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Club de Revista
La Biología Molecular y la Medicina?
“Topoisomerasa, replicación y cáncer”
En 1996, Monroe Wall y Mansukh Wani
hallaron una cura potencial del cáncer en la
corteza del árbol de la felicidad (Camptotheca
acuminata), una rara planta nativa de China.
Wall y Wani se encontraban en el proceso de
investigar la actividad antineoplásica de un
gran número de sustancias naturales, con la
esperanza de hallar sustancias químicas que
resultaran eficaces para el tratamiento del
cáncer. Descubrieron que un extracto del
árbol de la felicidad era eficaz para tratar la
leucemia en ratones. Mediante análisis
químico, pudieron aislar el compuesto activo,
que fue nombrado camptotecina.
En la década de 1970, los médicos
administraron camptotecina a pacientes con
cánceres incurables. Si bien el fármaco
mostró cierta actividad antineoplásica, tenía
efectos colaterales tóxicos. Finalmente los
químicos sintetizaron varios análogos de la
camptotecina que eran menos tóxicos y más
eficaces para el tratamiento del cáncer. Dos
de estos análogos, el topotecán y el
irinotecán, se utilizan actualmente en el
tratamiento del cáncer de ovario, el cáncer de
pulmón y el cáncer de colon (fig. 3).
Durante muchos años, se desconoció el
mecanismo por el cual los compuestos de
camptotecina inhibían el cáncer. En 1958, casi
20 años después de su descubrimiento, los
científicos de la Johns Hopkins University y
GlaxoSmithKline, Laboratories), mostraron
que la camptotecina actuaba inhibiendo un
componente importante de la maquinaria de
síntesis del DNA en los seres humanos, una
enzima denominada Topoisomerasa I.
La quimioterapia del cáncer es una tarea
delicada, porqué las células diana son las
propias del paciente, y los fármacos deben
destruir las células cancerosas sin matar al
paciente. Una de las características distintivas
del cáncer es la proliferación: la división de
las células cancerosas no está regulada, y
muchas células se dividen a gran velocidad,
lo que da origen a tumores con capacidad de
crecer y diseminarse. Como vimos
anteriormente en clase, antes de que una
célula pueda dividirse debe replicar de
manera exitosa su DNA, de forma que cada
célula hija reciba una copia exacta del
material genético. Los puntos de control del
ciclo celular garantizan que no se produzca la
división celular si la replicación del DNA está
inhibida o es defectuosa, y muchos
tratamientos oncológicos se centran en
interferir con el proceso de replicación del
DNA.
La replicación del DNA es un proceso
complejo que requiere una gran cantidad de
componentes, cuyas acciones deben estar
intrincadamente coordinadas para asegurar
que el DNA sea copiado con exactitud (fig 2).
Un componente esencial de la replicación del
DNA es la Topoisomerasa. A medida que el
DNA se desenrolla en el curso de la
replicación, se acumula tensión por delante
de la separación, y las dos cadenas se
retuercen entre sí, como se anuda una soga
cuando se separan dos de sus hebras. Este
retorcimiento del DNA se denomina
superenrollamiento (fig. 1). Si no se eliminan
los superenrollamientos, estos finalmente
detienen la separación de las cadenas y se
interrumpe la replicación del DNA. Las
enzimas topoisomerasas eliminan los
superenrollamientos pinzando con fuerza del
DNA y rompiendo una o ambas de sus
cadenas. Después las cadenas giran una
alrededor de la otra, lo que elimina el
superenrollamiento y la tensión. Una vez que
el DNA está relajado, la Topoisomerasa que
eliminó el superenrollamiento vuelve a sellar
los extremos cortados del DNA.
La camptotecina actúa interfiriendo con la
Topoisomerasa I. El fármaco se inserta en el
hiato creado por el corte de la cadena de DNA
e impide que la Topoisomerasa vuelva a sellar
los extremos cortados. Originalmente los
investigadores asumieron que la
camptotecina atrapaba la isomerasa y
bloqueaba la acción de otras enzimas
necesarias para la síntesis de DNA. Sin
embargo, investigaciones recientes indican
que la camptotecina es tóxica para la
Figura 1. La doble hélice de DNA
Figura 2. Ciclo celular y cáncer
Topoisomerasa, por lo que esta no puede
eliminar los superenrollamientos por delante
de la replicación. Los superenrollamientos
acumulados detienen la maquinaria de
replicación e impiden la proliferación de
células cancerosas. Al igual que muchos
otros fármacos oncológicos, la camptotecina
también inhibe la replicación de células
normales no cancerosas, razón por la que la
quimioterapia enferma a muchos pacientes.
 Figura 3. Evolución clonal y cáncer

Preguntas de aplicación

¿Qué relación tiene el ciclo de la célula eucariótica humana con el cáncer?

¿Explica la lectura teniendo en cuenta las figuras 1, 2 y 3?

Realiza 5 preguntas con sus respuestas.

¿Qué papel tiene el medico en el tratamiento de esta enfermedad?

Teniendo en cuenta la figura 3 como actuaria un fármaco que inhiba la

Topoisomerasa.

Se encuentra trabajando en un grupo de investigación en cáncer, que etapa del ciclo

celular consideras que debe ser inhibida en las células cancerosas.

Qué opinión tienes sobre la quimioterapia del cáncer.

Realiza un ensayo de 10 renglones sobre la lectura.