.
Cofactores:
Degeneración neurofibrilar (DNF). a y b: las disfun-
Apolipoproteína E Observación: x 100
ciones de la APP (a) o la neurotoxicidad del péptido
Complemento…
Aβ (b) provocan la degeneración de la neurona. La
Vía metabólica APP 5 a 100 μm APP es una proteína ubicua, pero su disfunción puede
que afecte preferentemente a las neuronas. c: el proce-
Depósitos esféricos de sustancia amiloide so de DNF se manifiesta por la acumulación de fila-
en el sistema nervioso central mentos patológicos denominados PHF (pares de fila-
péptido Aβ mentos emparejados en hélice, «paired helical fila-
agregación
ments») en las neuronas. Los PHF están constituidos
por proteínas microtubulares tau anómalas, denomi-
nadas «tau 60, 64, 69» o tau-PHF. d: las neuronas en
proceso de degeneración mueren. Los restos celulares
son digeridos por las células gliales (astrocitos y célu-
las de la microglia). e: el proceso degenerativo invade
Neurona en la corteza cerebral siguiendo una vía de conexiones
Corteza degeneración nerviosas muy precisa y jerarquizada. Dicho proceso
parietal provoca, progresivamente, la alteración de todas las
neurofibrilar
funciones intelectuales.
La dinámica de la secuencia fisiopatológica está
Patología tau modulada por factores aceleradores (reacción infla-
Apolipoproteína E: matoria de las células de la microglía, apoE E4, radi-
mejor reparación cales libres y estrés oxidativo, patologías asociadas) o
de las neuronas si la apoE
es de tipo E2 o E3 moderadores (estrógenos, antioxidantes, antiinflama-
torios no esteroideos, apo E E2, reserva neuronal, etc.).
Corteza
prefrontal
Corteza
temporal
Corteza temporal
anterior, inferior
y luego media
Corteza
asociativa
Observación: x 500
polimodal Región del
hipocampo

Células gliales:
- astrocitos (a)
- células de la microglia (b)

puede estar influenciada por el péptido Aβ, a
través de su sitio de unión HHQK (fig. 3) [39]. Los
antiinflamatorios no esteroideos parecen frenar
el curso de la EA. La ciclooxigenasa 2 (Cox-2),
que puede ser inducida por los mediadores de
la inflamación, está elevada en la corteza de los
pacientes con Alzheimer [60]. Puede ser un blan-
co farmacológico interesante [52, 59].
Otros cofactores
La EA es una enfermedad que se desarrolla
a lo largo de muchos años, y su complejidad es
debida a que constituye el punto final de
varios fenómenos: alteración funcional, proce-
so degenerativo que se extiende, plasticidad
neuronal compensadora y mecanismos de
reparación, y alteración de los sistemas neuro-
químicos. Cada etapa puede estar modulada
por diversos factores, neuroprotectores o neu-
rotóxicos. Así, la apoE es un factor de riesgo
importante, bimodal, que parece desempeñar
una función en los fenómenos de reparación:
la apoE E2 es más eficaz que la E4 en lo refe-
rente a esta función [20, 64, 73].
Asimismo, todos los factores que intervienen
en la supervivencia neuronal van a modular la
patología. De este modo, es posible comprender
el papel de los neuroesteroides [48] y, en particu-
lar, de los estrógenos [55]. Varios estudios inde-
pendientes indican una reducción del riesgo de
EA en las mujeres menopáusicas que reciben tra-
tamiento estrogénico sustitutivo [44, 53]. En Estados
Unidos se está llevando a cabo un importante
estudio prospectivo.
Durante la EA, se ha demostrado que existe
producción de especies reactivas de oxígeno y
un proceso de glucación [56]. Ello parece indicar
que el estrés oxidativo es uno de los cofactores
de la EA y que los tratamientos antioxidantes
quizá frenen el desarrollo de la patología [75].
Otros factores relacionados con el buen desarro-
llo cerebral, con la educación y en resumen con
la reserva neuronal son, en buena lógica, facto-
res neuroprotectores [2].
Por último, los progresos en el campo de la
genética y de los marcadores moleculares han
conducido a la identificación de las etapas fisio-
patológicas de la EA. Esto ha permitido descartar
algunas hipótesis etiológicas, como la del alumi-
nio, la hipótesis vírica, el papel de los priones o
un origen autoinmunitario. La larga y compleja
secuencia de disfunciones moleculares, celulares
e hísticas que se producen en los más de 20 a 40
años de la fase subclínica está modulada por
numerosos cofactores. Con toda probabilidad, la
lista de estos cofactores es muy larga. No obs-
tante, la influencia de cada factor es diferente y
puede ser variable según las personas, lo que
explicaría la microheterogeneidad de la EA [68].
Balance de los distintos factores
Estas observaciones objetivas basadas en los
trabajos de diversos equipos y diferentes pers-
pectivas han llevado a los autores a sugerir que
la EA es, en principio, una disfunción de la vía
metabólica de la APP. Esto va a influir en la
región hipocámpica y acelerar su vulnerabilidad
natural al fenómeno de la DNF, que se amplifi-
ca y alcanza otras regiones, bajo la presión
constante de la disfunción de la APP. Cuando el
número de neuronas afectadas supera un deter-
minado umbral y se superan los mecanismos de
compensación debidos a la plasticidad neuro-
nal, aparecen los primeros signos clínicos. Pero
el proceso de DNF continúa su camino y afecta
progresivamente a todas las regiones cerebra-
les e incluso a muchos núcleos subcorticales
(figs. 4, 6).

7
E - 5-0895 - Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer
Modelización de la fisiopatología
de la enfermedad de Alzheimer
• Modelos en animales
de experimentación
Algunos ratones transgénicos con mutacio-
nes en los genes APP o APP + PS1 han desarro-
llado numerosas placas amiloides. Estos resulta-
dos confirman que la disfunción de la vía meta-
bólica de la APP (fig. 6) es fundamental en la
etiología de la EA. Sin embargo, se puede obser-
var que estos ratones, que tienen una sobrecar-
ga de péptido Aβ veinte veces superior al cere-
bro con Alzheimer, no desarrollan un verdadero
proceso de DNF [33, 45, 70]. Por otra parte, los ani-
males de edad avanzada no desarrollan una
DNF comparable a la que caracteriza a la espe-
cie humana.
Para dar los últimos retoques al modelo ani-
mal, se están estudiando ratones transgénicos
con combinaciones de genes humanos APP,
PS1 y tau mutados. Se estudia en especial el
gen tau humano, en la medida en que se han
descrito mutaciones patogénicas en las regio-
nes intrónicas y exónicas del gen tau (situado
en el cromosoma 17), responsables de la
demencia frontotemporal con parkinsonismo
relacionada con el cromosoma 17, así como
polimorfismos asociados a demencias «Parkin-
son +» con DNF [29, 78].
• Modelos celulares
Estos modelos pretenden verificar ciertas hipó-
tesis patogénicas, como la neurotoxicidad del pép-
tido Aβ, el metabolismo de la APP y las presenili-
nas, el papel de cofactores como la apoE o la fos-
forilación o agregación de las proteínas tau. Por
consiguiente, este planteamiento es muy útil. No
obstante, una modelización perfecta de la EA, que
aún debe ponerse a punto, debería implicar una
modificación representativa de la disfunción de la
APP y el desencadenamiento de un proceso dege-
nerativo con formación de proteínas tau patológi-
cas. Modelo que todavía no se ha elaborado.
En resumen, el conjunto de estos planteamien-
tos experimentales posiblemente permitirá la
modelización global de los procesos degenerati-
vos observados en la EA, que es absolutamente
necesaria para desarrollar eficazmente las tácti-
cas terapéuticas.
Fisiopatología y diagnóstico
de la enfermedad de Alzheimer
El conocimiento adecuado de la fisiopatología
de la EA permite afinar las distintas tácticas diag-
nósticas, que desde el punto de vista molecular
son neuropatológicas, bioquímicas, biológicas y
genéticas [26].
• Diagnóstico neuropatológico
Para realizar el diagnóstico de certeza de la EA
se debe realizar obligatoriamente una explora-
ción neuropatológica. Los criterios diagnósticos
evolucionan de acuerdo con los conocimientos
teóricos. El grupo de trabajo organizado por el
National Institute of Aging (NIA) y la Asociación
Nancy y Ronald Reagan han establecido sólidos
hitos referentes a los criterios que deben recor-
darse: el diagnóstico neuropatológico debe mos-
trar la presencia de numerosas placas amiloides
corticales, contabilizadas según los criterios del
CERAD (Consortium to Establish a Registry for
Alzheimer’s Disease) [54], y una DNF observada en la
región del hipocampo, la corteza temporal y las
áreas corticales asociativas, según los estadios V
y VII de Braak [81].
• Diagnóstico bioquímico
De forma similar al diagnóstico neuropatoló-
gico, es posible cuantificar los dos procesos
degenerativos de la EA, la amiloidogénesis y la
DNF, mediante cuantificación bioquímica efec-
tuada en muestras de tejido cerebral. Se trata de
determinar la cantidad del péptido Aβ insoluble
de las placas amiloides y las proteínas tau pato-
lógicas de la DNF. Esta estrategia permite distin-
guir el envejecimiento cerebral «normal» de los
estadios subclínicos de la EA [30] (cf. supra). Esto
resulta importante para la búsqueda de nuevos
marcadores, así como para los estudios de
correlación entre las manifestaciones clínicas y
orgánicas.
• Diagnóstico biológico
Según el grupo de trabajo del NIA y la Aso-
ciación Nancy y Ronald Reagan [82], este diagnós-
tico debería basarse, en primer lugar, en la
demostración de antígenos de las lesiones cere-
brales en los líquidos periféricos. En el caso de la
EA, los marcadores biológicos más evidentes son
aquellos que se relacionan con los dos procesos
degenerativos que caracterizan esta patología: la
amiloidogénesis y la DNF. Por otra parte, el líqui-
do cefalorraquídeo (LCR) es el más propenso a
contener estos antígenos patológicos, ya que se
relaciona estrechamente con el parénquima cere-
bral por medio de la barrera hematoencefálica. El
LCR quizá pueda proporcionar una información
valiosa sobre la patología y su evolución. Los
resultados actuales van en este sentido. Así, los
resultados de varios equipos indican que hay un
aumento significativo de proteínas tau y una dis-
minución significativa del péptido Aβ 1-42 en el
LCR de los pacientes con Alzheimer. Sin embargo,
la especificidad y la sensibilidad no son todavía
suficientes para ayudar verdaderamente a los clí-
nicos [4].
• Diagnóstico genético
El diagnóstico genético se puede aplicar a las
formas familiares autosómicas dominantes, que
son relativamente escasas. Se trata de detectar
mutaciones patológicas en los genes de APP, PS1
y PS2 [19].
¿El conocimiento del genotipo de la apoE
puede mejorar el diagnóstico clínico de EA? Es
bien sabido que la apoE de tipo E4 es un factor
de riesgo importante, como se ha demostrado en
estudios epidemiológicos. No obstante, en el
ámbito de un diagnóstico clínico individual su
aportación es muy limitada [74].
Fisiopatología y tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer
El análisis objetivo de la fisiopatología de la EA
permite seleccionar tres pistas terapéuticas inte-
8
resantes, dos de ellas relacionadas con la amiloi-
dogénesis y otra relacionada con la DNF y la
extensión del proceso degenerativo.
• Regulación del metabolismo
del «amyloid protein precursor»
Se podría realizar una corrección del metabolis-
mo de la APP mediante una modulación de las
secretasas implicadas en las escisiones en alfa,
beta y gamma (fig. 3). El descubrimiento reciente
de las betasecretasas (BACE, entre otras) y el papel
directo o indirecto de la presenilina como gam-
masecretasa dejan entrever dicha posibilidad [24].
• Neutralización del péptido Aβ
La neutralización del péptido Aβ neurotóxico
quizá permita detener esta patología. La dificul-
tad es considerable, ya que las moléculas anti-
Aβ deben atravesar la barrera hematoencefáli-
ca. Algunos péptidos, denominados antiláminas
beta, son capaces de asociarse al péptido Aβ in
vitro para romper su estructura secundaria [63].
No obstante, su aplicación a los seres humanos
no resulta sencilla. Otra pista parece ser más
prometedora. Se trata de una vacuna en la que
se utiliza el péptido Aβ como antígeno. Se ha
demostrado que esta vacunación suprime las
placas amiloides que aparecen sistemáticamen-
te en los ratones transgénicos con el gen APP
mutado en 717 [69]. Falta por demostrar que este
principio pueda aplicarse a los seres humanos.
Diversos ensayos terapéuticos proporcionarán
en breve una respuesta.
• Neuroprotección
La fisiopatología de la EA demuestra que la
neuroprotección puede frenar de forma muy sig-
nificativa la EA. Se sabe que el proceso degene-
rativo invade progresivamente todas las regiones
cerebrales, siguiendo un camino muy preciso.
Existe un fenómeno de compensación hasta el
estadio 7, que corresponde a la invasión por la
proteína tau de las regiones corticales asociati-
vas polimodales [30]. Este estadio, que constituye
el umbral de las manifestaciones clínicas paten-
tes, está en una fase de equilibrio inestable, con
el aumento del proceso neurodegenerativo por
una parte y la reacción de compensación por
otra. Dicho equilibrio inestable se puede modular
fácilmente en un sentido u otro. En esta fase,
otras patologías u acontecimientos van a agravar
rápidamente la enfermedad (anestesia, diversas
patologías [metabólicas, vasculares, infecciosas]
y estrés afectivo u de otro tipo). En este estadio,
la neuroprotección quizá sea eficaz, mantenien-
do el mencionado equilibrio y evitando el enor-
me deterioro.
Los fármacos neuroprotectores en fase de
estudio son los estrógenos, los fármacos contra
el estrés oxidativo (vitaminas E y A), los antiinfla-
matorios (Cox, AINE) y los protectores del sistema
vascular cerebral [22].
Los neuroprotectores del futuro serán los resul-
tantes de la investigación fundamental y, en par-
ticular, de los conocimientos referentes a la diná-
mica de extensión del proceso de DNF. Se puede
pensar, en primer lugar, en los factores de creci-
miento, pero también en todos los cofactores
implicados en la EA, como la apoE, los modula-
dores de la reacción glial o microglial, los neuro-
esteroides, etc.
 Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer - E - 5-0895

Conclusión
El comienzo del siglo XX se caracterizó por el
descubrimiento de la EA, trastorno neurodege-
nerativo y enfermedad orgánica. El final de
siglo se ha visto marcado por una avalancha
de conocimientos en muchos campos y, en par-
ticular, en el ámbito molecular (genética y bio-
química), así como por la aparición de los pri-
meros medicamentos sintomáticos. Estos cono-
cimientos dejan presagiar la existencia de nue-
vas posibilidades para frenar la expresión clíni-
ca de la EA. El siglo que comienza será el del
conocimiento del genoma, que contribuirá de
manera importante a las posibilidades terapéu-
ticas. Pero para conocer a fondo las enferme-
dades neurodegenerativas, será preciso estu-
diar la posgenómica y, en particular, los fenó-
menos biológicos todavía poco conocidos y
extremadamente complejos, como el estableci-
miento y el mantenimiento de las redes neuro-
nales. En resumen, la investigación médica
aportará, antes o después, los medios para
detener esta terrible lacra social, familiar y eco-
nómica que es la EA.

André Delacourte : Directeur de recherche,

Inserme U422, place de Verdun, 59045 Lille cedex, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: A Delacourte. Physiopathologie de la maladie d´Alzheimer.
Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 5-0895, 2000, 12 p

Bibliografía

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