Unidad I: Bases de La Toxicología Ambiental: Análisis Dosis-Respuesta

Toxicología Ambiental 2021-1
UNIDAD I:
BASES DE LA TOXICOLOGÍA
AMBIENTAL
ANÁLISIS DOSIS-RESPUESTA
MSc. Ing. Enrique Portilla

cportilla@continental.edu.pe Dirección de Calidad Educativa
CONTENIDO DE LA CLASE
UNIDAD I:
4 RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA
4.1. Generalidades y terminología

4.2. Curva dosis-respuesta
4.3. Modelo de umbrales y modelo hormesis
4.4. Herramientas para analizar las relaciones dosis-respuesta
Propósito de la Clase
Comprender el análisis de datos correspondientes a

las pruebas toxicológicas utilizando los modelos de
curva dosis-respuesta.
4.1 Generalidades y Terminología
§ Pruebas de toxicidad
ü La prueba de toxicidad es el modelo fundamental para la

toxicología ambiental.
ü La construcción de modelos experimentales suele presentar más

de un inconveniente: Se requieren diseños de laboratorio, logística
y personal.
ü Objetivo: Describir la relación Dosis-respuesta (Concentración

efectiva: CE20, CE50, etc.)
ü Tener en cuenta las fortalezas y debilidades de las diferentes

pruebas de toxicidad.
ü Las pruebas pueden ser cambiadas
4
§ Definiendo la toxicidad
ü Propiedad o propiedades de un material que produce un efecto nocivo en un sistema biológico.

(Landis, Wayne G, 2018 Introduction to Environmental Toxicology, CRC Press )
§ Naturaleza de un compuesto tóxico
ü Naturales: se producen en bajas cantidades

• Naturalmente sintetizado: venenos, endotoxinas, micotoxinas, alcaloides etc.
• Naturalmente presentes: Metales, gases
ü Origen antropogénico: se producen en grandes cantidades

• Productos industrializados: compuestos orgánicos e inorgánicos
5
§ Características
ü Análisis cuantitativo que describe la respuesta de una

enzima, organismo, población o comunidad biológica a
una concentración de un compuesto tóxico.
ü En toxicología ambiental la dosis dada al organismo no

siempre es conocida, se conoce la concentración del
compuesto tóxico.
ü La forma más acertada de expresar la dosis es mediante

la concentración Molar. (evitar las unidades peso).
6
§ Farmacometría y Farmacología
ü Cuantificación del efecto de un fármaco
Efectos primarios
P. ej. Aspirina: Disminución de fiebre
(efectos deseados)
Efectos secundarios P. ej. Aspirina: Analgésico, anti-

(efectos deseados o no deseados) inflamatorio, náuseas, indigestión.
www.timetoast.com
¿Cómo cuantificar estos efectos?
7
Evaluación de la eficacia de un fármaco
100
A
Respuesta (%)
DE50
50
0
10 100 200 300 400
Dosis del fármaco (mg)
*DE: Dosis efectiva

8
Comparación de eficacia entre fármacos
100
A B C
Respuesta (%)
DE50 DE50 DE50

50
0
10 100 200 300 400
Dosis del fármaco (mg)
*DE: Dosis efectiva

9
Comparación de eficacia entre fármacos Evaluación de la seguridad de fármacos
100 100
Dosis efectiva
75
A B C
Respuesta (%)
Respuesta (%)
DE50 DE50 DE50 DE50 DT50
50 50
Dosis tóxica
25
0 0
10 100 200 300 400 0 10 20 30 40 50 60
Dosis del fármaco (mg) Dosis del fármaco (log)
*DE: Dosis efectiva

*DT: Dosis tóxica 13
4.2 Curva dosis-respuesta
§ Tipos de curvas dosis-respuesta
Curva sigmoidea Curva gaussiana
14
§ Ejemplo 1
Datos de toxicidad para el compuesto A
Dosis/concentración (u.a)
0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0
Compuesto A
•Toxicidad acumulada (%) 0.0 2.0 7.0 23.0 78.0 92.0 97.0 100.0 100.0
•Incremento de mortalidad 0.0 2.0 5.0 15.0 55.0 15.0 5.0 3.0 0.0
por cada concentración (%)
15
§ Ejemplo 1
0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0
Compuesto A
16
Gráfico de datos de toxicidad para el compuesto A
Total de decesos a cada concentración (%)
Dosis/concentración (u.a.) 18
§ Ejemplo 1
0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0
Compuesto A
19
Porcentaje de mortalidad por cada dosis
Mortalidad adicional (%)
Dosis (u.a.)
20
§ Terminología
Curva sigmoidea Curva gaussiana
21
§ Terminología
ü DL50
o Dosis letal en el 50% de los organismos.
ü CE50
o Concentración efectiva (que provoca un efecto) sobre en el 50% de la los organismos.
ü CI50
o Concentración inhibitoria que reduce la respuesta normal de un organismo en el 50%.
ü NOEC
o “No observed effect concentration” concentración sin efectos observables.
ü LOEC
o “Lowest observed effect concentration” Concentración más baja con efectos observables.
Adicionalmente se puede requerir otros porcentajes de evaluación. En tales casos se expresa

como CEx, donde x es el porcentaje del efecto a ser determinado. P. Ej. CE10, CE20
22
§ Criterios de evaluación:
ü Mortalidad
ü Inmovilización
ü Crecimiento (talla o biomasa) • Efectos agudos
ü Reproducción • Efectos crónicos
ü Número de descendentes • Efectos letales
ü Cambios de actividad enzimática • Efectos sub-letales
ü Estructura de la comunidad
ü Otros.
23
§ Ejemplo 2
Datos de toxicidad para el compuesto B y C
Dosis/concentración (u.a.)
0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0
Compuesto B
Compuesto C
24
3 Curva dosis-respuesta
§ Ejemplo 2
Datos de toxicidad para el compuesto A, B y C
Dosis/concentración (u.a.)
0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0
Toxicidad acumulada
(%)
0.0 2.0 7.0 23.0 78.0 92.0 97.0 100.0 100.0
Compuesto A
Compuesto B 1.0 3.0 6.0 11.0 21.0 36.0 86.0 96.0 100.0
Compuesto C 0.0 5.0 15.0 30.0 70.0 85.0 95.0 100.0 100.0
25
¿Qué podemos decir de las pendientes en ambos gráficos?
Compuesto A
Compuesto B
Mortalidad (%)
Mortalidad (%)
Compuesto A
Compuesto C
Dosis (u.a.) 26
Dosis (u.a.)
Puntos medio diferentes pero pendientes similares Puntos medio iguales pero pendientes diferentes
Compuesto A
Compuesto B
Mortalidad (%)
Mortalidad (%)
Compuesto A
Compuesto C
Dosis (u.a.) 27
Dosis (u.a.)
Curva dosis respuesta para el compuesto A
§ Modelización
ü Comúnmente se usan modelos de
Toxicidad acumulada (%)

regresión con un nivel de confianza del
95%. P. Ej. Modelo Probit
ü R Project es un programa
ampliamente usado en investigación.
Intervalo de confianza del 95%
El eje x en escala logarítmica. Dosis compuesto A (log) 28

§ Ejemplo 3: Efecto del malathion en D. magna
Inmovilización (Daphnia magna) (%)
• Comunmente usado para el control

de pulgas, garrapatas, piques, etc.
Concentración de Malathion (µg/L)

Adaptado de Landis, Wayne G, 2018 Introduction to Environmental Toxicology, CRC Press www.farmagro.com.pe 29
§ Ejemplo 3: Efecto del malathion en D. Magna
ü LC20 valor comúnmente usado en evaluación del riesgo
Inmovilización (Daphnia magna) (%)
Concentración de Malathion (µg/L)

30
Adaptado de Landis, Wayne G, 2018 Introduction to Environmental Toxicology, CRC Press
4.3 Modelos de Umbrales y modelo de hormesis
§ Tres tipos:
Modelo Linear sin Umbral Modelo de Umbral Modelo de Hormesis
Nocivo
PEC
Benéfico
Bajo Alto Bajo Alto Bajo Alto
* PEC: Punto equivalente a cero

31
§ Modelo Linear sin Umbral
ü Asume que los efectos toxicológicos solo Nocivo

desaparecen cuando la concentración del
tóxico es cero.
PEC
ü A mayor dosis, mayor efecto. A menor dosis
menor efecto.
Benéfico
ü Es el paradigma actual de la evaluación de Bajo Alto

riesgos para la salud pública.
32
§ Modelo de Umbral
ü Asume que el organismo puede amortiguar Nocivo

los efectos de un tóxico hasta cierto nivel de
intoxicación (Umbral).
PEC
ü No existen efectos adversos por debajo del
umbral.
Benéfico
ü Método común en toxicología Bajo Alto
33
§ Modelo de Hormesis
ü Asume que a bajas concentraciones de intoxicación

Nocivo
el organismo se ve beneficiado.
ü Se argumenta que a abajas concentraciones:

• Obliga a al célula a reparar los daños producidos en PEC
el ADN.
• Aumenta la producción de antioxidantes
• Estimula es sistema inmune.
Benéfico
Bajo Alto
ü Se puede observar frecuentemente en las pruebas
de toxicidad de crecimiento de algas.
34
4.3 Umbrales y hormesis
Modelo sin umbral

Modelo de umbra
Modelo hormesis
Nocivo
Benéfico
Dosis 35
4.3 Umbrales y hormesis
Modelo sin umbral

Modelo de umbra
Modelo hormesis
Nocivo
Benéfico
Dosis 36
4.4 Herramientas para analizar las relaciones dosis-respuesta
§ Herramientas estadísticas.
• Ayuda a determinar las diferencias entre
poblaciones.
§ Programas computarizados:
• Sofisticación del análisis de los datos.
§ Para pruebas toxicológicas se usa la comparación:

• Entre el grupo de tratamiento y el grupo control
37
Curva dosis respuesta para el compuesto A
El Análisis Probit
§ Modelo Probit:
ü Modelo de regresión binaria (0/1).
ü Probality Unit (Unidad de Probabilidad):
Toxicidad acumulada (%)

§ Programas disponibles:
ü DULUTH–TOX: EPA, EEUU.
ü ASTM–PROBIT: ASTM Committee E-47, EEUU
ü UG–PROBIT: University of Guelph, Canadá.
ü SPSSx–PROBIT: SPSSx statistical program.
ü SAS–PROBIT: Parte del SAS statistical package.
ü DRC Package: R-Project (open source).
Dosis compuesto A (log) 38

Contraste de hipótesis (Prueba de significación)
§ T-Test (Prueba de T-Student):

ü Determina la significancia estadística entre 2
grupos:
• Hay un grupo de tratamiento y el control.
§ ANOVA (análisis de varianza):

ü Determina la significancia estadística entre 2 o más
grupos de tratamiento y 2 o más variables:
• Realiza múltiples comparaciones y determina cuáles
grupos son diferentes del control.
• ANOVA 1 vía; ANOVA 2 vías.
39
¿Cuál elegir?
§ Maximizar la información
Inmovilización,(Daphnia'magna),(%),
ü El método que genere mayor información para
caracterizar la respuesta de un organismo a un tóxico
§ Los efectos mínimos son importantes

ü Un experimento bien diseñado debe evidenciar
información de dosis-respuesta a los niveles más
bajos de concentración
Concentración,de,Malathion,(µg/L),
Adaptado'de'Landis,'Wayne'G,'2018'Introduc9on'to'Environmental'Toxicology,'CRC'Press'
40

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4.1. Generalidades y terminología

Comprender el análisis de datos correspondientes a

ü La prueba de toxicidad es el modelo fundamental para la

ü La construcción de modelos experimentales suele presentar más

ü Objetivo: Describir la relación Dosis-respuesta (Concentración

ü Tener en cuenta las fortalezas y debilidades de las diferentes

ü Las pruebas pueden ser cambiadas

ü Propiedad o propiedades de un material que produce un efecto nocivo en un sistema biológico.

§ Naturaleza de un compuesto tóxico

ü Naturales: se producen en bajas cantidades

ü Origen antropogénico: se producen en grandes cantidades

ü Análisis cuantitativo que describe la respuesta de una

ü En toxicología ambiental la dosis dada al organismo no

ü La forma más acertada de expresar la dosis es mediante

Efectos secundarios P. ej. Aspirina: Analgésico, anti-

¿Cómo cuantificar estos efectos?

Evaluación de la eficacia de un fármaco

*DE: Dosis efectiva

Comparación de eficacia entre fármacos

DE50 DE50 DE50

*DE: Dosis efectiva

Comparación de eficacia entre fármacos Evaluación de la seguridad de fármacos

*DE: Dosis efectiva

Datos de toxicidad para el compuesto A

Datos de toxicidad para el compuesto A

Total de decesos a cada concentración (%)

Datos de toxicidad para el compuesto A

Mortalidad adicional (%)

Adicionalmente se puede requerir otros porcentajes de evaluación. En tales casos se expresa

Datos de toxicidad para el compuesto B y C

Datos de toxicidad para el compuesto A, B y C

ü Comúnmente se usan modelos de

Toxicidad acumulada (%)

Intervalo de confianza del 95%

El eje x en escala logarítmica. Dosis compuesto A (log) 28

• Comunmente usado para el control

Concentración de Malathion (µg/L)

Inmovilización (Daphnia magna) (%)

Concentración de Malathion (µg/L)

Modelo Linear sin Umbral Modelo de Umbral Modelo de Hormesis

* PEC: Punto equivalente a cero

§ Modelo Linear sin Umbral

ü Asume que los efectos toxicológicos solo Nocivo

ü Es el paradigma actual de la evaluación de Bajo Alto

ü Asume que el organismo puede amortiguar Nocivo

ü Método común en toxicología Bajo Alto

ü Asume que a bajas concentraciones de intoxicación

ü Se argumenta que a abajas concentraciones:

Modelo sin umbral

Modelo sin umbral

§ Para pruebas toxicológicas se usa la comparación:

Toxicidad acumulada (%)

Dosis compuesto A (log) 38

§ T-Test (Prueba de T-Student):

§ ANOVA (análisis de varianza):

§ Los efectos mínimos son importantes

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