Protocolos Oficiales de HematologÃ A OncolÃ Gica Del Adulto, PANDA 2010

PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO
HEMATOLOGÍA ONCOLÓGICA

Tumores Malignos en AUGE
PROBLEMA DE SALUD PILOTOS EN REGIMEN
• CANCER INFANTIL (TODOS) 2002
• CANCER CERVICOUTERINO
2003
• C. PALIATIVOS Y ALIVIO DOLOR
2003 DECRETO Nº
170, VII
• CANCER DE MAMA

2004 2005

• CANCER TESTICULO 2004
DECRETO Nº 1,
• LINFOMA (HODGKIN Y NO
HODGKIN)

2004
Enero 2010

• CANCER GASTRICO
DECRETO Nº
1º SEM 2006 228, VII
• CANCER PROSTATA 2006
• COLESCISTECTOMIA PREVENTIVA
DECRETO Nº
44, VII
• LEUCEMIA (AGUDA Y CRÓNICA) 1º SEM 2007 2007
Tumores Malignos No GES

PROBLEMA DE SALUD ADULTO FINANCIADOS POR PROGRAMA DE COMPLEJAS

• QT CANCER COLON
• QT CANCER RECTO
• QT CANCER DE ANO
• QT CANCER DE OVARIO EPITELIAL
• QT CANCER DE OVARIO GERMINAL
• QT ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL
• QT OSTEOSARCOMA (localizados)
• QT MIELOMA MULTIPLE
• QT SARCOMA EWING (localizados)
• INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA CA COLON
• INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA CA OVARIO
• INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA OSTEOSARCOMA – SARCOMA EWING
• RADIOTERAPIA AUGE y NO AUGE
• SOLO ATENCIÓN INSTITUCIONAL
PROTOCOLO DE TRATAMIENTO1
LINFOMA DE HODGKIN 2010

Dr. Guilleromo Silva Q.
Encargado de Protocolo
Sección Hematología
Hospital San Borja Arriarán
SubcomisiónTtumores Hematológicos PANDA MINSAL
Dra. M. Elena Cabrera, Hematóloga Jefe sección Hematología H. del Salvador, Dr. Hernán Rojas hematólogo Unidad Oncohematología
H. Sótero del Río, QF. Alejandra Barahona, A. Patológica Dra. Virginia Martínez, Enf.M.Lea Derio Unidad de Cáncer MINSAL.

I. ANTECEDENTES

Desde hace 30 años se dispone de tratamientos exitosos para el linfoma de Hodgkin. Con el seguimiento a largo plazo de
pacientes curados en los años 1960 y 1970, ha demostrado secuelas tardías, a menudo fatales. Por lo tanto, se ha
revisado las terapias para mantener las altas tasas de curación y reducir los efectos tardíos del tratamiento, que causan
más mortalidad que el linfoma mismo a largo plazo. Estos incluyen los efectos de la quimioterapia y la radioterapia, cuya
asociación aumenta las secuelas. Las complicaciones incluyen segundas neoplasias y principalmente enfermedad
coronaria prematura.

La radioterapia se ha reducido tanto en su extensión como en sus indicaciones y la indicación actual está reducida a su
uso exclusivo en casos de enfermedad cervical alta localizada y combinada con quimioterapia para el resto de los casos
localizados. Incluso es una alternativa, el uso de quimioterapia exclusiva, en pacientes con etapas precoces, para reducir
la tasa de complicaciones tardías del uso combinado de quicio y radioterapia. Para etapas avanzadas la quimioterapia
sola es el tratamiento de rutina. El esquema ABVD es el "standard de oro" con el cual debe ser comparada toda otra
terapia en el linfoma de Hodgkin. El grupo alemán ha desarrollado otros regímenes más intensos, como el BEACOPP. Sin
embargo, la toxicidad es mayor y el seguimiento muy breve, para evaluar efectos tardíos.

Pacientes cuya enfermedad no es curada con el tratamiento inicial, es decir, que recaen, pueden ser curados aún con
tratamiento de rescate, que incluye altas dosis de quimioterapia con rescate de progenitores hematopoyéticos.

EPIDEMIOLOGÍA

La mayor prevalencia de Linfoma de Hodgkin, ocurre entre los 20 y 40 años, con una media de 37 años.

INCIDENCIA (Casos nuevos) (tasa ajustada por 100 mil habitantes, TEE)4
Tasa Internacional de Linfoma de Hodgkin: 1,0 por cien mil hab.
Tasa Chilena estimada de Linfoma de Hodgkin: 0,8 por cien mil hab.

2
SOBREVIDA
Linfoma de Hodgkin, sobrevida global 80% a 5 años. Alta tasa de curación2.

MORTALIDAD (CIE 10)
Tasa Internacional (ajustada): 0,4 por cien mil personas población total (tasa ajustada por 100 mil habitantes, TEE) 4
3
Tasa chilena (bruta) : 0,4 por cien mil personas población total
4 4
Tasa chilena (ajustada) : 0,3 por cien mil personas población total

Incidence Mortality
Number ASR (W) Number ASR (W)
World Hodgkin lymphoma 67887 1.0 30205 0.4
Sud América Hodgkin lymphoma 3868 1.0 1272 0.3
Chile Hodgkin lymphoma 149 0.8 56 0.3

1
Este protocolo se inició en 1988, PANDA‐MINSAL
2
IX Jornada Evaluación Nacional Cáncer del Adulto, PANDA 2004‐2008
3
DEIS 2008 MINSAL
4
GLOBOCAN, 2008
OBJETIVO
En beneficiarios del seguro público:
Favorecer la pesquisa en estadios tempranos.
Disminuir la variabilidad de la etapificació, tratamiento y seguimiento.
Procurar la mejor calidad de vida intra y post tratamiento.

ALGORITMO DE SOSPECHA

NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO ó SECUNDARIO

IDENTIFICACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS

NIVEL SECUNDARIO

HEMATÓLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA

Descarta Sospecha fundada

CIRUJANO (BIOPSIA EXCISIONAL)

A. PATOLÓGICA
INMUNOHISTOQUIMICA

II. REQUISITOS DE INGRESO

a) Diagnóstico efectuado por biopsia. En los centros con hematólogos con experiencia se empleará, además, la
punción citológica como método complementario.
b) Diagnóstico efectuado por patólogo especializado. Certificación de casos dudosos por el Comité de Anatomía
patológica del PANDA.
c) Aceptación escrita del enfermo o familiar (consentimiento informado).

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

‐ En aquellas patologías crónicas multisistémicas descompensadas, u otros cánceres activos.
‐ Rechazo del paciente a la terapia, explicitado en el Consentimiento Informado.

III. ESTUDIO INICIAL

1. Diagnóstico: Biopsia ganglionar y/o extraganglionar. Inmunohistoquímica recomendable en casos de
predomino y depleción linfocitaria (obligatoria en casos dudosos).
La biopsia debe realizarse dentro de los 15 días desde que fue solicitada.
2. Exámenes de etapificación:
Radiografía de tórax (AP y lateral)
Biopsia de médula ósea unilateral (al menos 2 cm. largo)
TAC de tórax, abdomen y pelvis
Citología de derrames
Exámenes adicionales: hemograma, VHS, albúmina sérica, PCR, BUN, creatininemia, glicemia, calcemia, fosfemia,
uricemia, LDH, fosfatasas alcalinas, bilirrubinemia, orina completa, HIV.
Evaluación odontológica.

PROCESO DE ETAPIFICACIÓN

El proceso de etapificación no debe exceder de 30 días desde la biopsia.
La etapificación se realiza en la Unidad de Oncohematología del Centro PANDA.
En esta etapa el 25 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado general o presencia de
complicaciones.
Cerca del 45 % de los pacientes requerirá instalación de catéter venoso central de inserción periférica o
subcutáneo al.
La atención debe ser efectuada por equipo multidisciplinario capacitado.

PACIENTE CON LINFOMA*

ETAPIFICACIÓN
Todos los linfomas:
Exámenes de laboratorio: hemograma, creatinina, albúmina, pruebas hepáticas, LDH, nitrógeno ureico, beta 2
microglobulina, EFP y cuantificación de inmunoglobulinas, mielograma.
Imágenes: Rx. Tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis.
Biopsia de ganglio o tejido y biopsia ósea por punción.
Estudio histopatológico e inmunohistoquímica de la biopsia (90%).
Estudio serológico para VIH.

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA (Organización Mundial de la Salud; WHO)

Existen 2 subtipos histológicos de linfoma de Hodgkin, que difieren en la clínica y el inmunofenotipo. El linfoma de
Hodgkin predominio linfocítico nodular constituye el 5% de los casos, mientras que el linfoma de Hodgkin clásico con sus
4 variedades, constituye el 95%.

Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular: CD30‐ y CD15‐, CD45+, CD20+.
Linfoma de Hodgkin clásico: CD30+, CD15+, CD45‐, CD20‐.
Clásico esclerosis nodular
Clásico celularidad mixta
Clásico rico en linfocitos
Clásico depleción linfocitaria

ETAPIFICACIÓN CLÍNICA (sólo en centros Panda acreditados para tratamiento de linfoma)

Se utilizará la Clasificación de Cotswolds (1989), última clasificación internacional vigente, que es una modificación de la
clasificación de Ann Arbor.

CLASIFICACIÓN DE COTSWOLDS

Estadío I Compromiso de un solo grupo ganglionar o estructura linfoide (ej.: bazo, timo, anillo de Waldeyer), o
compromiso de un solo sitio extralinfático (IE).
Estadío II Compromiso de 2 ó más grupos ganglionares al mismo lado del diafragma; compromiso localizado
contiguo de un solo órgano o sitio extraganglionar y grupo ganglionar, al mismo lado del diafragma
(IIE). El número de regiones anatómicas comprometidas debe indicarse por su sufijo (ej.: II3)
Estadío III Compromiso de grupos ganglionares a ambos lados del diafragma, que pueden acompañarse de
compromiso del bazo (III‐S) o de compromiso localizado contiguo de un solo sitio extraganglionar (III‐
E) o de ambos (III‐SE)
III 1: con o sin compromiso de ganglios esplénicos, hiliares, celíacos o portales.
III 2: con compromiso de ganglios para‐aórticos, ilíacos y mesentéricos.
Estadío IV Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos o tejidos extraganglionares, con o sin
compromiso ganglionar asociado.

Designaciones aplicables a cualquier estadío:
A: Ausencia de síntomas sistémicos.
B: Baja de peso inexplicada, mayor que 10% del peso corporal en los últimos 6 meses; fiebre inexplicable
sobre 38°, sudoración nocturna profusa.

Se ha identificado factores pronósticos para pacientes en etapas avanzadas, también de utilidad para etapas localizadas
desfavorables. Estos factores permiten identificar que pacientes tendrán una mejor sobrevida libre de progresión (SLP) y
quienen no responderán a la terapia estandard y requerirán terapias mas agresivas.

El Score Pronóstico Internacional de Hasenclever, descrito el año 1998, ha mantenido su utilidad hasta hoy día, ya que
se basa en datos clínicos, de fácil aplicación.
Factor Puntaje
Edad >45 años 1
Sexo masculino 1
Etapa IV 1
Albúmina <4 g/dl 1
Hemoglobina <10.5 g/dl 1
Leucocitos >15.000/mm3 1
Linfopenia <600/mm3 o <8% 1

La sobrevida libre de progresión para pacientes con: 0 punto = 84%, 1 punto = 77%, 2 puntos = 67%, 3 puntos = 60%, 4
puntos = 51% y 5 puntos o mas = 42%.

TRATAMIENTO

‐ El tratamiento de quimioterapia debe iniciarse dentro de 10 días desde su indicación y si corresponde tratamiento
con radioterapia, este deberá efectuarse dentro de 30 días, desde que fue indicado.
‐ Este debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado.
‐ La quimioterapia se administrará en sala de hospitalización integral o bien en la unidad centralizada de
quimioterapia ambulatoria.
‐ En las personas con acceso venoso complejo, se instalará catéter venoso central de inserción periférica o con
bolsillo subcutáneo.
‐ La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada.
‐ La radioterapia se realiza en los centros de radioterapia públicos o por convenio.
‐ Al inicio y antes de cada ciclo de quimioterapia es indispensable el control clínico por el hematólogo con el
resultado reciente de hemograma.

Durante el tratamiento se evaluará la respuesta entre el 2° o bien al 3° ciclo y también al 6° ciclo, con tomografía axial
computarizada de los sitios comprometidos y biopsia ósea si corresponde.


PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO

ETAPIFICACIÓN

COMITÉ HEMATOONCOLÓGICO
HEMATOONCOLOGICO

CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA

LINFOMA DE HODGKIN

ETAPAS
LOCALIZADAS
I y II

ETAPAS
AVANZADAS
III Y IV

ETAPAS LOCALIZADAS (I y II)

Se tratarán con quimioterapia 3 ciclos ABVD y radioterapia de campos comprometidos.
Si la masa principal es mayor a 10 cm. (bulky) se hará 4 ciclos y radioterapia de campos comprometidos.

Al inicio y durante el tratamiento: Control clínico, hemograma y VHS antes de cada ciclo de quimioterapia. Hemograma
semanal durante la radioterapia.
Evaluación de respuesta al tratamiento al término del 3° ciclo, con TAC de sitio comprometido.

Esquema ABVD, 3 ciclos cada 28 días.
Administración Vía y tiempo
Orden Suero/
Medicamento Dosis Administración
administración Día(s) Volúmen
Observaciones
Bloqueadores de los 8 mg. más 1 amp. S.F EV, 30 min. Previo a
1 1 y 15
receptores (5‐HT3) Betametasona. 50 ml. quimioterapia.
2 S.F. EV, bolo con suero pasando, 10
2 Vinblastina* 6 mg/m /día 1 y 15
50 ml min. VESICANTE
2 SG 5%
25 mg/m /día EV 30 min.
3 Doxorrubicina* 1 y 15 ó S.F.
Protecc. Luz VESICANTE
250 ml
2 S.F
4 Bleomicina 10 UI/m /día 1 y 15
100 ml EV, 20 min.
S.F S.G. 5%
2 EV, 90 min. Proteger
5 Dacarbazina 375 mg/m /día 1 y 15 250
de luz IRRITANTE
‐300ml
* Ajuste de dosis, según hemograma previo a cada dosis del día 1 y 15.

Neutrófilos Plaquetas Doxo. Bleo. Vinbl. DTIC

3 3
(x mm ) (x mm ) % % % %
> 1.500 > 100.000 100 100 100 100
1.000 – 1.499 75‐99.999 50 100 50 100
< 1.000 < 75.000 Postergar 1 semana y proceder según nuevo hemograma

RADIOTERAPIA5

Si hay remisión completa (RC) o remisión parcial (RP) con reducción de mas de 80% de la masa, se completará el
tratamiento con radioterapia (RT) de campos comprometidos (IF: “involved field”). La dosis de irradiación es de hasta 36
Gy en enfermedad clínica inicial y de 20 Gy en enfermedad subclínica, después de concluída la quimioterapia.

Si hay remisión parcial, reducción mayor a 50% o enfermedad estable, realizar biopsia para certificar persistencia de
enfermedad, antes de indicar esquema de rescate. Si se logra remisión completa, es recomendable consolidar con
radioterapia. Si hay enfermedad progresiva, se indicará tratamiento de rescate y se evaluará posibilidad de transplante
antólogo de progenitores hematopoyéticos, con la subcomisión respectiva, si se logra remisión completa.

La Radioterapia exclusiva de campos comprometidos, se utilizará solamente en los escasos casos de localización
cervical alta exclusiva: con 36‐44 Gy para enfermedad macroscópica y 30 Gy para enfermedad subclínica, en fracciones
de 1,8 Gy por aplicación.

ETAPAS AVANZADAS (III y IV)

Se tratarán con el esquema ABVD, 6 ciclos, los que se repiten cada 28 días (las dosis y su ajuste según hemograma son
las mismas que las señaladas para el estadío I y II).
Si existe gran masa inicial, >10 cm, se hará 8 ciclos ABVD.
Al inicio y durante el tratamiento: Control clínico, hemograma y VHS antes de cada ciclo de quimioterapia.

Si después del segundo ciclo no se produce reducción de tamaño ganglionar, o bien progresión de éste, suspender la
terapia y cambiar a protocolo de rescate, previa revisión de la histología.

Después del tercer ciclo se efectuará una evaluación de respuesta, con TAC considerando todos los sitios de
compromiso inicial y biopsia ósea si corresponde. Se procederá según su resultado:
Remisión completa: los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) menos de 1.5 cm. en
su diámetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos
entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a menos de 1 cm. de diámetro. Continuar hasta un total de 6
ciclos.
Remisión parcial: disminución ganglionar mayor a 50%, cambiar a esquema de rescate y considerar transplante
autólogo. Presentar a Subcomisión de transplante.
Enfermedad estable: reducción ganglionar menor a 50%, cambiar a esquema de rescate y se evaluará posibilidad de
transplante autólogo, con la subcomisión respectiva, si se logra remisión completa.
Enfermedad progresiva: cualquier lesión nueva o que aumenta más de 50%, cambiar a esquema de rescate y
considerar transplante antólogo, si se logra remisión completa.

En las etapas avanzadas, se indicará radioterapia solo en casos de remisión completa que tengan al diagnóstico una
masa mediastínica mayor de 1/3 diámetro torácico al diagnóstico, masas ganglionares >10 cm o en casos de
enfermedad residual localizada al finalizar el tratamiento.

El uso del PET se recomienda si la técnica está disponible, al final del tratamiento, si el Tac muestra masas ganglionares
residuales >2 cm. diámetro transverso mayor ó 1.5‐2 cm. de diámetro transverso mayor, pero >1 cm diámetro
transverso menor. Este examen debe realizarse por lo menos después de 3 semanas de terminada la quimioterapia o
después de 8 ‐12 semanas de terminada la radioterapia. Es necesario destacar sin embargo, que un PET positivo debe
confirmarse con biopsia, antes de considerar una conducta terapéutica determinada. (5)

5
Consenso de Radioterapia 2008, MINSAL NGT N°78
5. Consenso de Radiología, 2008, MINSAL.

a) Enfermedad de Hodgkin en recaída.

Recaída precoz y tardía (antes y después de 1 año de finalizado el tratamiento) y enfermos refractarios:
Se tratarán con el mismo esquema de rescate que los linfomas No Hodgkin, con esquema ESHAP x 3 ó 4, con la única
excepción de las recaídas después de radioterapia exclusiva, los cuales se rescatarán con quimioterapia sola: 6 ciclos de
ABVD.
Se considerará la posibilidad de transplante autólogo progenitores hematopoyéticos, en caso de lograr remisión
completa. La presentando a la Subcomisión de Transplante del Minsal, debe hacerse antes de iniciar la quimioterapia de
rescate, para programar la recolección de células CD34, en el período de recuperación del 2º ó 3º ciclo. Los pacientes
deben cumplir los siguientes requisitos:
Menor de 40 años.
Haber logrado RC o buena RP con la quimioterapia de rescate (enfermedad quimiosensible).
Performance Status 0 ó 1 (clasif. ECOG)
Ausencia de patología cardiaca, renal, pulmonar u otra que implique un riesgo inaceptable a juicio del equipo
hemato‐oncológico tratante.

Nota: “Performance Status” según clasificación de “Eastern Cooperative Oncology Group:
0 = asintomático; 1 = sintomático pero ambulatorio; 2 = en cama menos de medio día; 3 = en cama medio día o más; 4 =
permanentemente en cama y necesitado de asistencia.

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO

- Remisión completa (RC): normalización de todos los signos clínicos, radiológicos y bioquímicos durante al
menos 3 meses. Cuando hay compromiso visceral, las nuevas biopsias deben ser negativas. Los ganglios
comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) <1.5 cm. en su diámetro transverso mayor, para ganglios
de >1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a
<1 cm. de diámetro.
- Remisión parcial (RP): reducción > 50% del tamaño de los tumores accesibles a la palpación y/o radiología
con mejoría clínica y de parámetros de laboratorio. Ausencia de compromiso de nuevos sitios.
- Enfermedad estable (EE): falla para alcanzar RC o RP, es decir, reducción menor de un 50% de las lesiones
medibles.
- Recaída o enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50% en sitios previamente
comprometidos.
- Sobrevida global (SG): desde la fecha de inicio de tratamiento, hasta la muerte o pérdida del seguimiento.
- Sobrevida libre de progresión (SLP): desde el inicio del tratamiento hasta la progresión, recaída, muerte o
pérdida de cualquier causa.

SEGUIMIENTO

FINALIZADO EL TRATAMIENTO

Primer año:
Primer control, a los 30 días de finalizado el tratamiento.
Control clínico con evaluación bioquímica cada 4 meses.
Para las recaídas, se repetirá la evaluación inicial, excluyendo las biopsias negativas. De acuerdo a esta evaluación, los
enfermos serán clasificados según el criterio de respuesta, descrito más arriba.

Segundo al Quinto año:
Control clínico, hematológico y bioquímico cada 6 meses. Se debe evaluar la tiroides y la función tiroídea, en casos que
hayan recibido radioterapia cervical, para evaluar hipotiroidismo o tumores secundarios. En caso de niveles de TSH
elevados, suplementar con hormona tiroidea, en forma permanente.

Después del Quinto año y por vida:
Control clínico y hematológico anual.

Se ha eliminado los Exámenes radiológicos de control (incluido los TAC) durante el seguimiento, dado que no se ha
demostrado mejoría en el pronóstico, con la detección temprana de una recaída usando imágenes. La historia clínica y el
examen físico continúan siendo la forma estándar de seguimiento.

LINFOMA
HODGKIN

40 %
ETAPAS I y II

Quimioterapia + RT
RT Campos comprometidos

ó

Evaluación Evaluación

Remisión Remisión Remisión completa Remisión parcial Enf.

completa parcial estable
Seguimiento Quimioterapia rescate

Seguimiento Quimioterapia
Recaída
Recaída Evaluación Evaluación
RC RP EE
Remisión completa Enf. Estable

o parcial o Progresión
Seguimiento
TAMO según
Recaída protocolo Paliativo

LINFOMA HODGKIN

ETAPAS III y IV 60%

Quimioterapia

Evaluación

Remisión Completa Remisión Parcial o
Enf. estable

Seguimiento Quimioterapia de rescate

Evaluación
Recaída

Remisión completa o Enfermedad
buena remisión parcial progresiva

Cuidados
TAMO según Protocolo
Paliativos

BIBLIOGRAFÍA

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(Epub ahead of print].

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO
LINFOMA NO HODGKIN 20106

Dra. María Elena Cabrera C.
Encargada de Protocolo
Jefe Sección Hematología
Hospital Del Salvador
Prof. Asociado Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Ex Coordinadora Nacional PANDA
Subcomisión de Tumores Hematológicos PANDA MINSAL
Dra. M. Elena Cabrera, Hematóloga Jefe sección Hematología H. del Salvador, Dr. Hernán García Hematólogo Unidad de
Oncohematología H. San Borja Arriarán, Dr. Hernán Rojas hematólogo Unidad Oncohematología H. Sótero del Río, QF. Alejandra
Barahona, A. Patológica Dra. Virginia Martínez, Enf.M.Lea Derio Unidad de Cáncer MINSAL

I. ANTECEDENTES

L
os linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de neoplasias linfoproliferativas, más comunes que la
Enfermedad de Hodgkin, cuya incidencia ha aumentado progresivamente en las últimas 3 décadas,
especialmente en personas mayores de 50 años. Esta mayor incidencia es independiente de la emergencia de los
linfomas asociados a la infección del Virus de Inmunodeficiencia Adquirida (VIH). Respecto del diagnóstico de
estas neoplasias hoy día es absolutamente necesario que el estudio histológico se acompañe siempre de un estudio de
inmunohistoquímica, el que certifica la clonalidad del tumor, excluyendo otras neoplasias o procesos benignos y
establece la naturaleza B ó T del tumor. Igualmente importantes son los estudios de imágenes, realizados al diagnóstico
y en la evaluación del tratamiento.
La sobrevida de los linfomas indolentes en etapas avanzadas, no ha variado en los últimos 40 años, a pesar de la
prolongación de períodos libre de enfermedad. Se observa una tasa continua de recaídas y la sobrevida media es de 8‐
10 años. En cambio, los linfomas agresivos, son potencialmente curables en alrededor del 50% de los casos, con las
terapias actuales. La aplicación del Sistema de Índice Pronóstico Internacional (IPI) permite identificar subgrupos de
pacientes con diferente probabilidad de sobrevida a largo plazo. La incorporación del anticuerpo monoclonal anti CD20,
rituximab y su asociación al esquema CHOP, ha demostrado ser superior al CHOP solo, en pacientes jóvenes de 18‐60
años y en mayores de 60 años, con linfoma difuso de células grandes B, mejorando en forma significativa la sobrevida
libre de eventos, la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global.

PRINCIPIOS BÁSICOS
Existen 2 grupos pronósticos:
1. Linfomas indolentes:
- Las etapas localizadas, son curables tratados con radioterapia sola, con sobrevida de 85% a
10 años.
Las etapas avanzadas se consideran incurables pero de manejo adecuado con quimioterapias medianamente agresivas,
con sobrevida media de 8‐10 años.
2. Linfomas agresivos: tienen como tratamiento básico la quimioterapia.
- Las etapas localizadas son curables con la asociación de quimio y radioterapia, en alrededor
del 70‐80%.
- Las etapas avanzadas pueden curar con inmunoquimioterapia, en alrededor del 50%.

II. EPIDEMIOLOGÍA

La mayor prevalencia de Linfoma no Hodgkin, se acumula entre los 45 y los 70 años; con una media de 54 años.
Relación Hombre / Mujer es de 1,5:1

INCIDENCIA (Casos nuevos) ( tasas por 100 mil habitantes)7
Tasa Internacional de Linfoma no Hodgkin: 5,1 por cien mil habitantes.(TEE)
Tasa Chilena estimada8 de Linfoma no Hodgkin 4,9 por cien mil hab.
6
Este protocolo se inició en 1988, PANDA
7
GLOBOCAN, 2008.
8
Estimación PANDA, Base de Datos 1988‐2008
El linfoma No Hodgkin es 5 veces más frecuente que el Hodgkin.

SOBREVIDA9
Linfoma No Hodgkin, sobrevida global 51%(2004), 60%(2008) a 5 años.

MORTALIDAD (CIE 10: C81‐ 88 y C96)
Tasa Internacional (TEE): 5,3 por cien mil personas población total
10
Tasa chilena (bruta) : 5,8 por cien mil personas población total (N° absoluto 906 personas)
Incidencia Mortalidad
Nº ASR (W) Nº ASR (W)
Mundo Non‐Hodgkin lymphoma 355844 5.1 191386 2.7
América del Sur Non‐Hodgkin lymphoma 17363 4.6 9848 2.6
Chile Non‐Hodgkin lymphoma 1004 4.9 576 2.8

OBJETIVO
Disminuir la variabilidad en la etapificació, tratamiento y seguimiento.

ALGORITMO DE SOSPECHA



NIVEL SECUNDARIO
HEMATÓLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA

Sospecha fundada
Descarta

CIRUJANO
(biopsia)

A.PATOLÓGICA
(IHQ)

III. CRITERIOS DE INGRESO

a) Diagnóstico efectuado con biopsia e inmunohistoquímica.
b) Certificación en cada centro por más de un patólogo especializado.
c) Se aceptan enfermos con tratamientos previos. Se pone como exigencia que estos tratamientos anteriores sean
debidamente detallados por su médico tratante hematólogo.
d) Aceptación escrita del enfermo o familiar (consentimiento informado).
9
IX‐XII Jornada Evaluación Nacional Cáncer del Adulto PANDA 2004, 2008
10
DEIS 2008 MINSAL
e) Evaluación odontológica.

‐ En aquellas patologías crónicas descompensadas, de origen psiquiátricas, metabólicas, multisistémicas, u otros
cánceres activos, se considerará co‐morbilidad descompensada.
‐ Rechazo del paciente a la terapia, explicitado en el Consentimiento Informado.

IV. ESTUDIO (sólo en centros Panda autorizados para tratamiento de linfoma)

Evaluación previa. Antes del inicio del tratamiento serán obligatorios los siguientes Exámenes:

a) Hematológicos:
• Hemograma completo y velocidad de sedimentación
• Mielograma y biopsia de médula ósea (MO) unilateral, (al menos 2 cm. largo)
• Citología e inmunofenotipo de derrames. En los síndromes linfoproliferativos crónicos, si existe invasión
sanguínea, es recomendable el estudio de inmunofenotipo en muestra de sangre periférica, o en su defecto
en MO.
Líquido cefalorraquídeo: en las formas agresivas que tengan compromiso de la médula ósea y en linfoma
primario testicular.
b) Bioquímicos e Imunológicos:
Inmunofenotipo por citometría de flujo, en caso de compromiso de sangre periférica, médula ósea o
derrames.
• Bilirrubina
• Fosfatasas alcalinas
• L.D.H.
• Nitrógeno ureico
• Glicemia
• Electrolitos plasmáticos
• Uricemia
• Calcemia Fosfemia
• Creatinina
• Beta‐2 microglobulina
• Electroforesis de proteínas plasmáticas
• Cuantificación de inmunoglobulinas.
• HIV
• HTLV – 1 (linfomas T)
• VHC (pacientes VIH+)
c) Radiológicos:
• Radiografía de tórax (AP y lateral)
• TAC de tórax, abdomen y pelvis
• Radiografía de Cavum Rinofaringeo (cuando corresponda)
• RNM en linfoma primario de SNC u óseo.
d) Biopsias:
La biopsia debe realizarse dentro de los 15 días desde que fue solicitada.
• Biopsia de médula ósea unilateral (al menos 2 cm. largo)
• Toda lesión cutánea sospechosa.
Se consideran opcionales:
• Cintigrama óseo y radiografías óseas (obligatorias en presencia de dolor óseo o elevación de las fosfatasas
alcalinas).
• Tomografía axial computarizada de cráneo (obligatorio en presencia de signología neurológica o L.C.R.
alterado).
• Endoscopía digestiva alta (obligatoria en presencia de compromiso del anillo de Waldeyer).
• PCR para t (14;18) en pacientes con linfoma folicular.
e) Evaluación odontológica

PROCESO DE ETAPIFICACIÓN

El proceso de etapificación no debe exceder a los 30 días desde la biopsia.
Esta se realiza en la Unidad de Oncohematología del Centro PANDA.
En esta etapa el 50 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado general o presencia de
complicaciones.
Instalación de catéter venoso central de inserción periférica o subcutáneo al 45 % de los pacientes.
La atención debe ser efectuada por equipo multidisciplinario capacitado.


ETAPIFICACIÓN
Todos los linfomas:
Exámenes de laboratorio: hemograma, creatinina, pruebas hepáticas, LDH, nitrógeno ureico,
beta 2 microglobulina, EFP y cuantificación de inmunoglobulinas, mielograma.
Imágenes: Rx. Tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis, cintigrama óseo según corresponda.
Biopsia de ganglio o tejido y biopsia ósea por punción.
Estudio histopatológico e inmunohistoquímica de la biopsia.
Estudio de inmunofenotipo en líquidos y sangre periférica, solo si están comprometidos.
Estudio de biología molecular: PCR , en linfoma folicular.
Estudio serológico para VIH (todos), HTLV-1 (en linfomas T), VHC (en VIH+).
Linfomas digestivos: endoscopia digestiva y biopsia.

Linfoma SNC: TAC cerebro y RNM.

LINFOMA óseo: cintigrama ósea, RNM.

V. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2008)

Linfoma no Hodgkin

1. Neoplasias de precursores linfoides

Leucemia/Linfoma linfoblástico de precursores B
Linfoma linfoblástico T

2. Neoplasias de células maduras

A) Neoplasias B maduras
Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico
Leucemia prolinfocítica B
Linfoma esplénico zona marginal
Leucemia de células vellosas
Linfoma/leucemia, inclasificable:
Esplénico difuso pulpa roja células B pequeñas
Variante leucemia de células vellosas
Linfoma linfoplasmocítico
Enfermedad de cadenas pesadas
Neoplasia de células plasmáticas:
Gamopatía monoclonal de significado incierto
Mieloma de céulas plasmáticas
Plasmocitoma óseo solitario
Plasmocitoma extraoseo
Enfermedad de depósito de inmunoglobulina monoclonal (amiloidosis)
Linfoma extranodal de zona marginal de tejido asociado a mucosas (MALT)
Linfoma de zona marginal nodal
Linfoma folicular
Linfoma del manto
Linfoma difuso células grandes B, no especificado
Linfoma células grandes rico células T
Linfoma primario SNC
Linfoma primario cutáneo, tipo pierna
Linfoma EBV positivo del anciano

Linfoma difuso células grandes asociado a inflamación crónica
Granulomatosis linfomatoide
Linfoma primario del mediastino células grandes B
Linfoma intravascular células grandes B
Linfoma células grandes B, ALK positivo
Linfoma plasmablástico
Linfoma células grandes B en Enfermedad de Castelman asociado a HHV8
Linfoma 1° derrames
Linfoma B, inclasificable, intermedio entre difuso células grandes B y Burkitt
Linfoma B, inclasificable, intermedio entre difuso células grandes B y linfoma de Hodgkin
clásico.

B) Neoplasias T y NK maduras
Leucemia prolinfocítica T
Leucemia linfocitos T grandes granulares
Desorden linfoproliferativo crónico NK
Leucemia NK agresiva
Enfermedades linfoproliferativas del niño virus Epstein Barr positivo
Leucemia/Linfoma T del adulto
Linfoma extranodal T/NK tipo nasal
Linfoma T tipo enteropatía
Linfoma T hepatoesplénico
Paniculitis subcutánea, tipo linfoma T
Micosis fungoide
Síndrome de Sezary
Linfoma primario cutáneo T, CD30+, subtipos raros
Linfoma periférico T, no especificado
Linfoma angioinmunoblástico T
Linfoma anaplástico células grandes, ALK positivo
Linfoma anaplástico células grandes, ALK negativo

3. Desórdenes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia
Enfermedades linfoproliferativas asociadas a inmunodeficiencia primaria
Linfomas relacionados al virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
Desórdenes linfoproliferativos post trasplante
Desórdenes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia iatrogénica

ETAPIFICACIÓN CLÍNICA

ESTADÍO I: Compromiso de un ganglio o grupo ganglionar único (1) ó compromiso localizado de una región
extraganglionar (IE)
ESTADÍO II: Compromiso de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II) o compromiso localizado
de un órgano o sitio extralinfático asociado y sus ganglios linfáticos regionales, con o sin compromiso de otras regiones
ganglionares al mismo lado del diafragma (II E)
ESTADÍO III: Compromiso de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma (III), que puede ser acompañado por
compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático asociado (III E) o por compromiso esplénico (III S) o ambos (III
ES)
ESTADÍO IV: Compromiso difuso (multifocal) de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos con o sin ganglios linfáticos
asociados a compromiso aislado de un órgano extralinfático con compromiso ganglionar distante (no regional). Deben
indicarse los sitios extraganglionares comprometidos: pulmonar, óseo, hepático, cerebro, médula ósea, pleura, piel,
otro.

SÍNTOMAS SISTÉMICOS

A: Si hay ausencia de sintomatología.
B: Baja de peso inexplicable, (> 10% peso corporal en los 6 meses previos al ingreso); fiebre inexplicable sobre 38
grados Celsius o sudoración nocturna.

Se ha identificado factores pronósticos en linfoma folicular o FLIPI (Folicular Indice pronóstico Internacional), en forma
similar al Indice Pronóstico Internacional (IPI), validado para linfomas agresivos. Aunque es una herramienta pronóstica
útil, no separa tan claramente 3 grupos de riesgo ni es completamente reproducible.

Existen 2 índices FLIPI:
FLIPI 1 (2004) FLIPI 2 (2009)

Edad > 60 años Edad > 60 años
Etapa III y IV Compromiso médula ósea
Anemia (Hb < 12.0 g/l) Anemia (Hb < 12.0 g/l)
Nº areas nodales comprometidas >4 Ganglio > 6 cm diámetro mayor
LDH elevada valor del normal Beta 2 microglobulina elevada del valor
normal

Bajo riesgo: 0‐1 factor, intermedio: 2 factores y alto riesgo: >3 factores.
Segun FLIPI 1: sobrevida a 5 años fue 90%, 77% y 52% para pacientes de bajo, intermedio y alto riesgo, respectivamente.
Según FLIPI 2: sobrevida libre de progression fue 91%, 69% and 51% para pacientes de bajo, intermedio y alto
riesgo, respectivamente.


ESQUEMA DE TRATAMIENTO

ETAPIFICACIÓN

COMITÉ HEMATOONCOLÓGICO
CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA

LINFOMA NO HODGKIN

ETAPA I Y II
INDOLENTES

ETAPA III Y IV

ETAPA I Y II
AGRESIVOS

ETAPA III Y IV

Linfoblástico
MUY AGRESIVOS

Células pequeñas
no clivadas

El tratamiento de quimioterapia debe iniciarse dentro de 10 días desde que fue indicado.
Este debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado.
La quimioterapia se administrará en sala de hospitalización integral o bien en la unidad centralizada de
quimioterapia ambulatoria. Para la quimioterapia el 30 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado
general o posibles complicaciones como linfomas digestivos que pueden sangrar con el primer ciclo de
quimioterapia. Se sugiere mantener hospitalizado durante 15 días posterior a la quimioterapia, para evaluar dichas
complicaciones.
En las personas con acceso venoso complejo, se instalará catéter venoso central de inserción periférica o con
bolsillo subcutáneo.
La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada.
La radioterapia se realiza en los centros de radioterapia públicos o por convenio.
Al inicio y antes de cada ciclo de quimioterapia en indispensable el control clínico por el hematólogo con el
resultado reciente de hemograma.
Durante el tratamiento se evaluará la respuesta al 3° y 6° ciclo, con tomografía axial computarizada de los sitios
comprometidos.

A. LINFOMAS INDOLENTES:

Comprende:
1. linfoma folicular,
2. linfocítico,
3. linfoplasmocítico y
4. de zona marginal B.

Todos los pacientes deben tener estudio de inmunohistoquímica (IHQ).

Abstención de tratamiento.
Esta alternativa se recomienda en pacientes asintomáticos con baja masa tumoral, ya que está demostrado
que no hay ventaja en sobrevida al iniciar tratamiento inmediato, comparado con tratamiento diferido cuando
la enfermedad progresa. Por tanto se recomienda la observación cuando se cumplen las siguientes
condiciones:
Cualquier edad, especialmente > 75 años.
Ausencia de síntomas B.
Ausencia de grandes masas tumorales (>10cm.), fenómenos compresivos o localizaciones peligrosas
(órbita, por ejemplo).
Ausencia de insuficiencia medular.
Ausencia de fenómenos autoinmunes.
Seguridad de control y seguimiento

Se indicará tratamiento en los siguientes casos:
• Enfermedad sintomática.
• Adenopatías y/o esplenomegalia masivas.
• Riesgo de enfermedad compresiva
• Compromiso de médula ósea
• Enfermedad autoinmune
• Enfermedad rápidamente progresiva.

1. FORMAS LOCALIZADAS:

Se considera en este grupo a los enfermos que se mantienen en las etapas I y II.

1.1 Riesgo favorable: Sólo etapas I y II; con masa tumoral menor de 4 cm. de diámetro; ausencia de compromiso
retroperitoneal, mesentérico o pelviano extensos, deshidrogenasa láctica (LDH) y B2 microglobulina normales.
Serán sometidos a radioterapia exclusiva de campos comprometidos con dosis de 30 Gy en 15‐20 sesiones.
1.2 Riesgo desfavorable: Basta que no cumpla uno solo de los requisitos señalados para el grupo de
riesgo favorable.
1.2.1. Menores de 60 años: Recibirán 6 ciclos R‐COP, seguidos de radioterapia a campos
comprometidos (IFR), considerando los grupos ganglionares residuales o aquellos que tenían
inicialmente un diámetro de 4 cm. o más. Es necesario planificar la radioterapia antes de iniciar el
tratamiento.
Un requisito para el uso de R‐COP es la confirmación que el estudio de IHQ, sea CD20 positivo.

1.2.2. Mayores de 60 años: Recibirán 8 ciclos COP, seguidos de radioterapia a campos comprometidos (IFR).

Esquema R‐COP:
6 ciclos, cada 21 días
Orden Suero/
Observaciones
Antiemético:
Bloqueadores de los S Fisiol. ó EV 30 min. previo a Qt. junto a 1
0 1 amp, 8 mg 1
receptores H‐ 50 ml. amp de betametasona
hidroxitriptamine (5‐Ht3)

150 mg cada 12
1 Bloqueadores receptores 1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ VO
hrs.
H2
Prednisona 40 mg/m2
2 1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ VO

1 comprimido
Paracetamol 1000 mg
3 1 ‐‐‐‐‐‐‐ VO 30 min. previo a Qt

Clorprofen piridamina 10 S Fisiol. ó
4 1 amp. 1 EV 30 min. previo a Qt
mg 50 ml.
S Fisiol. ó
5 Betametasona 4 mg 1 amp 1 EV 30 min. previo a Qt
50 ml.
S Fisiol.ó EV 4 hr o 90’
2
6 Rituximab 375 mg/m 1 SG 5% Lento la 1ª administración para
500 ml observar reacción alérgica.
S Fisiol.ó EV, 60 min.
2
7 Ciclofosfamida* 750 mg/m 1 SG 5% (Hidratación vía oral al menos 2 lt
500 ml /día)
2
1,4 mg/m /día S.F. EV, 20 ‐ 30 min.
8 Vincristina 1
(máximo 2 mg) 50 ‐100 ml. Protecc. luz VESICANTE

• ajuste de dosis:
GRANULOCITOS PLAQUETAS Ciclofosfamida Doxorubicina% Vincristina Prednisona
3 3
X mm X mm % % %
> 1.500 > 100.000 100 100 100 100
1.000 – 1.500 75 – 100.000 50 50 100 100
500 – 1.000 50 – 75.000 25 25 100 100
< 500 < 50.000 POSTERGAR TRATAMIENTO

En personas mayores de 75 años, puede reducir dosis Ciclofosfamida y Doxorrubicina al 75 %. También, en caso de leucemización
inicial e insuficiencia renal, deberá reducirse la dosis en el ciclo inicial al 50% y luego escalar a la dosis total.

Esquema COP:
Suero/
Secuencia Medicamento Dosis Administración
Día Volúmen
Observaciones
Antiemético:
8 mg más 1 amp. de S Fisiol. ó
0 Bloqueadores de los receptores 1 EV 30 min. previo a Qt.
betametasona 4 mg 50 ml
H‐hidroxitriptamine (5‐Ht3)
Prednisona 50 mg c/ 12 hrs
1 Bloqueadores receptores H2 de 1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ VO
la histamina 150 mg c/12 hrs
S Fisiol.ó EV, 60 min. Hidratación vía
2
2 Ciclofosfamida* 1200 mg/m 1 SG 5% oral al menos 2 LT /día
500 ml
2
1,4 mg/m /d
1 S.F. EV, 20 ‐ 30 min.
3 Vincristina (máx. 2 mg)
50 ‐100 ml. Protecc. luz VESICANTE

*ajuste de dosis, según los criterios utilizados en esquema CHOP.

2. FORMAS AVANZADAS:
Se incluyen los pacientes en etapas III y IV.
2.1. Los menores de 60 años se tratarán con 8 ciclos R‐COP (ver tabla anterior).
2.2. Los pacientes entre 60 años y 75 años se tratarán con 8 ciclos COP.
La quimioterapia se evaluará después de los primeros 3 ciclos. Si hay enfermedad estable, reducción menor de 50%, se
cambiará a esquema de rescate con fludarabina, mitoxantrona y ciclofosfamida. (ver linfoma en recaída o refractario).
Luego de terminado el tratamiento se evaluará la respuesta:
2
Si hay respuesta parcial o enfermedad estable, puede realizarse tratamiento paliativo con Clorambucil 10 mg/m /día por
5 días consecutivos (cada 28 días). Tomarlo 1 hora antes de las comidas con 200 ml de agua, durante un año. Los ciclos
se efectuarán siempre que el recuento de granulocitos sea superior a 1.000 x mm3 y el de plaquetas superior a 100.000 x
mm3.

2
2.3 Los mayores de 75 años se tratarán con Clorambucil 10 mg/m /día por 5 días consecutivos (cada 28 días).
Tomarlo 1 hora antes de las comidas con 200 ml de agua, por un lapso de 2 años. Los ciclos se efectuarán siempre que el
recuento de granulocitos sea superior a 1.000 x mm3 y plaquetas superior a 100.000 x mm3.

LINFOMA ESPLENICO DE ZONA MARGINAL
También llamado linfoma esplénico de células vellosas, el tratamiento de elección es la esplenectomía. Produce
remisiones prolongadas sin necesidad de otros tratamientos. También puede tratarse con agentes alquilantes como el
clorambucil, igual que los otros linfomas indolentes

LEUCEMIA DE CÉLULAS VELLOSAS
Representan aproximadamente el 1‐ 2% del total de linfomas no Hodgkin.

Tratamiento primario:

1º Cladribina (2‐clorodeoxiadenosina o 2‐CdA). Esta indicada en primera línea. También en caso de recaída, en pacientes
tratados previamente con esplenectomía. Dosis: 0.09‐0.1 mg/kg iv infusión contunua, dias 1 al 7, por una sola vez. No es
necesario el uso rutinario de factores estimulantes de colonias, pero puede ser útil en pacientes con neutropenia febril.
El 2‐CdA puede reutilizarse en caso de recaida tardía, después de su uso en primera línea, con igual dosis.
Con un curso de tratamiento con 2‐CdA, el 80% de los pacientes obtienen remisión completa y el resto remisión parcial.
La sobrevida global a 12 años es 87% y la sobrevida libre de enfermedad 54%.

2º Pentostatina (2–deoxicoformicina). Está indicada en pacientes refractarios a 2 CdA o recaída después de 2 ciclos de 2
CdA. Dosis: 4 mg/m2 iv en bolo o diluida, en 20‐30 min.cada 15 días, hasta un total de 8‐10 ciclos. Presenta la
misma respuesta que cladribina, con leve mayor frecuencia de recaída.

3º Esplenectomía. Ha sido reemplazada por los agentes quimioterapéuticos. Sin embargo, es beneficiosa en casos con
esplenomegalia gigante (>10 cm BRC) y moderada o escasa infiltración de médula ósea. Produce una rápida mejoría de
las citopenias en alrededor del 90% de los casos.

B. LINFOMAS AGRESIVOS:

El linfoma difuso de células grandes B es el más común. Incluye también el linfoma del manto, el linfoma de células
grandes B del mediastino y todos los linfomas T, excepto el linfoma linfoblástico cuyo tratamiento es el de la leucemia
linfoblástica aguda, la micosis fungoide/Sesary, cuyo tratamiento esta descrito más adelante.
En este grupo, se aplicará el Sistema de Índice Pronóstico Internacional (IPI), para identificar subgrupos de diferente
pronóstico y definir algunas terapias específicas.

SISTEMA DE ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (IPI)

PUNTUACIÓN PUNTUACIÓN
EDAD < 60 AÑOS = 0 > 60 AÑOS = 1
LDH NORMAL = 0 ELEVADO = 1
“PERFORMANCE STATUS” 0 ‐ 1 = 0 2 ‐ 4 = 1
ANN ARBOR I y II = 0 III y IV = 1
COMPROMISO EXTRANODAL 0 ‐ 1 = 0 2 ‐ 4 = 1

Nota: “Performance Status” según clasificación de “Eastern Cooperative Oncology Group:
0 = asintomático; 1 = sintomático pero ambulatorio; 2 = en cama menos de medio día; 3 = en cama medio día o más;
4=permanentemente en cama y necesitado de asistencia.

GRUPOS DE RIESGO SEGÚN PUNTUACIÓN Y PRONÓSTICO:

RIESGO PUNTUACIÓN RC (%) SLE (%) SOBREVIDA (%)
BAJO 0 – 1 87 70 73
BAJO INTERMEDIO 2 67 50 51
ALTO INTERMEDIO 3 55 49 43
ALTO 4 – 5 44 40 26

Se utiliza con mayor frecuencia en la actualidad, el Índice pronóstico internacional ajustado a la edad (IPI ae).
Considera solo 3 factores pronósticos: LDH, etapa clìnica y performans status.
Confiere 1 punto: LDH aumentada, etapa III y IV y Ps 3‐4.

Existen 3 grupos de riesgo:

RIESGO PUNTUACIÓN SOBREVIDA (%) (5 AÑOS)
BAJO 0 83
INTERMEDIO 1 69
ALTO 2 ‐‐ 3 46‐32

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B (CD20 +).

Incluye los pacientes con linfoma difuso de céulas grandes B, nodales y extranodales y el linfoma primario de
mediastino de células B.

TRATAMIENTO

Criterios de inclusión
1. Histología linfoma difuso células grandes B, CD20+ (LDCGB)
2. Edad entre 15 y 70 años.
3. Pacientes sin tratamiento previo
4. VIH (‐) y VHC (‐)
5. Enfermedades linfoproliferativas post trasplante.
6. Consentimiento informado

Criterios de exclusión
1. Cualquier tipo histológico, que no sea LDCGB.
2. Historia previa de linfoma indolente tratado o no tratado.
3. Compromiso de SNC por linfoma.
4. Insuficiencia renal crónica (creatinina >2 mg/dl) o insuficiencia hepática (bilirrubina >2mg/dl).
5. Cardiopatía que contraindique el uso de doxorrubicina.
6. Serología VIH (+)
7. Mujer embarazada o en lactancia

Etapas localizadas
Los pacientes menores de 70 años con etapas I y II recibirán 4 ciclos R‐CHOP + radioterapia de campos comprometidos.
Los pacientes con linfomas nodales y extranodales, recibirán el mismo tratamiento. La ubicación extranodal puede ser:
gastrointestinal, cabeza y cuello como amígdalas, tiroides, mama, testículo, piel u otro tejido.

Etapas avanzadas
Los pacientes menores de 70 años, con etapas III y IV, recibirán 6 ciclos R‐CHOP, sin radioterapia.

Protocolo CHOP + rituximab (R‐CHOP) para linfomas agresivos B.

Al esquema CHOP se agregará rituximab 375 mg/m2 el día 1 y la dosis de prednisona será de 40 mg/m2.
Se sugiere aproximar la dosis de rituximab a 600 mg ó 700 mg, según la superficie corporal, para el mejor
aprovechamiento de la droga.

Esquema R‐CHOP

Orden Suero/
Observaciones
8 mg más 1
Antiemético: Bloqueadores
amp. de S Fisiol. ó
0 de los receptores H‐ 1 EV 60 min. previo a Qt.
betametasona 50 ml
4 mg
Bloqueadores receptores 150 mg cada
1 1 al 5 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐ VO
H2 de la histamina 12 hrs.

40 mg/m2
2 Prednisona 1 al 5 VO

1 comprimido
Paracetamol 1000 mg
3 1 ‐‐‐‐‐‐‐ VO 30 min. previo a Qt

Clorprofen piridamina 10 S Fisiol. ó
4 1 amp. 1 EV 30 min. previo a Qt
mg 50 ml.
S Fisiol. ó
5 Betametasona 4 mg 1 amp 1 EV 30 min. previo a Qt
50 ml.
EV 4 hr o 90’ junto a 1 amp de
S Fisiol.ó
betametasona.*
6 Rituximab 375 mg/m2 1 SG 5%
Lento la 1ª administración para
500 ml
observar reacción alérgica.
2
7 Ciclofosfamida* 750 mg/m 1 SG 5% (Hidratación vía oral al menos 2
500 ml lt/día)
2 SG 5%
50 mg/ m EV 30 min. Protecc. luz
8 Doxorrubicina* 1 ó S.F.
VESICANTE
250 ml
1,4
2
mg/m /día
S.F. EV, 20 ‐ 30 min.
9 Vincristina (máximo 2 1
mg)

Precauciones en administración de R‐CHOP

No mezclar el rituximab con otras drogas.
1ª infusión: iniciar 50 mg/hr, si en 15 min. no hay reacción adversa, aumentar a 100 mg/hr, cada 30’, hasta llegar a 400
mg/hr, en total 4 horas. Control de signos vitales cada 30’.
2ª infusión y siguientes: premedicación igual. Colocar 20% de la dosis en 30’ y el 80% restante en 60’. Total 90 minutos.
Recomendable la dilución de estas infusiones en 250 ml suero fisiológico.
Si hay reacción adversa o de hipersensibilidad como fiebre, calofríos, náuseas, edema, congestión mucosa o hipotensión,
disminuir la velocidad de infusión o interrumpirla. Colocar 1 amp betametasona y reiniciar a la mitad de la velocidad
anterior.
Si un paciente desarrolla neutropenia febril después de 1 ciclo de R‐CHOP o CHOP, el paciente recibirá factor
estimulante de colonia en los siguientes ciclos, G‐CSF 300 ug/día desde día 5‐8, o según sea necesario.
Si presenta una nueva neutropenia febril a pesar de esta medida, se procederá a reducir la dosis de ciclofosfamida y
doxorrubicina al 50%.
Si RAN < 1.500 xmm3 y plaquetas <100.000 xmm3, antes de 1 ciclo, postergar por 1 semana. El rituximab se posterga o
discontinua, si el CHOP se posterga o discontinua.
Respetar el intervalo de 21 días entre los ciclos.
Durante el tratamiento con quimioterapia se evaluará la respuesta igualmente al 3° y 6° ciclo, con tomografía axial
computarizada de los sitios comprometidos. Si hay progresión, se cambiará a esquema ESHAP/MINE.

Profilaxis del S.N.C

Se efectuará en todos los pacientes con linfoma de células grandes, con compromiso de médula ósea, aquellos con
compromiso primario de testiculo, mama, óseo, senos nasales o área epidural. Puede considerarse también aquellos con
LDH elevada. El tratamiento se colocará con cada ciclo de quimioterapia.y consistirá en:

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL

Suero/
Día(s) Volúmen
Observaciones
Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar).
Metotrexato, solución No exceder 6
1 15 mg 1 IT, no mezclar
intratecal cc total de
2 Betametasona 4 mg 1 S.F. IT, no mezclar

OTROS LINFOMAS AGRESIVOS

Los pacientes con linfoma de células grandes B mayores de 70 años, linfoma del manto y linfomas T, se tratarán con
esquema CHOP.

FORMAS LOCALIZADAS

El tratamiento consistirá en 4 ciclos CHOP + radioterapia (ver esquema en linfomas indolentes), evaluando la respuesta
después de 3 ciclos. Se procederá según su resultado:
a) Remisión completa (RC): Implica desaparición de todas las adenopatías y normalización de imágenes y biopsias
positivas al diagnóstico. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) menos de 1.5 cm.
en su diámetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos
entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a menos de 1 cm. de diámetro.
Luego procederá radioterapia de campos comprometidos en dosis total de 40 Gy.
b) Remisión parcial (RP): La reducción tumoral debe ser mayor de un 50% y debe documentarse por biopsia
ganglionar, ya que podría tratarse de fibrosis. Este procedimiento no debe retrasar la quimioterapia en curso.
Continuar con 3 ciclos más (total 6 ciclos), seguidos de radioterapia de campos comprometidos en dosis total de
40 Gy. Si la biopsia es positiva, cambiar a esquema de rescate ESHAP‐MINE.
c) Enfermedad estable: Reducción ganglionar menor al 50%. Cambiar a esquema de rescate.
d) Enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50%. Cambiar a esquema de rescate.

Esquema CHOP

Orden Suero/
Observaciones
8 mg más 1
amp. de S Fisiol. ó
0 de los receptores H‐ 1 EV 60 min. previo a Qt.
betametasona 50 ml
4 mg
Bloqueadores receptores
150 mg cada
1 H2 de la histamina 1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ VO
12 hrs.
(Ranitidina
2
Prednisona 40 mg mg/m
VO, iniciar 1 dosis de prednisona la
2 1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐
noche del día anterior.

2
3 Ciclofosfamida* 750 mg/m 1 SG 5% (Hidratación vía oral al menos 2 LT
500 ml /día)
2 SG 5%
50 mg/ m EV 30 min. Protecc. luz
4 Doxorrubicina* 1 ó S.F.
VESICANTE
250 ml
1,4
2
mg/m /día
S.F. EV, 20 ‐ 30 min.
5 Vincristina (máximo 2 1
mg)

FORMAS AVANZADAS

El tratamiento consistirá en 6 ‐ 8 ciclos CHOP (ver esquema en linfomas indolentes), evaluando la respuesta después de
3 ciclos. Se procederá según su resultado:
a) Remisión completa (RC): Implica desaparición de todas las adenopatías y normalización de imágenes y biopsias
positivas al diagnóstico. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) menos de 1.5
cm. en su diámetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios
comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a menos de 1 cm. de diámetro.
No se hará radioterapia.
b) Remisión parcial (RP): La reducción tumoral mayor de un 50%. Se cambiará a esquema de rescate ESHAP – MINE
por 6 ciclos en forma alternada.
c) Enfermedad estable: Reducción ganglionar menor al 50%. Cambiar a esquema de rescate.
d) Enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50%. Cambiar a esquema de rescate.

C. LINFOMA LINFOBLÁSTICO T
Se tratará con el esquema de rescate de leucemia linfoblástica aguda.

D. LINFOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS NO HENDIDAS O BURKITT Y LEUCEMIA B MADURA. (Adaptación del protocolo
infantil)

ETAPAS CLÍNICAS

Etapa I: Compromiso nodal único o extraganglionar, excluido el mediastino y abdomen.

Etapa II: Dos o más áreas ganglionares a un lado del diafragma o tumor abdominal resecable.

Etapa III: Tumor a ambos lados del diafragma.
Tumor intratoráxico.
Compromiso abdominal extenso.
Compromiso extradural.

Etapa IV: Compromiso inicial de médula ósea, del SNC o esquelético multifocal.

GRUPO DE RIESGO

- Grupo de riesgo1
Etapas I y II. Tumor primario resecado completamente en forma macroscópica.
- Grupo de riesgo 2
Etapas III con LDH < 500 u/l, medido antes de iniciada la quimioterapia y después de la operación, es decir,
tumor primario resecado en forma incompleta.
- Grupo de riesgo 3
Etapa III con LDH > 500 m/l ó
Etapa IV, es decir, ‐ compromiso del SNC
‐ compromiso de médula ósea
‐ compromiso esquelético multifocal
‐ leucemia B (> 25% linfoblastos tipo L3 en médula ósea)
PLAN DE TRATAMIENTO

El tratamiento será de acuerdo a los 3 grupos de riesgo.
Grupo de riesgo 1 Recibirá prefase, 2 block A y 1 block B alternados.
2
Grupo de riesgo 2 Recibirá prefase, 3 block AA y 3 block BB alternados, con dosis de MTX 1 gr/m .
Grupo de riesgo 3
a) Sin compromiso de SNC o médula ósea, recibirá prefase, 3 block AA y 3 Block BB alternados, con dosis de MTX
2gr/m2.
b) Con compromiso de SNC o médula ósea (> 25% blastos), recibirá lo mismo anterior, pero con dosis de MTX 5
gr/m2. Además, cuando exista compromiso inicial de SNC, se implantará un reservorio de Omaya, después del 1°
block AA, para realizar tratamiento de quimioterapia intraventricular y después continuar con los block BBz, AAz,
BBz, AAz y BBz.

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA INICIAL Y REMISIÓN

En pacientes de riesgo 1 se obtiene la remisión después de la operación.
En pacientes de riesgo 2 y 3 se evaluará la respuesta con ecografía, 2 semanas después del 1° block AA y con tomografía
axial computada (TAC), 2 semanas después del 1° block BB. Si después del 1° block BB, existe masas residuales o blastos
en LCR o médula ósea, se calificará como remisión parcial y el paciente recibirá un block CC. Después de éste, cuando
haya regeneración medular (día 21 del block CC), se reevaluará con ecografía y TAC, mielograma o LCR. Si se demuestra
remisión, el paciente continuará tratamiento con block AA, BB y CC. Si aún existe tumor residual, se debe realizar una 2ª
operación y biopsiar. Si no hay tumor, se continúa como el grupo anterior. Si hay tumor o blastos en LCR, se considera
fracaso de tratamiento y se puede intentar trasplante autólogo de médula ósea.
Antes de dar el MTX, asegurar que exista buena motilidad intestinal y función renal normal.


Debe iniciarse lo antes posible. El 1° bloque A o AA comienza inmediatamente después de la prefase. Si al término de la
prefase aún existen derrames, se deberá postergar el MTX en altas dosis hasta su disolución (por riesgo de
concentración de la droga en el derrame, disminución de su excreción y mayor toxicidad). La secuencia de los bloques se
hará de acuerdo a la recuperación de la médula, con un tiempo mínimo entre bloques de 15 días y máximo de 30 días.

VALORES HEMATOLÓGICOS PARA INICIAR CADA BLOCK DE TRATAMIENTO

A excepción del primer block AA, se debe cumplir los siguientes valores antes del inicio de cada block:

Granulocitos: Granulocitos: Plaquetas:

3 3 3
200/mm para los primeros 3 bloques. 500/mm a partir del cuarto block. 50.000/mm para todos los bloques.

Una vez iniciado un block, no deberá ser interrumpido.
No se debe disminuir la dosis de los medicamentos, siendo preferible postergar un block o suspender un medicamento.
El tiempo mínimo entre bloques será de 15 días y máximo de 30 días. El primer bloque A o AA comienza
inmediatamente después de la prefase. También es importante el estado clínico del paciente. No debe haber mucositis,
infección severa ni disfunción de órganos antes de cada ciclo: creatininemia cercana a lo normal transaminasas GOT o
GPT deben ser menores o iguales a 5 veces el valor normal de bilirrubinemia menor o igual a 3 veces el valor normal.

PRE FASE
Requisitos para el inicio:
El paciente no debe tener infección y debe tener motilidad intestinal después de la operación. Se debe aportar líquidos,
de 3.000 ml/m2/día y hacer balance hídrico (a las 14, 20 y 08 horas, diario).

Suero/
Día(s) Volúmen
Observaciones
Antiemético:
Bloqueadores de
8 mg más 1 amp. de betametasona 4 S Fisiol. ó
0 los receptores H‐ 1 al 5 EV 30 min. previo a Qt.
mg 50 ml
hidroxitriptamine
(5‐Ht3)
2
Prednisona 30 mg/m /
cada 12 horas
1 Bloqueadores de 1 al 5. ‐‐‐‐‐‐‐ VO
receptores H2 de 150 mg
la histamina cada 12 horas
S Fisiol.ó
2 EV, 60 min.
2 Ciclofosfamida 200 mg/m /día 1 al 5. SG 5%

250 ml
EV, Infusión 30 minutos.
1ºdosis: junto con
2 ciclofosfamida, hora cero
Mesna 70 mg/m /dosis SF ó
3 1 al 5. 2ºdosis: a las 4 horas de
(horas 0,4,8) SG 5%, 100 ml
iniciada la ciclofosfamida
3ºdosis: a las 8 horas de
iniciada la ciclofosfamida
QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (*)
Secu Suero/
encia Día(s) Volúmen
Observaciones
Metotrexato, solución
intratecal No exceder 6
2 Betametasona 4 mg. 1 cc total de IT, no mezclar
Citarabina solución S.F.
intratecal
(*) PROCEDIMIENTO MÉDICO INDELEGABLE

BLOCK A (sólo en riesgo 1)
Iniciar la administración paralela con solución glucosalina 3000 ml/m2/día con 60 mEq/lt de Bicarbonato
de Sodio 1/6 M y 30 mEq/lt de Cloruro de Potasio 10%, 6 a 12 horas antes de iniciar el Metotrexato.
El pH urinario debe ser mayor de 7.
Antes de iniciar el Metotrexato, administrar Furosemida 20 mg EV a las 6 y 12 horas de iniciada la
infusión de MTX.
Continuar la hidratación con solución glucosalina 3000/m2/día hasta 2 días después de finalizada la
infusión de MTX.


BLOCK A

Sec Administración Vía y tiempo

uen Medicamento Dosis Suero/ Volúmen Administración
cia Día(s) Observaciones
Antiemético:
1 amp. 8 mg. más 1
Bloqueadores de los S Fisiol. ó
0 amp. betametasona 1 al 5 EV 30 min. previo a Qt.
receptores H‐ 50 ml
4 mg.
2
10 mg/m /día,
1 Dexametasona 1 al 5. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐ oral ó EV
(cada 8 hrs.)
2
800 mg/m /día
SF ó SG 5% EV, 30‐90 min. Dosis total diaria no
2 Ifosfamida Dosis total diaria no 1 al 5.
500 ml superior a 3 gr/día
superior a 3 gr/día
EV, en 60 min.,
2 1 dosis: a la hora cero, junto con
Mesna 300 mg/m /dosis SG 5%
3 1 al 5. Ifosfamida
(hora 0,4,8) 100 ml
2° dosis: a las 4 h de la Ifosfamida.
3 dosis: a las 8 h de la Ifosfamida.
Dosis intermedia S.F EV, 30 min. (1/10 dosis total de Mtx)

2
500 mg/ m 100 ml EV, infusión de
1/10 dosis MTX 23:30 horas.
4 Metotrexato 1 (9 / 10 dosis de Mtx)
S.F. ó Proteger de la luz
S.Glucosalino Irritante
9/10 dosis de Mtx 1000 ml
S.G. 5%
EV (infusión) o Vía Oral a las 48 y
2 100 ml
5 Leucovorina 15 mg/m /dosis 3 y 4 54 hrs. de iniciada la administración de
(preparar en
Metotrexato
infusión diaria)
ALTERNATIVA
VO , 2 hrs. antes de Ifosfamida. 2 hrs.
2
5 Mesna oral 360 mg/m /dosis 1al 5 ‐‐ después de Ifosfamida. 6 hrs. después
de Ifosfamida.
QUIMIOTERAPIA INTRATECAL:

Administrar 1 a 2 horas después de iniciada la infusión de metotrexato.

Suero/
Día(s) Volúmen
Observaciones
1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1 No exceder 6 IT, no mezclar
2 Betametasona 4 mg. 1 cc. total de IT, no mezclar
3 Citarabina solución intratecal 50 mg 1 S.F. IT, no mezclar

Además:
administración Vía y tiempo
Secuencia Medicamento Dosis Suero/ Volúmen Administración
Día(s) Observaciones
2
150 mg/m /dosis SG 5%
6 Citarabina 4 y 5 EV, 60 min.
cada 12 horas Ó S.F. 250 ml
EV, lento, en 1 hora o más.
2 S.F
7 Etopósido 100 mg/m 4 y 5. Proteger luz
Conc<0,4 mg/ml
Irritante

La secuencia de los bloques se hará de acuerdo a la recuperación de la médula, con un tiempo mínimo entre bloques de
15 días y máximo de 30 días.


BLOCK B (sólo en riesgo I)

Mantener la hidratación con solución glucosalina 2000/m2/día durante los cinco días del block.

Suero/
Día(s) Volúmen
Observaciones
0 de los receptores H‐ 1 al 5 EV 30 min. previo a Qt.
S Fisiol.o
2
1 Ciclofosfamida 200 mg/m /día 1 al 5. SG 5% EV, 60 min.
250 ml
1ºdosis: junto con
ciclofosfamida 2ºdosis: a
Mesna 2 SG 5%,
2 70 mg/m /dosis 1 al 5. las 4 horas de la
100 ml
ciclofosfamida 3ºdosis: a
las 8 horas de la
ciclofosfamida
SG 5%
2 EV 30 min. Protecc. luz
3 Doxorrubicina 25 mg/m /día 4 y 5 ó S.F.
VESICANTE
250 ml.
(se administran igual que en el Block A): Administrar el día uno del Block
Suero/
Día(s) Volúmen
Observaciones
1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1 IT, no mezclar
No exceder 6 cc.
2 Betametasona 4 mg. 1 IT, no mezclar
total de S.F.
3 Citarabina solución intratecal 50 mg. 1 IT, no mezclar

BLOCK AA (para riesgo 2 y 3)

Se debe comenzar 12 horas antes una hidratación con solución glucosalina isotónica con 60 mEq/lt de NaHCO3 y 30
mEq/lt de KCI con objeto de mantener un pH urinario superior a 7. Sólo cuando ésto se obtenga, se iniciará la
infusión de MTX. En caso de no obtener pH superior a 7, administrar previamente solución con NaHCO3: 2/3 molar
250 cc en 30 minutos EV.
Mantener la hidratación con solución glucosalina 2000/m2/día durante los cinco días del block.

administración Vía/tiempo
Secuencia droga Dosis dilución
día administración
2
10 mg/m /día, por VO o EV
1 Dexametasona 1 al 5 ‐‐‐‐‐‐‐‐
tres dosis Por 5 días
2 SF ó SG 5%
2 Ifosfamida 800 mg/m /día 1 al 5 EV, 30‐90 min.
500 ml
EV, 30 min., en la hora 0,
2
300mg/m /dosis, (tres S.G. 5 % 4° y 8° de la
3 Mesna 1 al 5
dosis) 100 ml administración de la
Ifosfamida
Secuencia droga Dosis dilución
EV, 20 ‐ 30 min.
2
1,4mg/m /d S.F. Protecc. luz VESICANTE
4 Vincristina 1
(máx. 2 mg) 50 ‐100 ml. Administrar 1 hora antes
del Metotrexato
S.F
2
5 Etopósido 100 mg/m / día 4 y 5. (Concentración < EV, lento, en 1 hora ó más
0,4 mg por ml)
2
150 mg/m
4 y 5 con un total S.F. ó SG 5 %, 250
6 Citarabina cada 12 horas EV, 1 hora
de 4 dosis ml

Balance hídrico cada 12 hrs., diariamente

Continuar con Metotrexato en altas dosis dependiendo del grupo de riesgo:

2
1) En pacientes de Grupo de Riesgo 2: Metotrexato 1 gr/m el día 1:

Orden droga Dosis dilución
2
1gr/m /día
1° S.F
dividido en: EV, 30 min.
100 ml
1/10 dosis MTX
7 Metotrexato S.F. ó EV, infusión en
S.Glucosalin 23,30 horas.
9/10 dosis de Mtx 1°
o Proteger de la luz
1000 ml Irritante

2) En pacientes de Grupo de Riesgo 3 (excepto Leucemia B): Metotrexato 2 gr/m2 el día 1

2
2gr/m /día S.F
dividido en: 100 ml
EV, 30 min.
1/10 dosis
8 Metotrexato 1°
MTX S.F. ó EV, infusión en
S.Glucosalino 23,30 horas.
9/10 dosis 1000 ml Proteger de la luz
de Mtx Irritante

Leucovorina igual al grupo de riesgo anterior

2
3) En pacientes con Leucemia B y compromiso inicial de SNC: Metotrexato 5 gr/m el día 1

2
5gr/m /día
EV, 30 min.
dividido en: S.F

100 ml

9 Metotrexato 1/10 dosis MTX 1°
EV, infusión en
S.F. ó S.Glucosalino
23;30 horas.
9/10 dosis de 1000 ml
Proteger de la luz
Mtx
Irritante
2
EV o Vía oral 30 mg/m a la hora 42 y
2 S. G 5% 100 ml. 2
10 Leucovorina 30 / 15 mg/m 2 15 mg/m a las 48 y 54 h, después del
(preparar en infusión diaria)
inicio del MTX

Si con este régimen aparece mucositis severa (grado III de OMS), se debe dar en los próximos bloques otra dosis de
2
Leucovorina de 30 mg/m en la hora 36 y extremar los cuidados de enfermería con relación a mucosa bucal y nasal.
Si es posible, realizar niveles séricos de MTX a las 36, 42 y 48 horas después del inicio del MTX. (laboratorio
U.Católica)

Por regla general: A las 36 horas del MTX debe estar < 3.0 Mmol/lt
A las 42 horas del MTX debe estar < 1.0 Mmol/lt

El nivel de MTX a la hora 36, 42 y 48 se debe determinar inmediatamente. El nivel de la hora 36 debe ser tomada a la
hora 36 y ese nivel indicará la dosis de Leucovorina de la hora 42. A su vez éste, indicará la dosis de la hora 48. Si el nivel
de MTX es más alto que el esperado, se debe plantear que existe una excreción renal disminuida. En este caso se debe
dar una dosis adicional de Leucovorina.


Metotrexato, IT, no mezclar, entre 1 a 2 horas después del
1 7,5 mg 1 y 5
solución intratecal inicio de la infusión de Metotrexato
No exceder 6 cc.
2 Betametasona 2 mg. 1 y 5 IT, no mezclar
total de S.F.
Citarabina solución
3 25 mg 1 y 5 IT, no mezclar
intratecal

*En comparación con block A, B y CC, las dosis de medicamentos IT en bloques AA y BB corresponden a la mitad ya que se aplican 2
veces, el día 1 y 5.

La secuencia de los bloques se hará de acuerdo a la recuperación de la médula, con un tiempo mínimo entre bloques de
15 días y máximo de 30 días.

BLOCK BB (para riesgo 2 y 3)

2
10 mg/m /día,
idealmente no dividir;
1 Dexametasona 1 al 5 ‐‐‐‐‐‐‐‐ Oral x 5 días
administrar en lo posible
AM
S Fisiol.ó
EV, 60 min.
2 Ciclofosfamida 200 mg/m/día 1 al 5 SG 5%

250 ml
2 1ºdosis: junto con Ciclofosfamida
70 mg/m /día, 3 veces al
3 Mesna 1 al 5 SG 5%, 100ml 2ºdosis: a las 4 horas de la
día
Ciclofosfamida 3ºdosis: a las 8
horas de la Ciclofosfamida
2 EV, 20 ‐ 30 min.
1,4mg/m /d
S.F. Protecc. luz VESICANTE
4 Vincristina (máx. 2 mg) 1
50 ‐100 ml. Administrar 1 hora antes del

metotrexato
2 SG 5% EV 30 min.
25mg/m /día
5 Doxorrubicina* 4 y 5 ó S.F. Protecc. luz

250 ml. VESICANTE
*Doxorrubicina: En caso de acortamiento de fracción de eyección con relación a valor inicial de ecocardiografía, no usar
Doxorrubicina.


Continuar con Metotrexato en altas dosis dependiendo del grupo de riesgo:
2
En pacientes de Grupo de Riesgo 2: Metotrexato 1 gr/m el día 1:

2
1gr/m /día dividido EV, 30 min.
en:
S.F

100 ml
1/10 dosis MTX EV, infusión en
7 Metotrexato 1°
23,30 horas.
Proteger de la luz
1000 ml
9/10 dosis de Mtx Irritante

2) En pacientes de Grupo de Riesgo 3 (excepto Leucemia B): Metotrexato 2 gr/m2 el día 1


2
2gr/m /día EV, 30 min.
S.F
dividido en :
100 ml

8 Metotrexato 1°
1/10 dosis MTX EV, infusión en
23,30 horas.
1000 ml
9/10 dosis de Mtx Proteger de la luz

Irritante

Leucovorina igual al grupo de riesgo anterior.

2
3) En pacientes con Leucemia B y compromiso inicial de SNC: Metotrexato 5 gr/m el día 1

2
5 gr/m /día EV, 30 min.
S.F
dividido en:
100 ml
1/10 dosis MTX

9 Metotrexato 1° EV, infusión en
23,30 horas.
1000 ml
Proteger de la luz

9/10 dosis de Mtx Irritante
S. G 5% EV o Vía oral
2
2 100 ml. 30 mg/m a la hora 42 y
10 Leucovorina 30 / 15 mg/m 2 2
(preparar en 15 mg/m a las 48 y 54 h,
infusión diaria) después del inicio del MTX

Si con este régimen aparece mucositis severa (grado III de OMS) se debe dar en los próximos bloques otra dosis de
Leucovorina de 30 mg/m2 en la hora 36 y extremar los cuidados de enfermería con relación a mucosa bucal y nasal.
Si es posible, realizar niveles séricos de MTX a las 36, 42 y 48 horas después del inicio del MTX. (Laboratorio
U.Católica).
Por regla general: A las 36 horas del MTX debe estar < 3.0 Mmol/lt
El nivel de MTX a la hora 36, 42 y 48 se debe determinar inmediatamente. El nivel de la hora 36 debe ser tomada a la
hora 36 y ese nivel indicará la dosis de Leucovorina de la hora 42. A su vez éste, indicará la dosis de la hora 48. Si el
nivel de MTX es más alto que el esperado, se debe plantear que existe una excreción renal disminuida. En este caso se
debe dar una dosis adicional de Leucovorina.


IT, no mezclar, entre 1 a 2 horas
1 7,5 mg 1 y 5 después del inicio de la infusión de
intratecal
No exceder 6 cc. total Metotrexato
2 Betametasona 2 mg. 1 y 5 de S.F. IT, no mezclar
Citarabina solución
3 25 mg 1 y 5 IT, no mezclar
intratecal

Se repiten los bloques AA y BB, dos veces más cada una en forma alternada y se realizará una reevaluación al finalizar el
tratamiento.

BLOCK CC (en riesgo 2 y 3 en remisión parcial)

Administración Vía/tiempo
2
20 mg/m /día, no dividir, en lo
0 Dexametasona 1 al 5 ‐‐‐‐‐‐‐‐ Oral x 5 días
posible administrar AM
2 EV, 20 ‐ 30 min. Protecc. luz
1,4mg/m /d S.F.
1 Vincristina 1 VESICANTE. Administrar 1 hora
(máx. 2 mg) 50 ‐100 ml.
antes de la citarabina
2
2g/m /día,
1 y 2 SG 5 % EV, en 3 horas.
2 Citarabina * cada
Total 4 dosis 500 ml Cada 12 horas.
12 horas.
S.F.

2 EV, lento en 1 hora o más.
3 Etopósido 150mg/m /día. 3, 4 y 5 (Concentració

n < 0,4
mg/ml)

Colocar 1 gota de colirio de corticoide en cada ojo, cada 2 horas por 3 días, para evitar la conjuntivitis química.
Fotofobia, proteger de la luz directa.
Extremar cuidados de enfermería para mucosa ocular, bucal y nasal. Educación permanente
En caso de nistagmus o ataxia interrumpir la infusión.


Suero/
Día(s) Volúmen
Observaciones
IT, no mezclar, entre 1 a 2 horas
1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg. 1 No exceder 6 después del inicio de la infusión
cc. total de de Metotrexato
2 Betametasona 4 mg. 1 S.F. IT, no mezclar
3 Citarabina solución intratecal 50 mg. 1 IT, no mezclar

Se realiza una reevaluación clínica y de laboratorio, al finalizar el tratamiento.

TRATAMIENTO DE PACIENTES CON COMPROMISO INICIAL DEL SNC

Prefase
Block AA Colocación de reservorio de Ommaya
Block BBZ. Si no hay respuesta realizar bloques CCZ, AAZ, BBZ, CCZ.
Block AAZ
Block BBZ
Block AAZ
Block BBZ

2
Los bloques AAZ y BBZ se caracterizan por llevar MTX en dosis de 5 g/m . El resto de las drogas es igual a los bloques AA
o BB y el uso de las drogas intratecales se harán por el reservorio de Ommaya de la siguiente manera:


1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1° IT, no mezclar
No exceder 6 cc.
2 Betametasona 4 mg. 1° IT, no mezclar
total de S.F.
3 Citarabina solución intratecal 50 mg. 1° IT, no mezclar

* Extremar técnica de asepsia.

C. LINFOMAS GASTROINTESTINALES

El tracto gastrointestinal es la localización extranodal mas frecuente en linfomas no Hodgkin, alrededor del 40% de todos
los casos extranodales. La ubicación más común, es el estómago (2/3) y el resto en intestino delgado, colon y recto.
Existen 2 subtipos histológicos mas frecuentes:
Linfoma difuso de células grandes y linfoma MALT. El tratamiento es conservador, excepto en casos de obstrucción
intestinal o perforación, que requieren cirugía con resección tumoral local, previo a la quimioterapia. Especial
precaución merece el primer ciclo de quimioterapia, por el riesgo de hemorragia digestiva o perforación, por lo que se
recomienda que el paciente permanezca hospitalizado los primeros 15 días de la quimioterapia.

a) Linfoma difuso de células grandes B gástrico, etapas localizadas, I E o II E: se tratará igual que los linfomas de células
grandes B, nodales, Se hará quimioterapia con 4 ciclos R‐CHOP, seguidos de radioterapia local.
Las etapas avanzadas, III E y IV, se tratarán igual que los linfomas nodales, con 6 R‐CHOP, sin radioterapia.
El control de hace con endoscopía digestiva alta después del 3º ciclo con toma de biopsia. Si se detecta
presencia de Helicobacter pilorii (HP), se hará erradicación después de terminado el tratamiento.

b) Linfoma MALT.
La mayoría se presenta en etapa I E (solo pared gástrica) o II E (con ganglios regionales). Generalmente se detecta
la presencia de infección por helicobacter pilori (HP). El pronóstico es excelente. Se debe realizar erradicación con
el siguiente esquema antibiótico:

Fármaco Frecuencia Tiempo Administración
Claritromicina 500 mg c/12 hrs por 7 días
Amoxicilina 1 g c/12 hrs por 14 días
Omeprazol 20 mg c/12 hrs por 14 días

El seguimiento después del tratamiento antibiótico, se hace con endoscopía digestiva alta y biopsias múltiples, hasta la
desaparición del infiltrado linfoide, el 1º año cada 3 meses, 2º año cada 6 meses y desde el 3º año, anualmente.
El 80% de los linfomas en etapa IE, regresan histológicamente después de la erradicación del HP, con RC de la
enfermedad, la que puede tardar hasta 24 meses en lograrse.
Un 10% de los casos no responden a la erradicación y son quienes presentan t(11;18). Estos casos presentan
compromiso mas profundo de la mucosa gástrica o compromiso nodal regional. En estos casos con persistencia de
linfoma en los controles endoscópicos después de 1 año de observación o si existe recaída, se indicará radioterapia
local, 30 Gy.

Si el helicobacter es (‐) o se trata de etapa IIE, se hará 6 ciclos del esquema R‐COP más radioterapia local 30 Gy.

D. LINFOMAS ASOCIADOS A HIV

La histología mas común de los linfomas en pacientes VIH es el linfoma difuso células grandes B (LDCGB) constituyendo
aproximadamente la mitad de los casos, Burkitt en alrededor de 25% y el resto plasmablástico y estirpe T. Los factores
pronósticos mas importante son: lograr la remisión completa (RC) y el índice pronóstico internacional (IPI). La tolerancia
a la quimioterapia y las posibilidades de un buen resultado dependen también del grado de inmunocompetencia y debe
11
estar recibiendo siempre triterapia antiretroviral .

Los pacientes con LDCGB, plasmablástico o linfoma T, que tengan recuento de CD 4 > 200 x mm3 se tratarán con 6 ciclos
de CHOP.
3
Aquellos con recuento de CD 4 < 200 x mm serán sometidos a igual terapia, con dosis reducidas al 50‐75%.

Los pacientes con linfoma de Burkitt y buen PS, recibirán el esquema específico de Burkitt.

E. LINFOMA PRIMARIO DEL SNC

El linfoma primario del Sistema Nervioso Central (SNC) se refiere a un Linfoma no Hodgkin (LNH) exclusivo del eje
cranioespinal, sin compromiso sistémico. Puede presentarse en personas inmunocompetentes o en
inmunocomprometidos, como trasplantados o con inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
El origen del tumor puede estar en el cerebro, médula espinal o leptomeninges. El aspecto macroscópico de estos
linfomas en los estudios de imagen, son generalmente tumores únicos (60%), múltiples (30%) o difuso (10%). La
ubicación cerebral más frecuente es en el lóbulo frontal o regiones paraventriculares. Los pacientes menores de 50 años
tienen menos riesgo de recaída y menos neurotoxicidad secundaria a la terapia.

DIAGNÓSTICO Y EXÁMENES

El estudio clínico debe incluir los siguientes exámenes:
1. Biopsia del tumor por craneotomía o estereotaxis, con estudio de inmunohistoquímica.
2. Tomografía axial computada de cráneo y/o resonancia nuclear magnética.
3. Exámenes de etapificación general, descrito en el estudio de los linfomas, para descartar compromiso
sistémico.

TRATAMIENTO

Se basa en el uso combinado de quimioterapia (QT) y radioterapia (RT). Se utiliza QT sistémica con drogas y dosis que
penetren al SNC, quimioterapia intratecal por reservorio de Ommaya o por punciones lumbares y posteriormente RT.

El Metotrexato siempre debe utilizarse antes de la radioterapia, por el riesgo de leucoencefalopatía con la secuencia
inversa.

11
Tratamiento estandarizado CONASIDA MINSAL
Quimioterapia inicial:

Colocación de reservorio de Ommaya* (cuando sea posible)

Orden
Medicamento Dosis Suero/ Volúmen Administración
administración Día(s) Observaciones
1 Dexametasona 16mg/día 1 al 15 Oral
Disminuir la dosis de Dexametasona progresivamente durante la radioterapia y suspenderla justo al término de la RT.
Profilaxis para pneumocitis carinii con Cotrimoxazol forte 1 comprimido día por medio (lunes, miércoles y viernes) durante el tratamiento con
corticoides.
2
1gr/m /día EV, 30 min.
dividido en: S.F
100 ml
2 Metotrexato 1/10 dosis MTX 1 y 8 EV, infusión en
S.F. ó S.Glucosalino 23,30 horas.
9/10 dosis de 1000 ml Proteger de la luz
Mtx Irritante
* Extremar técnica de asepsia.

Rescate con Leucovorina
− 30 mg EV a las 42 horas después del inicio del MTX
− 15 mg/m2 EV a las 48 horas después del inicio del MTX
− 15 mg/m2 EV a las 54, 60, 66 y 72 horas después del inicio del MTX

Suero/
Orden administración Medicamento Dosis Administración
día Volúmen
Observaciones

Metotrexato
12 mg
solución IT IT, por reservorio de
1 ‐‐‐‐
+ 1, 4, 8, 11, 15, 18 Ommaya *
2 mg
Betametasona

Descanso de 2 semanas.

RADIOTERAPIA

Radioterapia de cráneo 4000 cGy + 1400 cGy a la zona tumoral.
Descanso 3 semanas.
Evaluar la omisión de la radioterapia en mayores de 70 años, en los que el riesgo de secuelas tardías puede ser
muy elevado.

QUIMIOTERAPIA FINAL

día Observaciones

2 S.F. ó SG 5% EV, infusión
1 Citarabina * 3g/m / día 1 y 2
500 ml de 3 h

• Extremar cuidados de enfermería para mucosa ocular, bucal y nasal.
• Colocar 1 gota de colirio de corticoide en cada ojo, cada 2 horas durante 3 días para evitar la conjuntivitis
química. Fotofobia.

Exámenes de Control

Realizar hemograma, previo a cada dosis de QT y a la RT y realizar un TAC de cráneo de control al finalizar el
tratamiento. Control clínico cada 6 meses y TAC de cráneo anual los primeros años. Luego control clínico de por vida.


F. LINFOMAS CUTÁNEOS

Los linfomas cutáneos constituyen la SEGÚNda localización extranodal después de los linfomas digestivos.
La clasificación de la OMS‐EORTC los divide en 4 grupos:
F.1 Linfoma cutáneo T primario (mycosis fungoide/SSesary) 50%
F.2 Linfoma cutáneo CD30+ 20%
F.3 Linfoma agresivo T 7%
F.4 Linfoma cutáneo células B 20%.

F.1 La mycosis fungoide.
Es el subtipo más común de linfoma T primario de la piel y constituye < 0.5% de todos los linfomas no Hodgkin. Afecta a
adultos mayores, relación hombre/mujer de 2:1. Las lesiones más comunes son placas, pápulas o tumores. En etapas
avanzadas puede comprometer ganglios, hígado, bazo y sangre. El diagnóstico está dado por la clínica y la histología.
Existe epidermotropismo y los absceso de Pautrier se observan en <25% casos. La mayoría son CD4+.
El Síndrome Sesary se observa en pacientes con eritrodermia generalizada y linfocitos de núcleos cerebroideos clonales
CD4/CD8 >10 veces.
Estudio de extensión MF/SS. Incluye el examen físico y presencia de adenopatías. La biopsia cutánea y Exámenes
básicos: hemograma, perfil bioquímico, LDH, B2 microglobulina y Rx tórax. La biopsia ósea sólo en casos excepcionales.
No es necesario realizar escáneres.
Tratamiento
Debe ser conservador, ya que la sobrevida es larga y lo más importante es mejorar la calidad de vida.
Dirigido a la piel.
Etapas IA / IB ó T1N0 M0 /T2 N0 M0, compromiso solo de la piel: placas o tumores
Etapa II A / IIB ó T1‐2 N1M0 / T3 N0‐1 M0: adenopatías sin compromiso histológico.

Existen varias opciones12:
o Corticoides tópicos, como el Clobetazol. Útil cuando se trata de placa única o en escaso número.
o Fototerapia. La exposición al sol es de gran utilidad. Eficaz en estadíos iniciales.
PUVA: Aplicación de luz ultravioleta con psoralén 0,5 mg x kg, tres capsulas x cada sesión
de PUVA. Es el tratamiento de elección en etapa de placas, produce remisión completa en
80%. Se aplica 3 veces/semana y por 4 semanas.
En casos de refractariedad a PUVA, puede utilizarse bexaroteno (Targretin). Dosis: 300 mg
vo /día. Produce 60% respuesta. Se recomienda tomar después de comer, especialmente
alimentos grasos. El efecto adverso mas frecuente es la hipercolesterolemia, por lo tanto
debe asociarse a atorvastatina, no gemfibrozilo. También controlar la función tiroidea, ya
que produce hipotiroidismo subclínico. Se recomienda asociar tiroxina 25‐50 ug /día.
La duración del tratamiento oscila entre 6 a 12 meses.
o Radioterapia local.
o Irradiación corporal total con haz de electrones. Se indica cuando hay refractariedad a los
tratamientos previos.
Quimioterapia sistémica.
Etapa III ó T4 N0 M0: adenopatías con compromiso histológico por linfoma y
Etapa IV: compromiso visceral o sangre periférica.
o Está indicada la quimioterapia, al igual que en aquellos en etapa cutánea, que no hayan respondido a
medidas locales.
• Monoterapia: Metotrexato semanal como en mantención de LLA, clorambucil intermitente
iguales dosis que en linfomas indolentes, prednisona intermitente.
• Poliquimioterapia: si fallan los esquemas anteriores, CHOP o COP, logran un porcentaje
bajo de remisión completa (25%) y de corta duración.
• Fludarabina: igual dosis que en linfomas indolentes.
Modificadores de respuesta inmune.
o Retinoides. El mas utilizado es el análogo sintético bexaroteno, dosis 300 mg vo día por alrededor de
1 año. Asociar atorvastatina y tiroxina.
Síndrome de Sesary13: El tratamiento es la quimioterapia, igual que en etapas III y IV. Se recomienda clorambucil y
prednisona, radioterapia corporal de electrones y bexaroteno.
12
No financiada.

F. 2 Linfoma cutáneo CD30+.
Tiene excelente pronóstico. El tratamiento es la radioterapia.

F. 3 Linfoma agresivo T.
Son infrecuentes y de mal pronóstico. Se tratan con esquema CHOP.

F.4 Linfoma cutáneo primario células B.
La mayoría de trata de linfoma de células grandes B. Se presenta en personas mayores de 70 años con tumores en las
piernas. El tratamiento es R‐CHOP.

H. LINFOMA T PERIFÉRICO , NO ESPECIFICADO

En general responden en forma menos favorable que los linfomas B. El tratamiento es el mismo que para los linfomas
agresivos de estirpe B, con quimioterapia CHOP. El tratamiento con altas dosis de quimioterapia no ha demostrado
superioridad.
Por el momento no hay un tratamiento específico.

I. LEUCEMIA/LINFOMA T DEL ADULTO ASOCIADA A HTLV‐1

Existen 4 subtipos clínicos de leucemia/linfoma T del adulto. Se describen en la siguiente tabla.

Característica “Smoldering” Crónica Aguda Linfoma
Frecuencia % 5 5 65 25
Linfocitosis < 4x 109/l > 4x 109/l > 4x 109/l < 4x 109/l
LDH normal <2 límite N ó N ó
superior aumentado aumentado
Calcio normal normal N ó N ó
aumentado aumentado
Lesiones si Si/no si no
cutáneas
Pulmón frecuente no no no
Organomegalia no no si si

La forma smoldering y crónica no requieren tratamiento, solo observación. La forma aguda y linfoma, tienen un curso
agresivo. Se tratan con quimioterapia CHOP.
No existe actualmente un tratamiento específico y la asociación con drogas antiretrovirales no ha demostrado mejorar
la sobrevida.

Es importante la consejería del paciente y la familia. Se debe recomendar:
‐ no donar sangre.
‐ conducta sexual segura; uso de preservativos, para evitar el contagio sexual.
‐ lactancia menor a 6 meses, para disminuir la transmisión vertical.
‐ realizar serología HTLV‐1 a la madre, hermanos e hijos, para realizar la misma consejería, si la serología resulta positiva.

J. LINFOMA EXTRANODAL T/NK TIPO NASAL.

Se recomienda realizar radioterapia local 45 Gy como primera linea de tratamiento y luego quimioterapia CHOP por 4
ciclos.

13
Radioterapia financiada.
K. SINDROME PROLIFERATIVO POST TRASPLANTE

Son complicaciones del trasplante de órganos sólidos o del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos,
asociados a infección de virus Epstein Barr (EBV). La mayoría son neoplasias de estirpe B y ocurren dentro del primer año
post trasplante. La primera medida terapéutica es la reducción de la inmunosupresión. Si ésta no es suficiente, el uso de
anticuerpos monoclonales anti CD20 (rituximab) 14, puede reducir completamente el tumor. Se recomienda un esquema
de rituximab 375 mg/m2, semanal por 4 dosis. Si al mes de tratamiento no hay remisión completa, se puede realizar 4
ciclos de R‐CHOP, con dosis reducida 50%, debido a la mayor toxicidad hematológica que presentan estos pacientes.

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO (IGUAL A LINFOMA DE HODGKIN)

Remisión completa (RC): normalización de todos los signos clínicos, radiológicos y bioquímicos durante al
menos 3 meses. Cuando hay compromiso visceral, las nuevas biopsias deben ser negativas.
Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (tomografía axial): deben ser < 1,5 cm en su
diámetro transverso mayor, para ganglios de >1,5 cm antes del tratamiento. Ganglios comprometidos; entre
1,1 a 1,5 cm de diámetro deben reducirse a <1 cm.
En caso de linfomas de células grandes B, si existen masas residuales, el PET/Scan es un examen de utilidad, ya
que es capaz de diferenciar enfermedad activa de masa fibróticas residuales.
Remisión parcial (RP): reducción > 50% del tamaño de los tumores accesibles a la palpación y/o radiología con
mejoría clínica y de parámetros de laboratorio.
Enfermedad estable (EE): falla para alcanzar RC o RP, es decir, reducción menor de un 50% de las lesiones
medibles.
Recaída o enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50% en sitios previamente
comprometidos.
Sobrevida global (SG): desde la fecha de tratamiento, hasta la muerte o pérdida del seguimiento.
Sobrevida libre de progresión (SLP): los que logran la RC: desde el inicio del tratamiento hasta la recaída,
muerte o perdida por cualquier causa.

SEGUIMIENTO

Durante el tratamiento: Control clínico, hemograma y VHS antes de cada ciclo de quimioterapia.
Hemograma semanal durante la radioterapia.
Evaluación bioquímica y TAC al 3º ciclo. En estos controles se incluirán además las biopsias que estaban alteradas al
comienzo, hasta su normalización.
Al finalizar el tratamiento: Se repetirá la evaluación inicial excluyendo las biopsias negativas. De acuerdo a esta
evaluación los enfermos serán clasificados según el criterio de respuesta, descrito más arriba.

Terminado el Tratamiento:
Primer Control clínico y hematológico mensual, a los 30 días de finalizado el tratamiento, luego:
Primer año: Control clínico, hematológico y bioquímico cada 3 meses
Segundo al Quinto año: Control clínico, hematológico y bioquímico cada 4 meses.
Después del Quinto año y por vida: Control clínico y hematológico anual.

Se ha eliminado los Exámenes radiológicos de control (incluido los TAC) durante el seguimiento, ya que no se ha
demostrado mejoría en el pronóstico con la detección temprana de una recaída usando imágenes.
La historia clínica y el examen físico continúan siendo la forma estándar de seguimiento.

14
No financiado

LINFOMA NO HODGKIN

LINFOMA NO HODGKIN INDOLENTE 25 %

Etapas localizadas I y II 5%

Favorable Desfavorable

Radioterapia QUIOTERAPIA


RC RP RC RP

CONTROL
CONTROL QUIMIOTERAPIA

LINFOMA NO HODGKIN INDOLENTE 25%

ETAPAS III y IV 20%

< 75 años > 75 años

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA

Evaluación Seguimiento

RC RP Abstención
de
tratamiento
Control QUIMIOTERAPIA

RC RP

QUIMIOTERAPIA


LINFOMA NO HODGKIN AGRESIVO 75%

30% ETAPAS I y II ETAPAS III y IV 45%

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA


RC RP o EE RC RP o EE

Control QUIMIOTERAPIA Control QUIMIOTERAPIA


RC RP o FR RC RP o FR

Control Paliativo
Control Paliativo

Recaída

QUIMIOTERAPIA

Evaluación

RC RP o FR

Control Paliativo

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LINFOMAS EN RECAÍDA O REFRACTARIOS:
HODGKIN Y NO HODGKIN 2010

Dra. María Elena Cabrera C.
Jefe Sección Hematología
Prof. Asociado Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Ex Coordinadora Nacional PANDA
Subcomisión de Linfomas PANDA MINSAL
Presidente de la Comisión Dra. M. Elena Cabrera, Hematóloga Jefe sección Hematología H. del Salvador, Dr. Guillermo Silva Hematólogo
Unidad de Oncohematología H. San Borja Arriarán, Dr. Hernán Rojas hematólogo Unidad Oncohematología H. Sótero del Río, Dra.
Vivianne Torres Unidad de Oncohematología H.Base Osorno, QF. Alejandra Barahona, A. Patológica Dra. Virginia Martínez, Enf.M.Lea
Derio Unidad de Cáncer MINSAL.

Previa confirmación de la recaída por biopsia, reetapificación y consentimiento informado, las personas recibirán
hospitalizados el tratamiento de rescate a través de 3 ciclos del esquema ESHAP y 3 ciclos del esquema MINE, que se
administrarán en forma alternada (en Linfoma no Hodgkin) o consecutiva (en Linfoma de Hodgkin), siempre que
cumplan los criterios de inclusión. En caso de paciente menor de 40 años debe solicitarse trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos, posterior al 2° ciclo ESHAP, si se comprueba remisión de la enfermedad, para realizar la
recolección de progenitores después del tercero o cuarto ciclo.

El tratamiento debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado.
Todos los casos con acceso venoso complejo, se instalará catéter venoso central de inserción periférica o con bolsillo
subcutáneo.


1. “Performance status” PS de 3 ó más (clasificación grupo ECOG).
2. Clearance de creatinina inicial inferior a 40 ml/min.
3. Pacientes que presenten patología cardiaca que impida la hidratación necesaria para el uso de Cisplatino.
4. Pacientes portadores de lesiones neurológicas que se puedan agravar con el uso de Cisplatino y Etoposido.

CONSIDERACIONES ANTES DE ADMINISTRAR ESQUEMA ESHAP/MINE

Debe considerarse para ambos esquemas, realizar evaluación y tratamiento odontológico.
Hidratación total previa de 3 litros al día de soluciones parenterales con Suero Glucosalino de aproximadamente 100
cc/hora, agregar 2 ampollas de Cloruro de Potasio y 1 ampolla de Sulfato de Magnesio/lt. En caso de ESHAP, colocar 20
mg de Furosemida al iniciar infusión de Cisplatino.
Control de función renal previa a cada ciclo ESHAP, con exigencia de:
CI. Creatinina > 75 ml/min , 100% dosis de Cisplatino.
CI. Creatinina menor de 75 ml/min, reducir la dosis al 75% de Cisplatino.
CI. Creatinina está entre 41 y 45 ml/min, reducir la dosis al 50% de Cisplatino.
CI. Creatinina es inferior a 40 ml/min, suspender el Cisplatino.


Esquema ESHAP
3 ciclos, 1 cada 4 semanas
Suero/
Día(s) Volúmen
Observaciones
bloqueadores de los
8 mg más 1 amp. de S.F.
0 receptores 5 ‐ 1 EV, 30 min previo a QT
hidroxitriptamine (5‐HT3),
Metilprednisona EV, 60 mín.
S. Fisiolog
1 Succinato Sódico 500 mg/día 1 al 4 Alternativa: Betametasona
250 ml
Sod.300 mg IV

S.F. EV, lento 60 a 90 min
Etoposido 2
2 60mg/m /día 1 al 4 500ml Proteger Luz
NO refrigerar
(Conc<0,4mg/ ml) IRRITANTE

EV, infusión 120 mín.
Proteger de luz
S. F ó
Para estabilizar la solución
Cisplatino Glucosalino
3 2 1 al 4. agregar Clor.de Sodio 1gr por
No refrigerar 25mg/m /día
c/250ml
500 ml
Pasar en conexión Y,
250 ml Manitol 15 % (tibio)
2 SG 5 %,
4 Citarabina * 2g/m /día 5 EV, 120 mín.
500 ml

Balance hídrico a la hora 14:00, 20:00 y 08:00 horas, diariamente.
Realizar antes y durante la administración de Cisplatino
Hidratación total de 3 litros al día de soluciones parenterales con Suero Glucosalino de aproximadamente 100 cc/hora,
agregar 2 ampollas de Cloruro de Potasio y 1 ampolla de Sulfato de Magnesio/lt y mantener balance hídrico diario. Si
en 8 hrs, diuresis es < a 800 ml, administrar 20 mg de furosemida EV, bolo.
Registro de Volúmen de orina en 24 horas.
Ingesta abundante de líquidos (al menos 2 litros diarios)
Régimen liviano cocido, sin fibras
Extremar cuidados de enfermería con relación a mucosa bucal y nasal.
Colocar 1 gota de colirio de corticoide en cada ojo, cada 2 horas, durante 3 días. (Fotofobia)
Educación por enfermera, sobre hidratación oral permanente.

Esquema MINE:

Orden Suero/
Observaciones
bloqueadores de los
receptores 5 ‐ 8 mg más 1 amp. de S.F.
0 1 E.V., 30 min previo a quimioterapia
hidroxitriptamine betametasona 4 mg 50 ml
(5‐HT3)
S. G. 5% ó
EV, 30 min.
Mitoxantrona 2 S.F.
1 10 mg/m /día 1 Proteger de la luz
NO Refrigerar
IRRITANTE
250ml
Suero EV, lento en 60 a 90 min
Etoposido
2 Fisiológico Proteger de la luz
2 No refrigerar 80 mg/m /día 1 al 3
(Conc < 0,4 IRRITANTE

mg / ml)

2 SG 5%
3 Ifosfamida 1.33 g/m /día 1 al 3. EV, 30‐90 min.
500 ml

Esquema MINE:

Orden Suero/
Observaciones
EV, en 60 min,
1 dosis: a la hora cero, junto con
2 SG5%
4 Mesna (AM) 1.33g/m /día 1 al 3 Ifosfamida
500 ml
2° dosis: a las 4 h de la Ifosfamida.
3 dosis: a las 8 h de la Ifosfamida.
ALTERNATIVAS:
EV,
2
266mg/m /día (EV) administrar simultáneo con
+ Ifosfamida
2 S.G. 5%
4 Mesna (IV +Oral) 533mg/m /día 1 al 3 Dosis Oral:
250 ml
(VO) Administrar
(2 dosis/día) a la 2ª y 6ª hora de iniciada la
administración de Ifosfamida.
VO
1ªdosis 2 h antes Ifosfamida
2
533 mg/m /día 2ª dosis 2 hrs
5 Mesna (Oral) 1 al 3 ‐
(3 dosis /día) después Ifosfamida
3ª dosis 6 h después de iniciada la
administración de Ifosfamida.

Balance hídrico cada 6 horas 14:00, 20:00 y 12 hrs 08:00 horas, diariamente.
Mantener hidratación de al menos 2 litros diarios de S. Glucosalino mientras dure la infusión de Ifosfamida.
Se debe realizar un control clínico de hemograma en el día 14 de cada ciclo,
3 3.
con granulocitos > 500 x mm y plaquetas > 50.000 x mm

Si existe neutropenia febril hospitalizar en Unidad de Inmunosuprimidos y tratar según protocolo de neutropenia. Si
existe neutropenia sin infección, es posible controlar ambulatoriamente, con medidas de aislamiento domiciliario con
educación y seguimiento por enfermera.
Los ciclos se repetirán cada 4 semanas, en forma sucesiva.

Evaluación de la respuesta:
Se hará después de tres ciclos.
A. Remisión completa, continuar con los tres últimos ciclos (ya descritos).
B. Remisión parcial, evaluar radioterapia paliativa
C. Fracaso, suspender tratamiento y continuar con Cuidados Paliativos.
D. Evaluar posibilidad de trasplante (ver protocolo respectivo), si hay respuesta, después del 1º ciclo ESHAP.

LINFOMAS INDOLENTES

Una de las opciones de tratamiento para los linfomas indolentes en recaída o refractarios a esquemas de 1º línea como
CHOP‐COP, es el uso de análogos de las purinas como la fludarabina.
Los criterios de inclusión para el uso de fludarabina:
- < 60 años
- Ps <2.
- Recaída después de máximo 2 quimioterapias previas.
Criterios de exclusión:
- Refractariedad a quimioterapia previa.
- Insuficiencia renal (creatinina >2 veces normal)
- Insuficiencia hepática ( bilirrubina >2 veces )
3
- RAN < 1.5 x mm .
- Plaquetas < 100.0 xmm3.
- Infección activa
- Historia `previa de anemia hemolítica autoinmune
- Transformación histológica a linfoma de alto grado.
- VIH (+)

Se realizará 4‐6 ciclos cada 28 días de:
Orden Suero/
administración Volúmen
bloqueadores de
los receptores 5 ‐ 8 mg más 1 amp. de S.F.
0 1 al 3 EV, 30 minutos previo Qt.
hidroxitriptamine betametasona 4 mg 50 ml
(5‐HT3)
S.G. 5% ó EV, 30 min.
Mitoxantrona* 2
1 10 mg/m /día 1 S.F. Proteger de la luz
NO Refrigerar
250ml IRRITANTE
Suero
Fludarabina 2 Fisiológico o EV, lento en 1 hora.
2 25 mg/m día 1 al 3
NO Refrigerar SG 5% IRRITANTE
150 ml
Alternativa: Fludarabina oral

Fludarabina 2
2’ 40 mg/m día 1 al 3 ‐‐‐‐‐‐ Vía oral

Factor estimulante
3 1 amp subct 10 ‐ 11 ‐‐‐‐‐‐‐ Vía subcutánea
300 mcg

Desde el inicio del tratamiento
Lunes – miércoles y
4 Cotrimoxazol forte 1 comprimido, oral ‐‐‐‐‐‐ hasta cumplir un año de la
viernes
administración del 1° ciclo.

Control de hemograma al 15° día.
* Si el paciente ha recibido dosis de antraciclinas >500 mg/m2, indicar en vez de la mitoxantrona:

2
Ciclofosfamida 250 mg/m durante 3 días, endovenosa u oral.

Los ciclos se repiten cada 28 días, si el RAN > 1.5 xmm3 y plaquetas > 100.0 xmm3.
Si los recuentos son menores, control en 1 semana para esperar aumento del RAN y dar la dosis completa.
Si se produce neutropenia severa mantenida con fludarabina + mitoxantrona o fludarabina + ciclofosfamida, se puede
utilizar la fludarabina sola, durante 5 días, en vez de 3 días.
En caso de anemia hemolítica No utilizar fludarabina, porque puede agravarla.

Evaluación después del 3º ciclo:
- Si hay respuesta, es decir, reducción de las masas > 50%, administrar 2 ciclos más.
Mínimo 4 y máximo 6 ciclos.
- Si no hay respuesta (reducción de las masas palpables < 50%), suspender el tratamiento.
Nota: Hacer profilaxis de infección por Pneumocistis carinii durante el tratamiento y hasta 1 año desde el inicio del
tratamiento, con cotrimoxazol forte 1 comprimido lunes, miércoles y viernes, debido a la inmunosupresión celular
prolongada que produce la fludarabina.

SEGUIMIENTO
‐ Control clínico con hemograma y LDH, cada 4 meses el 1º año.
‐ Control clínico con hemograma y LDH, cada 6 meses el 2º al 5º año.
‐ Control de TAC 1 vez al año.


Transplante Autólogo de médula ósea (TAMO):
1. Linfoma de Hodgkin
En 2ª remisión completa. La sobrevida libre de enfermedad a tres años es de aproximadamente 53%, superior a
tratamiento con quimioterapia sola (10%).
2. Linfoma no Hodgkin agresivo
En 2º remisión completa. También está demostrado que el TAMO es superior a la quimioterapia de rescate sola, con
sobrevida libre de enfermedad de 46% versus 12%.
Nota: Ver indicaciones de transplante de progenitores hematopoyéticos.

FLUJO DE DECISIONES

Linfoma difuso células grandes estirpe B
CHOP/Radioterapia según protocolo PANDA
Respuesta Completa
Respuesta Parcial o Enfermedad (RC)
Estable (RP o EE)
Observación
Si 30 años o menor, y ausencia

de compromiso de SNC y/o Recaída
Si mayor de 30 años o Médula Ósea al diagnóstico o
compromiso SNC o recaída, presentar a Comité de
Médula ÓSEA trasplante
Si mayor de 30 años o
compromiso SNC o Médula
Ósea
ESHAP/MINE 3/3
ESHAP/MINE 3/3
Si quimiosensible
Presentar a comisión TMO ESHAP/MINE 3/3
Si 2º RC Recolección PH
post 2º ESHAP Si RP o EE Si RC
AUTO TRASPLANTE Tratamiento

Paliativo Observación

BIBLIOGRAFÍA

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regimen in refractary and relapsing lymphomas: a 4 year follow up study. J Clin Oncol 1994;12:1169‐76.
2. Rodriguez MA, Cabanillas FC, Velásquez W, Hagemeister FB, McLaughlin P, Swan F, et al. Results of a salvage treatment program
for relapsing lymphoma: MINE consolidated with ESHAP. J Clin Oncol 1995; 13: 1734‐41.
3. Rodriguez‐Monge EJ, Cabanillas F. Long term follow‐up of platinum‐based lymphoma salvage regimens. The MD Anderson
CÁNCER Center experience. Hematol Oncol Clin North Am. 1997;11: 937‐47.
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in recurrent low‐gradenon‐Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol1997;8:379‐83.
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cyclophosphamide plus mitoxantrone for relapsed or refractory low‐grade non‐Hodgkin lymphoma. Haematologica 2001; 86: 282‐
6.
8. Seymour JF, Grigg AP, Szer J, Fox RM. Fludarabine and mitoxantrone: effective and well tolerated salvage therapy in relapsed
indolent lymphoproliferative disorders. Ann Oncol 2001; 12: 1455‐60.
9. Klase RJ, Meyer RM, Shustik C, Sawka CA, Smith A, Guevin R, et al. Randomized phase III study of fludarabine phosphate versus
cyclophosphamide, vincristine and prednisone in patients with recurrent low‐grade non‐Hodgkin’s lymphoma previously treated
with alkylating agent or alkylator‐containing regimen. J Clin Oncol 2002; 20: 4649‐54.
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refractary follicular and mantle cell lymphomas‐ results of a randomized study of the German Low‐Grade Lymphoma Study
Group. Dtsch Med Wochenschr. 2002: 127: 2253‐8.


LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA INTENSIFICADA
PARA ADULTOS MENORES DE 30 AÑOS
2010
Dra. Carolina Guerra
Hematóloga
Encargada del protocolo
Hospital del Salvador

Comisión Leucemias Agudas 2008
Dra. Carolina Guerra, Dra. Bárbara Puga, Dra.Vivianne Lois, Dra. Karina Peña,
QF. Alejandra Barahona, Enf. M. Lea Derio, Unidad de Cáncer MINSAL
Revisores 20 de junio 2008‐2010
Comisión hematólogos PANDA, Dra. M. Elena Cabrera, Dra. Bárbara Puga, Dra.Vivianne Lois, Dra. Karina Peña, Dr. Hernán García, Dr
Álvaro Pizarro; Dr. Hernán Rojas, Dr. Denis Suárez QF. Alejandra Barahona, Dra. Soledad Undurraga, Dra. Carolina Guerra, Enf. M. Lea
Derio, Unidad de Cáncer MINSAL
Revisores consenso julio 2010
Dra. Bárbara Puga, Dra.Vivianne Lois, Dra. Carmen Gloria Vergara, Dr Álvaro Pizarro; Dr. Hernán Rojas, Dr. Denis Suárez Dra. Soledad
Undurraga, Dra. Berta Cerda, Dra. Carmen Cao, Dr. Augusto Aspillaga, QF. Alejandra Barahona Enf. M. Lea Derio, Unidad de Cáncer
MINSAL

ALGORITMO DE SOSPECHA ‐ DERIVACIÓN DE LEUCEMIAS

NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO
ó SECUNDARIO


DERIVACIÓN A NIVEL SECUNDARIO
HEMATÓLOGO - INTERNISTA

Descarta Sospecha fundada, DERIVA

Estudio de leucemia CENTRO PANDA

1. INTRODUCCIÓN

La leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es una enfermedad infrecuente con una incidencia aproximada de 1,2 x 100.000
hbt/año. Constituye 10% de todas las neoplasias hematológicas y corresponde al 20‐30% de las leucemias agudas del
adulto.

El pronóstico de la LLA esta asociado a características del huésped y de la enfermedad. La edad es uno de los factores
independientes de mayor importancia en el pronóstico de niños y adultos. Mientras en niños la curación llega al 70 ‐
80%, en adultos los resultados son más modestos, con sobrevida global de 30‐40% y menor al 10% en mayores de 60
años. Esto se explica por un incremento de subtipos desfavorables, disminución de la tolerancia a quimioterapia
intensiva y mayor resistencia a las drogas.
Otros factores que se relacionan con pronóstico adverso, son el recuento leucocitario al diagnóstico, con un limite
arbitrario > 30.000 en LLA –B y > 100.000 en LLA –T, LLA pro B, alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, como
t(9;22), cuya frecuencia alcanza el 50% en mayores de 50 años, la sensibilidad a corticoides, como la respuesta el día 8
de prednisona y la médula ósea el día 15 (respondedores rápidos o lentos).

En el año 2000, se inició el Protocolo BFM modificado, con la intención de mejorar la sobrevida respecto del Protocolo
PANDA 88. En el año 2005 se realizó una evaluación, comparando ambos protocolos. Hasta esta fecha se había
incorporado 236 pacientes cuya distribución por centro se muestra en la tabla Nº1.

Tabla 1
Distribución por centro de pacientes tratados con protocolo BFM modificado
PANDA 2000‐2004
Hospital Nº pacientes %
Juan Noé 3 1,27
Van Buren 8 3,39
Gustavo Fricke 8 3,39
San Juan de Dios 25 10,59
San Borja Arriaran 13 5,51
Del Salvador 49 20,76
Barros Luco 25 10,59
Sotero del Rio 44 18,64
Talca 18 7,63
G. Benavente 15 6,36
Temuco 1 0,42
Valdivia 20 8,47
Osorno 7 2,97
Total 236 100

La edad media fue 35 años, con 53% sexo masculino y un 10% presentaba compromiso de sistema nervioso central al
momento del diagnóstico. Respecto del inmunofenotipo, 45% presentaba una LLA común y la citogenética, 27%
alteraciones desfavorables. Por tanto, la LLA en Chile afecta a un grupo de adultos jóvenes.

Grafico 1
Distribución del inmunofenotipo y citogenética de 234 pacientes con LLA, PANDA 2000‐2004

Pre-B Favorable
Sin
11% no analizable 4%
18% 23%

Bifenotipicas
4%
Cel-T Intermedia
10% 46%
Comun
45% desfavorable
Pro-B
27%
12%


2. RESULTADOS PROTOCOLOS PANDA 88 Y TIPO BFM 99

Al comparar los resultados del protocolo PANDA 88 (1988‐1999) y el protocolo BFM modificado (2000‐2004), se observó
mejoría de la tasa de remisión completa, 62% vs 73%, respectivamente. Esta puede explicarse por una disminución de
la mortalidad en inducción, de 24% vs 12% (p<0,01) (Tabla2), consecuencia del uso estandarizado de un protocolo de
neutropenia febril de alto riesgo, que se inició el año 2000, y se aplicó en todos los centros del país.

La sobrevida libre de eventos (SLE) y sobrevida global (SG) a 5 años del protocolo PANDA 88 fue 18% y 25%
respectivamente, mientras que para el Protocolo BFM modificado fue 23 % y 36%, respectivamente. (Grafico 1).

Grafico 1
Sobrevida global y sobrevida libre de eventos, comparando Protocolo PANDA 88 y BFM modificado.

Sobre vida Global Sobre vida Libre de Enfermedad

• Por Tratamiento • Por Tratamiento
Kaplan-Meier survival estimates, by tto Kaplan-Meier survival estimates, by tto
% 1.00
% 1.00
0.75 0.75
0.50 0.50
tto 1
0.25 tto 1
0.25
tto 0
tto 0 0.00
0.00
0 50 100 150 200
0 50 100 150 200 analysis time meses
analysis time
meses

El análisis de estos resultados demostró que aunque hubo mejoría en la sobrevida, no significativa, en el segundo
protocolo, todavía es insuficiente, si consideramos que debiera alcanzar niveles de 40% con quimioterapia exclusiva.

Por este motivo, en Junio 2006, se realizó un taller de consenso, para decidir un cambio de esquema terapéutico, con la
participación de la Sociedad Chilena de Hematología, la Unidad de Cáncer de la Subsecretaría de Salud Pública del
Ministerio de Salud, el Programa de Cáncer Infantil PINDA, el Programa de Cáncer de adultos PANDA y encargados de
leucemia aguda. Diferentes estudios han demostrado que los adolescentes y adultos jóvenes obtienen mejores
resultados si son tratados por grupos pediátricos, en comparación con aquellos tratados por grupos médicos adultos, con
SLE a 5 años de 65% vs 45%, respectivamente.

El protocolo del Children`s Oncology Group: AALL0232, para pacientes de alto riesgo con LLA de
precursores B, entre 1‐30 años de edad (similar al BFM modificado) mostró una SLE a 5 años de 78%.

Con el objeto de mejorar los resultados en pacientes jóvenes, se plantea el uso de un nuevo protocolo terapéutico, en los
menores de 30 años, basado en el protocolo del Children`s Oncology Group: AALL0232, que considera el uso de
dexametasona en la inducción, la adición de intensificaciones tempranas y tardías y el uso de metrotexato 2 gr / m2,
que ha demostrado ser efectivo en la prevención de la recaída en SNC.

Los pacientes mayores de 30 años seguirán tratándose con el protocolo tipo BFM modificado iniciado el año 1999. La
leucemia linfoblástica aguda de estirpe T, se tratará con el protocolo de LLA de rescate, basado en el protocolo infantil.

La revisiós de los resultados de los primeros 22 casos tratados con este protocolo LLA 15‐30 a nivel nacional, se observa
un impacto altamente significativo en relación a los resultados de los protocolos anteriores , con un porcentaje de
remisión completa de 97%, mortalidad precoz de 3% , sobrevida libre de recaída a dos a ños de 86% y sobrevida global a
2 años de 87%.
Al comparar estos resultados con aquellos observados en los pacientes menores de 30 años tratados con los esuqemas
terapéuticos en uso anteriormente, observamos una diferencia altamente significativa, que se muestra en la tabla N°

Tabla N°
Resultados observados en Leucemia linfoblástica Aguda e pacientes entre 15 y 30 años,
según los diferentes esquemas terapéuticos utilizados por el PANDA

PANDA 88 BFM modificado LLA 15‐30
(1992‐2002) (2003‐2007) (2007‐2009)
RC% 86 85 97
MP % 5 12 3
SLR a 2años% 57 45 86
SG a 2años % 39 48 87

Esta misma evidente mejoría se observa en las curvas de sobrevida, las que deben ser actualizadas una vez exista
mayor tiempo de seguimiento y número de casos.

Sobrevida libre de recaída histórica en LLA < 30 años

PANDA 1992-2009
1,2
PANDA 88 (1992-02)
1 BFM (2003-07)
86%
0,8 LLA 15-30 (2007-09)
0,6 57%
0,4 45%
0,2 7%
0
1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99
meses
3. PROTOCOLO PANDA 2008 PARA LLA DE PRECURSORES B EN MENORES DE 30 AÑOS.

3.1. OBJETIVOS
Mejorar la duración de la remisión y la sobrevida, intensificando la quimioterapia en los menores de 30 años,
con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de precursores B.

3.2. DEFINICIONES
• El protocolo I fase 1 se llamará Inducción.
• El protocolo I fase 2 se llamará Consolidación.
• El protocolo M se llamará Mantención interina I.
• El protocolo II se llamará Intensificación tardía I.
• El protocolo Mantención Interina II e Intensificación tardía II que no están incluidos en el Protocolo BFM
modificado, se agregan de acuerdo a la sensibilidad a la quimioterapia
• La evaluación de la médula ósea el día 15 y 29 del inicio de la quimioterapia, se expresará con una letra M
y un número latino, según el porcentaje de blastos en el mielograma:
M1: < 5% blastos
M2: 5 ‐ 25% blastos
M3: > 25% blastos

• Se denominará con la sigla SNC más un dígito al compromiso de sistema nervioso central:
SNC1 : ausencia de blastos en LCR, independiente del numero de glóbulos blancos
SNC3 : > 5 blastos en LCR y/o síntomas clínicos de infiltración del SNC

• Respondedores rápidos (RR): médula ósea M1 el día 15.
• Respondedores lentos (RL): médula ósea M2‐M3 el día 15.
• Falla de la inducción: M3 el día 29.

3.3. MODIFICACIONES RESPECTO AL PROTOCOLO PREVIO
Se aumenta las dosis de vincristina y asparraginasa.
2
Se aumenta la dosis de metotrexato en la mantención interina de 1 a 2 g/m
• Todos los pacientes recibirán inducción, consolidación, mantención interina I e intensificación tardía
I.
• Los pacientes respondedores lentos (RL) recibirán además un ciclo de mantención interina II (con
dosis escalada de metotrexato) y un ciclo de intensificación tardía II (igual a intensificación tardía I).
• Durante la mantención, los pacientes recibirán pulsos de Vincristina y dexametasona 5 días/mes y
MTX intratecal cada 3 meses, además de aumentar la dosis de mercaptopurina.
• Se prolonga la fase de mantención para los varones a tres años y para las mujeres se mantiene en
dos años.
• Se indica radioterapia craneal terapéutica a los pacientes con SNC3 durante la segunda
intensificación tardía. No se realiza radioterapia profiláctica. Se indica radioterapia testicular a los
pacientes con compromiso testicular al diagnóstico, a realizarse en la fase de consolidación.

4. SELECCIÓN DE PACIENTES

CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Certificación diagnóstica con hemograma, mielograma e inmunofenotipo por citometría de flujo.
Pacientes 15‐30 años (menores de 31 años)
Estado general compatible para tratamiento oncológico intensivo.
Consentimiento informado

Paciente > o = 31 años
LLA‐ B madura (tratamiento según protocolo de linfoma de células pequeñas no hendidas o Burkitt).
LLA – T de cualquier edad.
Concomitancia con patología que contraindique quimioterapia intensiva: insuficiencia renal crónica,
cirrosis hepática, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección < 50%, limitación crónica del flujo aéreo
con insuficiencia respiratoria.
VIH (+).
Trastorno psiquiátrico severo certificado por especialista.

SITUACIONES QUE DEBEN SER DISCUTIDAS CASO A CASO EN COMITÉ DE ÉTICA
Concomitancia con otra neoplasia.
Paciente testigo de Jehová debe ser evaluado además por Jefatura de Servicio y Abogado del centro, para
definir conducta terapéutica de acuerdo con paciente y familia.
Embarazo.

5. DIAGNÓSTICO

ESTUDIO INICIAL (sólo en centros PANDA)

Hemograma con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas.
Mielograma y/o biopsia de médula ósea si el primero es frustro.
Inmunofenotipo por citometría de flujo.
Cariograma (estudio citogenético).
PCR para determinadas traslocaciones.
Estudio de hemostasis: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina (TTPK), fibrinógeno.
Perfil bioquímico con estudio de función renal y hepática.
Radiografía de tórax AP y lateral. TAC de tórax en pacientes con patología pulmonar previa.
Si el paciente ingresa febril: protocolo de neutropenia febril.
Ecocardiograma doppler a pacientes con factores de riesgo cardiovascular o sospecha de cardiopatía.
Exámenes específicos según cada caso.
Evaluación odontológica
Estudio de marcadores virales (VHB, VHC, HIV, VDRL, HTVL I, chagas y toxoplasma)

6. BASES DE ESTRATIFICACIÓN Y GRUPOS DE RIESGO

Los pacientes de estratificarán de acuerdo al mielograma del día 15. Se dividirán en 2 grupos:

a) Grupo con Respuesta rápida (RR): médula M1 el día 15 de la inducción. Recibirán consolidación,
mantención interina I, Intensificación tardía I y mantención.
b) Grupo con Respuesta lenta (RL): médula M2‐M3 el día 15 de la inducción. Recibirán consolidación,
mantención interina I, Intensificación tardía I, mantención interina II, Intensificación tardía II y
mantención.

7. PLAN DE TRATAMIENTO

Todo paciente debe ser hospitalizado en una Unidad de Aislamiento para pacientes inmunosuprimidos
oncológicos, de un centro hospitalario acreditado para el tratamiento de leucemias agudas por PANDA.
Para la quimioterapia el 100 % de los pacientes se hospitaliza.
Catéter subcutáneo de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo: Evaluar su instalación al finalizar la
inducción, con el paciente afebril, plaquetas >100.000 xmm3 y RAN > 500 x mm3.

I. El tratamiento consistirá en :
Inducción. Todos.
Consolidación. Todos. Según resultado de mielograma día 15 se clasificarán en:
o Respuesta rápida (RR) o
o Respuesta lenta (RL)
Protocolo MI I, para ambos grupos de respuesta.
Intensificación tardía I, para ambos grupos de respuesta.
Protocolo MI II: solo para RL.
Intensificación tardía II, solo para RL.
Mantención. Todos.
Radioterapia terapéutica para pacientes SNC3 y Radioterapia testicular para pacientes con
compromiso testicular.


Plan de tratamiento

Inducción
MO día 15

Respondedor Respondedor lento
rápido (RR) (RL)
M1 día 15 M2 ó M3 día 15

M1 día 29 M3 día 29

Consolidación Consolidación

Sale de
Protocolo MI I Protocolo MI I protocolo

Intensificación tardía I Intensificación tardía I

Mantención
Protocolo MI II

Intensificación tardía II

Mantención

7. 1. INDUCCIÓN (DÍA 1 AL 29)

Todos los pacientes reciben la misma inducción.
El mielograma del día 15 separará los pacientes con respuesta rápida o lenta.
Los pacientes con recuento de leucocitos > 50.000 xmm3 pueden recibir prednisona 40 mg/m2 día por 2‐3 días,
previo al inicio de la inducción.
Si reciben más de 48 hrs sin caída de los leucocitos se asignarán a la rama de respondedores lentos.

2
Hidratación diaria día 1 al 8 con 2400‐ 3000 ml/m /día, para tener una diuresis > 100 ml/m2/hora, hasta
que los blastos periféricos se hayan reducido < 1000 blastos en sangre periférica. Control hemograma, ELP,
creatinina, uricemia, transaminasas, fósforo y calcio diario.
Alcalinizar la orina con bicarbonato de sodio, 20‐40 mEq/l ev, con producto calcio‐fosforo < 40, para
mantener pH urinario entre 6.5 y 7.5.
Iniciar allopurinol 300 mg/M2/día dividido en 3 dosis y continuar hasta que los blastos periféricos se hayan
reducido.


INDUCCIÓN
(para todos los pacientes con criterios de inclusión y ausencia de criterios de exclusión)

Día de
Orden de
medicamento Dosis administració Vía Observaciones
administración
n
* Ex. LCR para citología y
químico en cada dosis de
Metotrexato 15 mg
Día 8 QT intratecal, si existe
0 Citarabina 50 mg IT
y 29 compromiso SNC ver
Betametasona 4 mg
apéndice Nº1. SNC 3 QT IT
adicional día 15 y 22.
10
75% de la dosis a las 8:00
1 Dexametasona mg/m2/día 1al 14 VO
y 25% a las 17:00

1,5 S.F. 50 ml 10’
2
mg/m /día VESICANTE
3 Vincristina 1, 8,15,22 EV
(dosis máx 2 Administrar a
mg) temperatura ambiente.
G 5 % o S.F.
25 250 ml en 60’
4 Daunorrubicina 2 1, 8,15,22 EV
mg/m /día Proteger de la luz.
VESICANTE
6000U/m2
L‐asparaginasa ** 15, 17, 19, 22,
SG 5% o S.F.250 ml ó
5 24, 26 y 29 IM
2 IM estricto Rotar sitio.

*Después de la administración de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decúbito lateral, prono, supino y
Trendelemburg.

Mielograma día 15 a todos los pacientes.

Mielograma día 15, permite dividir los pacientes en 2 grupos de riesgo, según la presencia de < 5% o > 5 %
blastos. En caso de duda de su interpretación, se sugiere enviar frotis y muestra de médula ósea con EDTA al
Laboratorio de Citometría de flujo del Hospital del Salvador, para apoyar ela evaluación, ya sea con morfología o
citometría en casos dudosos.
En caso de <5% blastos, se incluirá en grupo de respuesta rápida y continuará al terminar la inducción, con el
plan de RR. Si hay >5% blastos, se incluirá en el grupo de respuesta lenta, y continuará al terminar la inducción,
con el plan de RL

Blastos día 15 Grupo de riesgo Plan QT
Consolidación

Protocolo MI I
M1<5%
Respuesta rápida Intensificación tardía I

Mantención
Consolidación I
Protocolo MI I

Intensificación tardía I
M2 >5%
Repuesta lenta Protocolo MI II

Intensificación tardía II
Mantención

**Uso de Asparraginasa:
Debe ser administrada 12 horas después de la vincristina, para dar tiempo a la metabolización hepática de esta.
Efectuar prueba de sensibilidad antes de cada administración de asparraginasa.
(no existe consenso al respecto)

Preparación de test de sensibilidad:
‐ Debe ser preparada en forma centralizada.
‐ Dosis de prueba de 10 U de Asparraginasa, 0,1 ml, en jeringa de insulina vía intradérmica
‐ Mantener al paciente en observación durante 60 minutos.
‐ Si aparece una pápula mayor o igual a 10 mm, el test se considera positivo. En este caso se contraindica el uso
de la Asparraginasa.
‐ Un test negativo no descarta la posibilidad de una reacción alérgica por lo que se debe observar al paciente por
4 horas después de cada administración de Asparraginasa.

Una vez iniciado su uso se debe monitorizar semanalmente al paciente con PT, TTPK, fibrinógeno, glicemia,
trigliceridemia, amilasemia y lipasemia. En caso de alteración, control bisemanal clínico y con laboratorio.
Se recomienda suspender su uso en:
- pancreatitis aguda severa
- reacción alérgica de cualquier tipo (cambiar a PEG Asparraginasa)
- cetoacidosis diabética
- hipertrigliceridemia >1.000.
- trombosis o hemorragia secundaria a asparraginasa

No suspender su uso en:
- diabetes mellitus: control con insulina cristalina y/o NPH hasta que ésta desaparece.

Todo paciente en tratamiento con dexametasona se controlará con hemoglucotest cada 8 horas, con refuerzos
de insulina cristalina para mantener glicemias menores o iguales a 100 mg/dl.

Mielograma día 29
Evaluación de la respuesta.
Remisión completa: médula M1 (< 5% de blastos)
Fracaso de la inducción: médula M3 presencia de > 25% de blastos en médula ósea el día 29 de la inducción.
Este paciente queda fuera de protocolo debiendo pasar a tratamiento paliativo.
Respuesta parcial: médula M2 presencia de > 5% y < 25% de blastos.
En los pacientes con M2 al día 29 de la inducción se realizarán dos semanas más de inducción y luego
continuará con esquema de RL

7.2. REINDUCCIÓN
(en pacientes con médula M2 en día 29)

Orden de
Día de
administraci medicamento Dosis Vía Observaciones
administración
ón
10 75% de la dosis a las 8:00 y
1 Dexametasona 2 1 al 7 VO
mg/m /día 25% a las 17:00
1,5 S.F. 50 ml 10’
2
3 Vincristina 1 y 8 EV
(dosis máx Administrar a temperatura
2 mg) ambiente.
G 5 % o S.F.
25 250 ml en 60’
4 Daunorrubicina 2 1 EV
mg/m /día Proteger de la luz.
VESICANTE
6000u/m2
L‐asparaginasa SG 5% o S.F.250 ml ó
5 U 1, 3 y 5 IM
** 2 IM estricto Rotar sitio.

Evaluación de la respuesta día 43 (solo para pacientes con M2 al día 29)

Repetir mielograma terminada las dos semanas adicionales de inducción
M1 continuar con protocolo de tratamiento RL.
M2 ó M3 sale de protocolo: fracaso de la inducción.

Profilaxis de pneumocistis Jeruveccii
Cotrimoxazol forte 1 comp 3 veces por semana (Lunes, Miércoles, Viernes), desde día 22 hasta terminar la
mantención.

7.3. CONSOLIDACIÓN

Se inicia después que el paciente ha recuperado la neutropenia, una semana después de terminada la
inducción, en el día 36.
Requisitos para iniciarla.
- Buen estado general (PS/IK > 80%)
- Ausencia de infección severa
- Hemograma con al menos:
Leucocitos > 2.000 x mm3l
RAN >750 x mm3
Plaquetas > 75.000 x mm3

Consolidación para todos los pacientes
Los pacientes con compromiso testicular al diagnóstico deberán recibir radioterapia testicular con 2400cgray en
12 sesiones de 200cg. La radioterapia debe completarse antes del final de esta fase.

Secuencia Medicamentos Dosis Día(s) Vía Observaciones
* Ex. LCR para citología y

Metotrexato 15 mg
1 ,8,15*,22* químico en cada dosis de QT
0 Citarabina 50 mg IT
intratecal. *Nº1OMITIR DIA
Betametasona 4 mg
15 Y 22 EN SNC3
1‐14 y 29‐42 A las 19 :00
2 6‐Mercaptopurina 60 mg/m2/día VO
(420 mg /m2/semanales)
1000 En SF o SG 5% 500 ml, en 30
3 Ciclofosfamida** 1 y 29 EV
mg/m2/día min.
1‐4
75g/m2/día
8‐11 En SG 5 %
4 Citarabina * por 4 días EV
29‐32 500 ml, 60 mín.
cada vez
36‐39
1,5 S.F. 50 ml 10’
5 mg/m2/día 15,22,43 y VESICANTE
Vincristina EV
(dosis máx 2 50 Administrar a temperatura
mg) ambiente.
L‐asparaginasa 15 ,17,19y EV ó SG 5% o S.F.250 ml ó
6 6000U/M2
(PEG) 43,45,47 IM 2 IM estricto Rotar sitio.

*Uso de Citarabina en bolos diarios:

Si cumpliéndose estos requisitos el RAN es menor de 750 x mm3 debe usarse
Factor estimulante de colonias 300 mcg SC (G‐CSF) hasta lograr RAN > de 1000 x mm3.
Se recomienda no interrumpir el block de AraC de 4 días, una vez iniciado. Si es necesario suspender, debe
discontinuarse también la mercaptopurina, por período similar, completando la dosis acumulativa planificada de
1.680 mg/m2 (28 x 60 mg/m2) en forma posterior.

** Requisitos para iniciar 2ª dosis de Ciclofosfamida:
Leucocitos > 1.000 xmm3
RAN > 300 xmm3
Plaquetas > 50.000 xmm3
***Uso de Asparraginasa:

Debe ser preparada en forma centralizada.
Dosis de prueba de 10 U de Asparraginasa, 0,1 ml, en jeringa de insulina vía intradérmica

7.4. PROTOCOLO MANTENCIÓN INTERINA (I)

Se inicia 1 semana después de finalizada la consolidación. Día 57.
Requisitos: para iniciarlo
Leucocitos > 1500* x mm3
RAN > 750 x mm3
Plaquetas > 75.000* x mm3
Ausencia de infección
Estudio metabólico y función renal compatibles.
MANTENCIÓN INTERINA I, para todos los pacientes

Orden
Día de
administració Medicamento Dosis Observaciones
administración Vía
n
Metotrexato 15 mg * Ex. LCR para citología
1 Citarabina 50 mg 1 y 29 Intratecal y químico en cada dosis
Betametasona 4 mg de QT intratecal.
En SF 1000 ml, 100 cc en
Metotrexato**
2 2000 mg/m2 1, 15, 29, 43 EV 30’ y luego en 23:30 hrs

Proteger de la LUZ.
A las 19:00, 1 hora antes
3 Mercaptopurina 25 mg/m2/día 1 al 56 VO ó 2 hrs después de las
comidas175mg/m2/sem
Según **** SG 5 % 100 ml, en 60
Según esquema
4 Leucovorina *** esquema EV o VO min,
adjunto
adjunto
1,5 S.F. 50 ml 10’
2
5 Vincristina 1,15,29,43 EV
(dosis máx 2 Administrar a
mg) temperatura ambiente.

*Después de la administración de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decúbito lateral, prono,
supino y Trendelemburg.

*Hidratación previa:
Solución Glucosalina isotónica 3000 cc/24 hrs + 30‐40 mEq Bicarbonato de Sodio x litro más 1gr Cloruro de
Potasio/lt. Iniciarla 12 horas antes de la infusión de MTX y mantenerla hasta 48 hrs de terminada la infusión.
Suspender el cotrimoxazol oral y antiinflamatorios no esferoidales el día de la infusión de MTX y hasta 3 días
después del inicio de la infusión.

**Asegurar pH urinario mayor o igual a 7.5 antes de iniciar el MTX.
*** La dosis de Leucovorina se debe calcular de acuerdo al clearance de creatinina:
Clearance calculado = 140 – edad x peso x 0,8 si es mujer
creatininemia x 72
Leucovorina según clearance;
> de 100 ml/min: 15 mg/m² a las 42, 48, 54 hrs de iniciado MTX
70 a 100 ml/min: 15 mg/m² a las 42, 48, 54, 60 hrs de iniciado MTX
< de 70 ml/min : 30 mg/m² a las 42 hrs de iniciado el MTX y 15 mg/m² a las 48, 54, 60 hr

Modificación dosis Mepcaptopurina
a) RAN 500 y 750/uL y plaquetas 50.000 y 75.000/uL,

7.5. INTENSIFICACIÓN TARDIA I

Se inicia 1 semana después de terminado el Protocolo MI (día 63)
Requisitos:
- < 5% de blastos en mielograma
3
- leucocitos > 2500 xmm
3
- RAN > 750 xmm
3
- plaquetas > 75.000 xmm
- ausencia de infección

INTENSIFICACIÓN TARDÍA I

Orden Días de
Medicamentos Dosis Vía Observaciones
administración administración
* Ex. LCR para
Metotrexato 15 mg
citología y químico en
0 Citarabina 50 mg 1,29,36 IT
cada dosis de QT
Betametasona 4 mg
intratecal.

75% de la dosis a las
Dexametasona 1 al 7
1 10 mg/m2 VO 8:00 y 25% de la dosis a
15 al 21
las 17:00.
S.F.50 ml en 20’.Lavar
1,5
la vía con suero.
Vincristina mg/m2/día
4 1,8,15,43,50 EV VESICANTE
(dosis máx
Administrar a
2 mg)
temperatura ambiente.
SG 5% ó S.F.250 ml en
25 30’.
5 Doxorrubicina* 2 1,8 y 15 EV
mg/m /día Protección de la luz
VESICANTE
6.000 S.F ó SG 5% 250 ml
L‐asparaginasa
6 U/m2 4,6,8,43,45 y 47 IM Ó IM estricto

Rotar sitio de punción
1000 En SF o SG 5% 500 ml,
7 Ciclofosfamida 2 29 EV
mg/m /día en 60 min.
2
75g/m /dí
a por 4 29 al 32 En SG 5 %
8 Citarabina *** EV
días cada 36 al 39 500 ml, 60 mín.
vez
Tomar a las 19 PM con
60
estómago vacío y sin
9 Tioguanina mg/m2/día 29 al 42 VO
leche.

420mg/m2/semanal

Si RAN < 500 x mm3 iniciar factor estimulante de colonias, 300 mcg/día SC hasta lograr RAN > 1000 x mm3.
*Si leucocitos < 500 ó RAN < 200 postergar dosis de Vincristina y Doxorrubicina
** Uso de Asparraginasa:
Debe ser administrada 12 horas después de la vincristina, para dar tiempo a la metabolización hepática de la
vincristina.
En esta etapa hay mayor riesgo de reacción alérgica por sensibilidad debido a su uso previo. Por lo
tanto, efectuar prueba de sensibilidad antes de cada administración de asparraginasa.

Debe ser preparada por farmacia a nivel central
Dosis de prueba de 10 U de Asparraginasa, 0,1 ml en jeringa de insulina vía intradérmica.
Observar al paciente durante 30 minutos.
Si aparece una pápula mayor o igual a 10 mm, el test se considera positivo. En este caso se contraindica el
uso de la Asparraginasa.
Un test negativo no descarta la posibilidad de una reacción alérgica por lo que se debe observar al
paciente por 4 horas después de cada administración de Asparraginasa.

trigliceridemia, amilasemia y lipasemia. En caso de alteración control bisemanal clínico y de laboratorio.
- pancreatitis aguda
- reacción alérgica de cualquier tipo
No suspender su uso en :
***Uso de Citarabina en bolos diarios:
Requisitos para iniciarla: Leucocitos >500 xmm3 Plaquetas > 30.000 xmm3.
Si cumpliéndose estos requisitos RAN es menor de 500 x mm3 iniciar factor estimulante de colonias 300
mcg/día SC hasta RAN > 1000 x mm3.
Se recomienda no interrumpir el block de 4 días una vez iniciado. Si es necesario suspenderlo, debe
discontinuarse también la Tioguanina completando en forma posterior dosis total de 840 mg/m2.

*Después de la administración de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decúbito lateral, prono, supino y
Trendelemburg.

7.5. 1. PROTOCOLO MANTENCIÓN INTERINA II

Este protocolo se repite en los pacientes con respuesta lenta, iniciándose 2 semanas después de terminada la
intensificación tardía I.
• Si RAN <500 ó plaquetas< 50.000 suspender quimioterapia y repetir hemograma en 4 días.
• Si RAN > o = 500 y plaquetas > 0 = 50.000 repetir dosis de Metotrexato previa.
• Si persisten RAN <500 ó plaquetas< 50.000 dar vincristina y repetir hemograma en 7 días para
administrar metotrexato si los recuentos son adecuados.
• Si RAN entre 500‐ 750 y plaquetas entre 50.000 ‐ 75000 dar la misma dosis de metotrexato previa.

• Si RAN entre 500‐ 750 y plaquetas entre 50.000 ‐ 75000 dar la misma dosis de metotrexato previa.

Orden
Días de
administraci Medicamentos Dosis Vía Observaciones
administración
ón
Metotrexato 15 mg * Ex. LCR para citología y
0 Citarabina 50 mg 1 y 31 IT químico en cada dosis de QT
Betametasona 4 mg intratecal.
.F.50 ml en 20’.Lavar la vía con
1,5 mg/m2
Vincristina suero. VESICANTE
1 (dosis máx 2 1, 11, 21, 31 y 41 EV
Administrar a temperatura
mg)
ambiente.
2
100 mg/m
2 Metotrexato 1, 11, 21, 31 y 41 EV Escalar 50 mg/m2 por dosis

S.F ó SG 5% 250 ml
1, 3, 5, y 21, 23,
3 Asparraginasa 6.000 U/m2 IM Ó IM estricto
25
Rotar sitio de punción

7.5.2. INTENSIFICACIÓN TARDIA II

Este protocolo se repite en los pacientes con respuesta lenta, iniciándose 2 semanas después de
terminado protocolo MI II (mantención interina II) Durante esta fase se realiza radioterapia de cráneo con
1800cGray (180 cg en 10 sesiones diarias) para los pacientes con SNC3
Se suspenderán los 15 días de tioguanina y la QT IT del día 36 en los pacientes que reciban radioterapia
de cráneo (la radioterapia se inicia el día 29)

8. MANTENCIÓN (todos los pacientes)

Se inicia 2 semanas después de terminada la intensificación tardía. (I o II)
Duración de la mantención: 24 meses para las mujeres y 36 meses para los hombres.
Además del uso de mercaptopurina y metotrexato, se harán pulsos de Vincristina, dexametasona 5 días y QT
intratecal mensual, solo el 1º año de la mantención. Omitir el MTX oral, cuando coincida el día 1 con el MTX
intratecal.
Requisitos:
- Buenas condiciones generales PS/IK = sobre 90%
- Hemograma con al menos: leucocitos >1.000 xmm3
RAN > 750 xmm3
Plaquetas >75.000 xmm3
- Pruebas hepáticas normales
- Ausencia de infección
- Mielograma M1

Día de
Secuencia Medicamentos Dosis Vía Observaciones
Administración
A las 19 PM. Por 2 años en
2
1 Mercaptopurina* 75mg/m /día Todos los días VO mujeres y por 3 años en
hombres.
Después de mercaptopurina.
2
2 Methotrexato* 20 mg/m /día 1 día a la semana VO Por 2 años en mujeres y por 3
años en hombres.
S.F.50 ml en 20’.Lavar la vía con
2
1,5 mg/m /día suero. VESICANTE
3 Vincristina Mensual día 1 EV
(dosis máx 2 mg) Administrar a temperatura
ambiente.
Mensual 75% de la dosis a las 8:00 y 25%
4 Dexametasona 6 mg/m2 VO
días 1 al 5 de la dosis a las 17:00.
Metotrexato 15 mg Sólo los meses * Ex. LCR para citología y
5 Citarabina 50 mg 1, 3, 6 y 9 del 1º año IT químico en cada dosis de QT
Betametasona 4 mg de mantención. intratecal.


Control mensual con hemograma y pruebas hepáticas, mantener leucocitos entre 2000 – 3000 x mm3 y RAN
entre 1000 – 1500 x mm3 y ajustar dosis de acuerdo a la tabla siguiente:

Neutrófilos <500 x mm3 >500‐1.000 x mm3 1.000 ‐ 2000 x mm3 > 2000 x mm3
% Dosis de MP y suspender hasta mantener misma Aumentar 25%

reducir al 50%
MTX recuperación dosis dosis

Interrupción de tratamiento de mantención
- RAN <500 xmm3
- Infección
- Toxicidad hepática: se acepta aumento de transaminasas hasta 5 veces valor normal (VN). Suspender
MTX solo si: bilirrubina directa >2.0 mg/dl y/o transaminasas > 5 veces VN. Reempiece dosis completa, si
bilirrubina se normaliza y transaminasa es< 5 veces VN.
Excluir hepatitis infecciosa (A,B,C) si transaminasa persisten elevadas por más de 1 mes.
- Control pruebas hepáticas y hemograma mensual.

SEGUIMIENTO

Al finalizar el tratamiento de mantención
Primer control clínico con hemograma a los 30 días de terminado el tratamiento.
Durante el 1° año control cada un mes con hemograma.
Durante el 2º año control cada dos meses con hemograma.
Durante el 3º año control cada tres meses con hemograma.
Durante el 4º año control cada tres o seis meses con hemograma.
Durante el 5º año control cada seis o doce meses con hemograma.
Enfatizar consulta inmediata en caso necesario.

9. TRATAMIENTO DE SOPORTE

1. Transfusión de hemoderivados:
- Glóbulos rojos: para corregir anemia sintomática, severa o sangrado, Se recomienda transfundir con
hemoglobina menor o igual a 8 g/dl. Cuidado en situaciones de hiperleucocitosis, porque puede aumentar la
hiperviscosidad.
- Plaquetas: para corregir sangrados o trombocitopenia severa sin sangrado, frente a procedimientos invasivos.
< 10.000/l; siempre transfundir.
Entre 10.000 y 20.000 transfundir si hay petequias, infección, sangrado. Mantener reposo completo.
Entre 20.000 y 50.000 transfundir si hay sangrado activo o si debe realizarse procedimiento invasivo (cirugía,
punción biópsica, punción lumbar).
2. Profilaxis en hiperleucocitosis > 100.000/l
Hidratación: Suero glucosalino 3.000 cc/m2 en 24 horas + 30‐40 meq/lt bicarbonato sodio por litro
Allopurinol 300mg/m2/d c/8 horas oral (ajustar según función renal).
Uso de diuréticos si es necesario.
Evitar transfundir glóbulos rojos.
Iniciar tratamiento con Dexametasona o prednisona en forma inmediata, según Inducción.
Síndrome de lisis tumoral
Hidratación: Solución glucosalina 3.000 cc/m2 en 24 horas + 30‐40 meq/lt bicarbonato de sodio por
litro.
Mantener pH urinario entre 7,5 y 8
Furosemida ev, si diuresis < 1000 cc en 8 horas
Allopurinol 300 mg/m2/d cada 8 horas oral.
Si ya se ha producido, intentar aporte de Volúmen y diuréticos en la forma descrita, y planificar
hemodiálisis aguda.

Compromiso de SNC
LCR > 5 células, con blastos demostrados en el citológico.
Parálisis de pares craneanos, con mayor frecuencia: III, V y VII periférico.
Los pacientes deben recibir QT intratecal con MTX, Ara C y Dexametasona, cada 3 días, hasta negativización del LCR
y luego, 2 dosis más.
Radioterapia con 1800 cgray en 10 sesiones de 180 cg durante la segunda intensificación tardía. (a partir del día 29)
Coagulopatía por L – asparraginasa
Imposible la profilaxis, por lo que se debe hacer vigilancia estricta. Ante la sospecha, estudio de coagulación
completo y uso de plasma fresco o factores deficitarios.
Toxicidad hepática y pancreatitis por L‐ asparraginasa
Control semanal de función hepática y enzimas pancreáticas.
Si se detecta elevación de enzimas y deterioro progresivo se deberá suspender la dosis siguiente de L‐
asparraginasa y evaluar para próximas dosis hasta normalización o tendencia a valores cercanos al basal
Si se produce una pancreatitis, tratar como cualquier pancreatitis aguda.
Cuidado de mucosas
Educación permanente
Aseo bucal cuidadoso con colutorios de bicarbonato de sodio o antisépticos orales, mas solución fisiológica
cada 6 horas y después de cada alimentación, y muy en especial al despertar y antes de dormir.
Cepillado dental suave. Aseo prolijo de prótesis y encías.
Antes de tomar los medicamentos orales, beber al menos medio vaso de líquidos, luego tomarlos con líquidos
abundantes.
Profilaxis de íleo intestinal, Evitar estreñimiento
Informar y educar al respecto
Debe mantenerse el tránsito intestinal diario para evitar la proliferación de agentes bacterianos. Aumentar el
consumo de líquidos cocidos orales diarios. Usar medicamentos orales para estimular el peristaltismo
(metoclopramida) y evacuantes suaves del tipo mucílagos o jaleas.
Utilizar vaselina líquida en casos estrictamente necesarios y evitar laxantes.
Los enemas están formalmente contraindicados.
Profilaxis infección por Neumocystiis jeruveccii.
Todos los pacientes deben recibir trimetroprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol forte) 1 comprimido, tres veces a
la semana (lunes, miércoles y viernes) desde el día 21 hasta 1 año después de terminado el tratamiento de
mantención.
Tratamiento de las infecciones
Indispensable mantención de aislamiento protector. Personal de enfermería capacitado.
Fiebre y neutropenia.
Pacientes con RAN <500/uL y temperatura 38.5ºC ó 38ºC, dos veces separada por 1 hora, debe iniciar
tratamiento antibiótico empírico, después de la toma de cultivos. Si la fiebre y neutropenia persiste, iniciar
tratamiento antimicótico después del 5º día.
Detalles del tratamiento, en capítulo de neutropenia febril.
Uso de factores estimulantes de colonia.
No está indicado de rutina.

Soporte general
Nausea y vómitos:
Cada dosis de Daunorrubicina o Doxorrubicina debe ir precedida de Ondansentrón 8 mg EV. En caso de
persistencia de nauseas y vómitos administrar c/ 8 horas.
Mientras el paciente reciba dexametasona debe hacerse protección gástrica con Ranitidina 300 mg día VO, y
realizar hemoglucotest c/ 6 horas con refuerzo de insulina cristalina en caso necesario para mantener glicemia
menor de 100mg/dl
Nutrición:
Mantener buen estado nutricional. Considerar nutrición enteral o parenteral cuando existe una pérdida de
peso > 10% .
Acceso venoso:
Colocar acceso venoso central transitorio, según condiciones del paciente en la inducción, considerando los
riesgos y beneficios y colocar un catéter venoso central subcutáneo, una vez lograda la remisión completa y
cuando las condiciones lo permitan.

Quimioterapia intratecal:
Los pacientes deben permanecer por lo menos 30 minutos en posición horizontal después de la administración
para aumentar la difusión de la droga hacia cefálico y mantener reposo en cama sin cabecera por lo menos 2
horas posterior al procedimiento.

10. EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA

Mielograma día 15. Debe tener menos de 5% de blastos para considerar respuesta rápida, aunque la muestra sea
aplásica.
Remisión completa. Mielograma con <5% blastos día 29 de la inducción. En sangre periférica debe tener RAN > 1000
mm3 y plaquetas >80.000 xmm3.

CRITERIOS DE EVALUACIÓN
Definiciones.
Muerte precoz.
Remisión completa
Recaída
Compromiso SNC
Compromiso testicular

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS

Debe enviarse solicitud con resumen clínico completo a la Subcomisión de trasplante del H.del Salvador, al correo :
Dra. Barbara Puga [barbarapuga@gmail.com]
Ver protocolo respectivo.

DEFINICIONES ESTADÍSTICAS

Tasa de remisión completa, proporción de pacientes que alcanzan la RC.
Sobrevida libre de eventos (SLE) en los pacientes que logran remisión completa, desde la fecha del diagnóstico hasta la
recaída o muerte por cualquier causa, relacionada o no a leucemia.
Sobrevida libre de enfermedad, desde la fecha de remisión, hasta la recaída o muerte por leucemia.
Sobrevida global (SG) desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa.

CITOSTÁTICOS

CITARABINA
Inhibidor de la DNA polimerasa. Actúa sobre células que están en la fase S del ciclo celular y en algunas
condiciones bloquea la progresión desde la fase G1 a la fase S.
Toxicidad:
Inmediata (1‐2 días post administración): nausea, vómitos, anorexia, Ara –c síndrome (fiebre, mialgias, dolor
óseo, dolor toráxico, rash, conjuntivitis), flu‐lyke síntomas con rash y fiebre.
Mediata (2‐3 semanas post administración): mielosupresión, estomatitis, alopecia, diarrea , hipokalemia,
hopocalcemia, hiperuricemia, hepatotoxicidad, retención urinaria, disfunción renal, dolor y eritema en palmas y
plantas .
Tardia: rabdomiolisis , IRA no oligúrica.
Toxicidad fetal, teratogenesis.

CICLOFOSFAMIDA
Agente alquilante, relacionada con mostaza nitrogenada. Es inactiva hasta que es metabolizada por el hígado
donde se transforma en componentes activos, produciendo quiebres en el DNA. 70 % es excretada por la orina
en forma inactiva y un 25% como droga no alterada.
Toxicidad
Inmediata: anorexia, nausea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, visión borrosa, rash arritmia cuando se
administra muy rápido, SIADH.
Mediata: leucopenia, alopecia, inmunosupresión, cistitis hemorrágica, cardiotoxicidad, hiperpigmentación,
cambios ungüeales,
tardía: disfunción gonadal (oligospermia, amenorrea) neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, tumores
secundarios, toxicidad fetal y teratogenesis.

DAUNORRUBICINA Y DOXORRUBICINA
La daunorrubicina es un antibiótico antraciclínico aislado de cultivos de streptomices. Se diferencia de la
doxorrubicina por el grupo de la cadena terminal donde la daunorrubicina contiene un grupo metilo en vez de
un grupo alcohol. Ejerce su acción inhibiendo la DNA y RNA polimerasa, además se une a la membrana celular
afectando la actividad celular. Un 25% de la dosis es eliminada en forma activa por vía urinaria y un 40% por vía
biliar.
Toxicidad
Inmediata: nauseas, vómitos, color rojo de la orina, hiperuricemia, diarrea, dolor abdominal ulceración local en
caso de extravasación, arritmias.
Mediata: mielosupresión, alopecia, mucositis, hepatotoxicidad, miocarditis, pericarditis, conjuntivitis.
tardía: miocardiopatía con dosis mayores a 450 mg / m2, 400mg/m2 con radioterapia mediastínica.
Toxicidad fetal y teratogenesis.

DEXAMETASONA
Glucocorticoide sintético con efectos mineralocorticoides. Tiene amplia gama de efectos a nivel de distintos
tejidos. Se une a receptores de cortisol presente en los linfocitos, receptores que se encuentran aumentados en
los linfoblastos.
Disminuye la unión de inmunoglobulina a receptores en la superficie celular e inhibe la síntesis o la liberación
de interleukinas derivando en una disminución de la blastogenesis mediada por linfocitos T y reduce la
expansión de la respuesta inmune primaria. A nivel celular inhibe la síntesis de DNA a través de la inhibición de
la fosforilación de la glucosa retardando la mitosis e inhibiendo la síntesis de proteínas.
Toxicidad
Inmediata: insomnio, hiperfagia, gastritis, hiperuricemia.
Mediata: inmunosupresión, cambios de personalidad, insuficiencia suprarrenal, acne, hiperglicemia, eritema
facial, infecciones, edema, pancreatitis, hipertensión, vértigo, glaucoma agudo, sicosis.
tardía: Sd de Cushing, estrías en la piel, dolor muscular, osteopenia, fracturas espontáneas, retardo del
crecimiento, hemorragia digestiva, ulcera péptica, seudotumor cerebri, necrosis aséptica de cabeza femoral y
húmero, cataratas, toxicidad fetal y teratogenesis.

6‐MERCAPTOPURINA
Es un análogo de los ácidos nucleicos. Actúa específicamente en la fase S del ciclo celular interfiriendo en la
síntesis de purinas. Es metabolizado por la xantina oxidasa en el hígado y transformado en un metabolito
inactivo. Esta metilación es muy variable entre los distintos pacientes ya que existen aquellos con déficit o
carencia de la enzima metiladora, en los cuales puede producirse toxicidad por falta de inactivación de la droga.
Toxicidad
Inmediata: anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, urticaria, aumento de transaminasas.
Mediata: mielosupresión, mucositis, pancreatitis, hiperpigmentacion.
tardía: fibrosis hepática, hiperbilirrubinemia, fibrosis pulmonar, canceres secundarios, toxicidad fetal y
teratogenesis.

METOTREXATO
Un análogo de los folatos que inhibe la enzima tetrahidrofolato reductasa alterando la síntesis de DNA, RNA y
proteínas.
Toxicidad
Inmediata: nausea, vómitos, anorexia, malestar general, visión borrosa, reacciones alérgicas, eritema y calofríos,
cefalea, meningismo, ataxia, convulsiones
Mediata: elevación de transaminasas, diarrea, mielosupresión, estomatitis, fotosensibilidad, alopecia, foliculitis
neurotoxicidad, afasia, disminución de los reflejos.
tardía: daño pulmonar y hepático, hiperpigmentacion, leucoencefalopatia, paresia, pericarditis, derrame
pericárdico, deterioro progresivo del SNC, toxicidad fetal y teratogenesis.

L‐ASPARRAGINASA
Enzima que hidroliza aminoácidos asparragina que son esenciales para los linfoblastos. Inhibe la síntesis de
proteínas a través de la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos, bloquea la progresión del ciclo celular G1 e
inhibe la proliferación celular estimulando la apoptosis.
Toxicidad
Inmediata: reacciones alérgicas locales, anafilaxia, nauseas, vómitos, somnolencia, cefalea, letargia,
convulsiones, hiperuricenmia, azotemia.
Mediata: hipoalbuminemia, disminución de la síntesis de factores de la coagulación, hiperglicemia, pancreatitis,
alteración de las pruebas hepáticas, convulsiones, hemorragias, accidente vascular isquemico, trombosis,
mielosupresión, depresión, confusión, alucinaciones y cambios en el EEG.

TIOGUANINA
Es un análogo de las purinas del acido nucleico guanina. Inhibe la síntesis de purinas de novo y las reacciones de
interconversión de las purinas. Interfiere en la replicación del DNA.
Toxicidad
Inmediata: anorexia, náuseas, vómitos, urticaria, rash, hiperuricemia,
Mediata: mielosupresión, toxicidad hepática con elevación de las transaminasas, ataxia, mucositis.
tardía: fibrosis hepática, enfermedad veno‐oclusiva, hiperbilirrubinemia, toxicidad fetal y teratogenesis.

VINCRISTINA
Alcaloide derivado de la vinca. Se une a la tubulina de los microtúbulos inhibiendo la metafase. Se excreta por la
bilis y heces.
Toxicidad
Inmediata: dolor tipo cólico vesicular, cefalea, ulceración local en caso de extravasación, disnea ,
broncoespasmo.
Mediata: alopecia, constipación, dolor abdominal, mielosupresión leve, íleo paralítico, ptosis, diplopia, parálisis
de cuerdas vocales, SIADH , convulsiones.
tardía: perdida de los reflejos tendíneos, parestesias periféricas, alteraciones en la marcha, del tracto urinario,
hipotensión postural, compromiso del 8º par con nistagmus, vértigo, perdida de la audición , toxicidad fetal y
teratogenesis.

Modificación de dosis por toxicidad
Metotrexato oral, Mepcaptopurina y tioguanina
En los esquemas de consolidación, protocolo M e intensificación tardía:
a) RAN > 750/ul y <1.000/uL y/o plaquetas >75.000/uL y <100.00/uL: no modificar dosis, pero control
hemograma en 1 semana. Si se mantiene, continuar 100% dosis y control cada 2‐4 semanas.
b) RAN >500/uL y 750/uL y plaquetas >50.000 y <75.000/uL: reducir la dosis al 50% de la original, hasta RAN
>1.000/uLy plaquetas >100.000/uL. Aumentar la dosis cada 2 semanas, al 75% y luego a dosis completa, y
mantener RAN >1.000/uL y plaquetas >100.000/uL.
c) RAN <500/uL y/o plaquetas <50.000/uL,: suspender la droga hasta RAN >1.000/uL y plaquetas
>100.000/uL. Reiniciar MP y/o MTX al 50% dosis original, aumentar al 75% y luego al 100% cada 2
semanas.

Corticoides. Hiperglicemia: no reducir dosis, usar insulina.

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75
76
77

78
Flujograma de decisiones en leucemia linfoblástica aguda
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

t(9 ;22) negativo menor de 30 años
Alto riesgo ( >50.000 leucocitos, Riesgo estándar

RC >4 semanas, fenotipo pro B, t(4 ;11),
t(8 ;14),
enfermedad extraMEDULAR al diagnóstico)
Si menor de 40 años, solicitar HLA A, B,
DR paciente y hermanos
Quimioterapia según
protocolo PANDA
Si Donante familiar idéntico 6/6,

Presentar en Comité de trasplante
Recaída tardía >30 meses del

diagnóstico o recaída en mayor
de 40 años
Recaída precoz 18-30 meses del
diagnóstico.
Si es aprobado, Si menor de 40 años,
Trasplante alogénico solicitar HLA A, B, DR paciente y
en 1ª RC hermanos
Quimioterapia rescate
PANDA
Quimioterapia rescate PANDA

realizar mielograma antes de
Observación cada ciclo de quimioterapia
Recaída, tratamiento Si alcanza RC 2ª y tiene hermano

paliativo idéntico 6/6
y es < de 30 años
Presentar en Comité de
trasplante inmediatamente
alcanzada la RC
Si es aprobado,
Trasplante alogénico
en 2ª RC
79
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
ADULTOS ENTRE 30 Y 60 AÑOS 2008

Encargada del Protocolo
Hematóloga
Hospital H. del Salvador
SubComisión Leucemias Agudas
Dra. Carolina Guerra, Dra. Vivianne Lois, Dra. Bárbara Puga, Dr. Hernán Rojas; Dra. M.Elena Cabrera, Dra.Karina Peña, Dra.Marisol
Undurraga, QF. Alejandra Barahona, Enf. M.Lea Derio
EPIDEMIOLOGÍA

C
onstituye 10% de todas las neoplasias hematológicas. En adultos la leucemia linfoblástica aguda constituye el 20%
de las leucemias agudas. Incidencia Mundial de todas las leucemias del adulto, tasa Bruta 12,4 por 100 mil
habitantes. Mortalidad Mundial de todas las leucemias del adulto, Tasa Bruta 9,5 por 100 mil habitantes.
Mortalidad Chile de todas las leucemias del adulto, tasa Bruta 3,7 por 100 mil habitantes (N° absoluto 581 personas). La
sobrevida es de 35%‐40% a 3 años. Edad media, alrededor de 34 años. La etiopatogenia se desconoce.

OBJETIVO


NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO
ó SECUNDARIO



HEMATOLOGO - INTERNISTA


Estudio de las leucemias CENTRO PANDA

CRITERIOS DE INGRESO AL PROTOCOLO
Certificación diagnóstica con hemograma, mielograma e inmunofenotipo por citometría de flujo.
Pacientes < 60 años.

Paciente > 60 años
LLA‐ B madura (tratamiento según protocolo de linfoma de células pequeñas no hendida o Burkitt).
80
Concomitancia con patología que contraindique quimioterapia intensiva: insuficiencia renal crónica, cirrosis
hepática, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección < 50%, limitación crónica del flujo aéreo con insuficiencia
respiratoria, VIH (+).

SITUACIONES QUE DEBEN SER DISCUTIDAS CASO A CASO CON COMITÉ DE ÉTICA
Personas mayores de 60 años, con PS/IK = 90 – 100%
Concomitancia con otra neoplasia.
Paciente testigo de Jehová debe ser evaluado además por Jefatura de Servicio y Abogado del centro, para definir
conducta terapéutica de acuerdo con paciente y familia.
Embarazo.

ESTUDIO INICIAL (sólo en centros PANDA)
Cariograma ( estudio citogenético).
Estudio de hemostasis: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina (TTPK), fibrinógeno.
Perfil bioquímico con estudio de función renal y hepática.
Radiografía de tórax AP y lateral.
Si el paciente ingresa febril: protocolo de neutropenia febril.
Ecocardiograma doppler a todo paciente > 50 años o con factores de riesgo cardiovascular o sospecha de
cardiopatía.
Exámenes específicos según cada caso.
Estudio de marcadores virales (VHB, VHC, HIV, VDRL, HTVL I, chagas y toxoplasma)

TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado en una Unidad de Aislamiento para pacientes inmunosuprimidos oncológicos,
de un centro hospitalario acreditado para el tratamiento de leucemias agudas por PANDA.
Catéter subcutáneo de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo: Evaluar su instalación a partir de la fase 2 del
protocolo I, con el paciente afebril, plaquetas >100.000 xmm3 y RAN > 500 x mm3.

Criterios de riesgo de infiltración de SNC:
. LDH elevada >600U/L (>3 veces el valor normal)
. Recuento de leucocitos inicial >30.000 xmm3.
. RC después de 4 semanas
. LLA‐ph+
. LLA estirpe T.

81
PROTOCOLO I
Fase 1

Día de Vía y tiempo
Orden de
Medicamento Dosis administració Vía Administración
administración
n Observaciones
2
10 mg/m /día 1 al 7 75% de la dosis a las 8:00 y 25% a las
1 Dexametasona VO
13 al 16 17:00
Bloqueadores de los
2 receptores H2 de la 300 mg/ día Día 1 al 20 VO VO 1 al 20 día
histamina
bloqueadores de los 8 mg más 1 amp.
30’ antes y 12 hrs después de la
3 receptores 5 ‐ de betametasona 8,15,22,29 EV
administración de Daunorrubicina
hidroxitriptamine (5‐HT3) 4 mg
2
1,4 mg/m /día S.F. 50 ml 10’ VESICANTE
(dosis máx 2 mg) Administrar a temperatura ambiente.
G 5 % o S.F. 250 ml en 60’
4 Daunorrubicina 45 mg/m2/día 8,15,22,29 EV
Proteger de la luz. VESICANTE
15, 17, 19, 22, IV , SG 5% o S.F.250 ml infusión 60 min
5 Asparaginasa * 10.000 UI EV ó IM
24, 26, 29 ó IM, 2,5 ml estricto Rotar sitio.

*Uso de Asparraginasa:
Debe ser preparada en forma centralizada.
Dosis de prueba de 10 U de Asparraginasa, 0,1 ml, en jeringa de insulina vía intradérmica
Si aparece una pápula mayor o igual a 10 mm, el test se considera positivo. En este caso se contraindica el uso
de la Asparraginasa.
Un test negativo no descarta la posibilidad de una reacción alérgica por lo que se debe observar al paciente
por 4 horas después de cada administración de Asparraginasa.
trigliceridemia, amilasemia y lipasemia. En caso de alteración, control bisemanal clínico y con laboratorio.
- pancreatitis aguda severa
- reacción alérgica de cualquier tipo (cambiar a PEG Asparraginasa)


Suero/
Día(s) Volúmen
Observaciones
1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 8,22,43,57 No exceder IT, no mezclar
2 Betametasona 4 mg 8,22,43,57 6 cc total IT, no mezclar
3 Citarabina solución intratecal 50 mg 8,22,43,57 de S.F. IT, no mezclar

*Recolectar 20 gotas LCR para citología y químico en cada dosis de quimioterapia intratecal.
*Después de la administración de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decúbito lateral, prono, supino y Trendelemburg.

Mielogramas: días 1 y 37
Evaluación de respuesta inicial para categoría de riesgo.
82
Buen respondedor: menos de 1000 x mm3 blastos en sangre periférica en el día 8 de iniciado el protocolo
(Dexametasona).

Remisión completa: menos de 5% de blastos en médula ósea en el día 30 de iniciado el protocolo con Dexametasona.

Profilaxis de pneumocistis Jeruveccii
Cotrimoxazol forte 1 comprimido 3 veces por semana (Lunes, Miércoles, Viernes), desde día 21 hasta terminar la
mantención.

PROTOCOLO I
Fase 2; se inicia una semana después de terminada la fase 1.

Requisitos para iniciarla.
- Buen estado general (PS/IK > 80%)
- Ausencia de infección severa
- Hemograma con al menos:
3
Leucocitos > 2.000 x mm
3
RAN >500 x mm
3
Plaquetas > 50.000 x mm

Suero/ Volúmen Vía y tiempo administración
Secuencia Medicamentos Dosis
1 Metoclopramida 10 mg c/ 8 hr 36 al 64 VO
2 6‐Mercaptopurina 60 mg/m2/día 36 al 64 VO A las 19 :00
En SF o SG 5% 500 ml,
3 Ciclofosfamida** 1000 mg/m2/día 36 y 64 EV
en 60 min.
37 al 40
2
75g/m /día por 44 al 47 En SG 5 %
4 Citarabina * EV
4 días cada vez 51 al 54 500 ml, 60 mín.
58 al 62
*Uso de Citarabina en bolos diarios:

Requisitos para iniciarla:
Leucocitos > 500 x mm3
Plaquetas > 30.000 x mm3.

3
Si cumpliéndose estos requisitos el RAN es menor de 500 x mm debe usarse
3
Factor estimulante de colonias 300 mcg SC (G‐CSF) hasta lograr RAN > de 1000 x mm .
Se recomienda no interrumpir el block de AraC de 4 días, una vez iniciado. Si es necesario suspender, debe
discontinuarse también la mercaptopurina, por período similar, completando la dosis acumulativa planificada de 1.680
mg/m2 (28 x 60 mg/m2) en forma posterior.

** Requisitos para iniciar 2ª dosis de Ciclofosfamida:
Leucocitos > 1.000 x mm3
RAN > 300 xmm3
3
Plaquetas > 50.000 x mm

PROTOCOLO M
SE INICIA 2 SEMANAS DESPUÉS DE FINALIZADO EL PROTOCOLO I, FASE 2.

Requisitos: para iniciarlo
Leucocitos > 1500* x mm3
RAN > 500 x mm3
Plaquetas > 50.000* x mm3
Estudio metabólico y función renal compatibles.

83

Orden Día de
Medicamento Dosis Observaciones
administración administración Vía
Hiperhidratación* más
1 3000 cc/día 7,21,35,49 EV Ver apéndice bajo recuadro
alcalinización de orina
2 Metoclopramida 10 mg c/8 hr 8,22,36,50 VO VO, cada 8 horas
En SF 1000 ml, 100 cc en 30’ y
3 Metotrexato** 2000 mg/m2 8,22,36,50 EV luego en 23:30 hrs
Proteger de la LUZ.
A las 19:00, 1 hora antes ó 2 hrs
4 Mercaptopurina 25 mg/m2/día 1 al 57 VO
después de las comidas
Según ****
Según esquema EV o SG 5 % 100 ml, en 60 min,
5 Leucovorina *** esquema
adjunto VO
adjunto

*Hidratación previa: Solución Glucosalina isotónica 3000 cc/24 hrs + Bicarbonato de Sodio 7 ampollas x litro más 1gr
Cloruro de Potasio/lt. Iniciarla 12 horas antes de la infusión de MTX y mantenerla hasta 48 hrs de terminada la infusión.
**Asegurar pH urinario mayor o igual a 7.5 antes de iniciar el MTX.
*** La dosis de Leucovorina se debe calcular de acuerdo al clearance de creatinina:
Clearance calculado = 140 – edad x peso x 0,8 si es mujer
creatininemia x 72
Leucovorina según clearance;
> de 100 ml/min: 15 mg/m² a las 42, 48, 54 hrs de iniciado MTX
70 a 100 ml/min: 15 mg/m² a las 42, 48, 54, 60 hrs de iniciado MTX
< de 70 ml/min : 30 mg/m² a las 42 hrs de iniciado el MTX y 15 mg/m² a las 48, 54, 60 hrs.

Suero/
Día(s) Volúmen
Observaciones
Metotrexato,
1 15 mg 8,22,36,50 IT, no mezclar
solución intratecal No exceder
2 Betametasona 4 mg 8,22, 36,50 6 cc total IT, no mezclar
Citarabina solución de S.F.
3 50 mg 8,22,36,50 IT, no mezclar
intratecal

PROTOCOLO II

Se inicia 2 semanas después de terminado el Protocolo M.
Requisitos:
- < 5% de blastos en mielograma
- leucocitos > 2500 xmm3
3
- RAN > 1000 xmm
- plaquetas > 50.000 xmm3
- ausencia de infección

84
FASE 1

Orden
Días de
administració Medicamentos Dosis Vía Observaciones
administración
n
1 al 7 75% de la dosis a las 8:00 y 25%
1 Dexametasona 10 mg/m2 VO
13 al 16 de la dosis a las 17:00.
Bloqueadores de
2 receptores H2 de 300 mg por dosis día Día 1 al 31 VO 21:00, toma única
la histamina
Bloqueadores de
los receptores 5 ‐ 8 mg más 1 amp. de
3 8,15,22,29 EV S.F 50 ml 30’ previo Doxorrubicina
hidroxitriptamine betametasona 4 mg
(5‐HT3)
S.F.50 ml en 20’.Lavar la vía con
2
1,4 mg/m /día suero. VESICANTE
(dosis máx 2 mg) Administrar a temperatura
ambiente.
SG 5% ó S.F.250 ml en 30’.
5 Doxorrubicina* 45 mg/m2/día 8,15,22,29 EV Protección de la luz
VESICANTE
IV , SG 5% o S.F.250 ml infusión
IM ó
6 Asparaginasa ** 10.000 UI 8,11,15,18 60 min ó IM, 2,5 ml estricto Rotar
IV
sitio.

Si RAN < 500 x mm3 iniciar factor estimulante de colonias, 300 mcg/día SC hasta lograr RAN > 1000 x mm3.
*Si leucocitos < 500 ó RAN < 200 postergar dosis de Vincristina y Doxorrubicina
Debe ser administrada 12 horas después de la vincristina, para dar tiempo a la metabolización hepática de la vincristina.
En esta etapa hay mayor riesgo de reacción alérgica por sensibilidad debido a su uso previo. Por lo tanto, efectuar
prueba de sensibilidad antes de cada administración de asparraginasa.
Si aparece una pápula mayor o igual a 10 mm, el test se considera positivo. En este caso se contraindica el uso de la
Asparraginasa.
Un test negativo no descarta la posibilidad de una reacción alérgica por lo que se debe observar al paciente por 4
horas después de cada administración de Asparraginasa.

PROTOCOLO II
Fase 2

Se inicia 2 semanas después de terminada la fase 1.
3
Requisitos: leucocitos > 2000 xmm
3
RAN > 500 xmm
plaquetas > 50.000 xmm3
Ausencia de infección.
85

Orden Días de
Medicamentos Dosis Vía Observaciones
administración administración
1hora antes ó
2 hrs después de las
1 Tioguanina* 60 mg/m2/día 36 al 50 VO comidas.
Beber al menos
2 lts de agua/día
2 Metoclopramida 10 mg c/8 hrs 36 al 52 VO VO, cada 8 horas
2 SF.ó SG 5%
3 Ciclofosfamida 1000 mg/m /día 36 EV
500 ml, 60 min.
37 al 40 S.F ó SG 5 %
4 Citarabina ** 75 mg/m2/día EV
47 al 50 500 ml, 60 mín.

*Tioguanina: Tomar a las 19 PM con estómago vacío y sin leche.
**Uso de Citarabina en bolos diarios:
Requisitos para iniciarla: Leucocitos >500 xmm3 Plaquetas > 30.000 xmm3.
Si cumpliéndose estos requisitos RAN es menor de 500 x mm3 iniciar factor estimulante de colonias 300 mcg/día SC
hasta RAN > 1000 x mm3.
Se recomienda no interrumpir el block de 4 días una vez iniciado. Si es necesario suspenderlo, debe discontinuarse
también la Tioguanina completando en forma posterior dosis total de 840 mg/m2.


Suero/
Día(s) Volúmen
Observaciones
1 15 mg 8,22,36,50 No exceder IT, no mezclar
intratecal
6 cc total
2 Betametasona 4 mg 8,22, 36,50 IT, no mezclar
de S.F.
3 Citarabina solución intratecal 50 mg 8,22,36,50 IT, no mezclar

TRATAMIENTO DE MANTENCIÓN

Se inicia 2 semanas después de terminado el protocolo II.
Duración de la mantención: 24 meses
Requisitos:
- Buenas condiciones generales PS/IK = sobre 90%
- Hemograma con al menos: leucocitos >1.000 xmm3
RAN > 500 xmm3
Plaquetas >75.000 xmm3
- Pruebas hepáticas normales
- Ausencia de infección

Secuencia Medicamentos Dosis Día de Administración Vía Observaciones

2
1 Mercaptopurina* 50mg/m /día Todos los días VO A las 19 PM

Después de
2 Methotrexato* 20 mg/m2/día, 1 día a la semana VO
mercaptopurina

86
Control mensual con hemograma y pruebas hepáticas, mantener leucocitos entre 2000 – 3000 x mm3 y RAN entre 1000
– 1500 x mm3 y ajustar dosis de acuerdo a la tabla siguiente:

Leucocitos <1.000 x mm3 1.000‐2.000 x mm3 2.000 ‐ 3000 x mm3 > 3000 x mm3
Aumentar 25%
suspender hasta mantener misma
% Dosis de MP y MTX reducir el 50% dosis hasta lograr
recuperación dosis
recuento indicado

Interrupción de tratamiento de mantención
- Leucocitos <1.000 xmm3
- Infección
- Toxicidad hepática: hacer estudio virológico
- Control pruebas hepáticas y hemograma mensual.

TRATAMIENTO DE SOPORTE

Plaquetas:
Entre 10.000 y 20.000 transfundir si hay petequias, infección, sangramiento. Mantener reposo completo.
Entre 20.000 y 50.000 transfundir si hay sangramiento activo, si hay antecedentes de cirugía menos de 5 días, si debe
realizarse procedimiento invasivo (cirugía, punción biópsica, punción lumbar).
Glóbulos rojos: con hemoglobina < 8 g/dl, salvo situaciones clínicas que ameriten mayor hemoglobina.

Hidratación: Suero glucosalino 3.000 cc/m2 en 24 horas + 7 amp bicarbonato sodio por litro
Allopurinol 200 mg c/8 horas oral (ajustar según función renal).
Iniciar tratamiento con Dexametasona o prednisona en forma inmediata, según Protocolo I.

3. Síndrome de lisis tumoral
Hidratación: Solución glucosalina 3.000 cc en 24 horas + 7 amp bicarbonato de sodio por litro.
Mantener pH urinario entre 7,5 y 8
Allopurinol 200 mg cada 8 horas oral.
Si ya se ha producido, intentar aporte de Volúmen y diuréticos en la forma descrita, pero pensar precozmente
en hemodiálisis aguda.
a) Compromiso de SNC
LCR > 5 células, con blastos demostrados en el citológico.
Parálisis de pares craneanos.
Los pacientes deben recibir QT intratecal con MTX, Ara C y Dexametasona, cada 3 días, hasta
negativización del LCR y luego, 2 dosis más.
Radioterapia de SNC y neuroeje, una vez finalizada la fase II.
b) Coagulopatía por L – asparraginasa
Imposible la profilaxis, por lo que se debe hacer vigilancia estricta. Ante la sospecha, estudio de
coagulación completo y uso de plasma fresco o factores deficitarios.
c) Toxicidad hepática y pancreatitis por L‐ asparraginasa
Control semanal de función hepática y enzimas pancreáticas.
Si se detecta elevación de enzimas y deterioro progresivo se deberá suspender la dosis siguiente de
L‐asparraginasa y evaluar para próximas dosis hasta normalización o tendencia a valores cercanos al
basal
Si se produce una pancreatitis, tratar como cualquier pancreatitis aguda.
d) Cuidado de mucosas
87
Aseo bucal cuidadoso con colutorios de bicarbonato de sodio o antisépticos orales, mas nistatina
500.000 U cada 6 horas y después de cada alimentación, y muy en especial al despertar y antes de
dormir.
Cepillado dental suave. Aseo prolijo de prótesis y encías
Antes de tomar los medicamentos orales, beber al menos medio vaso de líquidos, luego tomarlos con
líquidos abundantes.

e) Profilaxis de íleo intestinal, Evitar estreñimiento
Debe mantenerse el tránsito intestinal diario para evitar la proliferación de agentes bacterianos.
Aumentar el consumo de líquidos cocidos orales diarios. Usar medicamentos orales para estimular el
peristaltismo (metoclopramida) y evacuantes suaves del tipo mucílagos o jaleas.
f) Tratamiento de las infecciones
Tratamiento, descrito en capítulo de neutropenia febril.

4. Cálculo de Sobrevida
Sobrevida libre de eventos (SLE) en los pacientes que logran remisión completa, desde la fecha del diagnóstico hasta la
recaída o muerte por otra causa, no relacionada a leucemia.
Sobrevida libre de enfermedad, desde la fecha de remisión hasta la recaída o muerte por leucemia.

SEGUIMIENTO

Terminado el tratamiento de mantención
Primer control clínico con hemograma a los 30 días de terminado el tratamiento.
Durante el 1° año control cada dos meses con hemograma.
Desde el SEGÚNdo al 5° año, control cada tres meses con hemograma.

BIBLIOGRAFÍA

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Leukemia Group B experience. Blood 1999; 93: 3983‐93.
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unexplained fever. J of Infectious Diseases 1990: 161: 381‐96.
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2141.2008.07513.x Journal Compilation ª 2008 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 144,
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4. Dan Douer Is asparaginase a critical component in the treatment of acute lymphoblastic leukemia? Best
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5. Acute lymphoblastic leukaemia Ching‐Hon Pui, Leslie L Robison, A Thomas Look thelancet.com Vol 371 March
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6. Impact of cytogenetics on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia: results of Southwest Oncology
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Frederick R. Appelbaum4 BLOOD, 1 MARCH 2008 _ VOLUME 111, NUMBER 5
7. How I treat acute lymphocytic leukemia in adults Jacob M. Rowe1,2 and Anthony H. Goldstone3 BLOOD, 1
OCTOBER 2007 _ VOLUME 110, NUMBER 7
8. Dieter Hoelzer, Nicola Gökbuget, Oliver Ottmann, Ching‐Hon Pui, Mary V. Relling,Frederick R.
Appelbaum,Jacques J.M. van Dongen, and Tomasz Szczepanski Acute Lymphoblastic Leukemia Hematology
2002:161‐170

88

LLA PROTOCOLO I PANDA

Mortalidad Mundial de todas las leucemias del adulto, tasa Bruta 9,5 por 100 mil habitantes

NOMBRE FECHA DE INICIO
EDAD RUT
FICHA FONASA
SUPERFICIE CORPORAL

FASE 1

DROGA DOSIS VIA PACIENTE

METOTREXATO 15 mg. IT 15 mg.

CITARABINA 50 mg. IT 50 mg.

BETAMETASONA 4 mg. IT 4 mg.

ASPARAGINASA 10.000 U IM 10.000 U

DAUNORUBICINA 40 mg/m2 EV
VINCRISTINA 1.4 mg/m2 EV

PREDNISONA 60 mg/m2 VO

COTRIMOXASOL F 3/semana VO

MIELOGRAMA

QUIMIOTERAPIA
DIA
1 8 15 22 29 36 42

PROGRAMACION DE FECHAS

FASE 2
BETAMETASONA 4 mg. IT 4 mg.
MERCAPTOPURINA 60 mg/m2 VO
CICLOFOSFAMIDA 1 gr/m2 EV
CITARABINA 75 mg/m2 EV
43 50 57 64 71 78
DIA QUIMIOTERAPIA

89

SE INICIA 2 SEMANAS DESPUES DE TERMINADO EL PROTOCOLO I, CON NEUTRÓFILOS > 500 Y PLAQUETAS > 50.000

CITARABINA 50 mg IT 50 mg.
BETAMETASONA 4 mg IT 4 mg
METOTREXATO 1 gr/m2 EV
LEUCOVORINA EV
COTRIMOXASOL F 3 semana VO
8 22 36 50 57
DIA QUIMIOTERAPIA
LLA PROTOCOLO M PANDA
LLA PROTOCOLO II PANDA 2001

EDAD RUT
FICHA FONASA
SUPERFICIE CORPORAL

SE INICIARA 2 SEMANAS DESPUES DE FINALIZADO EL PROTOCOLO M CON RAN > 1.000

DR OGA DOSIS VIA PACIENTE

METOTRE XATO 15 mg. IT 15 mg. FASE 1 FASE 2

BETAMETASO NA 4 mg. IT 4 mg.
ASP ARA GINAS A 10.000 U IM 10.000 U
RRUBICINA 30 mg/m2 EV
DOXO
VINCRISTINA 1.4 mg/m2 EV

PREDNISO NA 60 mg/m2 VO

CICLO FO SFA MIDA
CITARABINA
1 gr/m2 EV
75 mg/m2 EV
TIO GUANINA 60 mg/m2 VO
COTRIMOXA SOL F 3/semana VO
DIA QUIMIOTERAP IA 1 8 11 15 18 22 29 36 37 47 50

RAMACION DE FECHAS
PROG

90
LLA PANDA MANTENCIÓN
SE INICIA 2 SEMANAS DESPUES DE TERMINADO EL PROTOCOLO II

METOTREXATO 20 mg/m2 VO
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
MESES

91
RECAÍDA DE LEUCEMIA
LINFOBLÁSTICA AGUDA 2008

Hematóloga
Unidad Hematología
H.del Salvador
Dra. Carolina Guerra, Dra. Vivianne Lois, Dra. Bárbara Puga, Dr. Hernán Rojas; Dra. M.Elena Cabrera, Dra.Karina Peña, Dra.Marisol
Undurraga, QF. Alejandra Barahona, Enf. M.Lea Derio

Los pacientes que presenten una recaída medular precoz y tardía, recibirán tratamiento de quimioterapia basado en el protocolo de
recaída de BFM infantil.

DEFINICIONES
RECAÍDA MUY PRECOZ Antes de los 18 meses del diagnóstico.
RECAÍDA PRECOZ Entre los 18 y 30 meses del diagnóstico.
RECAÍDA TARDIA Después de 30 meses del diagnóstico.
RECAÍDA MEDULAR Más de 25 % de blastos en médula ósea, sin compromiso de sistema nervioso central,
AISLADA testículo u otro sitio.
RECAÍDA MEDULAR
Compromiso extramedular con más de 5% de blastos en médula ósea.
COMBINADA
Menos de 5% de blastos en médula ósea y compromiso de sistema nervioso central con más
RECAÍDA de 5 células en líquido cefalorraquídeo con presencia de blastos
EXTRAMEDULAR o parálisis de nervio craneano con LCR normal
y/o compromiso testicular confirmado por biopsia.

CRITERIOS DE SELECCIÓN

1.‐ Pacientes en recaída medular precoz o tardía menores de 30 años.
2.‐ Pacientes que hayan logrado remisión completa inicial, antes de los 30 días.
3.‐ Ausencia de t(9;22) o traslocación (4;11)
4.‐ Se excluye pacientes en recaída medular muy precoz quienes pasarán a tratamiento paliativo.

TRATAMIENTO

Todo paciente debe ser hospitalizado en Unidad de Aislamiento para pacientes inmunosuprimidos oncológicos, de
un centro acreditado para el tratamiento de leucemias agudas por PANDA.
En caso de se sepsis grave trasladar a UCI.
La atención debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado.
Catéter subcutáneo de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo: Evaluar su instalación con paciente afebril,
3 3
plaquetas >100.000 x mm y RAN > 500 x mm .

GRUPO
SEM 1 2 3 4 5 6 7 8 ZV F1 F3 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
TERAPIA
Sin donante ZV F1 G F2 G R1 G R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2 Z D24
Con donante ZV F1 G F2 G R1 G R2 TRASPLANTE MÉDULA ÓSEA

D24 24 meses mantención con pulsos de reinducción
F1 F1‐Block
F2 F2‐Block
G G‐CSF
92
R2 R2‐Block
Z Radioterapia S.N.C. si la recaída lo compromete
ZV Prefase citoreductora

PREFASE

2
Los pacientes hacen una prefase citoreductora con dexametasona 6mg/m por 5 días. Si el paciente tiene un recuento
alto de leucocitos se puede iniciar con una dosis menor y prolongar este período hasta 10 días. Si no se logra una
citoreducción se puede acortar esta fase y comenzar con los blocks. Los pacientes con compromiso de SNC, durante esta
fase reciben además quimioterapia intratecal triple que se coloca al momento de diagnóstico o al día 5 y se puede
prolongar esta prefase hasta 10 días.

Inmediatamente después de la prefase se continúa con los blocks de acuerdo al plan de tratamiento.
Es muy importante mantener los plazos de tiempo entre los blocks.

Los pacientes que no cumplen criterio para trasplante de medula donante familiar idéntico efectúan block F1 y luego F2,
porsteriormente 4 blocks R1 y 4 R2 alternados; sigue con la cobaltoterapia en caso de compromiso de sistema nervioso
central y luego la mantención por un período de 24 meses contados desde el término del Cobalto.
Los pacientes que cumplen criterio para trasplante de médula ósea donante familiar idéntico efectúan block F1 y luego
block F2, posteriormente 1 block R1 y 1 block R2 debiendo ir a trasplante despu{es de la recuperación de este ciclo. Si se
observa demora en el trasplante de médula, debe manetenerse el protocolo de quimioterapia según el grupo anterior.
En la medida que sea posible, usar factor estimulante de colonias, después de los primeros 3 blocks, iniciado 24 horas
después de terminado el block hasta que el recuento de granulocitos alcance 1.500 por mm3

RESPUESTA

REMISIÓN COMPLETA Mileograma con < 5% de blastos, con recuperación hematológica y sin compromiso
extramedular.

RESPONDEDOR PRECOZ Se comprueba remisión completa después del primer block (F1)
RESPONDEDOR USUAL Se comprueba remisión completa después del SEGÚNdo block (F2)
RESPONDEDOR TARDIO Se comprueba remisión completa después del tercer block (primer R1)
RESPONDEDOR MUY TARDIO Se comprueba remisión completa después del cuarto block (primer R2)
NO RESPONDEDOR No se logra remisión completa después del quinto block.

CÁLCULO DE DOSIS DE QUIMIOTERAPIA

La dosificación EV u oral se hace según superficie corporal: m2
Antes de iniciar cada block se debe recalcular la superficie corporal y luego cada 1 ó 2 meses.
BLOCK F1

EXÁMENES ANTES DE INICIAR CADA BLOCK

Creatinina
Bilirrubina, Transaminasas, Electrolitos
Mielograma
Citología de líquido cefalorraquídeo (LCR) cada vez que se hace terapia intratecal.

El block F1 debe realizarse de acuerdo a lo establecido sin respeto por los parámetros hematológicos.

93
Vía y tiempo
Orden Administración
administración Día(s)
Observaciones
1 Dexametasona 20 mg/m2 1 al 5 EV, dividido en 3 dosis.
2 Vincristina 1.5 mg/m2/día 1 y 6 EV (dosis máxima 2 mg)
1.000 mg/m2/día EV en infusión continua de 36 horas
1/10 de la dosis 1 En infusión de 30 min.
9/10 de la dosis En infusión de 35,5 horas
3 *Metotrexato 2
Hidratar 12 horas antes con 3.000 cc/cm de:
Solución glucosada 5% + Bicarbonato de Sodio 2/3 M 40 a 60 mEq/lt + Cloruro de
Potasio 20 mEq/lt.*
EV, 6 y 12 horas después de iniciar el
4 Furosemida 1 amp EV
Metotrexato.
A las 42, 48 y 54 hrs
5 Leucovorina 30 mg de inicio del EV, según clearence creatinina.
Metotrexato
MTX/Citarabina/ estándar para
6 Día 1 1 ó 2 horas después de inicio de MTX iv
Dexa intratecal adulto
7 ** Asparraginasa 10.000 U/m2 Día 4 IM, 2,5 ml estricto. Rotar sitio.
Metotrexato 15 mg
8 1 No exceder 6 cc total de S.F.
Betametasona 4 mg
Intratecal, no mezclar
Citarabina 50 mg
* El fin es alcalinizar manteniendo pH en orina > 7,5. Si el pH es menor se debe administrar 60cc de Bicarbonato de Sodio + 40 cc de
solución glucosada al 5% en una hora. La hidratación se mantiene hasta 48 horas después de terminada la infusión de Metotrexato
Debe ser administrada 12 horas después de la vincristina, para dar tiempo a la metabolización hepática de la vincristina.
En esta etapa hay mayor riesgo de reacción alérgica por sensibilidad debido a su uso previo. Por lo tanto, efectuar
prueba de sensibilidad antes de cada administración de asparraginasa.
Si aparece una pápula mayor o igual a 10 mm, el test se considera positivo. En este caso se contraindica el uso de la
Asparraginasa.
Un test negativo no descarta la posibilidad de una reacción alérgica por lo que se debe observar al paciente por 4
horas después de cada administración de Asparraginasa.
diabetes mellitus: control con insulina cristalina y/o NPH hasta que ésta desaparece.

BLOCK F2
Iniciar dos semanas después de finalizado block F1.

REQUISITOS:
Es importante mantener el tiempo estipulado en el protocolo original, es decir, ciclos cada 21 días. Iniciar con el
siguiente hemograma:
Leucocitos > 1.500
Granulocitos > 500
Plaquetas > 50.000
94
Hacer mielograma para evaluar si el paciente está en remisión completa. Haya o no logrado remisión
completa, continuar al block F2, ya que esta puede obtenerse después de este block. Si había más de 5% de
blastos, hacer un nuevo mielograma en la 3º semana después del block F2.

Vía y tiempo
Observaciones
1 Dexametasona 20 mg/m2/día 1, 2, 3, 4, 5 EV dividido en 3 dosis
2 Vincristina 1,5 mg/m2/día 1 EV
3.000 mg/m2 cada
3 *Citarabina 1 y 2 EV cada 12 horas, 4 dosis
12 horas
EV, 6 horas después de cada
4 Furosemida 1 amp EV
dosis de Aracytin
5 Dexametasona colirio 1 gota en cada ojo local 3 veces al día, por 3 días.
2 EV, 2 dosis cada 12 horas por 3
6 Vitamina B6 (Piridoxina) 150 mg/m 6,7,8
días.
Bloqueadores de los
8 mg más 1 amp. de
7 receptores 5 ‐ 1 y 2 30 min previo.
betametasona 4 mg
hidroxitriptamine (5‐HT3)
Si presenta Nistagmo o Ataxia no usar más Citarabina por riesgo de degeneración de células de Purkinje.
EV, en infusión de 24 horas a
8 Asparraginasa 10.000 U/m2 5 pasar en solución fisiológica o
glucosada al 5%
Metotrexato 15 mg
Betametasona 4 mg
Citarabina 50 mg
2
* Pasar en una infusión de 3 horas en días 1 y 2 del block. Hidratar con 3.000 cc/m de solución glucosalina + Cloruro de Potasio 2
ampollas/lt.
Si presenta nistagmo o ataxia, suspender definitivamente la citarabina, por riesgo de degeneración de células de
Purkinje.

BLOCK R1
Se inicia 2 semanas despúes de terminado el protocolo F2, ciclos cada 21 días.

Exámenes previos.
Creatinina, Transaminasas, electrolitos, bilirrubina
Mielograma
Citología LCR
Evaluación cardiológica.

REQUISITOS
3
Granulocitos > 500 por mm
Plaquetas > 50.000 (si es necesario trasfundir)

95
BLOCK R1.
Vía y tiempo
Observaciones
20
1 Dexametasona 2 1, 2, 3, 4, 5 EV en 3 dosis
mg/m /día
EV, dosis máxima 2 mg.
2 Vincristina 1.5 g/m2/día 1, 6
(Se coloca 1 hora antes del Metotrexato)
1.000
3 *Metotrexato 2 1 EV en infusión continua de 36 horas.
mg/m
Cada 12 horas, 2 dosis. Usar esquema de
2000
hidratación con 3.000 cc/m2 de solución
4 Citarabina mg/m2/día 5
glucosalina, antieméticos, furosemida y colirio de
cada 12 hrs.
dexametasona igual que en block F2.
10.000 U/ EV en infusión de 24 horas a pasar en solución
5 Asparraginasa 2 6
m fisiológica o glucosada 5%
Metotrexato 15 mg
Betametasona 4 mg
Citarabina 50 mg
*Proceder igual a block F1, incluyendo furosemida y leucovorina.
BLOCK R2
Se inicia 2 semanas despúes de terminado el protocolo R1, ciclos cada 21 días.

EXÁMENES
Creatinina, electrolitos, bilirrubina, pruebas hepáticas
Mielograma
Citología LCR

REQUISITOS
Granulocitos > 500 por mm3
Plaquetas > 50.000
En caso necesario, reducir dosis de acuerdo a esquema anterior.

BLOCK R2
Vía y tiempo
Observaciones
1 Dexametasona 20 mg/m2/día 1 al 5 EV, dividido en 3 dosis
EV, infusión de 100 ml observación estricta.
2 Vincristina 1.5 mg/m2/día 1
Vesicante.
EV, en infusión continua por 36 horas.
3 Metotrexato 1.000 mg/m2 1 (Proceder igual a block F1, incluyendo
hidratación, Furosemida y Leucovorina)
EV, Infusión por 1 hora.
(Al terminar la hidratación alcalinizante,
4 Ifosfamida 400 mg/m2/día 1 al 5
continuar con solución glucosalina + cloruro de
2
potasio a 3.000cc/m /día hasta el día 6.
EV, a las 0, 4 y 8 horas de inicio de la
5 Mesna 150 mg/m2/dosis
Ifosfamida.
EV en infusión de 24 horas de solución
6 Daunorrubicina 35 mg/m2/día 5
glucosada 5%
EV en infusión por 24 horas de solución
7 Asparraginasa 10.000 U/m2/día 6
fisiológica por solución glucosada 5%
Metotrexato 15 mg
Betametasona 4 mg
Citarabina 50 mg
96

TRATAMIENTO DE MANTENCIÓN

Se efectúa en los grupos S1 y S2
Se inicia 2 semanas después de terminada la cobaltoterapia.

REQUISITOS
Leucocitos > 2.000
Neutrófilos > 500
Plaquetas > 100.000
S1 : Tiene una duración de 12 meses después de terminada la fase intensiva.
S2 : Tiene una duración de 24 meses después de terminada la fase intensiva.

Vía y tiempo
Observaciones
1 día a la semana por 12 a
1 Metotrexato 20 mg/m2 Oral, cada 7 días (todos los Viernes)
24 meses
2 Tioguanina 50 mg/m2 diario Oral, diario, siempre en horario PM

REGULACIÓN DE DOSIS DOSIS
Si tiene leucocitos 2.000 ‐3.000 100%
1.000 – 2.000 50%
< 1.000 0 %
Linfocitos < 300 50 %
Si tiene leucocitos > 3.000 Aumentar hasta 150%

TERAPIA DE SOPORTE

SUSTITUCION DE ELEMENTOS SANGUINEOS
Deben realizarse cuando lo requiera el paciente. En las fases intensivas se sugiere trasfundir con Plaquetas <
10.000.
Glóbulos rojos con Hb < 10g/l
SINDROME DE LISIS TUMORAL
Ver protocolo LLA intensificada para menores de 30 años.
CUIDADOS DE MUCOSA ORAL
Especialmente durante los blocks.
Aseo bucal con agua bicarbonatada y luego soluciones astringentes (Duranil, Oralgene).
Aseo cuidadoso de encías y dientes evitando lesiones. No escobillar si hay sangramientos o mucositis, en ese caso
usar sólo colutorios.
Si hay lesiones abiertas se puede enjuagar con solución 1:1:1 Maalox + Xilocaína al 2% + Pantenol.
Si hay algorra extensa, rebelde a tratamiento local, se puede usar Anfotericina B 0,1 – 0,5 mg/k/día, EV, 7 días.

PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE INFECCIONES

COTRIMOXAZOL
Para profilaxis de Pneumocystis jeruveccy; además es útil para disminuir las infecciones en periodos de neutropenia. Se
usará desde el día 5 de dexametasona hasta 4 semanas después del último block.

DOSIS
Trimetoprim FORTE 1 COM, lunes, miércoles y viernes, oral; durante uno a dos años según recaída S1 ó S2.

97
FLUCONAZOL
Para prevenir infecciones por hongos. Se usará desde el día 5 de Dexametasona hasta 4 semanas después del último
block.

NEUTROPENIA FEBRIL
Ver protocolo respectivo.

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
Ver indicaciones del protocolo de TMO adultos.

98

LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA 2009

Dra. Carmen Gloria Vergara.
Encargado del Protocolo
Hematóloga
Jefe Sección Oncología
Hospital San Juan de Dios

Dr. Hernán Rojas R.
Hemato oncólogo
Jefe Sección Oncología
Hospital Sótero del Río
SubComisión
Dra. Carmen Gloria Vergara, Dr. Hernán Rojas; Dra. Vivianne Lois, Dra. Bárbara Puga, Dra. M. Elena Cabrera, Dra. Karina Peña,
Dra.Marisol Undurraga, Dra. Carolina Guerra, QF. Alejandra Barahona, Enf. M.Lea Derio

S e incluirá en este capítulo de leucemia mieloblástica aguda (LMA) todas las leucemias no linfoblásticas,
excepto la Leucemia Aguda Promielocítica M3, la que se tratará de acuerdo a protocolo especial.




HEMATÓLOGO - INTERNISTA


Estudio de las leucemias CENTRO PANDA

1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Diagnóstico de LMA, excepto M3..
Pacientes 15‐60 años.

2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Paciente > 60 años
Leucemia Promielocítica aguda, LMA‐M3.
Concomitancia con patología que contraindique quimioterapia intensiva: insuficiencia renal crónica, cirrosis
hepática, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección < 50%, limitación crónica del flujo aéreo con insuficiencia
respiratoria, VIH (+).
Concomitancia con otra neoplasia no factible de ser curada.
99

3. SITUACIONES QUE DEBEN SER DISCUTIDAS CASO A CASO CON COMITÉ DE ÉTICA
Concomitancia con otra neoplasia curable o curada.
Paciente testigo de Jehová debe ser evaluado además por Jefatura de Servicio y Abogado del centro, para definir
conducta terapéutica de acuerdo con paciente y familia.
Embarazo.
Los pacientes 60‐65 años, se discutirán caso a caso si son aptos para recibir quimioterapia intensa y aceptan los
riesgos de ella.

4. ESTUDIO INICIAL (sólo en centros PANDA)
A todos los pacientes para confirmación diagnóstica
Estudio de hemostasis: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina (TTPK).
Perfil bioquímico con estudio de función renal y hepática. Incluir calcemia y fosfemia
Radiografía de tórax AP y lateral.

Sólo a pacientes que cumplan criterios de inclusión para tratamiento de quimioterapia intensiva
Cariograma (estudio citogenético), en menores de 60 años.
Biología molecular en caso de LMA M2 t(8;21) y M4 con eosinofilia (inv IG), sólo en menores de 60 años, quienes
recibirán tratamiento con intención curativa.
Estudio de marcadores virales (VHB, VHC, VIH, VDRL), según corresponda

5. TRATAMIENTO
Todo paciente debe ser hospitalizado, en lo posible en una Unidad de Aislamiento para pacientes
inmunosuprimidos oncológicos, de un centro hospitalario acreditado para el tratamiento de leucemias agudas por
PANDA.
Catéter subcutáneo de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo: Evaluar su instalación con el paciente afebril,
plaquetas >100.000 xmm3 y RAN > 500 x mm3. Mientras no se cuente con este catéter se debe instalar vía venosa
central transitoria por personal médico calificado.
En caso de fiebre, protocolo de neutropenia febril, no postergar quimioterapia.
Iniciar quimioterapia a la brevedad si el paciente esta hemodinámicamente estable, aunque esté febril.

A. MEDIDAS GENERALES
1) Reposo relativo
2) Régimen todo cocido más líquidos abundantes (considerar situaciones específicas)
3) Ducha diaria (una vez por semana con Clorhexidina)
4) Colutorios oralgen c/6 hrs
5) Asegurar tránsito intestinal diario (Metoclopramida 10 mg c/8 hrs VO ó Aloe vera 1 comp c/8 hrs VO ó Vaselina
líquida estéril 10 a 20 cc c/12 a 8 hrs VO ó lactulosa 10cc c/8 hrs VO. Si no se observan deposiciones después de
4 días Fleet oral 4 cucharadas por una vez y luego una de las medidas anteriores).
6) Suero glucosalino 3000 cc/24 hrs EV + 2 g KCL x lt, no alcalinizar orina con bicarbonato.
7) Alopurinol 300 mg/día VO por alrededor de 20 días.
8) Vitamina K 1 amp/semanal EV si está con antibióticos
9) Transfusión de plaquetas si recuento < 10.000 x mm3 si no hay sangrado (evaluar situaciones especiales)
10) Transfusión de glóbulos rojos si Hb < 8 g/l (evaluar situaciones especiales)
11) Premeditar transfusiones con Clorfenamina 8 mg EV
12) Iniciar quimioterapia a la brevedad si el paciente esta hemodinámicamente estable, aunque esté febril.

100
B. INDUCCIÓN
Para todos los pacientes con criterios de inclusión.

Suero/
Día Volúmen
observaciones
S.F. EV, primera dosis 30
0 Ondansentrón 8 mg c/8 hrs 1 al 4
50 ml min previo Dauno.
EV, 60 minutos
SG 5 % o
Proteger de la luz x
1 Daunorrubicina 60 mg/m2/día 1 al 3 S.F.
CVC
250 ml
Vesicante
S.F. ó SG 5
EV, infusion continua
2 Citarabina * 100 mg/m2/día 1 al 7 %
24 hrs
500 ml

Evaluación de respuesta:
Día 28 del ciclo, realizar mielograma.
- Si existe < 5% blastos, se considera en remisión completa (RC) y se iniciará la consolidación al día 28 del ciclo, con
hemograma recuperado.
- Si la médula del día 28 es muy hipocelular, repetir en 7 días.
- Si existe 5% a 30% de blastos se deberá efectuar una SEGÚNda inducción igual a la primera.
- Si hay >30% blastos o si luego de 2 ciclos de inducción el paciente no obtiene la remisión completa se trata de
leucemia refractaria a quimioterapia considerar tratamiento paliativo con Hidroxiurea y/o Mercaptopurina (ver
hoja de manejo paciente terminal), presentar a cuidados paliativos.

En paciente < de 40 años, riesgo intermedio en primera remisión completa solicitar estudio de histocompatibilidad al
Intituto de Salud Pública de Chile para evaluar TMO.

C.1. CONSOLIDACIÓN DOSIS ALTAS DE CITARABINA

Todos los pacientes < 60 años.
Estar en remisión completa.
Repetir por 3 ciclos cada 28 días.

Cada ciclo de consolidación requiere que el paciente se encuentre en buenas condiciones generales, afebril
con RAN >1000 x mm3 y Plaquetas > 100.000 x mm3.

Suero/
Volúmen
Día Smna observaciones
EV, primera dosis 30
S.F.
0 Ondansentrón 8 mg c/8 hrs 1 al 5 1° min previo
50 ml
Citarabina
2
3000 mg /m / SG 5 % EV, infusion en 3
1 Citarabina * 1 al 3 1ª,5ª 9
cada 12 hrs 500 ml hrs.

En cada ciclo de citarabina en dosis altas debe indicarse además:
Suero glucosalino 3000 cc c/24 + 2 gr Kcl/lt EV días 1 al 5.
Furosemide 20 mg EV a las 0 y 6 hrs de iniciada cada una de las dosis de citarabina.
Piridoxina 150 mg c/12 hrs EV días 1 al 5.
Diazepam 5 mg c/ 8 hrs VO días 1 al 3.
Colirio betametasona 1 gota en cada ojo c/ 6 hrs días 1 al 5
101
Control diario de la marcha y nistagmo. En caso de presentar alteraciones debe procederse a la suspensión
definitiva de la citarabina en dosis altas.

C2. CONSOLIDACIÓN DOSIS BAJAS DE CITARABINA

Pacientes entre 60 y 65 años años aprobados para tratamiento de quimioterapia intensiva .
Repetir por 3 ciclos cada 28 días.

Cada ciclo de consolidación requiere que el paciente se encuentre en buenas condiciones generales, afebril
con RAN >1000 x mm3 y Plaquetas > 100.000 x mm3.

Vía y tiempo
Administración Suero/
Volúmen
Día Smna observaciones
S.F. EV, primera dosis 30
0 Ondansentrón 8 mg c/8 hrs 1 al 3 1°
50 ml min previo Dauno
EV, 60 minutos.
1ª, SG 5 % o S.F. Proteger de la luz. Por
1 Daunorrubicina 60 mg/m2/día 1 y 2
5ª,9ª 250 ml Vía venosa central
Vesicante
1ª,5ª,9 SG 5 % EV, infusion continua
2 Citarabina * 100 mg /m2/día 1 al 5
ª 500 ml 24 hrs

Mantener hidratación de suero glucosalino 1500 cc c/24 hrs + 2 gr KCL/lt días 1 al alta.

D. MANTENCIÓN
La mantención no está indicada en la leucemia mieloide aguda por lo que no debe realizarse.

E. TRATAMIENTO DE RECAÍDA
1. Recaída menor a 6 meses de terminado el tratamiento, el paciente queda fuera de protocolo. Solo tratamiento con QT
paliativa oral (ver mas abajo) y a cuidados paliativos, independiente del riesgo citogenético.
2. Recaída mayor a 6 meses, en menor de 40 años, con bajo riesgo o intermedio citogenético, debiera recibir
15
quimioterapia IDAFLAG y solicitar estudio de histocompatibilidad. Si logra 2ª remisión completa, evaluar posibilidad de
TMO.
3. Paciente de alto riesgo citogenético o mayor de 40 años, quedan fuera de protocolo, reciben tratamiento paliativo
oral y cuidados paliativos, dado que el uso de nuevas quimioterapias no ofrece posibilidades curativas.

F. PROFILAXIS Y TRATAMIENTO SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Pacientes con leucemia mieloide aguda M4 y M5 y pacientes con otros subtipos y recuento de leucocitos superiores a
50.000 x mm3 al diagnóstico deben recibir quimioterapia intratecal triple, en la inducción y cada una de las
consolidaciones, y luego al 1º y al 2º mes de finalizado el tratamiento (6 en total).


Vía y tiempo
Secuencia Medicamento y Dosis Volúmen
Administración observaciones
Intratecal
Citarabina 50 mg
S.F. Proteger de la luz
1 Metotrexato 15 mg
6 ml Administración antes de 24
Betametasona 4 mg
horas de preparada.

15
No financiado.
102
Mantener reposo en decúbito dorsal o ventral por 4 horas post punción.
Tomar muestra de LCR 20 gotas en tubo sin anticoagulante para citológico.

G. TRATAMIENTO PALIATIVO

Para pacientes con recaída menor de 6 meses y mayores de 40 años, se sugiere tratamiento de soporte transfusional y
quimioterapia paliativa, como Hidroxiurea 500 mg – 1gr/día, más 6 Mercaptopurina 50‐100 mg/día. Ver hoja de manejo
paciente terminal.

H. TRATAMIENTO DE SOPORTE

- Glóbulos rojos: para corregir anemia sintomática, severa o sangrado, Se recomienda con hemoglobina < 8 g/dl.
Cuidado en situaciones de hiperleucocitosis, porque puede aumentar la hiperviscocidad.
- Plaquetas:
Entre 10.000 y 20.000 transfundir si hay petequias, infección, sangrado. Mantener reposo completo.
Entre 20.000 y 50.000 transfundir si hay sangrado activo, si debe realizarse o se ha realizado procedimiento
invasivo reciente (cirugía, punción biopsica, punción lumbar).
Hidratación: Suero glucosalino 3.000 cc/m2 en 24 horas + 7 amp bicarbonato sodio por litro
Allopurinol 200 mg c/8 horas oral (ajustar según función renal).
Iniciar tratamiento con Dexametasona o prednisona en forma inmediata, según Inducción.
Hydrea 4 a 6 grs por 3 días, VO.
3. Síndrome de lisis tumoral
Hidratación: Solución glucosalina 3.000 cc/m2/día en 24 horas.
Allopurinol 200 mg cada 8 horas oral.
Si ya se ha producido, intentar aporte de volúmen y diuréticos en la forma descrita, pero pensar precozmente
en hemodiálisis aguda.
4. Compromiso de SNC
- LCR > 5 células, con blastos demostrados en el citológico.
- Parálisis de pares craneanos.
Los pacientes deben recibir QT intratecal con MTX, Ara C y dexametasona, cada 3 días, hasta negativización del
LCR y luego 2 dosis más. Radiotapia al finalizar tratamiento de quimioterapia.
5. Cuidado de mucosas
Aseo bucal cuidadoso con colutorios de bicarbonato de sodio o antisépticos orales, cada 6 horas y después de
cada alimentación, y especialmente al despertar y antes de dormir.
Cepillado dental suave. Aseo prolijo de prótesis y encías
Antes de tomar los medicamentos orales, beber al menos medio vaso de líquidos, luego tomarlos con líquidos
abundantes.
6. Profilaxis de íleo intestinal, evitar estreñimiento.
Debe mantenerse el tránsito intestinal diario para evitar la proliferación de agentes bacterianos. Aumentar el
consumo de líquidos cocidos orales diarios. Usar medicamentos orales para estimular el peristaltismo
(metoclopramida) y evacuantes suaves del tipo mucílagos o jaleas.
7. Profilaxis infección por Neumocystiis jeruveccii.
Todos los pacientes deben recibir trimetroprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol forte) 1 comprimido, tres veces a la
semana (lunes, miércoles y viernes) desde el día 21 hasta terminar la mantención.
8. Neutropenia febril
Fiebre y neutropenia. (Protocolo de Neutropenia Febril)
Uso de factores estimulantes de colonia.
103
No está indicado de rutina. Esta indicado su uso por FDA en pacientes mayores de 55 años, por disminuir su
morbimortalidad. Iniciar luego de QT. En pacientes menores evaluar caso a caso.
9. Nutrición:
Mantener buen estado nutricional. Considerar nutrición enteral o parenteral cuando existe una pérdida de peso >
10%.
10. Acceso venoso:
Colocar acceso venoso central transitorio, según condiciones del paciente en la inducción, considerando los
riesgos y beneficios y colocar un catéter venoso central definitivo, una vez lograda la remisión completa con
neutrófilos sobre 500 x mm3 y plaquetas sobre 100.000 x mm3.

6. SEGUIMIENTO

Finalizado el tratamiento:
Control clínico con hemograma a los 30 días de finalizado el tratamiento, luego:
Durante el 1° año control cada dos meses con hemograma.
Desde el segundo al 5° año, control cada tres meses con hemograma.

Cálculo de Sobrevida
Sobrevida libre de evento (SLE) los que logran la remisión completa desde la fecha del diagnóstico hasta la recaída o
muerte.

BIBLIOGRAFÍA

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Haematology Vol. 21, No. 1, pp. 43–52, 2008
10. Jacob M. Rowe Consolidation therapy: What should be thestandard of care?Best Practice & Research Clinical Haematology Vol.
21, No. 1, pp. 53–60, 2008
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13–20, 2008
12. William Blum New approaches in acute myeloid leukemia Best Practice & Research Clinical HaematologyVol. 21, No. 1, pp. 29–41,
2008

104
LMA PROTOCOLO

EDAD RUT
FICHA FONASA
SUPERFICIE CORPORAL

INDUCCION

DAUNORRUBICINA 60 mg/m2 EV


1
2 3 4 5 6 7
DIA QUIMIOTERAPIA

CONSOLIDACIÓN BAJAS DOSIS DE CITARABINA X 3 CADA 28 DÍAS

CONSOLIDACION 1 CONSOLIDACION 2 CONSOLIDACION 3
DAUNORUBICINA 60 mg/m2 EV

1 2 3 4 5 31 32 33 34 35 61 62 63 64 65
DIA QUIMIOTERAPIA


CONSOLIDACIÓN ALTAS DOSIS DE CITARABINA X 3 CADA 28 DIAS

CITARABINA 1 g/m2 c/12 hrs EV
1 2 3 4 5 31 32 33 34 35 61 62 63 64 65
DIA QUIMIOTERAPIA
105

LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA 2009

Dra. M. Soledad Undurraga S.
Encargada del Protocolo
Hematóloga
Jefe Laboratorio Citogenética
Hospital del Salvador

Dra. Carolina Guerra, Dra. Vivianne Lois, Dra. Bárbara Puga, Dr. Hernán Rojas; Dra. M.Elena Cabrera, Dra.Karina Peña,
Dra.Marisol Undurraga, QF. Alejandra Barahona, Enf. M.Lea Derio

I. ANTECEDENTES

a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) se presenta con una incidencia de 1 a 10/100.000 hbt/año. La Leucemia
L
Promielocítica Aguda (LPA) es una variedad de LMA que ha sido clasificada como M3 en la clasificación
Franco Americo Británico (FAB) y constituye el 10 a 15% de ellas según la literatura internacional. Sin
embargo, últimamente se ha descrito una mayor incidencia en población latina (24,3%). En Chile no se
conoce la verdadera incidencia de esta patología. La LPA se considera como una de las LMA de mejor pronóstico ya que
una vez superado el riesgo inicial, la sobrevida era mayor que en los otros subtipos de LMA, 35% vs. 5%, antes de la
década de lo '90. La experiencia acumulada desde la introducción del Ácido Trans Retinoico (ATRA) determina que
deben tenerse en cuenta las siguientes consideraciones en el diseño de un tratamiento de primera línea en la LPA:
1. Clínicamente se presenta con una alta frecuencia de mortalidad precoz (de 10 a 47% en las diferentes series)
debido a una diátesis hemorrágica que se relaciona con la trombocitopenia y consumo de factores de
coagulación. Recientemente se ha descrito que las células de la LPA presentan niveles anormalmente altos de
anexinas, especialmente la anexina II, lo cual aumenta la producción de plasmina t‐PA dependiente. Estos niveles
se corrigen con el uso de ATRA. Todo esto apunta a que este podría ser el mecanismo fundamental de las
complicaciones hemorrágicas en la LPA. Estos hallazgos proporcionan nuevos argumentos para la introducción
del ácido tranexámico en la profilaxis antihemorrágica de la LPA.
2. Citogenéticamente se caracteriza por una traslocación específica t(15;17) que se presenta en más del 90% de los
casos, en cuyo punto de ruptura en el cromosoma 15 se encuentra un gen, PML (Promyelocytic Leukemia), y en
el cromosoma 17, el gen del receptor del Acido Trans Retinoico α (RAR α). A nivel molecular, la yuxtaposición del
gen PML y el gen RARα, produce un gen híbrido que codifica para una proteína quimérica PML‐RAR.α Esta
alteración estaría directamente relacionada con la patogenia de la LPA, ya que sería la responsable del bloqueo
en el proceso de diferenciación y muerte celular de los precursores mieloides y que se puede revertir con ácido
retinoico. La sensibilidad de la LPA al ATRA está determinada por la presencia de este gen de fusión. Por ello, la
demostración de la anomalía cromosómica y/o molecular debe considerarse un criterio fundamental para
instaurar un tratamiento específico.
3. Los mejores resultados terapéuticos, en términos de remisión completa, sobrevida libre de eventos y sobrevida
libre de enfermedad, se han obtenido con la combinación de ATRA y quimioterapia en la inducción. Por otro
lado, la administración simultánea de ATRA y quimioterapia se ha demostrado más eficaz que su administración
secuencial. Recientemente se ha publicado el análisis de 123 pacientes del protocolo PETHEMA/LPA96 donde los
resultados obtenidos fueron en todo similares a los del protocolo AIDA con menor toxicidad, ya que este
protocolo elimina los agentes que no son antraciclinas en la consolidación.
4. En la era pre ATRA, aunque no se realizaron estudios aleatorios comparando distintos tratamientos de inducción,
no hubo diferencia significativa entre aquellos que utilizaron altas dosis de Daunorrubicina o Idarrubicina.

‐4
5. Se ha demostrado que la persistencia de la traslocación a nivel molecular a bajos niveles de sensibilidad (10 ) tiene
relación directa con la persistencia de la enfermedad. Además, el viraje del PCR de negativo a positivo predice en
aproximadamente 4 meses la recaída clínica en el 100% de los casos. De ahí la importancia del seguimiento
molecular una vez lograda la remisión completa clínica, ya que la obtención de la remisión molecular debe
considerarse como uno de los objetivos terapéuticos principales.
6. Dos estudios aleatorios recientes han demostrado el beneficio de un tratamiento de mantención con quimioterapia
y ATRA v/s no mantención.
106
7. El resultado del meta‐análisis realizado por el GIMEMA y PETHEMA, presentados en el ASH 1999, confirmaron el
peso pronóstico independiente del recuento de leucocitos y de plaquetas en la sobrevida libre de enfermedad
(SLE), con lo cual establecieron grupos de riesgo de recaída en función de estos dos parámetros de acuerdo a los
siguientes criterios:
Riesgo Bajo (SLE≈100%): Leucocitos<10x109/L y plaquetas >50x109/L
Riesgo Intermedio (SLE≈90%): Leucocitos <10x109/L y plaquetas <50x109/L.
Riesgo Alto (SLE≈70%): Leucocitos >10x109/L
8. Basados en estos resultados se hizo un estudio PETHEMA/GIMEMA con 134 pacientes que mostró una
disminución de las recaídas al tratar a los pacientes por grupos de riesgo. Posteriormente, basados en esta
experiencia, se diseñó el APL 2000 donde se introduce Ara‐C en altas dosis, en la tercera consolidación, sólo en
aquellos pacientes que debutan con más de 10.000 leucocitos/ml . A este mismo grupo, se le agrega terapia
intratecal como profilaxis en la consolidación, debido al alto número de recaídas en SNC en este grupo (5%).
9. Los resultados del protocolo nacional, a pesar de haber mejorado con la incorporación del ATRA, aún distan
mucho de lo esperado según la literatura. La mortalidad precoz es muy alta (40%), debido a sepsis y hemorragias.
El desconocimiento del manejo de la coagulopatía y de las reacciones adversas mayores, la demora en iniciar
tratamiento antibiótico adecuado y el retraso en iniciar tratamiento con ATRA es lo que explica en parte que la
mortalidad precoz no haya disminuido a pesar de las ventajas antes mencionadas. También tenemos un
porcentaje de recaídas muy alto (30%) y una probabilidad de sobrevida muy bajo (15%) a 5 años. Pensamos que
esto tiene relación con una dosis baja de antraciclinas en relación a lo publicado en la literatura y el uso
secuencial del ATRA con la quimioterapia.

Ante estos hechos, se hace necesario diseñar un protocolo moderno, adaptado a nuestra realidad nacional, y destinado
a disminuir la mortalidad precoz y recaídas.

II. OBJETIVOS

1. Obtener registro de la LPA en Chile para conocer su verdadera incidencia y comparar con la literatura,
especialmente para ver si se comporta como “población latina”, según la literatura.
2. Realizar una caracterización epidemiológica, clínica, morfológica, inmunofenotípica, citogenética y molecular de la
LPA en nuestro país.
3. Introducir el ATRA en forma simultánea con la quimioterapia, con el objeto de prolongar la probabilidad de SLE en
nuestro medio.
4. Estandarizar el tratamiento de las complicaciones para lograr una reducción en la mortalidad precoz.
5. Evaluar la eficacia del tratamiento sólo con Daunorrubicina y Mitoxantrona en la consolidación.
6. Evaluar las tasas de remisión molecular después de la consolidación, con lo que estaríamos evaluando la eficacia
del tratamiento, y luego realizar seguimiento molecular para decidir conducta terapéutica en forma oportuna.
7. Evaluar el impacto en la morbilidad y mortalidad de las medidas de profilaxis introducidas en la inducción con
respecto a Síndrome de Ácido Retinoico (SAR) y hemorragias (Prednisona a bajas dosis y ácido tranexámico).
8. Evaluar Sobrevida global, sobrevida libre de eventos y sobrevida libre de enfermedad en cada grupo de riesgo.

III. SELECCIÓN DE PACIENTES

‐ ESTUDIO INICIAL ‐ Examen físico completo
‐ Hemograma con recuento de plaquetas
‐ Mielograma o biopsia de médula ósea
‐ Inmunofenotipo por citometría de flujo
‐ Cariograma
‐ Estudio molecular de t(15;17)
‐ Estudio de hemostasia: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina (TTPA),
fibrinógeno, dímero D y productos de degradación del fibrinógeno (PDF).
‐ Perfil bioquímico con estudio de función renal y hepática.
‐ Radiografía de tórax AP y lateral
‐ Fondo de ojo
‐ Estudio microbiológico según focos potenciales

107

‐ CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Diagnóstico morfológico de M3 o M3v
• Diagnóstico citogenético: t(15;17), y/o presencia del reordenamiento PML‐RARα. (El resultado de estos
Exámenes se obtienen con posterioridad al inicio del tratamiento).
• Consentimiento por escrito del paciente o familiar para ingresar al estudio.
• En mayores de 70 años, evaluación individual de cada caso.
• Evaluación odontológica.

‐ CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
• Ausencia del reordenamiento PML‐RARα
• Contraindicación de uso de antraciclinas
• Creatinina sérica > 2,5mg/dL
• Bilirrubina, fosfatasas alcalinas o transaminasas > 3 veces el límite alto normal.

IV. REGISTRO DE PACIENTES

Deberán registrarse todos los pacientes con diagnóstico morfológico de LPA durante el período de estudio, se incluyan o
no en el protocolo, para lo cual se deberá completar el formulario de registro diseñado para tal fin, y remitirlo éste a la
brevedad posible por fax, correo electrónico, o correo ordinario al ministerio de salud, Unidad de Cáncer, o al jefe de
protocolo.
Teléfono/Fax: 56‐2‐3404347, Email: panda @minsal.cl; msoleus@yahoo.com

V. TRATAMIENTO

Cuando se sospecha el diagnóstico, basado en la morfología y la clínica, debe considerarse una EMERGENCIA MÉDICA y
se debe implementar lo siguiente:
1‐ Iniciar tratamiento con ATRA, sin demora.
2‐ Medidas de soporte de la coagulopatía
3‐ Modificación del tratamiento en caso de sospecha de SAR
4‐ Confirmar diagnóstico por citogenética y estudio molecular.

1. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN

Secue Suero/
ncia (días) Volúmen
observaciones
2
45 mg/ m /día desde día 1 Hasta RC ó VO, dividido en 2
1 Ac. Transretinóico 2 ‐‐‐‐‐
(30* mg/ m /día) máximo 60 días dosis día
bloqueadores de los
8 mg más 1 amp. de S.F. EV, 30 min previo
2 receptores 5 ‐ 2 ,3 y 4
betametasona 4 mg 50 ml Qt.
SG 5 % ó EV, 60 min
3 Daunorrubicina 45 mg/m2/día 2, 4, 6 y 8** S F. Proteger de la luz
250ml VESICANTE
4*** Dexametasona 10 mg c/12 hrs. 3 días ‐‐‐‐‐‐‐ EV
5 QUIMIOTERAPIA INTRATECAL L****
Citarabina 50 mg 1 **** En 6 cc IT
Metotrexato 15 mg 1 **** total de IT
Betametasona 4 mg 1 **** S.F. IT
108
*En pacientes con edad menor a 20 años.
**En pacientes > 60 años, se administrarán solo 3 dosis de Daunorrubicina.
*** Si GB >5000 iniciar Dexametasona según esquema de SAR ,por tres días, o, aún en ausencia de síntomas, se puede usar
prednisona 0.5mg/kg/día por 3 –7 días.
**** Sólo en pacientes con más de 10.000 leucocitos al diagnóstico y una vez mejorado los parámetros de la coagulopatía y
recuperado de la aplasia

MEDIDAS DE SOPORTE DE LA COAGULOPATÍA

9
Ácido Tranexámico 100 mg/kg/día en 150 ml de solución glucosalina en infusión continua, si plaquetas <5OxlO /L
o signos clínico‐biológicos evidentes de coagulopatía. Se suspenderá este tratamiento si los recuentos de
plaquetas son superiores independiente de transfusión. No se administrará en caso de hematuria.
9
Transfusión de concentrados de plaquetas para mantener los recuentos por encima de 30xl0 /L durante los
primeros 10 días y concentrados de hematíes para mantener cifras de hemoglobina superiores a 8 g/dL.
Transfusión de plasma fresco congelado: 10‐15 ml/kg, si tiempo de protrombina < 60% y/o TTPK > 1,5 (valor
normal)
Transfusión de crioprecipitados: 1 U/cada 10 kg, si fibrinógeno < 100 mg/dl. Si el paciente es de alto riesgo,
transfundir diariamente, hasta la corrección de los parámetros de coagulación.
No deberá emplearse heparina profiláctica.

Control de tiempo de protrombina (PT), tiempo parcial de tromboplastina (TTPK), fibrinógeno y dímero D, diario hasta
normalización.

MODIFICACIONES DEL TRATAMIENTO

El tratamiento con ATRA se podrá suspender temporalmente cuando se den las siguientes complicaciones:
• Síndrome de ATRA (SAR): Ante la aparición de disnea, fiebre, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal aguda,
infiltrados pulmonares, derrame pleural o pericárdico, hipoxemia, hipotensión, edemas periféricos o ganancia de
peso, con presencia o no de hiperleucocitosis y de otras causas se debe sospechar la presencia de un síndrome de
ATRA. En tal caso se tomaran de forma inmediata las siguientes medidas:
- Suspensión temporal del tratamiento con ATRA.
- Dexametasona, 10 mg cada 12 h IV por 3 días o hasta que el cuadro remita.
- En algunos casos es necesaria la administración de furosemida.
• Síndrome de pseudotumor cerebri: En caso de cefaleas graves con nauseas, vómitos y trastornos visuales,
especialmente en edades pediátricas, a menudo es necesaria la suspensión temporal del ATRA, iniciar
dexametasona, diuréticos osmóticos (manitol) y recurrir a opiáceos. Solicitar fondo de ojo.
• Hepatotoxicidad: Un aumento de la bilirrubina sérica, SGOT/SGPT o fosfatasa alcalina 5 veces los valores normales
obligará a una suspensión temporal del ATRA.
Las dosis de Daunorrubicina no deberán modificarse en ningún caso. En cuanto mejoren los síntomas y la condición
clínica del paciente, lo antes posible se iniciará de nuevo el tratamiento con ATRA.

2. TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN

Se realizará un mielograma entre el día 30 y 45 del inicio de la quimioterapia. Las evaluaciones más precoces pueden
llevar a un diagnóstico errado de resistencia en aquellos pacientes en que persisten signos de diferenciación y/o
promielocitos atípicos, lo cual no debe llevar a modificar el tratamiento, ya que invariablemente el 100% de los
pacientes con diagnóstico de LPA y t(15;17) tratados con ATRA llegarán a la RC. Una vez lograda la RC, después de la
9 9
recuperación hematológica (PMN>1.5xlO /L y plaquetas >100xIO /L), todos los pacientes recibirán tres ciclos sucesivos
de quimioterapia de consolidación, adaptada al grupo de riesgo, cada 30 días.

2.A. PACIENTES CON RIESGO BAJO
Pertenecen a este grupo los pacientes con recuentos de leucocitos inferiores a 10x109/L y de plaquetas superiores a
50x109/L.

109
PRIMER CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Vía y tiempo
Secuenci Administración Suero/
a (días) Volúmen
observaciones
bloqueadores de los
S.F. 50 ml, + 1
receptores 5 – 8 mg más 1 amp. de
0 1, 2, y 3 amp EV, 30 min previo Qt
hidroxitriptamine (5‐ betametasona 4 mg
betametasona
HT3)
2
45 mg/ m /día VO,
1 Ac. Transretinóico 2 ‐‐‐‐‐
(30* mg/ m /día) 1 al 14 dividido en 2 dosis día

2 SG 5 % o EV, 60 min
30 mg/m /día** 1, 2, 3 y 4
2 Daunorrubicina S F. Proteger de luz

250 ml VESICANTE

* En pacientes con edad menor a 20 años
**** Debe ser precedido por un ecocardiograma. Si LVEF < 50% (o LVFA < 30%) deberá reemplazarse Daunorrubicina por
Amsa 90mg/m2/d por 3 días.

SEGÚNDO CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Vía y tiempo
Secuenci Administración Suero/
a (días) Volúmen
observaciones
bloqueadores de los
receptores 5 ‐ 8 mg más 1 amp. de S.F. EV, 30 min previo a
0 1, 2, 3, 4, y 5
hidroxitriptamine (5‐ betametasona 4 mg 50 ml Qt.
HT3)

2 Suero EV, 30 minutos
Mitoxantrona 10 mg/m /día 1, 2, 3 y 4
1 Fisiológico o Proteger de luz
NO Refrigerar
SG 5 % 250 ml IRRITANTE

VO,
45 mg/ m2 /día
2 Ac. Transretinóico 2 1 al 14 ‐‐‐‐‐ dividido en 2 dosis
(30* mg/ m /día)
día

TERCER CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Vía y tiempo
Secuenci Administración Suero/Volúm
a (Días) en
observaciones
bloqueadores de los
receptores 5 ‐ 8 mg más 1 amp. de S.F. EV, 30 min previo
0 1
hidroxitriptamine (5‐ betametasona 4 mg 50 ml Qt.
HT3)

2 S. F. o EV, 60 minutos
60 mg/m /día 1
1 Daunorrubicina G 5 % Proteger de la luz

250 ml VESICANTE

VO,
45 mg/ m2 /día
2 Ac. Transretinóico 2 1 al 14 ‐‐‐‐‐ dividido en 2 dosis
(30* mg/ m /día)
día

110

1.B. PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO O ALTO

Pertenecen al grupo de pronóstico intermedio los pacientes con recuentos de leucocitos inferiores a 10x109/L y de
9 9
plaquetas inferiores a 50 x 10 /L, y al grupo de riesgo alto los pacientes con leucocitos superiores a 10 x 10 /L,
independiente del número de plaquetas.

PRIMER CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Vía y tiempo
Orden Administración Suero/
administración (Días) Volúmen
observaciones
8 mg más 1
bloqueadores de los
amp. de S.F. EV, 30 min previo
0 receptores 5 ‐ 1, 2, 3
betametasona 50 ml Qt.
idroxitriptamine (5‐HT3)
4 mg
Oral, dividido en 2
1 Ac. Transretinóico 45 mg/ m2 /día ‐‐‐‐‐
1 al 14 dosis día

2 S F. ó EV, 60 min.
30 mg/m /día 1, 2, 3 y 4
2 Daunorrubicina SG 5 % Proteger de la luz

250 ml VESICANTE

PROFILAXIS SNC*
Quimioterapia
3* *Solo riesgo alto
Intratecal*
Citarabina 50 mg 1y 5* En 6 cc IT
Metotrexato 15 mg 1y 5* total de IT
Betametasona 4 mg 1y 5* S.F. IT
* sólo pacientes riesgo alto

SEGÚNDO CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Vía y tiempo
Secuencia Día Volúmen
observaciones
bloqueadores de los 8 mg más 1
receptores 5 ‐ amp. de 1, 2, 3 ,4, 5 S.F. EV, 30 min previo a
0
hidroxitriptamine (5‐ betametasona 50 ml Qt.
HT3) 4 mg
Oral, dividido en 2
1 Ac. Transretinóico 45 mg/ m2 /día 1 al 14 ‐‐‐‐‐
dosis día
S.F o EV,30 minutos
Mitoxantrona
2 10 mg/m2/día 1, 2, 3 ,4, 5 SG 5 % Proteger de la luz
NO Refrigerar
100 ml IRRITANTE
PROFILAXIS SNC*
Quimioterapia Sólo riesgo
3*
Intratecal* alto*
Citarabina 50 mg 1y 5* En 6 cc IT
Metotrexato 15 mg 1y 5* total de IT
Betametasona 4 mg 1y 5* S.F. IT
* sólo pacientes riesgo alto

111

TERCER CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Vía y tiempo
(días) Volúmen
observaciones
bloqueadores de los 8 mg más 1
receptores 5 ‐ amp. de S.F. EV, 30 min previo
0 1, 2
hidroxitriptamine (5‐ betametasona 50 ml Qt.
HT3) 4 mg
Oral, dividido en 2
1 Ac. Transretinóico 45 mg/ m2 /día ‐‐‐‐‐
1 al 14 dosis día
EV, 60 min.
S F. o SG 5
2 Daunorrubicina 60 mg/m2/día 1, 2 Proteger de la luz
% 250 ml
VESICANTE
PROFILAXIS SNC*
Quimioterapia Sólo riesgo
3*
Intratecal* alto*
Citarabina 50 mg 1* En 6 cc IT
Metotrexato 15 mg 1* total de IT
Betametasona 4 mg 1* S.F. IT
* sólo pacientes riesgo alto.

3. TRATAMIENTO DE MANTENCIÓN (para los 2 grupos de riesgo)

Comienza dos semanas después de la recuperación de la aplasia de la tercera consolidación, previa evaluación de
‐4
enfermedad residual con biología molecular de baja sensibilidad (10 ), en médula ósea.

Administración Vía y tiempo administración
Secuencia Medicamentos Dosis
VO,
Todos los días
0 6‐Mercaptopurina* 50 mg/m2/día 1hora antes ó 2 hrs. después de
durante 2 años
las comidas.
VO,
1 día a la semana
1 Methotrexato* 15 mg/m2/sem 1hora antes ó 2 hrs. después de
durante 2 años
las comidas.
1 al 15
Cada VO, dividido en
2 Ac. Transretinóico 45 mg/ m2 /día
3 meses durante 2 2 dosis día
años
3 veces por
3 Cotrimoxazol forte** 1 tableta/ día semana durante 2 VO 1 vez al día
años
*Las dosis se ajustarán en controles sucesivos.
** Para prevenir infección por Pneumocystis Carinii

MODIFICACIONES DEL TRATAMIENTO DE MANTENCIÓN

Se hará control de hemograma cada 15 días y pruebas hepáticas cada 30 días.
Las dosis de metotrexato y Mercaptopurina se modificarán en función de los recuentos celulares:
9
RGB entre2,5 y 3,5xlO /L: Reducir dosis al 50%
9
RGB <2,5xlO /L: Suspender tratamiento de mantención temporalmente.
También se deberá suspender transitoriamente el tratamiento si valores de transaminasas x 3 veces valor normal y/o
bilirrubina >1.5 veces valor normal. Si persiste la disfunción hepática, reiniciar a dosis más bajas. Si aún persiste,
suspender 6MP y evaluar posibilidad de reemplazar por Ara‐C en dosis bajas. (Es frecuente la disfunción hepática
transitoria durante los ciclos de mantención con ATRA )
112
Pacientes con estudio molecular persistentemente positivo o recaída molecular, se considera fracaso, salen del protocolo,
16
y se deben considerar para tratamiento de rescate con Trióxido de Arsénico (ATO) para lo cual se pueden contactar con
el o la jefe de protocolo.
Para establecer la positividad del PML/RARα en cualquier momento tras la consolidación, ésta debe ser confirmada con
una nueva determinación en las siguientes 2‐4 semanas.

MONITORIZACIÓN DE PARÁMETROS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO

Evaluación inicial

Examen Físico: estado general, alteraciones hemorrágicas, fiebre, infecciones.
Hemograma y VHS
Aspirado de médula ósea para estudio morfológico, citogenético, inmunofenotípico y molecular (mandatario para
monitoreo de ERM). (Ver Apéndice I. para obtención, almacenamiento y envío de muestras).
Hemostasia y coagulación: T. protrombina, TTPA, T. trombina, fibrinógeno y PDF o PDX o dímero D.
Bioquímica sérica: Glucosa, BUN, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, sodio,
potasio, calcio, fósforo, proteínas totales, albúmina, colesterol y triglicéridos.
ECG y ecocardiografía con fracción de eyección cardiaca (en caso de estimarse necesario según clínica)
SEGUIMIENTO DURANTE LA INDUCCIÓN A LA REMISIÓN

Examen físico diario, recogiendo especialmente eventos hemorrágicos.
Pesar diariamente, durante la fase de hospitalización.
Recuentos sanguíneos diarios durante la segunda semana y después tres veces por semana.
Hemostasia y coagulación: T. protrombina, TTPA, T. trombina, fibrinógeno y PDF o PDX dímeros D, diario hasta
normalización de la coagulopatía y después 2 veces por semana.
Bioquímica Sérica: Glucosa, BUN, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH,
sodio, potasio, calcio, fósforo, proteínas totales, albúmina, colesterol y triglicéridos. Se efectuará 3 veces por
semana.
Aspirado de médula ósea: El primer aspirado se efectuará entre el día 28 y 50 de la Quimioterapia, previo
hemograma normal.

EVALUACIÓN PREVIA A LA CONSOLIDACIÓN

Exploración física
Hemograma
Hemostasia y coagulación: T. protrombina, TTPA, T. trombina, fibrinógeno.
Bioquímica sérica: Glucosa, BUN, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, sodio,
potasio, calcio, fósforo, proteínas totales, albúmina, colesterol y triglicéridos.
Ecocardiograma: Si LVEF < 50% ( o LVFA < 30%) deberá reemplazarse Daunorrubicina por Amsa 90mg/m2/d por 3 días.

EVALUACIÓN AL FINAL DE LA CONSOLIDACIÓN

Examen Físico
Hemograma
Hemostasia y Coagulación
Mielograma para estudio morfológico y molecular ( mandatorio para evaluar riesgo de recaída). Si resulta
positivo en 2 determinaciones consecutivas separadas por 2 a 6 semanas, considerar tratamiento con arsénico
(ATO). Para esta eventualidad, contactar Dra. M. Soledad Undurraga, encargada protocolo, LPA. (02‐575 3586)
Bioquímica sérica: Glucosa, BUN, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH,
sodio, potasio, calcio, fósforo, proteínas totales, albúmina, colesterol y triglicéridos.

16
Producto sin registro ISP.
113

DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN MOLECULAR

Debe realizarse al diagnóstico, y debe repetirse para la monitorización de la enfermedad residual mínima (ERM) con la
siguiente secuencia:
‐ Al finalizar la consolidación, después del tercer ciclo:
Si resulta negativo, se procede a la mantención.
Si resulta positivo en dos determinaciones consecutivas separadas por 2 a 6 semanas, considerar
tratamiento con ATO. Contactar Dra. M. Soledad Undurraga.
‐ El seguimiento molecular post‐consolidación se realizará en muestra de médula ósea, en función de los grupos
de riesgo:
‐ Grupo de riesgo bajo: Cada 4 meses el primer año y luego cada 6 meses el 2° año ( + 6
determinaciones).
‐ Grupo de riesgo intermedio y alto: Cada 3 meses el primer año y cada 6 meses
durante el 2° y 3º año ( + 9 determinaciones)

RECOLECCIÓN DE DATOS

Todos los formularios con los datos concernientes al diagnóstico, inducción a la remisión, consolidación, mantención y
seguimiento deberán ser debidamente completados y enviarse a la mayor brevedad por fax, correo ordinario o correo
electrónico (e‐mail) a:
Base Datos Nacional PANDA e‐mail: panda @minsal.cl; teléfono: 5740475
Mac‐Iver 541, 4ºpiso of. 409, Ministerio de Salud
Para consultas técnicas dirigirse a:
Dra. M.Soledad Undurraga S.
Servicio de Medicina, Sección Hematología, Hospital del Salvador
Avda. Salvador 364, Santiago, Teléfono/FAX 56‐2‐5753586, E‐mail: msoleus@yahoo.com
Los FORMULARIOS que se deben enviar son los siguientes:
1. Formulario de Registro, al diagnóstico.
2. Formulario de Protocolo de Tratamiento, al finalizar 3era consolidación
3. Formulario de Seguimiento, cada 3 meses o en el momento de algún evento (recaída, muerte)

CÁLCULO DE SOBREVIDA

Sobrevida libre de evento (SLE) desde la fecha del diagnóstico hasta la recaída o muerte por otra causa no relacionada a
leucemia.


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115

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA 2009
Dra. Karina Peña
Encargado de Protocolo
Hematóloga
H. San Juan de Dios
Coautores
Dra. M. Elena Cabrera C.
Hematóloga
Jefe de Sección Hematología Hospital del Salvador
Profesor Asociado
Facultad de Medicina Universidad de Chile
Ex.Coordinadora Nacional PANDA
Dr. Guido Osorio S.
Profesor Asociado
Director Servicio de Medicina
Hospital Barros Luco Trudeau
Servicio de Salud Metropolitano Sur
Ex Coordinador Nacional PANDA

I. ANTECEDENTES

L
a LLC representa el 0.8% de todos los cánceres y cerca del 30% de todas las leucemias del adulto. La incidencia
aumenta de 5.2 entre los 35 a 59 años a 30.4 x 100.000 entre los 80 y 84 años. Según información del MINSAL
(DEIS) en Chile durante los años 1999 al 2007 (CIE‐10, C 91 Leucemias Linfoides) entre 170 a 188 personas por año,
de ellas cerca del (20,0%) correspondieron a menores de 15 años. La enfermedad es rara por debajo de los 30 años y la
mayoría de los pacientes son mayores de 60 años.

El curso clínico de la enfermedad varía enormemente entre los pacientes y la sobrevida varía desde meses a décadas.
Por lo tanto, la habilidad de predecir el curso de la enfermedad será de gran importancia para considerar las opciones
terapéuticas. Es así como el 80% de los casos clasificados en etapas tempranas (Binet A) al diagnóstico, tendrán una
sobrevida mayor a 10 años y no se beneficiarán con un tratamiento precoz. No existe evidencia que indique que el
tratamiento de la LLC, en etapas tempranas afecte significativamente la supervivencia. Existen marcadores pronósticos
para predecir la sobrevida y qué pacientes necesitarán tratamiento. Entre los factores pronósticos, están el estudio
citognético, mutación del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina, expresión en el inmunofenotipo de CD38 y
expresión de ZAP – 70 (Tabla 1). Sin embargo, estos estudios no están disponibles en forma rutinaria.

Factor pronóstico Bueno Malo
Aberraciones cromosómicas Normal, 13q‐, 12+ 11q‐, 17p‐
Mutación IgV H mutado No mutado
CD 38 <30% >30%
ZAP‐ 70 < 20% > 20%
Lipoproteina lipasa baja alta

La etapificación en la LLC tiene aún utilidad, para establecer el pronóstico y decidir cuándo iniciar la terapia. En 1975,
Rai y colaboradores, basados en hallazgos clínicos y hematológicos simples, separaron en la LLC en distintas etapas que
se correlacionan con la supervivencia, en etapas I‐IV.

En 1981 Binet y colaboradores, propusieron una nueva clasificación basada en un método estadístico multifactorial,
reduciendo los ESTADÍOs a A, B y C.

En 1989 el International Workshop de LLC con el fin de mejorar la etapificación de Rai, recomendó un sistema integrado
según los criterios ABC de Binet, con los de Rai (Anexo N°1)

Los tratamientos mas utilizados son la quimioterapia con alquilantes, corticoides, antimetabolitos análogos de las
purinas, combinaciones de quimioterapia, la radioterapia y, como modalidades menos frecuentes, la esplenectomía,
leucoféresis, terapias biológicas y el trasplante de médula ósea (TMO). El Clorambucil (Clb), es la droga más utilizada
116
para iniciar el tratamiento. Aunque no hay estudios randomizados que hayan comparado Clb intermitente versus
administración diaria usando dosis equivalentes, el uso en pulsos en dosis moderadamente altas parece más efectivo
que la administración continua en dosis bajas, resultando más efectivo y menos mielosupresivo e inmunosupresivo.
Además, debe considerarse una mayor facilidad en el monitoreo del recuento leucocitario y más conveniente para el
paciente. En el 15% de los pacientes con Clb se observan respuestas completas, en el 65% respuestas parciales. Se
reducen los niveles de linfocitos en el 70% de los pacientes; en el 50% disminuyen de tamaño las adenopatías y en el
25% de ellos se reduce la esplenomegalia.

El FCG CLL (French Cooperative Group en Chronic Lymphocytic Leukemia), en un ensayo randomizado, que incluye un
gran número de pacientes catalogados en el estadío Binet A, estudió la sobrevida global con Clb y sin tratamiento en el
otro grupo. Los resultados no fueron superiores con Clb y además como efectos negativos, éstos mostraron sobrevida
corta después de iniciada la progresión de la enfermedad y mayor incidencia de cáncer epitelial. Se han desarrollado
escasos ensayos clínicos para comparar la eficacia de los diferentes alquilantes, pero el Clb parece mostrarse superior.

La fluoro ‐ AMP (FAMP‐fludarabina) es un antimetabolito análogo de las purinas, que corresponden al metabolito
fosforilado de 2‐fluoroara‐A derivado de la Vidarabina. Este compuesto es fosforilado in vivo a 2‐fluoro ATP, que inhibe
la DNA polimerasa adenosina de aminasa y la ribonucleotido reductasa. La FAMP es el único quimioterápico como
agente simple con actividad comparable y parece ser más efectivo que las combinaciones de quimioterapia como el
CHOP, CAP o VAD.

Un gran estudio reciente ha revelado que la alta tasa de RC es dependiente de diversos factores y que la FAMP sería el
agente anti LLC más eficaz en los pacientes refractarios. Los tratamientos con esta droga en la LLC, pueden inducir
respuestas hematológicas completas y parciales en un 50 ‐ 60% de los pacientes previamente tratados y en un 70 ‐ 90%
de los no tratados. La tasa de respuesta global puede compararse con el Clb, pero más importante, los estudios clínicos
han demostrado que el tratamiento FAMP puede conducir a RC en pacientes con o sin tratamientos previos.

En pacientes con al menos 3 años de seguimiento, la respuesta a la terapia y la sobrevida están fuertemente
correlacionados con la intensidad de la terapia previa, estadío y refractariedad a agentes alquilantes. Un análisis de
regresión logística en un estudio, identificó cuatro factores asociados a una mala respuesta con FAMP: estadíos III, IV
Rai, terapia previa, mayor edad y niveles bajos de albúmina.

El efecto dosis limitante de la FAMP es la mielodepresión. En 2/3 de los casos produce neutropenia. Por ello se necesita
monotorización hematológica de infecciones y sangramientos. Aumentan la incidencia de infecciones por gérmenes
oportunistas: Herpes Simplex, Herpes Zoster, Pneumocistis carinii. También hay mayor morbilidad asociada con
inmunosupresión. La FAMP produce una marcada disminución de los linfocitos, especialmente CD 4.

También se ha incorporado el uso de anticuerpos monoclonales anti CD20 y anti CD52, en pacientes refratarios con
respuestas promisorias. Sin embargo, aún es una enfermedad incurable. El trasplante autólogo no ha mostrado
beneficio en estudios randomizados y el trasplante allogeneico tiene una alta mortalidad.

II. OBJETIVO


III. DIAGNÓSTICO

- Las formas de presentación clínica son variables.
- Los criterios diagnósticos utilizados son los dados por el International Workshop on CLL (IW ‐ CLL).
- Linfocitosis absoluta mayor de 10 x 10 9/L en sangre periférica, al menos persistente por 4 semanas.
- Infiltración por linfocitos en médula ósea >30%.
- Clonalidad de los linfocitos determinado por inmunofenotipo, con coexpresión de CD19/CD5. Morfológicamente,
estas células son linfocitos pequeños de aspecto maduro, presencia de restos nucleares y menos de 10% de
prolinfocitos (linfocitos más grandes con núcleos).

117
Un grupo de pacientes presenta una variante intermedia entre LLC y Leucemia Prolinfocítica llamada LLC/LP, en los que
el porcentaje de prolinfocitos está entre un 10 y 50%.

El grupo de trabajo del NCI Sponsored CLL, Working Group disminuyó la linfocitosis sanguínea a >5 x 10 9/L cuando
ambos están presentes.

Sin embargo, como la linfocitosis sanguínea y medular están directamente correlacionadas, muchos pacientes con
recuento absoluto de linfocitos periféricos con valores entre 5 x 10 9/L y 10 x 10 9/L presentan menos de 30% de
infiltración linfocitaria medular.

El diagnóstico de LLC descansa en la demostración de clonalidad con coexpresión de CD/19/CD 5 por LB y/o exceso
clonal de expresión débil de cadenas Kappa o Lambda en la membrana de los LB: Kappa: Lambda > 6;1 ó Lambda es a
Kappa: > 2:1.

IV. EXÁMENES

- Hemograma, VHS, mielograma, biopsia medular, biopsia ganglionar, indicada cuando el recuento de leucocitos es
menor de 10 x 103/L o la morfología de los linfocitos es característica.
- Inmunofenotipo por citometría de flujo, score 4‐5 puntos: CD5+, CD23+ FMC7 ‐, CD22 débil y cadena liviana Kappa
w o Lambda débil.
- Técnica de ampliación por reacción de polimerasa en cadena (PCR).
- Estudio citogenético en médula ósea (cariograma).
- Electroforesis de proteínas, cuantificación de inmunoglobulinas.
- Test de Coombs directo
- Radiografía de tórax
- LDH, uricemia, ferremia
- Estudio hemostasia
- Estudio funcional hepático
- Estudio funcional renal.
- Evaluación y tratamiento odontológico.

V. TRATAMIENTO

Las pautas actuales de tratamiento se basan en el conocimiento del grupo clínico (BINET ‐ RAI), que se ha determinado
en el paciente y en algunas de las indicaciones precisas, más arriba mencionadas.

Grupo clínico Binet A (Rai 0‐ I‐ II), Binet B (Rai I o II) asintomáticos: no tratar. Controlar cada 3 meses. Un
recuento linfocitario elevado no es indicación de iniciar terapia. La supervivencia en este grupo es excelente sin
terapia.

Las indicaciones habituales para iniciar la terapia son las siguientes:
1. Si sobreviene stress psicológico por ser portador de una leucosis.
2. Si aparece progresión de la enfermedad: crecimiento ganglionar o esplénico, o duplicación del recuento linfocitario
absoluto en menos de 6 meses.
3. Presencia de síntomas sistémicos (baja de peso superior al 10%, diaforesis, fiebre inexplicable, anorexia).
4. Formaciones linfoides que produzcan obstrucción, malestar o desfiguración.
5. Insuficiencia medular progresiva con anemia y/o trombocitopenia, anemia hemolítica autoinmune o
trombocitopenia inmune.
6. Infecciones recurrentes.
7. Transformación prolinfocítica o síndrome de Richter.
8. Pacientes clasificados inicialmente en alto riesgo.

Se incluye pacientes hasta los 80 años

Grupo clínico Binet B (Rai I ó II) sintomáticos.
Administrar: Clorambucil: 0,5 mg/Kg por 5 días (ingerir 30 a 60 min antes de las comidas)
118
Frecuencia de administración: cada 21‐30 días. El tratamiento se suspende una vez que el problema que provocó su
iniciación es controlado.
Allopurinol 300 mg/día p.o. por 20 días, en caso de recuentos linfocitarios elevados o enfermedad voluminosa.
Agregar Prednisona: 80 mg p.o. por 5 días, sólo en casos de complicaciones autoinmunes.
El tratamiento reduce el tamaño de las adenopatías, bazo e hígado; disminuye el recuento linfocitario, llegando a veces a
rango normal.
El mielograma y la biopsia de médula ósea muestran disminución de la infiltración linfocitaria, siendo excepcional la
remisión completa.
Tiempo aproximado de tratamiento: 1 a 2 años.

Grupo clínico Binet C (Rai III y IV)
Administración de tratamiento discontinuo:
2
Clorambucil: 15 ‐ 30 mg/m / p.o., por 5 días (ingerir 30 a 60 min antes de las comidas).
Frecuencia de administración: cada 14 ‐ 21 días. El tratamiento se suspende una vez que el problema que provocó su
iniciación es controlado.
Allopurinol 300 mg/día p.o. por 20 días, en caso de recuentos linfocitarios elevados o enfermedad voluminosa.
Agregar Prednisona: 80 mg p.o. por 5 días, sólo en casos de complicaciones autoinmunes.
Tiempo aproximado de tratamiento: 1 a 2 años.

Si no hay resultados:
En la enfermedad agresiva, refractaria al clorambucil o en recaída, o menores de 50 años con enfermedad agresiva en
1ª línea, administrar esquema de rescate con fludarabina.

Esquema Fludarabina:
5 ó 6 ciclos cada 28 días.
Administración Vía
Secuencia Droga Dosis Solución tiempo
Día Administración
bloqueadores de
8 mg más 1 amp.
los receptores 5 ‐ S.F. 30 min antes de su
0 de betametasona 4 1 ‐ 5
hidroxitriptamine 50 ml administración diaria
mg
(5‐HT3)

Fludarabina 25 mg/m2 /día S. F.
1 al 5° EV, 30 min
1 o o 250 ml

Fludarabina 40 mg/m2
1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ Oral, después del desayuno
Cotrimoxasol VO 1 vez al día durante 2
2 1 tableta/ día Lunes, Miercoles y Viernes
forte** años

En caso de mielosupresión importante, otra alternativa es usar un esquema de fludarabina por 3 días en vez de 5.
Si no hay respuesta indicar 6 ciclos CHOP y 6 ciclos COP. (ver esquema en Linfoma no Hodgkin indolente).

Situaciones especiales.

Si existe anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénico concomitante, utilizar el esquema de
administración continua.
1. Clorambucil: 0,1 mg/kg/día p.o. por 3 ‐ 6 semanas(ingerirlo en la noche para disminuir náuseas) según
tolerancia; dosis de mantención: 2 mg/día.
2. Metoclopramida 1 tableta antes del desayuno, en caso de náuseas.
3. Prednisona: 80 mg/kg p.o. por día, por tres semanas y luego descender progresivamente.
Nota: El uso de fludarabina está contraindicado en casos de anemia hemolítica autoinmune, ya que puede
exacerbarla.
Los pacientes en grupo C con esplenomegalia mínima o sin adenopatías, con hiperesplenismo:
Radioterapia esplénica: 100 Gy por semana hasta un total de 1000 Gy.
.

119
VI. CRITERIOS DE RESPUESTA

Con la ayuda de la estandarización el IW CLL y el National Cancer Institute (NCI) Sponsored Working Groups, definió los
criterios de respuesta al tratamiento en la Remisión Completa (RC), Remisión Parcial (RP), Enfermedad estable (SD) y
Enfermedad Progresiva (PD). Estos criterios se presentan en el Anexo 2. De hecho, todos estos criterios definen
remisión clínica más que RC, lo cual parece muy difícil de obtener y valorar. La citometría de flujo y el uso simultáneo de
los marcadores CD19/CD5, exceso clonal K y análisis de PCR pueden documentar la presencia de enfermedad residual. La
relación CD19/CD5 normal es la siguiente: en sangre periférica: <25% y en médula ósea: <15 %, sobre estos valores
significa enfermedad residual.

TRATAMIENTO DE SOPORTE

Transfusiones de glóbulos rojos con hemoglobina <8 g/dl
Vacuna anti pneumocócica en casos de hipogamaglobulinemia severa.
Administración de gamaglobulina: 400 mg/kg peso intravenosa cada 3 semanas. Parece reducir la frecuencia de
infecciones severas, en pacientes con hipogamaglobulinemia por debajo del 50% del límite inferior de los valores
normales o con historia de infección bacteriana importante.

VII. SEGUIMIENTO

Durante el 1° año y a permanencia control cada cuatro meses con hemograma.
Según necesidad control inmediato.

ALGORITMO LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

Confirmado el Diagnóstico
de Leucemia Linfática Crónica (LLC)

Grupo Binet A Grupo Binet B y C

Observación estricta Clorambucil

Estables, Continuan en Si hay progresión o
Observación estricta recaída

Si hay progresión o Estables, seguimiento
recaída

Fludarabina

Si hay progresión o Estables, seguimiento
recaída
CHOP - COP
120
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16. Heintel D, et al. Leukemia 2005 ; 19 : 1216‐23.

121
CRITERIOS DE RESPUESTA EN LLC

TIPO DE RESPUESTA CRITERIOS IWCLL CRITERIOS NCI
RC Ausencia de evidencia de enfermedad Ausencia de linfoadenopatías, hepatomegalia,
esplenomegalia o síntomas constitucionales.
Recuentos sanguíneos normales: neutrófilos > 1.5 x
9 9
10 /L, plaquetas > 100 x 10 /L, Hb > 11 g/dL,
9
linfocitos < 4.0 x 10 /L.
Biopsia médula ósea: celularidad normal. Linfocitos
< 30%.
RP Cambio desde estadío C a A ó B; o desde 50% reducción en linfocitosis sanguínea y 50% de
estadío B a A. reducción en linfoadenopatías y/o 50% de
reducción en esplenomegalia y/o hepatomegalia.
9
Neutrófilos > 1.5 x 10 /L ó 50% de mejoría sobre el
punto de partida; Hb > 11 g/dl ó 50% mejoría del
valor.
EE No hay cambios en el estadío de la No hay RC, RP ni EP
enfermedad
EP Cambio desde estadío A a B ó C, o de B a C. Al menos uno de los siguientes: > 50% de aumento
en el tamaño de al menos 2 adenopatías o nuevas
adenomegalias; > 50% aumento de la
esplenomegalia o hepatomegalia o aparición de
ellas si no estaban presentes; transformación a
histología agresiva (Richter prolinfocítica); > 50%
aumento del número absoluto de linfocitos
circulantes.

LEUCOSIS LINFÁTICA CRÓNICA. CLASIFICACIONES *
Binet e International
RAI (1975) Workshop en CCL (1981) RAI (1987)
ESTADÍO Hallazgos clínicos ESTADÍO
Características Características ESTADÍO
hematológicas
0 Linfocitosis absoluta Sangre Hb > 10 g/L < 3 áreas A Bajo riesgo
9 9
periférica (>15x10 /L) y médula Plaquetas > 100 x 10 /L comprometidas
ósea (> 40%)
I Linfocitosis absoluta con > 3 áreas B Riesgo
linfoadenopatía. comprometidas intermedio
II Linfocitosis absoluta con
esplenomegalia y/o
hepatomegalia.
III Linfocitosis absoluta con anemia Hb < 10 0 ‐ 5 áreas C Alto riesgo
9
(Hb<11Hg g/L ó Hto < 33%) Plaquetas < 100 x 10 /L
IV Linfocitosis absoluta con
trombocitopenia (plaquetas <
3
100 x 10 /L)
Modificado de: Santoro A. Chronic Lymphocytic Leukemia. En: Bonadona G. Robustelli Della Cuna G. Handbook of
Medical Oncology. Milano: Masson, 1988:766.

122

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Dr. Denis Suárez
Hematólogo
Unidad de Oncohematología
H. Dr. Sótero del Río
Dra. Maria Soledad Undurraga S.
Hematóloga
Jefe de Laboratorio Cirogenética H. del Salvador
Co‐autotres
Dra. Maria Elena Cabrera C.
Hematóloga
Jefe de Sección Hematología Hospital del Salvador
Profesor Asociado
Ex Coordinadora Nacional PANDA. 2001‐2008
Dr. Guido Osorio S.
Hematólogo
Prof. Asociado Facultad de Medicina Universidad de Chile
Ex Coordinador Nacional PANDA,1996‐2000
H. Barros Luco Trudeau,
Subcomisión LMC
Dra. M. Elena Cabrera, Dr. Denis Suárez Hematólogo Unidad de Oncohematología H. Dr. Sótero del Río; Enf. M. Lea Derio Unidad de
Cáncer MINSAL, QF.Alejandra Barahona Comisión Farmacia PANDA, Dra. Marisol Undurraga, Jefe Laboratorio Citogenética H. Del
Salvador

I. ANTECEDENTES

a Leucemia Mieloide crónica (L.M.C) constituye alrededor del 15% de las leucemias del adulto, con una
L

mortalidad de 1,5 por 100.000 habitantes. Según información del MINSAL (DEIS), la tasa de mortalidad anual
en Chile por LMC fluctúa entre 65 a 70 pacientes, entre los años 1999 al 2007. La edad de máxima incidencia
se ubica entre los 40 y 60 años, aunque el 10% de los casos ocurre en pacientes de 5 a 20 años de edad.
La sobrevida de pacientes con LMC con las terapias convencionales de quimioterapia, es de 3 a 5 años. Estos
tratamientos no tienen efecto sobre el daño citogenético ni previenen la progresión a crisis blástica. La única alternativa
terapéutica que puede producir curación es el transplante alogénico de médula ósea. Este procedimiento produce
“curación” y logra sobrevida de 50‐55% a 10 años. Sin embargo, sólo una pequeña proporción de pacientes pueden
beneficiarse de él, ya que se requiere ser menor de 40 años y tener un donante familiar histocompatible.

El tratamiento de primera línea de Leucemia mieloide crónica en fase crónica en l actualidad, es el imatinib.
Fue aprobado por la FDA en Mayo 2001 y luego por la Unió Europea y el resto de los paises. Esta droga inhibe la
actividad de la proteina tirosina kinasa (TK), producida por las células leucémicas portadoras del gen Bcr‐Abl,
consecuencia de la traslocación (9;22). La tirosina kinasa produce excesivas señales de transducción, estimula al núcleo a
dividirse y por ende, aumenta la proliferación del compartimiento mieloide, dando origen al cuadro leucémico. Esta
droga produce detención del crecimiento y apoptosis de las células hematopoyéticas que expresan Bcr‐Abl.

El estudio IRIS comparó el uso de imatinib con interferón alfa en combinación con bajas dosis de citarabina en 1.106
pacientes recién diagnosticados con fase crónica de LMC (Tabla 1). Los resultados actualizados a 72 meses, en Julio
2008, mostraron que el 66% de los pacientes continuaban en la rama imatinib y solo 2% en la rama interferon. La
eficacia de imatinib fue reafirmada. La gran mayoría de los pacientes lograron remisión hematológica completa con
imatinib (98%), un alto porcentaje logró remisión citogenética completa (RCgC) (82%), 71% de ellos dentro de 12 meses.
La sobrevida libre de progresión a 6 años es 93% y la sobrevida libre de eventos 83%. Los eventos que ocurrieron fueron,
6% progresó a fase acelerada o crisis blástica, 5% perdieron la RCg mayor alcanzada, 3% perdieron la respuesta
hematológica y 2% fallecieron de causa no relacionada. La sobrevida global a 6 años fue 84%. La respuesta molecular
completa (RMM), reducción de > 3 log del nivel del transcripto BCR/ABL a 12 meses, fue de 40%. La transformación a
crisis blástica al 6º año fue 0%.
Por el momento no es posible suspender la terapia con imatinib.

123
El uso de Imatinib produce remisión hematológica completa alrededor de las 4 semanas de iniciado el tratamiento y
remisión citogenética completa desde los 6 meses de iniciado el tratamiento, la que llega a un máximo de respuesta
alrededor de los 12 meses y remisión molecular a los 18 meses. La evaluación de los resultados del uso del imatinib a los
60 meses (Julio 2008), con alrededor de 5.000 pacientes tratados, se presenta en la tabla 1.

Tabla 1.
Interferon Imatinib Imatinib Imatinib Imatinib
Fase crónica Fase crónica Crisis blástica y LLA‐
Fase crónica Fase acelerada
1ª línea refractaria a Hydrea Ph+
Respuesta
Mieloide: 31
hematológica 70‐80 98 95 69
Linfoide y LLA‐Ph+: 27
Completa (%)
Respuesta
citogenética 10‐25 92 60 24 16
mayor (%)
Respuesta
citogenética 7 82 41 17 7
completa (%)

Los efectos adversos más frecuentes del imatinib (1.4‐3.3%), son generalmente leves a moderados: náusea, vómitos,
calambres musculares, edema y diarrea. Menos frecuentes: cefalea, rash cutáneo, alteraciones de las pruebas hepáticas,
hemorragia digestiva y mielosupresión. Esta última es más común al inicio de la terapia y en las fases aceleradas y crisis
blástica. Estos disminuyen con el tiempo y son raros los efectos adversos graves (grado 3/4) después de los 4 años (<5%).
La modificación de dosis de imatinib por efectos adversos, se presentan masa adelante.

El año 2007, la red europea de leucemia (European Leukemia Net) publicó los criterios de respuesta al tratamiento con
inhibidores de tirosina kinasa y los métodos de control, que se basan en estudios citogenéticos y moleculares (tabla 2).

A pesar de los excelentes resultados del tratamiento con imatinib, hay pacientes que presentan resistencia inicial o la
adquieren durante el tratamiento. Hay factores extrínsecos e intrínsecos. Entre los primeros esta el nivel de droga y la
biodisponibilidad y por lo tanto es de extrema importancia la adherencia al tratamiento. A menor nivel de droga en la
sangre, menor probabilidad de lograr remisión citogenética o molecular. Es de suma importancia verificar este punto,
en cada control clínico. Los factores intrísecos se relacionan con mutaciones del gen bcr/abl, amplificaciones o
sobreexpresiones del gen. Se han descrito mas de 50 tipos de mutaciones, que proporcionan resistencia a una u otra TK
de 2º generación. La mutación T15I (5% frecuencia)
La aparición de evolución clonal o anormalidades cromosómicas no al azar en los estudios citogenéticos, fuera del
cromosoma ph, es un marcador de progresión. Las anormalidades cromosómicas mas frecuentes incluyen un comosoma
ph adicional, trisomía 8 y anoralidades del 11q. La evolución clonal se asocia a fase acelerada y peor pronóstico y tiene
un impacto negativo en la sobrevida global. La alteraciones cromosómicas del clon ph negativo, aparentemente no
tienen un significado pronóstico adverso y pueden ser transitorias.

Para pacientes resistentes o intolerantes a imatinib, se dispone de drogas inhibidoras de tirosina kinasa de segunda
generación , como dasatinib y nilotinib. Estos medicamentos producen respuestas mas precoces que imatinib, sin
embargo, la RCgC y RMM, son muy similares a los 12 meses de tratamiento, 66 vs 70% y 40 vs 46%, respectivamente. No
está claro si éstos, son capaces de eliminar la aparición de crisis blastica. Su perfil de toxicidad es diferente. La toxicidad
mas grave del dasatinib es el derrame pleural, trombocitopenia y neutropenia, en cambio del nilotinib es la toxicidad
hepática y pancreatitis. Ambas prolongan el QT, por lo que se sugiere realizar electrocardiogramas basal y monitorear
nivels e potasio y magnesio.

II. OBJETIVO
En personas beneficiarias del sector público:
Procurar la curación de los pacientes jóvenes con donante histocompatible en el primer año de la fase crónica,
con trasplante de médula ósea.
Lograr remisión citogenética completa en aquellos tratados con imatinib, que estén en fase crónica en 1ª línea
o crónica resistente a Hydroxicarbamida o fase acelerada de la LMC.
124

III. REQUISITOS DE INGRESO AL PROTOCOLO

1 Edad 15‐80 años.
2 PS < 2
3 Pacientes Ph (+) o Ph (‐) pero Bcr‐Abl (+), en fase crónica o crónica refractario a hidroxiurea.
4 Pacientes Ph (+) en fase acelerada (criterio OMS), basta uno de ellos:
- 10 y 19% blastos en sangre periférica (SP) o médula ósea (MO)
- >20% basófilos en SP o médula ósea.
9
- plaquetas < 100.0 x10 , sin relación a terapia.
- Plaquetas >1.000.0 x 109 , sin respuesta a terapia.
- Aumento de esplenomegalia o recuento de leucocitos, sin respuesta a terapia.
- Evolución clonal, por aparición de nuevas anormalidades citogenéticas, además del cromosoma ph.
6. Consentimiento informado.

Se excluirán los portadores de las siguientes situaciones clínicas:
‐ PS >3 (>50% en cama)
‐ Cardiopatía severa
‐ Enfermedad psiquiátrica
‐ Calcemia mayor de 12 mg/dl
‐ Bilirrubina >1.5 veces valor normal
‐ SGOT y SGPT > 3 veces el valor normal
‐ Embarazo o lactancia
‐ Neoplasia anterior
‐ Creatinina >2 mg/dl
CRISIS BLASTICA: >20% blastos en S.P. o M.O.

IV. ESTUDIOS

1. Exploración física: control con hematólogo: Valoración de la esplenomegalia y hepatomegalia.
2. Exámenes complementarios:
Hemograma con recuento de plaquetas (RPL).
Deshidrogenasa láctica
Pruebas de función hepática y renal
Mielograma
Biopsia de cresta iliaca
Estudio citogenético y molecular por PCR de t(9;22)

V. TRATAMIENTO

A) Fase crónica :

1. Hidroxicarbamida 1,5 a 2,0 gr vo/día, manteniendo dosis de 0,5‐1 gr/día, hasta lograr recuento leucocitario
3 3
menor de 10.000/mm y plaquetas mayor de 100.000/ mm , hasta iniciar imatinib, en menores de 70 años. En mayores
de 70 años continuar con dosis de 0,5‐1 gr/día, para mantener recuentos hematológicos antes mencionados. Allopurinol
300 mg/d, durante los primeros 15 días.
Este tratamiento será utilizado como mantención para los refractarios a ITK de 1ª y 2ª generación.

2. Imatinib17 es el tratamiento de primera línea, en personas entre 15 ‐ 70 años con PS 1 y sin patologías
asociadas. Dosis 400 mg/día en ayunas con un vaso de agua grande, en forma indefinida. Los grados de toxicidad
hematológica mas frecuentes se muestran en la tabla 2. Para la toxicidad no hematológica, consultar la guia de efectos
adversos v3.0. La modificación de dosis según toxicidad hematológica, se realiza con toxicidad grado 3 ó 4 y se muestra
en la tabla 3. Para toxicidad no hematológica, consultar al encargado de protocolo.
17 Financiados vía Programa de Complejas
125

Control citogenético a los 6, 12, 18 y 24 meses y ver evaluación de la respuesta según la tabla Nº4.

En caso respuesta suboptima, según la evaluación citogenética señalada en tabla 4, aumentar la dosis de imatinib a 600
mg/día con control citogenético a los 6 meses. Si no se logra la respuesta esperada con el aumento de la dosis de
imatinib, descrita en la tabla 4, considerar cambio a inhibidor de TK de 2º generación.

13
3. Inibidores de tirosina kinasa de 2ª generación .
Criterios de inclusión:
Se considerará su uso posterior a la evaluación por la sub comisión central, en las siguientes circunstancias, en paciente
en tratamiento con imatinib, cuya terapia haya sido iniciada dentro del primer año del diagnóstico de la leucemia
mieloide crónica.

a) Intolerancia a imatinib, es decir, efectos adversos serios que impiden su administración.
b) Resistencia a imatinib, según la evaluación citogenética señalada en tabla 4:
‐ Respuesta subóptima, con falta de respuesta esperada después de aumentar la dosis a 600 u 800 mg/dia
de imatinib.
‐ Fracaso a imatinib. En esta situación, se hace necesario el estudio de mutaciones del dominio brc/abl.

Estudio de mutaciones
Las mutaciones del dominio bcr/abl son la causa más común de resistencia a imatinib. Este examen se realiza por técnica
de biología molecular (PCR), en sangre periférica.
Las mutaciones confieren mayor o menor sensibilidad a las drogas de 2º línea. Por lo tanto su estudio es de utilidad para
la elección de una de ellas. Solo una, da resistencia a todos los medicamentos existentes, esta es T315I. Los portadores
de esta mutación, son candidatos a transplante de médula ósea.
Se han descrito alrededor de 50 tipos de mutaciones. Las más comunes son:
‐ Y 263F
‐ Y 263H
‐ 255K
‐ E 255V
‐ F 317L
‐ E 355G
‐ F 359V
‐ V 379I
‐ T 315I

Existen 2 opciones terapéuticas:
i. Dasatinib. Dosis 100 mg/dia. Control citogenético a los 3 meses, para evaluar respuesta.
ii. Nilotinib. Dosis 400 mg cada 12 horas. Control citogenético a los 3 meses, para evaluar
respuesta.

La decisión de cual droga de 2ª generación utilizar, se basa en los efectos adversos de cada una y la mutación existente.
Por ejemplo, si el paciente tiene antecedentes de pancreatitis o problemas hepáticos, preferir dasatinib y evitar
nilotinib. Por el contrario si el paciente tiene antecedentes de citopenias, hipertensión arterial, asma, neumonias,
enfermedad autoinmune o uso de anticoagulantes, preferir nilotinib y evitar dasatinib.

El control citogenético se realiza a los 3, 6, 9 y 12 meses. Se evalúa con los mismos criterios de la tabla 4.

4. Transplante allogeneico. Su indicación es cada vez menor. Se plantean interrogantes sobre si tiene alguna
indicación en la actualidad, debido al considerable riesgo de morbilidad, a pesar de ser curativo en muchos casos. Podria
tener un lugar en pacientes resistentes a TK de segunda generación , menores de 40 años con donante familiar
histocompatible, o aquellos con mutación T315I, que en la actualidad es resistente a todos los inhibidores de TK
existentes. (ver protocolo de trasplante de progenitores hematopoyéticos).

B) Fase acelerada y C) Crisis blástica:
Tratamiento paliativo. Puede utilizarse hidroxiurea y 6 mercaptopurina.

126
VI. EVALUACION

1. Control con hematólogo tratante con hemograma semanal el 1º mes y cada 15 días, el 2º y 3º mes y luego control
cada 3 meses.
2. Pruebas de función hepática y renal cada 15 días, el 1º al 3º mes y luego cada 3 meses.
3. Estudio citogenético de control a los 6 meses hasta la remisión citogenética completa, después anualmente, para
detectar pérdida de ella o aparición de evolución clonal. Las drogas de 2º generación, se controlan cada 3 meses, ya
que la respuesta es más precoz.
4. Estudio molecular cuantitativo, después de lograr la remisión citogenética, anualmente.
5. Estudio de mutaciones del gen brc/abl, en caso de resistencia a imatinib, tales como T315I y otras, ya que aquella es
resistente a todos los medicamentos existentes hoy dia, y la indicación es el transplante allogenico.

CRITERIOS DE RESPUESTA:

Remisión hematológica completa (RHC)
Reducción del recuento de leucocitos <10.000 x mm3 y plaquetas < 450.000 x mm3, mantenido por al menos 4 semanas,
médula ósea < 5% blastos, desaparición de la esplenomegalia.
Se considera también RHC en caso que la fase acelerada, retorne a fase crónica.
Remisión hematológica parcial (RHP)
Reducción de más del 50% del recuento de leucocitos, hemoglobina normal pero falla en normalizar completamente
recuentos en SP y MO, disminución de la esplenomegalia en > 50%.
Remisión Citogenética
Está determinada por el porcentaje de células en metafase Ph+ en médula ósea, al analizar 20 células.

Completa 0% células Ph+
Parcial 1 – 35 %
Menor 36‐ 65 %
Mínima 66‐ 95 %
Nula 96‐100 %

Un panel de expertos de la Red Europea de Leucemia, publicó el año 2006 y luego una actualización el año 2009, las
recomendaciones para la evaluación de los pacientes que reciben imatinib (tabla 4)

Tabla 2.

Evento adverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Hemoglobina 13‐10g/dl 10‐8.0 g/dl 8.0‐6.5 g/dl <6.5 g/dl
Neutrofilos (RAN) 2000‐1500/mm3 <1500‐1000/mm3 <1000‐500/mm3 <500/mm3
150.000‐75.000/mm <75.000‐50.000/mm <50.000‐25.000/mm <25.000/mm3
3 3 3
Plaquetas

Tabla 3.

Toxicidad hematológica Acción a tomar con imatinib 400 mg/día
Suspender y reiniciar 400 mg después de recuperación a grado <1, si la recuperación
Grado 3 ó 4 ocurre dentro de 14 días.

Si toxicidad persiste 15‐28 días o vuelve a ocurrir, suspender y reiniciar con 300
mg/día, después de recuperación a grado <1. Si vuelve a ocurrir o la recuperación
demora >28 días, discontinuar y consultar al encargado de protocolo.

Reescalar dosis. Debe hacerse todo lo possible para aumentar la droga a la dosis original, cuando se reduce por
cualquier toxicidad, hematológica o no hematológica. Si después de 1 mes de haber reducido la dosis y la toxicidad no
vuelve, debe aumentarse la dosis nuevamente a 400 mg/día.

127

Tabla 4. Evaluación de la respuesta a imatinib en 1º línea.

Tiempo evaluación,
meses Optima Subóptima Fracaso
3 RHC y al menos RCg menor No RCg (Ph+>95%) Menos que RHC
(Ph+<65%)
6 Al menos RCgP (Ph+<35%) Menos que RCgP (Ph+>35%) No RCg (Ph+>95%)
12 RCgC RCgP (Ph+ 1‐35%) Menos que RCgP (Ph+>35%)
18 RMolM Menos que RMolM Menos que RCgC

Cualquier momento RMolM estable Bcr/Abl (<0.1%) Pérdida RMolM Pérdida RHC, de RCgC,
mutaciones, EC.

RHC, remisión hematológica completa; RCgC, remisión citogenética completa, RCgP, remisión citogenética parcial, RMM,
remisión molecular mayor.

¿Qué hacer según la evaluación citogenética?
1. Respuesta óptima: continuar con igual dosis.
2. Respuesta subóptima: aumentar la dosis de imatinib de 400 mg/dia a 600 mg/dia y evaluar a los 6
meses.
3. Fracaso: estudio de mutaciones, en especial T315 I y si es negativa, cambio a inhibidor de tirosina
kinasa de 2ª generación.
4. Si T315 I es positiva, presentar a subcomisión de TPH.

CRITERIOS DE REMOCIÓN DEL PROTOCOLO

1) Desarrollo de crisis blástica mieloide o linfoide: > 20% de blastos en SP o MO.
2) Desarrollo de enfermedad extramedular.
3) Desarrollo de efectos adversos severos.

VII. SEGUIMIENTO

1. Respuesta hematológica: hemograma cada dos semanas, hasta la remisión hematológica, después cada 3
meses.
2. Respuesta citogenética: estudio citogenético de médula ósea cada 6 meses, hasta la remisión citogenética
completa, después cada 12 meses.
3. Respuesta molecular: cada 6 meses; análisis de mutaciones, en especial de T315I, en caso de fracaso,
respuesta suboptima o aumento de nivel de transcriptos.

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129
FLUJO DE DECISIONES UNA VEZ CONFIRMADO EL DIAGNÓSTICO

LMC Ph(+), Ph(-) ó BCR/ABL (+)
Menor de 40 años, en fase crónica:

• Iniciar Hidroxicarbamida, para
•
Mayor 70 años en fase
continuar con mesilato de imatinib. Entre 40 crónica o acelerada
• Solo en caso de efectos adversos y 70 años en
severo al mesilato de imatinib, solicitar
estudio HLA A, B, para considerar TMO.
Hermano HLA idéntico

Solicitar a subcomisión Iniciar hidroxicarbamida
Leucemia MINSAL
evaluación del caso para
Enviar formulario de inclusión en tratamiento
solicitud a Comité de con imatinib.
TPH PANDA
Aprobado
Derivar a Centro de trasplante con

historia y exámenes.
130
MIELOMA MÚLTIPLE 2010
Dra. Vivianne Lois V.
Hematologa
Hospital Barros Luco – Trudeau

E
l Mieloma Múltiple, es una neoplasia de células B en sus últimos estados de diferenciación. Su
incidencia anual aproximada es de 3,5 ‐ 4 por 100.000 mayores de 15 años. En Chile se estima
alrededor de 400‐450 casos nuevos anuales, siendo la neoplasia hematológica más frecuente

después del Linfoma no Hodgkin.
Incidence Mortality
Number ASR (W) Number ASR (W)
World Multiple myeloma 102762 1.5 72593 1.0
Sud América Multiple myeloma 5541 1.5 4618 1.2
Chile Multiple myeloma 534 2.6 448 2.2

Según se observa, Globocan 2008, la incidencia estimada en Chile es 1,1 puntos mayor en incidencia que en el
mundo y Sud América, a su vez 1, 2 puntos mayor que la mortalidad mundial por MM y 1 punto mayor que la
Sud Américana.

Según evaluación PANDA 201018, con un total de 481 pacientes, de ellos
40
un 11,8% presentaba antecedentes previos de cáncer. 35
La distribución según sexo, H/M fue 50,0%. 30
La importancia relativa por edad, muestra que el 40% se unica en la 25
década de los 70 años. (vergráfico)
%
20
Los < de 50 años alcanzan a 12,5% y los menores de 60 años 33,0%. 15
Al momento del ingreso la distibución según estadios fue de:
10
el 7,2% en E I, un 9,8% en E II, y 82,9% se encontraba el E III. 5
Repecto de la sobre vida de los pacientes ingresados, el 52,5% estaba vivo 0
30 40 50 60 70 80 90 100
a los 36 meses. edad

Durante muchos años se utilizaron los criterios, del Southwest Oncology Group (SWOG) para su diagnóstico
(Tabla 1). Actualmente se considera Mieloma Múltiple (MM), la asociación de una Paraproteína de mas de 3
gr./dl de cualquier tipo, acompañada de mas de 10% de células plasmáticas.

Con los mayores estudios en esta patología, se han identificado entidades como “paraproteina de significado
indeterminado” o GAMOPATÍA de SIGNIFICADO INDETERMINADO (GMSI), en la cual existe un componente M
que no se asocia a patología. Y una SEGÚNda entidad que reune a un grupo de pacientes que si bien cumplen
los requisitos diagnósticos de Mieloma Múltiple, evoluciona en forma estable y no se demuestra repercusión
orgánica que pueda relacionarse con alteraciones de las células plasmáticas o sus productos; esta entidad
corresponde al término: Mieloma Indolente o Mieloma Latente ("smoldering myeloma"); actualmente se
denominan MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO (MM A). La GMSI presenta una progresión a MM Sintomático
de 1% por año, en cambio el Mieloma Múltiple Asintomático progresa en un 10% por año. Ambas entidades
parecen corresponder a etapas evolutivas de la misma enfermedad, hecho que amerita un control estricto, en
forma periódica, incluso por tiempo prolongado, de 20 ‐ 30 años y más, para determinar la evolución de cada
paciente.

Para diferenciar aquellos pacientes que requieren tratamiento, se ha acuñado el término “Disfunción Orgánica
Asociada” que considera los elementos clínicos patológicos desarrollados como consecuencia de la proliferación
18
XIV Jornada de Evaluación, Cáncer del Adulto Panda, 20 de Octubre 2010, La Serena.
131
de células plasmaticas y sus productos: hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal, lesiones líticas o cualquier
alteración que se demuestre relacionada, como elemento de repercusión visceral o de actividad . La presencia
de estos elementos en asociación a los criterios diagnósticos de Mieloma corresponde MIELOMA MÚLTIPLE
SINTOMÁTICO (MM. S.).

Como método pronóstico, se puede estimar la masa tumoral analizando alteraciones clínicas como propuso
Durié y Salmón [31] (Tabla 2), en un sistema de etapificación que ha sido acogido por la mayoría de los grupos.
La búsqueda de sistemas de fácil aplicación, que permitan separar categorías pronosticas, ha llevado al
surgimiento de una serie de nuevas clasificaciones, entre ellas la nueva etapificación de la Internacional Mieloma
Foundation (IMF), utilizando la albúmina y ß2microglobulina sérica (Tabla 3). Esta clasificación ha ido
reemplazando al sistema de estadíos de Durie y Salmon.

También son de utilidad pronóstico, la clase de paraproteína, la morfología de los plasmocitos medulares, nivel
de proteína C reactiva, creatinina, Beta 2 microglobulina y LDH.

A sí mismo, el estudio citogenético y FISH, han detectado alteraciones cromosómicas, como la deleción del
cromosoma 13 y la t(4; 14), las que se asocian a mal pronóstico.

El tratamiento del mieloma se basa en la quimioterapia.

Antes de la aparición de los agentes alquilantes, la sobrevida media alcanzaba alrededor de 7 meses. El uso de
Melfalán (M) oral desde 1960, prolongó la sobrevida a 18 meses y la asociación con Prednisona (MP) a unos
30 meses. Sin embargo, el esquema MP no logra la desaparición de la paraproteína. En la mayoría de los casos se
logra una disminución de la paraproteina, con niveles estables de la carga tumoral ("plateau"). La respuesta
completa se alcanza solo en el 3% de los pacientes.

El desarrollo del Transplante Autólogo, la aparición de nuevos medicamentos como la talidomida y su derivado
lenalidomida, del inhibidos del proteasoma Bortezomib, han modificado los conceptos del manejo de esta
enfermedad, haciendo posible plantear las remisiones completas en esta patología y mejorías en la sobrevida.
Las asociaciones de estas nuevas drogas con las clasicas, esta permitiendo obtener respuestas totales en primera
línea del orden del 50 al 80%, con respuestas completas de alrededor del 20%.

Los criterios de respuesta se presentan en la Tabla 4.

I. OBJETIVOS
Hacer el diagnóstico oportuno de las siguientes entidades clínicas:
‐ Gamopatía Monoclonal de Significado Indeterminado. (GMSI)
‐ Mieloma Asintomático, Latente o Indolente ("Smoldering múltiple myeloma").
‐ Mieloma Sintomático.
‐ Plasmocitoma medular
‐ Plasmocitoma Extramedular
‐ Amiloidosis
Realizar un registro de casos, para determinar la prevalencia e incidencia del mieloma en Chile.
Realizar una caracterización clínico epidemiológica
Utilizar criterios estandarizados de diagnóstico, control, seguimiento y respuesta.
Evaluar el tratamiento realizado.
Introducir nuevas terapias.

II. EXÁMENES
a) Imprescindibles
‐ Electroforesis de proteínas séricas
132
‐ Inmunofijación
‐ Cuantificación de inmunoglobulinas.
‐ Proteinuria de 24 horas
‐ Electroforesis de proteína en orina concentrada de 24 horas
‐ Hemograma y VHS
‐ Calcemia
‐ Mielo grama y/o Biopsia medular
‐ Rx cráneo, columna completa, pelvis, tórax, huesos largos y otras zonas según clínica.
‐ Clearence de creatinina.
‐ Proteínas, albúmina.
‐ Proteína C Reactiva.
‐ L D H
‐ Beta 2 micro globulina
‐ Evaluación odontológica

b) Auxiliares (según el caso)
‐ Viscosidad sérica
‐ Crioglobulinas
‐ Fondo de ojo
‐ Tinción de Rojo Congo en Grasa Abdominal, biopsia de médula ósea ante sospecha de
amiloidosis
‐ Tinción de Rojo Congo en biopsia rectal, u otras si es necesario
‐ Tomografía Computada (para evaluar lesiones)
‐ Resonancia Nuclear Magnética (en casos de compresión médula espinal)
‐ Evaluación odontológica.
‐ Electrocardiograma
‐ Ecocardiograma
‐ Estudio de función hepática
‐ Troponina
‐ Péptido natri urético
‐ Cariograma
‐ FISH t(4;14), t(14;16),del(13), del(17)

III. DIAGNÓSTICO

A continuación se definen las diferentes entidades clínicas.

1. GAMOPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO
. Peak Monoclonal < de 3 gr.,
. Plasmocitos < de 10 %
. Ausencia de criterios diagnósticos de Mieloma

2. MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO
. Peak monoclonal > de 3 gr / dl en sangre o mas 1gr/ 24 hrs en orina
. Plasmocitos > 10 %
. Ausencia de disfunción orgánica

3. MIELOMA SINTOMÁTICO: se requiere los 3 criterios:
1.‐ Plasmacitos en médula ósea > 10% y / o plasmocitoma en biopsia
2.‐ Paraproteína monoclonal en sangre y / o orina *
3.‐ Disfunción orgánica asociada ( 1 o mas) **

133
4. DISFUNCIÓN ORGÁNICA: CRAB
C ‐ Calcio sobre el nivel normal
R ‐ Insuficiencia renal (creatinina > 2 mg / dl)
A ‐ Anemia (Hb <10 gr / dl ó 2 gr. < de lo normal)
B ‐ Lesiones Líticas ósea o osteoporosis ***

* Si no hay paraproteina, se requiere > 30% células plasmáticas
** Puede haber otras disfunciones orgánicas, atribuibles al mieloma
*** Si es plasmocitoma solitario u osteopenia, se requiere > 30% de células
plasmáticas.

5. PLASMOCITOMA SOLITARIO ÓSEO
Se trata de la presencia de un área única de destrucción ósea por plasmocitos clonales.
Se requiere de lo siguiente:
• Ausencia de componente M en sangre u orina
• Médula ósea normal
• Evaluación ósea normal
• Ausencia de disfunción orgánica

6. PLASMOCITOMA ÓSEO MÚLTIPLE
• Ausencia de componente‐M en sangre y orina
• Mas de un área de destrucción ósea o extramedular por tumor de células plasmáticas que
puede ser recurrente
• Evaluación ósea normal

7. PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR
Se refiere a un tumor extramedular de células plasmáticas clonales. Puede ubicarse en la vía aérea alta o
cualquier otro lugar.
Se requiere lo siguiente:
• Ausencia de componente M en sangre u orina
• Radiografías óseas normales

8. AMILOIDOSIS PRIMARIA
Sospechar frente a la presencia de proteinuria, insuficiencia cardiaca congestiva con miocardiopatía restrictiva,
polineuropatía periférica progresiva, hepatomegalia.
Se diagnostica con:
‐ La tinción rojo Congo positivo para amiloide en grasa abdominal, biopsia de médula ósea o del
órgano afectado.
‐ Evidencia de cadena liviana como es la fuente amiloidogénica.
‐ Inmunohistoquímica o secuenciación y proliferación clonal de plasmocitos con cadena liviana.

134
TABLA 1
CRITERIO DIAGNÓSTICO DEL MIELOMA MÚLTIPLE.
Tabla 1.
SOUTH WEST ONCOLOGY GROUP (SWOG)
CRITERIOS MAYORES

I.‐ Plasmocitoma en biopsia
II.‐ Plasmocitosis en mielograma > 30%.
III.‐ Paraproteína > 3.5 g IgG; > 2.0 IgA; > 1g B.J.

CRITERIOS MENORES
a) Plasmocitosis 10‐30%
b) Paraproteína <3.5g IgG; <2.0g IgA.
c) Osteolisis
d) Disminución de las Inmunoglobulinas normales IgM <50; IgG <600, IgA <100.

ES MIELOMA SI...
I+b / I+c / I+d
II+b / II+c / II+d
III
a + b + c
a + b + d

IV. TRATAMIENTO

Opciones terapéuticas en mieloma multiple

Melfalan: Antineoplasico, agente alquilante
Prednisona: Glucocorticoide
Dexametasona: Glucocorticoide
& Talidomida: Antineoplasico, antiangiogenico,
inmunomodulador
Lenalidomida: Antineoplasico, antiangiogenico, No financiado
inmunomodulador.
Bortezomib: Antineoplasico, inhibidor del proteasoma. No financiado
Vincristina: Antineoplasico, alcaloide de la vinca.
Doxorubicina: Antineoplasico, antraciclina.
Acido Zolendronico: Bisfosfonato. No financiado
& Para su indicación se debe cumplir estrictamente la normativa vigente. Por riesgos teratogénicos, es
impresindible las siguientes recomendaciones:
1.‐ Consentimiento informado.
2.‐ Educación pacientes y faciliares, (acceso controlado)
3.‐ Uso de metodos anticonceptivos seguros en hombres y mujeres.

1. GMSI y MIELOMA ASINTOMÁTICO:
No requiere tratamiento.
Seguimiento de por vida, cada 6 meses para GMSI y cada 4 meses para MM Asintomático, con
hemograma y electroforesis. En casos indicados, calcio, creatinina, radiografias.

135
2. PLASMOCITOMA MEDULAR y EXTRAMEDULAR
Radioterapia local.

3. AMILOIDOSIS PRIMARIA

Sin compromiso Cardiaco: Considerar transplante autólogo de médula ósea, en menor de 30 años..
Compromiso cardiaco: Melfalan – Prednisona, como en mieloma sintomático, como en mieloma >80
años.

4. MIELOMA SINTOMÁTICO:

A.‐ QUIMIOTERAPIA EN MENORES DE 60 AÑOS

1.‐ RIESGO STANDARD en menores 60 AÑOS, CANDIDATOS A TRASPLANTE AUTOLOGO

• Pacientes menores de 60 años
• Sin co/morbilidad
• Sin alteraciones citogeneticas por FISH
• Mieloma Múltiple cuya inmunoglobulina NO es IgA
• Sin daño de la función renal
• Cada caso susceptible de TAMO debe ser presentado a la Subcomisión de transplante.

Tratamiento Inducción:
Para pacientes susceptibles de TAMO

Ciclo 1

‐ Dexametasona 40 mg AM. Vía administración IV ó VO, dias 1 ‐ 4. y 9 a 12
‐ Talidomida, iniciar con 50 mg día, VO de preferencia al acostarse (en la noche), luego aumentar a 100
mg día, de preferencia al acostarse, si ha tolerado bien las primeras 10 dosis
‐ Aspirina 100 mg oral, mientras se esté recibiendo terapia con talidomida.

Ciclos 2 y 3

‐ Dexametasona 40 mg, vía administración IV ó VO, dias 1 a 4.
‐ Talidomida si ha tolerado bien dosis previas aumentar en segundo ciclo a 200 mg/día.

Se debe controlar respuesta con electroforesis de proteína mensual
Evaluación de la indicacion de transplante a los 3 ciclos de tratamiento, se puede dar un cuarto ciclo.
Si alcanza la RC, o VGPR pueden ser presentados a Subcomisión para evaluar TAMO.

2.‐ RIESGO ALTO en MENORES DE 60 AÑOS, BORTEZOMIB (no financiado)

El uso de bortezomib se podría recomendar en pacientes sin otras patologias, en buenas condiciones cuyo
Mieloma Multiple presenta características de mayor agresividad y/o tienen compromiso de la función renal
susceptible de ser tratada.

‐ Pacientes menores de 60 años
‐ Sin co/morbilidad
‐ Buen PS
‐ Cariograma con del(13)
136
‐ Alteraciones Citogeneticas por FISH t(4;14), t(14;16); del(13); del(17)
‐ Inmunoglobulina A
‐ Insuficiencia renal con posibilidad de revertirse.
Bortezomib 1,3 mg/m2 D 1‐ 4 ‐ 8 – 11, Siempre debe existir 72 Hrs entre las dosis de bortezomib
Dexametasona 20 mg 1 y 2; 4 y 5; 8 y 9; 11 y 12

Duracion de terapia
Continuar los ciclos hasta la RC + 2 Ciclos de consolidacion, siempre que exista respuesta.
Suspender si no hay respuesta después de 4 ciclos.

Ajuste de dosis:
Neuropatia periferica, disminuir inmediatamente la dosis de bortezomib a 1mg/m2.
Trombocitopenia < 75.000 postergar 1 semana, o saltar 1 dosis del ciclo.
Trombocitopenia repetida, disminuir a bortezomib a 1 mg/m2.

3.‐ QUIMIOTERAPIA EN MENORES DE 60 AÑOS no candidatos a TAMO, ni bortezomib.

Con compromiso renal
Ciclos 1
‐ Forzar diuresis con 3 litros de Suero Glucosalino o Fisiológico
‐ Mantener diuresis alta, evitar uso de furosemida
‐ Mantener balance hídrico
‐ Bicarbonato de sodio para alcalinizar orina 7 ampollas/lt suero.
‐ Alopurinol ajustado a función renal
‐ Dexametasona 40 mg AM. iv en bolo, dias 1‐ 4, 9 ‐ 12, y 17 ‐ 21.

Ciclos 2 y 3
‐ Mantener hidratación oral con 3 litros de líquidos/dia
‐ Dexametasona 40 mg AM. IV en bolo, dias 1‐ 4, y 9 ‐ 12,
‐ Ciclofosfamida a 1000 mg IV cada 4 semanas.

4 – 6 ciclos cada 21 – 28 días
Suero/
Día(s) Volumen
Observaciones

1 – 4, VO,
1 Prednisona 100 mg/ día ‐‐‐‐‐‐‐
1 cada 21 días previo a otras drogas.

S.F. IV infusión 60 min.
2
2 Ciclofosfamida 1000 mg/m / día 1 Glucosalino Proteger de la luz
500 ml VESICANTE

Ciclos siguientes.
Mantener hidratación oral con 3 litros de liquidos/ dia.

Sin compromiso renal

‐ Dexametasona 40 mg dia, VO ó IV, dias 1 – 4.
‐ Talidomida, iniciar con 50 mg día vía oral de preferencia al acostarse (noche). Luego, aumentar a 100
mg noche si ha tolerado bien las primeras 10 dosis. Si ha tolerado bien dosis previas aumentar en
segundo ciclo a 200 mg
‐ Aspirina 100 mg oral, mientras esté reciendo terapia con Talidomida.
137
‐ Ciclofosfamida 50 mg dia, vía VO, conssumir abundante líquidos (11/2 lt. Al día) mantener Neutrofilos
sobre 1.000. Se puede disminuir dosis o dejar en dias alternos.

4.‐ QUIMIOTERAPIA EN MAYORES DE 60 AÑOS y menores de 60 años no candidatos a trasplante

Se utilizara esquemas de Triple Asociación, Talidomida + Prednisona + Melfalan/ Ciclofosfamida; que han
mostrado mayores porcentajes de respuesta total, junto a un mayor porcentaje de respuestas completas y una
mayor velocidad de respuesta.
Se preferirá Ciclofosfamida sobre Melfalan en los casos de Insuficiencia Renal, para un mejor ajuste de dosis.
Las asociaciones de Talidomida aumentan la posibilidad de episodios de trombosis, por este motivo se indica
Aspirina. (No Anticoagulacion Oral).

Melfalan + Prednisona + Talidomida (MPT)

‐ Melfalan 4 mg/m2/día: días 1 al 7.
‐ Prednisona 40 mgm2/día: días 1 al 7.
‐ Talidomida, iniciar con 50 mg día, vía oral de preferencia en la noche, luego aumentar a
100 mg al día vía oral de preferencia en la noche si ha tolerado bien las primeras 10 dosis.
Si ha tolerado bien dosis previas aumentar en segundo ciclo a 200 mg/día.

El uso del esquema MPT aumenta la velocidad de respuesta y el número de respuestas (76%) incluyendo
respuestas completas, sin embargo, aumenta también la toxicidad (48% efectos adveros), en comparacion con
melfalán‐ prednisona (47% y 25%, respectivamente.
Se utilizaran 6 a 12 ciclos de MPT, cada 4 semenas.

Ciclofosfamida + Prednisona + Talidomida (CPT)

‐ Ciclofosfamida 50 mg oral dia
‐ Prednisona 40 mgm2/día: días 1 al 7.
‐ Talidomida iniciar con 50 mg en la noche, tolerado bien las primeras 10 dosis. Si ha
tolerado bien dosis previas aumentar en segundo ciclo a 200 mg/día.

En caso de Neutropenia disminuir la dosis a 50 mg dia por medio; en caso de respuesta, mantenerla por un año.

Melfalan + Prednisona (MP), mayores de 80 años

‐ Melfalan 0,25 mg/kg/día: días 1 al 4, cada 4 a 6 semanas.
‐ Prednisona 100 mg/día : días 1 al 4, cada 4 a 6 semanas.
También se incluirán pacientes menores de 65 años, con antecedentes de enfermedad cardiovascular, que tenga
aumento de riesgo de trombosis por talidomida.

Ajuste de dosis:
Si no hay toxicidad hematológica, aumentar dosis de melfalán en 2 mg dosis diaria.
Reducir dosis si hay neutropenia o trombocitopenia.

C.‐ MIELOMA MULTIPLE EN PROGRESION 0 RECAIDA

La elección del régimen depende del o los tratamientos recibidos por el paciente, la duración de la respuesta, el
performance status y de la presencia de insuficiencia renal.
138
A.‐ Reiniciar tratamiento de quimioterapia con igual esquema si la respuesta fue duradera, es decir se mantuvo
con enfermedad estable > 6 meses.

B.‐ Se puede usar como segunda línea:

SI EN PRIMERA LINEA USO EN SEGUNDA LINEA USAR

Dexametasona Tal Dexa, VAD
MP Talidomida, Talidomida Dexa , MPT o VAD
MPT o MCT Dexa, VAD, C/VAD,
VAD Talidomida o Ciclofosfamida o C/VAD o EDAP

1 . – Talidomida / dexa:

Para su INDICACION se debe cumplir estrictamente la normativa vigente.

Por riesgos teratogénicos es imprescindible seguir las siguientes recomendaciones:
- Consentimiento Informado
- Educar paciente y familiares (acceso a la droga controlado)
- Uso de método anticonceptivo seguro en hombres y mujeres.

El tratamiento:
‐ Talidomida iniciar con 50 mg día, vía oral de preferencia al acostarse (en la noche), aumentar a 100
mg/día vía oral de preferencia al acostarse (en la noche), si ha tolerado bien las primeras 10 dosis. Si ha
tolerado bien dosis previas aumentar en segundo ciclo a 200 mg
‐ Dexametasona 40 mg/día vía VO ó IV, días 1– 4.

El tratamiento se repite cada 28 dias.
Continuar los siguientes ciclos con dexametasona 40 mg/día, vía VO ó IV, 4 días al mes.
NOTA: en casos de intolerancia a Dexametasona, se puede reemplazar por Prednisona 40 mgm2/día.

2.‐ USO DE CORTICOIDES.

Dexametasona 40 mg VO, por 4 dias; 1 – 4, 9 – 12, 17 – 21, ó Prednisona 50 mg en días alternos.

3./ VAD
Suero/
Día(s) Volumen
Observaciones
Antiemético: bloqueadores
1 amp. , 8 mg más de
0 de los receptores 5 ‐ 1,2,3, 4 S.F. 50 ml EV, 30 min. Previo QT.
betametasona 4 mg

1 – 4,
40 mg/día
1 Dexametasona 9 – 12, ‐‐‐‐‐‐‐ VO ó EV, previo a otras drogas.

17 ‐ 21

2 SG 5%
9 mg/m /día EV, infusión continua.
2 Doxorubicina* 1 ‐ 4 ó S.F.
Protecc. Luz. VESICANTE
1000 ml
S.F. EV, infusión corta.
3 Vincristina 0,4 mg/día 1 ‐ 4
100 ml VESICANTE.

139
ESQUEMA C/VAD

Suero/
Día(s) Volumen
Observaciones
Antiemético: bloqueadores
0 de los receptores 5 ‐ 1 amp. , 8 mg 1,2,3, 4, 8, 15 S.F. 50 ml EV, 30 min. Previo QT.
2
1 Ciclofosfamida 500 mg/ m / día 1, 8, 15 S.F. 500 ml EV, 60 min. Previo QT

1 – 4,
40 mg/día
2 Dexametasona 9 – 12, ‐‐‐‐‐‐‐ VO ó EV, previo a otras drogas.

17 ‐ 21

2 SG 5%
9 mg/m /día EV, infusión continua.
3 Doxorubicina* 1 ‐ 4 ó S.F.
Protecc. Luz. VESICANTE
1000 ml
S.F. EV, infusión corta.
4 Vincristina 0,4 mg/día 1 ‐ 4
100 ml VESICANTE.

NOTA
La asociación talidomida y doxorrubicina, aumenta el riesgo de trombosis venosa (TVP)

3.‐ MANEJO DE ENFERMEDAD ÓSEA

‐ Control con radiografías óseas anual.
‐ Evitar inmovilizaciones prolongadas.
‐ Mantener actividad física.
‐ Kinesiterapia.
‐ Calcio 1.000 mg dia.
‐ Vitamina D 1.000 U.I. dia

Uso de bisfosfonatos indicados en:
‐ Mieloma Múltiple Sintomático con lesiones líticas.
‐ Mieloma Múltiple con osteopenia u osteoporosis
‐ No usar en Gamopatía Monoclonal
‐ No usar en Mieloma Múltiple Asintomático
‐ No usar en Mieloma Múltiple Inactivo ni transplante en RC.

Se puede utilizar: Acido zoledrónico 4 mg diluidos en 100 ml de suero a pasar EV en 15 minutos, o Pamidronato
90 mg EV diluidos en 250 ml de suero Fisiológico o glucosado 5%, a pasar mínimo en 2 horas.
Administrar cada 3 ó 4 semanas, mientras el mieloma esté activo y por un periodo de 1 ‐ 2 años.
Una complicación de su uso, es la osteonecrosis mandibular.
En las primeras administraciones puede haber mialgias, artralgias o fiebre.

‐ Cuidado dental:

Previo al inicio de Bisfosfonato, el paciente debe ser evaluado por el Servicio Dental y realizar todos los
procedimientos dentales invasivos necesarios, para evitar tratamientos posteriores que pueden producir
osteonecrosis.
Se recomienda mantener una buena higiene dental.
En el caso de requerir intervención dental: evaluar riesgo de osteonecrosis y realizar profilaxis con penicilina o
quinolona/metronidazol.

- Renal:

En pacientes en diálisis (daño irreversible), usar en dosis totales
140
Monitorizar creatinina previo a cada dosis de Bisfosfonato.
Determinar proteinuria/albuminuria de 24 hrs cada 3 meses.
Suspender bisfosfonatos si hay albuminuria de 500 mg/24 hrs y/o deterioro de la cretinina.
Re/iniciar administración con la mejoría de al menos 10% de nivel de creatinina.

‐ Consulta ortopédica para manejo de zonas en riesgo de fractura o inestabilidad de columna.
‐ Radioterapia en zonas radiológicas con riesgo de fractura patológica o de compresión medular.
‐ Limitar el uso de radioterapia en candidatos a TAMO a campos comprometidos y utilizar dosis
reducidas.

4.‐ MANEJO GENERAL

‐ Hidratación adecuada sobre 3 litros y procurar diuresis abundante, ideal sobre 3 litros.
‐ Analgésicos: según intensidad del dolor evaluado por escala visual análoga EVA, antiinflamatorios no
esteroidales, radioterapia local.
‐ Restringir el uso de nefrotóxicos (amino glucósidos, medios de contraste y AINES).
‐ Radioterapia en riesgo de fractura patológica, y paliativa local en zonas de dolor de difícil control con
quimioterapia y/o AINES compresión neurológica o grandes masas tumorales.
‐ Educación permanente al paciente‐ familia por médico y enfermera.

5.‐ MANEJO DE COMPLICACIONES

‐ Sistema nervioso: compresión medular o de raíz nerviosa, efectuar estudio radiológico urgente, RNM o
TAC de columna, para decidir radioterapia o cirugía inmediata (antes de 12 ‐18 horas).
‐ Hipercalcemia: hidratación, diuréticos, corticoides, bisfosfonatos
‐ Hiperviscosidad : plasmaféresis
‐ Infecciones: penicilina benzatina.
‐ Vacunación con P neumo 23 cada tres años y antigripal anual.
‐ Insuficiencia renal: hidratación vigorosa, corrección de la hipercalcemia (e hiperuricemia),
plasmaféresis y hemodiálisis si se considera que el mieloma es controlable.

TABLA 2
Etapas clínica del Mieloma Múltiple (Durie‐Salmon)
ESTADÍO I (Si están todos los siguientes criterios)
10 g/dl de Hb
Hasta una lesión ósea
< 12 mg/dl de Ca ++
< 5 g/dl Ig G, < 3 g/dl IgA, < 4 g/Bence Jones/24 horas
ESTADÍO III (Basta la presencia de uno de los siguientes criterios)
< 8.5 g/dl de Hb
2 lesiones óseas
> 12 mg/dl de Ca ++
>7 g/dl IgG, > 5 g/dl IgA, > 12 g/BJ/24 horas
ESTADÍO II (Ni I ni II )
SUBCLASIFICACIÓN A = < 2 mg Creatinina
B = > 2 mg Creatinina
Sobrevida media I A 61.2 Meses
II A y II B 54.5 Meses
III A 30.1 Meses
III B 14.7 Meses

141

TABLA 3
Etapificación internacional de la Fundación de Mieloma
(Internacional Staging System ISS)

ESTADÍO DETERMINACIÓN SOBREVIDA
ESTADÍO I B 2 m < 3.5 , 62 meses
Albúmina _> 3.5
ESTADÍO II Ni I ni III 44 meses

ESTADÍO III B2 m > 5.5 29 meses
B 2 m en mg/dl. Albúmina en gr/dl

V. CONTROL Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA

La electroforesis de proteínas en sangre u orina, es la principal forma de medición del componente M para
controlar el tratamiento. En su ausencia, se puede medir el componente M por cuantificación de
Inmunoglobulinas por nefelometría o turbidometría, pero los métodos no son intercambiables.
Es importante considerar que el componente M es un marcador subrogado y su valor depende de
variaciones en la síntesis, metabolismo y liberación, así como también depende de la heterogenicidad de
las células de mieloma que lo producen.

Se considera enfermedad medible
Componente sérico igual o mayor a 1gr dl.
Componente M urinario igual o mayor a 200 mg 24 hrs.
Cadenas livianas libres igual o mayor a 10 mg dl.

Control
Se recomienda que el primer año de tratamiento las mediciones de electroforesis se efectúen cada 2 meses
y a partir del segundo año, cada 3 meses.
No requiere control radiológico óseo para evaluar la respuesta, pero se recomienda realizar un control
anual.

TABLA 4
CRITERIOS INTERNACIONALES DE RESPUESTA DEL MIELOMA MÚLTIPLE

RESPUESTA COMPLETA ( RC)
Inmunofijación negativa en sangre y orina
Desaparición de plasmocitoma en tejidos blandos y
menos del 5% de cel plasmáticas clonales en MO.

RESPUESTA COMPLETA ESTRICTA (SCR)
Inmunofijación negativa en sangre y orina
Desaparición de plasmocitoma en tejidos blandos y
menos del 5% de cel plasmáticas clonales en MO
Cadena libre en sangre normal y ausencia de células clonales
en MO por inmunohistoquimíca o Inmunofluorescencia.

MUY BUENA RESPUESTA PARCIAL (VGPR)
Componente M detectable por Inmunofijación en sangre y orina, pero no
142
detectable en electroforesis.

RESPUESTA PARCIAL (RP)
Disminución de la paraproteína sérica a menos del 50% de la tasa pre‐tratamiento
Disminución de la paraproteína urinaria a menos del 10% de la tasa pre‐tratamiento
Si los niveles del componente M no son medibles, se requiere una disminución de a
lo menos del 50% en las células clonales de la MO suponiendo que el conteo inicial
fue superior al 30%

Enfermedad Estable (SD)
No se recomienda. Es remplazada por tiempo de progresión y duración de la respuesta (TTP y
DOR)

PROGRESIÓN (PD) :
Se requiere uno o mas de los siguientes:
Aumento de un 25 % en relación con la línea base de
Componente M sérico, o en valor absoluto de 0,5 gr./dl .
Componente M aumento urinaria, o absoluto de 200 mg en gr./24 horas
Mas de 10% de células plasmáticas en MO
Claro crecimiento de los plasmocitomas
Clara aparición de nuevas lesiones óseas o aumento en el número,
o extensión de las lesiones pre existentes.
Hipercalcemia atribuible a la enfermedad

RECAÍDA CLÍNICA:
Se requiere uno mas de los siguientes:
Claro indicador de aumento de la enfermedad o de disfunción orgánica CRAB
aparición de nuevos plasmocitomas tejidos blandos u óseos
Claro aumento de tamaño de lesiones óseas o plasmocitoma, definido como
Aumento del 50% y de al menos 1 cm. en la suma de los diámetros de las
lesiones
Hipercalcemia
Disminución de 2 gr/dl de la Hb
Aumento en la creatinina de 2 mg

RECAÍDA desde una RC
Re aparición del componente M por electroforesis o Inmunofijación
aparición de 5 % de cel plasmáticas en MO
aparición de cualquier signo de progresión

TIEMPO de PROGRESIÓN (TTP)
Calculado desde el inicio del tratamiento.

DURACIÓN de la RESPUESTA (DOR)
Calculada desde el momento en que se obtiene un nivel particular de
respuesta, PR,
VGPR, CR.

VI.‐ SEGUIMIENTO
De por vida.

143

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144
ESQUEMA DE TRATAMIENTO

EDAD

< 60 años > 60 años

Riesgo Standard MPT
TAMO MCT
MP

Alto Riesgo
Bortezomib
(no financiado)

Comité oncológico debe tener presente criterios de inclusión para
probable recomendación de este tratamiento y también que por
ahora no esta financiado en PPV.
145
INDICACIONES DE TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS DEL
ADULTO 2009
(Stem Cells)
Dra. Bárbara Puga L.
Hematóloga
Jefe Unidad TPH‐A
H. Del Salvador
SubComisión de Trasplante de médula
Dra. Bárbara Puga, Jefe Subcomisión, Dra. M. Elena Cabrera, Dr. Humberto del Fávero, Enf. M. Lea Derio, Dra Karina Peña, Dr. Hernán
Rojas, Dra. Vivianne Lois, Dra. M. Soledad Undurraga, Dra. Carolina Guerra, Dra. Carmen Cao, Dr. Alvaro Pizarro, Comisión Farmacia
oncológica

I. ANTECEDENTES

E
l trasplante de progenitores hematopoyéticos, denominado trasplante de médula ósea (TMO), según
revisión de evidencias hasta el año 2007, muestra que es un tratamiento efectivo para varias patologías

hematológicas neoplásicas como leucemia, linfoma, y no neoplásicas como anemia aplástica; siempre y
cuando las personas seleccionadas presenten condiciones requeridas de edad, estado general (performance
status), evolución y tipo de respuesta al tratamiento inicial utilizado, además de características
dependientes del donante, como edad, relación de género con el donante, histocompatibilidad, si se trata
de familiar o no relacionado, entre otros.

Aunque el TPH alogénico está asociado a importante morbimortalidad, es el tratamiento de elección de la
anemia aplástica severa (AAS) en pacientes jóvenes (3). También ofrece la posibilidad de curar la leucemia
aguda de algunos pacientes cuya enfermedad no puede ser erradicada con tratamiento convencional (1,2).
Su rol en leucemia mieloide crónica se ha visto reducido a casos de fracaso o intolerancia a inhibidores de
tirosinoquinasas. En cambio, la indicación de trasplante autólogo (TAMO) es más controversial. Se acepta su
utilidad en el linfoma de Hodgkin y probablemente también en el linfoma no Hodgkin. Fue utilizada con gran
entusiasmo en tumores sólidos en los años 90, como en cáncer de mama, germinales, pulmón y otros. Sin
embargo, la evidencia actual no avala su uso, y en estas patologias debe considerarse sólo en protocolos de
investigación.

Los resultados del TPH en adultos están estrechamente relacionados a la edad del paciente dado que tanto
la mortalidad como la recaída aumentan en la medida que esta avanza. En TPH alogénico es importante
considerar además que la sobreviva global que muestran los diferentes estudios no hacen mención a la
calidad de vida del paciente. El TPH alogénico se asocia a una importante morbilidad relacionada
fundamentalmente a la enfermedad de rechazo que puede determinar un deterioro de la calidad de vida
(sequedad oral, disfunción sexual, disfunción de la actividad social y profesional que pueden llegar a ser
permanentes) Watson 2004. La población de nuestro país difiere de la europea. La expectativa de vida en
nuestro país es 10 años menor y la edad fisiológica en cuanto a estándares de calidad de vida es inferior en 5
años en países en vía de desarrollo, por lo que nos parece que las edades consideradas no son extrapolables.
Las indicaciones de TPH para adultos que estamos proponiendo para nuestro país consideran los aspectos
antes mencionados por lo que se restringingen a TPH autólogo y alogénico de donante familiar idéntico en
aquellas patologías y condiciones de estas que correspondan a indicaciones estándares con buenos
resultados avalados por la literatura.

Las principales restricciones a esta modalidad de tratamiento son la posibilidad de contar con un donante
familiar idéntico (DFI) y tener en general menos de 40 años, ya que a mayor edad aumenta el riesgo de
mortalidad debido a complicaciones del trasplante y de recaída de la enfermedad(4).

146
Debido a que es un tratamiento de excepción, no exento de riesgos; se plantea en este protocolo como
requisito ineludible, el análisis caso a caso, basado en los criterios de indicación y la presentación a la
Subcomisión de Trasplante de Médula Ósea PANDA – MINSAL; por el especialista del centro PANDA. Este
proceso ayudará a garantizar sobrevida con calidad de vida. El elevado costo psicológico del propio enfermo,
su familia y entorno social cercano; su alto costo financiero para las personas, la comunidad y el sistema
sanitario requiere de la definición de las indicaciones válidas que hoy garanticen el menor riesgo con el
mayor beneficio y en consecuencia también el adecuado costo‐beneficio. La rápida incorporación de nuevos
tipos de trasplantes y nuevas indicaciones hacen indispensable la revisión anual de las indicaciones que
cumplen con estos criterios.
El TMO es el tratamiento de elección para la anemia aplástica severa (AAS) de niños y adolescentes, los que
logran una sobrevida cercana a la población general. Sólo se considera para TPH alogénico aquellas formas
graves o muy graves según los criterios de Camitta(1), las que se asocian a una alta mortalidad sin
tratamiento. En la actualidad además del TPH se cuenta con el tratamiento inmunosupresor con
Linfoglobulinas de conejo o equinas que determina un 40 a 60% de respuestas. Dado que éste es un
tratamiento bastante más inocuo el trasplante se reserva para aquellos casos en que los resultados con esta
modalidad terapéutica sea superior al alcanzado con linfoglobulinas. La mejor indicación de TPH aplasia
medular severa corresponde a aquellos pacientes menores de 30 años con diagnóstico reciente. Se
recomienda que el procedimiento se realice precozmente, con el menor número de transfusiones, evitando
la sensibilización del paciente y el fallo de implante que alcanzaba al 30% en los años 70 y que actualmente
no supera el 10% (3,5). El uso de productos sanguíneos desleucocitados e irradiados, al evitar la
alloinmunización del paciente así como la incorporación de Linfoglobulinas en el acondicionamiento,
ayudarían en este sentido. Este grupo muestra una clara ventaja sobre el tratamiento inmunosupresor con
62‐90% de curación. En grupos de edad entre 30 y 45 años, los resutados con TPH son iguales a los
obtenidos con linfoglobulinas, por lo que no estaría indicado en primera línea, pudiendo reservarse para
aquellos pacientes que no muestran resultados después de 4 a 6 meses de administrada la linfoglobulina.
Los resultados del TPH se explican por una alta mortalidad relacionada al procedimiento por falla de
implante primaria o secundaria, enfermedad de injerto versus huésped aguda y crónica e infecciones
secundarias. El grupo de Seattle ha demostrado que el riesgo la enfermedad injerto contra huésped (GVHD)
aguda y crónico, aumenta progresivamente con la edad y que la menor incidencia se logra en menores de 20
años., La asociación de ciclosporina y metotrexato como profilaxis de enfermedad injerto versus huésped
(EICH) aguda, ha sido otro de los factores determinantes en la mejoría de la sobreviva, al prevenir la
aparición del EICH aguda y crónica. Actualmente la sobrevida de los pacientes jóvenes con AAS a 5 años es
de 60‐90% (6).

En Leucemia mieloide crónica se observa un importante cambio en las indicaciones de TPH alogénico desde
la incorporación de los inhibidores de tirosinoquinasas al mercado. Aunque el TPH sigue siendo el único
tratamiento curativo de esta enfermedad está asociado a una importante morbimortalidad y deterioro de la
calidad de vida del paciente. De esta manera el Imatinib, que, aunque debe administrarse de por vida, logra
un excelente control sobre la enfermedad asociado a mínimos efectos adversos siendo la primera indicación
terapéutica en LMC en primera fase crónica. El TPH estaría indicado en personas menores de 40 años, con
un donante familiar idéntico, que estando en fase crónica, demuestre refractariaedad o contraindicación
absoluta al uso de inhibidores de la tiroxina quinasa (2, 7).(Challandon,EBMT 2007). EN casos de LMC en
fase acelerada o crisis blástica el TPH es la primera elección, aunque con resultados francamente
insatisfactorios (EBMT 2005, Socié 2001, Clift 1999, Radich 2003, De Souza 2005, Maziarz 2003).

Por su parte los diferentes tratamientos de quimioterapias han mejorado la sobreviva de algunos grupos
restringidos de leucemias agudas (promielocíticas, t(8;21) e inv(16)) sin haber modificado en forma
importante los resultados globales con 30‐40% de curación. La principal indicación de TPH alogénico siguen
siendo las leucemias agudas. Las indicaciones de TPH están determinadas por los resultados obtenidos con
quimioterapia en dichas patologías, no debiendo indicarse si éstos son iguales o superiores a los alcanzados
con TPH alogénico. Así, en LMA M3 (promielocítica aguda) en la LMA asociada a traslocaciones de buen
pronóstico, como las antes mencionadas, el TPH sólo debe plantearse en segundas o subsiguientes
remisiones completas. El TPH alogénico en primera remisión completa sólo ha demostrado ventaja en LMA
147
de riesgo citogenética intermedio, en pacientes jóvenes menores de 35‐45 años, sin comorbilidad, dado que
la mortalidad relacionada a trasplante y la recaída aumentan en forma importante con la edad. El trasplante
alogénico es la primera opción en segundas remisiones o subsiguientes remisiones completas de LMA de
bajo riesgo, con porcentajes de curación entre 30‐39% dado que estos pacientes no pueden ser curados con
quimioterapias. En el caso de las leucemia promielocítica aguda el trasplante alogénico debe considerarse
en remisiones completas con enfermedad mínima residual positiva por biología molecular, después de dos
líneas de tratamiento. Las LMA de alto riesgo en primera remisión completa muestran resultados pobres
aún con TPH alogénico con sobreviva global a 3 años de 14 a 25%. La utilidad del TPH autólogo en LMA en
primera remisión completa no cuenta con una evidencia clara que justifique su uso en forma rutinaria.

Mención especial merecen los síndromes mielodisplásticos (SMD) patología muy prevalente en población de
tercera edad, con un promedio de edad de 70 años. Sólo el 1% de los pacientes son menores de 40 años.
Para esta indicación, aún reconocida como estándar por el EBMT, existe poca evidencia con estudios
retrospectivos o fase II con pocos pacientes. El TPH alogénico podría considerarse a partir del riesgo
intermedio alto (IPSS). Una indicación que parece interesante es en menores de 40 años con etapas
tempranas de la enfermedad (AR y ARS) que sean sintomáticos y que cuenten con donante familiar idéntico,
donde se han obtenido sobrevivas globales entre 50 y 68% a 3 años.

En Leucemia linfoblástica aguda del adulto no se han demostrado grandes progresos aún con TPH alogénico,
con sobrevivas globales entre 30 y 45% a 5 años. El TPH ha demostrado los mejores resultados cuando se
lleva a cabo en forma precoz. Así estaría indicado en primera remisión completa en LLA de alto riesgo y en
2ª remisión completa en LLA de riesgo estándar, con sobrevida global a 10 años de 35 a 50%.. La edad como
en todo TPH alogénico juega aquí un rol importante en los resultados por lo que estaría indicado en
pacientes menores de 40 años. ( SG de 35% a 5 años entre 17 y 26 años versus SG 22% en mayores de 27
años).
A partir del uso de esquemas de quimioterapia intensificados en pacientes entre 15 y 30 años (LLA 15‐30 en
PANDA), se ha demostrado una SLR y SG cercanas al 80%, por lo que la indicación de trasplante alogénico en
primera remisión completa en este grupo de pacientes debe ser evaluado caso a caso. Se requiere mayor
seguimiento de los protocolos en uso a nivel mundial para redefinir la conducta terapéutica en este grupo
de pacientes. EL TPH alogénico en LLA ph(+) ha jugado un rol marginal con SG de 10 a 20%, sin embargo en
algunos estudios recientes con pocos casos se muestra una mejoría de los resultados que hace necesario
evaluar en forma periódica la evidencia respecto a la utilidad de este procedimiento en una patología sin
posibilidades reales de curación a la fecha. Recientemente parece observarse una mejorá sustancial de los
resultados en pacientes tratados con esquemas de quimioterapia intensiva tipo HYPER CVAD asociados a
imatinib asociado o no a trasplante de médula ósea alogénico y mantención con inhibidores de tirosinkinasa,
por lo que esta indicación debe ser evaluada casoa caso. En enfermedad avanzada (3ª o subsiguiente
remisión completa) el rol del TPH alogénico es pobre.

El linfoma de Hodgkin (LH) se cura en un alto porcentaje de pacientes con quimioterapias de primera línea,
sin embargo, ésta deja de ser una alternativa terapéutica, en pacientes con remisión tardía, muy buena
respuesta parcial o segunda remisión completa. El TPH autólogo permite administrar dosis supraletales de
quimioterapia a un tumor con respuesta dosis dependiente, con SG superiores a 80% a 3 años, siendo la
primera alternativa terapéutica en estos casos. Los estudios más recientes muestran su superioridad tanto
en recaídas precoces (menores de 1 año), como tardías (mayores de 1 año), donde la quimioterapia logra
muy buenas tasas de remisión completa pero estas no son sostenidas en el tiempo. En el caso del linfoma no
Hodgkin (LNH), la utilidad del trasplante autólogo es mas debatible. Hay muchos trabajos (20‐22) que
apoyan su utilidad en linfomas agresivos como tratamiento de 1ª línea, en pacientes menores de 65 años
que responden a la inducción y se presentan con 2‐3 factores adversos del Indice Internacional.(23). Sin
embargo, un meta‐análisis que incluyó 2.228 pacientes, reveló que existe una gran heterogeneidad de
resultados y que no está demostrado un beneficio en la sobrevida global. Por lo tanto, no se puede
recomendar el TAMO como tratamiento de primera línea en pacientes con LNH agresivos (24). Por otra
parte, se ha demostrado que existiría una ventaja del TAMO sobre la quimioterapia convencional, en
recaídas quimiosensibles.(25).En el caso del Linfoma no Hodgkin (LNH) indolente el TPH autólogo se plantea
148
en 2ª remisión completa ó muy buena respuesta parcial solo después del uso de esquemas de quimioterapia
que incorporen antraciclinas o fludarabina. El TPH autólogo induce remisiones prolongadas pero es habitual
observar recaídas tardías, con SG a 5 años entre 50‐60%. Esta es una patología propia de edades mayores
por lo que el uso del TPH autólogo, se ve limitada por el alto riesgo de mortalidad relacionada al
procedimiento en esta población.

El TPH autólogo, ampliamente utilizado en mieloma múltiple (MM), cuenta con la limitante de la edad ya
que solo un 10% de los pacientes son menores de 40 años. Ampliamente utilizado como tratamiento
estándar ha demostrado aumentar la sobreviva global de la enfermedad, mejorar la calidad de vida, pero no
permite la curación de la patología. Con la incorporación de nuevas drogas en el mercado su utilidad
comienza a ser cuestionada. Por lo que la indicación será evaluada caso a caso en pacientes menores de 50
años. (26,27)
Los tumores germinales podrían verse beneficiados con trasplante autólogo.

INDICACIONES PARA TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS
(stem cell) EN ADULTOS‐PANDA 2010

SLE aprox
Diagnóstico por orden
Edad Estado de la enfermedad DFI TAMO a 5 años
de prioridad
%
1. Aplasia Medular R
< 30 años Precozmente con mínimo de transfusiones. NR 80
severa
En fase crónica sólo en casos
2. Leucemia mieloide individualizados con intolerancia o fracaso a
< 40 años R NR 50‐90
crónica inhibidores de tirosin kinasa de primera y
segunda línea.
En 1ª remisión completa:
De riesgo intermedio (con hijos que no sean:
t(15;17), t(8;21), inv16 y alteraciones de al to
< 40 años R NR 57
riesgo (cromosoma 5, 7, 3q o complejas).
3. Leucemia mieloide Se excluyen leucemias secundarias y
aguda asociadas a mielodisplasia.
De bajo riesgo: t(8;21) e inv 16. LMA M3 con
< 40 años R NR 40
persistencia de PCR (+) para T(15;17)
posterior a Arsénico.
Uno o más factores de alto riesgo al
diagnóstico:
< 40 años 50.000 leucocitos, > 1000 blastos en sangre R NR 40 – 70
5..Leucemia
día 8, RC tardía > día 33, fenotipo proB,
linfoblástica aguda
t(4,11). Pacientes tratados con protocolo
estirpe B Philadelfia
LLA 15‐30 se evaluarán caso a caso
negativo y estirpe T.
En 2ª remisión completa: R
Riesgo estándar., en segunda
< 40 años NR 40
remisión completa, después de recaída
medular y/o SNC.
2ª remisión completa después de recaída ó
4. Linfoma de Hodgkin < 40 años con 1ª buena remisión parcial o 1° RC post NR R 50‐60
esquema de 2° línea.
2° RC, ó con 1ª buena remisión parcial o 1°
8. Linfoma no Hodgkin
<40 años RC post esquema de 2° línea, sin NR R 55
de células grandes
compromiso de médula ósea ni SNC.
Sólo performance status 0 y menor de 50
años Otros casos serán evaluados
Mieloma múltiple <60 años R
individualmente por tratarse de trasplante
no curativo
Linfomas indolentes y
Serán evaluados individualmente por la
Síndrome < 40 años R
subcomisión de TPH
mielodisplástico
149
R: recomendado, NR: no recomendado, DFI: TPH donante familiar idéntico, TAMO:TPH autólogo; SLE sobrevida libre de
evento
Estas indicaciones serán revisadas anualmente y modificadas de acuerdo a la evidencia de la literatura.

II. CRITERIOS DE INGRESO

- Estudio y selección del caso por médico tratante centro de cáncer.
- Presentación de antecedentes y resultados de Exámenes del paciente en Comisión TMO PANDA MINSAL
- Factibilidad de donante familiar idéntico en trasplante alogénico.
- Derivación a Unidad de TMO Hosp. del Salvador
- Registros de ingreso estandarizado ver anexo
- Consentimiento informado, por médico de UTMO
- Educación al paciente y familia por enfermera de UTMO.

III. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

- Pacientes portadores de una patología asociada no controlada. (idealmente tener función hepática y renal
anormal, fracción de eyección cardiaca normal, función pulmonar normal, PS<2 y VIH (‐))

FLUJO DE DERIVACIÓN SOLO ATENCIÓN BENEFICIARIOS EN MODALIDAD INSTITUCIONAL

Centro de Cáncer del adulto,
Hematólogo tratante presenta situación del paciente a
Centro Cáncer del adulto, beneficiarios en Tratamiento
Comisión TPH A

Rechazo
Informa por escrito a médico tratante

Comisión TPH A
Aprobación Evaluación, Discusión, y
Informa por escrito a : decisión
Médico tratante, Director de establecimiento de origen,
Director S de Salud de origen
Director Fondo Nacional de Salud, Dpto. Comercialización
FONASA

Médico tratante Informa al Paciente y familia de la decisión

Deriva al centro de trasplante Médico tratante, adjunta Anamnésis actualizada Centro de TPH A,

con: junto con imágenes y Exámenes H del Salvador
Proceso de atención

IV. SEGUIMIENTO

Registros de seguimiento estandarizado. El centro de origen debe monitorizar cada 3 meses situación del paciente
derivado.
Centro de TMO, es responsable del control estricto del paciente que recibe TMO durante el 1 año de tratamiento.
Los controles siguientes de hará con el médico tratante del centro de orígen.
Todos estos aspectos deben quedar registrados en la ficha clínica del paciente.

150
BIBLIOGRAFÍA
Encargada anterior del Protocolo; Dra. María Elena Cabrera C.,Dra. Lucía Bronfman G; Dra. Berta Cerda,Dra. Miriam Chavez, IV Jornada
Nacional PANDA 2000

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Haematol 2000; 118: 385‐400.
151

NEUTROPENIA FEBRIL DE ALTO RIESGO 2010

Dra. Bárbara Puga
Hematóloga
Jefe Unidad TMO‐A
Dr. Alejandro Andrade
Infectólogo Unidad TMO‐A
I. INTRODUCCIÓN

El uso de quimioterapias intensivas en Hemato – Oncología, se asocia a neutropenias de alto riesgo con infecciones
severas, y elevada mortalidad, la que fue reducida a valores menores del 10% con inicio empírico, urgente y
protocolizado de terapia antibiótica intensiva y de amplio espectro.

La reducción severa del número de neutrófilos, implica la pérdida de la capacidad fagocítica con falla en la barrera de
contención encargada de mantener el equilibrio con la flora residente o contaminante. Como consecuencia, las áreas de
mayor carga bacteriana asociada a la disrupción de barreras pueden transformarse en fuentes de infección.

Los agentes microbiológicos que infectan con mayor frecuencia al paciente neutropénico son bacterias gram negativas y
positivas aeróbicas de la propia flora del paciente, asociados a hongos levaduriformes y filamentosos. De origen
inicialmente comunitario y sensible, se obtienen buenos resultados en clínica con terapias empíricas que ofrezcan
buena cobertura y actividad en este entorno. El conocimiento de la flora hospitalaria es fundamental para el manejo del
paciente hospitalizado, con cambio en su flora hacia gérmenes de mayor resistencia, que requerirá terapias de más
amplio espectro.

Agentes infecciosos involucrados en neutropenias.
Bacterias: Hasta hace algunos años la infección más frecuente era por
bacilos G(‐) entéricos. En los últimos 15 años los agentes G(+) como el staphylococo y estreptococos han surgido
como causa importante de infección, debido al uso de profilaxis contra G (‐) y uso de accesos venosos. La
sensibilidad antibiótica de las bacterias puede ser diferente en cada centro, lo que debe ser evaluado al momento
de decidir el protocolo a utilizar.
Hongos: No suele ser una infección de presentación clínica primaria. Los hongos levaduriformes (cándidas), se
asocia al uso de antibióticos de amplio espectro, al uso de catéteres, disrupción de barreras mucosas y al uso de
corticoides. Los filamentosos (aspergillus y mucor), de distribución ubicua, se pueden adquirir precozmente por vía
respiratoria. Otros hongos son menos frecuentes.
Virus: Los más frecuentes, pero de menor significancia clínica, son Virus Herpes Simple I y II asociado a mucosa oral
y genital respectivamente. El Herpes Zoster puede presentarse en cuadros diseminados. El virus influenza, puede
adquirir importancia durante epidemias. Protozoos. En los pacientes con leucemias linfoblásticas agudas (LLA) o
patología linfoides que se asocian a uso de esteroides existe riesgo de desarrollar infección pulmonar por
Pneumocystis jiroveci.

II. OBJETIVOS

Generales
El objetivo de este protocolo es mejorar la sobrevida de los pacientes que reciben quimioterapia intensiva y desarrollan
neutropenias de alto riesgo.

Específicos
Reducir o mantener la mortalidad precoz por infección en pacientes con leucemia aguda o linfomas agresivos en menos
del 10%.
152
Propender al buen uso de los antimicrobianos, evitando resistencias microbianas y elevación de los costos.

III. DEFINICIONES

Neutropenia de alto riesgo:
Recuento absoluto de neutrófilos (segmentados neutrófilos + baciliformes) menor de 500 x mm3 asociado al menos a
uno de los siguientes criterios:

1. Paciente portador de una neoplasia que infiltre extensamente la médula ósea (leucemia agudas algunos
linfomas y algunos tumores sólidos).
2. Inicio de quimioterapia con neutropenia
3. Neutropenia de instalación rápida a partir del día 8° a 10° de iniciado el último ciclo de quimioterapia.
4. Neutropenia con RAN menor de 100 x mm3.
5. Neutropenia con duración proyectada mayor de 7 días.
6. Neutropenia asociada a mucositis severa.

Neutropenia febril de alto riesgo con:
Temperatura oral mayor o igual a 38ºC en una sola toma con o sin foco clínico onfecciosos asociado.
Temperatura oral mayor o igual de 37,5ºC en una sola toma cuando está asociada a foco clínico infeccioso.
Temperatura normal o hipotermia asociada a foco clínico infeccioso. Temperatura normal o hipotermia con equivalentes
infecciosos (taquicardia, polipnea, decaimiento o palidez)

Foco clínico infeccioso:
Presencia de signos y/o síntomas inflamatorios, generalmente atenuados, de territorios asociados a alta carga
bacteriana comensal (boca, colon, perianal, piel) o territorios susceptibles de ser contaminados (pulmón, vías venosas,
vías urinarias).

IV. PROTOCOLO DE NEUTROPENIA FEBRIL DE ALTO RIESGO

1. Hospitalización
Todo paciente con neutropenia febril de alto riesgo debe ser considerado una emergencia médica y ser hospitalizado
inmediatamente para su manejo, idealmente antes de dos horas.

a.‐ Ingreso y registro de datos

Preguntar en qué fecha inició el último ciclo de quimioterapia y calcular en qué día está. La quimioterapia produce
aplasia medular a partir del día 9º ‐10º hasta el día 20º ‐ 23º de iniciada la quimioterapia. El paciente debe ser
considerado en neutropenia siempre que se encuentre entre el día +8 y +20 de quimioterapia. Realizar anamnesis por
sistema y examen físico, insistiendo en la presencia de síntomas y signos en sitios con alta concentración de flora
comensal (piel, boca, zona perianal, colon), considerando que los signos inflamatorios en el paciente neutropénico están
atenuados.
La infecciones más frecuentes son las orales (periodontales, partes blandas, faringeas), perianales (hemorroides
complicados, pequeñas fisuras), colónicas (tiflitis generalmente asociadas a mucositis intensas) y piel (flebitis, acné,
pústulas).

b.‐ Solicitud de exámenes de laboratorio:
Hemocultivos corrientes. (2)
Urocultivo
Perfil bioquímico
PT y TTPK si se sospecha discrasia sanguínea.
Otros exámenes no invasivos según criterio médico.

153
c.‐ Indicaciones generales

Medidas de protección:

• Prevención de infecciones intrahospitalarias
• El equipo médico y paramédico debe cumplir con el lavado de manos con solución antiséptica antes y
después de cada asistencia al paciente.
• Régimen alimenticio todo cocido, más líquidos abundantes.
Mascarilla N95 para el paciente en caso de ser manejado en sala común.
• Técnicas de asepsia en la instalación y manejo de los accesos venosos centrales y periféricos.
• Otras técnicas de aislamiento no han sido demostradas como útiles en la condición de urgencia, pero se
requiere evitar la colonización con agentes hospitalarios a través del cumplimiento de las medidas de
prevención estándar de infecciones intrahospitalarias.

• Disminución de la flora comensal:
• De la piel: ducha o baño al ingreso y en forma diaria
• De la cavidad oral: enjuagues bucales con soluciones antisépticas cada 6 horas y cepillado dental suave.
• Del colon: mantener tránsito intestinal diario, con metoclopramida 10 mg c/ 8 hrs VO o EV, más Lactulosa
20 cc c/ 8 hrs VO ó vaselina líquida estéril 20cc c/ 8 hrs VO, en caso de constipación de más de 2 días, fleet
oral 4 cucharadas por una vez o ciruelax 1 cucharada.

• Mantención de la indemnidad de las barreras cutáneo‐mucosas:
Deben evitarse toda clase de procedimientos invasivos (tacto rectal, vaginal, sondajes, cirugías, biopsias,
enemas evacuantes, terapia intramuscular).

d.‐ Tratamiento antibiótico

Se han validado múltiples protocolos antibióticos que muestran eficacias similares en el primer enfrentamiento de la
neutropenia febril de alto riesgo. Algunos de ellos con monoterapia como tienamicinas,cefalosporinas de 4ª generación
o asociaciones de betalactámicos más aminoglicósidos (cefalosporina de 3ª generación o piperacilina‐tazobactam más
amikacina.

Los protocolos más utilizados y avalados por la literatura, son en base a Ceftazidima (CFZ) y Amikacina (AMK). El segundo
en uso en todo el país y avalado por los resultados del Hospital del Salvador publicados en Rev. Med. Chile, Septiembre
2003 en base a Ceftriaxona (CFX) y AMK.

El uso de uno o de otro debe ser evaluado según las características de la flora bacteriana habitual de cada centro.
Se recomienda que cada centro utilice solo uno, para que adquiera experiencia y pueda evaluar sus resultados.
Si en su centro las infecciones por Pseudomonas son relevantes debe utilizar el esquema Ceftazidima con Amikacina, .
Si la Pseudomona es un patógeno ocasional puede adcribirse al protocolo de Ceftriaxona con amikacina.

Los estudios de cinética de fármacos apoyan la necesidad de modificar las dosificaciones en las etapas iniciales de
cuadros de mayor gravedad, para obtener mejores áreas bajo la curva, mejores tiempos sobre el MIC enbetalactámicos
y mejores concentraciones en aminoglicósidos.

Dadas las características de nuestros pacientes, con consultas múltiples y hospitalizaciones anteriores, uso de
antibióticos previos, los cuadros infecciosos tienen riesgo de colonización prehospitalaria que deben ser considerados
según la gravedad del episodio.

Protocolo de neutropenia febril de alto riesgo

Para la decisión de protocolo inicial se considera fundamentalamente La presencia de sepsis o shok séptico y al mismo
tiempo la presencia de focalización.

154

Cuadro séptico grave:

Cada vez que exista un cuadro séptico de instalación brusca, con calofríos, taquicardia sobre 100 x’, T°> o = 39 ó
hipotensión, polipnea, debe evaluarse la flora intrahospitalaria y su resistencia específica.

Imipenem 500 mg c/ 4 hrs IV más
Amikacina 1 gr IV (20 mg/kg) y luego 10 mg/kg c/12 hrs IV más
Vancomicina 1 gr IV(20 mg/kg) y luego 500 mg c/ 6 hrs IV, sólo si existe riesgo de sepsis asociada a
catéter

En caso de shock séptico, debe hacerse reanimación inmediata con volumen, dando preferencia a coloides y uso de
drogas vasoactivas precoces para evitar sobrecarga de volumen que deteriora el pronóstico. Uso de oxigenoterapia en
caso de polipnea sobre 25 x’ o desaturación y BIPAP precoz.

Neutropenia febril sin criterios de sepsis

Sin foco clínico:

Amikacina 1 gr IV(15 mg/kg) y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV más
Ceftriaxona 1gr c/12 hrs IV ó
Ceftazidima 1 gr c/ 6 hrs IV
Con foco clínico

Foco pulmonar: (suele haber tos o puntada de costado o existen crepitaciones o respiración soplante), con o
sin radiografía compatible.

Ceftriaxona 2gr c/12 hrs IV

Foco abdominal: (puede existir dolor abdominal con o sin diarrea, blumberg)

Amikacina 1 gr IV(15 mg/kg) y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV, más
Ceftazidima 1 gr c/ 6 hrs IV, más
Metronidazol (MTZ) 500 mg c/8 hrs EV

Foco oral : (existe gingivitis, amigdalitis, faringitis o periodontitis, ulceras)

Amikacina 1 gr IV(15 mg/kg) y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV, más
Ceftriaxona 1gr c/12 hrs IV.

Foco perianal : (existe dolor al obrar, con o sin signos inflamatorios en la zona)
Metronidazol 500 mg c/8 hrs IV

Foco cutáneo extrahospitalario : (foliculitis extensa, abscesos, adenitis en paciente estable con foco único)

Amikacina 1 gr IV y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV más
Ceftriaxona 1gr c/12 hrs IV, más

155
Foco cutáneo intrahospitalario : (flebitis, infección de sitios de inserción de catétere venoso central, sepsis por cateter)

Amikacina 1 gr IV y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV más
Vancomicina (Vanco) 500 mg c/6 hrs.

La Vancomicina puede ser retirada si no existe foco clínico sugerente de infección estaphilocócica y los hemocultivos a
las 48 o 72 horas, son negativos para Staphilococo.

En todos los caso de neutropenia febril de alto riesgo debe darse Hidratación endovenosa manteniendo balance hídrico
0. Mantener parámetros hemodinámicos y diuresis, evitando la progresión a un shock séptico.

Evaluar recuentos de Hemoglobina y plaquetarios para dar apoyo transfusional.

Evaluación y seguimiento del paciente

El protocolo presentado define el enfrentamiento inicial del paciente con neutropenia febril de alto riesgo, con el objeto
de reducir la morbimortalidad relacionada.

Una vez planteado el diagnóstico e iniciadas las medidas correspondientes, el paciente debe ser sometido a
evaluaciones por especialistas hematólogos e infectólogos considerando las siguientes etapas,

A las 48 hrs
Evaluar parámetros clínicos y garantizar cobertura microbiológica según hemocultivos:

cultivos positivos, asegurar cobertura del agente aislado, sin reducir el espectro
antibacteriano.

cultivos negativos, mantener esquema. Si no hay evidencia de foco cutáneo se
recomienda suspender vancomicina

A las 72 hrs Evaluar eficacia clínica de la terapia antibacteriana

Paciente febril, reevaluación clínica:

con mejoría clínica y/o curva febril en descenso, mantener esquema y evaluar al 5º
día.

con persistencia de fiebre o progresión cuadro clínico, tomar nuevos hemocultivos y
cultivos de focos clínicos, ampliar la cobertura antimicrobiana escalando a esquema
de segunda línea con Tazonam 4,5 gr c/ 6 hrs IV o esquema de sepsis con Imipenem.

El agregado de Vancomicina no ha demostrado mayor eficacia empírica en esta
etapa, y debe reservarse para sospecha de sepsis de catéter o foco cutáneo.

Paciente afebril,

con hemocultivos positivos, asegurar cobertura del agente aislado, sin reducir el
espectro antibacteriano.

con cultivos negativos, evaluar al 5ª a 7ª día.

156
A los 5 a 7 días Evaluar eficacia clínica de la terapia antibacteriana y antifúngica

Paciente febril:

con mejoría clínica y/o curva febril en descenso, investigar micosis y focos residuales
con técnicas de laboratorio e imagenología.

Sin mejoría clínica tomar nuevos hemocultivos y cultivos de focos clínicos, ampliar la
cobertura antimicrobiana escalando a esquema de segunda o tercera línea línea, e
iniciar antimicóticos según decisión de especialistas.

Paciente afebril,

con hemocultivos positivos, completar tratamiento según germen aislado,
habitualmente mayor de 14 días. Evaluar retiro de antibióticos al recuperar el RAN >
500 y resolución de foco.

con cultivos negativos, completar tratamiento al menos 7 días, asegurando 5 días
afebril, ausencia de foco y recuperación de RAN > 500 mm3.

BIBLIOGRAFÍA

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Protocolos Oficiales de HematologÃ A OncolÃ Gica Del Adulto, PANDA 2010

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

PROBLEMA DE SALUD PILOTOS EN REGIMEN

Neutrófilos Plaquetas Doxo. Bleo. Vinbl. DTIC

Remisión Remisión Remisión completa Remisión parcial Enf.

Seguimiento Quimioterapia rescate

Remisión completa Enf. Estable

> 1.500 > 100.000 100 100 100 100

1.000 – 1.500 75 – 100.000 50 50 100 100

500 – 1.000 50 – 75.000 25 25 100 100

< 500 < 50.000 POSTERGAR TRATAMIENTO

Granulocitos: Granulocitos: Plaquetas:

Sec Administración Vía y tiempo

Dosis intermedia S.F EV, 30 min. (1/10 dosis total de Mtx)

Linfoma difuso células grandes estirpe B

CHOP/Radioterapia según protocolo PANDA

Si 30 años o menor, y ausencia

AUTO TRASPLANTE Tratamiento

Sobre vida Global Sobre vida Libre de Enfermedad

RC% 86 85 97

SLR a 2años% 57 45 86

SG a 2años % 39 48 87

Sobrevida libre de recaída histórica en LLA < 30 años

* Ex. LCR para citología y

% Dosis de MP y suspender hasta mantener misma Aumentar 25%

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

Alto riesgo ( >50.000 leucocitos, Riesgo estándar

Si Donante familiar idéntico 6/6,

Recaída tardía >30 meses del

Quimioterapia rescate PANDA

Recaída, tratamiento Si alcanza RC 2ª y tiene hermano

Secuencia Medicamentos Dosis Día de Administración Vía Observaciones

DROGA DOSIS VIA PACIENTE

SE INICIA 2 SEMANAS DESPUES DE TERMINADO EL PROTOCOLO II

DROGA DOSIS VIA PACIENTE

Con donante ZV F1 G F2 G R1 G R2 TRASPLANTE MÉDULA ÓSEA

7 ** Asparraginasa 10.000 U/m2 Día 4 IM, 2,5 ml estricto. Rotar sitio.

DROGA DOSIS VIA PACIENTE

17 Financiados vía Programa de Complejas

Menor de 40 años, en fase crónica:

Hermano HLA idéntico

Derivar a Centro de trasplante con

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