TEMA 70.

-
70.-
ANTIFUNGICOS

Dr. Antonio J. Carcas Sansuán

Departamento de Farmacología y Terapéutica
Servicio de Farmacología Clínicas, Hospital Universitario La Paz
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid

Infecciones por hongos

Micosis profundas y
Tiñas: sistémicas:
E id
Epidermophyton,
h t Aspergillus Cryptococcus
Trichophyton Histoplasma Blastomyces
Microsporum. Coccidioides Mucor
Candidiasis:
Paracoccidioides.
C. albicans,
C. parapsilopsis,
C. pseudotropicalis

1
 Infecciones por hongos

Infecciones por hongos

Candidiasis

2
Infecciones por hongos

Aspergillus
Cryptococcus
Histoplasma
Blastomyces
Coccidioides
Mucor
Paracoccidioides

Catalán y Montejo. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49

3
 Clasificación de los antifúngicos
según el tipo de micosis
• ANTIFÚNGICOS PARA INFECCIONES SISTÉMICAS

• Anfotericina B

• Azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol,

posaconazol.

• Flucitosina

• Equinocandinas: Caspofungina, micafungina, anidulafungina

• ANTIFUNGICOS PARA INFECCIONES SUPERFICIALES

• Azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol.

• Terbinafina

• Nistatina

• Griseofulvina

Clasificación química de los antifungicos

• POLIENICOS:
– Anfotericina B
– Nistatina

• AZOLES:
– Imidazoles:
• Ketoconazol
• clotrimazol, miconazol, tioconazol
– Triazoles:
• Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol

• EQUINOCANDINAS:
– Caspofungina, micafungina, anidulafungina

• OTROS:
– Flucitosina
– Terbinafina
– Griseofulvina

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 Clasificación de los antifúngicos por
su mecanismo de acción

• Inhibición de la síntesis de la
membrana celular:
– Polienos
– Azoles
– Alilaminas (terbinafina)
• Inhibición de la síntesis de la
pared fúngica:
– Equinocandinas
q (Inhibidores
( de
la síntesis de glucano)
• Inhibición de la síntesis de
DNA/RNA:
– Flucitosina

Actividad de los antifúngicos

Catalán y Montejo. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49

5
 Antifúngicos Poliénicos
OH
OH
H3C O OH

HO O OH OH OH OH O
CH3 COOH

H3C

O
O CH3
OH

ANFOTERICINA B OH
NH2

NISTATINA

Antibioticos poliénicos
poliénicos:: Mecanismo de
acción
• Anfotericina se une a las
membranas celulares, provocando la
aparición de un poro
poro, para ello
• la molécula de anfotericina
constituye un canal transmembrana
por el que el hongo pierde iones
intracelulares y muere.
• Anfotericina se une al ergosterol de
la membrana de los hongos y algunos
protozoos con mucha mayor afinidad
que por el colesterol de las
membranas plasmáticas animales.

6
 A proposed unifying model for amphotericin B antifungal activity involving two
complementary mechanisms of action that both require mycosamine-mediated binding to
sterols: (A) sterol sequestration and (B) membrane permeabilization.

Palacios D S et al. PNAS 2011;108:6733-6738

©2011 by National Academy of Sciences

Anfotericina B: Actividad antifúngica

• Es fungostático o fungicida
• Tiene amplio espectro
– Criptococosis
– Candidiasis
– Esporotricosis
– Blastomicosis
– Coccidioidomicosis
– Histoplasmosis
– Mucormicosis
– Aspergilosis.

7
 Anfotericina B: Farmacocinética

• No se absorbe por vía oral.

• Administración IV lenta
• Se distribuye bien, pero no penetra BHE.
• Se une a lipoproteinas del plasma
• Se metaboliza parcialmente
• Se excreta por vía biliar y renal muy
lentamente.

Anfotericina B: Efectos adversos

• el 80% de los pacientes sufren un cuadro de insuficiencia renal leve
que suele ser reversible.
• Un 25% de los p
paciente tienen hipocalemia.
p
• Mucho más raramente puede aparecer anemia, lesión hepática,
trombocitopenia o reacciones anafilácticas.
• Es frecuente que durante la administración intravenosa aparezcan
escalofrios, fiebre, zumbidos de oidos, cefalea y vómitos.

8
 Formas liposomales

1) Facilita el acceso del

fármaco al lugar de la
infección
2) Sirve como reservorio
del fármaco en la
circulación.
3) Reduce los efectos
adversos.

Formas farmacéuticas de Anfotericina B

9
 Nistatina

• E
Es otro
t antibiótico
tibióti poliénico
lié i ded similar
i il estructura
t t
y mecanismo de acción a anfotericina B.
• Es fungicida o fungostático
• Es muy nefrotóxico por vía iv
• Casi no se absorbe por vía oral
oral. Su uso queda
restringido al tratamiento de infecciones por
candida superficiales o del tracto digestivo.

Azoles
Agentes sintéticos caracterizados por la
presencia en su estructura de un anillo
azólico de 5 atómos,, unido a otros anillos
aromáticos por enlaces carbono-nitrógeno.

•Imidazoles (2 N):
•Miconazol
•Ketoconazol

•Triazoles (3 N):
•Fluconazol
•Itraconazol
•Voriconazol
•Posaconazol

10
Azoles:: Mecanismo de acción
Azoles

• Los azoles se unen a la enzima

C14 lf d
C14-alfa-demetilasa,
til e inhiben
i hib lal
transformación de lanosterol en
ergosterol.

• La inhibición altera la fluidez de

la membrana, aumentado la
permeabilidad
bilid d y produciendo
d i d
una inhibición del crecimiento
celular y de la replicación.

Azoles:: Mecanismo de acción

Azoles

• La enzima C14-alfa-demetilasa,
esta acoplada
p al citocromo P-
450.

• Esta inhibición del citocromo P-

450 es responsable de los
efectos adversos que los
imidazoles pueden causar en
humanos. La afinidad por el P-
450 de los mamíferos es menor
en el caso de los Triazoles.

• La afinidad por el P-450 de los

mamíferos es menor en el caso
de los Triazoles.

11
 Azoles:: inhibición metabólica
Azoles

Plasma midazolam (MDZ) concentration-time profiles after inhibition by ketoconazole (KTZ)

when the relative timing of the administration of the two drugs is varied. The data points are
experimental values (pink - control; blue - +KTZ); the solid lines are the profiles predicted

Azoles:: Actividad antifúngica

Azoles
• Son fungostáticos o fungicidas
• Tienen
Ti amplio
li espectro:
t
– Criptococosis
– Candidiasis
– Coccidioidomicosis
– Histoplasmosis
stop as os s
– Blastomicosis
– La acción es mas variable en
• Esporotricosis
• Aspergilosis.

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 Imidazoles:: Miconazol
Imidazoles
• Se utiliza por vía parenteral (i.v.), intratecal, y tópica.
• Por vía oral no se absorbe.
• Tiene una vida media corta,
corta
• Penetra bien en casi todos los tejidos, no en SNC.
• Se metaboliza en hígado.
• Ocasionalmente puede producir anemia, prurito, hiponatremia,
leucopenia y trombopenia. Cuando se administra por vía endovenosa
flebitis y a veces reacciones anafilacticas.
• Se utiliza principalmente en candidiasis mucosa (vaginal).

Otros imidazoles para infecciones superficiales:

• Cotrimazol, tioconazol, econazol, etc.
• Son azoles de administración tópica usados para el tratamiento
de candidiasis mucosas (vaginales y otros)

Imidazoles:: Ketoconazol
Imidazoles

• Es el primer azol que ha podido utilizarse por vía oral para tratar
infecciones sistémicas.

• Se absorbe bien en medio acido, se distribuye bien, salvo en SNC y

se elimina por vía hepática con una vida media de 8 horas.

• A dosis elevada pueden inhibir la síntesis de testosterona y

esteroides corticales por lo que a veces produce ginecomastia en
varones.

• El efecto adverso más grave es la aparición de hepatotoxicidad

que puede ser fatal.

• Inhibe el metabolismo de ciclosporina y es estimulado por

rifampicina.

13
 Triazoles

Triazoles:: Espectro de actividad.

Triazoles actividad.
Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol

C. albicans +++ ++ +++ +++

C glabrata
C. + + ++ ++
C. krusei -- + +++ ++
C. tropicalis +++ ++ +++ +++
C. parapsilosis +++ ++ +++ +++
C. lusitanae ++ ++ +++ +++
Aspergillus -- ++ +++ +++
Cryptococcus +++ +++ +++ +++
Coccidioides +++ +++ +++ +++
Blastomyces ++ +++ ++ +++
Histoplasma + +++ ++ +++
Fusarium -- -- ++ ++
Scedosporium -- +/- + +/-
Zygomycetes - - - ++

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 Triazoles:: ADME
Triazoles
Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol
PO
Capsula ¿ Suspension
Cápsulas: mejor IV y PO PO—Aumento
IV y PO abso c ó co
absorción con bso c ó co
absorción con
Absorción alimentos. BD orall 90% comida rica
Buena BD
en grasas
Suspensión: se absorbe
mejor en ayunas.
Amplia, Niveles urinarios Amplia
bajos
Distribución Buena Buena Amplia
penetración Mala penetración en penetración
en SNC SNC en SNC
CYP 2C9, 2C19, No sustrato de
2C9 2C19
3A4 P450,
Metabolismo Hepatico/Renal Hepatico Glucoronoconj.
Metabolismo
saturable Inhibitor de 3A4

Mínima Mínima
Elimination 80% en orina Excreción por heces excreción excreción renal
renal 66% en heces

Triazoles::
Triazoles
reacciones adversas e interacciones
• Fluconazol
• Interacciones
– Inhibidor menor de CYP 3A4
– Inhibidor moderado de CYP 2C9
– Warfarin, fenitoina, ciclosporina, tacrolimus,
rifampicina, sulfonilureas

• RAMs
– Bien tolerado
– Nauseas
– Elevación enzimas hepáticas

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 Triazoles::
Triazoles
reacciones adversas e interacciones
Itraconazol
Dosis Interacciones
•200 - 400 mg/día (capsulas)
Sustrato mayor de CYP 3A4
•Dosis de carga: 200 mg /8h x 3 días.
Inhibidor potente de CYP 3A4
•Solución oral: 60% más BD
Gran nº interacciones mayores

RAMs
– Contraindicado en pacientes con ICC (inotropico -))
– Prolongación QT, torsades de pointes, TQ ventricular, parada cardíaca en
interacciones.
– Hepatotoxicidad
– Rash
– Hipokalemia
– Nauseas y vómitos.

Triazoles::
Triazoles
reacciones adversas e interacciones
Voriconazol
Interacciones
Sustrato mayor de CYP 2CD y 2C19
Sustrato menor de CYP 3A4
Inhibidor débil de CYP 2C9 y 2C19
Inhibidor moderado de CYP 3A4

• RAMs • RAMs graves

– Edema periférco – Sindrome Stevens-Johnson
– Rash (6%)
– Fallo hepático
– Hepatotoxicidad
– Anafilaxia
– Cefalea
– Alteraciones visuales (30%) – Insuficiencia renal

– Fiebre – Prolongación QTc

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Triazoles::
Triazoles
reacciones adversas e interacciones

Posaconazol Interacciones

Inhibidor importante de CYP 3A4:

inmunosupresores, antihistamínicos, fenitoína,
estatinas, etc

• RAMs
– Hipertensión, hipotensión
– Alargamiento QTc
– Rash (11%)
– Hepatotoxicidad (hiperbiliruubinamia, aumentos
enzimas hepáticas)
– Cefalea, fatiga, insomnio
– Trombocitopenia, neutropenia
– Fiebre

Terbinafina: Mecanismo de acción.

• Interfiere con las primeras

etapas de la síntesis del
ergosterol, concretamente
inhibiendo la enzima escualeno
epoxidasa que realiza la
epoxidación del escualeno.

• Tiene escasa afinidad por P-450.

• Amplio espectro. En la práctica

es muy activo frente candida y
epidermophytum

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 Terbinafina

• Farmacocinética
– Se puede administrar por vía oral o tópica. Buena absorción.
– Muy lipofílica. Se distribuye muy bien (estrato córneo, pelo, uñas).
– Se metaboliza en hígado y los metabolitos inactivos se eliminan por
riñón.

• Efectos secundarios e interacciones:

– Escasa toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son de tipo
digestivo.
– Interacciones con 2D6 (Codeína, metoprolol, antidepresivos).

• Usos clínicos:
– Es uno de los mayores avances en el tratamiento de las infecciones
por dermatofitos (tiñas, principalmente la ungueal, pero también la
corporal, pies)

Equinocandinas:: Mecanismo de acción

Equinocandinas

Inhibe irreversiblemente la sintasa B-1,3 –D glucano, el complejo

enzimático que forma los polímeros de glucano en la pared del
hongo.
hongo

Los polímeros de glucano proporcionan la rigidez a la pared y su

rotura reduce la integridad de la pared, la rotura y muerte celular.

18
 19
Gallagher JC, et al. Expert Rev Anti-Infect Ther 2004;2:253-268
Equinocandinas:: mecanismo de acción

Zygomycetes -

—Espectro de actividad
Scedosporidium -
Fusarium -
Histoplasma --
Blastomyces ++
Coccidioides ++
Cryptococcus --
Aspergillus +++
guilliermondii +
Equinocandinas

Equinocandinas—
lusitanae +++

Equinocandinas
parapsilosis +

Candida
tropicalis +++
krusei +++
glabrata +++
albicans +++
 Equinocandinas:: farmacocinética
Equinocandinas
Caspofungina Micafungina Anidulafungina
Absorción Solo admin. IV
Distribución Amplia en todos los tejidos. Mínima penetración en SNC

Metabolismo Degradación espotánea, hidrólisis y N- Degradación química

acetilación No metabolismo hepático

Eliminación Excreción urinaria limitada . No dializable

Vida media 9-23 hrs 11-21 hrs 26.5 hrs

70 mg IV día 1 200 mg IV día 1,

Dosis 50 mg IV/d 100 mg IV / día 100 mg IV / d
posteriormente
p posteriormente
p

Child-Pugh 7-9:
70 mg IV día 1, después
Ajuste de 35 mg IV / día Ninguno Ninguno
dosis
Inductores CYP
70 mg IV / día

Equinocandinas:: Interacciones
Equinocandinas
Caspofungina Micafungina
- Subtrato e inhibidor menor de
- No modifica enzimas del CYP
- Inductores CYP (i.e. DPH, CYP3A4
rifampicina, carbamazepina):
- Reducen niveles de caspofungina
- Aumenta AUC (18%) y Cmax
- Aumento dosis caspofungina
(42%) de nifedipina
- Cyclosporina:
Aumenta AUC de caspofungina - Aumenta Cp de Sirolimus
Hepatotoxicidad
- Tacrolimus
Cp tacrolimus disminuyen un 20%
Anidulafungina
Monitorización
Sin interacciones de relevancia

Cappelletty et al. Pharmacotherapy 2007;27:369-88

20
Equinocandinas:: Reacciones adversas
Equinocandinas

• Generalmente bien toleradas.

• Flebitis, RAs GIs, hipokalemia
• Alteración enzimas hepáticas
• Caspofungina:
– Tiende
Ti d a ttener mayor ffrecuencia
i dde alt.
lt hhepáticas.
áti
– Mayor frecuencia de reacciones de infusión y flebitis.

Flucitosina

•Es un agente sintético de administración oral, con actividad

frente a las levaduras, cándidas y criptococos.

Enzima del hongo

Profármaco Antimetabolito

21
 Mecanismo de acción del 5 FU

Tras su transformación a 5-FU,

se convierte a 55-Fluorouridina
Fluorouridina
trifosfato y se incorpora al RNA
produciendo errores de
codificación.

También se convierte a 5-
Fluorodeoxiuridina
monofosfato, que es un
inhibidor no competitivo de la
timidato sintetasa, interfiriendo
con la síntesiside DNA.

Flucitosina

• Farmacocinética
Farmacocinética::
– Se absorbe bien por vía oral, distribuyendose de forma amplia y
alcanzando concentraciones eficaces en LCR
LCR..
– Un 20
20%
% circula unida a proteinas plasmáticas
plasmáticas..
– El 85%
85% del fármaco se elimina sin metabolizar por vía renal.
renal. La
vida media es de 3-5 horas
horas..
• Efectos secundarios
secundarios:: poco frecuentes
– Dependen la conversión a 5-FU, se han descrito alteraciones
gastrointestinales, neutropenia, alopecia, etc
etc.. Suelen ser
reversibles..
reversibles
• Usos clínicos:
– No es de elección para ninguna micosis.
– Se utiliza en candidiasis sistémica y en criptococosis.
criptococosis.
– Suele utilizarse en combinación con anfotericina B.

22
 Griseofulvina

• Es
E un antifúngico
tifú i natural
t l aislado
i l d del
d l penicilinium
i ili i
griseofulvum, de acción fungistática y activo
frente a dermatofitos
dermatofitos..
OCH3 O OCH3

H3CO O

H3C
Cl

Griseofulvina: Mecanismo de acción

Griseofulvina paraliza la metafase de los hongos

alterando la estabilidad de los microtubulos al unirse a la
tubulina y así inhibir la formación del huso mitótico.

Podría inhibir la síntesis de Ac. nucléicos

G
G G
G Centro
Microtubules some
Nucleus

23
 Griseofulvina

• Farmacocinética:
– Se absorbe bien por vía oral, aunque es poco soluble, por lo que su
absorción
b ió mejora
j con las
l comidas,
id sobre
b todo
t d grasas. Alcanza
Al su
concentración máxima hacia las 5 horas.
– Se metaboliza en el hígado con una vida media de 24-36 horas.
– La griseofulvina se incorpora con gran afinidad a las células
profundas de la piel recién formadas.
• Efectos secundarios e interacciones:
– poco frecuentes:
f t cefalea,
f l fotosensibilidad,
f t ibilid d molestias
l ti gastrointestinales
t i t ti l y
neurologicas, ocasionalmente reacciones alérgicas.
– Interacciona con anticoagulantes, para los que se comporta como estimulante
del metabolismo y es a su vez estimulado por fenobarbital.

• Usos clínicos:
– tratamiento oral de tiñas superficiales.

¿Preguntas?

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