Farmacología General

Curso 2010-2011

Fármacos hipolipemiantes

Ana Briones Alonso

Depto. Farmacología. Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid 29 de noviembre de 2011

Edad
Herencia Dieta
Fármacos hipolipemiantes

Hipercolesterolemia
Tabaco Diabetes
Hipertensión
Alcohol Ateroesclerosis
Fármacos fibrinolíticos Vida sedentaria
Fármacos antiplaquetarios
Estrés
Trombosis

Infarto de miocardio

1
 TRANSPORTE DE LÍPIDOS

Apoproteína

Monocapa de
fosfolípidos y
colesterol no
esterificado
Cuerpo:
triglicéridos y/o
ésteres de
colesterol

Composición y clasificación de las lipoproteínas en

personas normales
Proteí- Triglicé- Colesterol Colesterol Fosfolípi
nas (%) ridos (%) libre (%) ester (%) dos
Quilomi- 1-2 85-95 1-3 2-4 3-6
crones
(Intestino)

VLDL 6-10 50-65 4-8 16-22 15-20

(Hígado)

LDL 18-22 4-8 6-8 45-50 18-24

(VLDL)

HDL 45-55 2-7 3-5 15-20 26-32

(Intestino
hígado)

2
 Modificado de Rang y cols. 6ª Edición

Patrones de hiperlipoproteinemias

• Primarias. Alteración en la síntesis y

metabolismo de componentes lipídicos y
proteicos.

• Secundarias. Asociadas a otras enfermedades

-TG: obesidad, diabetes, nefrosis grave,
ingestión de alcohol, estrógenos,
anticonceptivos...
- CT: hipotiroidismo, nefrosis, porfiria,
enfermedad hepática obstructiva...

3
Tipo LP CT TG R.atero Defecto
Deficiencia y
Tipo I QM + +++ - producción
anormal de LPL

Tipo IIa LDL +++ NE Alto

4 clases de
defecto en el
receptor LDL
Tipo IIb LDL+ +++ ++ Alto
??
VLDL
Tipo III βVLDL Moderado Anormalidad
++ +++ ApoE

Aumento de VLDL
Tipo IV VLDL + ++ Modera asociada a
intolerancia a
do glucosa e
hiperinsulinemia
Aumento de QM
Tipo V QM+ + +++ - y VLDL. Etiología
desconocida

VLDL

Fármacos hipolipemiantes
•Estatinas (Inhibidores de la HMG-CoA reductasa):
•Resinas de intercambio iónico
•Fibratos
•Ácido nicotínico
•Nuevos hipolipemiantes

4
 Acciones farmacológicas de las estatinas

Mevastatina
Lovastatina
(-) HMG-CoA
HMG-CoA
reductasa
Simvastatina
Ácido mevalónico
Fluvastatina
Pravastatina

Atorvastatina Colesterol
Cerivastatina
LDL
Rosuvastatina

* Reducen el LDL-
colesterol (20-
35 %) hasta
60%

* Reducen los
niveles de
triglicéridos y
VLDL-
colesterol, en
grado variable
(10-30 %)

• Reducen la
velocidad de
progresión de
las lesiones
ateroscleróticas
y pueden
revertirlas
parcialmente

5
Supervivencia de pacientes con cardiopatía isquémica
tratados con placebo o simvastatina

Scandinavian Simvastatin survival Study (4s)

1
4444 pacientes
-Angina o IM
-Colesterol:
0,95
5.5-8 mmol/l
Supervivencia

simvastatina
0,9 placebo

0,85

Reducción LDL-C: 35 %
0,8
Reducción riesgo de muerte: 30%
0,75
0 1 2 3 4 5 6
Años
Adaptado de Lancet 1994; 344: 1383-1389

INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS ESTATINAS

Adapted from Thompson and Barter, 1999
Reduction of primary endpoints CHD

50
45
40 4s
35 WOS
POSCH
30
events (%)

CARE
25 AFCAPS
20 LIPID
15 LRC
10
5
0
25 40 60 80
Reduction in plasma colesterol (mg/dl)
4s: Scandinavian Simvastatin survival study; POSCH: Program of the Surgical control of the
hyperlipidemias; WOS: West of Scotland coronary Prevention of hiperlipidemias; CARE: Cholesterol
and recurrent events trial; AFCAPS: Air Force/Texas Coronary Atheroesclerosis Prevention study;
LIPID: Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemis disease; LRC: Lipid Research Clinics
Coronary Prevention Trial

6
 Acciones farmacológicas de las estatinas

• Efectos pleiotrópicos
• mejora función vascular
• disminución de adhesión de
monocitos al endotelio
• estabilización de la placa
aterosclerótica
• disminuyen la oxidación de las LDL en
la pared vascular
• disminuyen la agregabilidad
plaquetaria
• favorecen la fibrinolisis

Farmacocinética de las estatinas

Lovastatina Simvas- Pravas- Fluvas- Atorvasta- Rosuvasta-
tatina tatina tatina tina tina
Absorción 30 60-85 35 98 30 20
(%)
Fijación >95 95-98 >45 >90 >98 90
proteínas
(%)
Extracción >70 >80 66 >70 >70 90
hepática
(%)
Paso de la Si Si No No - -
BHE
t1/2 (h) 3 1,9 3 1,2 14 20
Excrección 30 13 60 6 <2 10
renal (%)
Enzima CYP3 CYP3A NO CYP2C CYP3 CYP3
metaboli- CYP
zadora A4 4 9 A4 A4
Metabolitos
activos

7
REACCIONES Estatinas
ADVERSAS
• molestias
gastrointestinales
• aumentos ocasionales
de creatín-
fosfocinasa
• elevan transaminasas
hepáticas

• Mialgias
• Miositis •La tasa de rabdomiolisis mortal con
cerivastatina fue de 18 a 80 veces
• Rabdomiolisis (una por mayor que con el resto de estatinas.
millón prescripciones) •La incidencia de este efecto fue
mayor al asociarla con gemfibrozilo
(cerivastatina)

Interacciones de las estatinas

Resinas: Disminuyen su absorción INHIBIDORES
DE CYP 450
Niacina Eritromicina

Gemfibrozilo estatinas Claritromicina

Ketoconazol
Itraconazol
Ciclosporina
Diltiazem
Mibefradilo...
Potencian efectos
adversos: Disminuyen el
miopatías metabolismo (inhiben
Cyt P450 3A4)

Aumentan niveles circulantes

Aumentan efectos secundarios

8
 Efectos de itraconazol sobre las concentraciones
séricas de simvastatina y pravastatina
200 Simvastatina 200 Pravastatina
175 con itraconazol 175 con itraconazol
Concentración total de ácido

pravastatina (ng/mL)
de simvastatina (ng/mL)

Concentración de
150 con placebo 150 con placebo
125 125
100 100
75 Aumento x19 75 Aumento no
50 P<0,001 50 significativo
25 25
0 0
0 2 4 6 8 12 16 20 24 0 1 2 3 4 6 8 10 12 24
Tiempo (h) Tiempo (h)
Itraconazol 200 mg o placebo administrado durante 4 días, luego se administra una dosis
de simvastatina (40 mg) o de pravastatina (40 mg)

Adaptado de Neuvonen y cols.: Clin Pharmacol Ther 1998;63:332

1998;63:332––341

Fármacos hipolipemiantes
•Estatinas
•Resinas de intercambio iónico
•Fibratos
•Ácido nicotínico
•Nuevos hipolipemiantes

9
 RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO

- Colestiramina
- Colestipol
- Colesevelam

CH---CH2---CH---CH2

Cl-
CH2---CH CH2N+(CH3) 3Cl- n

Ácidos y sales biliares

Paciente no tratado Intestino delgado

Hígado
colesterol
ácidos y
sales
sales
biliares
biliares

Paciente tratado con resinas

ácidos y
sales + resinas
colesterol biliares

sales complejos
biliares insolubles

heces

10
 Características farmacocinéticas de las resinas

No se absorben en el tubo digestivo

Interacciones

Capacidad fijadora de
compuestos ácidos Empeorar la absorción de
•Ácido fólico compuestos lipídicos
•Anticoagulantes orales •Vitaminas solubles (A, D
•Digoxina y K)
•Tiroxina
•Fenilbutazona Empeorar la digestión de
•Tiazidas grasas
•Tetraciclina
•Furosemida Estatinas, ezetimiba

11
 Resinas
REACCIONES ADVERSAS
• flatulencia, irritación gastrointestinal,
náuseas, estreñimiento, esteatorrea
• cuadros carenciales (por interferencia en la
absorción de vitaminas A y K, hierro, ácido fólico )

Propiedades organolépticas desagradables

Administración separada en el tiempo de otros

medicamentos

Suplementos vitamínicos

Fármacos hipolipemiantes
•Estatinas
•Resinas de intercambio iónico
•Fibratos
•Ácido nicotínico (niacina)
•Nuevos hipolipemiantes

12
 Ac. nicotínico

(-) Incorporación
Ácido nicotínico de
(+) aminoácidos
(-) Catabolismo

Tejido TG Hígado
adiposo VLDL
LPL
Lipasa
TG Ácidos LDL
grasos HDL

13
 Efectos del tratamiento
con niacina

350
-Reduce triglicéridos
300 plasmáticos (VLDL)
Colesterol total
250 -Reduce colesterol de
200 VLDL (40%) y de LDL
LDL
150 (20%)
-Eleva colesterol de
100 HDL HDL (20%)
50
0
0 1 2 3 4 5 6
Meses de tratamiento

Niacina
REACCIONES ADVERSAS

• vasodilatación cutánea (niacina + laropiprant)

• prurito, erupciones cutáneas
• sequedad de boca,
• pigmentación de la piel
• náuseas y molestias gastrointestinales (dolor
gástrico y diarrea)
• miopatía (estatinas)
• Alteraciones hepáticas (Transaminasa y fosfatasas)
• Hiperglucemia
• Hiperuricemia

14
 Fármacos hipolipemiantes
•Estatinas
•Resinas de intercambio iónico
•Fibratos (derivados de ácido fenoxiisobutírico)
•Ácido nicotínico
•Nuevos hipolipemiantes

Fenofibrato
Clofibrato
Bezafibrato Gemfibrozilo
Binifibrato

Clofibrato
Gemfibrozilo

(+)

PPARα
α

TG (QM,
VLDL) Almacenamiento
(tejido adiposo)
Lipoprotein
lipasa
Ácidos
grasos Metabolismo
(músculo
estriado)

15
 -Reduce triglicéridos
plasmáticos (10-40%)
-Reduce colesterol (poco e
inconstantemente)

-Notable descenso de VLDL

-Poca disminución de LDL
-A veces, aumento de HDL

•Reducen la progresión de
las lesiones coronarias
•Reducen eventos coronarios
mayores

Farmacocinética de fibratos

• Clofibrato y bezafibrato son profármacos

• Absorción oral buena

• Intensa unión a proteínas

• Metabolización hepática y excreción renal

• Contraindicaciones: Disfunción renal o

hepática severa

16
 Fibratos
Reacciones adversas

• Efectos gastrointestinales, cutáneas,

neurológicas
• Litiasis biliar (clofibrato)
• Aumento de la mortalidad por causas no
cardiovasculares (clofibrato)
• Mialgia
• Miositis
• Rabdomiolisis (fibratos + estatinas)

• Reduce selectivamente LDL

los niveles de colesterol Probucol
sin afectar a los Vit E
triglicéridos (bloquea síntesis Ácido ascórbico
y favorece excreción fecal ác. β-Caroteno
biliares). Otros antioxidantes

• Reduce LDL y las HDL Superóxido

+ Óxido nítrico
• Inhibe la oxidación de Peróxido de hidrógeno
las lipoproteínas Otros oxidantes

oxLDL
Factores de crecimiento

Proliferación CML
y calcificación de la placa
Macrófagos
Células espumosas

17
 Fármacos hipolipemiantes
•Estatinas
•Resinas de intercambio iónico
•Fibratos
•Ácido nicotínico
•Nuevos hipolipemiantes

Circulación sistémica Intestino

Colesterol del intestino ≈
25% de la dieta
Hígado 75% biliar

Colesterol

Absorción del colesterol

+ EZETIMIBA

LDL LDL -Reduce colesterol LDL (15-20%)

LDL

18
 Circulación sistémica Intestino
Colesterol del intestino ≈
25% de la dieta
Hígado 75% biliar

Síntesis de
colesterol
ESTATINAS
Absorción del colesterol

+ EZETIMIBA

LDL LDL - Hipercolesterolemia familiar homocigota

LDL

Inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de

colesterol (CETP): torcetrapib, dalcetrapib, anacetrapib

VLDL Ruta endógena

Hígado
CE LPL
TG Ácidos grasos
TG
CE CE libres (FFA)
LDL Tejido adiposo
FFA Otros tejidos
TG
Tejido adiposo CE Hígado
Receptor LDL

dalcetrapib CETP Receptor LDL

anacetrapib
CE
TG

HDL CE LCAT
FC
Células de tejidos
periféricos

19
 Ácidos grasos poliinsaturados

• Reducen la síntesis de VLDL y apo-E

(TGs), aunque pueden aumentar LDL-C.
Propiedades vasodilatadoras,
antiinflamatorias y antiagregantes.

• Naúseas, flatulencia, regusto a

pescado. Disminución de vitamina E.

• Tratamientos de hipertrigliceridemias
cuando medidas dietéticas y fibratos
sean ISF. En monoterapia en tipo IV.
En tipo IIb y III asociados a
estatinas.

20
 Treatment based on LDL-C Levels (Adult Treatment Pannel III
Update 2004. National Cholesterol Education Program Guidelines)
Initiation, mg/dl Goal, mg/dl
Lifestyle Modification
-No CHD and 0-1 other risk factor >160 <160
-No CHD plus 2 other risk factors >130 <130
-With CHD or CHD equivalent >100 <100
Drug Treatment
-No CHD and 0-1 other risk factor >190 <160
-No CHD and 2 + risk factors
< 10% ten year risk >160 <130
10-20% ten year risk >130 <130
-CHD or CHD equivalent >100* <100
CHD: coronary heart disease; CHD equivalent: peripheral vascular disease, abdominal aortic aneurysm;
symptomatic carotid artery disease, > 20% ten year CHD risk or diabetes mellitus.
* Some experts require LDL-C>130 mg/dl to initiate drug therapy in CHD patients

Hipercolesterolemia aislada:
1. Dieta
2. Dieta + estatinas + ezetimiba
3. Dieta + estatinas + ezetimiba + resinas

Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia:
1. Dieta
2. Dieta + estatinas
3. Dieta + estatinas + fibratos + ác. nicotínico
Hiperlipidemia de tipo III: dieta + fibratos +
ác.nicotínico
Hipertrigliceridemia:
1. Dieta
2. Dieta + fibratos
3. Dieta + fibratos + ác. nicotínico + aceite animales
marinos (ács. grasos omega 3)

21