FARMACOQUIMICA II

Relación estructura química -

actividad de los hipoglicemiantes
orales. Derivados y aplicaciones

Edison Vásquez Corales

Hipoglicemiantes orales
• La característica de la diabetes tipo 2 es porque
está disminuida la secreción de insulina debido a la
alteración de la función de células  y/o
resistencia a la insulina de los tejidos periféricos
tales como el hígado, tejido adiposo y el músculo
esquelético, lo que provoca la hiperglucemia.
Hipoglicemiantes orales
• La observación de que ciertos pacientes tratados
con sulfonamidas antibacterianas podían
experimentar complicaciones en su cuadro clínico
como consecuencia de una hipoglicemia sostenida
causada por una estimulación pancreática de la
liberación de insulina, condujo al estudio de las
sulfonamidas como potenciales agentes
antidiabéticos orales.
• Así, la carbutamida fue el primer análogo de las
sulfonamidas utilizado con esa finalidad y pasó a
ser el cabeza de serie de la familia de las
sulfonilureas.
GLUT: Transportadores de glucosa
• El transportador GLUT4 es el más abundante, se
expresa en el tejido adiposo y músculo (cardíaco,
liso y esquelético), y es responsable del transporte
de insulina estimulada por la glucosa. El GLUT4 ha
sido el transportador GLUT solamente responden a
la insulina que sido caracterizado hasta la fecha.
GLUT: Transportadores de glucosa
• Cuando la insulina se une a su receptor en las
células sensibles, se pone en marcha una cascada
compleja de eventos que involucran tanto la
fosfatidilinositol-3-quinasa y proteína quinasa Akt
o vías de la proteína quinasa B, que dan como
resultado la liberación de GLUT4 desde las vesículas
de almacenamiento y su translocación a la
membrana celular
Descripción general de la vía de señalización de la insulina que conduce a la
translocación del transportador GLUT4 desde las vesículas de almacenamiento.
Akt, proteína quinasa; IRS, sustratos del receptor de insulina; P110, subunidad
catalítica de PI3K; p85, subunidad reguladora de PI3K; PI3K, phosphati-dylinositol-
3-quinasa; PKB, la proteína quinasa B
REA
• Los agentes hipoglicemiantes de sulfonilurea son
similares estructuralmente y difieren
primordialmente en el sustituyente de la posición
para y el grupo unido al nitrógeno terminal de la
urea, se deduce que la sustitución en las posiciones
1 y 4 del anillo bencénico es la más adecuada para
la actividad hipoglicemiante.
 REA

• El sustituyente R2 es
importante por su
influencia sobre la
lipofilia de la molécula,
encontrándose una
actividad óptima para
sustituyentes de entre 6
y 12 átomos de carbono.
Respecto a su naturaleza,
puede tratarse de grupos
alquilo, cicloalquilo o un
sistema heterocíclico.
 REA
• Según la naturaleza de
R , las sulfonilureas se
clasifican como de
«primera» o de
«segunda generación».
• Así, en las sulfonilureas
de primera generación,
el sustituyente R1 suele
ser amino, alquilo, acilo
o halógeno.
• Es interesante señalar
que en función de R1
pueden derivarse
importantes
modificaciones en el
comportamiento
farmacocinético de
estos compuestos.
 REA
• Así, por ejemplo, la
tolbutamida es una
sulfonilurea de vida media
relativamente corta (alrededor
de 5,5 h) que se metaboliza
extensamente por oxidación
bencílica del grupo metilo. Por
el contrario, el análogo en el
que R1=Cl (clorpropamida) es
incapaz de experimentar dicho
proceso metabólico por lo que
su vida media plasmática
aumenta hasta 35 h.
• Las llamadas sulfonilureas de
«segunda generación»
incorporan un sustituyente R1
de tipo arilcarboxamidoetil.
 REA
• Son varios órdenes de
magnitud más potentes
que las de primera
generación y se cree que el
aumento de potencia es
consecuencia de la
ocupación de una zona
accesoria del receptor en
la que resulta crítico el
mantenimiento de la
distancia entre los átomos
de nitrógeno de las
funciones amida y
sulfonamida.
REA
Metabolismo de tolbutamida y tolazamida

4'-Hydroxy tolazamide ("Active")

("Active")
Metabolismo de gliburida y glipizida.
Metabolismo de glimepirida
 Meglitinidas
• Meglitinida es la estructura
prototipo que define esta
clase de secretagogos de
insulina. Es el derivado de
ácido benzoico de la
fracción no sulfonilurea de
la glibenclamida [es decir,
el grupo p-(b-
arylcarboxyamidoethyl)]

The meglitinide hypoglycemic agents.

Urinary
metabolites of
nateglinide
Biguanidas
• Hipoglucemiantes orales de la clase química
biguanida actúan principalmente reduciendo la
producción de glucosa hepática y mediante la
mejora de la sensibilidad a la insulina.
Drugs that Increase Plasma Glucose Drugs that Decrease Plasma Glucose

Acetazolamide Alcohol (ethanol)

Birth control pills Anabolic steroids

Atypical antipsychotics: clozapine; olanzapine, risperidone

ACE
inhibitors
b Chloramphenico
-Adrenergic blockers
Caffeine Clofibrate

Calcium Channel blockers Coumadin when coadministered with oral hypoglycemic agents

Clonidine Gatifloxin

Diuretics: thiazides > loop > K-sparing MAO inhibitors

Glucocorticoids Saquinavir

Niacin

Phenytoin

Rifampin
Mecanismo de Acción
• El modo de acción de las sulfonilureas hipoglicemiantes
como bloqueadores de los canales de potasio está
sólidamente fundamentado. En condiciones fisiológicas, la
liberación de insulina por las células β del páncreas se inicia
por la despolarización de la membrana como consecuencia
del cierre de los canales de iones potasio en respuesta al
incremento de la relación ATP/ADP resultante del
metabolismo de la glucosa. Esta despolarización lleva
asociada la apertura de canales de iones calcio
dependientes de potencial, de manera que el flujo de calcio
intracelular da lugar a procesos de fosforilación que, en
última instancia, conducen a la liberación de insulina. Se
acepta que las sulfonilureas actúan en las proximidades de
los canales de potasio dando lugar también a su cierre y, en
consecuencia, iniciando el proceso de despolarización de la
membrana.
Action of oral antidiabetic drugs
Mecanismo de acción
• La acción hipoglicemiante de las sulfonilureas se
atribuye usualmente a su capacidad para estimular
la liberación de insulina a partir de islotes
pancreáticos. La insulina liberada consiste
principalmente insulina preformada, porque las
sulfonilureas tienen poco efecto sobre la síntesis de
la insulina. Por consiguiente, estos agentes
estimulan preferentemente la fase inicial de la
liberación de insulina y sólo tiene efecto pequeño
sobre la segunda fase.
Mecanismo de acción
• Dado que las sulfonilureas estimulan
aparentemente secreción de insulina por un
mecanismo que difieren de la glucosa, puede
emplear se en el tratamiento diabéticos que han
perdido su capacidad respuesta a un estímulo
glucémico
Mecanismo de acción
• La administración prolongada de las sulfonilureas
puede desarrollar la sensibilidad de las células -β al
estímulo glucémico. Se necesitarían menores
cantidades de glucosa para provocar la liberación
de insulina, y esta liberación más adecuada de
insulina mejoraría la tolerancia a la glucosa en
ausencia de niveles plasmáticos exagerados de
insulina.
Mecanismo de acción
• La acción hipoglicemiante de las sulfonilureas se ha
atribuido también, por lo menos en parte, a efectos
extrapancreáticos. Las sulfonilureas inhiben la
lipólisis, disminuyen la aportación de glucosa
hepática y reprimen la cetogénesis por el hígado
Biguanida
glitidinas
Inhibidores de
la alfa
glucosidasa