‘INMUNOLOGIA GENERAL’

TURNO: MARTES 6:00 - 9:30 PM

TEMA: ‘DEFICIENCIAS GENÉTICAS DE LOS COMPONENTES DEL COMPLEMENTO QUE

AFECTAN: VÍA CLÁSICA, VÍA DE LAS LECTINAS, VÍA ALTERNATIVA.

Dra. ELVA MEJÍA DELGADO

ALUMNA: VARGAS VENTURA JULIA L.

2021
‘DEFICIENCIAS GENÉTICAS DE LOS COMPONENTES DEL
COMPLEMENTO QUE AFECTAN: VÍA CLÁSICA, VÍA DE LAS
LECTINAS, VÍA ALTERNATIVA’.

El sistema del complemento es un complejo constituido por más de 30 proteínas

plasmáticas y de membrana, en el cual la activación enzimática secuencial de sus
componentes genera una cascada biológica que permite una respuesta amplificada
frente a los estímulos. Las proteínas del complemento desempeñan un papel
importante en la respuesta inmune natural o inespecífica y promueven la inflamación
y la destrucción de microorganismos; constituyen elementos importantes para el
desarrollo de la respuesta inmune adquirida o específica.

Las deficiencias de los componentes de este sistema forman un conjunto de

enfermedades congénitas que se presentan en una frecuencia relativamente baja (2
%) y aparecen en distintas edades. Los trastornos presentes en muchas de las
proteínas del complemento, generalmente son atribuibles a genes mutados
espontáneamente o heredados, que pueden dar lugar a patrones anormales de la
activación del complemento. El estudio de estas deficiencias ha proporcionado
información muy útil para comprender el significado biológico de algunos de sus
componentes.

Las deficiencias de las vías de activación del sistema de complemento se clasifican

en:

1. Deficiencias de componentes de la vía clásica:

a) Deficiencia del componente C1.

b) Deficiencia del componente C2.
c) Deficiencia del componente C4.

2. Deficiencias de componentes de la vía alternativa:

a) Deficiencia del factor D.

b) Deficiencia de properdina.

3. Deficiencia de C3.

4. Deficiencias de componentes del complejo de ataque a la membrana

(MAC):
a) Deficiencia del componente C5.
b) Deficiencia del componente C6.
c) Deficiencia del componente C7.
d) Deficiencia del componente C8.
e) Deficiencia del componente C9.

1. DEFICIENCIAS DE COMPONENTES DE LA VÍA CLÁSICA.

Los pacientes que presentan trastornos congénitos de los componentes C1, C2 ó C4

no pueden activar la vía clásica del complemento; sin embargo, conservan la
capacidad para activar la vía alternativa y por consiguiente, el sistema del
complemento puede participar en la defensa contra algunas infecciones,
particularmente las causadas por microorganismos gramnegativos. La deficiencia de
estos componentes de la vía clásica produce regularmente manifestaciones
autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES).

1. a) Deficiencia del componente C1:

La deficiencia del primer componente de la vía clásica de activación del complemento

es de herencia autosómica recesiva y es el resultado de la ausencia o disminución de
los niveles de uno o más de los componentes que forman parte de C1. La deficiencia
selectiva y completa de C1s se caracteriza por la ausencia de la actividad de CH50 y
la actividad funcional de C1 se presenta por debajo del 10 %. Los niveles de C1s se
encuentran sumamente bajos, mientras que los niveles de C1r y C1q permanecen
normales.

Las deficiencias congénitas de C1q son raras y pueden tener 2 formas de

presentación: en unos casos no se produce la molécula y en otros ocurre la síntesis
de una proteína defectuosa. Una delección homocigótica de 4 pares de bases en el
exón 10 que codifica para el componente C1s, produce la deficiencia selectiva de
dicho componente.5 Por el método de reacción en cadena de la polimerasa, se
observó una mutación sin sentido en el exón 10 que provoca la formación de un
codón de parada, la que caracteriza a esta deficiencia. 4,5 Varios investigadores han
comunicado que también la deficiencia del componente C1q se debe a mutaciones de
cualquiera de los 3 genes que codifican para las cadenas que conforman este
componente. Estas mutaciones puntuales conducen a la formación de codones de
parada, cambios de bases y a un aumento de aminoácidos.6 Sin embargo, la principal
mutación que caracteriza a esta deficiencia es la formación de un codón de parada
en el exón 2 en el gen que codifica para la cadena A de C1q,7 y en todos los pacientes
deficientes de C1q se han identificado 2 mutaciones silentes: una en la posición de
glicina 70 y otra en prolina 14 del mismo gen. En cualquiera de los 2 casos existe
una predisposición a presentar enfermedades causadas por el depósito de complejos
antígeno-anticuerpo. Además, algunos autores plantean que muchas variaciones
sutiles en la expresión de C1q puede constituir un factor de riesgo para el lupus
eritematoso cutáneo y para LES.

En la deficiencia de C1r/C1s, aunque existe una disminución de la actividad de CH50,

los niveles de los componentes C2, C3, y C4 de la vía clásica se mantienen normales.
Esta deficiencia se asocia con síndrome de lupus, infecciones piógenas y
con shock séptico que puede ser fatal para el paciente.
1. b) Deficiencia del componente C2:

La deficiencia del componente C2 es la deficiencia del sistema del complemento más

común, que tiene una incidencia de 1:10 000 individuos y sus manifestaciones
aparecen tempranamente dentro de los primeros años de la vida. Se conocen 2
formas de esta deficiencia: la homocigótica, con una prevalencia que ha sido
calculada en 1 caso por cada 10 000 a 40 000 personas; y la heterocigótica, que se
puede encontrar en el 12 % de la población. Este desorden se presenta tanto de
forma autosómica dominante, como recesiva.

La mayoría de los individuos deficientes del componente C2 se caracterizan por una

deleción en el exón 6 que codifica para este componente. Se han reconocido 2 tipos
de deficiencias, cada uno en el contexto de los haplotipos del sistema principal de
histocompatibilidad (SPH). El tipo I, se caracteriza por una deleción que induce la
formación de un codon de parada prematuro que produce una ausencia de la síntesis
de la proteína, y el tipo II, se caracteriza por una mutación de sentido erróneo que
provoca un bloqueo en la secreción de dicho componente. Estos pacientes, a pesar
de carecer de la actividad de la vía clásica, pueden presentar alguna actividad de
opsonización compleja por la acción de la vía alternativa.

Aproximadamente el 50 % de los pacientes con esta deficiencia son asintomáticos.

No obstante, se ha descrito la asociación con enfermedades autoinmunes como el
LES que aparece en más del 50% de estos enfermos; o infecciones piógenas
recurrentes, particularmente debido a bacterias encapsuladas como: Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo B y Neisseria meningitidis . La infección es
el modo más común de presentación de esta enfermedad en niños. Esta deficiencia
se asocia también con artritis, ateroesclerosis e infecciones en el tracto respiratorio,
y la meningitis es la complicación más severa de la enfermedad.

Aproximadamente el 25 % de los pacientes con deficiencia de C2 homocigóticos

presentan niveles significativamente bajos de IgG2, IgG4, IgD y factor B, mientras
que los niveles de IgA e IgG3 se encuentran elevados y los de IgG1 e IgM se
mantienen normales, por lo que la deficiencia de C2 se asocia con trastornos en los
niveles séricos de inmunoglobulinas como IgA e IgG4, todo lo cual puede contribuir
a la elevada susceptibilidad a las infecciones. Otros pacientes presentan niveles
disminuidos de IgA e IgG2 y el nivel de IgG3 se mantiene normal. La severidad de
esta inmunodeficiencia puede estar influenciada por la deficiencia concomitante de
isotipos de inmunoglobulinas.

1. c) Deficiencia del componente C4:

El C4 es un componente no enzimático del sistema del complemento que participa

en el paso inicial de activación de la vía clásica y su expresión está determinada por
2 pares de alotipos: C4A y C4B.

Las deficiencias en los alotipos de C4 han sido asociadas con varias enfermedades.
Las deficiencias de C4A y C4B, aunque raras en la población humana, constituyen
uno de los factores genéticos más fuertes que favorecen el desarrollo de LES. Algunos
estudios han revelado que la deficiencia homocigótica y heterocigótica del
componente C4A está presente entre el 40 y 60 % de los pacientes con LES. La
deficiencia de C4 ha sido asociada con LES y glomerulonefritis, además de infecciones
por Mycobacterium leprae. Otras enfermedades asociadas con esta deficiencia son:
esclerosis sistémica, hiperplasia suprarrenal congénita con genotipo DR5, diabetes
mellitus tipo I y tiroiditis.
El gen que codifica para el componente C4 presenta una gran inestabilidad genética.
Algunos de los cambios de haplotipos específicos del SPH, así como duplicaciones,
sustituciones y deleciones, ocurren frecuentemente en la región del gen que codifica
para este componente. Este se localiza en el cromosoma 6 del SPH de clase III. El
defecto molecular de esta deficiencia radica en 2 mutaciones deletéreas, una
localizada en el exón 13 y la otra dentro de los exones 20-29. La notable diversidad
genética de C4A y C4B promueve el intercambio de información genética,
probablemente para crear y mantener las variaciones cuantitativas y cualitativas de
ambas.

2. DEFICIENCIAS DE LOS COMPONENTES DE LA VÍA

ALTERNATIVA.

2. a) Deficiencia del factor D:

La deficiencia del factor D es de herencia autosómica recesiva. Los pacientes con esta
deficiencia presentan una elevada susceptibilidad a padecer de infecciones causadas
por Neumococcus, Haemophilus y Staphilococcus , así como infecciones severas
con Neisseria meningitidis . Estos pacientes presentan una capacidad disminuida
para opsonizar determinados microorganismos como Escherichia
coli y Neisseria meningitidis que serán fagocitados posteriormente por los
neutrófilos, que forman parte de la respuesta inmune innata. Esta deficiencia se
caracteriza molecularmente por mutaciones en el gen que codifica para este factor,
el cual está ubicado en el cromosoma 19. Estas mutaciones provocan la formación
de un codón de parada prematuro o un cambio de codón.

2. b) Deficiencia de properdina:

La properdina es una de las proteínas reguladoras de la vía alternativa del sistema

del complemento liberada por los monocitos. La deficiencia de esta proteína es de
herencia recesiva ligada al cromosoma X y altamente heterogénea. Se han
identificado 3 fenotipos: el tipo I, caracterizado por la deficiencia completa de la
proteína; el II, cuya deficiencia es incompleta, ya que la concentración de la
properdina se encuentra en niveles sumamente bajos; y el tipo III, que se caracteriza
por un trastorno de la función reguladora de la proteína. Estos 3 fenotipos se asocian
con una susceptibilidad aumentada a las infecciones por neisserias, principalmente
aquella que provoca enfermedades meningocóccicas.

La deficiencia de properdina se caracteriza molecularmente, por mutaciones en el

gen 11 localizado en el brazo corto del cromosoma X. En individuos con fenotipo I, la
deficiencia se debe a un cambio de bases en el exón 5 que provoca la formación de
un codón de parada prematuro. Los individuos relacionados con la deficiencia tipo II
presentan 2 mutaciones puntuales en el intrón 3 y una en el exón 4. Esta última
mutación, que consiste en una sustitución de un par de bases, afecta la secreción y/o
producción de la proteína. La deficiencia tipo III se caracteriza por mutaciones que
consisten en cambios de bases en el exón 9, las cuales dan lugar a una sustitución
de una tirosina por un residuo de ácido aspártico. Este cambio hidrofílico de
aminoácidos afecta la función de la molécula de properdina debido a que provoca
cambios conformacionales en la proteína, que hacen que ella sea disfuncional y afecte
su unión con C3b.
3. DEFICIENCIA DE C3.

EL componente C3 del sistema del complemento es una glicoproteína multifuncional

que actúa recíprocamente con diversas proteínas del suero, con receptores de
superficies celulares y con proteínas reguladoras asociadas a membrana.

La deficiencia de este componente da lugar a manifestaciones clínicas más severas y

refleja su importante papel en la activación del C5 y en la formación del MAC. En los
pacientes con esta inmunodeficiencia, el tercer componente puede estar ausente o
solamente disminuido. La gravedad de esta enfermedad depende del grado en que
se encuentre comprometida la síntesis de C3. Los pacientes con una deficiencia
congénita de C3, cuya herencia es autosómica recesiva, presentan infecciones
recurrentes similares a las que tienen los niños con hipogammaglobulinemia. Son
frecuentes en estos enfermos las enfermedades causadas por depósitos de
inmunocomplejos, entre las que se encuentran el LES y la glomerulonefritis.

El conocimiento actual de las bases celular y molecular de la deficiencia de C3 indica

que esta es causada por mutaciones genéticas que incluyen defectos de empalme,
una delección parcial del gen y una sustitución de aminoácidos.

4. DEFICIENCIAS DE LOS COMPONENTES DEL MAC.

4. a) Deficiencia del componente C5:

La deficiencia del componente C5 es un desorden hereditario cuya herencia es

autosómica recesiva. En algunos pacientes se ha descrito la deficiencia combinada
de los componentes del complemento C4 y C5. Esta deficiencia se caracteriza por la
presencia recurrente de meningitis meningocócica y por una elevada susceptibilidad
a infecciones gonocócicas diseminadas. Algunos pacientes son asíntomáticos. La
meningitis meningocócica en los pacientes con esta deficiencia se desarrolla
generalmente en etapas de la adolescencia o principios de la adultez. Algunos
pacientes presentan además otras manifestaciones como poliartritis y fiebre
reumática. La deficiencia de este componente provoca la pérdida de la quimiotaxis y
de la actividad bactericida del suero. La deficiencia de C5 es causada por diferentes
defectos moleculares que ocurren al nivel del gen que codifica para esta proteína.

4. b) Deficiencia del componente C6:

La deficiencia del componente C6 es un desorden de patogénesis heterogénea. Está

frecuentemente asociada con infecciones severas recurrentes causadas por neiserias,
sobre todo Neisseria meningitis. Esta deficiencia se debe molecularmente a
mutaciones en el gen que codifica para C6, el cual está compuesto por 17 exones.
Se han detectado aberraciones en el exón 2 y 12. Ambas mutaciones provocan
cambios conformacionales y la terminación prematura del polipéptido C6.

4. c) Deficiencia del componente C7:

La deficiencia de C7 es un desorden autosómico recesivo. La patogénesis de esta

deficiencia es heterogénea, la cual está frecuentemente asociada con infecciones
bacterianas recurrentes, sobre todo, por Neisseria meningitidis. Molecularmente se
caracteriza por mutaciones homocigóticas en el gen que codifica para C7 ubicado en
el cromosoma 5 y su tamaño es de aproximadamente 18kpb de longitud. Se han
detectado mutaciones en los exones 15 y 16 que provocan la formación de un codón
de parada prematuro. También se presentan mutaciones homocigóticas de sentido
erróneo localizado en el exón 9. Por otro lado, existen alelos silenciosos que
caracterizan a la condición de portador de dicha enfermedad.

4. d) Deficiencia del componente C8:

El componente C8 es una proteína compuesta por 3 cadenas (a , b y g), que son

codificadas por 3 genes diferentes: C8A, C8B y C8G, respectivamente. La deficiencia
del componente C8 es un trastorno heredable de forma autosómica dominante.
Constituye el segundo defecto primario del sistema complemento que se presenta
con mayor frecuencia. Los pacientes con deficiencia de este componente son
generalmente susceptibles a padecer infecciones neiseriales recurrentes y severas,
sobre todo la meningitis causada por Neisseria meningitidis. Algunos de estos
pacientes se han complicado con LES.

La deficiencia de C8 molecularmente se debe a la ausencia de una de las 3 cadenas

que componen la molécula, las cuales se encuentran codificadas en 2 cromosomas
separados. Los genes C8A y C8B están estrechamente unidos y se localizan en el
brazo corto del cromosoma 1, mientras que el gen C8G se ubica en el brazo largo del
cromosoma 9. Existe una deficiencia de las cadenas a y g de C8, cuya patogénesis
es causada solo por defectos moleculares heterogéneos en el gen que codifica para
la cadena a de C8.25 La deficiencia de la cadena b es causada por una mutación de
cambio de base en el exón 9 que induce la formación de un codón de parada
prematuro.

4. e) Deficiencia del componente C9:

La deficiencia de este componente es de herencia autosómica dominante. La

deficiencia aislada de este componente cursa en muchos casos asintomática, lo que
indica que la lisis mediada por el MAC no requiere de este último componente o este
no es indispensable para que se lleve a cabo la lisis bacteriana. Esta
inmunodeficiencia constituye uno de los desórdenes genéticos más comunes en
Japón con una incidencia de 1:1000 individuos. La incapacidad para sintetizar C9 casi
no representa un riesgo y solamente se ha descrito una susceptibilidad discreta a los
meningococos. En cambio, otros investigadores plantean que el defecto puede
representar, más bien, una ventaja, porque reduce el riesgo de padecer esclerosis
múltiple, ya que el MAC está involucrado en la patogenia de las lesiones presentes
en los pacientes con esta enfermedad.

La proteína C9 es codificada por un gen localizado en el brazo corto del cromosoma

5. Esta constituye una deficiencia heterocigótica caracterizada por 2 mutaciones
puntuales segregadas independientemente, que consisten en cambios de bases que
conducen a la formación de un codón de parada prematuro.

La identificación de los numerosos genes implicados en la etiología de estas

inmunodeficiencias ha permitido tener una nueva perspectiva al evaluar estas
enfermedades y ha obligado a reestructurar los criterios utilizados para su
diagnóstico. Las inmunodeficiencias primarias, en general, se han convertido en
modelos fundamentales no solo para comprender el funcionamiento del sistema
inmune, sino también para el desarrollo de nuevas formas de tratamiento dirigidas
al restablecimiento de la respuesta inmune.
5. DEFICIENCIAS DE LA VÍA DE LAS LECTINAS (MBL).

Es la deficiencia de complemento más común. La prevalencia de la deficiencia de MBL

se estima en un 5-10% en población caucásica. En algunos informes se refiere hasta
30% de la población. En cuanto a las manifestaciones clínicas cursan con infecciones
recurrentes y/o graves, principalmente infección de vías respiratorias superiores,
abscesos, sepsis y meningitis. MBL es importante para la defensa del huésped contra
la tuberculosis, y transferencia placentaria por virus de inmunodeficiencia adquirida,
por lo que incrementa el riesgo de estas patologías. Pacientes con LES que son
homocigotos de variantes alélicas para MBL tienen un mayor riesgo de trombosis
arterial. Acelera la progresión de artritis reumatoide y susceptibilidad a LES.

6. DEFICIENCIAS DE LA VÍA TERMINAL.

Se ha estimado que las deficiencias en uno de los componentes terminales del

complemento se producen en 1:10,000 individuos, con las diferencias geográficas y
étnicas generales. Comprende la activación desde C5- C9. El tipo de herencia es
autosómico recesivo. Están relacionadas con infecciones severas por Neisseria
(excepto C9 con infección leve) encontrando defectos en la actividad bactericida con
ausencia de CH50 y AH50 (excepto C9, se encuentran disminuidos).

LABORATORIO. Éstos incluyen pruebas para valorar la actividad funcional de la

vía clásica (CH50 y sus equivalentes), la vía alterna (AH50), y la vía de MBL. El CH50
evalúa la capacidad del suero para lisar eritrocitos de oveja sensibilizados de forma
óptima con anticuerpos IgM de conejo. Se requiere de los nueve componentes de la
vía clásica (C1 a C9) para dar un CH50 normal. Un valor normal CH50 varía entre
150 a 250 unidades/mL en un sistema de ensayo comúnmente empleado, y el título
es el recíproco de la dilución de suero necesaria para lisar 50% de los eritrocitos de
oveja recubiertos con anticuerpos. CH50 elevado no tiene significación clínica
específica distinta para reflejar que las proteínas del complemento aumentan como
parte de la respuesta de fase aguda. AH50 mide la lisis de eritrocitos no
sensibilizados, de conejo, en condiciones que permiten la activación de la vía alterna,
es expresado en unidades que representan la dilución que lisa 50% de las células
utilizadas en el ensayo. Ambas CH50 y AH50 se utilizan para detectar deficiencias de
complemento. La función de la vía de MBL se puede determinar usando ELISA en el
que se coloca el suero del paciente en pocillos recubiertos con manano. Después de
MBL se une a la superficie manano-revestido, MASP escinden C4, y la C4b resultante
y C4d que se deposita sobre la placa se puede medir mediante el uso de conjugado
con anticuerpos.

TRATAMIENTO. El manejo depende del componente específico que esté

deficiente. El reemplazo por lo general del componente específico no es posible, con
excepción de deficiencia del inhibidor de la C1 esterasa. Por lo que las medidas son
de soporte y las manifestaciones clínicas secundarias dependiendo de la deficiencia
específica. Como se había comentado previamente hay un reporte de caso de un
paciente con LES y deficiencia de C1q con buen resultado con trasplante de células
hematopoyéticas.
PREVENCIÓN DE INFECCIONES. Una estrategia es la vacunación contra los
patógenos bacterianos comunes tales como el neumococo, H. influenzae y
meningococo, considerando que la respuesta primaria puede ser limitada y la
respuesta secundaria retrasada, por lo que es importante medir los títulos de
anticuerpos específicos y reinmunizar al paciente cuando los títulos caen por debajo
para tener protección. Otra estrategia en la prevención de la infección es el uso de
antibióticos profilácticos, ya que tienen un alto riesgo de recurrencia en episodios de
infecciones transmitidas por la sangre, debido a que las vacunas podrían no
protegerlos completamente.

CONCLUSIONES.

 Entre las deficiencias de la vía clásica encontramos: deficiencia de C1q, C1r/s,

C4, C2 y C3, las cuales se asocian de menor a mayor grado a lupus
eritematoso sistémico (LES) e infecciones por microorganismos piógenos. Es
importante reconocerlas en pacientes que debuten con LES a edad muy
temprana y considerar trasplante de células hematopoyéticas pluripotenciales
en deficiencia de C1q. También es importante considerarlas en pacientes con
infecciones por microorganismos piógenos quienes tienen inmunoglobulinas,
subclases de inmunoglobulinas y anticuerpos contra polisacáridos para
neumococo normales y que presentan infecciones piógenas de vías aéreas, ya
que probablemente haya más casos de los que están reportados sólo que no
se piensa en las inmunodeficiencias de complemento y no se solicitan los
estudios correspondientes.

 Las deficiencias del complemento no son enfermedades raras, probablemente

son subdiagnosticadas, por lo que debemos de pensar si tenemos datos de
alarma como son meningitis meningocócica en mayores de cinco años de
edad, infecciones bacterianas recurrentes, especialmente microorganismos
encapsulados, manifestaciones autoinmunes, especialmente LES,
angioedema sin urticaria, manifestaciones renales y trastornos inflamatorios
oftálmicos (degeneración macular).

 Las señales de alarma a deficiencias de complemento son las siguientes:9 1.

Meningitis meningocócica en mayores de cinco años de edad. 2. Otras
infecciones bacterianas recurrentes, especialmente encapsuladas. 3.
Manifestaciones autoinmunes, especialmente LES. 4. Angioedema sin
urticaria. 5. Manifestaciones renales y trastornos inflamatorios oftálmicos
(degeneración macular).
ANEXOS.

Cuadro I. Deficiencias de la vía alterna.

Cuadro II. Deficiencias en la vía de las lectinas.

Cuadro III. Deficiencias en el control y regulacion del complemento.

Cuadro IV. Deficiencias en receptores del complemento.

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