Linfomas.

Linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin

J. Sánchez de Toledo Codina

Servicio de Oncología y Hematología Pediátrica. Hospital Universitario Materno Infantil Vall
d´Hebron. Barcelona

Resumen Si bien el cáncer infantil representa tan sólo el 2% de los procesos neoplásicos que afectan a la
población en general es, a pesar de los notables avances conseguidos en cuanto a
supervivencia, la segunda causa de mortalidad infantil en los países desarrollados. Según datos
del Registro Nacional de Tumores Infantiles, la incidencia anual de cáncer infantil en España es
de 142 nuevos casos por millón de niños en edades comprendidas entre los 0 y 15 años y los
linfomas representan el 15%. Actualmente, la supervivencia global es superior al 90% para el
linfoma de Hodgkin y del 80% para los linfomas no Hodgkin (LNH).
Palabras clave Linfoma de Hodgkin; Linfoma no Hodgkin; Efectos secundarios.

LYMPHOMA. HODGKIN´S LYMPHOMA AND NON-HODGKIN´S LYMPHOMA

Abstract While childhood cancer accounts for only 2% of neoplastic process affecting the general
population is, despite the considerable progress made with regard to survival, the second
leading cause of infant mortality in developed countries. According to data from the Spanish
National Registry of Pediatric Tumours , the annual incidence of childhood cancer in Spain is 142
new cases per million children aged between 0 and 15 years and lymphomas account for 15%.
Currently, overall survival was greater than 90% for Hodgkin's lymphoma and 80% for non-
Hodgkin's lymphomas (NHL).
Key words Hodgkin´s Lymphoma; non-Hodgkin´s Lymphoma; Late effects.

Pediatr Integral 2008;XII(6):563-572.

Los linfomas son un grupo heterogé-
neo de neoplasias que afectan a las cé-
lulas y órganos del sistema inmune, com-
puesto éste por una red celular cuya mi-
sión es reconocer células propias y ex-
trañas. Los linfomas son la tercera neo-
plasia en orden de frecuencia en la edad
pediátrica y adolescencia, tras la leuce-
mia y los tumores del Sistema Nervioso
Central. En España, según datos del Re-
gistro Nacional de Tumores Infantiles (RN-
TI-SEHOP), representan el 14% de todos
los diagnósticos de cáncer en la infancia.
La supervivencia global es superior al 90%
para el linfoma de Hodgkin (Fig. 1) y del
80 % para los linfomas no Hodgkin (LNH).
LINFOMA DE HODGKIN
Introducción
Dado que hoy se sabe que, la en-
fermedad de Hodgkin es –en la mayoría
de los casos– una proliferación clonal de
células B, se considera más adecuada
la denominación de Linfoma de Hodg-
kin (LH). Los linfomas son neoplasias que
se desarrollan en el sistema linfoide y da-
do que el mismo está presente prácti-
camente en todo el organismo, el LH pue-
de desarrollarse en cualquier órgano o
sistema.
Thomas Hodgkin, en 1832, realizó la
descripción anatómica de la enfermedad;
Sternberg, en 1898 y de forma más pre-
cisa Reed en 1902, identificaron la célula
gigante multinucleada característica de la
enfermedad, conocida como célula de Re-
ed-Sternberg (CRS). El carácter maligno
de la enfermedad fue aceptado en 1967
cuando Seif y Spriggs confirmaron el ori-
gen clonal de las células malignas. A lo
largo del siglo XX, los avances en el diag-
nóstico y tratamiento contribuyeron de for-
ma decisiva en el manejo y pronóstico de
esta enfermedad.
Patología
El linfoma de Hodgkin se caracteri-
za por la presencia de escasas células
clonales tumorales en un ambiente de
células inflamatorias.
El linfoma de Hodgkin se caracteriza
por la presencia de un infiltrado linfocíti-
co pleomórfico con presencia de células
multinucleadas de Reed-Sternberg (Fig.
2), la célula monoclonal característica de
la enfermedad. De todas las células pre-
sentes en el tejido afecto de LH, sólo un
2% son células de Reed-Sternberg, el res-
to son linfocitos, macrófagos, granuloci-
tos y eosinófilos. Trabajos recientes indi-
can que las CRS son clonas de origen
B, presentadoras de antígenos, que se ori-
ginan en los centros germinales linfoides,
las cuales secretan potentes citoquinas
responsables de los denominados sínto-
mas B de la enfermedad, a la vez que pro-
mueven el crecimiento y contribuyen a 563
 FIGURA 1. 1,00
Linfoma de
Hodgkin. 0,90
Supervivencia a 0,80
5 años por 0,70
cohortes de
Supervivencia

fecha de 0,60
diagnóstico en 0,50 Cohortes % supervivencia
años. Período
1980-2000 0,40 97-00 91 (85-95)
(número de 0,30 93-96 93 (87/97)
89-92 95 (88/98) FIGURA 2. Célula de Reed-Sternberg:
casos
0,20 85-88 97 (87/99) célula diagnóstica de linfoma de
analizados 80-84 83 (71/90)
0,10 Hodgkin que muestra
= 487)
característicamente tamaño grande,
RNTI-SEHOP 0,00 citoplasma abundante, membrana
1 2 3 4 5 nuclear intensamente pigmentada y
Tiempo de supervivencia en años núcleo bilobulado con dos nucléolos
prominentes. H/E 1000X

Clasificación WHO
TABLA I.
Linfoma de • Linfoma Hodgkin nodular de
predominio linfocitario
Hodgkin
• Hodgkin clásico
– Escleroso nodular
– Celularidad mixta
– Predominio linfocitario
– Depleción linfocitaria
evadir la vigilancia inmunológica. La CRS
produce al menos doce citoquinas, inclu-
yendo: interleuquina-1, interleuquina-6 y
factor de necrosis tumoral, cualquiera de
las cuales podría ser responsable de los
síntomas B del linfoma de Hodgkin. La
World Health Organization Classification
of Neoplastic Diseases of the Haemato-
poetic and Lymphoid Tissues (WHO Clas-
sification) contempla dos tipos de LH: a)
linfoma de Hodgkin nodular de predomi-
nio linfocitario; y b) linfoma de Hodgkin
clásico, el cual se divide en cuatro subti-
pos: predominio linfocitario, celularidad
mixta, depleción linfocitaria y escleroso
nodular (Tabla I). Dos tercios de los pa-
cientes pediátricos afectos de LH pre-
sentan el subtipo escleroso nodular.
Linfoma de Hodgkin y virus de
Epstein-Barr (VEB)
El VEB probablemente sea un agen-
te patogénico en un subgrupo del linfo-
ma de Hodgkin, aunque no un factor ne-
cesario para el desarrollo del mismo.
El VEB fue descubierto hace más de
cuarenta años por microscopia electróni-
564 ca en cultivos celulares de linfoma de Bur-
kitt por Epstein, Achong y Barr. En 1968,
se demostró que era el agente etiológi-
co de la mononucleosis infecciosa. En
1970, se detectó ADN del VEB en teji-
dos de pacientes afectos de carcinoma
nasofaríngeo. En la década de los ochen-
ta, el VEB se encontró asociado con lin-
foma no Hodgkin. Posteriormente, se ha
detectado ADN del VEB en linfomas de
células T y linfomas de Hodgkin.
El VEB ha sido involucrado en la pa-
togénesis del LH. De ello existen eviden-
cias indirectas basadas en datos epide-
miológicos relativos al patrón de presen-
tación bimodal, el cual sugiere una expo-
sición tardía a una infección común, o bien
en los picos de incidencia con relación al
nivel socioeconómico, en la presencia de
datos serológicos como los valores ele-
vados de anticuerpos específicos o en
el riesgo tras mononucleosis infecciosa.
No está definido si los datos serológicos
son reflejo del papel patogénico del virus
o consecuencia de un defecto inmunita-
rio al que sigue la reactivación de la in-
fección por el VEB. Con posterioridad, se
han obtenido evidencias directas de la
asociación de LH y VEB, tales como la pre-
sencia en tejido tumoral de ADN del VEB
y de ARN mensajero (ARNm) en las CRS.
En los casos con VEB positivo, la infec-
ción de las CRS ocurre antes de la ex-
pansión clonal y parece que el virus sería
necesario para el mantenimiento y pro-
gresión de la enfermedad. La asociación
de LH y VEB se da con mayor frecuen-
cia en países subdesarrollados, en varo-
nes y pacientes pediátricos menores de
10 años y en el subtipo histológico de ce-
lularidad mixta, el cual no es el más fre-
cuente en nuestro medio, en donde pre-
domina el tipo escleroso nodular. Otros
estudios sugieren también la susceptibi-
lidad genética del linfoma de Hodgkin.
Frecuencia
Se trata de una enfermedad rara en
la infancia, de ello la importancia de in-
cluir al LH en el diagnóstico diferencial
de las adenomegalias.
La incidencia del LH es de 10 nuevos
casos anuales por millón de niños de edad
inferior a los 15 años. Es más frecuente en
niños que en niñas en una proporción 3:1.
El riesgo de desarrollar un LH se halla in-
crementado en 2-4 veces en pacientes con
antecedente de mononucleosis infeccio-
sa por VEB. En los países desarrollados
existe una distribución bimodal en relación
con la edad de presentación, un primer pi-
co entre los 25 y 30 años de edad y un se-
gundo constante a los 75 años de edad.
Este patrón, que es similar al observado
en la poliomielitis hace más de cincuenta
años, ha sugerido la presencia de un agen-
te infeccioso en su etiología. En los pa-
cientes menores de 40 años, se ha des-
crito un patrón estacional de presentación
de la enfermedad, con un pico máximo de
incidencia en el mes de marzo.
Clínica
La evaluación clínica precisa de una
correcta anamnesis y examen físico con
especial atención del sistema linfoide.
Adenomegalias laterocervicales bajas o
supraclaviculares han de ser objeto de
biopsia.
El paciente puede hallarse asintomá-
tico o presentar fiebre inexplicada supe-
rior a los 38°, pérdida de peso superior
al 10% en los últimos seis meses y sudo-
ración nocturna, considerándose enton-
ces como presencia de síntomas B. La pre-
sencia de síntomas B puede ocurrir en un
20-40% de los casos. Puede presentarse
prurito; si bien, éste no se considera co-
mo síntoma B. Trastornos de la inmunidad
pueden acompañar a la enfermedad.
La forma de presentación más fre-
cuente es la aparición de adenomegalias
no dolorosas, de consistencia gomosa y
habitualmente de crecimiento lento a ni-
vel laterocervical bajo o supraclavicular.
Cuando existe enfermedad mediastínica,
puede existir tos persistente y, raramen-
te, cuadro de dificultad respiratoria por
compresión de la vía aérea o síndrome de
vena cava superior. La enfermedad infra-
diafragmática no es frecuente en los ni-
ños. Puede existir esplenomegalia o he-
patomegalia. Los hallazgos de laborato-
rio suelen ser inespecíficos. La velocidad
de sedimentación globular aunque ines-
pecífica puede hallarse elevada, al igual
que los niveles séricos de cobre. El es-
tudio de la médula ósea está indicado an-
te la presencia de síntomas sistémicos o
en los estadios III y IV de la enfermedad.
Diagnóstico diferencial
El linfoma de Hodgkin debe diferen-
ciarse de procesos que cursan con ade-
nomegalias, tales como otros tipos de lin-
fomas o enfermedades infecciosas, como
infecciones por micobacterias, toxoplas-
mosis, enfermedad del arañazo de gato
u otras.
Diagnóstico
El diagnóstico de linfoma de Hodg-
kin requiere de biopsia amplia que apor-
te material suficiente. La biopsia por agu-
ja fina puede inducir a error.
En el proceso diagnóstico del LH, exis-
ten dos objetivos fundamentales, el pri-
mero es el diagnóstico de certeza, para
lo cual es necesaria la biopsia de la le-
sión, y el segundo el correcto estadiaje
(conocer de forma precisa la extensión tu-
moral), lo cual nos llevará a definir el tra-
tamiento más adecuado. La biopsia de la
lesión ha de aportar tejido suficiente, que
permita al anatomo-patólogo establecer
el diagnóstico y el subgrupo histológico.
Para conocer el estadio, son necesa-
rias: la exploración física y diversos exá-
menes de imagen. Dado que dos tercios
de los niños presentan enfermedad intra-
torácica, con afectación del mediastino an-
terosuperior y de los ganglios paratra-
queales y traqueobronquiales, la radio-
grafía simple (Fig. 3) y la TAC son de in-
dudable valor. La afectación mediastínica
se asocia con la forma escleroso nodular.
La afectación pulmonar es rara al igual que
los derrames pleurales. La resonancia mag-
nética complementa la ecografía en la ex-
ploración abdominal. La gammagrafía con
Galio-67 es útil en la localización de la en-
fermedad; si bien, puede presentar falsos
positivos y negativos, siendo actualmente
sustituida por el PET-TAC. La tomografía
por emisión de positrones con 18F-FDG
(PET) concomitante con la tomografía com-
putarizada (PET-TAC) se ha incorporado
al diagnóstico, estadiaje, valoración de
la respuesta al tratamiento y seguimiento
de los tumores malignos, especialmente
linfomas y sarcomas. Se ha comprobado
que la persistencia de captación de FDG
después de 1 o varios ciclos de quimiote-
rapia indica mal pronóstico, siendo ade-
más un factor predictivo de recidiva tu-
moral (Fig. 4). La PET/TAC sustituye la gam-
magrafía con Galio-67.
Estadio. Clasificación de Ann Arbor
(Tabla II)
Tratamiento
Actualmente, el tratamiento comporta
una supervivencia entre el 85 y el 95%,
y una menor incidencia de efectos se-
cundarios.
En la actualidad, más del 90% de los
niños diagnosticados de LH obtienen la
remisión completa y una supervivencia pro-
longada. Durante años, el tratamiento del
LH en el niño se basó en el concepto te-
rapéutico del adulto, laparotomía para el
estadiaje y eventual esplenectomía, lo cual
condicionaba elevada morbilidad, y dosis
FIGURA 3.
Radiografía de
tórax que muestra
masa mediastínica
en un niño con
linfoma de
Hodgkin tipo
escleroso nodular
estándar de radioterapia (3.600-4.000 cGy)
con irradiación de campos tipo mantel o Y
invertida, motivo de anomalías cosméticas
y esqueléticas en los niños prepuberales
y con el tiempo causa de la aparición de
problemas orgánicos y riesgo de segun-
das neoplasias, en concreto de tiroides y
mama. Las combinaciones poliquimiote-
rápicas aparecidas en 1964, MOPP (mech-
loretamina, vincristina, procarbazina y pred-
nisona) y 1974, ABVD (doxorubicina, ble-
omicina, vinblastina y dacarbazina), per-
mitieron en el niño un enfoque terapéutico
dirigido a conseguir una alta tasa de su-
pervivencia y una disminución de la mor-
bilidad. El estudio de Donaldsson en Stan-
ford fue el primero en demostrar que el tra-
tamiento combinado con MOPP y dosis
bajas de irradiación en el campo afecto
era eficaz y se asociaba a menor inciden-
cia de efectos secundarios. La terapia com-
binada unida a la progresiva aparición de
nuevos métodos diagnósticos (TAC, re-
sonancia magnética, gammagrafía con Ga-
lio) permitió obviar los estadiajes quirúrgi-
cos y la práctica de la esplenectomía. Ac-
tualmente, los niños reciben combinacio-
nes de quimioterapia con irradiación a do-
sis baja (1.500-2.000 cGy) sólo de las zo-
nas inicialmente afectadas. Se investiga la
posibilidad de poder obviar la irradiación,
sobre la base de la eficacia de los regí-
menes poliquimioterápicos.
La recaída del LH en el niño es un gra-
ve problema, y su tratamiento se halla en
función del tratamiento inicial efectuado. Se
halla bajo investigación la eficacia del tras-
plante autólogo y alogénico de progenito-
res hematopoyéticos, siendo los resultados
alentadores cuando el procedimiento se lle-
va a cabo en segunda remisión completa. 565
 estudio del espermiograma y la determi-
FIGURA 4. nación de gonadotropinas, FSH y LH, y
18F-FDG PET/TAC.
testosterona para el diagnóstico de insu-
Este equipo
ficiencia testicular; y en mujeres jóvenes,
híbrido permite la
interpretación la determinación de FSH, LH y estradiol
conjunta de junto con ecografía ovárica para el diag-
imágenes nóstico del fallo ovárico.
anatómicas y La prevención del desarrollo de mio-
metabólicas.
cardiopatía se basa en la utilización de re-
Muestra una
sensibilidad del gímenes combinados de quimioterapia con
92% y una dosis reducidas de radioterapia sobre me-
especificidad del diastino o que incluso permitan obviar la
78% en el misma y en el desarrollo de regímenes sin
diagnóstico de
la utilización de antraciclínicos o con do-
enfermedades
malignas en el sis acumulativas reducidas de los mismos.
niño. Estudio de Segundas neoplasias, como la leucemia
linfoma de aguda no linfoblástica o linfoma no Hodg-
Hodgkin que kin, se han asociado a la utilización de
muestra
agentes quimioterápicos alquilantes, y tu-
enfermedad
torácica, mores sólidos, como los sarcomas o car-
mediastínica y cinomas de mama, se han relacionado con
abdominal con la irradiación. El carcinoma de mama es
afectación del la segunda neoplasia sólida más frecuen-
bazo
te en niñas irradiadas y el riesgo se rela-
ciona con la edad superior a 10 años en
el momento de la irradiación y con la do-
sis de radioterapia administrada. Las mu-
jeres que recibieron radioterapia tipo man-
I. Una única región nodal o un único Efectos tardíos tel deben ser controladas con mamogra-
TABLA II. órgano extralinfático (IE) fías de forma temprana o estudios de RM.
Estadiaje. El control de los supervivientes debe
II. 2 o > regiones nodales en el basarse en la esfera hormonal, la función Es de destacar que, si bien el riesgo de
Ann Arbor
mismo lado del diafragma o cardiaca, la esterilidad y la aparición aparición de neoplasias epiteliales, co-
afectación localizada de un único mo el cáncer de mama, se mantiene más
órgano extralinfático y 2 o >
de segundas neoplasias (Tabla III).
ganglios en el mismo lado del allá de veinticinco años después del tra-
diafragma (IIE) La calidad de vida durante y después tamiento, el tiempo medio de desarrollo de
III. Ganglios en ambos lados del del tratamiento es un aspecto importante. síndromes mielodisplásicos y leucemia se
diafragma que pueden afectar Uno de los efectos tardíos del tratamien- sitúa alrededor de los cuatro años y nin-
también al bazo (IIIS) u otro órgano to del LH, fundamentalmente en el varón, gún caso se ha descrito más allá de los 14
extralinfático (IIIE) o ambos (IIIES)
es la esterilidad, condicionada por la to- años de seguimiento, sugiriendo una limi-
IV. Afectación difusa o diseminada de xicidad testicular de algunos de los fár- tación biológica en el riesgo. Se han de-
distintos órganos extralinfáticos
macos utilizados en su tratamiento. Los sarrollado regímenes de quimioterapia, los
niños deben ser estudiados en su desa- cuales limitan los agentes alquilantes, las
Moderadas rrollo sexual para valorar la criopreser- mostazas nitrogenadas y las antraciclinas,
TABLA III. vación de semen previa al inicio del tra- con la finalidad de disminuir el riesgo de
• Hipotiroidismo
Complicaciones tamiento. En niñas y adolescentes afec- efectos secundarios. En el desarrollo de
del tratamiento • Alteración de la función inmune
tas de LH, las opciones actuales de pre- futuros tratamientos para el LH, debe con-
del linfoma de Graves
Hodgkin servar la fertilidad son la criopreservación seguirse el objetivo de obtener la curación
• Miocardiopatía
de tejido ovárico y la ovariopexia cuan- con la mínima morbilidad y procurar por la
• Esterilidad
do es necesaria la irradiación pélvica. Otras calidad de vida del niño.
• Alteraciones óseas y de partes
blandas opciones experimentales son la aspira-
Los niños sometidos a esplenecto-
• Infecciones virales ción de ovocitos, su maduración in vitro y mía o a irradiación terapéutica del bazo
• Problemas psicosociales su posterior criopreservación. Otra apro- se hallan en riesgo de desarrollar sepsis
ximación en estudio es la utilización de o meningitis por gérmenes encapsula-
Muy graves
análogos de las gonadotropinas (GnRHa) dos, entre los que se incluye el neumo-
• Segundas neoplasias
durante el tratamiento, para prevenir el da- coco. Son necesarias la vacunación an-
• Sepsis/meningitis
566 ño ovárico. Es importante, en varones, el tineumocócica, antihaemofillus y anti-
meningococo y el tratamiento profilácti-
co con penicilina. Los niños con antece-
dente de linfoma de Hodgkin presentan
mayor incidencia de herpes zoster.
LINFOMA NO HODGKIN
Introducción
El linfoma no Hodgkin (LNH) en el
niño engloba un grupo heterogéneo de
neoplasias linfoides; todos los linfomas
malignos no clasificados como linfoma
de Hodgkin, con características especí-
ficas a nivel molecular, celular y clínico
con relación al adulto. Es el resultado de
una proliferación clonal incontrolada de
precursores linfoides inmaduros.
Población de riesgo
Los niños afectos de síndromes de
inmunodeficiencia congénita, adquirida
o en tratamiento inmunosupresor, tienen
mayor riesgo de desarrollar LNH.
Existe población pediátrica de riesgo
en cuanto a desarrollar LNH, la cual in-
cluye a pacientes con: síndromes de in-
munodeficiencia congénita (ataxia-telan-
giectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich y
síndrome linfoproliferativo ligado a cro-
mosoma X), síndromes de inmunodefi-
ciencia adquirida y aquellos que se hallan
bajo tratamiento inmunosupresor en razón
de ser receptores de órganos o haber
sido sometidos a trasplante de progeni-
tores hematopoyéticos. Posiblemente, el
riesgo incrementado se encuentra rela-
cionado con una deficiente función de las
células T. Los casos de LNH con relación
a estas poblaciones de riesgo explican
sólo una pequeña proporción del total de
LNH.
El linfoma de Burkitt que ocurre en Áfri-
ca ecuatorial se asocia a Plasmodium fal-
ciparum y en el 90% de los casos al VEB.
Se cree que la malaria es responsable de
la disfunción de las células T en el control
de la proliferación de las células B esti-
muladas por el VEB y, basándose en es-
to, se ha sugerido el posible papel del VEB
en la patogénesis. En los países desarro-
llados, tan sólo un 20% de los linfomas de
Burkitt presentan asociación con VEB. El
virus de Epstein-Barr parece estar impli-
cado en algunos casos de LNH, aunque
por sí mismo no parece ser la causa de la
enfermedad. La etiología de la mayoría de
LNH en la infancia es desconocida.
Clasificación
En la infancia, predominan el linfoma
de Burkitt (LB) , el linfoma linfoblástico
de precursores B o células T (LL) y el lin-
foma anaplásico de células grandes
(ALCL); mientras que, el linfoma difuso
de células B grandes (DLBCL) incrementa
su incidencia con la edad (Tabla IV).
Tras las clasificaciones de Rappaport
y de Lukes-Collins, basadas en la cito-
morfología y confusas para los clínicos,
en 1982, el National Cancer Institute aus-
pició una clasificación de los linfomas
no Hodgkin (Working Formulation) que
permitiera estudios comparativos entre
grupos; en el niño, los LNH correspondí-
an a formas difusas de alto grado y se di-
vidían en tres subgrupos principales: lin-
foblásticos, de células pequeñas no hen-
didas y linfomas de células grandes. La
clasificación de Kiel complementó la Wor-
king Formulation, identificando subgrupos
de linfomas de células grandes (Ki-1).
Actualmente, los diferentes subtipos
histológicos se basan en la World Health
Organization Classification of Neoplastic
Diseases of the Haematopoetic and Lym-
phoid Tissues (WHO Classification). En
la infancia, predominan el linfoma de Bur-
kitt (LB) (Fig. 5), el linfoma linfoblástico de
precursores B o de células T (LL) (Fig. 6)
y el linfoma anaplásico de células grandes
(ALCL); mientras que, el linfoma difuso de
células B grandes (DLBCL) incrementa su
incidencia con la edad. Los subtipos his-
tológicos en el niño muestran especifici-
dades biológicas y clínicas que condicio-
nan su tratamiento. Posiblemente, las ma-
yores diferencias estén en su diferente ci-
nética celular y su predisposición a la in-
vasión de la médula ósea y el SNC, más
frecuente en LL y LB.
Clínica
Los niños habitualmente presentan
afectación extranodal, afectando ab-
domen, mediastino o la región de cabe-
za y cuello.
La presentación clínica viene condi-
cionada por el subtipo histológico, el es-
tadio de la enfermedad y la localización
• Linfoma de Burkitt
• Linfoma linfoblástico TABLA IV.
• Linfoma anaplásico de células Linfoma no
grandes Hodgkin en la
• Linfoma difuso de células B grandes infancia. WHO
1997
primaria. Los síntomas iniciales pueden
ser tos, dolor abdominal, vómitos y ade-
nomegalias. El LL suele ocasionar masa
mediastínica y derrame pleural que pue-
de condicionar dificultad respiratoria. Los
niños con tumor mediastínico anterior pre-
sentan linfoma linfoblástico de células T;
se caracterizan por diseminación temprana
a la médula ósea con posibilidad de leu-
cemización, lo cual los hace indistingui-
bles de la leucemia linfoblástica aguda de
células T, así como diseminación a me-
ninges y testes. La presentación abdomi-
nal se corresponde con el linfoma de Bur-
kitt, linfoma de células B. Los linfomas ana-
plásicos de células grandes (ALCL) pue-
de afectar a piel y cursar con síntomas sis-
témicos –pérdida de peso y fiebre– al igual
que el linfoma de Hodgkin.
Como consecuencia del alto índice de
proliferación celular, la mayoría de los ni-
ños presentan al diagnóstico enfermedad
localizada avanzada y metastásica. La pre-
sencia de parálisis de pares craneales o
pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo
sugiere diseminación al sistema nervioso
central. La presencia de pancitopenia su-
giere la afectación de la médula ósea. El
linfoma de Burkitt (LB) endémico afecta
predominantemente a la mandíbula en ni-
ños pequeños y también a la órbita, región
paraespinal y abdomen; en cambio, el LB
esporádico afecta al abdomen o a la re-
gión de cabeza y cuello y su diagnóstico
va precedido de dolor abdominal secun-
dario a crisis suboclusivas motivadas por
la invaginación provocada por la masa tu-
moral, pudiendo presentar también he-
morragia intestinal. La afectación de la mé-
dula ósea es más frecuente en las formas
esporádicas y en cambio la del sistema
nervioso central en las endémicas. Los lin-
fomas anaplásicos de células grandes pue-
de afectar a mediastino, abdomen y tam-
bién hueso, piel y partes blandas.
Diagnóstico
Cualquier procedimiento diagnósti-
co invasivo debe ser pospuesto en pa- 567
 nostico. Los estudios de laboratorio han
de incluir: hemograma, serologías, elec-
trolitos, ác. úrico, calcio, fósforo y LDH, fun-
cionalismo renal y hepático. Examen de
LCR y de médula ósea. Definir el estadio
de la enfermedad comporta poder estra-
tificar la intensidad y duración del trata-
miento en función del riesgo. En Estados
Unidos, tradicionalmente se ha utilizado la
clasificación de St. Jude. En Europa, los
FIGURA 5. FIGURA 6. estudios franceses (LMB) y los Berlin-Frank-
Linfoma de Burkitt: proliferación de Linfoma linfoblástico células T: furt-Münster (BFM) han clasificado en gru-
células linfoides de tamaño población celular de estirpe linfoide
intermedio que dejan entre ellas de pequeño tamaño con núcleos pos teniendo en cuenta la resectabilidad
espacios claros ocupados por picnóticos o algo más claros e del tumor, la masa tumoral y la afectación
macrófagos fagocitando detritus irregulares de aspecto blástico con del sistema nervioso central (Tabla VI).
celulares (patrón morfológico en cielo presencia de algún nucléolo
estrellado). H/E 100X prominente. H/E 250X Tratamiento
El incremento en las tasas de super-
Clasificación WHO Immunofenotipo Citogenética vivencia en los LNH ha sido consecuen-
TABLA V.
Caracteristicas Linfoma de Burkitt Célula B madura t(8;14) (q24;q32) cia del desarrollo de regímenes de poli-
inmunofenotípicas CD19, CD20, CD22 t(2;8) (p11;q24) quimioterapia (LSA2-L2 modificado y Ber-
y citogenéticas t(8;22) (q24;q11) lin-FranKfurt-Münster (BFM) para linfomas
de los linfomas Linfoma B difuso de Célula B bcl-2 i bcl-6 en el adulto linfoblásticos, y SFOP/LMB 89, FAB/LMB-
no Hodgkin células grandes
96, BFM-NHL y POG total para linfomas B)
Linfoma linfoblástico, de Célula pre-T, CD7 t(1;14) (p34;q11)
célula T o pre-B Célula pre-B, CD10, t(11;14) (p13;q11) y su valoración a través de grupos coo-
CD19, CD22, HLA-DR perativos. Actualmente, el tratamiento de
Linfoma anaplásico de C30+ (Ki-1+) t(2;5) (p23;q35) → NPM-ALK los LNH toma en consideración el subtipo
células grandes Célula T o nula histológico y el estadio o grupo de la en-
Célula T
fermedad. El tratamiento sistémico es fun-
damental, dado el rápido crecimiento y
Grupo Definición dario a masa mediastínica. Si el niño es- la pronta diseminación metastásica de los
TABLA VI. tá inestable, el diagnóstico puede llevar- LNH. El papel de la cirugía ha quedado li-
Grupos FAB/LMB A Estadio I resecado se a cabo por punción biopsia con agu- mitado a situaciones muy específicas, en
96. Clasificación Estadio II abdominal ja fina o estudio de efusiones pleurales, las cuales es posible la resección com-
por grupos de
riesgo de los B Estadio I no resecado peritoneales o de la médula ósea. pleta tumoral, caso por ejemplo de pre-
Estadio II no abdominal, III y IV La confirmación histológica es impres- sentaciones intestinales localizadas. Los
linfomas no
≤ 25% blastos en médula ósea
Hodgkin SNC negativo cindible, salvo en circunstancias excep- regímenes de poliquimioterapia son di-
cionales, y debe obtenerse tejido median- señados en función de la actividad antitu-
C > 25% blastos en médula ósea
y/o SNC+ te biopsia, aspiración con aguja fina o exa- moral de los fármacos, procurando un efec-
men citológico de fluidos corporales (de- to sinérgico y no sumando toxicidades. Un
rrame pleural, líquido ascítico). El tejido ob- aspecto importante es la prevención de la
tenido en la biopsia ha de permitir los es- diseminación tumoral al sistema nervioso
cientes con síndrome de cava superior
tudios morfológicos, inmunofenotípicos, ci- central (SNC) mediante el tratamiento pro-
o distrés respiratorio secundario a masa
mediastínica. togéneticos y moleculares (Tabla V). filáctico intratecal y la utilización de altas
dosis de quimioterapia sistémica. Si al diag-
Existen tres subgrupos principales
La presentación clínica sugiere la ma- nóstico existe afectación del SNC, el tra-
de LNH en el niño, son: el linfoma linfo-
yoría de las veces el diagnóstico de LNH. tamiento intratecal más agresivo se com-
blástico de precursores B (preB-LL) y de
El correcto diagnóstico es fundamental células T (T-LL), el linfoma de células B plementa con radioterapia craneoespinal.
para establecer el adecuado tratamiento (B-LNH) y el linfoma anaplásico de cé- Los estadios iniciales son curables con tra-
adaptado al subtipo histológico. Dado el lulas grandes (ALCL). tamientos prácticamente exentos de toxi-
rápido crecimiento del LNH, el diagnósti- cidad y los futuros esfuerzos deben diri-
co debe hacerse con prontitud y sin po- girse hacia los pacientes con enfermedad
ner en riesgo al niño. Cualquier procedi- Estadio y factores pronósticos avanzada al diagnóstico y, en especial,
miento diagnóstico invasivo debe ser pos- El correcto estadiaje de la enfermedad a los afectados de LNH linfoblásticos.
puesto en pacientes con síndrome de ca- es fundamental para definir el tratamiento, Los niños con linfomas linfoblásticos,
568 va superior o distrés respiratorio secun- su intensidad y duración, y también el pro- localizados habitualmente en mediastino
y con marcadores T, deben ser tratados
con regímenes similares a los diseñados
para la leucemia linfoblástica aguda de
alto riesgo de células T. Dado que en es-
te grupo el riesgo de recidiva se extiende
mas allá de los dos años, la duración del
tratamiento debe ser de dieciocho a vein-
ticuatro meses.
Los niños afectos de linfoma de Bur-
kitt en estadios avanzados se benefician
de regímenes intensivos de poliquimiote-
rapia de corta duración. Éstos incorporan
altas dosis de ciclofosfamida y metotre-
xate, junto a antraciclinas y arabinósido
de citosina. Dado que el riesgo de recidi-
va en SNC es elevado, es necesaria la pro-
filaxis intratecal. La duración del trata-
miento es de seis meses, dado que las re-
cidivas más alla del año son raras y el tra-
tamiento de mantenimiento no se ha de-
mostrado necesario.
La quimioterapia intensiva con trasplante
autólogo de progenitores hemopoyéticos o
alogénico, si existe donante compatible,
son opciones terapéuticas que deben con-
siderarse en caso de recaída. Actualmen-
te, está por definir el papel que anticuerpos
monoclonales especificos anti-células B tie-
nen en los pacientes que recaen.
A pesar de los avances en el tratamiento
de los LNH, con supervivencias libres de
enfermedad que alcanzan el 91% en los
linfomas de Burkitt y más del 80% en los
linfoblásticos, el tratamiento condiciona
efectos secundarios, entre los que se in-
cluyen toxicidades diversas y segundas
neoplasias, como la leucemia aguda no lin-
foblástica relacionada con el uso de epi-
podofilotoxinas. El desarrollo de tratamientos
efectivos pero menos tóxicos es un nota-
ble reto. Es importante profundizar en el
conocimiento de los factores clínicos o bio-
lógicos que predigan los fallos terapéuti-
cos y, por lo tanto, definir los subgrupos de
pacientes que requieren tratamientos más
agresivos o nuevas aproximaciones tera-
péuticas. Los pacientes pediátricos afec-
tados de cáncer deben ser tratados en Uni-
dades de Oncología y Hematología Pe-
diátricas, basándose en protocolos coo-
perativos tanto de ámbito nacional como
internacional. En España, la Sociedad Es-
pañola de Hematología y Oncología Pe-
diátrica (SEHOP) ha consolidado grupos
de trabajo con amplia experiencia en el tra-
tamiento de los procesos linfoproliferativos.
Síndrome de lisis tumoral
El síndrome de lisis tumoral es una
emergencia médica y puede poner en
peligro la vida del paciente.
El síndrome de lisis tumoral es una ur-
gencia metabólica definida por la presen-
cia de alteraciones electrolíticas acompa-
ñadas o no de insuficiencia renal aguda.
El síndrome puede estar presente al diag-
nóstico de procesos neoplásicos con alta
tasa de crecimiento, como son los linfomas
no Hodgkin o la leucemia linfoblástica agu-
da, o instaurarse con el inicio del tratamiento.
La destrucción tumoral conlleva la libera-
ción de productos que superan la capaci-
dad de excreción renal de los mismos. El
tratamiento se basa en dos premisas fun-
damentales, la prevención de la nefropa-
tía úrica y la corrección de la acidosis me-
tabólica y de las alteraciones electrolíticas.
Annemans define el síndrome como
al menos dos de las siguientes alteracio-
nes: incremento de la creatinina sérica en
dos veces el valor normal, ácido úrico sé-
rico > 7 mg/dl, fósforo sérico > 3 mmol/L,
potasio sérico > 6 mmol/L, calcio sérico
< 2 mmol/L o producto calcio fósforo > 5.
El manejo actual incluye la hiperhi-
dratación, la corrección de las alteracio-
nes metabólicas y el incremento en la eli-
minación del ác. úrico. La enzima uratoo-
xidasa convierte el ácido úrico en alan-
toína, la cual es más soluble, disminuyendo
por tanto los niveles séricos. Una forma
recombinante de la uratooxidasa, la ras-
buricasa, es muy efectiva como uricolíti-
co. La rasburicasa, a dosis de 0,20
mg/kg/día por cinco días, produce un des-
censo espectacular de las concentracio-
nes de ácido úrico.
TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS
POSTRASPLANTE (PTLD)
PTLD es una complicación grave de
la inmunosupresión en los receptores de
trasplante de órganos sólidos.
La prevención del rechazo de órga-
nos requiere de inmunosupresión a largo
plazo, que condiciona depleción de cé-
lulas T y, por tanto, un aumento del ries-
go tanto de infecciones como de enfer-
medades neoplásicas. Se asocian con in-
fección por el virus de Epstein-Barr (VEB).
La incidencia de PTLD es significativa-
mente mayor en niños que en adultos re-
ceptores de trasplantes; ya que, los niños
son a menudo VEB-seronegativos y pue-
den desarrollar infección primaria por VEB
después del trasplante. Se cree que es el
resultado de la deficiencia de células T ci-
totóxicas, que permiten el desarrollo de
células B transformadas por el EBV.
Los PTLD difieren notablemente del
linfoma no Hodgkin (LNH) en inmuno-
competentes, en términos de evolución
clínica, hallazgos patológicos y tratamiento.
Se puede observar todo el espectro mor-
fológico de la diferenciación de células B,
desde la hiperplasia reactiva inespecífica
a linfoma de células grandes.
No hay un tratamiento estándar para
PTLD. El primer paso es la reducción en
la inmunosupresión e iniciar tratamiento
antiviral. Recientemente, otros tratamien-
tos, como los anticuerpos monoclonales
anti-CD20, han sido propuestos. La qui-
mioterapia sigue siendo un valioso trata-
miento para pacientes que no responden
a la reducción de la inmunosupresión.
Perspectivas futuras
Las clasificaciones actuales, las cua-
les toman en consideración aspectos mor-
fológicos, histología, inmunofenotipo, ci-
togenética, reordenamientos moleculares
y otros aspectos biológicos, permitirán un
tratamiento más racional. Los niños afec-
tos de linfomas localizados pueden ser
curados con mínima yatrogenia.
El trasplante alogénico de progeni-
tores hematopoyéticos se ha mostrado efi-
caz tanto en el linfoma anaplásico de cé-
lulas grandes refractario como en el linfo-
ma linfoblástico de células T en recaída.
Los anticuerpos monoclonales son una
nueva opción terapéutica, el rituximab (an-
ti-CD20) concomitante con quimioterapia
tipo CHOP se ha mostrado eficaz en LNH
del adulto, bcl-6 negativo; sin embargo, la
mayoría de los linfomas B en el niño son
bcl positivos. Los efectos de rituximab en
la infancia son objeto de investigación. El
antígeno CD30 expresado por los linfomas
anaplásicos de células grandes puede ser
una nueva diana para la inmunoterapia.
Una nueva generación de análogos de los
nucleósidos de purina y purina inhibidores
de la nucleósido fosforilasa ampliarán el
espectro de la quimioterapia, especial-
mente para los tumores de células T. 569
 BIBLIOGRAFÍA
Los asteriscos reflejan el interés del artículo a
juicio del autor.
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nen riesgo elevado de desarrollar segundas
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oplastic diseases of the Hematopoietic
and lymphoid tissues: Report of the cli-
nical advisory committee meeting. Air-
Caso clínico
Niña de 12 años de edad, que acu-
de a Urgencias por presentar la apari-
ción de una tumoración en el tercio me-
dio del borde posterior del esternoclei-
domastoideo izquierdo. En el último mes,
ha perdido 3 kg de peso y presenta una
tos no productiva que le molesta es-
pecialmente por las noches. Desde ha-
ce dos días ha notado que las venas de
la parte derecha del cuello y tórax están
muy ingurgitadas. Se le practicó una ana-
lítica sanguínea con hemograma y bio-
química, que fueron normales con ex-
cepción de valor elevado de lactodes-
hidrogenasa y de ác. urico. La radio-
570
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en la revista de la Medical and Chirurgical So-
ciety in London. Primera descripción anatómica
de la enfermedad que luego llevaría su nombre.
Para amantes de la Historia de la Medicina.
7.*** Weinstein HJ, Hudson MM, Link MP. Pe-
diatric lymphomas. Berlín: Springer; 2007.
Excelente libro que recoge de forma amena to-
das las particularidades de los linfomas. Viaje
a través de la epidemiología, etiología, clínica,
tratamiento y efectos secundarios.
8.*** Hunger SP, Link MP, Donaldson SS.
ABVD/MOPP and low-dose involved-field
radiotherapy in pediatric Hodgkin´s di-
sease: the Stanford experience. J Clin
Oncol 1994; 12: 2160-6.
Primera evidencia de la eficacia de los regíme-
nes de poliquimioterapia en cuanto a poder dis-
minuir las dosis de irradiación en los niños.
9.*** Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The
Société Française d'Oncologie Pédia-
trique LMB89 protocol: highly effective
multiagent chemotherapy tailored to the
tumor burden and initial response in 561
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mas and L3 leukemia. Blood 2001; 97
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Artículo fundamental que pone de manifiesto
los resultados espectaculares conseguidos por
el grupo francés en el tratamiento de los linfo-
mas no Hodgkin de células B.
10.*** Peris-Bonet R. Resultados del Registro
Nacional de Tumores Infantiles. An Esp
Pediatr 1997; Spec No 2: 170-2.
grafía de tórax muestra un ensancha-
miento mediastínico y discreto derra-
me pleural derecho. La niña ingresa en
la sala de oncohematología, donde se
lleva a cabo todo el proceso de acogi-
da de ella y su familia.
Se instaura profilaxis de síndrome de
lisis tumoral con hidratación y adminis-
tración de rasburicasa. Se realiza una
punción con aguja fina, que permite
obtener un citocentrifugado que nos in-
forma como LL de progenitores T. Para
completar el estudio de extensión, se re-
aliza un aspirado de médula ósea y una
punción lumbar, que son normales.
El PET/TC muestra áreas de au-
mento del metabolismo en la zona cer-
vical izquierda, en el mediastino y en el
derrame pleural.
Interesante artículo que pone de manifiesto los
datos epidemiológicos del Registro Nacional
de Tumores Infantiles, único Registro de cán-
cer de ámbito estatal en España y uno de los
pocos de Europa.
11.*** Peris R, Muñoz A, Melchor I, et al. Su-
pervivencia del cáncer infantil en Espa-
ña. Casos diagnosticados en el perío-
do 1980-1988. Datos del Registro Na-
cional de Tumores Infantiles. Oncología
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Primera publicación de los resultados del tra-
tamiento del cáncer infantil en España, basa-
da en los datos del Registro Nacional de Tu-
mores Infantiles.
12.*** Pizzo PA, Poplack DG. Principles and
Practice of Pediatric Oncology. 5ª edi-
ción. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins (LWW); 2005.
Libro de referencia mundial en Oncología Pe-
diátrica. Realizado por autores prestigiosos.
13.*** Reiter A. Diagnosis and treatment of
childhood non-Hodgkin lymphoma. He-
matology Am Soc Hematol Educ Pro-
gram 2007; 2007: 285-96.
Excelente revisión actualizada del tratamiento
del Linfoma no Hodgkin en el niño.
14.*** Roca I, Simó M, Sabado C, Sánchez de
Toledo J. PET/CT in paediatrics: it is ti-
me to increase its use! Eur J Nucl Med
Mol Imaging 2007; 34: 628-9.
Editorial que pone de manifiesto la importancia
actual del PET/TAC en las neoplasias infanti-
les.
15.*** Thorley-Lawson DA, Gross A. Persis-
tence of the Epstein-Barr virus and the
origins of associated lymphomas. N Engl
J Med 2004; 350: 1328-37.
Rol del virus de Epstein-Barr en la génesis de
los linfomas.
Se trata de una niña de 12 años de
edad afecta de linfoma linfoblástico de
precursores T, estadio II. Tras colocar-
se un acceso venoso subcutáneo per-
manente, se inicia rápidamente el trata-
miento. Recibe tratamiento con qui-
mioterapia según protocolo de LL, qui-
mioterapia endovenosa y profilaxis intra-
tecal, alcanzando la remisión completa.
Tras haber completado el tratamiento,
se halla en remisión completa. Es im-
portante el seguimiento posterior du-
rante un período de tiempo prolongado
no inferior a los 5 años. Aunque el ma-
yor riesgo de recidiva se da en los pri-
meros dos años, se han descrito reci-
divas tardías.
Diagnóstico: linfoma no Hodgkin lin-
foblástico de celulas T.
 ALGORITMO
DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO
EN EL LINFOMA
DE HODGKIN

• Biopsia incisional
• Tinción de hematoxilina eosina (HE)
• Inmunohistoquimia : CD20, CD3, CD15, CD30, CD45 y EMA

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin clásico Linfoma de Hodgkin de

predominio linfocítico nodular

Estadio

Estudios esenciales para estadio

• Anamnesis y exploración física: síntomas B, ganglios, bazo, hígado
• Rx tórax
• TAC torácica o PET-TAC
• Ecografía abdominal
• RM abdominopélvica } Complementan el PET-TAC
• Biopsia médula ósea en estadios avanzados
• Gammagrafía con Ga-67 si no es posible PET-TAC
• PET-TAC

Otros estudios previos al tratamiento

• Hemograma, VSG, función hepática y renal, LDH, inmunidad
• Vacunación antineumococo, Haemophylus, meningococo si hay esplenectomía o RT bazo
• Criopreservación de semen en función de la edad
• Ooforopexia en caso de radioterapia pélvica
• Valorar criopreservación de tejido ovárico
• Estudio hormonal con función tiroidea
• HIV, hepatitis B y C
• Ecocardiograma
• Valoración del desarrollo sexual

571
 ALGORITMO:
SEGUIMIENTO SEGUIMIENTO
POSTRATAMIENTO
DEL LINFOMA DE
HODGKIN
Clínico
• Anamnesis y examen clínico cada 3 meses durante 2 años, cada 6 meses durante
2 años y después revisión anual

Pruebas
• Hemograma completo, VSG, LDH, función renal y hepática, coincidiendo con los
controles clínicos

Otros
• Rx tórax cada 3 meses durante dos años, cada 6 meses durante dos años más y
luego anualmente
• TAC torácica cada 6 meses durante 2 años, anualmente dos años más y luego según
criterio clínico

“La TAC torácica sustituye a la Rx de tórax cuando coinciden”

• Ecografía abdominal cada 3 meses durante dos años, cada 6 meses durante dos
años más y luego anualmente
• PET/TAC si se considera necesario para el seguimiento
• Ecocardiograma anual
• Mamografía o RM anual en los casos en que se hayan incluido las mamas en el
campo de radioterapia, a partir de 8-10 años después del tratamiento
• T4, T4 libre y TSH anual
• Vacunación frente a neumococo, Haemophylus y meningococo en caso de
esplenectomía o radioterapia esplénica. Profilaxis con penicilina
• Estudio función gonadal
• Información sobre efectos secundarios y su prevención

572